JP7090845B2 - パロノセトロン含有液体組成物 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分としてパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、パロノセトロン含有液体組成物に関する。

パロノセトロン（Ｐａｒｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）およびその薬学的に許容される塩類は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対する治療剤として知られ、液体の静脈注射剤が販売されている（非特許文献１参照）。

しかしながら、パロノセトロンは液体中で、安定性が低いことが知られており、パロノセトロンを含有する液体組成物の安定性を向上させる技術として、添加剤として酢酸および酢酸ナトリウム等の緩衝剤を使用するものが知られている（特許文献１参照）。

アロキシ（登録商標）静注０．７５ｍｇ、同点滴静注バッグ０．７５ｍｇの医薬品インタビューフォーム

特開２０１８－８０１５４号公報

しかしながら、本発明者が添加剤について鋭意検討したところ、酢酸および酢酸ナトリウムを添加した場合でも、パロノセトロンを含有する液体組成物の安定性は必ずしも十分ではなかった。

本発明は、有効成分としてパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、安定なパロノセトロン含有液体組成物の提供を目的とする。

本発明者が検討した結果、添加剤としてニコチン酸アミドを使用した場合、パロノセトロン含有液体組成物の安定性が優れることを見出した。
すなわち、本発明は以下の態様を有する。
［１］パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩と、ニコチン酸アミドを含有する、パロノセトロン含有液体組成物。
［２］ニコチン酸アミドを０．０１～４０ｍｇ／ｍＬ含有する、［１］に記載のパロノセトロン含有液体組成物。
［３］ニコチン酸アミドを、パロノセトロン１質量部に対し、０．０５～２５０質量部含有する、［１］または［２］に記載のパロノセトロン含有液体組成物。

本発明によれば、有効成分としてパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、安定なパロノセトロン含有液体組成物を提供できる。

以下に、本発明を詳細に説明する。
［パロノセトロン含有液体組成物］
本発明のパロノセトロン含有液体組成物（以下、単に液体組成物とも呼ぶ。）は、パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩と、ニコチン酸アミドを含む。

パロノセトロンの薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸の塩が挙げられ、中でも塩酸塩が好ましい。
液体組成物中のパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩の含有量は、特に制限はないが、パロノセトロンとして０．００１～０．５ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０１～０．２ｍｇ／ｍＬがより好ましい。

本発明の液体組成物は、ニコチン酸アミドを含有する。ニコチン酸アミドを含有することにより、経時的な安定性が優れ、パロノセトロンの類縁物質の量が抑制された液体組成物とすることができる。

液体組成物中のニコチン酸アミドの濃度は、０．０１～４０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０５～２０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、０．２～１２．５ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。この範囲であれば、安定性に優れた液体組成物が得られやすい。
また、ニコチン酸アミドのパロノセトロン１質量部に対する量は、０．０５～２５０質量部が好ましく、０．５～１５０質量部がより好ましく、１．５～８５質量部がさらに好ましい。この範囲であれば、安定性に優れた液体組成物が得られやすい。

本発明の液体組成物は、ニコチン酸アミド以外の１種以上の添加物を含有してもよい。添加物としては、たとえば等張化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、キレート剤が挙げられ、医薬分野において使用可能な添加剤であれば、いずれも使用できる。

等張化剤としては、たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール等のうち１種以上を使用できる。

ｐＨ調節剤としては、たとえば塩酸、水酸化ナトリウム等のうちの１種以上を使用できる。本発明の液体組成物は、ｐＨが４．０～６．０の範囲内であることが好ましい。

緩衝剤としては、たとえば酸と酸の塩との組み合わせや、トロメタモールが挙げられ、このうち１種以上を使用できる。酸としてはたとえば、リン酸、クエン酸、酢酸、炭酸、酒石酸等が挙げられ、酸の塩としてはたとえば、リン酸、クエン酸、酢酸、炭酸、酒石酸等の酸の、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の塩またはそれらの溶媒和物が使用できる。

