JP7069531B2 - ピロロキノリンキノン又はその塩と分岐鎖アミノ酸とを含むカプセル - Google Patents

Description

本発明は、ピロロキノリンキノン又はその塩と分岐鎖アミノ酸とを含有するカプセルに関する。

アミノ酸は重要な栄養成分であるため、サプリメントとして提供されることが多い。抗疲労・癒し関連市場は近年伸長を続ける期待の市場であり、効果の高い抗疲労機能を有するサプリメントが望まれている。抗疲労成分としては種々の素材が用いられている。代表的な成分としては、カフェイン、アルギニン、タウリン及び分岐鎖アミノ酸（以下、ＢＣＡＡと記すことがある。）が挙げられる（例えば特許文献１参照）。分岐鎖アミノ酸は抗疲労成分であることが知られている（非特許文献１）。

ピロロキノリンキノンジナトリウムはミトコンドリアを増やす効果が有り（非特許文献２）、代謝を上げることが期待されている。

この二つの成分の組み合わせは抗疲労とミトコンドリア活性化で代謝、運動用の栄養補助成分として期待できる。

国際公開第０２／０３４２５７号パンフレット 特開２０１２－０３６０９４号公報

白木ら、２３５、栄養、消化、第５９回日本体力医学会大会 Ｃｈｏｗａｎａｄｉｓａｉ Ｗ， Ｂａｕｅｒｌｙ ＫＡ， Ｔｃｈａｐａｒｉａｎ Ｅ， Ｗｏｎｇ Ａ， Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ ＧＡ， Ｒｕｃｋｅｒ ＲＢ Ｐｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｑｕｉｎｏｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＰＧＣ－１ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８５（１）， １４２－５２（２０１０）

ＢＣＡＡは、例えば、湿気に触れたり、加熱されることよりその臭気が増大する。ピロロキノリンキノンジナトリウムと組み合わせた場合、粉末状態で混合してもＢＣＡＡが臭気を出すこと、特に、湿気に触れた場合、その分解が促進され、延いては上記臭気の発生も促進されることがわかり、その対策が求められた。

ピロロキノリンキノンは食事として摂取する場合、錠剤、又はカプセルとして提供されることが多く、ピロロキノリンキノンを含むソフトカプセルが知られている（特許文献２）。しかし、ピロロキノリンキノンと分岐鎖アミノ酸を混合した例は知られていない。また、通常の錠剤製造では分岐鎖アミノ酸の臭気を抑えられない。

本発明は、臭気の発生を抑制して分岐鎖アミノ酸とピロロキノリンキノン又はその塩とを一緒に摂取可能とすることを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、以下の手段にて本発明を完成するに至った。
［１］カプセル内容物として、
ピロロキノリンキノン又はその塩と、
分岐鎖アミノ酸と、
食用油脂又はシクロデキストリンと
を含有するカプセル。
［２］ピロロキノリンキノンの塩がピロロキノリンキノンジナトリウムであることを特徴とする［１］に記載のカプセル。
［３］ピロロキノリンキノンジナトリウムが無水結晶であることを特徴とする［２］に記載のカプセル。
［４］ピロロキノリンキノン又はその塩と、分岐鎖アミノ酸と、食用油脂とがピロロキノリンキノン又はその塩：分岐鎖アミノ酸：食用油脂＝１：０．２～１２００：０．１～１０００の比率で配合されている、［１］～［３］いずれか記載のカプセル。
［５］カプセル内容物を乾燥処理した後にカプセルに充填する［１］～［４］いずれかに記載のカプセルの製造方法。
［６］酸素１０％以下で［１］～［４］いずれか記載のカプセルを保存する方法。
［７］カプセル内で、ピロロキノリンキノン又はその塩と、分岐鎖アミノ酸と、食用油脂又はシクロデキストリンとを接触させる工程を含む、分岐鎖アミノ酸の臭気を抑制する方法。

