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JP6807371B2 - 口を介する連続的薬物送達のためのデバイスおよび方法 - Google Patents

口を介する連続的薬物送達のためのデバイスおよび方法 Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、固体形態における薬物または薬物が溶解もしくは懸濁された流体を継続的に投与するために、口の中に係留される薬物送達デバイスを特徴とする。
（背景）
本発明は、経口経路を介した連続または半連続薬物投与のためのデバイスおよび方法に関する。本発明の目的は、薬物の短生理学半減期（例えば、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、２０分、または１０分より短い）および／または現在１日あたり複数回投薬されている薬物の狭治療濃度域を伴う、薬物に関連するいくつかの問題を解決することである。すなわち、１日あたり数回または夜間に投薬されなければならない薬物を服用することは、不便であって、薬物の薬物動態および有効性は、準最適であり得、かつ副作用が、頻度および／または重症度において増加し得る。連続または半連続投与は、特に、レボドパ（ＬＤ）、抗癲癇薬（例えば、オクスカルバゼピン、トピラマート、ラモトリギン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、プレガバリン）、および睡眠薬（例えば、ザレプロン）等の短半減期および／または狭治療濃度域を伴う薬物に有益である。口内における連続または半連続注入は、器官または流体、例えば、血液または血漿中の薬物の濃度により少ない変動をもたらすことができる。薬物の便宜的な自動投与はまた、特に、薬剤を夜間に服用しなければならない患者および認知症を伴う患者にとって、その薬物投薬計画への患者コンプライアンスを増加させることができる。
継続的に経口投与される薬物によって管理される病状として、パーキンソン病、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、認知症、および糖尿病性腎障害が挙げられる。
先行技術における大部分の薬物送達デバイスに関する課題は、口内への設置および動作のために設計されていないことである。デバイスは、小型で、快適で、炎症性がなく、かつ発話、嚥下、飲食に干渉しないように設計されなければならない。口内では、唾液、食料、または飲料が、薬物リザーバおよび／またはポンプの中に入り込み、それによって、潜在的に、予想外に、薬物を抽出および送達する、または薬物と反応する、または送達デバイスを閉塞させ得る。浸透圧錠剤および粘膜付着性パッチ等、口内における動作のために提案されているポンプは、多くの場合、口内の条件下、長時間、一定速度の薬物送達を確実に提供するものではない。高温または低温飲料を飲むことは、薬物送達、例えば、薬物ボーラスの送達に望ましくない変化を生じさせ得る。同様に、デバイスの吸引は、望ましくないボーラスの送達を生じさせ得る。油、アルコール、および酸等の食料および液体への暴露は、一時的または恒久的に、デバイスからの薬物送達速度を増減させ得る。口腔内薬物送達デバイスはまた、口内の好適な場所の中に、例えば、薬物が望ましくない様式で蓄積しない場所または直ちに嚥下される場所の中に薬物を投与しなければならない。したがって、長時間にわたって、口内で快適、安全、かつ確実に動作することができる、改良された薬物送達デバイスの必要性がある。
口腔内ポンプは、以前は、不便な形で提案されており、例えば、デバイスが置換歯内に位置していた。置換歯、歯科用ブリッジ、または義歯の挿入もしくは除去を要求することなく、患者によって便宜的に挿入および除去されることができる、改良された口腔内薬物送達デバイスの必要性がある。徐放性浸透圧錠剤および粘膜付着性薬物送達パッチ等、口内に常駐し、口内に薬物を継続的に送達することができる、これらおよび他のポンプに関する問題は、いったん薬物送達が開始すると、一時的に停止されることができないことである。薬物送達を一時的に停止することは、薬物が無駄にされないように、かつより重要なこととして、デバイスが口から除去される間、分注された薬物がデバイスの表面上に蓄積しないようにするために望ましい。デバイスの表面上への薬物のそのような非定量化蓄積は、デバイスが口の中に戻されるとき、患者への未知の量の薬物のボーラスの望ましくない送達につながる場合がある。周囲大気圧が変化するとき、例えば、航空旅行の間または高所における薬物送達の正確な速度の維持もまた、課題となり得る。
本発明のポンプは、口内への薬物の一定速度の連続投与を提供することができ、かつデバイスが口から除去されるとき、一時的に停止されることができる。
経口投与のために意図される大部分の薬物は、１日あたり１回または数回投与される、固体（例えば、丸剤、錠剤）、溶液、または懸濁液として製剤化される。そのような薬物は、連続または半連続の一定速度の口腔内投与の要件を満たすように製剤化されていない。例えば、多くの懸濁液および溶液は、比較的に大きな１日あたりの体積および／または１日にわたって体温で物理的または化学的に不安定である製剤において製剤化され、丸剤および錠剤は、１日の全体を通して頻繁に投薬するために適切な単位および投薬量で製剤化されることは稀である。
大量の薬物が、いくつかの疾患を治療するために投与されなければならない。例えば、１，０００ｍｇのレボドパが、進行したパーキンソン病を伴う患者に投与される典型的１日用量である。何時間もの間、口内に快適に適合するであろう流体体積（典型的には、５ｍＬ未満）において、そのような大量の薬物を口の中に継続的に投与するために、時として、薬物の濃縮された、多くの場合、粘性の流体製剤を採用する必要がある。粘性流体の使用は、本発明の薬物および方法のために所望される、小体積、高濃度、均一薬物分散、貯蔵安定性、および動作安定性を提供することができる。その結果、多くの場合、粘性流体を圧送するために要求される高圧を提供するように調整された小型ポンプを採用する必要がある。本発明の薬物デバイスおよび製剤は、これらの満たされていない必要性に対処する。
具体的実施例として、パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質内のドーパミン作動性ニューロンが神経伝達物質ドーパミンを産生不能であることを特徴とする。ＰＤは、運動技能、認知過程、自律機能、および睡眠を損なう。運動症状として、振戦、固縮、動作緩慢（寡動）、および動作を開始するための能力の喪失（無動）（集合的に、「オフ」状態）が挙げられる。ＰＤの非運動症状として、認知症、嚥下障害（嚥下困難）、不明瞭な発話、起立性低血圧、脂漏性皮膚炎、尿失禁、便秘、気分変動、性的機能不全、および睡眠問題（例えば、日中の傾眠、不眠症）が挙げられる。
臨床使用から４０年を超えた後も、レボドパ療法は、ＰＤを管理するための最も効果的方法のままであって、運動機能に最も改善をもたらす。その結果、ＬＤ投与は、ＰＤのための一次治療である。ＬＤは、通常、経口投与される。経口投与されるＬＤは、血液に流入し、血液中のＬＤの一部は、血液脳関門を越える。これは、部分的に、脳内でドーパミンに代謝され、一時的に、ＰＤの運動症状を軽減する。ＰＤの原因となる神経変性が進行するにつれて、患者は、ＬＤの用量の増加を要求し、脳ドーパミンレベルの変動は、増加する。多すぎるＬＤが、脳に運搬されると、運動機能異常が発症し（身悶え、痙攣、および震え等の制御不能動作）、運搬が少なすぎると、患者は、オフ状態に戻る。ＰＤが進行するにつれて、ＬＤの経口製剤のための治療濃度域は、狭くなり、運動合併症を誘発せずに、ＰＤ運動症状を制御することがますます困難になる。加えて、大部分のＰＤ患者は、投与終了時のウェアリング・オフ、突然のオン／オフ、オンまでの時間の遅延、および応答不全等、断続経口ＬＤ療法に対して応答変動を発現する。
本発明のデバイス、製剤、および方法は、ＰＤを伴う患者のための改良された療法を提供する。
本発明は、患者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、薬物送達デバイスを特徴とする。
第１の側面では、本発明は、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、（ｉｉ）電気または機械ポンプと、（ｉｉｉ）経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬ（例えば、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、１ｍＬ〜２ｍＬ、２ｍＬ〜３．５ｍＬ、または３．５ｍＬ〜５ｍＬ）である、薬物リザーバと、（ｉｖ）自動停止／始動装置とを含む、デバイスを特徴とする。薬物送達デバイスは、以下のうちの１つまたはそれを上回るものに応じて、自動的に停止されるように構成されることができる。（ａ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、口から除去される、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、締結具から切断される、または（ｃ）経口液不浸透性リザーバが、ポンプから切断される。薬物送達デバイスは、以下のうちの１つまたはそれを上回るものに応じて、自動的に始動されるように構成されることができる。（ａ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、口の中に挿入される、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、締結具に接続される、または（ｃ）経口液不浸透性リザーバが、ポンプに接続される。特定の実施形態では、自動停止／始動装置は、感圧スイッチ、クリップ、捻転可能流体チャネル、クラッチ、センサ、またはキャップから選択される。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、温度誘発流制限器、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプ、もしくはそれらの組み合わせを含む。
本発明はさらに、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、（ｉｉ）電気または機械ポンプと、（ｉｉｉ）経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬ（例えば、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、１ｍＬ〜２ｍＬ、２ｍＬ〜３．５ｍＬ、または３．５ｍＬ〜５ｍＬ）である、薬物リザーバと、（ｉｖ）吸引誘発流制限器とを含む、デバイスを特徴とする。ある実施形態では、吸引誘発流制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して周囲大気と接触する流体（ガスおよび／または液体）中にある、加圧表面を含む。他の実施形態では、吸引誘発流制限器は、変形可能チャネル、偏向可能ダイヤフラム、柔軟性アキュムレータ、インライン真空逃がし弁、およびフロート弁から選択される。吸引誘発流制限器は、周囲圧力が、２０秒、４０秒、１分、または２分の期間の間、６ｐｓｉ、４ｐｓｉ、２ｐｓｉ、または１ｐｓｉ降下すると、未使用の薬物リザーバの内容物の約５％、３％、または１％を上回るボーラスの送達を防止するように構成されることができる。本デバイスはさらに、随意に、自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプを含む。
本発明はまた、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、（ｉｉ）電気または機械ポンプと、（ｉｉｉ）経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬ（例えば、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、１ｍＬ〜２ｍＬ、２ｍＬ〜３．５ｍＬ、または３．５ｍＬ〜５ｍＬ）である、薬物リザーバと、（ｉｖ）温度誘発流制限器とを含む、デバイスを特徴とする。ある実施形態では、温度誘発流制限器は、薬物リザーバおよび／またはポンプに近接する低熱伝導性の材料を伴う断熱材を含む。ある実施形態では、ポンプは、エラストマーであって、温度誘発流制限器は、天然ゴムまたは合成エラストマーから選択されるエラストマーを含む。温度誘発流制限器は、経口温度が、１分の期間の間、３７から５５℃まで上昇されると、その未使用のリザーバ内の力が、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加する、エラストマーを含むことができる。他の実施形態では、ばねおよび温度誘発流制限器を含むポンプは、経口温度が、１分の期間の間、３７から５５℃まで上昇されると、未使用のリザーバ内に、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加する力を産生するように構成される、ばねを含む。温度誘発流制限器は、３００シリーズステンレス鋼、チタン、インコネル（すなわち、オーステナイトニッケル−クロム系超合金群）、および完全オーステナイトニチノールを含む、ばねを含むことができる。さらに他の実施形態では、ポンプは、ガス駆動であって、温度誘発流制限器は、３７℃および１３ｐｓｉａにおいて、未使用のリザーバ内に充填された薬物リザーバの体積の４０％、３０％、２０％、または１０％未満の体積を有する、ガスを含む。例えば、ポンプは、推進剤駆動であることができ、温度誘発流制限器は、経口温度が、１分の期間の間、３７から５５℃まで上昇されると、約８０％、６０％、または４０％未満だけ増加する圧力を有する、推進剤を含む。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプを含む。
本発明はさらに、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、（ｉｉ）電気または機械ポンプと、（ｉｉｉ）経口液不浸透性薬物リザーバであって、その容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬ（例えば、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、１ｍＬ〜２ｍＬ、２ｍＬ〜３．５ｍＬ、または３．５ｍＬ〜５ｍＬ）である、薬物リザーバと、（ｉｖ）耐咬合構造支持体とを含む、デバイスを特徴とする。ある実施形態では、耐咬合構造支持体は、薬物リザーバ全体およびポンプ構成要素を封入する筐体、支柱、リブ、または注封材料から選択される。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、または圧力不変機械ポンプを含む。
本発明はまた、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、（ｉｉ）圧力不変機械ポンプと、（ｉｉｉ）経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積が、０．１ｍＬ〜５ｍＬ（例えば、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、１ｍＬ〜２ｍＬ、２ｍＬ〜３．５ｍＬ、または３．５ｍＬ〜５ｍＬ）である、薬物リザーバとを含む、デバイスを特徴とする。圧力不変機械ポンプは、ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤から選択されることができる。ある実施形態では、圧力不変機械ポンプは、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して周囲大気と接触する流体（ガスおよび／または液体）中にある、加圧表面を含む。圧力不変機械ポンプは、約４ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成されることができる。他の実施形態では、圧力不変機械ポンプは、平均薬物送達速度が、１３．０ｐｓｉａにおける平均送達速度と比較して、１４．７ｐｓｉａおよび１１．３ｐｓｉａにおいて、約２０％、１０％、または５％未満だけ増減するように構成される。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、または耐咬合構造支持体を含む。
本発明はさらに、患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、（ｉｉ）機械ポンプと、（ｉｉｉ）経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積が、０．１ｍＬ〜５ｍＬ（例えば、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、１ｍＬ〜２ｍＬ、２ｍＬ〜３．５ｍＬ、または３．５ｍＬ〜５ｍＬ）である、薬物リザーバとを含む、デバイスを特徴とする。一特定の実施形態では、機械ポンプは、ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤から選択される。さらに他の実施形態では、経口液不浸透性リザーバは、金属リザーバ、プラスチックリザーバ、エラストマーリザーバ、金属障壁層、弁、スクイージー、バッフル、回転オーガ、回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体のうちの１つまたはそれを上回るものを含む。いくつかの実施形態では、本デバイスは、未使用のリザーバを含む薬物送達デバイスを患者の口内に挿入し、投与を開始してから４時間後、リザーバ内の薬物含有固体または薬物含有流体の重量比５％、３％、または１％未満が、経口液を含むように構成される。さらに他の実施形態では、経口液不浸透性薬物リザーバは、渦巻構成における流体チャネルを含む。本デバイスはさらに、随意に、吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、圧力不変機械ポンプ、または耐咬合構造支持体を含む。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、ポンプは、電気ポンプ（例えば、圧電ポンプまたは電気浸透圧ポンプ）である。例えば、電気ポンプは、約２０，０００Ｈｚ、１０，０００Ｈｚ、５，０００Ｈｚ未満の周波数で動作するように構成される、圧電ポンプであることができる。随意に、電気ポンプは、モータを含む。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、ポンプは、機械ポンプである。機械ポンプは、エラストマー薬物ポンプであることができる。エラストマー薬物ポンプは、エラストマーバルーン、エラストマーバンド、または圧縮エラストマーを含むことができる。機械ポンプは、ばね駆動ポンプであることができる。ばね駆動ポンプは、定荷重ばねを含むことができる。ばね駆動ポンプは、弛緩に応じて後退する、ばねを含むことができる。機械ポンプは、負圧ポンプ（例えば、空気圧ポンプまたはガス駆動ポンプ）であることができる。例えば、ガス駆動ポンプは、第１のコンパートメント内のガスと、第２のコンパートメント内の薬物とを含むことができ、ガスは、１ａｔｍ、１．２ａｔｍ、または１．５ａｔｍを超える圧力を提供する。ガス駆動ポンプは、圧縮ガスカートリッジを含むことができる。特定の実施形態では、ガス駆動ポンプは、ガスを含み、ガスの体積は、医薬品組成物の体積の３５％、２５％、１５％、または１０％未満である。他の実施形態では、ガス駆動ポンプは、ガス生成器を含む。いくつかの実施形態では、ガス駆動ポンプは、推進剤駆動ポンプである。推進剤駆動ポンプは、流体推進剤を含むことができ、流体推進剤は、１ａｔｍで３７℃未満の沸点を有する。流体推進剤は、炭化水素、ハロカーボン、ハイドロフルオロアルカン、エステル、またはエーテル（例えば、１−フルオロブタン、２−フルオロブタン、１，２−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、２−ブテン、ブタン、１−フルオロプロパン、１−ブテン、２−フルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、ジエチルエーテル、１，１，１，２テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３ヘクサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタン、またはイソペンタン）であることができる。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物送達デバイスは、２つまたはそれを上回る薬物ポンプおよび／または２つまたはそれを上回る薬物リザーバを含むことができる。特定の実施形態では、経口液不浸透性リザーバは、酸素ガスに実質的に不浸透性である。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物リザーバは、医薬品組成物を含み、医薬品組成物は、薬物リザーバおよびポンプの総体積の３３％を上回って（例えば、３３％〜７０％、５０％〜８０％、６６％〜９０％）占める。１つまたはそれを上回る薬物リザーバおよび１つまたはそれを上回る薬物ポンプの総体積は、５ｍＬ、３ｍＬ、または２ｍＬ未満であることができる。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、本デバイスは、患者の１本またはそれを上回る歯の表面に固着されるように構成される。締結具は、バンド、ブラケット、クラスプ、スプリント、またはリテーナを含むことができる。特定の実施形態では、締結具は、透明リテーナを含む。例えば、締結具は、５本、４本、または３本より少ない歯に取り付けられる、部分的リテーナを含むことができる。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、頬前庭内に装着されるように構成される。
前述のデバイスのいずれかの一実施形態では、薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、歯の舌側に装着されるように構成される。
前述のデバイスのいずれかのなおも別の実施形態では、薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、同時に、頬前庭内および歯の舌側上に装着されるように構成される。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、両側に構成される。
前述のデバイスのいずれかのなおも別の実施形態では、薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを含み、薬物リザーバまたはポンプは、歯の舌側において、医薬品組成物を患者の口の中に投与するように構成される。例えば、薬物送達デバイスは、医薬品組成物を分注するために、患者の歯の頬側から舌側に流体チャネルを含むことができる。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、締結具内に、それを通して医薬品組成物が患者の口の中に投与される、流体チャネルを含む。例えば、薬物送達デバイスは、締結具と１つまたはそれを上回る薬物リザーバの直接または間接流体接続のための漏出防止流体コネクタを含むことができる。薬物送達デバイスは、締結具内に、医薬品組成物の流動を制御するための流動制限器を含むことができる。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、ポンプまたは電源を含む。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物リザーバは、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、０．５ｃｍ、または０．２ｃｍ未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスと流体連通し、医薬品組成物の剪断粘度は、約５０、５００、５，０００、または５０，０００ｃＰを上回り（例えば、５０〜５０００ｃＰまたは５，０００〜５０，０００ｃＰ、または５０，０００〜２００，０００ｃＰ）、本デバイスは、管、チャネル、またはオリフィスを介して、薬物を投与するように構成される。特定の実施形態では、管、チャネル、またはオリフィスは、約１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、または５ｍｍを上回る最小内径（例えば、１〜３ｍｍ、２〜４ｍｍ、３〜６ｍｍ、または５〜１５ｍｍ）を有する。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物送達デバイスは、医薬品組成物の投与速度を設定する、流動制限器を含む。例えば、流動制限器の長さは、医薬品組成物の投与速度を設定することができる。特定の実施形態では、流動制限器は、フレア状である。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物送達デバイスは、３７℃および１３ｐｓｉａの一定圧力において、約４時間〜約１６８時間の期間にわたって、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の平均体積速度を送達するように構成され、平均速度は、４時間またはそれを上回る期間にわたって、±２０％または±１０％／時間未満だけ変動する。薬物送達デバイスは、デバイスが、３７℃におけるｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中に５分間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、以下の条件（ａ）ｐＨ約２．５、（ｂ）ｐＨ約９．０、（ｃ）重量比５％のオリーブ油、および（ｄ）重量比５％のエタノールのうちの任意の１つを含む、約３７℃における撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に５分間浸漬された後、薬物の平均送達速度が、±２０％または±１０％／時間未満だけ増減するように、経口流体と親和性のある経口流体接触表面を含むことができる。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物送達デバイスは、３７℃および１３ｐｓｉａの一定圧力において、約４時間〜約１６８時間の期間にわたって、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の平均体積速度を送達するように構成され、体積は、患者の口の中へのデバイスの最初の挿入後、約６０、３０、または１０分未満のうちに平均速度で投与される。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物リザーバは、３７℃で固体の薬物粒子、約２Ｍを上回る（例えば、２〜５Ｍ）薬物の濃度、および約１，０００ｃＰを上回る（例えば、１，０００ｃＰ〜２００，０００ｃＰ）薬物リザーバ内の医薬品組成物の粘度を含む、懸濁液を含む。薬物送達デバイスはさらに、懸濁液流増進要素を含むことができる。懸濁液流増進要素は、ピークに対する平均粒径の比率が３：１〜７：１の範囲内にある、多峰性粒子サイズ分布を伴う薬物、０．６４〜０．７０の範囲内の充塞密度を伴う薬物、潤滑剤、滑剤、付着防止剤、または湿潤剤、および粒子の流動を増進させるための流体チャネルの表面特性の修飾から選択されることができる。特定の実施形態では、懸濁液流増進要素は、フレア状オリフィス、管、または流動制限器を含む。他の実施形態では、懸濁液流増進要素は、最大有効粒子サイズを少なくとも１０倍上回るオリフィス、管、または流動制限器最小内径を含む。ある実施形態では、懸濁液流増進要素は、１０バール未満の圧力で懸濁液を圧送することを含む。懸濁液の粘度は、約１０，０００ｃＰを上回ることができる。ある実施形態では、懸濁液は、油を含む、流体担体を含む。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、薬物リザーバは、医薬品組成物を含み、医薬品組成物は、薬物を含む。例えば、薬物リザーバは、丸剤、錠剤、小丸薬、カプセル、粒子、微粒子、細粒、または粉末を含むことができる。特定の実施形態では、薬物リザーバは、押出成形および球形化された粒子、または噴霧乾燥、ワースターコーティング、もしくは造粒および粉砕によって、生成される粒子を含む。
固体はさらに、随意に、崩壊剤を含む。特定の実施形態では、医薬品組成物は、５０％〜１００％または７５％〜１００％（ｗ／ｗ）薬物を含む。一実施形態では、薬物リザーバは、流体を含まない。別の実施形態では、薬物リザーバは、固体薬物医薬品組成物と、水性または非水性液体（例えば、潤滑剤または油等の食用非水性液体）とを含む。非水性食用液体は、デバイスが患者の口内に常駐するとき、薬物リザーバ内の固体薬物と唾液の接触を実質的に減少させることができる。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物リザーバは、薬物を含む、流体を含む（例えば、流体の剪断粘度は、３７℃において、約１０ｃＰ〜約５０，０００ｃＰ、例えば、３７℃において、約１０ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、または３７℃において、約１，０００〜１０，０００ｃＰ、または３７℃において、約１０，０００ｃＰ〜約５０，０００ｃＰである）。ある実施形態では、薬物リザーバは、随意に固体の薬物または複数の薬物の体積分率が、０．２、０．４、０．６、または０．８を上回る、流体を有することができる。流体は、水溶液を含むことができる。別の実施形態では、流体は、非水性液体を含む。特定の実施形態では、流体は、薬物の過飽和溶液、乳剤、薬物を含むリポソーム、懸濁液（例えば、水性ニュートン性懸濁液、水性ずり減粘懸濁液、または水性ずり粘稠懸濁液）を含む。流体は、低分子量ＰＥＧ、プロピレングリコール、グリセリン、または非消化性油中に非水性懸濁液を含む、薬物懸濁液であることができる。流体は、食用油中に非水性懸濁液を含む、薬物懸濁液であることができる。流体は、ナノ懸濁液を含む、薬物懸濁液であることができる。流体は、感温懸濁液（例えば、カカオバター、バター、低溶融範囲食用油、低溶融範囲非消化性油、またはＰＥＧ混合物中の懸濁液）を含む、薬物懸濁液であることができる。特定の実施形態では、流体は、３７±２℃で流動し、約３５℃を下回ると（例えば、３３℃で）固化する。いくつかの実施形態では、流体中の薬物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む。
特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、ドーパミンアゴニスト、シクロスポリン、タクロリムス、オクスカルバゼピン、カペシタビン、５−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ遮断薬、ベータラクタムおよびセファロスポリン、抗癲癇薬、または本明細書に説明される任意の他の薬物もしくは製剤から成る群から選定される少なくとも１つの薬物を含む。例えば、薬物送達デバイスは、合計１ミリモルを上回るレボドパまたはレボドパプロドラッグ（充填時）（例えば、１〜１０ミリモル、５〜２０ミリモル、または１０〜２５ミリモル）を含む、リザーバを有することができる。随意に、リザーバはさらに、０．１０ミリモルを上回るカルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、または別のＤＤＣ阻害剤（例えば、０．１〜１ミリモル、０．５〜２ミリモル、または１〜２．５ミリモル）、および／またはＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポン、トルカポン、またはオピカポン）、および／または胃不全麻痺を治療するための薬物（例えば、ドンペリドン、ニザチジン、モサプリド、またはシサプリド）、および／またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および／またはアデノシンＡ２受容体アンタゴニストを含有する。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、本デバイスは、薬物リザーバを含み、薬物リザーバは、薬物粒子の懸濁液を含み、本デバイスはまた、医薬品組成物の分注のための流体チャネルまたはオリフィスを含み、粒子サイズ分布の全最大値における薬物粒径は、流体チャネルまたはオリフィスの最狭内径区画の１／５より小さいまたは１／１０より小さい。
前述のデバイスのいずれかの別の実施形態では、薬物リザーバは、５００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬもしくは５００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬ（例えば、５００〜１，０００ｍｇ／ｍＬ）、または６００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬもしくは６００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、または７００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬもしくは７００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、または８００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬもしくは８００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、油中懸濁液を含む。懸濁液は、０．０２〜０．２５ｍＬ／時間の平均速度で流動するとき、３７℃において、少なくとも１６時間の間、油中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持することができる。特定の実施形態では、薬物粒子の懸濁液中の固体の体積分率は、０．６５または０．７５を上回る、例えば、０．６５〜０．８である。懸濁液は、非水性キャリア流体を含むことができる。
特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、固体を含み、流体を含まない、製剤化された薬物製品を含む、リザーバを有する。例えば、製剤化された薬物製品は、薬物を含む、１つまたはそれを上回る丸剤、錠剤、小丸薬、カプセル、粒子、微粒子、細粒、または粉末から選択される、固体を含むことができる。随意に、製剤化された薬物製品は、５０％〜１００％（ｗ／ｗ）薬物である。例えば、製剤化された薬物製品は、押出成形および球形化された粒子、または噴霧乾燥、ワースターコーティング、もしくは造粒および粉砕によって、生成される粒子を含むことができる。
さらに他の実施形態では、薬物送達デバイスは、流体を含む、製剤化された薬物製品を含む、リザーバを有する。流体は、３７℃において、１０〜５０，０００ｃＰ、１０〜１，０００ｃＰ、１，０００〜５０，０００ｃＰ、または５０，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有することができる。特定の実施形態では、流体は、薬物の水溶液または懸濁液を含む。さらに他の実施形態では、流体は、薬物の非水溶液または懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、流体は、薬物の懸濁液、薬物の過飽和溶液、薬物を含む乳剤、または薬物を含むリポソームを含む。例えば、製剤化された薬物製品が、懸濁液を含むとき、懸濁液は、水性ニュートン性懸濁液、水性ずり減粘懸濁液、水性ずり粘稠懸濁液、低分子量ＰＥＧ、プロピレングリコール、グリセリン、食用油、または医療用パラフィン油中の非水性懸濁液、ナノ懸濁液、または感温懸濁液（例えば、カカオバター、バター、低溶融範囲食用油、低溶融範囲非消化性油、またはＰＥＧ混合物中の懸濁液）を含むことができる。
本発明の薬物送達デバイスの一特定の実施形態では、本デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物の残っている量、空になるまで残っている投与時間、および／または薬物リザーバのうちの１つまたはそれを上回るものが交換されるべきことのインジケータを含む。
本発明の薬物送達デバイスのさらに他の実施形態では、薬物は、最近傍歯から少なくとも０．２５ｃｍにある、１つまたはそれを上回るオリフィスを通してデバイスから流出する、または薬物は、最近傍歯肉表面または頬表面から少なくとも０．２５ｃｍにある、１つまたはそれを上回るオリフィスを通してデバイスから流出する。
薬物送達デバイスは、３７℃において、ｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中に、同一時間期間の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約５５℃において、撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に５分間または１分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の５％未満のボーラスを送達するように構成されることができる。
本発明の薬物送達デバイスの一特定の実施形態では、１つまたはそれを上回る薬物リザーバは、１つまたはそれを上回るリザーバが、新しく口の中に挿入されるとき、破裂せず、薬物含有量の５％を上回るボーラスを投与せず、少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者からの咬合に耐えることが可能である。
本発明の薬物送達デバイスの別の特定の実施形態では、デバイスは、大気圧における同じ薬物送達デバイスと比較して、約１分の期間の間、デバイスが患者によって吸引されるとき、未使用の薬物リザーバの含有量の約５％未満のボーラスを送達するように構成される。
一般に、懸濁液が口内に継続的に送達されるために、固体の高体積分率は、体積が減少され、かつ望ましくない固体薬物濃度差につながる、沈殿、すなわち、沈降が減速されるため、有利であり得る。発明者らは、食用油、例えば、植物油系懸濁液等の経口送達可能な油系懸濁液が、７００ｍｇ／ｍＬを上回る等、６００ｍｇ／ｍＬを上回るＬＤ、例えば、８００ｍｇ／ｍＬまたはそれを上回るＬＤを含有することができるが、懸濁液が、圧送されることができることを発見した。その見掛け粘度は、同様の高ＬＤ濃度を伴う水系懸濁液のものより低くあり得る、すなわち、その見掛け流動度は、より高くあり得る。例えば、食用油中の約８００ｍｇ／ｍＬレボドパの懸濁液は、傾注されることができ、約２５℃におけるその見掛け粘度において蜂蜜状であることができる。ＬＤは、油中より水中において可溶性であるため、油系ＬＤ懸濁液は、その固体または溶解されたＬＤの利点を有し、水または水溶液とともに作製された懸濁液中のＬＤより唾液抽出されない。油系懸濁液が、口の中に流動するとき、まだ送達されていないＬＤの唾液による溶出のリスクが、減少される。油で湿潤された薬物は、唾液による抽出に対して遮蔽され、過剰投薬または偶発的過投薬のリスクを減少させる。
随意に、懸濁液はまた、固体カルビドパを含むことができる。固体カルビドパを含有するとき、レボドパおよびカルビドパ／ｍＬの重量の総和は、６５０ｍｇ／ｍＬを上回る等、６００ｍｇ／ｍＬを上回る、例えば、８００ｍｇ／ｍＬを上回ることができる。懸濁液中の固体薬物または複数の薬物の重量分率は、０．６を上回ることができる。２５℃またはそれを上回って、例えば、約３３℃において、固体であるが、３７℃において液体である、食用油、またはパラフィン油、またはカカオバターのようなバターとともに作製されると、例えば、ＬＤまたはＬＤおよびカルビドパの濃縮された固体薬物懸濁液は、低見掛け粘度を有することができる。典型的には、４Ｍを上回る懸濁された固体薬物濃度等の３Ｍを上回る懸濁された固体薬物濃度であるため、口内におけるリザーバ内の薬物懸濁液の体積は、小さくあり得る。例えば、１日用量１，０００ｍｇのＬＤが、１．２５ｍＬ未満のリザーバ内に収容されることができる。油は、潤滑性である、すなわち、油中に懸濁された流動する固体薬物粒子間、また、粒子と流動チャネルの壁との間の摩擦を減少させることができるため、油系懸濁液の使用は、特定の流速で圧送するために要求される圧力を減少させることができる。食用油、パラフィン油、または溶融カカオバター系懸濁液のための典型的流速は、約０．０３ｍＬ／時間〜約０．２５ｍＬ／時間であることができる。
油系懸濁液はまた、物理的に安定している、すなわち、十分にゆっくりと沈降し、３７℃において、少なくとも１６時間の間、その固体薬物濃度の均一性を維持することができ、約２５℃において、３ヶ月、６ヶ月、または６ヶ月より長い貯蔵後、均一固体薬物濃度を再確立するために、その再懸濁を可能にするために十分な流体であることができる。特に安定しているのは、その約２５℃での貯蔵温度では、固体であるが、口内に設置された後、その成分の混合物の溶融範囲内まで加熱されると、流体となる、カカオバターのようなバターを含む、脂質中の固体薬物粒子の分散体である。