安定化剤としては、たとえばアスコルビン酸、アセチルトリプトファンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ－アルギニン、乾燥亜硫酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸マグネシウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸 Ｌ－リジン、サリチル酸ナトリウム、Ｌ－ヒスチジン、ピロ亜硫酸カリウム等のうちの１種以上を使用できる。

キレート剤としては、たとえば、エチレンジアミン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム四水塩等のうちの１種以上を使用できる。なお、キレート剤は液体組成物の安定性の確保のために使用してもよいが、本発明の液体組成物はニコチン酸アミドを含有することにより安定性が優れ、キレート剤を使用しないことが可能であり、キレート剤を使用しないことが好ましい。

本発明の液体組成物は、溶媒として、たとえば注射用水、エタノール等のような水性溶媒や、オレイン酸、ゴマ油等のような非水性溶媒を１種以上使用できる。

本発明の液体組成物は、液体組成物を製造する通常の方法で製造できる。たとえば、パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩とニコチン酸アミドを、溶媒に溶解または懸濁することにより製造できる。必要に応じて、溶解の際に熱等を加えてもよい。また、適宜滅菌段階を経てもよい。
本発明の液体組成物を凍結乾燥してもよい。また、本発明の液体組成物は、凍結乾燥物を溶媒に溶解または懸濁して得られた液体組成物であってもよい。

本発明の液体組成物は、通常、液体組成物からなる医薬品の収容に適した容器に充填し、提供できる。このような容器としては、たとえば、バイアル、バッグ、アンプル、シリンジ等が挙げられる。容器は、容器から液体組成物への金属等の不純物の溶出を防ぐために、コーティング処理等の表面処理がなされた容器であってもよい。表面処理された容器としては、たとえばシリコート処理（ＳｉＯ_２薄膜形成）、サルファー処理、シリコーンコート処理、ファイアブラスト処理等をされたガラス容器等が挙げられ、特にシリコート処理されたガラス容器が好ましい。また、容器は樹脂製であってもよく、樹脂製の容器に表面処理されたものであってもよい。
本発明の液体組成物は、公知の方法によって投与することができる。非経口投与が好ましく、静脈投与がより好ましい。

［例１～６］
下記表１の処方に従い、例１～６の液体組成物を製造した。
具体的には、適量の注射用水にパロノセトロン塩酸塩以外の添加物を加えて攪拌溶解し、当該溶液にパロノセトロン塩酸塩を加えてさらに攪拌溶解し、注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。なお、例１～５において、塩酸は液体組成物のｐＨを５．０とする量添加した。製造した各液体組成物を、シリコート処理されたガラス容器に充填した。
得られた液体組成物について、以下の通り、安定性を評価した。

［安定性］
例１～６について、加速試験を行った。結果を表２に示す。
具体的には、４０℃、相対湿度７５％の条件下での、保存前、２ヶ月保存後、３ヶ月保存後に、各液体組成物中の総類縁物質量を、液体クロマトグラフィーを用いた自動分析法によって測定した。表２に示した総類縁物質の値は、パロノセトロン塩酸塩由来のピーク面積に対する、類縁物質によるピーク面積の割合を百分率で示したものである。なお、各例の試験結果は、２検体の平均値である。

表２に示すように、ニコチン酸アミドを含有する例１～５では、ニコチン酸アミドを含まず、酢酸及び酢酸ナトリウムを含む例６よりも、保存後の総類縁物質量が低く抑えられていた。

以上のとおり、ニコチン酸アミドを含有するパロノセトロン含有液体組成物は、保存時の安定性に優れていた。

Claims (3)

1. パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩と、ニコチン酸アミドを含有する、パロノセトロン含有液体組成物。
2. ニコチン酸アミドを０．０１～４０ｍｇ／ｍＬ含有する、請求項１に記載のパロノセトロン含有液体組成物。
3. ニコチン酸アミドを、パロノセトロン１質量部に対し、０．０５～２５０質量部含有する、請求項１または２に記載のパロノセトロン含有液体組成物。