ピロロキノリンキノンは、分枝鎖アミノ酸が湿気に触れて分解することを促進し、延いては分枝鎖アミノ酸に由来する臭気の発生を促進する。本発明によれば、分枝鎖アミノ酸由来の臭気の発生を抑制して、分岐鎖アミノ酸とピロロキノリンキノン又はその塩を一緒に摂取容易とすることができる。これにより、臭気が抑制された効果的な機能性食品を得ることができる。

カプセル構造と、カプセルに充填される内容物を示す。

以下に、本発明の実施の態様について説明する。
本発明は、ピロロキノリンキノン又はその塩と分岐鎖アミノ酸と食用油脂とを含有するカプセルである。

本発明において用いられるピロロキノリンキノンは、式１に示す構造の物質である。本発明はピロロキノリンキノンの塩を使用することもできる。

本発明において用いられるピロロキノリンキノン又はその塩は、市販されているものを入手することができるし、公知の方法により製造することができる。ピロロキノリンキノンの塩としてはピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属塩である。

本発明において用いられるピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジュウムなどの塩が挙げられる。好ましくは、入手しやすい点で、ナトリウム塩およびカリウム塩がアルカリ金属としてより好ましい。ピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩は、１～３個のアルカリ金属で置換されるアルカリ金属塩であってよく、モノアルカリ金属塩、ジアルカリ金属塩、トリアルカリ金属塩のどれでも良い。好ましくは、ジアルカリ金属塩である。特に好ましくは、ジナトリウム塩およびジカリウム塩である。

ピロロキノリンキノンジナトリウムは一般的には含水結晶として販売されている。通常このような含水結晶は３水和物であり、１０％以上水分が含まれている。しかし、本発明で含水結晶を使用する場合、乾燥することでその水分量を８％以下にすることが好ましい。無水結晶であると特に好ましい。ピロロキノリンキノンジナトリウムから水分を除去するのは一般的な方法で乾燥することができる。

本発明のカプセルに含まれるピロロキノリンキノン又はその塩の量は、最終製品の用途や、解決しようとする臭気の程度に応じて適宜調節することができる。限定することを意図するものではないが、ピロロキノリンキノン又はその塩は、サプリメントとして配合される場合、１～４０ｍｇであってもよい。

分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ；Ｂｒａｎｃｈｅｄ Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ）とは、人体内で合成することができない９種類の必須アミノ酸のうち、バリン、ロイシン及びイソロイシンの総称であり、筋肉のエネルギー源となる重要な栄養素である。分岐鎖アミノ酸は肉、魚、乳製品及び卵などに多く含有されているが、食品からはタンパク質として摂取されるため、分岐鎖アミノ酸に分解されて吸収されるまでには数時間を要する。したがって、疲労時に、分岐鎖アミノ酸で効率的な疲労回復効果を得るには、飲料やサプリメントの形態で分岐鎖アミノ酸を摂取するのが効果的である。ヒトの場合、分岐鎖アミノ酸摂取量を１回当たり２０～１２００ｍｇ摂取することによって、抗疲労効果を得ることが可能となる。分岐鎖アミノ酸は好ましくはイソロイシンである。カプセル中に分岐鎖アミノ酸を２０～１２００ｍｇ含めることが好ましい。

分岐鎖アミノ酸の製造方法は特に限定されず、発酵法、合成法、精製法などで製造することができ、市販のものを利用することができる。本発明において使用される分岐鎖アミノ酸は、それらの一般的な分岐鎖アミノ酸を使用することが可能だが、発酵法によって製造された純品が、風味面や濃度の成分管理の面から好ましい。

食用油脂の種類は、ヒトやそれ以外の哺乳動物が摂取可能なものであれば特に制限はない。例えば、オリーブ油、ゴマ油、こめ油、サフラワー油、大豆油、トウモロコシ油、なたね油、パーム油、パームオレイン、パーム核油、ひまわり油、ブドウ油、綿実油、ヤシ油、落花生油などの植物油脂や、中和脂肪酸トリグリセライド、スクワレン、魚油、極度水添硬化油、カカオバター、バター、ミツロウ、牛脂、ラード等が食用油脂の例として挙げられる。食用油脂は固体、液体どちらでも使用できる。固体の場合、一度溶かして、均一に混合することが望ましい。カプセル中に食用油脂を１０～１０００ｍｇ含有することが好ましい。