懸濁液への潤滑剤の添加は、例えば、固体薬物の重量分率が約０．６を上回る場合、懸濁液の移動を促進することができる。懸濁液は、例えば、滑脱または流動および滑脱の組み合わせによって圧送されることができる。滑脱とは、懸濁液の一部またはさらに懸濁液の全部が、例えば、流動制御管またはオリフィスを通して、単位または複数の単位として移動することを意味し、各単位は、円筒形ブロック等の塑性的に変形可能なブロックである。ブロックまたは複数のブロックの移動、すなわち、流動は、移動するブロックと流動制御管の壁との間の摩擦によって遅延され得る。潤滑剤は、摩擦を減少させ、流動を促進することができる。流動を促進するために、界面活性食品添加剤が、添加されることができる。界面活性食品添加剤は、極性または非極性頭部と、典型的には、８〜２２個の炭素原子を含む、長非極性炭素鎖とを有することができる。界面活性食品添加剤として、例えば、モノオレイン酸グリセリルもしくはステアリン酸グリセリル等のグリセロールの脂肪酸モノエステル、またはステアリルアルコールもしくはセチルアルコールが挙げられ得る。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、リザーバは、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、０．５ｃｍ、または０．２ｃｍ未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスと流体連通し、薬物を含む流体の剪断粘度は、約５０、５００、５，０００、５０，０００ｃＰ、または５００，０００ｃＰを上回り、本デバイスは、管、チャネル、またはオリフィスを介して、薬物を投与するように構成される。いくつかの実施形態では、管、チャネル、またはオリフィスは、約１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、または５ｍｍを上回る最小内径を有する。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、第１の薬物リザーバまたは薬物ポンプを口の左側に、第２の薬物リザーバまたは薬物ポンプを口の右側に含み、第１の薬物リザーバまたは薬物ポンプおよび第２の薬物リザーバまたは薬物ポンプは、デバイスを通して流体接触する。薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物の注入速度を設定する流動制限器を含むことができる。例えば、流動制限器の長さは、１つまたはそれを上回る薬物の注入速度を設定する。薬物送達デバイスは、締結具と、それを通して薬物を含む流体が患者の口の中に送達される、締結具内の１つ、２つ、またはそれを上回る流体チャネルとを含むことができる。薬物送達デバイスは、締結具と、１つまたはそれを上回る薬物リザーバへの締結具の直接または間接流体接続のための１つ、２つ、またはそれを上回る漏出防止流体コネクタとを含むことができる。薬物送達デバイスは、締結具と、流体の流動を制御するための締結具内の１つ、２つ、またはそれを上回る流動制限器とを含むことができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、流体の２０体積％を上回る、流体の４０体積％を上回る、流体の６０体積％を上回る、または流体の８０体積％を上回る薬物の体積分率を有する、リザーバを含む。
本発明は、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の水および唾液浸透性リザーバを含む、患者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、非電気浸透圧薬物送達デバイスであって、本デバイスは、４時間を下回らず、かつ７日を上回らない送達期間の間、０．０１ｍｇ／時間を上回らず、かつ１２５ｍｇ／時間を上回らない平均速度において、１つまたはそれを上回るオリフィスを通して、薬物を患者の口の中に継続的または半継続的に投与するように構成および配列され、１つまたはそれを上回るオリフィスは、デバイスが患者の口から除去されるとき、薬物の送達を一時的に停止するように閉鎖されることができる、デバイスを特徴とする。
関連側面では、本発明は、本発明の薬物送達デバイスを製造する方法であって、薬物の注入速度は、流動制限器を所定の長さに切断することによって設定される、方法を特徴とする。
特定の実施形態では、本発明のデバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の１つまたはそれを上回る経口液不浸透性薬物リザーバを含み、リザーバは、１つまたはそれを上回る薬物を含み、本デバイスは、４時間を下回らず、かつ７日を上回らない送達期間（例えば、８、１６、２４、４８、または７２時間）の間、ある平均速度において、薬物を患者の口の中に継続的または半継続的に投与するように構成および配列される。本デバイスは、患者の口の中へのデバイスの最初の挿入後、約６０、３０、または１０分未満における平均速度の８０％〜１２０％の範囲内の速度において、４時間を下回らず、かつ７日を上回らない送達期間の間、ある平均速度で薬物を患者の口の中に継続的または半継続的に投与するように構成および配列されてもよい。１つまたはそれを上回る薬物リザーバは、経口液不浸透性リザーバまたは経口液に浸透性のリザーバを含むことができる。本デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物ポンプを含んでもよい。本デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物リザーバを含んでもよい。薬物ポンプは、薬物リザーバを含有してもよい。薬物は、固体製剤化薬物製品または流体製剤化薬物製品内にあってもよい。薬物の投与される体積または投与される重量は、４時間またはそれを上回る期間にわたって、±２０％または±１０％／時間未満だけ変動してもよい。
リザーバは、ガス状または溶解された酸素に実質的に不浸透性であることができる。特定の実施形態では、薬物を含む流体の体積分率は、薬物送達デバイスの総体積の１／３、１／２、または２／３を上回る。１つまたはそれを上回る薬物リザーバおよび１つまたはそれを上回る薬物ポンプの総体積は、７．５、５、３、または２．５ｍＬ未満であってもよい。
固体または流体送達デバイスは、３７℃において、ｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中に、同一時間期間の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約５５℃において、撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に５分間または１分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の５％未満のボーラスを送達するように構成されることができる。薬物送達デバイスは、大気圧における同じ薬物送達デバイスと比較して、デバイスが、約１分の期間の間、患者によって吸引されると、未使用の薬物リザーバの含有量の約５、３、または１％未満のボーラスを送達するように構成されることができる。薬物送達デバイスは、患者の口の表面に着脱可能に固着されるように構成および配列される、１つまたはそれを上回る構成要素を含むことができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、患者によって偶発的に嚥下されることができない形状およびサイズである。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスは、片頬または両頬の近位への挿入のために構成される。
いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスは、２つまたはそれを上回る薬物リザーバを含み、薬物リザーバはそれぞれ、薬物を含む固体または流体を含む。随意に、２つのリザーバは、ブリッジされる。ブリッジは、随意に、リザーバ間の流体接続を提供することができる。本発明のデバイスは、８時間、１６時間、２４時間、またはより長い送達期間を提供するように構成されることができる。
薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液不浸透性リザーバを含む、患者または介護者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、固体薬物送達デバイスであることができ、リザーバは、薬物を含む固体を含み、リザーバ内に残っている薬物は、口の中への連続または半連続薬物投与から４、８、１６、２４、または７２時間後、乾燥したまま、または実質的に経口流体がないままである。特定の実施形態では、本発明は、唾液、飲料（例えば、水、アルコール等）、または食料中の液体（例えば、植物油等）等の液体を乾燥薬物から離す役割を果たす、１つまたはそれを上回る弁、スクイージー、バッフル、回転オーガ、回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体を特徴とする。他の実施形態では、本発明は、１つまたはそれを上回る不浸透性リザーバまたはコンパートメント内の固体薬物の複数の用量を特徴とする。いくつかの実施形態では、口からの液体は、口内における使用から４、８、１６、２４、４８、または７２時間後、リザーバ内の薬物含有固体の重量の５％、３％、または１％未満を占める。
薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液不浸透性リザーバを含む、患者または介護者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、流体薬物送達デバイスであることができ、リザーバは、薬物を含む流体を含み、リザーバ内に残っている流体薬物は、口の中への連続または半連続薬物投与から４、８、１６、２４、または７２時間後、実質的に経口流体がないままである。特定の実施形態では、本発明は、唾液、飲料（例えば、水、アルコール等）、または食料中の液体（例えば、植物油等）等の液体を薬物を含有する流体から離す役割を果たす、１つまたはそれを上回る弁、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体を特徴とする。他の実施形態では、本発明は、１つまたはそれを上回る別個の不浸透性リザーバまたはコンパートメント内に各用量を伴う、リザーバ内の流体薬物の複数の用量を特徴とする。いくつかの実施形態では、口からの液体は、口内における使用から４、８、１６、２４、４８、または７２時間後、リザーバ内の薬物含有流体の重量の５％、３％、または１％未満を占める。
薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の水および唾液浸透性リザーバを含む、患者または患者の介護者によって患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成および配列される、非電気浸透圧薬物送達デバイスであることができ、リザーバは、薬物を含む流体を含み、本デバイスは、４時間を下回らず、７日を上回らない投与期間の間、１つまたはそれを上回るオリフィスを通して、患者の口の中に薬物を継続的または半継続的に注入するように構成および配列され、１つまたはそれを上回るオリフィスは、デバイスが患者の口から除去されるとき、薬物の送達を一時的に停止するように閉鎖されることができる。
いくつかの実施形態では、口内に常駐する固体または流体薬物送達デバイスは、非電気注入ポンプ（例えば、エラストマー注入ポンプ、ばね駆動注入ポンプ、負圧注入ポンプ、またはガス駆動注入ポンプ）を含む。例えば、デバイスが、ガス駆動注入ポンプであるとき、ポンプは、薬物コンパートメント自体または別のコンパートメント内に常駐する揮発性液体を含有することができる。典型的には、揮発性液体は、薬物製剤と不混和性であって、水性または非水性薬物製剤内の不混和性液体の溶解度が、約２０％、１０％、３％、または１％（ｗ／ｗ）未満であって、および／または揮発性液体中の薬物製剤の主要成分の溶解度が、約２０％、１０％、３％、または１％（ｗ／ｗ）未満であって、主要成分が、薬物自体（ＬＤまたはＬＤプロドラッグ等）および薬物が分散または溶解された液体（水、またはプロピレングリコール、またはグリセロールまたはアルコール等）であることを意味する。典型的には、揮発性液体は、３７℃を下回る温度において、海面気圧で沸騰する（すなわち、液体の蒸気圧は、３７℃で１バールを上回る）。揮発性液体は、リザーバ内の薬物製剤の体積の３５％未満（例えば、体積の２５％、１５％、または５％未満）を占めることができる。表１は、推進剤液体および３７℃におけるその近似蒸気圧の実施例を列挙する。
液体推進剤および薬物製剤の隔離または分離は、推進剤を多く含む流体の経口送達および意図されるより少ない投薬につながり得るため、液体推進剤は、薬物製剤内に共分散されることができる。推進剤液体は、例えば、随意に、レシチン等の乳化剤を添加することによって、またはピッカリング乳化によって形成される、水中油乳剤として存在することができ、小固体薬物または他の粒子は、乳剤を安定化させる。一般に、乳剤は、少なくとも２４時間の間、安定し、撹拌、例えば、振盪によって再形成されることができる。随意に、水中油乳剤は、発泡性または非発泡性であることができ、かつ、例えば、Ｔｗｅｅｎまたはポリソルベートを含む、非イオン性であり得る、レシチン、タンパク質、または界面活性剤等の乳化剤を含むことができる。混合物を含む推進剤中の乳化剤の実施例は、例えば、米国特許第６，５１１，６５５号および米国特許公開第２００３／００４９２１４号に列挙されており、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。代替として、液体推進剤は、例えば、担体液体が非水性であるとき、例えば、食用油または医療用パラフィン油であるとき、製剤を含む固体薬物の担体液体中に溶解されることができる。推進剤溶解担体液体は、随意に、カカオバター等の感温液体であってもよい。
随意に、ガス駆動注入ポンプを加圧する揮発性液体推進剤は、リザーバの第１のコンパートメント内の炭化水素、ハロカーボン、ハイドロフルオロアルカン、エステルまたはエーテル、例えば、トランスジメチルシクロプロパン；イソペンタン；ペルフルオロペンタン；１−ペンテン；ギ酸メチル；１，１−ジクロルエチレン；イソペンタン；ネオペンタン；シクロブタン；１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン；シス−１−クロロプロペン；１−フルオロブタン；２−メチル−１，３−ブタジエン；ジエチルエーテル；エチルシクロプロパン；ｎ−ペンタン；トランス−２−ペンテン；または１，１，１，２−テトラフルオロエタンと、リザーバ内の第２のコンパートメント内の薬物とであって、揮発性液体は、１ａｔｍを超える圧力を提供し、揮発性液体は、海面気圧および３７℃未満の温度で沸騰する。特定の実施形態では、推進剤は、１−フルオロブタン、２−フルオロブタン、１，２−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、２−ブテン、ブタン、１−フルオロプロパン、１−ブテン、２−フルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、ジエチルエーテル、オクタフルオロシクロブタン、イソペンタン、１，１，１，３，３，３ヘクサフルオロプロパン、１，１，１，２テトラフルオロエタン、および１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンから選択される。
典型的には、加圧液体の蒸気圧は、薬物の注入の間、ほぼ一定であって、圧力が、推進剤の一部が蒸発後、３７℃でほぼ不変のままであることを意味する。
いくつかの実施形態では、口内に常駐する薬物送達デバイスは、電気注入ポンプを含む。例えば、薬物送達デバイスは、電気浸透圧ポンプを含むことができる。いくつかの実施形態では、固体または流体薬物送達デバイスは、ダイヤフラムポンプを含む。例えば、ダイヤフラムは、圧電結晶の運動によって圧縮されることができ、これは、１つの運動でダイヤフラムチャンバから薬物を注入し、反対の運動でダイヤフラムを充填することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、薬物は、固体形態で送達されることができる。例えば、固体は、電気機械（例えば、微粒子または粉末を分注するための圧電ダイヤフラムポンプ）、機械（例えば、丸剤、錠剤、または固体薬物でコーティングされた摂取可能非毒性細片を分注するためのばね駆動）、または空気圧ポンプによって送達されてもよい。固体薬物の粒子を含む非毒性細片は、例えば、セルロース系（すなわち、セルロースまたはセルロースの誘導体を含む）であることができる、または乳酸に分解されるポリ乳酸（重合乳酸としても知られる）を含むことができる。
固体薬物は、口の中に分注され、そこで、嚥下されてもよい。固体薬物は、口内で崩壊または分散してもよく、崩壊補助剤または分散補助剤を含んでもよい。
本発明の固体または流体薬物送達デバイスは、デバイスからの薬物投与が、ある時間期間の間、患者によって一時的に停止（すなわち、患者がスイッチを展開することによって停止）され得るように、構成および配列されることができる。例えば、薬物送達デバイスは、デバイスの１つまたはそれを上回る構成要素が患者の口から除去される間、薬物送達が一時的に停止されるように構成および配列されることができる。ある実施形態では、薬物送達デバイスは、薬物リザーバおよび／またはポンプが患者の口内の表面に固着されていない間、薬物送達が一時的に停止されるように構成および配列される。他の実施形態では、薬物送達デバイスは、デバイスの２つまたはそれを上回る構成要素が切断される間、薬物送達が一時的に停止されるように構成および配列される。別の実施形態では、薬物送達は、キャップの設置によって一時的に停止される。
本発明は、毒性ヒドラジンの量を最小限にする、カルビドパの組成物を特徴とする。本発明は、０．２０〜５．０ｍＬの流体体積中にＣＤの懸濁液を含有する、経口液不浸透性リザーバを含み、流体中に懸濁されたＣＤの濃度は、５０〜５００ｍｇ／ｍＬである。本発明は、懸濁液が、１年間、５℃で、または３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、もしくは２４ヶ月間、２５℃で貯蔵された後、５００ｍｇのＣＤあたり約４、１、または０．２５ｍｇ未満のヒドラジンを含む、ＣＤ懸濁液を特徴とする。本発明は、薬物リザーバが、１年間、５℃で、または３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、もしくは２４ヶ月間、２５℃で貯蔵されると、約１ｐｐｍ未満のヒドラジンを含む、ＣＤ懸濁液を特徴とする。
前述のデバイスのいずれかのある実施形態では、デバイスの容積は、７．５ｍＬ未満、５ｍＬ未満、または３ｍＬ未満である。
前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物の残っている量、空になるまでに残っている注入時間、および／または薬物リザーバのうちの１つまたはそれを上回るものが交換されるべきことのインジケータを含むことができる。
前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、薬物は、最近傍歯または最近傍歯肉表面もしくは頬表面から少なくとも０．２５ｃｍの１つまたはそれを上回るオリフィスを通して、デバイスから流出することができる。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物含有流体は、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、０．５ｃｍ、または０．２ｃｍ未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスを通して、デバイスから口の中に流出することができ、薬物を含む流体の剪断粘度は、約５０ｃＰ、５００ｃＰ、５，０００ｃＰ、５０，０００ｃＰ、または５００，０００ｃＰを上回る。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物含有流体は、約１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍまたは５ｍｍを上回る内径を有する、管、チャネル、またはオリフィスを通して、デバイスから口の中に流出することができる。
オリフィスは、随意に、フレア状形状であることができる。フレアは、オリフィスの軸に対して９０度未満の角度を有することができる。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、０．０１５〜０．２５ｍＬ／時間の範囲内、０．０５〜０．２５ｍＬ／時間の範囲内、０．２５〜０．５ｍＬ／時間の範囲内、０．５〜０．７５ｍＬ／時間の範囲内、０．７５〜１．０ｍＬ／時間の範囲内、または１．０〜１．２５ｍＬ／時間の範囲内の毎時速度において、１つまたはそれを上回る薬物リザーバから口の中に、１つまたはそれを上回る薬物を含む流体を注入するように構成および配列されることができる。
前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、０．０１〜１ｍｇ／時間、１〜１０ｍｇ／時間、１０〜１００ｍｇ／時間、または１００ｍｇ／時間を上回る平均速度において、固体または流体活性医薬品原料を投与するように構成および配列されることができる。他の実施形態では、固体または流体薬物製品（すなわち、活性医薬品原料と賦形剤）は、０．０１〜１ｍｇ／時間、１〜１０ｍｇ／時間、１０〜１００ｍｇ／時間、または１００ｍｇ／時間を上回る平均速度において、送達される。前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、１２０分毎に少なくとも１回、９０分毎に少なくとも１回、６０分毎に少なくとも１回、３０分毎に少なくとも１回、１５分毎に少なくとも１回、１０分毎に少なくとも１回、５分毎に少なくとも１回、または継続的に、薬物を投与するように構成および配列されることができる。患者が睡眠中の夜間の送達のために、本デバイスは、４時間毎に少なくとも１回、２時間毎に少なくとも１回、１時間毎に少なくとも１回、１時間に１回より頻繁に、または継続的に、薬物を投与するように構成および配列されることができる。
前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、１つまたはそれを上回る薬物リザーバは、１つまたはそれを上回るリザーバが、新しく口の中に挿入されるとき、破裂せずに、かつ薬物含有量の５％を上回るボーラスを注入せずに、少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者からの咬合に耐えるように構成されることができる。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、本デバイスは、薬物の注入速度を設定する、流動制限器を含むことができる（例えば、流動制限器の長さは、薬物の注入速度を設定する、または薬物の注入速度は、流動制限器を所定の長さに切断することによって設定される、）。
前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかでは、リザーバは、２つまたはそれを上回る薬物を含むことができる。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物（例えば、ＬＤ）またはプロドラッグ（例えば、ＬＤプロドラッグ）含有流体は、水性、または非水性、または水性と非水性の混合であることができる。例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、またはエタノール等の非毒性アルコール、食用油、３７℃またはそれを下回ると溶融する食用脂質、例えば、３７℃またはそれを下回ると軟化または溶融するバターを含有することができる、または２０重量％を超える糖濃度の糖類の水溶液、例えば、５０重量％を上回るスクロースを含む溶液であることができる。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、流体は、薬物の水性、非水性、または水性と非水性の混合懸濁液を含むことができ、薬物の一部または大部分または本質的に全部は、固体である、すなわち、溶解されず、または薬物の水溶液、薬物の非水溶液、薬物の懸濁液、薬物の過飽和溶液、薬物を含む乳剤、薬物を含むリポソーム、ＬＤプロドラッグの脂肪酸塩、ＬＤプロドラッグの液体塩、もしくはドーパミンアゴニスト、シクロスポリン、タクロリムス、オクスカルバゼピン、カペシタビン、５−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ遮断薬、ベータラクタム、およびセファロスポリンから成る群から選定される少なくとも１つの薬物であることができる。例えば、複素環窒素原子を含むため、塩基性であるとき、薬物は、随意に、そのより可溶性の塩、例えば、塩酸塩またはカルボン酸塩として投与されることができる。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、薬物（例えば、ＬＤ、ＣＤ、またはそのプロドラッグのうちの１つ）は、随意に、潤滑懸濁液中の微粒子を伴う、水性懸濁液（例えば、水性ニュートン性懸濁液、水性ずり減粘（擬塑性）懸濁液、または水性ずり粘稠（膨張性）懸濁液）、非水性懸濁液（例えば、低分子量ＰＥＧ中の懸濁液、プロピレングリコール中の懸濁液、グリセリン中の懸濁液、食用油中の懸濁液、または医療用パラフィン油中の懸濁液）、ナノ懸濁液またはコロイド（例えば、水性ナノ懸濁液または非水性ナノ懸濁液）、感温懸濁液（例えば、カカオバター中の懸濁液、低溶融範囲食用油中の懸濁液、低軟化または溶融範囲非消化性油中の懸濁液、またはＰＥＧもしくはＰＥＧ混合物中の懸濁液）、および微粒子状製剤（例えば、押出成形および球形化された粒子、噴霧乾燥によって生成される粒子、ワースターコーティングによって生成される粒子、または造粒および粉砕によって生成される粒子）を含む、種々のアプローチを使用して製剤化されてもよい。
前述の固体または流体薬物送達デバイスのいずれかの特定の実施形態では、口内に常駐するリザーバ内の薬物は、合計１ミリモルを上回るＬＤを含む。リザーバ内の薬物はさらに、０．１０ミリモルを上回るカルビドパ、カルビドパプロドラッグ、またはベンセラジドを含むことができる。リザーバ内の薬物はさらに、ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポン、トルカポンまたはオピカポン）、胃不全麻痺を治療するための薬物（例えば、ドンペリドン、ニザチジン、レラモレリン、モサプリドまたはシサプリド）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、またはアデノシンＡ２受容体アンタゴニストを含むことができる。特定の実施形態では、ＬＤまたはＬＤプロドラッグの体積分率は、固体または流体の２０体積％を上回る、固体または流体の４０体積％を上回る、固体または流体の６０体積％を上回る、または固体または流体の８０体積％を上回る。別の実施形態では、リザーバは、０．２５Ｍまたはそれを上回る濃度（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、または３．５Ｍを上回るまたはそれに等しい）の合計１ミリモルを上回るＬＤプロドラッグ（例えば、ＬＤＥＥ、ＬＤＭＥ、またはその塩）を含む、流体を含有する。さらに他の実施形態では、経口注入される流体のｐＨは、約８またはそれ未満、約７またはそれ未満、約６またはそれ未満、約５またはそれ未満、約４またはそれ未満、３またはそれ未満、もしくは２またはそれ未満である。
いくつかの実施形態では、口腔内リザーバ内の固体または流体はさらに、０．０７ミリモルを上回るまたはそれに等しい、０．３０ミリモルを上回るまたはそれに等しい量において、または注入されるＬＤ、ＬＤプロドラッグ、もしくはＤＤＣ阻害剤の酸化生成物による口の変色を防止するために十分な量で存在する、還元剤を含む。剤は、例えば、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩であることができる。添加されるアスコルベートまたはアスコルビン酸は、半分を上回るアスコルビン酸またはアスコルベートが、少なくとも１週間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月の間、約２５℃での貯蔵後、保持されるように、プロピレングリコール、グリセロール、またはソルビトール等の非毒性ジオールまたはポリオールが、添加されると、流体中で安定することができる。典型的には、添加されるジオールまたはポリオールと水の重量比率は、１：１０、例えば、１：５、１：３、１：２、または１：１を上回る、もしくは１：１０〜１：１であることができる。特定の実施形態では、製剤は、ジオールまたはポリオールを含むが、水を含まない。いくつかの実施形態では、随意に、固体アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、または別のアスコルビン酸塩が、２５℃またはそれを上回ると、例えば、約３３℃では、固体であるが、３７℃では、液体である、カカオバターのようなバター中に共懸濁される。固体中へのＯ２の低速拡散のため、かつ体温、すなわち、約３７oでは、液体である、感熱食用油
を多く含む固体組成物中のアスコルビン酸およびアスコルビン酸塩の若干の溶解度のため、アスコルベートまたはアスコルビン酸を含む組成物の予期される２５℃保存可能期間は、６ヶ月を上回る、例えば、１年を上回る、例えば、２年を上回ることが予期される。
前述の流体送達デバイスのいずれかでは、３７℃で口の中に送達される流体の粘度は、１．２〜５０，０００ｃＰ、２〜１，０００ｃＰ、１，０００〜５０，０００ｃＰ、または５０，０００を上回る。
前述のデバイスのいずれかでは、薬物送達デバイスはさらに、賦形剤、例えば、味覚修飾賦形剤を含み、固体または流体の味覚を改善することができる。
本発明の固体または流体薬物送達デバイスは、随意に、薬物送達デバイスを患者の歯に固着するための締結具を含んでもよい。締結具、１つまたはそれを上回るポンプ、および１つまたはそれを上回る薬物リザーバは、単一ユニットを含んでもよい、または相互に着脱可能に結合されてもよい。ある実施形態では、締結具は、締結具に着脱可能に固着される１つ、２つ、またはそれを上回る薬物リザーバを含む。特定の実施形態では、締結具は、締結具に着脱可能に固着される、本発明の１つ、２つ、またはそれを上回るポンプを含む。いくつかの実施形態では、締結具は、本発明の１つ、２つ、またはそれを上回る薬物リザーバまたはポンプを保持するための筐体を含む、リテーナである。１つ、２つ、またはそれを上回る薬物リザーバもしくは１つ、２つ、またはそれを上回るポンプは、頬前庭において、歯の舌側において、頬前庭および歯の舌側の両方において着脱可能に固着される、または両側に着脱可能に固着されることができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、随意に、締結具を通して、歯の舌側において、薬物を含む固体または流体を患者の口の中に投与するように構成される。薬物送達デバイスは、それを通して薬物を含む流体が、随意に、締結具を通して、患者の口の中に送達される、１つ、２つ、またはそれを上回る流体チャネルを含むことができる。薬物送達デバイスは、随意に、締結具を通して、１つ、２つ、またはそれを上回る薬物リザーバへの直接または間接接続のために、１つ、２つ、またはそれを上回る漏出防止流体コネクタを含むことができる。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、随意に、締結具内に、薬物リザーバからの薬物を含む流体の流動を制御するための１つ、２つ、またはそれを上回る流動制限器を含む。固体または流体薬物送達デバイスは、随意に、締結具内に、ポンプ機構または電源を含むことができる。ポンプは、着脱可能および使い捨てであることができる、または代替として、締結具の一部または全部が、ある時間期間（例えば、１週間、１ヶ月、６ヶ月、または１年）の間、再使用可能であるように、締結具の中に統合されることができる。
関連側面では、本発明は、連続または頻回断続口腔内送達に好適な薬物を含有する懸濁液を含む、医薬品組成物を特徴とし、懸濁液は、３７℃で固体の薬物粒子、約２Ｍを上回る（例えば、２〜５Ｍ）薬物の濃度、および約１００ポアズを上回る粘度を含み、懸濁液は、６ヶ月またはそれを上回る間、沈殿した固体薬物がないままである。特定の実施形態では、５マイクロメートルより小さく、かつ０．５マイクロメートルより大きい最大径を有する固体薬物粒子の重量分率は、５０％を上回る（例えば、５０％〜７０％、６０％〜８０％、または７０％〜９０％）。ある実施形態では、固体薬物粒子最大径は、二峰性または多峰性に分布される。医薬品組成物はさらに、液体担体（例えば、水性担体または非水性担体）を含むことができる。特定の実施形態では、水性担体の密度は、１．２ｇｃｍ−３を上回る（例えば、１．２〜２．２ｇｃｍ−３）。特定の実施形態では、粒子は、オクスカルバゼピン、トピラマート、ラモトリギン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、プレガバリン、シクロスポリン、タクロリムス、オクスカルバゼピン、カペシタビン、５−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ遮断薬、ベータラクタム、セファロスポリン、ドーパミンアゴニスト、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、またはＡ２受容体アンタゴニストを含む。さらに他の実施形態では、粒子は、レボドパまたはその薬学的に容認可能な塩またはそのプロドラッグを含む。
本発明は、５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの濃度において、流体中にカルビドパの懸濁液を含む、安定した不溶解性医薬品組成物を特徴とし、ヒドラジンの濃度は、３ヶ月の期間の間、２５℃で貯蔵後、１ｐｐｍ未満である。本発明はさらに、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの濃度における流体中のカルビドパの懸濁液と、（ｂ）３ヶ月の期間の間、２５℃で貯蔵後、５００ｍｇのＣＤあたり約４ｍｇ未満のヒドラジンとを含む、安定した不溶解性医薬品組成物を特徴とする。特定の実施形態では、流体は、低分子量ＰＥＧ、プロピレングリコール、グリセリン、または非消化性油を含む。他の実施形態では、流体は、食用油を含む。医薬品組成物はさらに、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含むことができる。
本発明は、５００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬもしくは５００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬ（例えば、５００〜１，０００ｍｇ／ｍＬ）の油中懸濁液を含む、または６００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、もしくは６００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬの油中懸濁液を含む、または７００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬもしくは７００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬの油中懸濁液を含む、または８００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬもしくは８００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬの油中懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物を特徴とする。特定の実施形態では、懸濁液は、０．０２〜０．２５ｍＬ／時間の平均速度で流動するとき、３７℃において、少なくとも１６時間の間、油中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する。
本発明は、薬物粒子の懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物を特徴とし、固体の体積分率は、０．６５を上回る（例えば、０．７５を上回る、または０．６５〜０．８である）。懸濁液は、非水性キャリア流体（例えば、油）を含むことができる。特定の実施形態では、懸濁液は、二峰性または多峰性で分布される薬物粒子サイズを含む。一特定の実施形態では、（ａ）より大きい薬物粒子の重量ベースの量は、粒子サイズ分布が二峰性であるとき、より小さい薬物粒子のものと等しいまたはそれを超え、（ｂ）最大薬物粒子の重量ベースの量は、粒子サイズ分布が多峰性であるとき、最小薬物粒子のものと等しいまたはそれを超える。ある実施形態では、大薬物粒子：小薬物粒子重量比率は、１．２〜１．８である。医薬品組成物はさらに、潤滑剤および／または感温懸濁液を含むことができる。ある実施形態では、医薬品組成物は、０．１２５ｍＬ／時間の速度で口の中に継続的に注入されるとき、実質的に味がない。他の実施形態では、懸濁液は、約２５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵されるとき、懸濁流体中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する。さらに他の実施形態では、医薬品組成物は、５０ポアズ〜５００ポアズの剪断粘度を有する。いくつかの実施形態では、懸濁液は、（ｉ）約２５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵されるとき、懸濁流体中に非均一固体薬物濃度を維持し、続いて、（ｉｉ）実質的に均一な固体薬物濃度は、医薬品組成物が、約６０秒の期間の間、手で振盪されると達成される。さらに他の実施形態では、医薬品組成物は、０．１ポアズ〜５０ポアズの粘度を有する。
本発明は、油担体中の懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物を特徴とし、固体薬物粒子の濃度の総和は、３Ｍを上回り、その薬物濃度の均一性は、０．０２ｍＬ／時間〜０．２５ｍＬ／時間の流速で、８時間またはそれを上回る間、流動するとき、約＋／−１０％以内に維持される。
本発明は、レボドパまたはレボドパプロドラッグの感温懸濁液を含む、医薬品組成物を特徴とする。レボドパまたはレボドパプロドラッグの濃度は、５００ｍｇ／ｍＬまたはそれを上回ることができる。特定の実施形態では、医薬品組成物は、カカオバターを含む。医薬品組成物は、５℃、２５℃、または３３℃で固体または半固体であることができる。
別の側面では、本発明は、本発明の医薬品組成物を含む、本発明のデバイスを特徴とする。
関連側面では、本発明は、（ｉ）薬物リザーバを含む、本発明のデバイスと、（ｉｉ）薬物を含む、カートリッジと、（ｉｉｉ）薬物リザーバを薬物で装填するための説明書とを含む、キットを特徴とする。別の関連側面では、本発明は、（ｉ）本発明のリザーバと、（ｉｉ）リザーバを口の表面に取り付けるためのデバイスと、（ｉｉｉ）リザーバをデバイスに接続するための説明書とを含む、キットを特徴とする。別の関連側面では、本発明は、（ｉ）薬物リザーバおよび締結具を含む、本発明のデバイスと、（ｉｉ）リザーバを締結具に接続するための説明書とを含む、キットを特徴とする。
関連側面では、本発明は、医薬品組成物を患者に投与する方法であって、本発明のデバイスを患者の口腔内表面に着脱可能に取り付けるステップを含む、方法を特徴とする。本方法はさらに、デバイスを口腔内表面から取り外すステップを含むことができる。一特定の実施形態では、本方法は、約４時間、６時間、８時間、または１２時間を下回らず、および／または約４日、５日、または７日を上回らない、送達期間の間、薬物を患者に投与するステップを含む。特定の実施形態では、本デバイスは、ある体積の薬物を含有する、薬物リザーバを含み、本方法は、送達期間の間、１５マイクロリットル／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含む。いくつかの実施形態では、薬物の変動指数は、送達期間の間、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５、または０．１５未満またはそれに等しい。本方法は、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．２５ｍＬ／時間、約０．２５ｍＬ／時間〜約０．５ｍＬ／時間、約０．５ｍＬ／時間〜約０．７５ｍＬ／時間、約０．７５ｍＬ／時間〜約１．０ｍＬ／時間、または約１．０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含むことができる。特定の実施形態では、本デバイスは、薬物を含む医薬品組成物を含有する、薬物リザーバを含み、薬物は、０．０１ｍｇ／時間を上回らず、かつ１２５ｍｇ／時間を上回らない（例えば、０．０１〜１ｍｇ／時間、１０〜１００ｍｇ／時間、または１００ｍｇ／時間を上回る）平均速度において、患者に投与される。送達方法の一実施形態では、医薬品組成物は、６０分毎に少なくとも１回、３０分毎に少なくとも１回、１５分毎に少なくとも１回、患者に投与される、または継続的に患者に投与される。特定の実施形態では、送達期間は、少なくとも４８、１６、２４、または２日である。一特定の実施形態では、本デバイスは、薬物を含む流体医薬品組成物を含有する、薬物リザーバを含み、流体医薬品組成物は、３７±２℃で流動し、５℃、２５℃、または３３℃では、固体または半固体であって、本方法はさらに、薬物リザーバの温度を低下させることによって、流動医薬品組成物の流動を停止するステップを含む。温度を低下させるステップは、薬物リザーバを水中に浸漬させること等によって、薬物リザーバの温度を周囲温度まで低下させるステップを含むことができる。前述の送達方法のいずれかでは、本方法はさらに、患者における疾患を治療するステップを含むことができ、疾患は、麻痺、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、および糖尿病性腎障害から選択される。例えば、本方法はさらに、パーキンソン病を治療するステップを含むことができ、薬物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグである。
本発明はさらに、患者における疾患を治療するための方法であって、（ａ）患者の口の中に本発明の薬物送達デバイスを挿入するステップと、（ｂ）少なくとも４時間の期間の間、薬物をリザーバから患者の口の中に投与するステップと、（ｃ）薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
本発明はまた、患者における疾患を治療するための方法であって、（ａ）薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、（ｂ）デバイスからの薬物投与を開始するステップと、（ｃ）０．０１５〜１．２５ｍＬ／時間または０．０１〜１００ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、４時間〜７日の期間の間、連続投与または半連続投与を使用して、患者の口の中に１つまたはそれを上回る薬物を投与するステップと（ｄ）薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含み、薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液不浸透性リザーバを含み、リザーバは、薬物を含む、固体または流体を含む、方法を特徴とする。
本発明は、患者における疾患を治療するための方法であって、（ａ）薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、（ｂ）デバイスからの薬物投与を開始するステップと、（ｃ）０．０１５〜１．２５ｍＬ／時間または０．０１〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、連続投与または半連続投与を使用して、患者の口の中に１つまたはそれを上回る薬物を投与するステップと、（ｄ）薬物送達デバイスを口から除去するステップと、（ｅ）デバイスからの薬物送達を停止するステップとを含み、（ｉ）薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）のリザーバを含み、リザーバは、薬物を含む、固体または流体を含み、（ｉｉ）ステップａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、４時間〜７日の期間にわたって、少なくとも２回行われる、方法を特徴とする。
前述の方法のいずれかでは、薬物は、ドーパミンアゴニスト、シクロスポリン、タクロリムス、オクスカルバゼピン、カペシタビン、５−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ遮断薬、ベータラクタム、またはセファロスポリンを含むことができる。
前述の方法のいずれかでは、治療されるべき疾患は、麻痺、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、認知症、および糖尿病性腎障害のうちの１つまたはそれを上回るものから選択されることができる。
前述の方法のいずれかでは、薬物は、ＬＤ、ＬＤプロドラッグ、またはその塩を含むことができる。
前述の方法の特定の実施形態では、治療されるべき疾患は、パーキンソン病と関連付けられた運動または非運動合併症である。運動または非運動合併症として、振戦、無動、寡動、運動機能異常、筋緊張異常、認知障害、胃排出、消化管通過遅延、および／または睡眠障害が挙げられ得る。
本発明はさらに、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、（ａ）着脱可能に薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップであって、薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液不浸透性リザーバを含み、リザーバは、合計１ミリモルを上回るＬＤまたはＬＤプロドラッグを含む、固体または流体を含む、ステップと、（ｂ）４００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ７，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度が、注入中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、０．０３〜１．２５ｍＬ／時間または２０〜１２５ｍｇ／時間のＬＤの範囲内の毎時速度において、少なくとも８時間の期間の間、患者の口の中に固体または流体を投与するステップと、（ｃ）薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
本発明はさらに、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、（ａ）本発明の薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップであって、デバイスは、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、薬物リザーバを有する、ステップと、（ｂ）１，２００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度が、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、患者の口の中にレボドパまたはレボドパプロドラッグを投与する、ステップと、（ｃ）薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
関連側面では、本発明は、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、（ａ）請求項１２６〜１４４のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含有する薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、（ｂ）１，２００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度が、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、患者の口の中にレボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、（ｃ）薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
パーキンソン病を治療するための方法の特定の実施形態では、ＬＤの変動指数は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５、または０．１５未満またはそれに等しい。特定の実施形態では、投与中、循環ＬＤ血漿中濃度は、少なくとも１時間の期間の間、その平均値から＋／−２０％または＋／−１０％未満だけ変動する。
別の側面では、本発明は、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、約４時間〜約１６８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の速度での、患者の中への本発明の医薬品組成物の連続または半連続投与を含む、方法を特徴とする。
パーキンソン病を治療するための方法の特定の実施形態では、疾患は、パーキンソン病の運動または非運動合併症（例えば、振戦、無動、寡動、運動機能異常、筋緊張異常、認知障害、または睡眠障害）である。
特定の実施形態では、４００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与開始から６０分以内に達成される、８００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、１，２００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、１，６００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、２，０００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、８００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与開始から６０分以内に達成される、１，２００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与開始から６０分以内に達成される、１，６００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与開始から６０分以内に達成される、２，０００ｎｇ／ｍＬを上回る循環血漿ＬＤ濃度は、投与開始から６０分以内に達成される、５，０００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、３，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、または２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される。特定の実施形態では、１００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤプロドラッグ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、５０ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤプロドラッグ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される、２５ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤプロドラッグ濃度は、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持される。特定の実施形態では、投与中、循環ＬＤ血漿中濃度は、少なくとも１時間の期間の間、その平均値から＋／−２０％未満または＋／−１０％未満だけ変動する。
関連側面では、本発明は、５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの濃度における流体中のカルビドパの懸濁液を含む、安定した不溶解性医薬品組成物を特徴とし、ヒドラジンの濃度は、３ヶ月の期間の間、２５℃で貯蔵後、１ｐｐｍ未満である。
別の側面では、本発明は、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの濃度における流体中のカルビドパの懸濁液と、（ｂ）３ヶ月の期間の間、２５℃で貯蔵後、５００ｍｇのＣＤあたり約４ｍｇ未満のヒドラジンとを含む、安定した不溶解性医薬品組成物を特徴とする。
本発明は、カルビドパの懸濁液を注入するための方法であって、本発明の薬物送達デバイスを使用して、医薬品組成物を患者の中に注入するステップを含む、方法を特徴とする。
（略語および定義）
用語「約」は、本明細書で使用されるように、本用語が先行する値の±１０％である数を指す。
用語「投与」または「投与する」は、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ等のある投薬量の治療用薬物を患者に与える方法を指す。薬物は、固体または流体として製剤化されてもよい。流体は、注入されてもよい。本発明の投薬形態は、随意に、そのような固体薬物ディスペンサ、注入ポンプ、または浸透圧デバイス等の薬物送達デバイスを使用して、好ましくは、口または鼻腔の中に投与され、薬物は、口、鼻腔、または消化管内、例えば、頬側、舌下、または胃、小腸、もしくは大腸を介して、任意の場所で吸収されることができる。単一デバイスまたは薬物リザーバからの投与の典型的持続時間は、４、８、１２、または１６時間／日を上回り、最大２４時間／日を含む。投与はまた、例えば、２日またはそれを上回る日数、４日またはそれを上回る日数、または７日またはそれを上回る日数の間の薬物の投与等、単一デバイスまたは薬物リザーバから、複数日にわたって生じることができる。
本明細書で使用されるように、「水性」は、１０％または２０％（ｗ／ｗ）を上回る水と、随意に、共溶媒（例えば、プロピレングリコール、グリセロールまたはエタノール）または溶質（例えば、糖類）とを含む、本発明の製剤を指す。
用語「自動停止／始動装置」は、本明細書で使用されるように、外部刺激（例えば、口腔内表面からの本発明のデバイスの取り外し）による作動に応じて、薬物投与モードと非投与モードとの間で自動的に切り替える要素を指す。自動停止／始動装置は、送達を自動的に停止すること、送達を自動的に始動すること、または両方を包含する。例えば、自動停止／始動装置は、感圧スイッチ、クリップ、捻転可能流体チャネル、クラッチであることができる（図１２Ｅおよび１２Ｆ参照）。
用語「耐咬合構造支持体」は、本明細書で使用されるように、未使用のリザーバが新しく口の中に挿入されるとき、破裂せずに、かつ薬物含有量の５％を上回るボーラスを注入せずに、少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者の咬合に耐えることを可能にする、薬物送達デバイス内の構造要素を指す。
用語「カルビドパプロドラッグ」は、カルビドパエステル、カルビドパアミド、およびカルビドパエチルエステル、カルビドパメチルエステル、またはカルビドパアミドの塩酸塩等のその塩を指す。
用語「ＣＤ」は、カルビドパを指す。
本明細書で使用されるように、「共投与される」または「共注入される」は、ともにまたは別個に製剤化され、同時にまたは相互に、６０、３０、１５、もしくは５分未満以内に、口の中に投与または注入される、２つまたはそれを上回る薬学的活性剤を指す。
用語「ＣＯＭＴ」は、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素を指す。
本明細書で使用されるように、「連続投与」または「連続注入」は、固体もしくは流体形態における薬物の途切れない投与または注入を指す。
用語「ＤＤＣ」は、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素を指す。
本明細書で使用されるように、用語「薬物」もまた、活性成分が酸または塩基である、その薬学的に容認可能な塩を指す。例えば、塩基の塩酸塩もしくはマレイン酸塩または酸のナトリウム塩であることができる。
本明細書で使用されるように、用語「有効粒子サイズ」および「粒子サイズ」は、同じ意味で使用され、粒子の５０％が定義された測定値を下回り、粒子の５０％がそれを上回る分布を有する、粒子の混合物を指す。「有効粒子サイズ」は、レーザ／光散乱方法または均等物によって測定される、体積加重中央径を指し、粒子の５０％は、より小さい直径を有する一方、５０％は、より大きい直径を有する。有効粒子サイズは、当業者に周知の従来の粒子サイズ測定技法によって測定されることができる。そのような技法として、例えば、光学顕微鏡、電子顕微鏡、沈降、フィールドフロー分別、光子相関分光法、光散乱（例えば、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＵＰＡ１５０を用いて）、レーザ回折、および遠心分離が挙げられる。
本明細書で使用されるように、用語「乳剤」は、乳脂肪および水を含む乳等、約３７℃で水相および油または有機相を含む、流体を指す。乳剤は、均質のままであり得る、すなわち、２５℃で２日または３７℃で１日、実質的に相分離し得ない。本用語は、水中油乳剤および油中水乳剤を包含する。
本明細書で使用されるように、用語「締結具」は、本発明のデバイスまたはその構成要素を口の表面（例えば、歯）に取り付けるための要素を指す。取付の例示的方法は、１本、２本、またはそれを上回る本数の歯に縛着、接着、セメント付け、または糊着された締結具、歯科用器具、スプリント、透明リテーナ、金属ワイヤＨａｗｌｅｙリテーナ、口の片側の部分的リテーナ（例えば、３本、４本、または５本の歯に取り付けられる）、典型的には、ポリプロピレンまたはポリ塩化ビニル材料を含み、典型的には、０．０２０インチまたは０．０３０インチ厚の熱または真空形成されたＥｓｓｉｘリテーナ、ポリウレタンを含む、熱形成されたＺｅｎｄｕｒａリテーナ、下側または上側の歯の下側に接合された受動ワイヤを含む、接合（固定）リテーナ、口腔粘膜組織に接着し、ゆっくりと浸食する、粘膜接着剤、および歯ぎしりおよび睡眠時無呼吸を治療するために使用される歯科用スプリントに類似する、患者の歯または軟組織に適合するように共形化または成形される、締結具である。同様に、薬物送達デバイス、薬物ポンプ、薬物リザーバ、および本発明の他のデバイスは、直接または間接的に、着脱可能義歯、人工歯冠、歯科用ブリッジ、臼歯バンド、ブラケット、マウスガード、または歯科用インプラントに取り付けられてもよい。
本明細書で使用されるように、用語「変動指数」は、平均血漿中濃度と比較した血漿中の薬物レベルの上昇および下降の大きさを指し、［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇとして定義される。変動指数は、規定された時間期間にわたって測定される。時間期間は、例えば、薬物の血漿中濃度が、定常状態濃度に到達した後、定常状態濃度の９０％に到達した後、または本発明の薬物送達デバイスのいずれかが、口の中に挿入され、薬物の送達を開始してから３０、６０、または１２０分後、開始することができる。時間期間は、例えば、薬物送達デバイスの使用説明書に規定された使用期間の終了時、薬物リザーバの９０％が枯渇もしくは実質的に枯渇したとき、または時間期間の開始から約４、８、１６、２４、７２、または１６８時間後に終了することができる。
本明細書で使用されるように、用語「流体」は、圧送され得る、任意の薬物含有液体またはゲルを包含する。流体は、ニュートン性または非ニュートン性流体であることができる。例えば、粘性ニュートン性または非ニュートン性懸濁液であることができる。本用語は、例えば、口の中に押出されるために十分な圧力下で変形する、真溶液、コロイド状溶液、乳剤、ペースト、懸濁液、および高密度半固体歯磨き粉状懸濁液を包含する。注入される流体は、水性、非水性、単相、２相、３相、または多相であることができる。乳剤は、例えば、水中油または油中水であることができ、かつミセルおよび／またはリポソームを含むことができる。
本明細書で使用されるように、「製剤化された薬物製品」は、該当する場合、その賦形剤および流体担体を伴う、薬物を指す。
本明細書で使用されるように、「注入される」または「注入」は、身体の任意の部分の中への注入、好ましくは、口または鼻腔の中への注入を含む。
用語「ＬＤ」は、Ｌ−ＤＯＰＡとしても知られるレボドパまたはその塩を指す。
用語「ＬＤＥＥ」は、レボドパエチルエステル、またはその塩を指す。
用語「ＬＤＭＥ」は、レボドパメチルエステル、またはその塩を指す。
用語「ＬＤプロドラッグ」は、その加水分解に応じて、ＬＤを形成する、注入、好ましくは、口の中への注入に好適な医薬品組成物を指す。実施例として、レボドパアミド、レボドパエステル、レボドパカルボキサミド、レボドパスルホンアミド、レボドパエチルエステル、およびレボドパメチルエステル、ならびにその塩が挙げられる。塩は、通常、レボドパエステルおよびレボドパアミドの場合、その塩基性アミンを酸で中和することによって、レボドパカルボキサミドおよびレボドパスルホンアミドの場合、そのカルボン酸またはスルフォン酸を塩基で中和することによって、形成される。不溶解性ＬＤプロドラッグの実施例は、特許出願ＷＯ２０１２／０７９０７２号および第ＷＯ２０１３／１８４６４６号に提供され、参照することによって本明細書に組み込まれる。
用語「ＭＡＯ−Ｂ」は、モノアミン酸化酵素−Ｂを指す。
本明細書で使用されるように、「口」は、唇、頬、歯肉、歯、舌、口蓋、硬口蓋、軟口蓋、扁桃、口蓋垂、および腺に隣接する口腔の領域を含む、口腔の領域を含む。
用語「非水性」は、製剤中の液体担体を指す。非水性液体担体は、典型的には、３７℃を下回ると、溶融または軟化し、２０％（ｗ／ｗ）未満の水（例えば、１０％、５％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％未満、または０．１％（ｗ／ｗ）未満）を含有する。例示的液体担体として、３７℃を下回ると溶融または軟化する、アルコール、脂質、食用油、バター、およびパラフィン油が挙げられる。
本明細書で使用されるように、用語「動作寿命」は、薬物（例えば、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ）を含有する固体または注入溶液が、実際の送達条件下、患者の中への送達に好適な期間を意味する。本発明のデバイスによって送達される薬物（例えば、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ）の動作寿命は、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間（４日）、または７日を上回ることができる。典型的には、製品が冷凍または冷蔵されることを要求しない。製品は、典型的には、体温（約３７℃）またはその近傍において注入される。
本明細書で使用されるように、「経口液不浸透性リザーバ」は、患者の口の中に投与されるべき１つまたはそれを上回る薬物を含む、リザーバを意味し、未使用のリザーバを含む薬物送達デバイスを患者の口内に設置し、投与を開始してから１、４、８、１６、２４、４８、または７２時間後、リザーバ内の薬物含有固体または薬物含有流体の重量比５％、３％、または１％未満が、経口液を含む。１つまたはそれを上回る薬物は、固体形態または流体形態であってもよい。経口液として、一般に口内に見出される、または患者によって飲み込まれる、唾液、水、水希釈アルコール、および他の流体が挙げられる。例示的経口液不浸透性リザーバは、金属またはエラストマーであり得るプラスチックから作製されることができる。金属リザーバとして、例えば、アルミニウム、マグネシウム、チタン、またはこれらの鉄合金が挙げられ得る。プラスチックから作製されるとき、金属障壁層を有することができる、または、例えば、食料のパッケージ、または飲料含有瓶、または洗濯可能衣類の布地（例えば、ナイロンのようなポリアミドまたはＤａｃｒｏｎのようなポリエステル）、または飲料含有瓶の栓またはシール、または薬物の溶液を含有するバイアルのセプタムにおいて使用される、水中で実質的に膨張しない、プラスチックもしくはエラストマーを含むことができる。実施例として、ポリエチレンおよびポリプロピレンのようなポリオレフィン；ポリスチレンおよびポリ塩化ビニルのような他のビニルポリマー；ポリ塩化ビニリデン、ポリアリレート、およびポリメタクリレート、例えば、ポリメタクリル酸メチルおよびポリアクリル酸メチル；およびポリカーボネート；ならびにポリシリコーンまたはそのコポリマーが挙げられる。リザーバ内の開口部の中への経口液の進入は、１つまたはそれを上回る弁、スクイージー、バッフル、回転オーガ、回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体の使用によって、防止または最小限にされることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の不浸透性リザーバまたはコンパートメント内の固体薬物の複数の用量を特徴とする。
略語「Ｍ」は、モル／リットルを意味する。本用語の使用は、多くの場合、化学分野において意味するように、薬物が溶解されることを意味するわけではない。本明細書で使用されるように、１Ｍは、１リットルの体積が、１モルの非溶解（多くの場合、固体）および／または溶解薬物の組み合わせを含有することを意味する。例えば、１ＭＬＤは、１ｍＬ中に１９７ｍｇの固体（非溶解）および溶解ＬＤが存在することを意味する。
用語「ＰＤ」は、パーキンソン病を指す。
用語「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを指す。
本明細書で使用されるように、用語「ｐＨ」は、電子メータに接続されるガラス電極を有するｐＨメータを使用して測定されるｐＨを指す。
用語「圧力不変ポンプ」は、本明細書で使用されるように、その平均薬物送達速度が、１３．０ｐｓｉａにおけるその平均送達速度と比較して、１４．７ｐｓｉａおよび１１．３ｐｓｉａにおいて、約２０％、１０％、または５％未満だけ増減する、ポンプを指す。
本明細書で使用されるように、「ポンプ」は、４時間またはそれを上回る期間にわたって、固体または流体製剤化薬物製品を投与可能な任意の機構を指す。ポンプの実施例として、バッテリを動力源とするポンプ（例えば、シリンジポンプ、圧電ポンプ、蠕動ポンプ、またはダイヤフラムポンプ）、バッテリを動力源としない可動部品を伴う機械デバイス（例えば、ガス駆動ポンプ、ばね駆動ポンプ、形状記憶合金駆動ポンプ、およびエラストマーポンプ）、電気浸透圧ポンプ（可動部品の有無を問わず構築され得る）、浸透圧デバイス（例えば、徐放性浸透圧錠剤）、および徐放性薬物送達パッチが挙げられる。
用語「半連続投与」および「頻回投与」は、本明細書で同じ意味で使用されるように、１２０分毎に、好ましくは、少なくとも９０、６０、３０、１５、または５分毎に少なくとも１回の頻度において、固体または流体形態における薬物の投与（例えば、注入）を指す。
本明細書で使用されるように、用語「貯蔵寿命」は、消費者による使用のために販売される製品としてのその形態における、本発明のデバイスによって送達される薬物（例えば、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ）の貯蔵寿命を意味し、その期間の間、製品は、患者による使用に好適である。本発明のデバイスによって投与される薬物（例えば、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ）の貯蔵寿命は、３、６、１２、１８、または好ましくは、２４ヶ月を上回ることができる。貯蔵寿命は、製品が、冷凍されて（例えば、約−１８℃）貯蔵されるとき、冷蔵して（約５±３℃、例えば、約４±２℃）貯蔵されるとき、または室温（例えば、約２５℃）で貯蔵されるとき達成されてもよい。消費者に販売される薬物（例えば、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ）製品は、薬物含有固体または流体、例えば、注入の準備ができた懸濁液または溶液であってもよく、またはその成分であってもよい。例えば、消費者による使用のためのＬＤプロドラッグ製品は、乾燥固体ＬＤプロドラッグと、随意に、その再構成のために使用される溶液とである、または酸性溶液中に貯蔵されるＬＤプロドラッグ、等であってもよい。
本明細書で使用されるように、「固体薬物」は、溶液または懸濁液とは対照的に、固体用量形態で製剤化される、１つまたはそれを上回る薬物を指す。固体は、当技術分野において公知の丸剤、錠剤、小丸薬、球体、カプセル、粒子、微粒子（例えば、押出成形／球形化によって、作製される）、細粒、粉末、プラスチック（例えば、セルロース酸またはポリ乳酸）細片のコーティング、または他の類似固体投薬形態の形態であってもよい。固体薬物製剤は、結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、味覚修飾剤等の付加的賦形剤を含んでもよい。固体薬物は、乾燥されてもよく、または水性もしくは非水性潤滑剤等の流体によって囲繞されてもよい。固体薬物製剤は、単一固体、複数の離散固体、または多数の離散固体（例えば、粉末）を含んでもよい。例えば、１６時間の期間にわたって、１５分毎にＬＤ／ＣＤを投薬するために、固体は、６４個の個々の固体丸剤、球体、錠剤、またはカプセルを含んでもよく、１つの固体は、投薬毎に投与される。本発明の固体は、１〜１，０００個の離散固体、例えば、１、２、３、４、２〜１０、１１〜５０、５１〜１００、１０１〜５００、５０１〜１，０００、または４〜１，０００個の離散固体を含んでもよい。粉末の場合、本発明の固体は、１，０００個を上回る離散固体を含んでもよい。送達される固体の体積を最小限にするために、好ましい製剤では、１つまたはそれを上回る薬物（例えば、ＬＤ／ＣＤ）は、固体のうち５０重量％より多く、６０重量％より多く、７０重量％より多く、８０重量％より多く、９０重量％より多く、または９５重量％より多くを含み、平衡を補償する賦形剤を含む。薬物含有固体は、ポリ乳酸、アルギン酸または任意のアルギン酸塩、例えば、アルギン酸カルシウム、キチン、キトサン、ゼラチン、澱粉もしくはそのアミロースおよびアミロペクチン、またはセルロースおよびその誘導体等、食用または非毒性プラスチック上に担持される、その中に組み込まれる、またはそれと統合されてもよい。
本明細書で使用されるように、「安定した」は、本発明のデバイスによって投与される薬物のいずれかの安定した製剤を指す。安定した製剤は、患者の中への投与に先立って、化学変換（例えば、酸化および／または加水分解）に対して低感受性を呈する。安定した薬物製剤は、３、６、１２、１８、または２４ヶ月に等しいまたはそれを上回る貯蔵寿命と、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または７日を上回るまたはそれに等しい動作寿命とを有する。ＬＤおよび／またはＣＤ含有製剤の文脈では、「安定した」は、酸化的に安定し、随意に、物理的に安定した製剤を指す。酸化的に安定した製剤は、その間、３、６、１２、１８、または２４ヶ月の期間の間、貯蔵されると、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％未満、または１％未満のＬＤおよび／またはＣＤが酸化される、貯蔵寿命を有するものである。随意に、粘性懸濁液等のＬＤおよび／またはＣＤ含有製剤に関して、用語「安定した」はまた、少なくとも２時間、例えば、少なくとも４時間、８時間、２４時間、または３日の間、振盪等の撹拌を伴わずに貯蔵されるとき、その均質性を実質的に保持する、製剤を指し得る。例えば、安定した懸濁液は、２０％、１０％、または５％を上回ってそのＬＤまたはＣＤ濃度が異なる２つまたはそれを上回る流体を形成するように分離し得ない。ＬＤプロドラッグの文脈では、「安定した」は、「酸化的に安定した」および「加水分解的に安定した」製剤を指す。ＬＤプロドラッグの安定した固体または液体製剤は、その間、３、６、１２、１８、または２４ヶ月の期間の間、貯蔵されると、１０％、５％、４％、３％、２％未満、または１％未満のＬＤプロドラッグが酸化または加水分解される、貯蔵寿命を有するものである。一般に、安定したＬＤプロドラッグ製剤の溶液は、クリアなままであって、その貯蔵後、実質的可視沈殿を有していないことを意味する。ＬＤプロドラッグの安定した固体または液体製剤は、その間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または７日の期間にわたって、１０％、５％、４％、３％、２％未満、または１％未満のＬＤプロドラッグが、酸化または加水分解される、動作寿命を有する。「酸化的に安定した」ＬＤプロドラッグ製剤は、その貯蔵寿命および／またはその動作寿命の間、酸化に対して低感受性を呈し、その間、１０％、５％、４％、３％未満、または２％未満のＬＤプロドラッグが、酸化される。「加水分解的に安定した」ＬＤプロドラッグ製剤は、その貯蔵寿命および／または動作寿命の間、加水分解に対して低感受性を呈し、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％未満、または１％未満のＬＤプロドラッグが、加水分解される。
本明細書で使用されるように、「ＬＤ沈殿が実質的にない」は、クリアであって、ＬＤの可視沈殿を伴わない、ＬＤプロドラッグの溶液を指す。
本明細書で使用されるように、「酸素が実質的にない」は、貯蔵または使用のために容器内にパッケージ化された組成物を指し、パッケージ化された組成物は、ほぼ酸素ガスがない（例えば、組成物と接触するガスの１０％未満または５％未満が、酸素ガスである）、または酸素の分圧は、１５トル、１０トル、または５トル未満である。これは、例えば、容器内の周囲空気の一部または全部を窒素、二酸化炭素、アルゴン、もしくはネオン等の不活性大気と置換することによって、または組成物を真空下で容器内にパッケージ化することによって、遂行されることができる。
本明細書で使用されるように、「水が実質的にない」は、貯蔵または使用のために容器（例えば、カートリッジ）内にパッケージ化された組成物を指し、パッケージ化組成物は、水がほとんどない（例えば、組成物の２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％未満、または０．０１％未満（ｗ／ｗ）が、水である）。これは、例えば、容器のシールに先立って、製剤の成分を乾燥させることによって、遂行されることができる。
用語「吸引誘発流制限器」は、本明細書で使用されるように、周囲圧力が、１分の期間の間、２ｐｓｉ降下するとき、未使用の薬物リザーバの含有量の約５、３、または１％を上回るボーラスの送達を防止する、１つまたはそれを上回る要素を指す。吸引誘発流制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して、周囲大気と流体（ガスおよび／または液体）接触する、加圧表面を含むことができる。代替として、吸引誘発流制限器は、変形可能チャネル、偏向可能ダイヤフラム、柔軟性アキュムレータ、インライン真空逃がし弁、およびフロート弁から選択されることができる。
本明細書で使用されるように、用語「懸濁液」は、少なくとも１つの液体担体と、少なくとも１つの固体の粒子とを含む、混合物を指す。液体担体は、水性または非水性、例えば、食用油系であることができる。懸濁液は、均質のままであってもよい、すなわち、その固体粒子は、２５℃で２日または３７℃で１日、実質的に沈殿しない、すなわち、浮遊し得る。代替として、その固体粒子は、２５℃で２日または３７℃で１日、放置した後、沈殿または浮遊し得るが、固体粒子は、撹拌、例えば、振盪によって、再懸濁され得る。懸濁液は、例えば、管壁と栓との間に滑りを伴う、自由流懸濁液または栓流ペーストであってもよい。
用語「懸濁液流増進要素」は、本明細書で使用されるように、圧送される粘性懸濁液、例えば、特定の多峰性粒子サイズ分布、充塞密度、および流動増進賦形剤を伴う、製剤の圧力誘発分離を実質的に防止する、１つまたはそれを上回る要素、オリフィス、管、または流動制限器のフレア形状、最大有効粒子サイズより実質的に大きいオリフィス、管、または流動制限器内径、ならびに粘度、オリフィス／管内径、粒子サイズ、および圧力の具体的組み合わせの選択を指す。
用語「温度誘発流制限器」は、本明細書で使用されるように、３７℃において、ｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中に同一持続時間の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約５５℃において、撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に５分間または１分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の約５％を上回るボーラスの送達を防止する、１つまたはそれを上回る要素を指す。温度誘発流制限器は、薬物リザーバおよび／またはポンプに近接する低熱伝導性の材料を伴う断熱材を含むことができる。随意に、温度誘発流制限器は、エラストマー、ばね、またはガスを含む。
本明細書で使用されるように、用語「治療する」は、予防および／または治療用目的のための医薬品組成物を投与することを指す。「疾患を防止する」は、まだ病気ではないが、特定の疾患を被りやすい、または別様にそのリスクがある、患者の予防治療を指す。「疾患を治療する」または「治療用処置」のための使用は、疾患をすでに患っている患者に治療を施し、疾患を寛解し、患者の状態を改善することを指す。用語「治療する」はまた、患者を治療し、疾患またはその症状の進行を遅延させることも含む。したがって、請求項および実施形態では、治療は、治療または予防目的のいずれかのための患者への投与である。
本明細書で使用されるように、「粘度」は、剪断粘度としても知られる、動的粘度を意味する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、および請求項から明白となるであろう。
より特定すれば、本願明細書は、以下の項目に関する構成を記載する。
（項目１）
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） ０．１ｍＬ〜５ｍＬの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
（ｉｖ） 自動停止／始動装置と、
を備える、デバイス。
（項目２）
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） ０．１ｍＬ〜５ｍＬの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
（ｉｖ） 吸引誘発流制限器と、
を備える、デバイス。
（項目３）
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） ０．１ｍＬ〜５ｍＬの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
（ｉｖ） 温度誘発流制限器と、
を備える、デバイス。
（項目４）
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） ０．１ｍＬ〜５ｍＬの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
（ｉｖ） 耐咬合構造支持体と、
を備える、デバイス。
（項目５）
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 圧力不変機械ポンプと、
（ｉｉｉ） ０．１ｍＬ〜５ｍＬの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
を備える、デバイス。
（項目６）
薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 上記薬物送達デバイスを上記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 機械ポンプと、
（ｉｉｉ） ０．１ｍＬ〜５ｍＬの容積を有し、レボドパまたはレボドパプロドラッグを懸濁液として、または固体として含む医薬品組成物を含む、経口液不浸透性薬物リザーバと、
を備える、デバイス。
（項目７）
上記薬物送達デバイスは、３７℃および１３ｐｓｉａの一定圧力において、約４時間〜約１６８時間の期間にわたって、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の平均体積流量を送達するように構成され、上記平均速度は、４時間またはそれを上回る期間にわたって、±２０％または±１０％／時間未満だけ変動する、項目１〜６のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目８）
上記ポンプは、ばね駆動ポンプまたは推進剤駆動ポンプである、項目１〜７のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目９）