本発明において臭気とはアルデヒド臭のような生臭さや金属臭のような臭いをいう。したがって、「臭気抑制」という場合には、生臭さや金属臭のような劣化臭が、摂取時に摂取者が気にならない程度まで抑えられた状態をいう。

本発明では、食用油脂の代わりに、あるいはそれと併用して、シクロデキストリンの添加によっても臭気を抑えることができる。シクロデキストリンはアルファー、ベータ、ガンマのいずれのシクロデキストリンも使用できる。

ＢＣＡＡの臭気を抑制する観点において、カプセルの飲み方や各成分の摂取量に特に制限はない。しかしながら、脳機能改善や肌の保湿のようなピロロキノリンキノン又はその塩の期待する効果を得るには、ピロロキノリンキノン又はその塩の摂取量は、１回当たり１～１００ｍｇ、好ましくは２～５０ｍｇ、更に好ましくは５～３０ｍｇである。

カプセル内に配合される各成分の量は臭気の程度、所望とする製品の種類などに応じて変動する。しかしながら、ピロロキノリンキノン又はその塩は１～１００ｍｇ、分岐鎖アミノ酸は２０～１２００ｍｇ、食用油脂は１０～１０００ｍｇ含有することが好ましい。カプセルは、より好ましくはピロロキノリンキノン又はその塩を２～５０ｍｇ、より更に好ましくは５～３０ｍｇ、より好ましくは分岐鎖アミノ酸を１００～１２００ｍｇ、より好ましくは食用油脂を１００～１０００ｍｇ含有し得る。好ましい態様に係る配合量を重量比率で示すと、ピロロキノリンキノン又はその塩：分岐鎖アミノ酸：食用油脂＝１：０．２～１２００：０．１～１０００となる。臭気の発生しやすさでは分岐鎖アミノ酸の量が多いほど臭気は出やすく、ピロロキノリンキノン又はその塩は触媒的であるために量への依存性は低い。本発明を使用することで上記の範囲で自由に設定できる。

本発明の製造方法としては、ハードカプセルの場合、ピロロキノリンキノン又はその塩と食用油脂又はシクロデキストリンをハードカプセルに充填してカプセルを閉じること製造することができる。
ソフトカプセルの場合、食用油脂にピロロキノリンキノン又はその塩を分散し、これらを流動する状態にした上でゼラチンシートで包み込み、型でソフトカプセルとして取り出すことで製造することができる。ソフトカプセルの作成条件は低湿度で行うことが好ましい。例えば、無水塩化カルシウムによる環境湿度０で行なうことが好ましい。

カプセル構造の一例を図１に示す。図１に示すように、カプセル内にピロロキノリンキノン又はその塩とＢＣＡＡ、そして食用油脂又はシクロデキストリンが入っている。カプセルと添加剤である食用油脂又はシクロデキストリンにより臭気を抑制できる。理論に拘束されることを意図するものではないが、臭気抑制は、ＢＣＡＡの分解反応抑制、臭気の吸着、カプセルによる水分吸着抑制によって行われていると考えられる。使用するカプセルはハードカプセル、ソフトカプセルどちらでも使用できる。材質はゼラチン、セルロース系材料どちらでも良い。より好ましくは透湿性の低い材料である。

臭気発生抑制にはカプセルに充填する内容物を乾燥することが有効である。カプセルに充填する分岐鎖アミノ酸とピロロキノリンキノン混合物を１０％以下の低湿度条件で処理する乾燥で臭気を抑えることができる。また、加熱乾燥、減圧乾燥によって臭気を抑制できる。より好ましい乾燥条件は減圧乾燥である。湿度を下げるためにはカプセル充填時にカプセル内に乾燥空気を流すか、混合物を乾燥した状態にすることで粉末に含まれる水分を抑制する。臭気の発生抑制のために、カプセルに含まれる成分の原料に含まれる水分を５％以下にするとより効果的である。