上記薬物リザーバは、レボドパまたはレボドパプロドラッグの懸濁液と、懸濁液流増進要素とを備える、項目１−８のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
（項目１０）
上記薬物リザーバは、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、０．５ｃｍ、または０．２ｃｍ未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスと流体連通し、上記医薬品組成物の剪断粘度は、約５０、５００、５，０００、または５０，０００ｃＰを上回り、上記デバイスは、上記管、チャネル、またはオリフィスを介して、上記薬物を投与するように構成される、項目１−９のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目１１）
上記薬物リザーバは、レボドパまたはレボドパプロドラッグを固体薬物として含む、項目１−１０のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目１２）
上記薬物リザーバは、非水性液体中に懸濁されたレボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、項目１−１０のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目１３）
連続または頻回断続口腔内送達に好適なレボドパまたはレボドパプロドラッグを含有する懸濁液を含む、医薬品組成物であって、上記懸濁液は、３７℃で上記レボドパまたはレボドパプロドラッグの固体粒子を含み、上記レボドパまたはレボドパプロドラッグの濃度は、約２Ｍを上回り、粘度は、約１００ポアズを上回り、上記懸濁液は、６ヶ月またはそれを上回る間、沈殿した固体レボドパまたはレボドパプロドラッグがないままである、医薬品組成物。
（項目１４）
上記懸濁液は、非水性キャリア流体、油、または食用油を含む、項目１３に記載の医薬品組成物。
（項目１５）
５００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬまたは５００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬの油中懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物。
（項目１６）
上記懸濁液は、感温懸濁液を含む、項目１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
（項目１７）
上記懸濁液は、約２５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵されるとき、上記懸濁流体中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する、項目１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
（項目１８）
上記医薬品組成物は、５０ポアズ〜５００ポアズの剪断粘度を有する、項目１７に記載の医薬品組成物。
（項目１９）
上記懸濁液は、（ｉ）約２５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵されるとき、上記懸濁流体中に非均一固体薬物濃度を維持し、続いて、（ｉｉ）上記医薬品組成物が、約６０秒の期間の間、手で振盪されると、実質的に均一な固体薬物濃度が、達成される、項目１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
（項目２０）
上記医薬品組成物は、０．１ポアズ〜５０ポアズの粘度を有する、項目１９に記載の医薬品組成物。
（項目２１）
上記デバイスは、項目１３〜２０のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目２２）
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、約４時間〜約１６８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇのレボドパまたはレボドパプロドラッグ／時間の速度における、上記患者の中への項目１３〜２０のいずれか一項に記載の医薬品組成物の連続または半連続投与を含み、上記レボドパまたはレボドパプロドラッグは、上記送達期間の間、３０分毎に少なくとも１回、上記患者に投与される、方法。
（項目２３）
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
（ａ）項目１〜１２または２１のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップであって、上記デバイスは、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む薬物リザーバを有する、ステップと、
（ｂ）少なくとも４時間の送達期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の平均毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）に続いて、上記薬物送達デバイスを上記患者の口から除去するステップと、
を含む、方法。
（項目２４）
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
（ａ）項目１〜１２または２１のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップと、
（ｂ）少なくとも４時間の送達期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の平均毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）に続いて、上記薬物送達デバイスを上記患者の口から除去するステップと、
を含む、方法。
（項目２５）
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
（ａ）項目１〜１２または２１のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップと、
（ｂ）１，２００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度が、上記投与の間で少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
（ｃ）上記薬物送達デバイスを上記口から除去するステップと、
を含む、方法。
（項目２６）
患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
（ａ）項目１３〜２０のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含有する薬物送達デバイスを上記患者の口の中に挿入するステップと、
（ｂ）１，２００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度が、上記投与の間で少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時流量において、上記患者の口の中に上記レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
（ｃ）上記薬物送達デバイスを上記口から除去するステップと、
を含む、方法。
（項目２７）
上記血漿中のレボドパの変動指数は、上記送達期間の間、１．０、０．７５、０．５０、０．２５、または０．１５未満またはそれに等しい、項目２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの濃度において、流体中にカルビドパの懸濁液を含み、ヒドラジンの濃度は、３ヶ月の期間の間、２５℃で貯蔵後、１ｐｐｍ未満である、安定した不溶解性医薬品組成物。
図１Ａは、締結具１を使用して歯に着脱可能に取り付けられる、薬物送達デバイスを描写する。ポンプ２および薬物リザーバ３は、筐体４内に含有され、使い捨てである。 図１Ｂは、薬物送達デバイスの部分５が、再使用可能であって、着脱可能ポンプ２および薬物リザーバ３が、使い捨てであることができる、実施形態を描写する。 図１Ｃは、ポンプ２および薬物リザーバ３が、単一構成要素を構成する、実施形態を描写する。 図２Ａは、ポンプ２および／または薬物リザーバ３が、透明リテーナ６を使用して上側または下側歯のいずれかに締結される、薬物送達デバイスの実施形態を描写する。１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または１つまたはそれを上回る薬物リザーバは、透明リテーナ６の頬側に固着される。１つ、２つ、またはそれを上回る薬物ポンプおよび／または薬物リザーバは、右または左側のいずれかの片側に固着され、頬前庭または代替として歯の舌側に位置付けられてもよい。 図２Ｂは、透明リテーナ６に取り付けられ、管５を通して薬物を口の舌側に分注する、薬物ポンプおよびリザーバを示す、拡大図である。 図３は、ポンプ２および薬物リザーバ３が、歯の舌側および頬前庭の両方に位置付けられるように構成される、薬物送達デバイスを描写する。薬物リザーバは、歯の舌側に締結される一方、薬物ポンプおよび随意のガスポンプ１１は、歯の頬側に位置付けられる。 図４Ａは、その中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバが挿入され得る、２つの両側筐体４（空として示される）を歯の頬側に含む、透明リテーナ６の形態において締結具を描写する。図４Ｂは、その中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバ３が挿入されている、２つの両側筐体４（充填されて示される）を歯の舌側に含む、不可視リテーナ６の形態において締結具を描写する。 図４Ａは、その中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバが挿入され得る、２つの両側筐体４（空として示される）を歯の頬側に含む、透明リテーナ６の形態において締結具を描写する。図４Ｂは、その中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバ３が挿入されている、２つの両側筐体４（充填されて示される）を歯の舌側に含む、不可視リテーナ６の形態において締結具を描写する。 図５Ａおよび５Ｂは、加圧された薬物充填エラストマーを含む、薬物送達デバイスを図示する。エラストマーは、エラストマーの特性および狭口径管類の内径によって決定される速度を用いて、狭内径管類を通して一定速度で薬物を送達する、圧力を提供する。図５Ａは、空のエラストマー薬物送達デバイスの表現である一方、図５Ｂは、未使用の加圧された薬物が充填エラストマー薬物送達デバイスを表す。 図５Ｃおよび５Ｄは、ゴムバンド１０を採用し、ピストン１３を引張し、圧力を薬物リザーバ３に印加する、エラストマーバンド駆動ポンプを図示する。 図６は、裏当て材料１９上で搬送される離散固体用量１８（例えば、丸剤、細粒、小丸薬、粒子等）をダックビル弁２２を通して口の中に送達する、ばねモータ１７によって駆動されるコンベヤベルトを図示する。 図７は、固体薬物２４が取り付けられ（例えば、複数の離散固体丸剤の形態において）、固体薬物を、乾燥経口液不浸透性薬物リザーバ３からダックビル弁２２を通して、固体薬物が、溶解または分散し得る、口内の唾液に暴露される位置まで移送する、ストリング２３を前進させるためのばね駆動モータ１７の使用を図示する。 図８は、薬物を乾燥経口液不浸透性薬物リザーバ３からダックビル弁２２を通して口の中に推進する一連のスクイージー２５を含む、離散固体用量（例えば、丸剤、細粒、小丸薬、粒子等）を送達する、ばねモータ１７によって駆動されるコンベヤベルトを図示する。 図９は、薬物２７を薬物リザーバ３から捕捉し、口の中に送達するためのオーガ２６の使用を図示する。 図１０は、経口液不浸透性薬物リザーバ３に取り付けられる、２つの円柱または円錐形状のドラム２９を回転させるためのモータの使用を図示する。 図１１は、ばね３３を採用し、円板３４の形状における一連の固体薬物用量を押動させる、ばね駆動ポンプを図示し、各用量は、唾液中でゆっくりと溶解するまたは分散する、材料３５の薄層によって分離される。 図１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃおよび１２Ｄは、定荷重ばねが薬物リザーバ３を圧縮するために使用される、ばね駆動ポンプを図示する。 図１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃおよび１２Ｄは、定荷重ばねが薬物リザーバ３を圧縮するために使用される、ばね駆動ポンプを図示する。 図１２Ｅおよび１２Ｆは、本発明のデバイスにおいて有用である、ばね荷重クラッチ機構８５を図示する。クラッチ機構は、使用に先立って、ピストン３９に係合し、薬物リザーバ３への力伝送を阻止する。デバイスが口から除去されると、突出部８４は、係脱され、薬物リザーバ３からの薬物の放出を停止する。 図１３、１４、１５Ａ、および１５Ｂは、固体用量形態の送達のためのバッテリを動力源とする薬物送達デバイスの実施形態を図示する。 図１３、１４、１５Ａ、および１５Ｂは、固体用量形態の送達のためのバッテリを動力源とする薬物送達デバイスの実施形態を図示する。 図１３、１４、１５Ａ、および１５Ｂは、固体用量形態の送達のためのバッテリを動力源とする薬物送達デバイスの実施形態を図示する。 図１６は、回転円板に対して定位置に固定されるオリフィス５６を通して所定の速度で空気圧ボーラスによって注入される、薬物粒子５５で充填されたコンパートメントを含有する、円板５４を図示する。ばね機構を介した円板の回転は、単一コンパートメントを暴露させ、空気のボーラスは、薬物をそのコンパートメントから口へ送達する。 図１７Ａ、１７Ｂ、および１７Ｃは、薬物送達デバイスを図示し、第１のエラストマー薬物リザーバ３は、ガスまたは推進剤を含有する第２のエラストマーリザーバまたはバルーン７によって圧縮される。図１７Ａでは、薬物送達デバイスは、第１の充満エラストマー薬物リザーバ３と、第２の空のエラストマーリザーバ７と、随意のガスポンプ１１および電子機器とを含有する、筐体を含む。一実施形態では、空気が、電子（例えば、圧電）ポンプ１１によって、第２のエラストマーリザーバ７の中に圧送される。第２のエラストマーリザーバ７からの圧力は、薬物を含有する第１のエラストマー薬物リザーバ３を圧縮し、薬物をリザーバから流動制限器５８を通して一定速度で押進させる。図１７Ｂは、第１の半分充満された薬物リザーバ３と、加圧空気で半分充填された第２のエラストマーリザーバ７とを伴う、システムを図示する。図１７Ｃは、薬物リザーバ３が空に近いときのシステムを図示する。別の実施形態では、唾液が、電子ポンプ１１によって、第２のエラストマーリザーバ７の中に圧送されることができる。 図１８は、典型的２段階ガス圧力調整器の概略を示す。 図１９ＡおよびＢは、剛性薬物リザーバ３内に推進剤を含有するエラストマーコンパートメント６１を含む、薬物送達デバイスを図示する。エラストマーコンパートメント内の推進剤は、体温に暴露されると、薬物コンパートメントを具体的圧力で加圧し、薬物を狭口径管類を通して押動させる、蒸気圧を有する。図１９Ａは、推進剤を充満された薬物リザーバ３内に含有する、圧縮エラストマーコンパートメント６１を示す。図１９Ｂは、ほぼ空の薬物リザーバ３と、推進剤を含有する拡張されたエラストマーコンパートメント６１とを示す。 図２０Ａおよび２０Ｂは、固体用量形態の送達のための推進剤駆動薬物送達デバイスを図示する。 図２０Ｃ、２０Ｄ、２０Ｅ、および２０Ｆは、懸濁液の送達のための推進剤駆動薬物送達デバイスを図示する。 図２０Ｃ、２０Ｄ、２０Ｅ、および２０Ｆは、懸濁液の送達のための推進剤駆動薬物送達デバイスを図示する。 図２１Ａは、薬物が実質的に充満されたＳＣＴ浸透圧錠剤を描写する。図２１Ｂは、薬物が実質的に枯渇した同一ＳＣＴ浸透圧錠剤を描写する。 図２２Ａは、薬物が実質的に充満されたＡＭＴ浸透圧錠剤を描写する。図２２Ｂは、薬物が実質的に枯渇した同一ＡＭＴ浸透圧錠剤を描写する。 図２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２４Ｃ、２４Ｄ、２５Ａ、２５Ｂ、および２５Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。 図２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２４Ｃ、２４Ｄ、２５Ａ、２５Ｂ、および２５Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。 図２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２４Ｃ、２４Ｄ、２５Ａ、２５Ｂ、および２５Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。 図２３Ａ、２３Ｂ、２４Ａ、２４Ｂ、２４Ｃ、２４Ｄ、２５Ａ、２５Ｂ、および２５Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度を口内の周囲圧力変化に対して鈍感にする、機構を図示する。 図２６ＡおよびＢは、高温飲料の摂取後の口内の２つの場所における温度のグラフである。 図２６ＡおよびＢは、高温飲料の摂取後の口内の２つの場所における温度のグラフである。 図２７ＡおよびＢは、低温飲料の摂取後の口内の２つの場所における温度のグラフである。 図２７ＡおよびＢは、低温飲料の摂取後の口内の２つの場所における温度のグラフである。 図２８は、３峰性サイズ分布を伴う薬物粒子を使用する、効率的薬物充塞の実施形態を図示する。 図２９ＡおよびＢは、粒子の平均サイズを５２μｍから３．４μｍ（微粒子を除外する）に減少させるためにジェット粉砕によって形成されたＬ−ＤＯＰＡ粒子を描写する、顕微鏡写真である（実施例２２参照）。 図２９ＡおよびＢは、粒子の平均サイズを５２μｍから３．４μｍ（微粒子を除外する）に減少させるためにジェット粉砕によって形成されたＬ−ＤＯＰＡ粒子を描写する、顕微鏡写真である（実施例２２参照）。 図３０は、プラスチックリボンまたはシート上に固体薬物組成物を印刷する、グラビア印刷の方法を図示する。
本発明のデバイス、組成物、および方法は、薬剤の連続または半連続経口送達のために有用である。
口の外側のシリンジ、薬物リザーバ、およびポンプは、空間が、典型的には、利用可能であるため、大きくなり得るが、薬物送達デバイスのための口内の空間は、限定され、特に、薬物送達デバイスが、発話、嚥下、飲食に干渉しないように小型であるとき、限定される。その結果、送達される薬物、そのリザーバ、およびその送達デバイスは、わずかな体積しか占められない。パーキンソン病の例示的管理では、本発明の流体を含む、経口注入されるＬＤプロドラッグおよび／またはＬＤの濃度は、１．５Ｍ、２Ｍ、２．５Ｍ、３Ｍ、３．５Ｍ、４Ｍ、または４．５Ｍを上回る等、典型的には、１Ｍを上回ることができる。これらは、空腸、胃、または経鼻胃注入のために市販のデュオドパゲルの０．１ＭＬＤ濃度より実質的に高い濃度である。濃縮された薬物溶液または懸濁液は、粘性であることができ、例えば、３７℃におけるその粘度は、１００ｃＰ、２００ｃＰ、５００ｃＰ、１０００ｃＰ、１０，０００ｃＰ、または１００，０００ｃＰもしくは１，０００，０００ｃＰを上回る等、５０ｃＰを上回ることができる。粘性懸濁液、例えば、その粘度が歯磨き粉状であることができ、粘度は、約２０，０００ｃＰを上回り、例えば、５０，０００ｃＰを上回る。経鼻胃、胃、または空腸注入のために使用されるもの等、典型的には、５０ｃｍより長い、長管類を通した粘性流体の注入の以前の実践は、その内径が大きいおよび／または圧送圧力が高いことを要求した。さらに、以前の懸濁液が、より長い管類を通して注入されるとき、懸濁されたＬＤ粒子の集塊のため、流動の妨害の可能性が増加し、半透明の非常に微細な粒子のコロイドが、妨害を減少させるために使用された。対照的に、本明細書に開示され、経口注入される、本発明のはるかに濃縮された懸濁液は、典型的には、可視波長光を散乱させる大固体粒子を含有することができるため、不透明である。はるかに濃縮され、はるかに粘性の経口注入される懸濁液は、５００ｎｍ、１μｍ、またはさらに５μｍを上回る寸法を伴う粒子を多く含むことができる。懸濁液は、例えば、２ｍｍまたは１ｍｍより短いリザーバ内のオリフィスを使用して、および／または、典型的には、５ｃｍより短い、例えば、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、または１ｃｍより短い、管類を通して、経口注入されることができる。
代替として、薬物はまた、固体として投与されることができる。固体薬物の送達は、特定の重量の１つまたはそれを上回る離散固体を注入し、適切な投薬量を患者に提供するように時間調整される機械装置を使用して、行われることができる。例えば、１５００ｍｇ／日のＬＤの総投薬量に関して、固体質量は、２０．８ｍｇであり得、１８時間の間、１５分毎に送達される。本実施例では、２０．８ｍｇは、単一固体または複数の固体を含み得る。送達される固体の体積を最小限にするために、好ましい製剤では、１つまたはそれを上回る薬物（例えば、ＬＤ／ＣＤ）は、固体のうちの５０重量％より多く、６０重量％より多く、７０重量％より多く、８０重量％より多く、９０重量％より多く、または９５重量％より多くを含み、平衡を補償する他の賦形剤を含む。
薬物は、口腔内（すなわち、任意の口腔内表面、例えば、唇、頬、歯肉、歯、舌、口蓋、硬口蓋、軟口蓋、扁桃、口蓋垂、および腺上またはその近傍）に投与されてもよい。口腔内に投与される薬物は、典型的には、患者の唾液とともに、患者によって嚥下され、患者の胃腸管、例えば、小腸または大腸内で吸収されることができる。ある場合には、本発明の薬物送達デバイスによって送達される薬物の吸収は、部分的またはさらに主に、口内の粘膜、例えば、頬側または舌下吸収を通して生じてもよい。
頬または歯肉に炎症性であり得る、薬物または製剤は、好ましくは、唾液および拡散による希釈を通して、これらの表面における薬物の濃度を減少させるために、これらの表面から距離を空けて投与される。そのような薬物または製剤の実施例として、例えば、酸性、塩基性、または酸化性である、薬物または製剤を含むことができる。例えば、薬物は、最近傍歯肉表面または最近傍頬表面から０．２５、０．５、または０．７５ｃｍにおいて、薬物送達デバイスの１つまたはそれを上回るオリフィスから流出してもよい。一実施形態では、薬物送達デバイスは、歯に固着され、口蓋に直隣接して位置付けられる。すなわち、投与される薬物は、舌に近接し、頬、歯肉、および口蓋から離れた送達デバイスの底側の１つまたはそれを上回るオリフィスにおいて、送達デバイスから流出する。別の実施形態では、少なくとも１つのリザーバを含む、薬物送達デバイスの少なくとも一部は、頬近傍に位置付けられる。
歯の変色または浸食を生じさせ得る薬物は、好ましくは、唾液および拡散による希釈を通して歯表面におけるその濃度を減少させるために、歯から離れた距離において投与される。そのような薬物または製剤の実施例として、タンパク質反応性、酸性、または酸化性である、薬物または製剤が挙げられる。例えば、薬物は、最近傍歯から０．２５、０．５、または０．７５ｃｍに位置する１つまたはそれを上回るオリフィスを介して、薬物送達デバイスから流出してもよい。一実施形態では、薬物送達デバイスは、歯に固着され、口蓋に直隣接して位置付けられる。すなわち、投与される薬物は、舌に近接し、かつ歯および口蓋から離れて、送達デバイスの底側の１つまたはそれを上回るオリフィスを介して、送達デバイスから流出する。
代替実施形態では、注入される薬物は、可撓性管またはカニューレを介して、口内に保持される薬物送達デバイスから鼻腔の中に注入される。薬物が、本発明の薬物送達デバイスによって鼻腔の中に注入されると、薬物吸収は、典型的には、主に、鼻腔内の膜を通して行われる。
（薬剤および疾患）
本発明のデバイスおよび方法は、短半減期および／または狭治療範囲を有する、種々の薬物の投与に好適である。補完的薬物が、これらの薬物とともに共投与または共注入されてもよい。そのような補完的薬物は、薬物動態を改善し、有効性を改善し、および／または一次薬物の副作用を減少させ得る。
本発明のデバイスおよび方法を用いて治療され得る、例示的疾患／病状と、対応する薬物ならびに１日用量および平均投与速度の例示的範囲は、以下に列挙される。
パーキンソン病：レボドパ、レボドパプロドラッグ、およびドーパミンアゴニスト（プラミペキソール（０．１〜１０ｍｇ／日、０．００４〜０．４２ｍｇ／時間）、ブロモクリプチン、ロピニロール（０．２５〜１０ｍｇ／日、０．０１〜０．４２ｍｇ／時間）、リスリド、ロチゴチン等）。随意に、共注入され得る、パーキンソン病のための補完的薬物の実施例は、ＤＤＣ阻害剤（カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、およびベンセラジド（５０〜６００ｍｇ／日、２．１〜２５ｍｇ／時間）等）、ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポン、トルカポン、およびオピカポン等）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（ラサギリンおよびセレギリン等）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（イストラデフィリン等）、および胃不全麻痺薬物（ドンペリドン、ニザチジン、レラモレリン、モサプリド、およびシサプリド等）である。
麻痺：ブピバカイン、リドカイン
不安症：オクスカルバゼピン（３００〜３，０００ｍｇ／日、１２．５〜１２５ｍｇ／時間）、プラゾシン（０．２〜５ｍｇ／日、０．０１〜０．２１ｍｇ／時間）
不整脈：キニジン（３００〜２，０００ｍｇ／日、１２．５〜８３ｍｇ／時間）
細菌性感染症：ベータラクタム抗生物質（例えば、セファロスポリン）
癌：カペシタビン（１，０００〜１０，０００ｍｇ／日、４２〜４１７ｍｇ／時間）および他の５−フルオロウラシルプロドラッグ
認知症：リバスチグミン
糖尿病：経口インスリン
糖尿病性腎障害：アンギオテンシン受容体遮断薬
睡眠障害：ザレプロン（３〜２０ｍｇ／日、夜間８時間の間、０．３８〜０．８３ｍｇ／時間）、γ−ヒドロキシ酪酸（１０〜２００ｍｇ／日、夜間８時間の間、１．３〜２５ｍｇ／時間）、ゾルピデム（３〜２０ｍｇ／日、夜間８時間の間、０．３８〜０．８３ｍｇ／時間）、トリアゾラム
癲癇および発作：オクスカルバゼピン（３００〜３，０００ｍｇ／日、１２．５〜１２５ｍｇ／時間）、トピラマート（２００〜５００ｍｇ／日、８．３〜２０．８ｍｇ／時間）、ラモトリギン（１００〜７００ｍｇ／日、４．２〜２９．２ｍｇ／時間）、ガバペンチン（６００〜３，６００ｍｇ／日、２５〜１５０ｍｇ／時間）、カルバマゼピン（４００〜１，６００ｍｇ／日、１６．７〜６６．７ｍｇ／時間）、バルプロ酸（５００〜５，０００ｍｇ／日、２０．１〜２０８ｍｇ／時間）、レベチラセタム（１，０００〜３，０００ｍｇ／日、４１．７〜１２５ｍｇ／時間）、プレガバリン（１５０〜６００ｍｇ／日、６．２５〜２５ｍｇ／時間）
心不全：ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬
高血圧症：プラゾシン（０．２〜５ｍｇ／日、０．０１〜０．２１ｍｇ／時間）、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬
気分障害：オクスカルバゼピン（３００〜３，０００ｍｇ／日、１２．５〜１２５ｍｇ／時間）、リチウム
臓器移植：シクロスポリン（１５０〜１，５００ｍｇ／日、６．３〜６２．５ｍｇ／時間）、タクロリムス（３〜２５ｍｇ／日、０．１３〜１．０４ｍｇ／時間）
疼痛：フェンタニル（０．０５〜２．０ｍｇ／日、０．００２〜０．０８３ｍｇ／時間）、ジラウジッド（２〜５０ｍｇ／日、０．８３〜２．１ｍｇ／時間）
外傷後ストレス障害：プラゾシン（０．２５〜５ｍｇ／日、０．０１〜０．２１ｍｇ／時間）
痙縮：バクロフェン
本発明の薬物および方法は、口内乾燥症、齲蝕、口または喉内の局所感染症（例えば、鵞口瘡のためのフルコナゾール、ジフルカン、ナイスタチン、またはクロトリマゾール）、および口または喉内に局所疼痛（例えば、リドカイン）等の歯科および顎顔面症状を治療するために使用されてもよい。
口渇（口内乾燥症）および唾液分泌不全は、高齢患者により一般的であって、ＰＤの治療のための薬剤を含む、薬剤の共通副作用である。ＰＤを患う患者はまた、一般に、嚥下困難（嚥下障害）を経験し、これは、多くの場合、垂涎（流涎症）をもたらす。口内乾燥症、唾液分泌不全、嚥下障害、および／または流涎症の治療のための薬物は、本発明のデバイスおよび方法を使用して送達されてもよい。口内乾燥症および唾液分泌不全のための薬物の実施例は、有機酸（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸）またはその酸性塩等の唾液分泌促進薬および副交感神経興奮薬（例えば、塩酸ピロカルピン等のコリンエステルおよびコリンエステラーゼ阻害剤）である。嚥下障害のための薬物の実施例は、スコポラミン、トロピカミド、グリコピロレート、およびボツリヌス毒素である。過剰唾液分泌のための薬物の実施例は、グリコピロレート等の抗コリン作用薬である。好ましい実施形態では、口内乾燥症、唾液分泌不全、および／または嚥下障害の治療のための薬物は、本発明の薬物送達デバイスおよび方法を使用して、ＬＤまたはＬＤプロドラッグとともに共投与される。好ましい別の実施形態では、抗パーキンソン病の薬剤自体の口腔内投与は、唾液分泌増加および／またはより頻回または改良された嚥下を刺激する。例えば、ＬＤＥＥの口腔内投与は、実施例に説明されるように、唾液分泌を刺激し、より頻回の嚥下をもたらす。
胃不全麻痺、すなわち、胃排出遅延は、ＰＤを患う人々に共通である。胃不全麻痺の治療のための薬物は、本発明のデバイスおよび方法を使用して送達されてもよい。一実施形態では、胃不全麻痺の治療のための薬物は、本発明の薬物送達デバイスおよび方法を使用して、ＬＤまたはＬＤプロドラッグとともに共投与される。別の実施形態では、胃不全麻痺の治療のための薬物は、当技術分野において公知の他の薬物送達方法を使用して投与される（すなわち、連続または頻回口腔内送達を介して投与されない）一方、ＬＤまたはＬＤプロドラッグは、口腔内に注入される。胃不全麻痺の治療のための薬物の実施例は、メトクロプラミド、シサプリド、エリスロマイシン、ドンペリドン、クエン酸シルデナフィル、ミルタザピン、ニザチジン、アコチアミド、グレリン、レボスルピリド、テガセロッド、ブスピロン、クロニジン、レラモレリン、セロトニン５−ＨＴ４アゴニスト、およびドーパミンＤ２アンタゴニストである。
３−メトキシ−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）が産生される、ＬＤのメチル化は、ＬＤの主要代謝経路のうちの１つである。これは、パーキンソン病患者によって要求されるＬＤの量を増加させ、その変換は、血漿中ＬＤの半減期を短縮させるため、また、ＬＤまたはＬＤ／ＣＤまたはＣＤが、パーキンソン病の症状を管理するために投与される必要がある、頻度を増加させる。ＬＤから３−ＯＭＤへの変換は、酵素であるカテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）によって触媒される。ＣＯＭＴ阻害剤の投与は、ＬＤまたはＬＤ／ＣＤの要求される投薬量を減少させる、またはＰＤの初期の段階では、さらに、ＬＤまたはＬＤ／ＣＤを用いずに、疾患を管理することをもたらすことができる。しかしながら、２つの最も頻繁に使用されるＣＯＭＴ阻害剤である、エンタカポンおよびトルカポンは、短寿命である。
エンタカポンは、血液脳関門を越えず、関門を越える、トルカポンより毒性が少ない。しかしながら、エンタカポンの血漿半減期は、わずか０．４〜０．７時間であって、薬物の大量かつ頻回用量を投与せずに、薬物の十分な血漿レベルを維持することを困難にする。臨床実践では、１錠の２００ｍｇ錠剤が、多くの場合、各ＬＤ／ＣＤまたはＬＤ／ベンセラジド用量とともに投与される。最大推奨用量は、１日１０回の２００ｍｇ、すなわち、２，０００ｍｇである。エンタカポンの連続経口投与は、薬物の投与の投薬量および／または頻度ならびにその副作用を減少させ得る。投薬量の減少は、運動機能異常および／または胃腸問題、吐き気、腹部疼痛、または下痢等の副作用を緩和させ得る。
エンタカポンは、例えば、３０μｍ、１０μｍ、３μｍ、または１μｍ未満の粒子のエンタカポン等、小粒子、例えば、１００μｍ平均径未満を含む、水性懸濁液として、患者が覚醒している間の１６時間あたり１０００ｍｇ未満（１６覚醒時間あたり５００ｍｇ未満等）の１日用量で継続的に経口投与され得る。代替として、食用油、ココアバター、プロピレングリコール、またはグリセロール等、非水溶液中の懸濁液として投与され得る。
トルカポンは、２〜３時間半減期の可逆性ＣＯＭＴ阻害剤である。これは、そのＣＯＭＴ抑制効果を中枢神経系ならびに末梢神経にもたらす。その使用は、その肝毒性によって限定される。ＰＤ管理におけるトルカポンの典型的用量は、１日３回の１００〜２００ｍｇである。トルカポンはまた、幻覚持続認知障害の治療において効果的であって、視覚的症状を減少させ得る。トルカポンの連続経口投与は、投与のその投薬量および／または頻度ならびにその肝毒性を減少させ得る。投薬量の減少は、その肝毒性を緩和し得る。その１日用量は、１６覚醒時間あたり３００ｍｇ未満等、１６覚醒時間あたり５００ｍｇ未満であり得る。これは、例えば、薬物の３０μｍ、１０μｍ、３μｍ、または１μｍ未満の粒子等、小粒子、例えば、１００μｍ未満の平均径を含む、水性懸濁液として、継続的に経口投与され得る。代替として、食用油、ココアバター、プロピレングリコール、またはグリセロール等の非水溶液中の懸濁液として投与され得る。
本発明による投与は、典型的には、口の中に行われるため、投与のために選択される薬物は、患者の大部分によって知覚されるように、その味が中性または不快ではないものであることが好ましい。味遮蔽または修飾賦形剤が、患者の大部分によって知覚されるように、その味が不快である、薬物の製剤に添加され得る。
固体として送達される薬物は、崩壊または分散を増加させるための賦形剤とともに製剤化されてもよい。
多くのタイプの薬物が、本発明に従って送達されてもよい。原理上、本発明に従って治療のために使用され得る薬物は、任意の公知の薬物であって、薬物は、本発明による形態自体、または活性成分の形態において、随意に、活性成分の薬学的に容認可能な塩の形態において存在し得る。本発明に従って送達され得る薬物として、限定ではないが、鎮痛剤および抗炎症剤（例えば、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク）、駆虫剤（例えば、アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、エンボン酸オキサンテル、プラジカンテル、エンボン酸ピランテル、チアベンダゾール）、抗不整脈薬（例えば、塩酸アミオダロン、ジソピラミド、フレカイニドアセタート、硫酸キニジン）、抗菌剤（例えば、ベネタミンペニシリン、シノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファジミジン、スルファメラジン、スルファアセトアミド、スルファダイアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム）、抗凝固剤（例えば、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン）、抗鬱薬（例えば、アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸トラゾドン、マレイン酸トリミブラミン）、抗糖尿病剤（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド）、抗癲癇薬（例えば、ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸、トピラマート、ラモトリギン、ガバペンチン、レベチラセタム、プレガバリン）、抗カビ剤（例えば、アンホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸）、抗痛風薬（例えば、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン）、降圧薬（例えば、アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、塩酸ジルチアゼム、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸テラゾシン）、抗マラリア薬（例えば、アモジアキン、クロロキン、塩酸クロルプログアニル、塩酸ハロファントリン、塩酸メフロキン、塩酸プログアニル、ピリメタミン、硫酸キニーネ）、抗片頭痛薬（例えば、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン）、抗ムスカリン剤（例えば、アトロピン、塩酸ベンズヘキソール、ビペリデン、塩酸エトプロパジン、ヒオスシアミン、臭化メペンゾレート、塩酸オキシフェンサイクリミン、トロピカミド）、抗腫瘍薬および免疫抑制剤（例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、サイクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、塩酸プロカルバジン、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン）、抗プロタゾール剤（例えば、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール）、抗甲状腺剤（例えば、カルビマゾール、プロピルチオウラシル）、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、および神経弛緩薬（例えば、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビタール、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、カプリン酸フルペンチキソール、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン）、β遮断薬（例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール）、強心薬（例えば、アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン）、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）、利尿薬（アセタゾラミド、アミロライド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン）、抗パーキンソン病薬（例えば、メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド）、胃腸薬（例えば、ビサコジル、シメチジン、シサプリド、塩酸ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラニチジン、スルファサラジン）、ヒスタミンＨ受容体拮抗剤（例えば、アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、塩酸フルナリジン、ロラタジン、塩酸メクロジン、オキサトミド、テルフェナジン）、脂質調整剤（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、プロブコール）、ニトラートおよび他の抗狭心薬（例えば、硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール）、オピオイド鎮痛薬（例えば、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン）、性ホルモン（例えば、クエン酸クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、抱合エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチベストロール、テストステロン、チボロン）、および興奮薬（例えば、アンフェタミン、デクストロアンフェタミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール）が挙げられる。
前述の化合物は、主として、その国際一般名称（ＩＮＮ）によって定められ、当業者に公知である。さらなる詳細は、例えば、世界保健機関（ＷＨＯ）の医薬品物質に関する国際一般名称（ＩＮＮ）を参照することによって見出され得る。
（薬物送達デバイス）
本発明の薬物送達デバイスは、患者または介護者によって口の中に挿入され、薬物を投与する間、口内に常駐し、患者または介護者によって口から除去され得る、デバイスのための要件に対処するように設計される。好ましい薬物送達デバイスは、経口液不浸透性リザーバを含む。
薬物送達デバイスは、典型的には、約１０ｍＬ未満、好ましくは、７．５、５．０、または３．０ｍＬ未満の総体積を有する。薬物送達デバイスのための好ましい体積は、０．５〜３．０ｍＬであって、患者の咀嚼、嚥下、および発話への干渉を最小限にする。
本発明の薬物送達デバイスは、好ましくは、使用されていないリザーバが新しく口の中に挿入されると、破裂せずに、かつ薬物含有量の５％を上回るボーラスを注入せずに、少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者の咬合に耐えることを可能にする、耐咬合構造支持体を含有する。耐咬合構造支持体は、例えば、薬物リザーバ、推進剤リザーバ、およびポンプ構成要素全体を封入する、構造筐体を含み、個々の構成要素、デバイス全体、または両方のいずれかを保護することができる。構造筐体は、経口生体構造と親和性のある、任意の靭性の耐衝撃性材料から構築されることができる。ステンレス鋼またはチタン等の金属、ポリ（メチルメタクリレート）等のポリマー、およびＫｅｖｌａｒ等の複合材は、経口生体構造と親和性のある、靭性材料の実施例である。他の構造要素として、圧縮が筐体構成要素の剛度の増加に起因して不可能であるような場所に設置される、筐体内の支柱またはリブが挙げられ得る。別の実施例では、リブおよび支柱等の構造要素は、ある程度の筐体の撓曲を可能にするが、ポンプの構成要素を変形させるほど十分な撓曲を可能にしない。別の実施例では、ポンプ筐体は、ある程度の撓曲を可能にする材料から作製されることができ、筐体内には、薬物リザーバおよび／または推進剤リザーバが、圧力が印加されると、変形または変位するが、その構造完全性を維持し得るように、十分な体積が存在する。別の実施形態では、前述の要素のいくつかは、設計の中に組み込まれることができ、デバイスの内部容積全体は、エポキシまたは熱可塑性等の靭性生体適合性材料で注封される。
気管の中へのその偶発的嚥下または吸引を防止するために、本発明の薬物送達デバイスは、口内に固着されるか、または気管の中に嚥下もしくは吸引されることができない形状およびサイズであるかのいずれかである。それらは、患者の口内の１本またはそれを上回る歯、口蓋、歯肉、唇、または頬等、口の任意の内部表面に固着されてもよい。安全かつ快適な適合を得るために、デバイスは、歯または口蓋等の患者の口内の表面上に適合する、もしくはそこに取り付けられるように成形されてもよく、または少なくとも一方の頬に共形化してもよい。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスは、歯上、頬上、歯肉と頬との間、歯肉と唇との間、または口蓋に位置付けられるように固着される。代替として、薬物送達デバイスは、嚥下されることができない形状およびサイズを含む。実施例は、歯肉と頬および唇との間に設置され得る、その湾曲形態において４ｃｍを上回る（例えば、５、６、または７ｃｍを上回る）長さの湾曲伸長形状である、すなわち、薬物送達デバイスは、両頬に隣接して位置付けられ、ブリッジを用いて接続され、随意に、左および右両方の部分との流体接触を形成することができる。
薬物送達デバイスは、剛性プラスチック、変形可能プラスチック、または患者の口の輪郭、例えば、頬、または口蓋、または口底、または唇近傍の正面歯肉、または歯の輪郭に共形化し得るように容易に変形する、プラスチックを含んでもよい。容易に変形されるプラスチックとして、例えば、エラストマーブチルゴム、エラストマーシリコーン、またはポリウレタンが挙げられ得る。これは、低変形可能性、例えば、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（トリフルオロクロロ）エチレン、ポリ（エチレンテレフタレート））、ポリエーテルポリカーボネート、または高密度高結晶性ポリエチレン等の実質的に酸素または水不浸透性のプラスチックであることができる。代替として、例えば、投与される薬物製剤が、金属を浸食させる、水性酸ではないとき、薬物送達デバイスは、ステンレス鋼または合金チタン、アルミニウム、もしくはマグネシウム等の金属を含んでもよい。代替実施形態では、薬物送達デバイスは、薬物送達デバイスが、搭載される表面の形状に共形化可能であるように可撓性コネクタによって接続される、複数の区画を含む。
本発明の薬物送達デバイスは、図１Ａおよび１Ｂに示されるように、締結具によって、歯または口の他の内部表面に取り付けられることができる。締結具１、１つまたはそれを上回るポンプ２、および１つまたはそれを上回る薬物リザーバ３は、単一ユニットを含んでもよく、または、１つまたはそれを上回るポンプまたは１つまたはそれを上回るリザーバが除去されると、締結具を口内に残す、別個の構成要素を含んでもよい。図１Ａは、締結具１に取り付けられ得る、ポンプ２および薬物リザーバ３が、単一着脱可能構成要素を含む、実施形態を示す。薬物は、随意に、流動制限器を含み得る、管５を介して、口の中に送達される。図１Ｂは、再使用可能筐体４と、使い捨てポンプ２および薬物リザーバ３とを含む、実施形態を示す。締結具１、１つまたはそれを上回る薬物ポンプ、および１つまたはそれを上回る薬物リザーバは、磁石、クリップ、クラスプ、クランプ、フランジ、ラッチ、保定リング、スナップ締結具、ねじマウント、または当技術分野において公知の他の取付機構を使用して、相互に着脱可能に取り付けられてもよい。好ましい実施形態では、締結具は、口の片側の透明リテーナまたは部分的リテーナ（例えば、３、４、または５本の歯に取り付けられる）を備える。
デバイスの好ましい実施形態は、図２に示され、ポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバは、透明リテーナ６を使用して、上側または下側歯のいずれかに固着される。１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または１つまたはそれを上回る薬物リザーバは、透明リテーナの頬側に固着される。１つ、２つ、またはそれを上回る薬物ポンプ２および／または薬物リザーバ３は、右または左側のいずれか片側に固着され、頬前庭、または代替として、歯の舌側に位置付けられてもよい。薬物ポンプおよびリザーバは、筐体４を介して、透明リテーナに取り付けられる。薬物は、随意に、流動制限器を含み得る、管５を介して、口の中に送達される。管５は、薬物を、頬から、薬物がより容易に嚥下され得る、歯の舌側に搬送する役割を果たす。管は、リテーナの中に成形されてもよい。
図３に図示される、関連実施形態では、ポンプ２およびリザーバ３は、歯の舌側および頬前庭の両方に位置付けられるように構成されることができる。本実施形態では、ポンプ２は、薬物を薬物リザーバ３から駆動させる、図１７Ａ、１７Ｂ、および１７Ｃにより詳細に説明される、エラストマーコンパートメント７を充填するために使用される。図４に図示される、別の関連実施形態では、１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバは、右および左側両方の両側に固着され、頬前庭または歯の舌側、すなわち、両頬および舌に位置付けられてもよい。図４Ａは、歯の頬側に、その中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバが挿入され得る、２つの両側筐体４（空として示される）を含む、不可視リテーナ６の形態における締結具を描写する。図４Ｂは、歯の舌側に、その中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバが挿入されている、２つの両側筐体４（充填されて示される）を含む、不可視リテーナ６の形態における締結具を描写する。
随意に、２つまたはそれを上回る経口液不浸透性薬物リザーバは、相互に流体接触してもよい。随意に、透明リテーナ６は、異なる硬度の２つ、３つ、４つ、またはそれを上回る層を含み、透明リテーナの挿入および歯からの除去を容易にしてもよい。例えば、透明リテーナ６は、より軟質の内側歯接触層と、頬および舌に接触するより硬質の外側層とを伴う、二重積層を含んでもよい。
１つまたはそれを上回るポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバは、磁石、クリップ、クラスプ、クランプ、フランジ、ラッチ、保定リング、スナップ締結具、ねじマウント、または当技術分野において公知の他の取付機構を使用して、透明リテーナに着脱可能に取り付けられてもよい。一実施形態では、透明リテーナは、その中に１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバが挿入される、１つ、２つ、またはそれを上回る筐体を含む。１つ、２つ、またはそれを上回る筐体は、１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバの形状に成形または形成されてもよい。
ＬＤまたはＬＤプロドラッグ等のいくつかの薬物の送達のために、口内の薬物の滞留時間を最小限にし、それによって、頬前庭内の薬物の潜在的蓄積を回避し、薬物への頬組織の潜在的に炎症性の暴露を最小限にするために、歯の頬側ではなく、歯の舌側に、薬物含有固体または流体を投与することが望ましい。好ましい実施形態では、締結具（例えば、透明リテーナまたは部分的リテーナ）は、１つ、２つ、またはそれを上回る流体チャネルを含み、薬物含有流体を１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバから口の中に輸送する。流体チャネルは、薬物含有流体を歯の頬側に位置する１つ、２つ、またはそれを上回る経口液不浸透性リザーバから歯の舌側に輸送することができる。例えば、流体チャネルは、締結具の中に成形される、１つ、２つ、またはそれを上回る管を含むことができる。流体チャネルは、例えば、歯の咬合表面を越えないように、顎弓の上方の後臼歯の背後を通過することができる。流体チャネルは、０．２５ｍｍ、０．２５〜１ｍｍ、１〜２ｍｍ、２〜３ｍｍ未満、または３ｍｍを上回る直径を含んでもよい。流体チャネルは、締結具内に、１ｍｍ、１〜３ｍｍ、３〜５ｍｍ、５〜１０ｍｍ未満、または１０ｍｍを上回る流体経路長を含んでもよい。
１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または１つ、２つ、またはそれを上回る経口液不浸透性薬物リザーバは、漏出防止スナップ締結具またはねじマウント等、当技術分野において公知の任意のタイプの漏出防止流体コネクタを介して、締結具（例えば、透明リテーナまたは部分的リテーナ）内の１つ、２つ、またはそれを上回る流体チャネルと流体連通することができる。漏出防止流体コネクタは、好ましくは、金属を含み、耐久性を改善する。随意に、１つ、２つ、またはそれを上回るポンプおよび／または１つ、２つ、またはそれを上回る経口液不浸透性リザーバは、締結具上に搭載されていないとき、薬物を送達しない一方、締結具上へのこれらの搭載は、薬物の送達を開始する。同様に、薬物送達は、ポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバが、締結具から搭載解除されると、一時的に中断される。
一実施形態では、１つ、２つ、またはそれを上回る流体チャネルは、１つ、２つ、またはそれを上回る流動制限器を含んでもよい。１つ、２つ、またはそれを上回る流動制限器は、締結具（例えば、透明リテーナまたは部分的リテーナ）の中に成形される、金属管を含んでもよい。流動制限器を再使用可能締結具の中に組み込むことによって、使い捨て薬物送達デバイスおよび／または経口液不浸透性リザーバは、注入速度を正確に制御する、流動制限器を含む必要がない。
別の実施形態では、再使用可能締結具（例えば、透明リテーナまたは部分的リテーナ）は、ポンプおよび／または電源を含んでもよい。再使用可能ポンプおよび／または電源が、締結具の中に組み込まれると、薬物送達デバイスおよび／または経口液不浸透性リザーバの使い捨て部分は、ポンプおよび／または電源を含む必要がなく、それによって、全体的コストを削減させる。例えば、締結具は、圧電もしくは電気浸透圧ポンプおよび／またはバッテリを含んでもよい。バッテリは、随意に、再充電可能であってもよい。
締結具または筐体等のその構成要素は、熱成形、射出成形、圧力成形、および積層等の当技術分野において公知の方法を使用して製造されてもよい。
薬物送達デバイスは、単一ユニットであってもよく、または２つ、３つ、４つ、５つ、もしくはそれを上回る構成要素を有してもよい。薬物送達デバイスは、固体または流体薬物製剤が含有される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれを上回る経口液不浸透性リザーバを有してもよい。これらの１つまたはそれを上回るリザーバは、単一構成要素を形成してもよく、または複数の構成要素を形成してもよい。
薬物送達デバイスは、再使用可能、使い捨てであってもよく、または１つまたはそれを上回る再使用可能構成要素と、１つまたはそれを上回る使い捨て構成要素とを有してもよい。好ましい実施形態では、締結具は、再使用可能であって、７、３０、６０、もしくは１８０日、または１年もしくは２年に等しいまたはそれを上回る期間の間、再使用されてもよい。好ましい別の実施形態では、１つまたはそれを上回る経口液不浸透性リザーバは、単回使用の使い捨て構成要素である。ポンプは、再使用可能または使い捨てのいずれかであってもよい。流動制限器は、存在する場合、単回使用の使い捨てであってもよく、または再使用されてもよい。
経口液不浸透性リザーバは、固体または流体薬物製剤で再充填されてもよい。好ましい実施形態では、経口液不浸透性リザーバは、単回使用の使い捨てである。経口液不浸透性リザーバは、ユーザによって充填されてもよい。好ましい実施形態では、経口液不浸透性リザーバは、事前充填される。
薬物送達デバイスはさらに、薬物をデバイスから口の中に放出するための１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれを上回るオリフィスを含む。
単一薬物送達デバイスまたは経口液不浸透性リザーバからの投与の持続時間は、典型的には、４、８、１２、または１６時間／日を超え、最大２４時間／日を含む。投与はまた、単一デバイスまたは経口液不浸透性リザーバから、複数日にわたって生じる、例えば、２日またはそれを上回る日数、４日またはそれを上回る日数、もしくは７日またはそれを上回る日数の間の薬物の投与であることができる。本デバイスは、患者が覚醒または睡眠時に装着され得るように設計されることができる。
患者が、例えば、食事を摂る、歯を磨くために、または患者が薬剤を所望または必要としない時間（例えば、夜間）に、薬物送達デバイスを口から一時的に除去することが可能であることが望ましい。その結果、薬物送達デバイスおよび／またはその構成要素（ポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバ等）のいくつかは、一時的に着脱可能であることができる。しかしながら、締結具等のいくつかの構成要素は、これらが患者の活動に干渉しない場合、口内に残されることが容認可能である。例えば、ポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバを定位置に保持する、バンド、１本またはそれを上回る歯にセメント付けまたは糊着された締結具、リテーナ、または経口粘膜に接着された粘膜付着性パッチは、ポンプおよび／または経口液不浸透性リザーバが除去されるとき、口内に残されてもよい。
薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る薬物の残っている量、空になるまでに残っている注入時間、および／または経口液不浸透性リザーバのうちの１つまたはそれを上回るものが、空であって、交換されるべきであることのインジケータを含むことが望ましい。
本発明の薬物送達デバイスは、総体積０．１〜１０ｍＬの薬物、例えば、０．１〜１．０、１．０〜２．０、２．０〜３．０、３．０〜４．０、４．０〜５．０、５．０〜６．０、６．０〜７．０、７．０〜８．０、８．０〜９．０、または９．０〜１０ｍＬを含む、１つまたはそれを上回る固体または流体薬物製剤を１つまたはそれを上回る経口液不浸透性リザーバから投与するように構成および配列される。それらは、０．０３〜１．２５ｍＬ／時間、例えば、０．０３〜０．１０、０．１０〜０．２０、０．２０〜０．３０、０．３０〜０．４０、０．４０〜０．５０、０．５０〜０．６０、０．６０〜０．７０、０．７０〜０．８０、０．８０〜０．９０、０．９０〜１．０、１．０〜１．１、または１．１〜１．２５ｍＬ／時間の範囲内の速度において、１つまたはそれを上回る固体または流体薬物製剤を投与するように構成および配列される。いくつかの実施形態では、それらは、０．０１〜１ｍｇ／時間、１〜１０ｍｇ／時間、１０〜１００ｍｇ／時間、または１００ｍｇ／時間を上回る平均速度において、薬物（すなわち、活性医薬品原料）を投与するように構成および配列される。他の実施形態では、薬物製品（すなわち、活性医薬品原料と賦形剤）は、０．０１〜１ｍｇ／時間、１〜１０ｍｇ／時間、１０〜１００ｍｇ／時間、または１００ｍｇ／時間を上回る平均速度において送達される。
１つまたはそれを上回る薬物は、一定速度で、または投与期間の過程にわたって変動する、非一定速度で、投与されてもよい。例えば、薬物送達デバイスは、投与期間の過程にわたって、薬物送達プロファイルに従って薬物を投与するようにプログラムされてもよい。薬物送達デバイスはまた、患者または介護者が薬物のボーラス送達を開始し得る、オンデマンドボーラス能力を有してもよい。
好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、連続および／または頻回投与、例えば、注入を介して、１つまたはそれを上回る固体もしくは流体薬物製剤を投与する。好ましい実施形態では、固体または流体薬物投与速度は、１日の間の４、８、１２、１６、または２４時間の期間にわたって、一定またはほぼ一定に保持される。例えば、投与される体積は、４、８、１２、１６、または２４時間の期間にわたって、±１０％または±２０％／時間、すなわち、±１０％または±２０％／１５分期間未満だけ変動してもよい。別の実施形態では、固体または流体薬物投与速度は、１日の覚醒時間の間、ほぼ一定に保持される。別の実施形態では、固体または流体薬物製剤投与速度は、睡眠時間の間、ほぼ一定に保持される。別の実施形態では、固体または流体薬物製剤投与速度は、ほぼ起床時のボーラスの送達を除き、１日の覚醒時間の間、ほぼ一定に保持される。一実施形態では、投与速度は、患者または介護者による口内への挿入に先立って設定されることができる。別の実施形態では、投与は、半連続的であって、注入間の期間は、薬物の生物半減期ｔ１／２未満である。例えば、ｔ１／２の１／２未満、ｔ１／２の１／３未満、ｔ１／２の１／４未満、またはｔ１／２の１／１０未満であることができる。
流体薬物製剤に関して、小型、効率的、安価、かつ信頼性のある、薬物送達デバイスを使用して、本発明の溶液または懸濁液を送達することが望ましい。これは、特に、これらの流体が粘性であるとき、困難であり得る。また、流体を圧送するために要求される圧力を最小限にすることが望ましい。５０ｃＰを上回る、例えば、５０〜１００ｃＰ、１００〜１，０００ｃＰ、１，０００〜１０，０００ｃＰ、１０，０００〜５０，０００ｃＰ、５０，０００〜２５０，０００ｃＰ、または２５０，０００ｃＰを上回る流体のための好ましい薬物送達デバイスでは、薬物は、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、０．５、または０．２ｃｍ未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスを通して、デバイスから流出することができる。例えば、流体は、随意に、可撓性カニューレを通して送達されてもよく、または任意のタイプの管類もしくはカニューレを利用せずに、オリフィスを通して送達されてもよい。流体を圧送するために要求される圧力をさらに最小限にするために、それを通して薬物がデバイスから流出する、管、チャネル、またはオリフィスは、１、２、３、４、または５ｍｍを上回る、例えば、１ｍｍ〜５ｍｍ、１ｍｍ〜３ｍｍ、２ｍｍ〜４ｍｍ、または３ｍｍ〜５ｍｍの内径を有してもよい。
（ポンプ）
薬物送達デバイスのためのポンプは、口内に安全かつ快適に搬送される小型デバイスに好適でなければならない。任意の好適なポンプが、使用されてもよい。ポンプおよび経口液不浸透性リザーバは、個別であってもよい。好ましい実施形態では、ポンプはまた、経口液不浸透性リザーバとしての役割を果たす。
小型ポンプは、口内における設置に有利である。例えば、固体または薬物を含む流体は、薬物送達デバイスの３３％、５０％、６６％、または７５％を上回る総体積を含んでもよい。
非電気ポンプ。バッテリを要求しないポンプは、バッテリを要求する電気ポンプより小さく、より少ない可動部品を有することができる。本発明の非電気使い捨てポンプ群の１つは、流路内の機械制限が加圧流体の流速を決定し得る、物理的原理に基づく。流体にかかる圧力は、延伸エラストマー、圧縮エラストマー、圧縮ばね、化学反応、推進剤、および加圧ガスのカートリッジを含む、非電気動力を使用して、種々の機構によって、生成されてもよい。流動の制限は、（例えば、薬物リザーバ内の）オリフィスまたは狭口径管類（金属、ガラス、またはプラスチックパイプ等）または毛細管作用によって提供されてもよい。
異なる患者は、薬物の異なる用量を要求し得るため、本発明の薬物送達デバイスが、複数の製品の製品ラインとして利用可能であって、各製品が、異なる薬物投与速度を有することが望ましい。所望の流速は、適切な内径および長さの流動制限器を選択することによって得られてもよい。例示的流動制限器材料は、ガラス、セラミック、金属、変形させることが困難なほど強固であるポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、およびその複合材である。一実施形態では、プラスチック製流動制限管類は、所望の流速を提供する長さに切断されてもよい。流動制限器としての狭口径管類の使用は、そのような製品ラインのための製造プロセスを簡略化する。製造プロセスの際、一定内径を伴う狭口径管類は、固定長Ａの複数の区画に切断され、ある流速を伴う、製品のための再現性のある流動制限器を提供してもよい。一定内径を伴う、狭口径管類の異なる部分は、固定長Ｂの複数の区画に切断され、第２の流速を伴う、製品のための再現性のある流動制限器を提供してもよい。
別の実施形態では、リザーバが金属であるとき、リザーバ壁内の１つまたはそれを上回るピン孔は、流動制限器を含むことができる、すなわち、所望の流速が、ピン孔の数および１つまたはそれを上回るピン孔の直径によって得られることができる。
流速は、流動制限器を横断する圧力勾配および流体粘度によって影響される。既存のポンプ製品の著しい不正確度源は、粘度が温度によって非常に影響されることである。口内に本発明の薬物送達デバイスを搬送する重要な利点は、温度が約３７℃にほぼ一定保持され、それによって、注入速度の変動を最小限にすることである。
本発明の製剤は、多くの場合、粘性流体である。粘性流体の使用は、多くの場合、本発明の薬物および方法に所望される小体積、高濃度、均一薬物分散、貯蔵安定性、および動作安定性を達成するために所望される。その結果、多くの場合、粘性流体を圧送するために要求される圧力を提供することができる、ポンプ機構を採用することが所望される。
エラストマー、ばね駆動、およびガス駆動ポンプによって、流体に生成される圧力は、典型的には、流速およびカニューレサイズに応じて、２５０〜１２００ｍｍＨｇの範囲内であるが、より高くあることができる。例えば、圧力は、２５０〜５００、５００〜７５０、７５０〜１，０００、１，０００〜１２５０、または１，２５０ｍｍＨｇを上回ってもよい。加圧ガスは、例えば、化学的に生成される、例えば、水を電解することによって、電解生成されることができる。より高い圧力は、２，５００、５，０００、または１０，０００ｍｍＨｇに等しいまたはそれを上回る圧力を生成し得る、徐放性浸透圧錠剤等の浸透圧ポンプを用いて達成されてもよい。
薬物送達デバイスは、患者が飲食中、口内に保たれてもよく、または飲食のために除去されてもよい。好ましくは、高温、低温、酸性、塩基性、油性、またはアルコール性である食料または液体を含む、食料または液体の口の中への導入は、薬物送達に臨床上有意な影響を及ぼさない。例えば、そのような条件は、薬物の溶解度、リザーバ内の薬物含有流体の体積、経口液不浸透性リザーバ内の薬物含有流体の粘度、リザーバ内のガスの体積（存在する場合）、質量輸送制限膜の拡散性（存在する場合）、および／またはエラストマーまたはばねによって付与される力（存在する場合）に影響を及ぼし得る。徐放性粘膜付着性薬物送達パッチ等のいくつかの薬物送達技術は、口内で高温、低温、酸性、塩基性、油性、またはアルコール性液体と接触すると、大量の薬物ボーラスを送達し得る。そのようなボーラスは、望ましくない臨床効果をもたらし得、最小限にされるべきである。一実施形態では、本発明の固体または流体薬物送達デバイスは、３７℃において、ｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中に同一持続時間の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、高温（約５５℃）、低温（約１℃）、酸性（約ｐＨ２．５）、塩基性（約ｐＨ９）、油性（重量比５％のオリーブ油を含有する生理学的生理食塩水溶液）、またはアルコール性（重量比５％のエタノールを含有する生理学的生理食塩水溶液）である、撹拌された生理学的生理食塩水溶液を含有するビーカー中に５分または１分間浸漬されると、未使用の経口液不浸透性リザーバの含有量の５％、４％、３％、または２％未満のボーラスを送達する。例えば、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ送達デバイスは、これらの条件下、０．５、０．２５、０．１２、または０．０６ミリモル未満のＬＤまたはＬＤプロドラッグのボーラスを送達し得る。
バッテリを動力源とするポンプ。ポンプへの給電以外、バッテリは、伝送デバイスによるプログラムされた薬物送達および薬物送達の遠隔制御のために、随意の電子制御および通信能力（例えば、無線周波数受信機）に給電することができる。小型バッテリが、固体または流体薬物の送達のためのポンプまたは分注機構を駆動するために使用されてもよい。シリンジ、油圧、ギヤ、回転羽根、ねじ、斜軸、軸方向ピストン、半径方向ピストン、蠕動、磁気、圧電、ダイヤフラム、およびニチノール系等の形状記憶合金等、当技術分野において公知の任意の低電力ポンプ駆動機構が、使用されてもよい。
口内における使用のためのバッテリを動力源とするポンプの利点は、患者が薬物送達デバイスを口から一時的に除去することを所望する場合、デバイスからの薬物送達を一時的に停止することが可能であることである。これは、例えば、ポンプへの電気動力をオフにすることによって、遂行されることができる。
バッテリを動力源とするポンプの一実施形態は、圧電結晶の運動を使用して、１つの運動でチャンバをリザーバからの薬物で充填し、反対の運動でチャンバから薬物を排出する、小型ダイヤフラムポンプである。典型的には、圧電結晶の発振の周波数は、生物学膜が超音波破壊される、またはフリーラジカルが音響化学プロセスを通して生成される可能性がより高くなる、より高い周波数を回避するように、約２０，０００Ｈｚ、５，０００Ｈｚ、または１，０００Ｈｚ未満である。ダイヤフラムポンプの有意な利点は、高および低両方の粘度の材料ならびに細粒または粉末等の固体を非常に正確に送達するために使用されることができることである。
バッテリを動力源とするポンプの別の実施形態は、開示される、例えば、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１３／００４１３５３号、第２０１３／０１５６６１５号、第２０１３／０１５３７９７号、および第２０１３／０１５３４２５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／１１２７２３号、ならびに韓国特許公開第ＫＲ１０１３０５１４９号に開示されるような小型電気浸透圧ポンプである。典型的には、そのバッテリまたは複数のバッテリを含む、小型電気浸透圧ポンプの体積は、使用されていない経口液不浸透性リザーバ内の流体の体積より小さい。例えば、ポンプの体積は、使用されていない経口液不浸透性リザーバの体積の１／２未満、１／３未満、１／４未満、または１／５未満であることができる。電気浸透圧ポンプが、再充填可能リザーバと併用されるとき、ポンプに給電するバッテリは、再充填に応じて、交換されることができる。異なる患者に異なる用量速度を提供するために、経口液不浸透性リザーバは、異なる濃度における薬物で充填されてもよい。代替として、電気浸透圧ポンプの流速は、印加される電圧もしくは印加される電流を制御することによって、または電極間に挟着される膜の断面流体接触面積を変動させることによって、調節されることができる。随意に、印加される電圧または電流は、短距離ＲＦ受信機を挿入体内に組み込むことによって、遠隔で調節されることができる。
バッテリを動力源とするポンプの別のカテゴリは、容積式ポンプである。薬物を送達するために使用され得る、バッテリを動力源とする容積式ポンプの２つの実施例は、ギヤポンプおよび蠕動ポンプである。容積式ポンプの使用の主要な利点のうちの１つは、流速が周囲圧力の変化によって影響されないことである。ギヤポンプは、一実施形態では、偏心して搭載され、そのサイクロイド伝動装置と相互噛合される、２つの回転子を使用する。その結果、いくつかのシールされたチャンバのシステムが、常時、存在し、１度に１回、ポンプの出口に向かって移動される。ギヤポンプの実施例は、ＨＮＰ Ｍｉｋｒｏｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨ製マイクロ環状ギヤポンプｍｚｒ−２５２１である。第２のタイプのバッテリを動力源とする容積式ポンプは、蠕動ポンプである。蠕動ポンプは、一連のローラを使用して、管を挟持し、真空を生成し、材料をリザーバから引き出し、それによって、後続ローラ容積内にある体積の薬物を生成し、移動させ、薬物をポンプの出口に向かって送達する。バッテリを動力源とする蠕動ポンプの実施例は、Ｔａｋａｓａｇｏ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ， Ｉｎｃ．製ＲＰ−ＴＸシリーズマイクロ蠕動ポンプである。
バッテリを動力源とするポンプのさらなる実施形態は、以下の図１３、１４、および１５の説明に提供される。
エラストマー注入ポンプ。エラストマー注入ポンプでは、流体にかかる圧力は、延伸または圧縮エラストマーの力によって、生成される。流動制限器を伴う、エラストマー性であって、部分的に使い捨てである、一定速度薬剤注入ポンプの実施例は、米国特許第１２／３７４，０５４号および米国特許第８，５４７，２３９に説明され、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる、ＣｅＱｕｒ ＰａＱインスリンパッチポンプである。
図５Ａおよび５Ｂは、薬物で充填され、流動制限器としての役割を果たす狭口径管類８の使用を通して、薬物を加圧し、制御される速度で流体を圧送する、エラストマー薬物リザーバの実施形態を示す。図５Ａは、薬物が空のときのエラストマーリザーバ９を示し、図５Ｂは、薬物で充填することによるエラストマーの拡張に起因して加圧されたときのエラストマーバルーン９を示す。
好ましくは、エラストマー膜は、外側保護シェルによって保護される。外側保護シェルは、口の表面に成形され得る、共形化可能エラストマーまたはより剛性のプラスチックのいずれかであることができる。エラストマーポンプの膜は、天然および合成両方の（例えば、熱可塑性）エラストマー（例えば、イソプレンゴム、ラテックス、シリコン、およびポリウレタン）を含んでもよく、単一または複数の層から作製されることができる。エラストマーバルーン９のエラストマーのタイプおよび幾何学形状は、バルーンが延伸されるとき、流体上に生成される圧力を判定する。多層エラストマー膜は、単層膜より高い圧力を生成することができる。より高い駆動圧力は、より高速の流速を達成し、粘性流体を圧送するために有益である。
流体が送達されるにつれた流速の変化を最小限にするために、流体にかかる開始圧力と終了圧力との間の差異が、開始圧力の３０％、２０％、または１０％未満であるように、エラストマー膜に十分に高い張力を利用することが好ましい。
エラストマー駆動ポンプの別の実施形態は、定荷重を薬物リザーバ３に印加し、下流端に逆止弁１６（または一方向弁）を伴う狭口径管類８を通して薬物を駆動させるためのエラストマーバンド１０（例えば、ゴムバンド、図５Ｃおよび５Ｄ参照）の使用である。エラストマーは、高歪み値が、それらに付与され得、応力の変化が比較的にわずかであって、応力歪み曲線のいくつかの領域では、応力の変化を全く伴わない、材料特性を有することが公知である。エラストマーバンドポンプの一実施形態では、延伸ポリイソプレンバンドが、使用される。ポリイソプレンは、応力歪み曲線の具体的領域内において、歪みの有意な変化が、事実上、応力の変化をもたらさないという点において、望ましい材料特性を有する。本実施形態では、エラストマーゴムバンド１０は、応力が、ピストン運動のストロークの開始から終了まで、弾性領域内のままである、応力歪み曲線の範囲内で使用される。本実施形態では、エラストマーバンド１０の一端は、ピストン１３に取り付けられた支柱１２上に設置され、他端は、定常支柱１４上に設置される。エラストマーバンド１０にかかる張力は、力を薬物リザーバに印加し、周囲圧力差の影響を排除するために、通気孔１５は、薬物リザーバ３が、全ての側において、周囲圧力に暴露されることを可能にする。逆止弁１６はまた、薬物が流動していない間、唾液が狭口径管類８に流入しないように保つ役割を果たす。図５ＣおよびＤは、それぞれ、充満された薬物リザーバ３および部分的に空にされた薬物リザーバ３を伴うデバイスを示す。
加圧流体および流動制限器を含む、非電気使い捨てポンプのさらに別の実施形態は、固定体積薬物リザーバ内のエラストマーの体積の使用を伴う。エラストマーは、随意に、閉セルエラストマーであってもよい。エラストマーは、圧縮され、エラストマーの後続制御拡張は、薬物を送達するための力を提供する。ガス含有閉セルエラストマーを使用する連続圧送では、薬物含有流体が、固定体積内において、経口液不浸透性リザーバをほぼ一定圧力に維持することによって、ほぼ一定流速で圧送される。リザーバ内においてほぼ一定圧力を維持するために、実質的圧縮性エラストマーが、リザーバ内に設置される。実質的圧縮性エラストマーは、典型的には、エラストマー材料の体積に対して１００ａｔｍ未満（例えば、１０ａｔｍ未満）の圧力をリザーバ内に印加することによって、圧縮されることができる。加圧リザーバ内の圧縮エラストマー材料の体積は、約海面気圧において、エラストマーの体積の約６７％、５０％、または２５％未満であることができる。そのような圧縮性エラストマーの例示的系として、閉セルゴム発泡体としても知られる、閉セルゴムが挙げられる。閉セルゴムは、Ｎ２、ＣＯ２、または空気等のガスを含有する細孔である、完全ゴム封入ガス細孔を有する。約海面気圧では、閉細孔エラストマーの密度は、ガスを伴わないエラストマーの密度の６７％未満、例えば、ガスを伴わないエラストマーの６７％〜３３％、ガスを伴わないエラストマーの３３％〜２５％、ガスを伴わないエラストマーの２５％〜１２％、またはガスを伴わないエラストマーの密度の１２％未満であることができる。約海面気圧におけるエラストマー内のガスの体積％は、２０体積％を上回る、例えば、５０体積％を上回る、または７５体積％を上回ることができる。ガス含有エラストマーの伸長は、約２５％を上回る、例えば、５０％〜２００％、２００％〜４５０％、または４５０％を上回ることができる。ガス含有エラストマーは、固定体積薬物リザーバ内に適合する、任意の形状であることができる。これは、ブロック、または随意に、折畳シート等の単一部品であることができる、または小ガス充填球体等の複数の部品であることができる。典型的ガス細孔封入エラストマーとして、例えば、ジエンの架橋結合されたポリマーおよびコポリマー（イソプレン、クロロプレン、ブタジエンによって例示化される）が挙げられ得る。例示的コポリマーとして、アクリロニトリルブタジエンスチレン、アクリロニトリルブタジエン、またはエラストマーポリアクリレート、またはエチレンプロピレンゴム等のエラストマーオレフィン、またはエラストマーシリコーンおよびフルオロシリコーン、またはエラストマーポリウレタンが挙げられる。一般に、低ガス浸透性、特に、低水蒸気浸透性エラストマーが、好ましい。
閉セルエラストマーポンプを含む、薬物送達デバイスは、好ましくは、平均速度の８０％〜１２０％の範囲内の速度において、４時間を下回らず、かつ７日を上回らない送達期間の間、ある平均速度において、薬物を患者の口の中に継続的または半継続的に投与するように構成および配列される。
一定流速における薬物含有流体の送達の間、ガス含有エラストマーは、すでに送達された流体によって空にされた体積の大部分または全部を占有し、エラストマー内に大きな気泡が存在するように拡張する。薬物をほぼ一定流速で送達するシステムの生成および動作の例示的方法では、閉セルエラストマーは、薬物送達のための閉鎖出口または複数の出口を具備し、随意に、リザーバを充填するための隔壁を具備する、薬物リザーバ内に設置されることができる。薬物リザーバは、リザーバ内の動作圧力で実質的に変形しない材料から作製された壁を有することができる（例えば、典型的には、５％未満、例えば、１％未満だけの、リザーバ体積を変化させる印加可能圧力下における壁の変形）。薬物含有流体は、次いで、隔壁を通して注入され、ゴムのガス含有閉セルを圧縮し、それによって、リザーバを加圧することができる。出口または複数の出口の開放は、例えば、口の中への薬物含有流体の流動を開始させる。薬物の送達の間のリザーバ内のほぼ一定圧力は、例えば、閉セルゴムのタイプによって制御されることができる。
口内における使用のためのエラストマー注入ポンプの利点は、患者が、薬物送達デバイスを口から一時的に除去することを所望する場合、デバイスからの薬物送達を一時的に停止することが可能であることである。これは、例えば、流動制限器、例えば、オリフィス、ガラス毛細管作用または狭口径管類を遮断または閉鎖することによって、遂行されることができる。
患者が高温飲料を飲むときの流速の変化を最小限にするために、その力が３７℃〜５５℃の範囲内の温度から比較的に影響を受けない、エラストマー材料を利用することが好ましい。例えば、未使用のリザーバ内の力は、温度が３７℃から５５℃に上昇すると、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加し得る。
ばね駆動ポンプ。正圧ばねを動力源とするポンプは、圧縮ばね内に貯蔵されたエネルギーを動力源とする。一実施形態では、ばねは、リザーバ内の固体または流体の体積が増加するにつれて、リザーバ充填プロセスの間、圧縮される。
口内における使用のためのばね駆動ポンプの有意な利点は、患者が、薬物送達デバイスを口から一時的に除去することを所望する場合、デバイスからの薬物送達を一時的に停止することが可能であることである。これは、例えば、ばねを後退させる、ばねのさらなる拡張または収縮を制限する、または流動制限器、例えば、ガラス毛細管作用または狭口径管類を遮断もしくは閉鎖することによって、遂行されることができる。
本発明のばねは、好ましくは、定荷重ばねである。固体または流体が送達されるにつれた流速の変化を最小限にするために、ばねによって印加される開始力と終了力との間の差異が、開始力の３０％、２０％、または１０％未満となるように、ばね内で十分に高い張力を利用することが好ましい。
患者が高温飲料を飲むときの薬物投与速度の変化を最小限にするために、その力が３７〜５５℃の範囲内の温度から比較的に影響を受けない、ばね材料を利用することが好ましい。例えば、未使用のリザーバ内の力は、温度が３７から５５℃に上昇するとき、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加し得る。
本発明のばねは、従来の金属ばねまたは圧縮性エラストマーを含む、任意のタイプのばねであってもよい。例えば、圧縮性エラストマーは、イソプレン等の中実であってもよく、または閉ガスセルを含有してもよい（例えば、ネオプレン）。
流動制限器を伴う、ばね駆動の完全に使い捨て一定速度薬剤注入ポンプの実施例は、米国特許第１３／５００，１３６号に説明されるＶａｌｅｒｉｔａｓＶ−ｇｏインスリンパッチポンプであって、参照することによって本明細書に組み込まれる。Ｖ−ｇｏポンプは、弛緩するにつれて拡張する、２つの強力なばねを含む。構造故障の場合、ばねは、デバイスを破裂させ得る。ばね駆動の口腔内薬物送達デバイスのために、あまり強力ではなく、弛緩に応じて拡張する代わりに、収縮し、それによって、破裂故障のリスクを減少させる、ばねを使用することが好ましい。