内容物は、乾燥処理をしてからカプセルに充填することができる。内容物を混合前に乾燥処理することが好ましい。

乾燥する時間は、内容物に含まれる水分量などを考慮して、必要に応じて変えることができる。乾燥する時間は、例えば０．１秒～３時間である。

カプセル充填の方法は手動、自動どちらも使用できる。より短時間で処理することは製造コストからも好ましい。

本発明は、医薬組成物；医薬部外品組成物；薬理効果を備えたいわゆる健康食品、健康補助食品、栄養機能食品、特定保健用食品、機能性食品、更には動物向けの飼料であってもよい。

医薬組成物、医薬部外品組成物、薬理効果を備えたいわゆる健康食品、健康補助食品等の食品組成物として本発明のカプセルを使用する場合は、臭気抑制効果を阻害しない範囲で、結合剤等の配合剤を適宜加えることによって、より一層摂取し易くすることができる。

より詳しくは、本発明の組成物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものを用いればよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、硅酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を；崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。

１０％以下の低酸素下、更には酸素を含まない環境で保存することはより臭気抑制に効果的である。よって、エージレス（登録商標）のような脱酸素剤とともにカプセルを保存することが好ましい。

また、カプセルの製造に際しては、臭気抑制効果を阻害しない範囲で、その他の食品素材、すなわち各種糖質や乳化剤、増粘剤、シクロデキストリン以外の甘味料、酸味料、香料、アミノ酸、果汁等を適宜添加することができる。具体的には、蔗糖、異性化糖、グルコース、フラクトース、パラチノース、トレハロース、ラクトース、キシロース等の糖類、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット、還元水飴、還元麦芽糖水飴等の糖アルコール類、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウム、スクラロース等の高甘味度甘味料、蔗糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、レシチン等の乳化剤、カラギーナン、キサンタンガム、グァーガム、ペクチン、ローカストビーンガム等の増粘（安定）剤、クエン酸、乳酸、リンゴ酸等の酸味料、レモン果汁、オレンジ果汁、ベリー系果汁等の果汁類等が挙げられる。この他にも、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類やカルシウム、鉄、マンガン、亜鉛等のミネラル類等を添加することが可能である。

本発明のカプセルの保存は低湿度で行うのが好ましい。乾燥剤入りのボトルかカプセルごとの個包装が湿気の進入を防ぐため、好ましい。

以下、本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本実施例で特に断りのない限り、マヨネーズビンは１００ｍｌ、ピロロキノリンキノンジナトリウムは三菱瓦斯化学製ＢｉｏＰＱＱ（登録商標）（水分量９－１２％）を使用した。

実施例１～３
カプセルは、２つに分離できる構造を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製♯０カプセル（用量０．６８ｍｌ）（グレートアイランド株式会社販売）を使用した。
カプセルを２つに分け、その一方に、予め混合したピロロキノリンキノンジナトリウム１０ｍｇとロイシン５０ｍｇに加え、表１に示す臭気を抑える各添加物をこの添加した。低湿度（無水塩化カルシウムによる環境湿度０）下で１時間置いた後にカプセルをしめ、完成させた。カプセルを湿度７０％にしたマヨネーズビンに入れ、３０℃で保存した。１日及び５日後にカプセル内の臭気をかいだ。

上記の結果から、通常のボトルやパウチにつめるまでの作業時間として１日以上分、臭気を抑えることが可能であることが分かった。食用油脂の中鎖脂肪酸油脂は、シクロデキストリンとの比較でより臭気を抑えた。

比較例 加速試験による混合物の臭気で原因解明
ピロロキノリンキノンジナトリウムは三菱瓦斯化学株式会社製ＢｉｏＰＱＱ（登録商標）を使用した。
マヨネーズビン１００ｍｌに以下の組成物を入れ、湿度７０％にしたマヨネーズビンに入れ、３０℃で保存した。１日後、ビン内の臭気をかいだ。