ばね駆動ポンプのある実施形態では、巻着された回転ばねの機械利点が、機械システムが薬物を送達するように駆動させるためのモータとして使用される。例えば、図６は、裏当て材料１９上で搬送される離散固体用量１８（例えば、丸剤、細粒、小丸薬、粒子等）を送達する、ばねモータ１７によって駆動されるコンベヤベルトを図示する。ばね駆動機構は、裏当て材料上の乾燥経口液不浸透性リザーバから、暴露される位置まで固体薬物を輸送し、薬物は、次いで、定常支柱２０との干渉によって、裏当て材料から放出されてもよい。コンベヤベルト上に固体薬物を含有するリザーバ３は、随意に、その意図される投与時間に先立って、薬物と相互作用せず、固体薬物が唾液と（ダックビル弁２２の使用を通して）接触しないように防止する役割を果たすであろう、非水性流体２１で充填されることができる（そうでなければ、システムを閉塞させる、または薬物を劣化させ得る）。関連実施形態は、その上に離散固体用量がスクリーン印刷された、食用裏当て材料の使用を含む。本実施形態は、空乏コンベヤベルト材料を含有する必要性を排除する。別の実施形態は、薬物で充填された一連のコンパートメントと、各コンパートメントに個々に暴露する、剥離式裏当て材料の併用を含む。本実施形態は、１つのみのコンパートメントが、１度に暴露されるであろうため、薬物が唾液と接触する可能性を排除する。定荷重半径方向ばねの使用のさらなる利点は、例えば、比較的に低力（０．５ｌｂＦ）ばねが、比較的に大オリフィス（約０．４ｍｍ直径）を通して薬物を送達するために使用され得ることである。口内に装着されている間にデバイスが故障する場合、ばねの貯蔵されたポテンシャルエネルギーは、小さくはあるが、ばねをそれ自体に重なるように後退させるであろう。逆に言えば、圧縮ばねは、ばねをその拡張状態に弛緩させ、潜在的に、ユーザに害を及ぼすであろう、貯蔵されたポテンシャルエネルギーを有するであろう。定荷重ばねの実施例は、Ｖｕｌｃａｎ Ｓｐｒｉｎｇ ａｎｄ Ｍｆｇ Ｃｏ．（５０１ Ｓｃｈｏｏｌｈｏｕｓｅ Ｒｄ， Ｔｅｌｆｏｒｄ， ＰＡ １８９６９）製の製品番号ＳＨ６Ｆ２４である。好ましいばねは、１０、５、または１ｌｂＦ未満の力を送達し、弛緩に応じて、後退する。
図７に図示される別の実施形態は、固体薬物が取り付けられる（例えば、複数の離散固体丸剤２４の形態において）ストリング２３を前進させ、乾燥経口液不浸透性薬物リザーバ３から、口内の唾液に暴露され、固体薬物が溶解または分散し得る位置まで、固体薬物を輸送するためのばね駆動モータ１７の使用である。代替として、固体丸剤２４を含有する薬物リザーバ３は、その意図される投与時間に先立って、弁２２の使用を通して、薬物と相互作用せず、固体薬物が唾液と接触しないように防止する役割を果たすであろう、非水性流体２１で充填されることができる（そうでなければ、システムを閉塞させる、または薬物を劣化させ得る）。分散可能固体薬物を使用する利点は、固体薬物が、偶発的に、肺の中に吸入される、口から吐出される、または唾液に暴露されないであろう口内の場所に捕捉され得ないことである。
図８に図示されるさらなる実施形態は、乾燥経口液不浸透性薬物リザーバ３からダックビル弁２２を通して口の中に薬物を推進する、ばね駆動モータ１７および一連のスクイージー２５の使用である。代替として、固体薬物を含有する薬物リザーバ３は、薬物と相互作用せず、固体薬物が唾液と接触しないように防止する役割を果たすであろう、非水性流体２１で充填されることができる。
薬物が管またはチャネルを介して口の中に送達される、実施形態では、経口液不浸透性薬物リザーバは、疎水性または非粘性材料（例えば、パラフィンまたはＰＴＦＥ）でコーティングされ、および／または唾液が流入不可能であるように十分に高圧を要求するであろう直径で設計された管またはチャネルを使用することによって、経口液がない状態に保たれてもよい。
図９に図示される固体薬物の送達のための代替実施形態は、固体薬物、例えば、離散固体細粒、カプセル、または丸剤２７を捕捉および送達するためのばね駆動オーガ２６の使用を含む。オーガは、一端が、筐体４内の固体形態における薬物を含有する乾燥経口液不浸透性薬物リザーバ３内に位置し、反対端が、薬物が所望の速度で口の中に送達されることを可能にする、開口部２８に暴露されるように構成されることができる。オーガ２６の利点は、オーガの運動および材料が、唾液が経口液不浸透性リザーバの中に入り込まないように防止し、オーガによって、生成され得る相当な力が、唾液に暴露され、集塊され得る、任意の固体粒子を破壊し得ることである。
図１０に図示されるばね駆動薬物ポンプの別の実施形態は、固体薬物を含有する経口液不浸透性薬物リザーバ３に取り付けられる、２つの円柱または円錐形状のドラム２９を回転させるためのばねモータの使用を含む。ドラム２９は、疎水性または非粘性材料から構築され、リザーバの中への唾液の導入を防止するための厳密な公差で構成されることができる。これらのドラムの回転は、薬物粒子を薬物リザーバ３からドラム２９を通して口の中に引き込むことができる。ドラムは、カットアウト３０が投薬量を定義し、ドラム３０の回転周波数が薬物送達速度を定義するように構成されることができる。別の実施形態では、カットアウト３０は、存在せず、ドラム２９間の間隔が、ドラム２９の回転速度とともに、薬物送達速度を定義するであろう。一定給送を維持し、ドラムと薬物の間隙の潜在性を排除するために、ばね３１およびピストン３２が、筐体４内に採用される。
図１１に図示されるさらに別の実施形態では、ばね３３は、円板３４の形態における一連の固体薬物用量を押動し、各用量は、唾液が円板３４に時期尚早に接触しないように防止する、材料３５の薄層によって分離される。遠位薬物用量は、口内の唾液に暴露され、そこで、溶解または分散する。薬物用量間の材料が、次いで、溶解または分散し、唾液が次の薬物用量に接触することを可能にする。随時、遠位薬物用量のみ、オリフィス３６から流出しながら、唾液に暴露されることができる。
さらに別の実施形態では、一連の固体薬物用量は、渦巻形状の円筒形に配列される。本実施形態では、一方向弁が、リザーバの出口に位置付けられ、丸剤が唾液に暴露しないように保護する役割を果たす。本実施形態では、丸剤は、低摩擦係数壁と直接接触する。丸剤を押動させるために要求される力は、壁への丸剤の法線力（および摩擦係数）に正比例し、線形関係であるため、具体的ばね定数の圧縮ばねは、丸剤を一定速度で送達するために使用することができる。例えば、フックの法則によって支配される圧縮ばねは、関係ＦＳ＝Ｋｘに従い、式中、ＦＳは、ばね力であって、Ｋは、ばね定数であって、ｘは、ばねが圧縮される距離である。丸剤を一方向弁を通して押動させるために要求される力は、丸剤の重量および丸剤のその数と関連付けられた摩擦力で除算された丸剤の数に比例する。この場合、摩擦力に関する支配方程式は、ＦＦ＝μＮであって、式中、ＦＦは、摩擦力であって、μは、摩擦係数であって、Ｎは、この場合、丸剤の重量に比例する、法線力である。したがって、μＮ／ｘに比例するばね定数を伴うばねは、一定速度で丸剤を送達するであろう。
ばね駆動ポンプのさらなる実施形態では、図１２Ａおよび１２Ｂは、定荷重ばねが、圧縮プレートをオリフィスに向かって引動させるために使用される、実施形態を図示する。筐体内の可撓性経口液不浸透性リザーバが、薬物を含有する。ばねの端部が、筐体の内側のトラックに沿って乗架される。図１２Ａは、リザーバ３が充満され、ばね３７が完全に延在されたときのばね３７、ばね車軸３８、および圧縮プレート３９の場所を示す。図１２Ｂは、ばね３７の後退によって、薬物が全てリザーバ３から送達されたときの圧縮プレート３９およびばね３７の場所を示す。関連実施形態では、薬物は、筐体自体内に含有されることができ、圧縮プレートは、シールを生成し、シリンジと同様の様式で薬物を送達するためのプランジャとして作用するであろう。本実施形態では、ばねは、シールされたスリーブ内において、筐体の内側および薬物チャンバの内側に乗架され、薬物をばねへの暴露から保護する。薬物送達速度に及ぼす周囲圧力の変化の影響を排除するために、通気孔１５が、デバイス内に存在し、薬物リザーバ３および薬物リザーバノズル８の両方が、周囲圧力に暴露されることを可能にし、これは、周囲空気圧力のいかなる変化の影響（例えば、患者のデバイスの吸引および／または高度の変化に起因する）も排除する。
図１２Ｃおよび１２Ｄに図示される別の実施形態では、定荷重ばね３７は、空間内に固定されたままである。すなわち、ばね３７の一端は、圧縮プレート３９に取り付けられ、圧縮プレート３９を薬物リザーバノズル８に向かって引動させる。図１２Ｃは、薬物リザーバ３が充満され、ばね３７が完全に延在されたときのばね３７および圧縮プレート３９の場所を示す。図１２Ｄは、ばね３７の後退によって、薬物が全てリザーバ３から送達されたときの圧縮プレート３９およびばね３７の場所を示す。図１２Ｃおよび１２Ｄはまた、設計の中に組み込まれ、薬物送達速度に及ぼす周囲圧力のいかなる影響も排除するための通気孔１５を有する。
固体用量薬物送達のさらなる実施形態では、直列に整合された一連の丸剤４１が、モータ４２によって、それらを筐体から落下させる特徴に向かって引動される。本実施形態は、ばね駆動、バッテリ駆動、エラストマー駆動、ガス駆動、または本明細書に教示される任意の他の電源を使用することができる。図１３は、導線４４に取り付けられ、プッシャ４５を反対端に伴う、モータ４２に引動される、線に沿って配列される固体丸剤４１を示す。モータ４２が、導線４４を巻き取りリール４６上に巻き取るにつれて、固体丸剤は、開口部４３に向かって引動され、ユーザの口の中に吐出される。開口部４５における弁は、微小丸剤が唾液に時期尚早に暴露しないように保護する。潤滑液４７は、丸剤が、薬物リザーバ３内で平滑に移動することを可能にし、薬物リザーバの中への唾液の侵入を防止する。
図１４は、薬物の個々の用量が具体的頻度で送達されることを確実にし、また、唾液への時期尚早な暴露から保護されることを確実にするために、薬物用量が個々にパッケージ化された固体用量薬物送達の別の実施形態を示す。本実施形態では、モータ４２は、シールされたパッケージの裏当て材料４８を引動させ、半径方向ばね４９は、薬物用量を分離するために、容器５０上の張力を維持する。モータが、裏当て材料を継続して引動させるにつれて、これは、巻き取りリール４６上に貯蔵される。各薬物用量５１が、暴露されるにつれて、ユーザの口の中に送達されるであろう。本実施形態では、薬物用量５１は、単一丸剤、複数の微小丸剤、または粒子もしくは粉末形態における薬物の形態をとることができる。ばね駆動モータを使用して図示されるが、本実施形態は、ばね駆動、バッテリ駆動、エラストマー駆動、ガス駆動、または本明細書に教示される任意の他の電源を使用されることができる。
図１５Ａおよび１５Ｂは、固体用量薬物送達の別の実施形態を示す。本実施形態では、薬物リザーバは、カートリッジ５２の回転によって具体的頻度で個々に送達される、複数の個々にパッケージ化された薬物用量５１を含有する、回転カートリッジ５２である。回転は、ばね荷重特徴５３によって、固体薬物をパッケージングを通してユーザの口の中に押動させる。本実施形態では、モータ４２は、単一薬物用量５１がばね荷重特徴５３に接触し、薬物コンパートメント裏当てに力を付与し、薬物５１をパッケージングを通して薬物リザーバ５２から押進させるまで、薬物リザーバカートリッジ５２を具体的速度で回転させる。ばね駆動モータを使用して図示されるが、本実施形態は、ばね駆動、バッテリ駆動、エラストマー駆動、ガス駆動、または本明細書に教示される任意の他の電源を使用することができる。
ばねポンプのさらなる実施形態では、圧縮ばねは、ほぼ定荷重を、その力を薬物リザーバに印加する、ピストンまたはプランジャに印加するために使用されることができる。低ばね定数を伴う、非常に長い圧縮ばねを使用することによって、比較的に定荷重を用いて、短ストロークを横断して力を印加し得る。実施例として、ばね定数０．０５ｌｂＦ／ｉｎを伴う１０インチ長のばねは、８．５インチまで圧縮され、力０．４２５ｌｂＦを印加するであろう。ばねが、７．５インチまで拡張させられる場合（１インチ総ストローク）、結果として生じる力は、０．３７５ｌｂＦとなり、これは、ストローク全体を通して１２．５％の減少である。好ましい実施形態では、ばね力は、０．２５〜１０ｌｂＦの範囲内であって、好ましくは、１０、５、または１ｌｂＦ未満である。ばね定数は、０．０１〜１ｌｂＦ／インチの範囲内であって、好ましくは、１、０．５、または０．０５ｌｂＦ／インチ未満である。ストローク長は、０．５〜１インチの範囲内であって、好ましくは、２、１、または０．５インチ未満である。ストロークを横断する開始力と終了力との間の差異は、１５％、１０％、または５％未満である。
空気圧ポンプ。空気圧ポンプは、空気の圧力水頭を使用して、駆動力を生成する。一実施形態では、ダイヤフラムポンプは、固体形態（例えば、粒子、細粒、または粉末）における薬物の離散量をリザーバから口の中に押動させる、圧力水頭を生成する。図１６に図示される、そのような設計の実施例は、回転円板５４に対して定位置に固定されたオリフィス５６を通して、空気圧力ボーラス５７によって所定の速度で注入される、薬物粒子５５で充填されたコンパートメントを含有する回転円板５４である。円板５４の回転は、単一コンパートメントを暴露させ、空気５７のボーラスは、そのコンパートメントから口へ具体的速度で薬物を送達する。筐体は、ユーザがデバイス内に残っている薬物の量を観察することを可能にするであろう、クリアな材料から形成されることができる。別の実施形態では、円板は、回転し、交互に、コンパートメントをリザーバから充填し、空気のボーラスを用いて薬物を送達する、単一コンパートメントを含有することができる。本構成では、空気は、薬物材料を送達するだけではなく、また、リザーバからのコンパートメントの再充填に先立っていかなる唾液も除去する。
負圧ポンプ。負圧ポンプは、超低圧である片側（真空チャンバの内側）と、大気圧である別の側とを伴う、ポンプの低圧チャンバ壁の両側を横断する圧力差から駆動力を生成させる。真空チャンバ内の超低圧は、リザーバ充填プロセスの間に生成されてもよい。薬物含有リザーバへの液体の添加によって生じる経口液不浸透性リザーバの拡張は、減圧チャンバの同時拡張を生じさせ、したがって、有意な真空を生成する。固体または流体薬物の投与の間、可動壁プランジャにかかる圧力が、その両側間の大圧力差によって、生成され、それを移動させ、薬物含有チャンバ内の固体または流体を圧縮させる。
口内における使用のための負圧ポンプの有意な利点は、患者が、薬物送達デバイスを口から一時的に除去することを所望する場合、デバイスからの薬物送達を一時的に停止することが可能であることである。これは、例えば、流動制限器、例えば、ガラス毛細管作用または狭口径管類を遮断または閉鎖することによって、遂行されることができる。
ガス駆動注入ポンプ。一実施形態では、ガス駆動薬物送達デバイスは、２つまたはそれを上回るコンパートメントを含み、少なくとも１つのコンパートメントには、加圧ガスを、少なくとも１つの別個の経口液不浸透性薬物リザーバ内には、投与される固体または流体薬物を伴う。加圧ガスは、駆動力を提供する。２つのコンパートメントは、力をガスコンパートメントから固体または流体に伝達する、可動部材によって分離される。
２つのコンパートメントを含有する筐体は、典型的には、薬物が分注され、加圧ガスを含有するコンパートメント内の内圧が低下するにつれて有意に変動しない、固定体積であるように構築される。実施例は、注射筒の遠位端における流体分注オリフィスと、注射筒のシールされた近位端と、注射筒を２つのコンパートメントに分離する、注射筒内の可動ゴムまたはエラストマープランジャと、遠位コンパートメント内に位置する薬物含有流体と、近位コンパートメント内の加圧ガスとを含む、注射筒の形状のリザーバである。別の実施例では、薬物コンパートメントは、蛇腹形状を有してもよく、加圧ガスが、蛇腹を圧縮し、薬物含有流体を流動制限器を通して押進させるように、ガスコンパートメントによって囲繞されてもよい。
図１７Ａ、Ｂ、およびＣは、第１のエラストマー薬物リザーバ３が、ガスまたは推進剤を含有する第２のエラストマーコンパートメント７によって圧縮される、別の実施形態を図示する。図１７Ａでは、薬物送達デバイスは、第１の充満されたエラストマー薬物リザーバ３と、第２の空のエラストマーコンパートメント７と、随意のガスポンプ１１および電子機器とを含有する、筐体を含む。一実施形態では、空気および／または唾液が、電子（例えば、圧電）ポンプ１１によって、第２のエラストマーリザーバ７の中に圧送される。別の実施形態では、第２のエラストマーリザーバ７は、圧縮ガスまたは推進剤を含有し、ポンプは、要求されない。いずれの実施形態でも、第２のエラストマーリザーバ７からの圧力が、薬物を含有する第１のエラストマーリザーバ３を圧縮させ、薬物をリザーバから流動制限器５８を通して一定速度で押進させる。図１７Ｂは、薬物リザーバ３が半分充満されたときのシステムを図示する。図１７Ｃは、薬物リザーバ３が空に近いときのシステムを図示する。
一実施形態では、ガス（例えば、二酸化炭素、窒素）が、小型ガスカートリッジまたはシリンダ内に含有される。ガスカートリッジは、５、２、または１ｍＬ未満またはそれに等しい外部体積を有し、１００〜５００、５００〜１０００、１０００〜４０００、または４０００ＰＳＩを上回る貯蔵圧力を有する。例示的ガスカートリッジは、Ｌｅｌａｎｄ
Ｇａｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（２６１４ Ｓｏｕｔｈ Ｃｌｉｎｔｏｎ Ａｖｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、ＮＪ０７０８０）製製品番号４０１０６（１．００インチＣＯ２充填；０．７５グラム）および４０１０６ＩＩＮ２１７５０窒素シリンダ（１．００インチＮ２充填；０．１３５グラム）と、Ｃｌｉｐｐａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｉｎｃ．（７３９０ Ｃｏｌｅｒａｉｎ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ， ＯＨ４５２３９）製製品番号ＳＭ−２（５／３２インチ単作動ばね戻り式超小型シリンダ）である。小型カートリッジまたはシリンダからのガスは、経口液不浸透性薬物リザーバを圧縮し、それによって、薬物を送達するために使用されることができる。ガス加圧カートリッジは、薬物リザーバが空になるにつれて、定圧ガス流動を提供するために、１または２段階調整器と併用されることができる。図１８は、標準的市販の２段階調整器の概略図を示す。小型２段階調整器の実施例は、Ｂｅｓｗｉｃｋ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ， Ｉｎｃ．（２８４ Ｏｃｅａｎ Ｒｄ， Ｇｒｅｅｎｌａｎｄ， ＮＨ ０３８４０−２４４２）製製品カテゴリＰＲＤ２およびＰＲＤ３である。２段階調整器は、本実施例では、カートリッジからポンプのピストンチャンバに、圧力を高から超低に徐々に減少させるために使用される。第１の段階５９は、ガス圧力を中間圧力まで減少させる。その中間圧力におけるガスは、次いで、第２の段階６０に流入し、さらに、第２の段階６０によって、作業圧力まで減少される。関連実施形態では、ガスカートリッジは、例えば、そのＨｅｎｒｙ領域内に、約３７℃でほぼ一定ＣＯ２圧力を維持する、随意に可逆的ＣＯ２吸収体または吸収性固体を含有する。可逆的ＣＯ２吸収体または吸収性固体は、例えば、高比表面活性炭、シリカ、例えば、ｎ−プロピルアミンまたは別のアミンもしくは複素環窒素化合物で修飾されたシリカゲル、であることができる。材料のＢＥＴ（ブルナウアー−エメット−テラー）比表面積は、５０〜５００ｍ２／ｇまたは５００ｍ２／ｇを上回る等、５０ｍ２／ｇを上回ることができる。材料は、０．５ミリモルのアミン基／グラム、例えば、１〜５ミリモルのアミン基／グラムを上回って含有することができる。例示的可逆的ＣＯ２吸収または吸収性固体は、例えば、Ｚ． Ｂａｃｓｉｋ， Ｎ． Ａｈｌｓｔｅｎ， Ａ． Ｚｉａｄｉ， Ｇ． Ｚｈａｏ， Ａ．
Ｅ． Ｇａｒｃｉａ−Ｂｅｎｎｅｔｔ， Ｂ． Ｍａｒｔiｎ−Ｍａｔｕｔｅ， ａｎ
ｄ Ｎ． Ｈｅｄｉｎ “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯ２ ｏｎ Ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｓｉｌｉｃａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｗｉｔｈ ｎ−Ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ” Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２０１１，２７，１１１１８−１１１２８（参照することによって本明細書に組み込まれる）およびＢａｃｓｉｋ ｅｔ ａｌによって引用される参考文献（同様に、参照することによって本明細書に組み込まれる）によって説明されている。材料はまた、Ｍ． Ｐｅｒａ−Ｔｉｔｕｓ， Ｔ． Ｌｅｓｃｏｕｅｔ， Ｓ． Ａｇｕａｄｏ， ａｎｄ Ｄ． Ｆａｒｒｕｓｓｅｎｇ“ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｕｐｏｎ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ａｍｉｎｏ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ＭＩＬ−５３”（Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃ ２０１２，１１６，９５０７−９５１６）によって説明されるように、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−１１．１％ＮＨ２、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−２０％ＮＨ２、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−５０％ＮＨ２、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−６６．７％ＮＨ２、およびＭＩＬ−５３（Ａｌ）−ＮＨ２等、ＭＩＬ−５３系の軟質多孔性結晶であってもよい。一般に、可逆的ＣＯ２吸収性アミン修飾炭素、ゼオライト、シリカ、またはシリカゲルは、シリカがまた、結合水を含有するとき、ＣＯ２を吸収する。材料はまた、例えば、“Ｆｉｘｅｄ ｂｅｄ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯ２／Ｈ２ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ： ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｉｎｇ” ｂｙ Ｎ． Ｃａｓａｓ， Ｊ． Ｓｃｈｅｌｌ， Ｒ． Ｐｉｎｉ， Ｍ． Ｍａｚｚｏｔｔｉ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ（２０１２）１８：１４３−１６１および“Ｐｕｒｅ ａｎｄ ｂｉｎａｒｙ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯ２， Ｈ２， ａｎｄ Ｎ２ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ” ｂｙ Ｊ Ｓｃｈｅｌｌ， Ｎ Ｃａｓａｓ， Ｒ Ｐｉｎｉ，
Ｍ Ｍａｚｚｏｔｔｉ ｉｎ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ（２０１２）１８：４９−６５に説明されるような高表面積炭素または活性炭を含んでもよい。
材料は、１ａｔｍを上回る、例えば、１．２〜２．０ａｔｍ、または２．０〜５．０ａｔｍ、または５ａｔｍ〜２０ａｔｍのほぼ一定ＣＯ２圧力を提供してもよい。
さらに別の関連実施形態では、ガスカートリッジは、固体金属水素化物を含有し、約３７℃において、ほぼ一定水素圧力を提供してもよい。金属水素化物は、例えば、ランタンのような希土類およびニッケルのような遷移金属の合金を含んでもよく、また、マグネシウムを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、加圧ガスは、０℃〜３７℃の温度範囲を通して、ガス状態のままである。そのような実施形態の不利点は、ガスが膨張するにつれてガス圧が低下するため、薬物注入速度が、薬物が分注されるにつれて低下する傾向にあることである。本理由から、開始ガス圧と終了ガス圧との間の差異が、開始ガス圧の３０％、２０％、または１０％未満であるように、ポンプ内で十分に高いガス圧を利用することが好ましい。
患者が高温飲料を飲むときの流速の変化を最小限にするために、薬物含有流体の体積と比較して、ガスの体積を最小限にすることが好ましい。ガスの体積は、未使用のリザーバ内の薬物含有流体の体積の４０％、３０％、２０％、または１０％未満であることができる。例えば、未使用のリザーバ内の力は、温度が３７から５５℃に上昇するとき、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加し得る。
別の実施形態では、薬物送達デバイスは、１つのコンパートメント内の揮発性推進剤と、第２のコンパートメント内の薬物とを含み、推進剤は、海面気圧において、約３７℃未満の温度で沸騰し、随意に、海面気圧において、約１５℃を上回る温度で沸騰し、推進剤は、３７℃でその液体およびガス状態の両方で存在するように構成されるような圧力下にある。本実施形態では、推進剤駆動薬物送達デバイスは、加圧された揮発性推進剤液および注入される薬物を含む固体または流体が、異なるコンパートメント内に常駐するように、薬物送達デバイス内に、圧力液化推進剤、すなわち、推進剤含有コンパートメントを伴う、経口液不浸透性薬物リザーバを含むことができる。随意に、推進剤含有コンパートメントの壁材料は、薬物含有流体が枯渇するにつれて、推進剤含有コンパートメントの拡張を可能にする、エラストマーであることができる。典型的には、推進剤は、３７℃時１ａｔｍ圧力においてガスであって、製剤を含む薬物が口内に注入されるとき、ほぼ定圧を維持する。図１９ＡおよびＢに示されるある実施形態では、ガスコンパートメントは、エラストマー膜６１によって封入され、経口液不浸透性薬物リザーバ３内に常駐する。推進剤は、エラストマー膜６１が拡張し、固体または流体薬物を経口液不浸透性薬物リザーバ３から狭口径管類８を通して押動させるにつれて、ほぼ定圧をエラストマー膜６１に付与する。随意に、狭口径管類は、流動制限器としての役割を果たし、送達速度を制御してもよく、または別個の流動制限器が存在してもよい。図１９Ａは、充満された薬物リザーバ３内に推進剤を含有する、圧縮エラストマーコンパートメント６１を示す。図１９Ｂは、ほぼ空の薬物リザーバ３と、推進剤を含有する拡張されたエラストマーコンパートメント６１とを示す。本実施形態の利点は、薬物が分注されるにつれて、薬物送達速度が低下しないことである。
さらなる実施形態では、ガスは、ガスの膨張が、ガスコンパートメントを展開し、固体または流体薬物の加圧が生じることを可能にするように折畳される、金属化Ｍｙｌａｒ(R)等のガス不浸透性の非可撓性材料内に含有されることができる。随意に、展開コンパー
トメントは、コイルまたは蛇腹状であることができる。
ガス駆動ポンプの別の実施形態では、推進剤は、薬物含有流体（例えば、溶液または懸濁液）または一連の固体単位薬物用量を送達するために使用されることができる。図２０Ａは、食用油または他の安全な食用流体中に浸漬された円周の周囲の固体用量６２の上行渦巻を含有する、略円筒形薬物リザーバ４を図示する。好ましくは、固体単位薬物用量および唾液は、食用油流体中で実質的に可溶性ではない。図２０Ｂに示される内部の略円筒形コア６３は、推進剤を含有する。口内に設置され、実質的に一定温度に保持されると、推進剤は、実質的に定圧をプランジャ６４に印加する。渦巻薬物リザーバの遠位端では、固体単位薬物用量６２が、随意に、薬物リザーバの中への唾液の流入を減少または防止する、弁６５を通して、デバイスから口の中に放出される。実質的に一定速度で薬物を送達する薬物送達デバイスのために、ピストン、プランジャ、またはプラグが、一定速度で移動することが必要であって、これは、移動に対するその抵抗が、薬物リザーバが実質的に充満されている時から、実質的に空になるまで、実質的に一定のままであることを要求する。これは、移動に対する抵抗が、薬物リザーバが空になるにつれて、必然的に降下するであろうという点において問題となる。本問題に対する解決策は、ピストン、プランジャ、またはプラグの移動に対する抵抗を固体単位薬物用量のカラムの移動に対する抵抗をはるかに上回らせることである。ピストン、プランジャ、またはプラグの移動に対して比較的に高抵抗を生成するための手段の実施例は、エラストマーピストン、プランジャ、またはプラグを硬質壁渦巻薬物リザーバ内で使用することである。固体単位薬物用量のカラムの移動に対する比較的に低抵抗を生成するための手段の実施例は、食用潤滑剤（例えば、食用油）を薬物リザーバ内に含み、固体単位薬物用量を実質的に丸くさせ、固体単位薬物用量が緊密に保持されないように、十分な寸法の隙間を渦巻薬物リザーバに提供することである。好ましくは、ピストン、プランジャ、またはプラグの流動に対する抵抗は、未使用の薬物リザーバを使用するとき、固体単位薬物用量の流動に対する抵抗の約２、４、６、または１０倍を上回るまたはそれに等しい。本設計のシステムはまた、薬物含有流体を送達するために使用されることができることが明白であろう。図２０ＣおよびＤに図示される別の類似実施形態では、推進剤は、プランジャ６４を押動させ、交互に、定圧を懸濁液形態における薬物のカラムに印加する。薬物懸濁液６６の流速は、薬物リザーバ３の抵抗によって決められ、薬物リザーバ３が空になるにつれて変化するであろう。この問題に対処するために、プランジャの抵抗は、懸濁液の抵抗を十分に上回り、流速を所望の公差に維持すべきである。別の実施形態では、推進剤駆動ピストンの筐体内の通気口は、ピストンが周囲圧力に暴露されることを可能にし、それによって、薬物の流速に及ぼす周囲圧力の変化の影響を排除する。本実施形態は、図２０Ｅおよび２０Ｆに図示される。図２０Ｅは、その充満された状態における薬物リザーバ３を示す。ピストン６４は、一端が薬物リザーバ３に対して、その反対端が推進剤チャンバ６７内に位置付けられる。ピストン６４は、推進剤が、加圧され、推進剤チャンバ６７およびピストン６７によって、生成される体積内に維持されるように、推進剤チャンバ６７とシールを形成する。推進剤が、体温に暴露されるにつれて、推進剤は、加圧され、ピストン６４を薬物リザーバ３に対して押動させる。通気口１５は、薬物リザーバ３の周囲の周囲圧力を維持する。図２０Ｆは、ある程度の時間が経過し、圧潰可能薬物リザーバ３がその含有量の一部を空にした後のデバイスを示す。充填隔壁６８は、ピストン６４の反対端に位置し、推進剤チャンバ６７の充填を可能にする。
さらなる実施形態では、薬物送達デバイスは、同一コンパートメント内に推進剤および薬物をともに含む。推進剤は、典型的には、約１５℃を上回り、かつ約３７℃を下回る温度において、１ａｔｍ圧力で沸騰し、推進剤は、３７℃では、その液体およびガス状態の両方で存在する。本実施形態では、推進剤駆動薬物送達デバイスは、加圧された揮発性推進剤液および注入される薬物を含む固体または流体の両方が、同一コンパートメント内に常駐するように、リザーバ内に圧力液化推進剤、すなわち、揮発性液体推進剤を伴う、経口液不浸透性薬物リザーバを含むことができる。推進剤は、製剤を含む薬物が口内に注入されるとき、ほぼ定圧を維持する。
液体推進剤および薬物製剤の分離または隔離は、推進剤を多く含むまたは推進剤が少ない流体の経口送達、故に、意図されるより少ないまたはそれより多い薬物投薬につながり得るため、液体推進剤は、薬物製剤中に溶解または共分散されることができる。推進剤液体は、例えば、随意に、レシチン等の乳化剤を添加することによって、または小固体薬物または他の粒子が乳剤を安定化させる、ピッカリング乳化によって形成される、水中油乳剤として存在することができる。一般に、乳剤は、少なくとも２４時間の間、安定し、撹拌、例えば、振盪によって再形成されることができる。随意に、水中油乳剤は、発泡化可能または非発泡化可能であることができ、例えば、モノオレイン酸グリセリル、Ｔｗｅｅｎ、またはポリソルベートのようなグリセリルモノエステルを含む、非イオン性であり得る、レシチン、タンパク質、または界面活性剤等の乳化剤を含むことができる。混合物を含む推進剤中の乳化剤の実施例は、例えば、米国特許第６，５１１，６５５号および米国特許公開第２００３／００４９２１４号（それぞれ、参照することによって組み込まれる）に列挙される。代替として、液体推進剤は、例えば、担体液体が非水性であるとき、例えば、食用油または医療用パラフィン油であるとき、製剤を含む固体薬物の担体液体中に溶解されることができる。推進剤溶解担体液体は、随意に、カカオバター等の感温液体であってもよい。
薬物が、分注され、内圧が、ガスコンパートメント内で低下するにつれて、揮発性化合物は、沸騰し、ガスコンパートメント内の喪失されたガスに置換し、それによって、経口液不浸透性リザーバ内のほぼ定圧を維持する。そのような実施形態の利点は、薬物注入速度が、薬物が分注されるにつれて低下しないことである。
関連実施形態では、ガス駆動薬物送達デバイスは、圧力が約１ａｔｍまで減少されると、随意に実質的不混和性加圧液体から形成される非毒性推進剤ガスと、注入される薬物（両方とも、少なくとも１つのコンパートメン内に存在する）とを伴う、１つまたはそれを上回るコンパートメントを有する、経口液不浸透性薬物リザーバを含む。推進剤ガスは、駆動力を提供する。圧力液化ガスは、随意に、リザーバ内の圧力が、口内の約３７℃のほぼ一定体温でほぼ一定のままであるように、薬物を含有する流体中で不溶性であることができる。
代替として、加圧ガスは、薬物またはプロドラッグ含有流体中に可溶性であることができる。例えば、口内に注入される流体が水性であるとき、またはエタノールを含み、リザーバが加圧されるとき、加圧ガスは、ＣＯ２であることができる。口内に注入される流体が、植物油、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、またはパラフィン油等の食用油を含み、リザーバが加圧されるとき、加圧ガスは、フッ化炭化水素であるＦｒｅｏｎTMまたはオレフィン等の飽和炭化水素もしくは非飽和炭化水素であることができる。加圧ガスが、経口液不浸透性リザーバ内の流体中に溶解すると、圧力は、口内の一定な約３７℃の温度でほぼ一定であって、流速をほぼ一定にすることができる。
継続的皮下薬物注入圧縮空気またはＦｒｅｏｎTM加圧ポンプの実施例として、米国特許第４，２６５，２４１号、第４，３７３，５２７号、第４，７８１，６８８号、第４，９３１，０５０号、第４，９７８，３３８号、第５，０６１，２４２号、第５，０６７，９４３号、第５，１７６，６４１号、第６，７４０，０５９号、および第７，２５０，０３７号に説明されるものが挙げられ、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。リザーバが、再充填可能であるとき、かつ圧送が、加圧によるとき、リザーバは、その再充填に応じて、加圧されることができる。
推進剤駆動埋込型薬剤注入ポンプの実施例は、米国特許第７，９０５，８７８号、欧州特許第ＥＰ２１７７７９２Ｂ１号、および第ＥＰ１５２７７９４Ｂ１号に説明されるＣｏｄｍａｎポンプであって、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。
異なる患者に異なる用量速度を提供するために、異なる薬物濃度を伴う流体が、リザーバ内に設置され、それによって、薬物送達デバイスまたは流速に対する修正を不必要にすることができる。代替として、リザーバ内の薬物濃度は、一定に保持されることができ、流速は、例えば、流動制限器の直径または長さを変更することによって、変更されることができる。
本発明のデバイスにおける使用のための例示的揮発性推進剤化合物として、炭化水素（例えば、ペンタン；イソペンタン；１−ペンテン；トランス−２−ペンテン；トランスジメチルシクロプロパン；エチルシクロプロパン；１，４−ペタジエン；２−メチル−１，３−ブタジエン；およびメチル−１−ブタン；２−ブチン）；ハロカーボン（例えば、トリクロロフルオロメタン；１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン；２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン；１−フルオロブタン；２−フルオロブタン；ペルフルオロペンタン；１，１−ジクロルエチレン；シス−１−クロロプロペン；および２−クロロプロペン）；エステル（例えば、ギ酸メチル）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、およびハイドロフルオロアルカンが挙げられる。好ましい推進剤は、１，１，１，２テトラフルオロエタン（ＤｕＰｏｎｔTM Ｄｙｍｅｌ(R)（ｒ）１３４ａ／Ｐとして販売）お
よび２２７ｅａ／Ｐとして販売される１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン（ＤｕＰｏｎｔTM Ｄｙｍｅｌ(R) ２２７ｅａ／Ｐとして販売）等の薬剤吸入器にお
ける使用のためにＦＤＡによって承認されたものである。また、好ましいのは、１，１，１，３，３，３ヘクサフルオロプロパン（ＤｕＰｏｎｔTM Ｄｙｍｅｌ(R) ２３６ｆａ
として販売）等の局所用途のためにＦＤＡによって承認された推進剤と、それぞれ、オクタフルオロシクロブタンおよびイソペンタン等の食料中での使用および市販薬の齲蝕予防薬のために承認された推進剤とである。
例示的加圧液体推進剤および３７℃におけるその蒸気圧は、表１に列挙される。
加圧ガスおよび薬物が、同一コンパートメント内に位置するとき、ガスは、本発明の送達速度で、口の中に送達され、肺の中に吸入されるとき、安全な非毒性かつ非炎症性であるように選択されることができる。さらに、ガスは、リザーバ内の薬物および製剤の安定性に悪影響を及ぼさないように選択されることができる。不活性ガスが、したがって、好ましい。
推進剤加圧デバイスの不正確性源は、液体推進剤の蒸気圧等の圧力が、温度に伴って増加することである。口内に本発明の薬物送達デバイスを搬送する重要な利点は、圧力が、約３７℃においてほぼ一定に保持され、それによって、注入速度の変動を最小限にすることである。
別の実施形態では、ガスは、ガス駆動薬物送達デバイスによって、生成される。例えば、超低電流電解槽が、水素ガスを生成するために使用されてもよい。例示的水素ガス生成システムは、ＶＡＲＴＡ Ｍｉｃｒｏｂａｔｔｅｒｙ ＧｍｂＨ（Ｄａｉｍｌｅｒｓｔｒ． １， Ｄ−７３４７９ Ｅｌｌｗａｎｇｅｎ／Ｊａｇｓｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）によって販売される水素ガス生成セルである。ＶＡＲＴＡシステムは、高背圧において、１３０ｍｌ、２６０ｍｌ、またはそれを上回る超純Ｈ２を生成可能である。そのようなシステムの利点は、ガスまたは推進剤が、その使用に先立って、薬物送達デバイス内に貯蔵される必要がないことである。
口内における使用のためのガス駆動注入ポンプの有意な利点は、患者が、薬物送達デバイスを口から一時的に除去することを所望する場合、デバイスからの薬物送達を一時的に停止する、または大幅に減少させることが可能であることである。これは、例えば、流動制限器、例えば、オリフィス、ガラス毛細管作用、または狭口径管類を遮断もしくは閉鎖することによって、または口内のものを下回る温度、例えば、典型的には、２０℃〜２５℃の室温まで冷却することによって、または典型的には、３℃〜８℃における冷蔵庫内にデバイスを設置することによって、遂行されることができる。
浸透圧送達ポンプ（非電気）。薬物の送達のために電気を要求しない、浸透圧デバイスが、文献において公知である。
定常状態ゼロ次浸透圧送達技術の実施例は、Ｂｅｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｂｅｎｄ，
ＯＲ）の膨張可能コア技術（ＳＣＴ）および非対称膜技術（ＡＭＴ）である。図２１ＡおよびＢに見られるように、ＳＣＴ錠剤は、不溶性の高密度半浸透圧コーティング６９でコーティングされた２層錠剤であって、レーザ穿孔７０を有する。２つの層は、膨張剤層７１および薬物含有層７２である。膨張剤層７１は、親水性膨張ポリマーと、他の錠剤賦形剤とを含有する。摂取に続いて、膨張剤層７１は、水を吸収および膨張し、薬物層７２の溶液／懸濁液含有量を薬物層側のコーティング内の孔７０を通して押出、すなわち、圧送する、静水圧を生成する。放出速度は、主に、コーティングを通した水浸透率によって制御される。しかしながら、錠剤コア膨張剤および活性層の浸透圧、膨張、および粘度特性もまた、放出速度に寄与し、活性層全体が錠剤から送達されることを確実にする際に重要である。ＳＣＴ錠剤は、従来の２層錠剤化、フィルムコーティング、およびレーザ穿孔を使用して製造される。錠剤膨張剤層７０は、典型的には、直接圧縮製剤である。活性層は、ＡＰＩ特性および用量に応じて、直接圧縮、湿潤造粒、または乾燥造粒によって製剤化されてもよい。膜は、従来のパン型コーティング機内において、溶媒フィルムコーティングによって形成され、送達オリフィスは、バッチアレイまたは連続錠剤給送のいずれかを使用して、レーザドリルを用いて、錠剤の薬物層側に生成される。
図２２ＡおよびＢに見られるように、ＡＭＴ錠剤は、多孔性半浸透圧膜でコーティングされた単層錠剤フィルムである。薬物を含む、可溶性錠剤コア原料が、コーティングを横断して浸透圧勾配を生成する。水体積が、錠剤内で増加するにつれて、静水圧が、発生し、薬物溶液を微小多孔性コーティング７３を通して押進させる。放出速度は、コーティングの水浸透圧および錠剤コア７４の浸透圧によって制御される。コーティング多孔率は、主に、ポリマーおよび共溶媒系によって決められる、相分離プロセスを使用して達成される。高多孔率ＡＭＴコーティングは、ＳＣＴシステムより高い水流束、より短い遅延時間、およびより高速の放出を可能にすることができる。重要なこととして、相互接続された細孔は、送達媒体としての役割を果たし、したがって、ＡＭＴ錠剤は、レーザ穿孔オリフィスを要求しない。ＡＭＴ錠剤は、従来の錠剤化およびフィルムコーティング技術を使用して製造される。錠剤コア７４は、直接圧縮、湿潤造粒、または乾燥造粒技法を使用して、ＡＰＩ特性に応じて、圧縮される。半浸透圧膜ポリマーは、溶媒中に溶解され、従来のパン型コーティング機を使用してフィルムコーティングされる。
パーキンソン病の治療のための薬剤の送達のためのものを含む、浸透圧送達デバイスの他の例示的実施形態は、米国特許第４，１４２，５２６号、第５，１９２，５５０号、第５，２６６，３３２号、第５，７７６，４９３号、第５，０２１，０５３号、第６，２１７，９０５号、および第６，７７３，７２１号に説明されており、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。
既存の非電気浸透圧ポンプの有意な不利点は、いったんデバイスが湿潤され、薬物送達が始動されると、患者が、薬物送達デバイスを口から一時的に除去することを所望する場合、デバイスからの薬物送達を一時的に停止することが不可能であることである。別の有意な不利点は、これらのデバイスの流速が、多くの場合、温度に非常に敏感であることである。
徐放性薬物送達パッチ。ゼロ次経真皮的薬物送達技術の修正バージョンは、口内における薬物投与のために使用されることができる。経真皮的薬物送達では、薬物送達デバイスは、多くの場合、リザーバタイプまたはマトリクスタイプデバイスのいずれかを含む。リザーバタイプデバイスでは、デバイスは、外側に不浸透性裏当てフィルムに続いて、薬物を含有するリザーバ、次いで、半浸透圧流速制御膜、その後、皮膚への取付のための接着剤層、および最終保護着脱可能内側フィルムを含む。代替として、マトリクスタイプデバイスに関して、薬物は、裏当てフィルムに積層され、接着剤層でコーティングされ、保護着脱可能内側フィルムが続く、ポリマーマトリクス内に分散されることができる。
口の中への薬物投与のために、層の順序は、接着剤層および不浸透性裏当てフィルムが、粘膜に近接し、薬物が、口の表面に向かってではなく、口腔の空間に向かって放出されるように変更されてもよい。
口内における使用のために設計された既存の徐放性薬物送達パッチの有意な不利点は、いったんパッチが湿潤され、薬物送達が始動されると、患者が、薬物送達パッチを口から一時的に除去することを所望する場合、パッチからの薬物送達を一時的に停止することが不可能であることである。別の有意な不利点は、これらのデバイスの流速が、多くの場合、温度、食料、および飲料に非常に敏感であることである。
（周囲圧力および吸引から影響を受けないポンプ設計）
本発明は、その薬物送達速度が、口内および／または大気中の周囲圧力の増減から実質的に影響を受けない、口腔内薬物送達デバイス、例えば、周囲圧力が変化するにつれて、臨床上有意な望ましくないボーラスを送達しないデバイスを含む。ばね、推進剤、または圧縮ガスによって加圧される多くのポンプを含む、多くのデバイス設計内の不正確性源は、薬物送達速度が、（ａ）周囲空気圧が、例えば、海面レベル（１４．７ｐｓｉａ）対７，０００フィートの高度または飛行機（両方とも約１１．３ｐｓｉａ）において変化するにつれて、かつ（ｂ）患者が薬物送達デバイスを吸引するにつれて変動し得ることである。本発明は、その薬物送達速度が大気圧の変化に実質的に敏感ではない、圧力不変ポンプを含む。本発明はまた、患者が薬物送達デバイスを吸引すると、薬物ボーラスの送達を実質的に減少または排除する、吸引誘発流制限器を含む。
一見、構成要素が、唾液、食料、液体、および潜在的に有害な条件（例えば、口内の酸、塩基、アルコール、油、および溶媒）に暴露されないように、ばねまたは推進剤コンパートメントを密閉してシールすることが好ましく思われ得るが、本発明の好ましい薬物送達デバイスは、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して、周囲大気と流体（ガスおよび／または液体）接触する、ばねまたは推進剤コンパートメント内のばねまたは推進剤加圧表面を備える。周囲圧力から影響を受けないばね駆動および推進剤駆動ポンプのための非常に好ましい設計は、薬物出口およびばねまたは推進剤加圧表面（例えば、圧力プレートまたはプランジャ）の両方が、周囲圧力に暴露される、すなわち、加圧表面が、密閉してシールされたチャンバ内に封入されないものである。そのような設計では、周囲圧力のいかなる変化も、薬物出口および加圧表面の両方に等しくなり、薬物送達速度に変化をもたらさないであろう。
別の実施形態では、本システムは、十分に高圧の内側デバイスを使用することによって、薬物送達速度の変化を所望の限界内に保つように設計されることができる。例えば、流速が１４．７〜１１．３ｐｓｉａ（界面レベル〜７，０００フィート）の範囲を横断して１０％未満だけ変動させるために、システムは、圧力中間点、すなわち、１３．０ｐｓｉａにおけるその標的速度で薬物を送達するように較正されることができる。次いで、１０％未満の変化を薬物送達速度に生じさせる１．７ｐｓｉａ周囲圧力変化のために、薬物送達デバイスは、約１４．７／０．１＝１４７ｐｓｉａ、すなわち、約１０ａｔｍを上回る内圧を有することが必要である。そのような様式では、規定された周囲圧力変化を横断して任意の所望の正確度を達成することが可能である。例えば、１４．７〜１１．３ｐｓｉａの周囲圧力範囲を横断して、２０％、１５％、１０％、５％、または３％に等しいまたはそれ未満の正確度を達成することが可能である。本発明の好ましいばね駆動、ガス駆動、または推進剤駆動薬物送達デバイスは、約４、６、８、１０、または１５ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持する。
低圧条件が、患者が、口から空気を吸引する、または薬物送達デバイスを直接吸引する場合、口内に生成され得る。ヒトは、最大約２ｐｓｉの負圧を口内に引き込むことが可能である。低圧は、薬物ボーラスを薬物リザーバから口の中に送達させることができる。液体または固体形態の薬物が送達される、実施形態では、口内に生成される吸引力が薬物を薬物リザーバから時期尚早に排出させない手段を提供する必要がある。この問題に対処する手段の一実施例は、薬物が圧力水頭を介して注入されているとき、流体チャネルが膨張し、低圧が口によって、生成されると、流体チャネルが圧潰し、それをよじれさせ、薬物の注入を一時的に中止させるように設計される、流体チャネルを採用することである。別の実施形態では、口内の低周囲圧力は、ダイヤフラムを偏向させ、薬物流動チャネルを遮断させ、その実施例は、図２３Ａおよび２３Ｂに見られ得る。図２３Ａは、通常動作の間の薬物送達を示す。薬物リザーバ３からの薬物は、ノズル管７８への流入に先立って、ダイヤフラム７６内のオリフィス７５を通してチャンバ７７の中に、次いで、一方向弁１６を伴うノズルから押動される。図２３Ｂでは、外部真空が、デバイスが占有する環境に印加される。これは、ダイヤフラム７６を変位させ、流動からオリフィス７５を遮断し、ノズル７８を通した流動を中止させる。口内の低圧に起因するボーラス薬物の送達の問題に対処する手段の別の実施例は、真空が生成され、いったん真空が放出されると、流体チャネルを放出するときの流体チャネルを閉鎖するフロート弁等のインライン真空逃がし弁の使用である。
別の実施形態では、薬物送達デバイスは、薬物リザーバの下流に柔軟性アキュムレータリザーバを備える。本アキュムレータは、周囲圧力が規定されたレベルを下回って低下すると、圧潰し、薬物リザーバからの出口ポートに栓をする、柔軟性材料を備える。図２４ＡおよびＢは、アキュムレータの動作機構を図示する。図２４Ａは、正常動作の間の概念を示す。薬物リザーバ３からの薬物は、ノズル管８への流入に先立ってオリフィス７５を通してアキュムレータ７９の中に押動され、次いで、一方向弁１６を介してノズルから流出する。図２４Ｂでは、外部真空が、デバイスが占有する環境に印加される。これは、アキュムレータ７９を圧潰させ、流動からオリフィス７５を遮断し、ノズル８を通した流動を中止させる。別の実施形態は、外部真空圧力に伴って圧潰する、柔軟性部材である。柔軟性管類８０が、ライン内に設置され薬物リザーバ３および周囲環境と流体連通する。図２４Ｃは、通常動作におけるデバイスを示す。図２４Ｄは、外部真空圧力がシステムに印加され、柔軟性管類８０を圧潰させ、流動が一方向弁１６から流出しないように遮断するときの圧潰された柔軟性管類８０を示す。
図２５Ａ、Ｂ、およびＣは、患者が薬物送達デバイスを吸引し、周囲圧力が変化すると、薬物送達速度を変化させるときの口内におけるボーラス送達を防止する、付加的機構を図示する。図２５Ａは、通常動作の間の概念を示す。薬物リザーバ３からの薬物は、ノズル管８への流入に先立って、オリフィス管８１を通して押動され、次いで、一方向弁１６を伴うノズルから流出する。図２５Ｂでは、外部真空が、デバイスが占有する環境に印加される。これは、フロート弁８２に、ばね８３を圧縮させ、オリフィス管８１に流入する流動を遮断し、一方向弁１６を通る流動を中止する方向に移動させる。図２５Ｃでは、外部正圧が、デバイスが占有する環境に印加される。これは、フロート弁８２に、ばね８３を圧縮させ、オリフィス管８１から流出する流動を遮断する方向に移動させる
実質的に周囲圧力から影響を受けない薬物送達デバイスのためのこれらの設計の好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、デバイスが、大気圧における同じ薬物送達デバイスと比較して、約１分の期間の間、患者によって吸引されると、または周囲圧力が、１分の期間の間、２ｐｓｉ降下するとき、未使用の薬物リザーバの含有量の約５、３、または１％未満のボーラスを送達するように構成される。
（周囲温度から影響を受けないポンプ設計および方法）
電気ポンプの流速は、典型的には、周囲温度から実質的に影響を受けないが、同じことは、エラストマー、ばね駆動、ガス駆動、推進剤駆動、または浸透圧ポンプ等の受動ポンプには該当しない。本発明は、薬物送達デバイスを囲繞する周囲温度が増減するにつれて、正確な薬物送達を達成する設計および方法、すなわち、周囲温度が変化するにつれて、臨床上有意な望ましくないボーラスを送達しない、デバイスを含む。浸透圧ポンプ、薬物送達パッチ、および他の拡散系薬物送達システムは、特に、周囲温度の変化に敏感であって、過渡温度逸脱は、これらのデバイス内の拡散制御膜または細孔の薬物を輸送する特性を恒久的に変化させ得る。好ましい実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、過渡温度逸脱への暴露後、その平均長期薬物送達速度を実質的に変化させない。好ましい実施形態では、本発明は、患者が高温飲料を消費するとき、薬物ボーラスの送達を実質的に減少または排除する、１つまたはそれを上回る温度誘発流制限器を含む。
図２６Ａは、高温飲料が飲下されるときの下側頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。図２６Ｂは、高温飲料が飲下されるときの上側頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。図２７Ａは、低温飲料が飲下されるときの下側頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。図２７Ｂは、低温飲料が飲下されるときの上側頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。全実験は、１人の男性患者において行われた。熱電対が、ベースライン経口温度を得るために、前庭空間内に設置された。飲料が、口内に保持され、約３秒間、熱電対の場所にわたって濯がれた。データは、高温または低温飲料が消費されるとき、過渡温度逸脱が口内で常に生じ、逸脱は、約５３℃を上回り、かつ約２４℃を下回る可能性があることを実証する。データはまた、温度逸脱が、下側頬前庭より上側頬前庭において有意に減少される傾向があることを実証し、最高温度は、約４５℃対５３℃で記録され、最低温度は、２９℃対２４℃で記録された。その結果、好ましい実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、下側頬前庭ではなく、上側頬前庭に位置する。
概して、多くの非電気ポンプが、臨床上有意であり得る、望ましくない薬物ボーラスを提供するであろうため、口腔内温度が、低下ではなく、上昇するとき、懸念が大きくなる。温度が低下すると、多くの非電気ポンプは、概して、臨床上有意ではない薬物送達の過渡減少を提供するであろう。
好ましい実施形態では、固体または流体薬物送達デバイスは、３７℃において、ｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中に同一持続時間の間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約５５℃において、撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に５分間または１分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の５％未満のボーラスを送達するように構成される。好ましい別の実施形態では、固体または流体薬物送達デバイスは、温度逸脱への暴露直前のその平均薬物送達速度と比較して、約５５℃における撹拌された生理学的生理食塩水溶液中における５分間または１分間の浸漬後、約５％未満だけ、３７℃におけるｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中の１時間の期間にわたるその平均薬物送達速度を変化させるように構成される。
エラストマーポンプに関して、患者が高温飲料を飲むときの流速の変化を最小限にするために、その力が３７℃〜５５℃の範囲内の温度から比較的に影響を受けない、エラストマー材料を利用することが好ましい。例えば、未使用のリザーバ内の力は、温度が３７℃から５５℃に上昇すると、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加し得る。その機械特性がこれらの温度範囲内で非常にわずかのみ変化する、エラストマー材料の実施例は、高度に架橋結合されたポリイソプレン等の天然ゴムおよびネオプレン等の合成エラストマーである。
ばね駆動ポンプに関して、患者が高温飲料を飲むときの薬物投与速度の変化を最小限にするために、その力が３７℃〜５５℃の範囲内の温度から比較的に影響を受けない、ばね材料を利用することが好ましい。例えば、未使用のリザーバ内の力は、温度が３７℃から５５℃に上昇すると、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加し得る。経口生体構造における使用のために安全である、本範囲内の温度変化に低感度を伴う材料の実施例は、３０１、チタン、インコネル、および完全オーステナイトニチノール（そのオーステナイト終了温度を上回る）等の３００シリーズステンレス鋼である。
ガス駆動ポンプに関して、患者が高温飲料を飲むときの流速の変化を最小限にするために、薬物含有流体の体積と比較して、ガスの体積を最小限にすることが好ましい。ガスの体積は、未使用のリザーバ内の薬物含有流体の体積の４０％、３０％、２０％、または１０％未満であることができる。例えば、未使用のリザーバ内の力は、温度が３７℃から５５℃に上昇するとき、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加し得る。
推進剤駆動ポンプに関して、温度が３７℃から５５℃に上昇するとき、その圧力が約８０％、６０％、または４０％未満だけ増加する、推進剤を使用することが好ましい。実施例として、Ｄｕｐｏｎｔ Ｄｙｍｅｌ ＨＦＣ−１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）の圧力は、３７℃における９３８ｋＰａ（絶対値）から５５℃における１，４９３ｋＰａ（絶対値）まで増加し、５９％増加する。Ｄｕｐｏｎｔ Ｄｙｍｅｌ ＨＦＣ−２２７ｅａ／Ｐ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）の圧力は、３７℃における約７００ｋＰａ（絶対値）から５５℃における１，０００ｋＰａ（絶対値）まで増加し、４２％増加する。推進剤に及ぼす温度変動の影響を最小限にするために、いくつかの方法が、採用されることができる。一実施形態では、断熱材料が、推進剤および薬物リザーバを低熱伝導性の材料を用いて断熱することによって、周囲温度の変化に対する感度を減少させるために使用されることができる。閉セルネオプレン発泡体等の材料が、本実施形態では、使用されることができる。別の実施形態では、セラミック等の超低熱伝導性を伴う材料が、利用されることができる。
（ポンプ自動停止／始動安全特徴）
ポンプが口から除去されるとき、薬物送達が一時的に停止されることが好ましい。これは、薬物が無駄にされないように、より重要なこととして、分注された薬物がデバイスの表面に蓄積されないようにするために望ましい。デバイスの表面上の薬物のそのような非定量化蓄積は、デバイスが口内に再挿入されるとき、患者への未知の量の薬物の望ましくないボーラスの送達につながり得る。好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、１つまたはそれを上回る自動停止／始動要素を備える。
一実施形態では、薬物送達デバイスは、患者によって使用するためのオン／オフスイッチまたは他の機構を有する。好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、（１）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、口から除去されるとき、（２）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、直接（例えば、歯に固着されるとき）または間接的（例えば、歯に固着される締結具に固着されるとき）のいずれかにおける口の内部表面へのそのアタッチメントから切断されるとき、または（３）経口液不浸透性リザーバが、ポンプまたは再使用可能構成要素（例えば、締結具）から切断されるとき、薬物の送達を自動的に停止させる。好ましい別の実施形態では、薬物送達デバイスは、（１）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、口の中に挿入されるとき、（２）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、直接（例えば、歯に固着されるとき）または間接的（例えば、歯に固着される締結具に固着されるとき）のいずれかにおいて口の内部表面へのそのアタッチメントに接続されるとき、または（３）経口液不浸透性リザーバが、ポンプまたは再使用可能構成要素（例えば、締結具）に接続されるとき、薬物の送達を自動的に始動させる。
別の実施形態では、薬物の流動は、薬物が口の中に送達されるオリフィスからキャップが除去されるとき開始し、キャップがオリフィス上に戻されるとき中止する。異なる実施形態では、クリップが、薬物を搬送する流体チャネルにわたって設置され、よじれまたは妨害を生じさせ、それによって、患者への薬物の流動を中止させることができる。薬物の流動は、いったんクリップが除去されると、患者に再開される。さらに別の実施形態では、薬物の流動は、デバイスが口から除去されると、ポンプへの電力の回路を遮断し、薬物の流動を中止させる、感圧スイッチの解放に起因して中止される。デバイスを歯列上に戻す行為は、感圧スイッチを閉鎖させ、ポンプへの電力および患者への薬物の流動を再開する。さらなる実施形態では、流体チャネルは、デバイスが患者から除去されると、流体チャネルの曲率半径の変化に起因して、よじれて、薬物の流動を中止する。
図１２Ｅおよび１２Ｆに図示される別の実施形態では、薬物送達デバイス内の突出部８４が、ピストン３９に係合し、使用に先立って、薬物リザーバ３への力の伝送を阻止する、デバイス内で採用される、ばね荷重クラッチ機構８５に取り付けられる。本突出部８４は、薬物送達デバイスが、歯または複数の歯上に設置され、ピストン３９を解放し、ピストン３９が、力を薬物リザーバ３に伝達することを可能にすると、押下される。デバイスが、口から除去されると、突出部８４は、係脱され、再び、クラッチ機構８５に係合し、ピストン３９が力を薬物リザーバ３に印加しないように防ぐ。
別の実施形態では、センサは、デバイスが口内に設置されると検出する。例えば、光学センサは、信号を送信し、デバイスをオフにし、ポンプからの流動を中止することができる。別の実施例では、湿度センサが、信号を送信し、デバイスをオンにし、ポンプからの流動を始動させることができる。
（濃縮された薬物製剤）
本発明の薬物送達デバイスを介して送達される薬物（ＬＤ、ＬＤプロドラッグ、ＤＤＣ阻害剤、および他の薬物等）の製剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、乳酸エチル、および植物油、脂質、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、パラフィン油等の食用油、ならびにその混合物等の非毒性水性または非水性担体液体を含んでもよい。液体またはその注入混合物は、典型的には、約３７℃を下回って圧送するために溶融または十分に軟化される。製剤は、真溶液、コロイド状溶液、乳剤、または懸濁液等の本明細書に教示される任意の流体を備えてもよい。担体液体の有無を問わず、固体薬物製剤もまた、半継続的に送達されることができる。
いくつかの実施形態では、注入される流体は、薬物含有ミセルまたはリポソームを含むことができる。すなわち、流体は、油中水乳剤または水中油乳剤であることができ、薬物は、大部分が、相のうちの１つ、例えば、乳剤の油相または乳剤の水相中にあることができる。例示的油相として、植物油、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、およびパラフィン油等の食用油が挙げられる。
異なる実施形態では、口内に注入される流体は、水性、非水性（例えば、油系懸濁液）、または混合された水性−非水性懸濁液、粘性ゲル、もしくはコロイドであることができる。懸濁液、ゲル、またはコロイドは、これらの実施形態では、小固体粒子を含むことができ、粒子は、薬物を含むことができる。
担体液体中に懸濁された固体粒子の平均径は、典型的には、１００マイクロメートル未満、例えば、５０マイクロメートル未満、１０マイクロメートル未満、５マイクロメートル未満、１マイクロメートル未満、５００ナノメートル未満、１００ナノメートル未満、５０ナノメートル未満、１０ナノメートル未満、または５ナノメートル未満であることができる。
コロイドとしても知られる、ナノ懸濁液は、粒子がサブミクロンサイズ範囲である、懸濁液である。本サイズ範囲内の粒子は、そのブラウン運動が重力加速を克服するために十分であるため、沈降しない傾向にある。乾燥粉末粒子サイズ減少技法の限界のため、ナノ懸濁液は、典型的には、制御された沈殿または湿潤粉砕のいずれかによって、生成される。
その物理的安定性の魅力にもかかわらず、ナノ懸濁液は、粒子の高比表面積および厳密な曲率に関連する、いくつかの有意な制限を有する。分子レベルでは、曲率は、結晶格子と界面の会合の比率を低下させ、より小さい粒子からより大きい粒子への分子の移動をもたらす（オストワルド成長）ため、エネルギー的に好ましくない。比表面積の増加は、化学反応性の潜在的増加ならびに表面に強固に結合された溶媒分子の結び付きに起因して、潜在的に有害であって、高薬物濃度への到達を困難にする、すなわち、システムが、発話または嚥下を妨害せずに、口内に快適に適合するために十分な製剤化された薬物の体積を減少させるのを困難にする。
非水性液体ビヒクル中の懸濁液は、水性懸濁液に優る安定性利点を有することができる。いくつかの非水性ビヒクルは、それらの中において超低溶解度を有する薬物の利点を有する。超低溶解度は、化学分解を減速させ得、また、オストワルド成長（粒子が、溶解に起因して、高度に湾曲した（したがって、高度にエネルギー性の）粒子表面からより低い曲率を伴う表面に経時的に成長する現象）を減速させるであろう。
感温性、典型的には、非水性の液体ビヒクルは、特に、有利であり得る。感温乳剤または懸濁液は、その貯蔵温度では、固体または半固体であることができるが、体温で流体である。感温乳剤または懸濁液の利点として、固体ビヒクル中に分散された懸濁された固体粒子の沈殿、すなわち、沈降速度が、低速または無視可能であり得ることによる、貯蔵の間の改良された物理的安定性が挙げられる。感温乳剤および懸濁液はまた、その化学分解反応速度が二分子および拡散依存であるとき、より優れた化学安定性をもたらし、拡散は、液体状態より固体状態においてはるかに低速である。例えば、薬物と溶解された酸素の反応は、典型的には、拡散依存性であって、その率は、はるかに低速である、または固体では、ゼロにさえ近づき得る。そのような反応の実施例として、ＬＤ、ＣＤ、ベンセラジド、ならびにトルカポンおよびエンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤の酸化が挙げられる。溶解されたＯ２によるその酸化は、ヒドラジンが空気酸化に応じて産生される、ＣＤの場合のように、活性薬物の損失だけではなく、また、毒性生成物の形成ももたらし得る。ヒドラジンの蓄積は、デュオドパゲルのような液体ＣＤ含有製品の貯蔵寿命を４ヶ月未満に限定し得る。本明細書に開示されるように、貯蔵寿命は、カカオバターによって例示される感温担体の使用を通して、６ヶ月を上回って、例えば、１年を上回って、またはさらに２年を上回って延長されることができる。
好ましい実施形態では、口腔内投与される製剤は、体温における懸濁液を含み、懸濁液は、３Ｍを上回る等、２Ｍを上回るまたはそれに等しい、例えば、４．５Ｍまたはそれを上回る等、４Ｍを上回る濃度の固体薬物粒子を含む。懸濁液は、約２５℃において、約１ヶ月またはそれを上回る間もしくは約１年またはそれを上回る間、沈殿した固体薬物がないままであることができる。薬物は、ＬＤおよび／またはＣＤであってもよく、さらに、随意に、ＣＯＭＴ阻害剤を含んでもよい。懸濁液は、１００ポアズを上回る剪断（運動学的）粘度を有してもよい。５マイクロメートルより小さく、かつ０．５マイクロメートルより大きい最大径を有する、固体薬物粒子の重量分率は、１／２を上回ることができる。最大固体薬物粒径は、二峰性または多峰性で分布されてもよい。
（レボドパ製剤）
ＬＤは、水およびアルコールを含む、大部分の非毒性溶媒中で低可溶性である。例えば、我々は、約ｐＨ４．５のクエン酸緩衝溶液中、２５℃におけるＬＤの溶解度が、わずか約０．６８ｇ／１００ｍＬ、すなわち、３４ｍＭであることを見出した。ＬＤは、アルコール中でも低可溶性である。典型的１日用量１，０００ｍｇを送達するために、約１５０ｍＬの飽和ＬＤ水溶液が、要求されるであろうが、これは、口内に設置された薬物送達デバイスに関する体積要件と適合性がない。
カルビドパ等のＤＤＣ阻害剤は、典型的には、ＬＤとともに共投与され、ＬＤおよびＣＤを共注入することが望ましいであろう。ＣＤもまた、水等の非毒性溶媒中で低可溶性であって、注入される溶液の要求される体積をさらに増加させる。
本発明は、（１）高度に濃縮されたＬＤを含む、薬学的に容認可能な、粘性流体と、（２）口内に設置され、ＬＤを含む粘性流体を口の中に投与することができる、小型であるが、強力なポンプとの組み合わせを特徴とする。好ましい製剤は、ＬＤと、ＤＤＣ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、胃不全麻痺を治療するための薬物、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト、またはドーパミンアゴニスト等のパーキンソン病の治療のための１つまたはそれを上回る付加的薬物とを含む。
本発明は、ＬＤおよび／またはＣＤの沈殿が、遅延され得、１，０００ｍｇを上回るまたはそれに等しいＬＤおよび／またはＣＤが、１０、７．５、５、または好ましくは、３ｍＬ未満の体積中に含有される（それぞれ、０．５、０．６７、１．０、および１．６７ＭのＬＤ濃度）、随意に粘性の流体の製剤を特徴とする。３７℃において口の中に送達される製剤の粘度は、典型的には、１．２〜２００，０００ｃＰ、例えば、５〜５０、５０〜１００、１００〜１，０００、１，０００〜１０，０００、１０，０００〜５０，０００、５０，０００〜１００，０００の範囲内、または１００，０００ｃＰを上回る。粘度を増加させる、例示的沈殿遅延増粘剤は、例えば、そのナトリウム塩としてのカルボキシメチルセルロース等である。濃縮された糖類溶液が、流体の粘度を増加させるために使用されてもよい。例えば、薬物は、重量比４０％〜７０％糖類、例えば、重量比４０〜５０％糖類、重量比５０〜６０％糖類、または重量比６０〜７０％糖類である、糖類または糖類混合物（例えば、スクロース、デキストロース、グルコース）溶液に添加されてもよい。前述のように、ＬＤおよびＣＤ製剤は、多峰性粒子サイズ分布を含んでもよい。
溶液。概して、水中で不溶性であるが、水溶液中のＬＤの溶解度は、ｐＨ１またはｐＨ９．５等の約２を下回り、かつ約９を上回るｐＨでは、実質的に増加し、１０ｍＬまたはそれ未満の酸性または塩基性水溶液中１日用量１，０００ｍｇのＬＤの溶解を可能にする。これらの溶液は、糖類またはソルビトールまたはグリセロール、もしくは好ましくは、カルボキシメチルセルロースのような増粘剤を添加することによって、または結晶成長および／または沈殿遅延剤、例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレンオキシド、および／または界面活性剤を添加することによって、粘度が上昇すると、典型的には、約２．５〜８．５のｐＨのコロイド状ＬＤ溶液に変換され得る。乳剤を安定化させる、または口の中への注入のための懸濁液を形成するために使用され得る、食用界面活性剤として、モノグリセリド、レシチン、糖脂質、脂肪アルコール、および脂肪酸が挙げられる。これらのうち、非イオン性界面活性剤は、注入される懸濁液が酸性であるとき、特に、有用である。これらは、例えば、グリセロール、糖類、ポリエチレングリコール系極性頭基を伴う、界面活性剤を含み、通常、１０〜２４個の炭素原子、例えば、１２〜１８個の炭素原子を含む、長脂肪族炭素鎖を有する。
溶液の潜在的に不快な味をごまかすために、甘味料、香味料、または矯味剤が、添加されてもよい（例えば、スクロース、ソルビトール、クエン酸）。コロイド状ＬＤ溶液が、ｐＨ２．５〜５．０であるとき、歯の劣化の可能性を減少させるために、流体は、歯から少なくとも０．２５、０．５、または０．７５ｃｍ離して口の中に注入され得る。
別の実施形態では、ＬＤおよびＣＤの塩基性アミノ酸塩は、米国特許第７，８６３，３３６号に説明され、参照することによって本明細書に組み込まれるように、水性および非水溶液中に可溶性である。そのような塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩）の濃縮されたＬＤおよび／またはＣＤ溶液もしくはゲルが、本発明のデバイスおよび方法を使用して口の中に注入されてもよい。そのような溶液は、ｐＨ８〜１０を有してもよい。組成物は、モル比率約１：１．５〜約１：２．５のＬＤ：アルギニンを有してもよい。そのような溶液は、水性または非水性であってもよい。溶液は、貯蔵寿命および動作使用の両方に対して安定している。塩基性溶液の潜在的に不快な味を減少させるために、香味料または矯味剤が、添加されてもよい（例えば、スクロース）。
懸濁液。ＬＤおよびＣＤを含む、濃縮された流体が、懸濁液として口の中に継続的または半継続的に投与されてもよい。固体ＬＤおよびＣＤ等の固体薬物の懸濁液は、随意に、その平均および中間直径の両方が、約５０μｍ、２０μｍ、１０μｍ、５μｍ、または１μｍ未満であるような粒子から作製される。これらは、わずか１日で、またはより長い、例えば、３日、１週間、２週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年を上回って、実質的に沈降し得る。一般に、沈降速度は、粒子のサイズがより小さいとき、低下し、粒子を１０μｍより小さくすることが好ましく、５μｍより小さくすることがより好ましく、１〜３μｍの粒子が最も好ましい。沈降速度はまた、典型的には、ＬＤまたはＣＤのような固体薬物のものを下回る、粒子懸濁液体ビヒクルの密度が、液体中により高い密度の添加剤を溶解することによって増加されるとき、低下する（液体ビヒクルの密度が添加剤の濃度に伴って増加する、液体が水であるときの糖類によって例示される）。１．３ｇ／ｍＬを上回る等の１．２ｇ／ｍＬを上回る密度の食用糖類の水溶液は、沈降速度を減少させるために有用である。例示的高密度水溶液は、６５重量％糖類であって、密度は、約２５℃で約１．３２ｇ／ｍＬである。沈降はまた、粘度がより高いときに低下されるため、懸濁液は、その粘度を増加させる剤とともに製剤化されることができる。
固体薬物粒子含有水性懸濁液は、単シロップ（例えば、約１：１〜約２：１の典型的スクロースと水の重量比率を伴う）、グリセロール、またはソルビトールを用いて安定化されることができる。代替として、懸濁液は、セルロース由来であり得るポリマー、例えば、そのナトリウム塩として、例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、またはヒプロメロースとしても知られる、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて安定化されることができる、またはこれらは、粘液またはトラガントまたはキサンタンガムを用いて安定化されることができる。これらは、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ヒドロキシ安息香酸メチル、またはヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存料および抗菌性剤、および／またはサッカリンナトリウムのような甘味料、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような香味料、およびポリジメチルシロキサンのような消泡剤または脱泡剤、ならびにその組み合わせを含有してもよい。これらはまた、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、典型的には、非イオン性極性頭基を伴い、例えば、１２〜２０個の炭素原子鎖に共有結合されたアルコールおよびエーテル官能基を含む、界面活性剤を含んでもよい。
沈降遅延剤、粘度増加剤、および／または沈殿を遅延させる他の添加剤は、例えば、参照することによって組み込まれる、Ｖｏｌｋｅｒ Ｂuｈｌｅｒ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ＢＡＳＦ Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔｓ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｉｎ Ｃｈａｐｔｅｒ５， “Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ” ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６， “Ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ” Ｊｕｎｅ ２００８に説明されている。懸濁液形成液体、すなわち、ビヒクルまたは担体は、水性または非水性、例えば、食用油、カカオバターのような感温バターであることができる、または医療用パラフィン油、プロピレングリコールもしくはグリセロール、またはエタノールであることができる。前述のように、懸濁液は、固体薬物粒子が、小さすぎて、混濁が十分に可視光を散乱させることができないようなコロイド状であることができる。これらは、例えば、半透明ゲルであることができる。しかしながら、より典型的には、これらは、その寸法上、可視光の波長に近似する、またはそれを超える、不透明薬物粒子であることができる。
ＬＤおよびＣＤの好適な送達のための懸濁液はまた、説明される、例えば、参照することによって組み込まれる、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ： Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ （Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ） Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｆｒａｎｃｏｉｓｅ Ｎｉｅｌｌｏｕｄ
ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔｅ Ｍａｒｔｉ−Ｍｅｓｔｒｅｓ， ｗｈｉｃｈ ｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ １０５ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ， Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｅｄｉｔｏｒ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒという書籍に説明されている。
流動が、流動制限管またはオリフィスによって制御されるとき、単峰性、二峰性、または多峰性粒子サイズ分布の最大粒子のピーク径は、妨害を回避するために、典型的には、その直径の１／１０未満等、管またはオリフィスの内径の１／５より小さい。その結果、分布の最大粒子に対するピークは、１００μｍまたはそれ未満、例えば、３０μｍまたはそれ未満、もしくは１０μｍまたはそれ未満、もしくは３μｍまたはそれ未満であることができる。二峰性分布では、より小さい粒子に対するピークは、それぞれ、対応して、約２０μｍまたはそれ未満、６μｍまたはそれ未満、２μｍまたはそれ未満、もしくは０．６μｍまたはそれ未満であり得る。
固体薬物粒子含有水性懸濁液は、単シロップ（例えば、約１：１〜約２：１の典型的スクロースと水の重量比率を伴う）、グリセロール、またはソルビトールを用いて安定化されることができる。代替として、懸濁液は、セルロース由来であり得るポリマー、例えば、そのナトリウム塩として、例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはヒプロメロースとしても知られる、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて安定化されることができる、またはこれらは、粘液またはトラガントまたはキサンタンガムを用いて安定化されることができる。これらは、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ヒドロキシ安息香酸メチル、またはヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存料および抗菌剤、および／またはサッカリンナトリウムのような甘味料、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような香味料、およびポリジメチルシロキサンのような消泡剤または脱泡剤、ならびにその組み合わせを含有してもよい。これらはまた、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、典型的には、非イオン性極性頭基を伴い、例えば、１２〜２０個の原子の長炭素原子鎖に共有結合されたアルコールおよびエーテル官能基を含む、界面活性剤を含んでもよい。
一般に、懸濁液が口内に継続的に送達されるために、固体の高体積分率が、体積が減少されることと、望ましくない固体薬物濃度差につながる、沈殿、すなわち、沈降が減速されることの両方のため、有利であり得る。本発明者らは、植物油系懸濁液等の経口送達可能な油系懸濁液が、７００ｍｇ／ｍＬを上回って、例えば、８００ｍｇＬＤ／ｍＬまたはそれを上回って等、６００ｍｇＬＤ／ｍＬを上回って含有することができ、さらにまた、懸濁液が、圧送されることができることを発見した。その見掛け粘度は、同様に高ＬＤ濃度を伴う、水系懸濁液のものを下回ることができる。例えば、食用油中約８００ｍｇ／ｍＬレボドパの懸濁液は、傾注されることができ、約２５℃におけるその見掛け粘度では、蜂蜜状であることができる。ＬＤは、油中より水中で可溶性であるため、油系ＬＤ懸濁液は、その固体または溶解されたＬＤが、水または水溶液とともに作製された懸濁液中のＬＤより唾液抽出されにくいという付加的利点を有する。例えば、油系懸濁液が、オリフィスを通して口の中に流動するとき、まだ送達されていないＬＤの唾液による溶解（leaching）のリスクは、減少される。油湿潤薬物は、唾液による抽出に対して保護され、過剰投薬または偶発的過投薬のリスクを減少させる。