上記の実験により分岐鎖アミノ酸とピロロキノリンキノンジナトリウムを組合せることにより臭気が発生することが分かる。結果は示さないが、ロイシン単独でも水と接触すると臭気を出す。上記のようにカプセルにつめず保存すると臭気がでやすい。

実施例４～６ 食用油脂を変えた実験
カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース製♯０カプセル（用量０．６８ｍｌ）（グレートアイランド株式会社販売）を使用した。
１２０℃１時間以上減圧乾燥して水分量を５％以下にした。
ピロロキノリンキノンジナトリウム１０ｍｇと、各食用油脂６０ｍｇを減圧乾燥機で１２０度１時間乾燥した。乾燥物とロイシン５０ｍｇとを混合し、これをカプセルに入れ完成させた。カプセルを湿度７０％にしたマヨネーズビンに入れ、３０℃で保存した。１日後、カプセル内の臭気をかいだ。

乾燥したピロロキノリンキノンジナトリウムを使用し、食用油脂と混合することで臭気を抑えることができた。

比較例３ 錠剤１
ピロロキノリンキノンジナトリウム１０ｍｇとロイシン５０ｍｇと乳糖１４０ｍｇを錠剤成型機で直径５ｍｍの錠剤にした。湿度７０％にしたマヨネーズビンに入れ、３０℃１日経過後に臭気をかいだところ、強い臭気がした。

比較例４ 錠剤２
ピロロキノリンキノンジナトリウム１０ｍｇとロイシン５０ｍｇとコメ粉１４０ｍｇを錠剤成型機で直径５ｍｍの錠剤にした。湿度７０％にしたマヨネーズビンに入れ、３０℃１日経過後に臭気をかいだところ、臭気がした。剤形をカプセルでなく、錠剤にした場合、臭気を抑えることはできなかった。

実施例７
ピロロキノリンキノンジナトリウム１０ｍｇと中鎖脂肪酸油脂（日清オイリオ製ＯＤＯ）６０ｍｇを減圧乾燥機に１２０℃１時間入れて乾燥した。乾燥物とロイシン４０ｍｇ、バリン５ｍｇ、イソロイシン５ｍｇを混合し、これカプセルに入れ完成させた。カプセルを湿度７０％にしたマヨネーズビンに入れ、３０℃１日経過後臭気をかいだところ、臭気はしなかった。本発明は複数の分岐鎖アミノ酸に対しても有効であった。

比較例５
ピロロキノリンキノンジナトリウム１０ｍｇとロイシン４０ｍｇ、バリン５ｍｇ、イソロイシン５ｍｇを混合した。混合物を湿度７０％にしたマヨネーズビンに入れ、３０℃で保存した。１日後、臭気をかいだところ、臭気が発生していた。

本発明は一般食品、機能性食品、ペットフード、医薬品分野等の分野において有効である。

Claims (7)

1. カプセル内容物として、
   ピロロキノリンキノン又はその塩と、
   分岐鎖アミノ酸と、
   食用油脂又はシクロデキストリンと
   を含有するカプセル。
2. ピロロキノリンキノンの塩がピロロキノリンキノンジナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
3. ピロロキノリンキノンジナトリウムが無水結晶であることを特徴とする請求項２に記載のカプセル。
4. ピロロキノリンキノン又はその塩と、分岐鎖アミノ酸と、食用油脂とが、ピロロキノリンキノン又はその塩：分岐鎖アミノ酸：食用油脂＝１：０．２～１２００：０．１～１０００の比率で配合されている、請求項１～３のいずれか１項に記載のカプセル。
5. カプセル内容物を乾燥処理した後にカプセルに充填する請求項１～４いずれか１項に記載のカプセルの製造方法。
6. 酸素１０％以下で請求項１～４いずれか１項に記載のカプセルを保存する方法。
7. カプセル内で、ピロロキノリンキノン又はその塩と、分岐鎖アミノ酸と、食用油脂又はシクロデキストリンとを接触させる工程を含む、分岐鎖アミノ酸の臭気を抑制する方法。
   

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