随意に、懸濁液はまた、固体カルビドパを含むことができる。固体カルビドパを含有するとき、レボドパおよびカルビドパ／ｍＬの重量の総和は、６５０ｍｇ／ｍＬを上回る、例えば、８００ｍｇ／ｍＬを上回る等、６００ｍｇ／ｍＬを上回ることができる。懸濁液中の固体薬物または複数の薬物の重量分率は、０．６を上回ることができる。２５℃で固体であるが、３７℃では液体である、食用油、またはパラフィン油、またはカカオバターのようなバターとともに作製されると、例えば、ＬＤまたはＬＤおよびカルビドパの濃縮された固体薬物懸濁液は、低見掛け粘度を有することができる。４Ｍを上回る懸濁された固体薬物濃度等、典型的には、３Ｍを上回る懸濁された固体薬物濃度のため、口内のリザーバ中の薬物懸濁液の体積は、小さくあることができる。例えば、１日用量１，０００ｍｇのＬＤが、１．２５ｍＬ未満のリザーバ内に収容されることができる。油は、潤滑性である、すなわち、油中に懸濁された流動固体薬物粒子間と、また、粒子と流動チャネルの壁との間との摩擦を減少させることができるため、油系懸濁液の使用は、特定の流速で圧送するために要求される圧力を減少させることができる。食用油、パラフィン油、または溶融カカオバター系懸濁液のための典型的流速は、約０．０３ｍＬ／時間〜約０．２５ｍＬ／時間であることができる。
油系懸濁液はまた、物理的に安定し、すなわち、十分にゆっくりと沈降し、３７℃において、少なくとも１６時間の間、その固体薬物濃度の均一性を維持することができ、約２５℃において、３ヶ月、６ヶ月、または６ヶ月より長い貯蔵後、均一固体薬物濃度を再確立するために、その再懸濁を可能にするために十分な流体であることができる。特に、安定するのは、その約２５℃の貯蔵温度において固体である一方、温度が約３７℃である口内に設置された後、その成分の混合物の溶融範囲内まで加熱されると、流体である、カカオバターのようなバターを含む、脂質中の固体薬物粒子の分散液である。
懸濁液への潤滑剤の添加は、例えば、固体薬物の重量分率が約０．６を上回る場合、懸濁液の移動を促進することができる。懸濁液は、例えば、滑脱または流動および滑脱の組み合わせによって圧送されることができる。滑脱とは、懸濁液の一部またはさらに懸濁液の全部が、例えば、流動制御管またはオリフィスを通して、一つの単位としてまたは複数の単位として移動することを意味し、各単位は、円筒形ブロック等の塑性的に変形可能なブロックである。一つのブロックまたは複数のブロックの移動、すなわち、流動は、移動するブロックと流動制御管の壁との間の摩擦によって遅延され得る。潤滑剤は、摩擦を減少させ、流動を促進することができる。流動を促進するために、界面活性食品添加剤が、添加されることができる。界面活性食品添加剤は、極性または非極性頭部と、典型的には、８〜２２個の炭素原子を含む、長非極性炭素鎖とを有することができる。界面活性食品添加剤として、例えば、モノオレイン酸グリセリルもしくはステアリン酸グリセリル等のグリセロールの脂肪酸モノエステル、またはステアリルアルコールもしくはセチルアルコールが挙げられ得る。
本発明の非水性、例えば、油系製剤は、薬物送達デバイスの懸濁液接触構成要素が、非水性製剤と適合性のある（例えば、寸法上安定した、非軟化、非浸出性、非抽出可能である）、材料を利用することを要求する。実施例１に図示されるように、これは、今日、いくつかの一般に使用されるポンプ構成要素に該当しない。例えば、ネオプレンは、ピストンまたはプランジャ内の非適合性ゴムに取って代わるために使用されることができる。
過飽和溶液。ＬＤおよびＣＤを含む、濃縮された流体が、過飽和溶液として投与されることができる。過飽和溶液は、薬物の濃度がその溶解度を超える、薬物の溶液である。薬物の溶液は、核生成速度が遅延されるため、または核成長が減速されるため、過飽和され得る。核生成は、例えば、０．２μｍ、０．１μｍ、０．０５μｍより小さい細孔サイズのフィルタを通した濾過による、例えば、核生成固体非薬物粒子および薬物粒子の除外によって、遅延されることができる。薬物の核成長は、粘度を増加させる、例えば、グリセロール、ポリオール、または糖類のような複数の水素結合を形成するポリマーまたは化合物を溶解することによって、減速されることができる。
乳剤。ＬＤおよびＣＤを含む、濃縮された流体が、乳剤として投与されてもよい。典型的には、乳化界面活性剤を含む、医薬品乳剤および懸濁液は、例えば、参照することによって組み込まれる、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ： Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ （Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ） Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｆｒａｎｃｏｉｓｅ Ｎｉｅｌｌｏｕｄ ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔｅ Ｍａｒｔｉ−Ｍｅｓｔｒｅｓ， ｗｈｉｃｈ ｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ １０５ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ， Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｅｄｉｔｏｒ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒという書籍に説明されている。水中油および油中水乳剤は、例示的乳剤である。食用界面活性剤は、モノグリセリド、レシチン、糖脂質、脂肪アルコール、および脂肪酸等、口の中への注入のための乳剤を形成するために使用されることができる。これらのうち、非イオン性界面活性剤は、注入される乳剤が酸性であるとき、特に、有用である。これらは、例えば、グリセロール、糖類、ポリエチレングリコール系極性頭基を伴う、界面活性剤を含み、通常、１０〜２４個の炭素原子、例えば、１２〜１８個の炭素原子を含む、長脂肪族炭素鎖を有する。
リポソーム。ＬＤおよびＣＤを含む、濃縮された流体は、乳剤として送達されてもよい。流体および製剤を含む、リポソームは、当技術分野において周知である。リポソームとして、モノグリセリド、レシチン、糖脂質、脂肪アルコール、および脂肪酸等の食用界面活性剤が挙げられ得る。これらのうち、非イオン性界面活性剤は、特に、有用である。これらは、例えば、グリセロール、糖類、ポリエチレングリコール系極性頭基を伴う、界面活性剤を含み、通常、１０〜２４個の炭素原子、例えば、１２〜１８個の炭素原子を含む、長脂肪族炭素鎖を有する。
固体。ＬＤ、ＣＤ、およびそのプロドラッグ等の薬物が、固体として継続的または半継続的に送達されてもよい。固体は、小球体、丸剤、錠剤、小丸薬、カプセル粒子、微粒子（例えば、押出成形／球形化によって、作製される）、細粒、粉末、または当技術分野において公知の他の類似固体投薬形態の形態であってもよい。固体は、セルロース系ポリマーまたはポリ乳酸細片もしくはリボン等の非毒性ポリマー細片またはリボンのコーティングとして、継続的または半継続的に送達されることができる。固体薬物製剤は、結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、味覚修飾剤等の付加的賦形剤を含んでもよい。固体薬物製剤は、単一固体、複数の離散固体、または多数の離散固体（例えば、粉末）を含んでもよい。例えば、１６時間の期間にわたって、１５分毎にＬＤ／ＣＤを投薬するために、固体は、６４個の個々の固体丸剤、球体、錠剤、またはカプセルを含んでもよく、１つの固体は、投薬毎に投与される。固体は、１〜５、５〜１０、１０〜１５、１５〜２０、２０〜３０、３０〜６０、６０〜１２０、１２０〜２４０分毎に口の中に送達されてもよい。本発明の固体は、１〜１，０００個の離散固体、例えば、１、２、３、４、２〜１０、１１〜５０、５１〜１００、１０１〜５００、５０１〜１，０００、または４〜１，０００個の離散固体を含んでもよい。粉末の場合、本発明の固体は、１，０００個を上回る離散固体を含んでもよい。送達される固体の体積を最小限にするために、好ましい製剤では、１つまたはそれを上回る薬物（例えば、ＬＤ／ＣＤ）は、重量比５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％を上回る固体を含み、平衡を補償する他の賦形剤を含む。
（レボドパプロドラッグ製剤）
安定した濃縮ＬＤプロドラッグ固体および流体。ＬＤプロドラッグは、水性または非水溶液中に非常に可溶性であって、概して、高固体ＬＤ濃度を含む流体を下回る粘度の濃縮された水性流体および非水性流体中におけるその送達を可能にする。先行技術の例示的ＬＤプロドラッグ製剤は、米国特許第５，６０７，９６９号ならびに特許出願第ＷＯ２０１２／０７９０７２号および第ＷＯ２０１３／１８４６４６号に提供されており、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。
口の中への投与のための好ましいプロドラッグとして、非常に可溶性のレボドパアミド、レボドパエステル、レボドパカルボキサミド、レボドパスルホンアミド、レボドパエチルエステル、レボドパメチルエステル、およびその塩が挙げられ、典型的には、酵素触媒反応において、身体中で迅速に加水分解され、ＬＤを形成し得るが、薬物送達デバイスのリザーバ内に、少なくとも、意図される投与期間、例えば、少なくとも８時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間の持続時間の間、貯蔵されることができる。
一実施形態では、ＬＤプロドラッグ、またはプロドラッグと、ＣＤ、またはＣＤプロドラッグ、またはベンセラジド、またはＣＯＭＴ阻害剤の任意の組み合わせが、約２５℃で固体または半固体であって、約３７℃では液体である、カカオバター等の感温固体または半固体担体中に溶解または分散される。結果として生じる薬物溶液、懸濁液、または乳剤は、固体または半固体である、周囲温度、例えば、約２５℃またはそれを下回って貯蔵される。すなわち、溶液、懸濁液、または乳剤は、温度が約３７℃である口内では、流体となる。溶解されたＬＤプロドラッグ、ＣＤ、ＣＤプロドラッグ、ベンセラジド、およびＣＯＭＴ阻害剤は、溶解された空気、すなわち、溶解されたＯ２によって、高速で酸化されるが、粘度がより高く、Ｏ２の拡散がより低い、貯蔵された固体または半固体中では、はるかに低速で酸化される。溶解されたＯ２によるＣＤおよびＣＤプロドラッグの酸化は、活性薬物の損失だけではなく、また、毒性ヒドラジンの形成をもたらし、その蓄積は、ＣＤまたはＣＤプロドラッグ含有製品の貯蔵寿命を限定する。貯蔵寿命は、カカオバターによって例示されるように、感温担体の使用を通して、６ヶ月を上回って、例えば、１年を上回って、またはさらに２年を上回って、延長されることができる。
一実施形態では、ＬＤプロドラッグおよび／またはＣＤプロドラッグは、経口液不浸透性薬物リザーバ内に固体形態で貯蔵され、薬物送達デバイスによって、固体が高速で溶解される、口の中に投与される。
（ヒドラジン形成を最小限にするレボドパ／カルビドパ製剤）
貯蔵されたＣＤは、ヒドラジンに分解することが知られている。動物研究では、ヒドラジンは、特に、吸入暴露によって、顕著な全身毒性を示す。これらの研究は、ヒドラジンは、肝毒性であって、ＣＮＳ毒性（但し、経口治療後には認められない）を有し、かつ遺伝毒性ならびに発癌性物質であることを報告している。その結果、ＣＤまたはＬＤ／ＣＤ製剤の貯蔵の間、ヒドラジン形成を最小限にすることが重要である。
連続十二指腸内注入のためのＬＤ／ＣＤ懸濁液である、デュオドパは、貯蔵の間、ヒドラジンを産生する。デュオドパの平均推奨１日用量は、２ｇレボドパおよび０．５ｇカルビドパを含有する、１００ｍｌである。最大推奨１日用量は、２００ｍｌである。これは、最大で平均暴露４ｍｇ／日、最大８ｍｇ／日のヒドラジンを含む。これらの暴露限界に対処するために、デュオドパのラベルには、その冷蔵され、未開封の貯蔵寿命は、わずか１５週間であって、いったん冷蔵庫から取り出され、製品が開封されると、最大１６時間の間しか使用され得ないことが記載されている。デュオドパ中のＬＤおよびＣＤの濃度は、それぞれ、２０ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬである。
高レベルのヒドラジンを含有せず、長時間、冷蔵されずに貯蔵されることができる、ＣＤの安定した流体製剤が、望ましい。ヒドラジンは、ほぼ完全に、溶液中のＣＤの酸化によって産生される。すなわち、溶解されたＣＤの多くが、経時的に分解されるにつれて、懸濁されたＣＤの多くが、溶解され、それ自体が分解される。このように、有意な量のヒドラジンが、経時的に蓄積され得る。ヒドラジンは、懸濁されたＣＤ粒子の酸化によって、有意な量で産生されない。したがって、産生されるヒドラジンの量は、同時に、ヒドラジンが溶解し得る、水性または非水性液体の量を最小限にし、かつ懸濁された固体ＣＤの濃度を最大限にすることによって、著しく減少されることができる。そのようなアプローチは、懸濁された固体ＣＤと溶解されたＣＤの比率を最大限にする。本発明は、流体体積０．２０〜５．０ｍＬ中にＣＤの懸濁液を含有する、経口液不浸透性リザーバを含み、流体中に懸濁される固体ＣＤの濃度は、５０〜５００ｍｇ／ｍＬである。本発明は、懸濁液が、１年間５℃で、または３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、もしくは２４ヶ月間、２５℃で貯蔵されたとき、５００ｍｇのＣＤあたり約４、１、または０．２５ｍｇ未満のヒドラジンを含む、ＣＤ懸濁液を特徴とする。本発明は、薬物リザーバが、１年間５℃で、または３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、もしくは２４ヶ月間２５℃で貯蔵されたとき、約１ｐｐｍ未満のヒドラジンを含む、ＣＤ懸濁液を特徴とする。好ましいリザーバは、酸素が実質的になく、酸素に実質的に不浸透性である。好ましくは、ＬＤもまた、薬物リザーバ中に存在する。好ましい水性または非水性流体は、水等のＣＤが超低溶解度を有するものである。実施例として、体積３ｍＬ中２，０００ｍｇのＬＤおよび５００ｍｇのＣＤを含有する水性懸濁液では、ヒドラジン形成率は、デュオドパ中のその形成率に対して３０倍を上回って減少されることが予期される。懸濁液の貯蔵寿命も同様に、したがって、デュオドパの少なくとも３０倍を上回る。
別の実施形態では、随意に、ＬＤ、ＬＤプロドラッグ、またはＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせられる、ＣＤまたはＣＤプロドラッグは、約２５℃で固体または半固体であって、約３７℃では液体である、カカオバター等の感温固体または半固体担体中に溶解もしくは分散される。結果として生じる薬物溶液、懸濁液、または乳剤は、固体または半固体である、周囲温度、例えば、約２５℃またはそれを下回って貯蔵される。すなわち、溶液、懸濁液、または乳剤は、約３７℃の温度である口内では、流体となる。Ｏ２が高速で拡散する液体中に溶解されたＣＤおよびそのプロドラッグは、溶解された空気によって、毒性ヒドラジンを含む生成物に高速で酸化され得るが、粘度がより高く、Ｏ２の拡散がより低い、貯蔵された固体または半固体中では、はるかに低速で酸化される。溶解されたＯ２によるＣＤおよびＣＤプロドラッグの酸化は、活性薬物の損失だけではなく、また、毒性ヒドラジンの形成をもたらし、その蓄積は、ＣＤまたはＣＤプロドラッグ含有製品の貯蔵寿命を限定する。貯蔵寿命は、カカオバターによって例示されるように、感温担体の使用を通して、６ヶ月を上回って、例えば、１年を上回って、またはさらに２年を上回って、延長されることができる。
（ポンプ駆動懸濁液分離）
本発明者らは、高固体薬物濃度を伴ういくつかの懸濁液は、組成物のその均一性を維持する、すなわち、少なくとも２日間、約２５℃で貯蔵時、沈降を示さないが、流動発生圧力が印加されると、懸濁液が非均一になり得ることを観察した。本発明は、圧送される粘性懸濁液の圧力誘発分離を防止するための組成物および方法を含む。粘性懸濁液が、圧力下で圧送されると、液体担体からの固体の分離が、多くの場合、観察される。典型的には、ポンプは、減少量の固体を含有する流体を送達し、固体は、オリフィスの背後に蓄積し、患者に送達されない。好ましい実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、圧送される粘性懸濁液の圧力誘発分離を実質的に防止する、１つまたはそれを上回る懸濁液流増進要素を備える。
例えば、本現象は、約５０，０００ｃＰの粘度を伴うＬＤおよび水の懸濁液を送達するための実験の間に観察された。駆動圧力は、内径０．６０３ｍｍを伴うノズルを通して、約４１インチＨ２Ｏであった。分離された懸濁液および濁流体は、ノズルの端部から滴下した。圧力が、Ｈ２Ｏ中、６０、次いで、８０まで増加されるにつれて、滲出流体の透明度の増加に伴って、分離が持続した。圧力が、ノズル径を増加させることによって減少されるにつれて、効果は、低下したが、排除されなかった。
実験は、圧力誘発流動が、濾過プラグの形成を生じさせ得、プラグが、キャリア流体の多くを通過するが、固体薬物をほとんど通過しないことを示した。そのような圧力または流動誘発沈降、すなわち、濾過プラグ形成は、流動を制御することによって、不可能ではないにしても、固定用量速度を維持することを困難にする。濾過につながる沈降は、懸濁された粒子サイズが二峰性または多峰性で分布されるとき、軽減され得る。多峰性粒子サイズ分布を伴う懸濁液は、単峰性粒子サイズ分布を伴う粒子より優れた流動特性を有し、それによって、懸濁液が圧送されるときに生じ得る、液体担体からの固体の分離または沈降を減少または排除する傾向にある。濾過は、二峰性または多峰性で分布される粒子サイズを通して、体積分率、すなわち、懸濁された固体薬物の充塞密度を、典型的には、約０．６４を上回る、例えば、０．６５〜０．６９に増加させることによって、減少または回避され得る。粒子サイズの最適三峰性分布の２次元実施例は、図２８に図示される。最大粒子８６は、第２のより小さい粒子８７およびさらにより小さい第３の粒子サイズ８８で充塞されて示される。粒子８８は、粒子８７の直径の約１／５であって、粒子８７は、粒子８６の直径の１／５である。
本発明は、二峰性または多峰性粒子サイズ分布を含む、口の中への注入のための懸濁液を含み、好ましくは、ピークに対する平均粒径の比率は、３：１〜７：１、例えば、約３：１、４：１、５：１、６：１、または７：１の範囲内である。二峰性または多峰性分布では、粒子サイズは、例えば、１μｍ〜５０μｍ、または１μｍ〜３０μｍ、または１μｍ〜１５μｍ等、０．５μｍ〜１００μｍでピークに達することができる。一般に、二峰性または多峰性分布の最大値における近位粒子サイズは、２倍またはそれを上回り、例えば、２〜４倍、または４〜６倍異なる。例示的二峰性分布では、より大きい粒子の重量ベースの量は、より小さい粒子のものと等しいまたはそれを上回ることができる。典型的には、大粒子：小粒子重量比率は、典型的には、１を上回る。例えば、約１．５等の１．２〜１．８等の１〜２であることができる。
本発明は、以下の懸濁液流増進要素のうちの１つまたはそれを上回るものの使用による、口腔内薬物送達デバイス内のポンプ駆動懸濁液分離の減少または排除を含む。
１．固体の体積分率を増加させる多峰性粒子サイズ分布を伴う、圧送される懸濁液の製剤。前述のように、本発明は、多峰性粒子サイズ分布を含む、口の中への注入のための懸濁液を含み、好ましくは、ピークに対する平均粒径の比率は、３：１〜７：１の範囲内である。
２．グリセロールのモノエステル、およびモノオレイン酸グリセリルもしくはモノステアリン酸グリセリンのような脂肪酸、またはポリソルベート８０、６５、６０、もしくは２０のようなポリソルベート等の食品添加剤として使用される界面活性剤によって例示される、オリフィスまたは管を通る粒子の流動を向上させる、製剤中の賦形剤（例えば、潤滑剤、滑剤、付着防止剤、湿潤剤等）の使用。
３．脂肪酸等、オリフィスまたは管を通る粒子の流動を向上させるためのオリフィス材料の表面特性を修飾する製剤中の賦形剤の使用、またはテフロン（登録商標）によって例示されるパーフルオロ化ポリマーでのオリフィスのコーティング。
４．オリフィスまたは管を通る粒子の流動を向上させるためのオリフィスのフレア化。
５．最大有効粒子サイズの少なくとも１０または好ましくは、２０倍のオリフィス内径の使用。
６．流体にかかる圧力が、１０バール未満、好ましくは、５バール未満であるような製剤粘度、濃度、および流速、ならびにオリフィス内径の選択。
本発明は、薬物送達デバイスによって送達される懸濁液中の薬物濃度が、８、１６または２４時間の期間にわたって、各１時間間隔の間、平均から２０％、１０％、５％、好ましくは、３％未満だけ変動するようなこれらの設計および方法の組み合わせを特徴とする。
（経口液不浸透性薬物リザーバ）
ＬＤ、ＣＤ、およびＬＤプロドラッグ、ベンセラジド、ならびにＣＯＭＴ阻害剤等、酸化を受けやすい固体または流体薬物製剤は、好ましくは、酸素が実質的にない容器内に貯蔵される。
ＬＤ、ＣＤ、およびＬＤプロドラッグ等の固体薬物は、好ましくは、水が実質的にない容器内に貯蔵される。ＬＤ含有流体の非水性製剤およびＬＤプロドラッグ含有流体の非水性製剤もまた、好ましくは、水が実質的にない容器内に貯蔵される。
本発明の好ましい薬物リザーバは、経口液不浸透性リザーバである。そのような経口液不浸透性薬物リザーバに関して、未使用のリザーバを含む薬物送達デバイスを患者の口内に設置し、投与を開始してから１、４、８、１６、２４、４８または７２時間後、リザーバ内の薬物含有固体または薬物含有流体の重量比５％、３％、または１％未満が、経口液を含む（例えば、１時間後１％未満、２４時間後１％未満、８時間後３％未満、４時間後５％未満、７２時間後５％未満）。経口液不浸透性リザーバは、１つまたはそれを上回る固体形態または流体形態における薬物を含有してもよい。経口液は、口内で一般に見出される、または患者によって飲まれる、唾液、水、水希釈アルコール、および他の流体を含む。例示的経口液不浸透性リザーバは、金属またはエラストマーであり得るプラスチックから作製されることができる。金属リザーバは、例えば、アルミニウム、マグネシウム、チタン、またはこれらの鉄合金を含むことができる。プラスチックから作製されるとき、金属障壁層を有することができる、または、例えば、食料のパッケージ、または飲料含有瓶、または洗濯可能衣類の布地（例えば、ナイロンまたはＤａｃｒｏｎ）、または飲料含有瓶の栓またはシール、または薬物の溶液を含有するバイアルの隔壁において使用される、非金属化プラスチックもしくはエラストマーを含むことができる。リザーバ内の開口部の中への経口液の進入は、１つまたはそれを上回る弁、スクイージー、バッフル、回転オーガ、回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体の使用によって、防止または最小限にされることができる。いくつかの実施形態では、流体または固体の薬物の複数の用量が、複数の不浸透性のリザーバまたはコンパートメント内に含有される。
高粘性低溶解度材料の流動は、唾液侵入の潜在性を実質的に低下させるが、唾液の侵入を実質的に防止する他の方法も、利用されることができる。唾液侵入は、主に、毛細管作用、または液体、この場合、唾液の表面張力間の相互作用、および唾液とデバイスとの間の付着力と関連付けられ得る。毛細管作用は、管類の表面と唾液との間の付着力が唾液の凝集力（表面張力）を上回るときに生じる。毛細管作用を排除するための方法の１つは、薬物リザーバと出口オリフィスとの間で大径管類を利用することによって、凝集力を減少させることである。毛細管作用を排除するための別の方法は、管類の内側表面上の疎水性コーティングの使用を通して、管類の表面の付着力を減少させることである。コーティングの目標は、管類の湿潤を防止することである。管類の表面エネルギーを低下させ、唾液と管類の内側表面との間の実質的に９０度を上回る接触角度を達成することによって、毛細管作用は、排除される。パラフィルムおよびテフロン（登録商標）等の疎水性コーティングは、疎水性コーティングの実施例である。毛細管作用を減少させる別の方法は、薬物懸濁液中における非水性または疎水性担体の使用である。非水性または疎水性担体は、唾液を撥き、流動正面の極めて表層におけるそれらの粒子のみ、唾液に暴露されるであろう。疎水性担体の実施例は、油およびワックスである。唾液の侵入を制限する別の方法は、逆止弁１６（図２３Ａおよび２３Ｂに図示される）の使用である。流動が中止または一時停止されるとき、逆止弁１６を横断する圧力勾配は、排除され、弁を閉鎖し、薬物の流動および唾液の侵入を防止する。
（使用方法および疾患治療方法）
本発明の薬物送達デバイスは、治療上有効量において、経口薬物を患者に投与するために使用されることができる。同様に、本発明の製剤は、治療上有効量において、患者に投与されることができる。例えば、量は、ＰＤ、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、および糖尿病性腎障害等の疾患の症状を防止、遅延、減少、または排除するように投与される。本発明の薬物送達デバイスを使用することによって、治療されるべき所与の疾患の治療のために適切な薬物が、本明細書に説明される方法、組成物、およびデバイスを使用して、製剤化および投与されることができる。
狭治療指数を伴う多くの薬物が、小変動指数をもたらす、薬物送達デバイスおよび方法から利益を享受する。例えば、表２は、種々の研究において報告された抗癲癇薬の長期放出錠剤製剤の変動指数を要約する（“Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ ｏｒｉｇｉｎａｌ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”， Ｉｌｏ Ｅ． Ｌｅｐｐｉｋ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎ Ａ． Ｈｏｖｉｎｇａ， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ， ５４（１）：２８−３５，２０１３）。
本発明は、本明細書に開示されるデバイス、薬物、製剤、および方法のいずれかを使用して疾患または病状を治療する方法を含み、変動指数は、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５、または０．１５未満またはそれに等しい。例えば、治療される疾患または病状は、パーキンソン病、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、認知症、糖尿病性腎障害、胃不全麻痺、口内乾燥症、および認知症であってもよい。
本発明の方法を使用して投与される薬物投薬量は、従来の低頻回投薬計画を使用して投与されるものより高いまたは低くあってもよい。より低い１日用量は、連続または半連続投与が、薬物の定常状態循環血漿中濃度におけるトラフを減少させるとき、有効性を損なうことなく、可能であって、薬物の血漿中濃度が、高ピーク濃度を必要とせず、最小有効血漿中濃度を上回ったままであることを可能にする。より高い１日用量は、連続または半連続投与が、薬物の定常状態循環血漿中濃度におけるピークを減少させるとき、副作用を増加させず、可能であって、高ピーク濃度を必要とせず、薬物の平均血漿中濃度の増加を可能にする。
本発明の方法は、ピーク血漿中濃度（すなわち、経口単位投薬形態のＣｍａｘ特性）と関連付けられた有害事象が排除されるため、改良された安全プロファイルを有する投薬計画を提供する。したがって、本発明の方法、組成物、およびデバイスは、治療されている患者母集団（すなわち、標準的治療投薬計画が無効である患者）において、狭治療濃度域を有する薬物を送達するために使用されることができる。ＰＤの治療のために以下に提供される詳細は、他の疾患の治療のための薬物の製剤および投与にも適用可能であり得る。
（ＰＤの治療）
ＰＤの治療のために、典型的投与される用量範囲は、約２０μモル／ｋｇ〜約２００μモル／ｋｇのＬＤまたはＬＤプロドラッグ／日である。随意に共投与されるＤＤＣ阻害剤の典型的１日用量は、約５μモル／ｋｇ〜約５０μモル／ｋｇである。例えば、体重７５ｋｇの患者に対する典型的１日用量は、約１．５ミリモル〜約１５ミリモルのＬＤまたはＬＤプロドラッグである。随意に、ＬＤまたはＬＤプロドラッグのモル量の約１０％〜約４０％、例えば、１５％〜３０％のＤＤＣ阻害剤のモル量が、添加されてもよい。
薬物含有固体または流体の好ましい投与モードは、口内に着脱可能に固着され、少なくとも４時間の期間の間、薬物を口の中または鼻腔の中に投与する、薬物送達デバイスを介したものである。薬物は、可変速度で投与されてもよいが、一定速度投与が、好ましい。投与は、好ましくは、連続または半連続である。
口の中への投与は、１日２４時間であることができる、または覚醒期間、典型的には、約１６時間に限定されることもできる。覚醒期間に限定されるとき、監視ボーラスを投与し、一定速度投与よりＬＤの血漿中濃度を高速に上昇させることが有利であり得る。監視ボーラスは、例えば、ＬＤおよびＤＤＣ阻害剤の経口服用された丸剤または丸剤を通して送達されることができる、または本発明の薬物デバイスを使用して、口の中への固体または流体薬物投与を通して行うことができる。代替として、薬物送達デバイスの外部は、デバイスが最初に口の中に挿入されたときに薬物のボーラスが口の中に送達されるような薬物を含んでもよい。
本発明は、総体積０．１〜１０ｍＬの薬物、例えば、０．１〜１．０、１．０〜２．０、２．０〜３．０、３．０〜４．０、４．０〜５．０、５．０〜６．０、６．０〜７．０、７．０〜８．０、８．０〜９．０、または９．０〜１０ｍＬを含む、口腔内に常駐する１つまたはそれを上回る薬物リザーバから、１つまたはそれを上回る薬物（例えば、ＬＤおよびＣＤ）を口の中に投与する方法を含む。本発明は、０．０３〜１．２５ｍＬ／時間の範囲内の速度、例えば、０．０３〜０．１０、０．１０〜０．２０、０．２０〜０．３０、０．３０〜０．４０、０．４０〜０．５０、０．５０〜０．６０、０．６０〜０．７０、０．７０〜０．８０、０．８０〜０．９０、０．９０〜１．０、１．０〜１．１、または１．１〜１．２５ｍＬ／時間において、１つまたはそれを上回る薬物（固体または流体形態のいずれか）を投与する方法を含む。本発明は、１ｍｇ／時間、１〜１０ｍｇ／時間、１０〜２５ｍｇ／時間、２５〜５０ｍｇ／時間、５０〜７５ｍｇ／時間、７５〜１００ｍｇ／時間、１００〜１０２５ｍｇ／時間未満、または１２５ｍｇ／時間を上回る平均速度において、１つまたはそれを上回る薬物を投与する方法を含む。本発明は、連続および／または半連続投与を介して、１つまたはそれを上回る薬物を投与する方法を含む。好ましい実施形態では、本方法は、１日の４、８、１２、１６、または２４時間の期間の間、平均投与速度を一定またはほぼ一定に保持するステップを含む。例えば、毎時間投与される体積は、注入期間の間の平均時間投与速度から、±１０％または±２０％／時間または±１０％または±２０％／１５分期間未満だけ変動し得る。本発明は、本明細書に説明される薬物送達デバイスのいずれかを使用して、１つまたはそれを上回る薬物を口の中に投与する方法を含む。
本発明の薬物送達デバイスおよび製剤を使用する連続または半連続投与は、体液、例えば、血液、血漿、または血清中の治療用薬物の濃度変動を減少させることができる。例えば、治療用薬物のピーク濃度と最下点濃度との間の差異が、薬物が投与される期間を通して、平均濃度の±７０％未満である、例えば、４時間を上回るまたはそれに等しい（例えば、８、１２、１６または２４時間）の期間にわたって、時間平均濃度の±５０％未満、±３０％未満、±２０％未満、または±１０％未満であることができる、血漿中濃度プロファイルを提供することができる。
本発明は、患者における疾患を治療する方法であって、（ａ）薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、（ｂ）デバイスからの薬物投与を開始するステップと、（ｃ）０．０１５〜１．２５ｍＬ／時間または１〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、４時間〜７日の期間の間、連続または半連続投与を使用して、患者の口の中に１つまたはそれを上回る薬物を投与するステップと、（ｄ）薬物送達デバイスを口から除去するステップとを含み、薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液不浸透性リザーバを含み、リザーバは、薬物を含む固体または流体を含む、方法を特徴とする。随意に、本方法はまた、（ｅ）デバイスからの薬物送達を停止する随意のステップを含んでもよい。本発明はさらに、ステップａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅが、４時間〜７日の期間にわたって、少なくとも２回行われる、方法を含む。薬物は、合計１ミリモルを上回るＬＤまたはＬＤプロドラッグを含んでもよい。
本発明は、患者における疾患を治療する方法であって、（ａ）薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップと、（ｂ）デバイスからの薬物投与を開始するステップと、（ｃ）０．０１５〜１．２５ｍＬ／時間または１〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、４時間〜７日の期間の間、連続または半連続投与を使用して、患者の口の中に１つまたはそれを上回る薬物を投与するステップと、（ｄ）薬物送達デバイスを口から除去するステップと、（ｅ）デバイスからの薬物送達を停止するステップとを含み、（１）薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）のリザーバを含み、リザーバは、薬物を含む固体または流体を含み、（２）ステップａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、４時間〜７日の期間にわたって、少なくとも２回行われる、方法を特徴とする。薬物は、合計１ミリモルを上回るＬＤまたはＬＤプロドラッグを含んでもよい。
本発明は、患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、（ａ）着脱可能に薬物送達デバイスを患者の口の中に挿入するステップであって、薬物送達デバイスは、０．１〜５ｍＬ容積（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液不浸透性リザーバを含み、固体または流体を含むリザーバは、合計１ミリモルを上回るＬＤまたはＬＤプロドラッグを含む、ステップと、（ｂ）４００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ７，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿中ＬＤ濃度が、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、０．０３〜１．２５ｍＬ／時間または１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、少なくとも８時間の期間の間、患者の口の中に固体または流体を投与するステップと、（ｃ）薬物送達デバイスを患者の口から除去するステップとを含む、方法を特徴とする。ある実施形態では、固体または流体を含む、ＬＤまたはＬＤプロドラッグは、８００ｎｇ／ｍＬ、１，２００ｎｇ／ｍＬ、１，６００ｎｇ／ｍＬ、または２，０００ｎｇ／ｍＬを上回る（例えば、患者の条件に応じて、８００〜１，５００、１，０００〜２，０００、１，６００〜２，５００、または１，５００〜３，０００ｎｇ／ｍＬ）循環血漿中ＬＤ濃度が、投与中、少なくとも２時間、３時間、４時間、８時間、１６時間、または２４時間の期間の間、継続的に維持されるような速度で口の中に投与される。特定の実施形態では、固体または流体を含む、ＬＤまたはＬＤプロドラッグは、４００ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、１，２００ｎｇ／ｍＬ、１，６００ｎｇ／ｍＬ、または２，０００を上回る循環血漿中ＬＤ濃度が、注入開始６０分以内に達成されるような速度で口の中に投与される。ＬＤプロドラッグは、投与中のＬＤプロドラッグの循環血漿中濃度が、１００ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、または１０ｎｇ／ｍＬを超えないような速度で口の中に投与されることができる。固体または流体を含む、ＬＤまたはＬＤプロドラッグは、７，５００ｎｇ／ｍＬ、５，０００ｎｇ／ｍＬ、３，５００ｎｇ／ｍＬ、３，０００ｎｇ／ｍＬ、２，５００、または２，０００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿中ＬＤ濃度が、投与中、少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるような速度で口の中に投与されることができる。特定の実施形態では、患者は、固体または流体を含む、１０ｍＬ、７．５ｍＬ、５ｍＬ、３ｍＬ、または２ｍＬ未満のＬＤまたはＬＤプロドラッグの平均１日用量を受容する。固体または流体を含む、ＬＤまたはＬＤプロドラッグは、循環ＬＤ血漿中濃度が、少なくとも１時間、２時間、３時間、または４時間の期間の間、その平均値から＋／−２０％、＋／−１５％、または＋／−１０％未満だけ変動するような速度で口の中に投与されることができる。
本方法はさらに、ベンセラジド、カルビドパ、またはカルビドパプロドラッグ等の効果的量のＤＤＣ阻害剤の共投与を含むことができる。カルビドパは、固体、懸濁液、もしくは乳剤として、またはカルビドパエチルエステル塩酸塩によって、カルビドパメチルエステル塩酸塩によって、またはカルビドパアミド塩酸塩によって例示される、その高度に水溶性のプロドラッグ塩のうちの１つの溶液として、共投与されることができる。共投与されるＤＤＣ阻害剤のモル量は、ＬＤのモル量の１／１０〜１／２、好ましくは、ＬＤのモル量の約１／４±１／８であることができる。Ｌ−ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤であることが認識されている、カルビドパプロドラッグの調製は、例えば、米国特許第３，８９５，０５２号および第７，１０１，９１２号ならびに特許公開第ＤＥ２０６２２８５Ａ号および第ＦＲ２０５２９８３Ａ１号に説明されている。一特定の実施形態では、流体を含む、ＬＤまたはＬＤプロドラッグは、０．５Ｍを上回るＬＤまたはＬＤプロドラッグを含む（例えば、０．５±０．１、０．６±０．１、０．７±０．１、０．８±０．２、１．０±０．３、１．５±０．５、２．０±０．５、０．６±０．３、０．７５±０．２５、１．０±０．５、１．５±０．５、２．０±０．５、２．５±０．５、３．０±０．５、３．５±０．５、１．５を上回る、２を上回る、２．５を上回る、または３．５モル／リットルを上回る）。特定の実施形態では、ＬＤまたはＬＤプロドラッグおよびＤＤＣ阻害剤は、別個の固体または流体として共投与される、または単一固体もしくは流体内に含有され、患者の中に投与される。
本方法は、振戦、無動、寡動、運動機能異常、筋緊張異常、認知障害、および睡眠障害等のパーキンソン病に罹患する患者における運動または非運動合併症を寛解させることができる。
本発明は、以下の項目化された側面および実施形態を含む。
１．患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 該薬物送達デバイスを該患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） 経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである、薬物リザーバと、
（ｉｖ） 自動停止／始動装置と、
を備える、デバイス。
２．該薬物送達デバイスは、（ａ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、口から除去されること、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、締結具から切断されること、または（ｃ）経口液不浸透性リザーバが、ポンプから切断されることのうちの１つまたはそれを上回るものに応じて、自動的に停止されるように構成される、項目１に記載のデバイス。
３．該薬物送達デバイスは、（ａ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、口の中に挿入されること、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプ、および／または経口液不浸透性リザーバが、締結具に接続されること、または（ｃ）経口液不浸透性リザーバが、ポンプに接続されることのうちの１つまたはそれを上回るものに応じて、自動的に始動されるように構成される、項目１に記載のデバイス。
４．該自動停止／始動装置は、感圧スイッチ、クリップ、捻転可能流体チャネル、クラッチ、センサ、またはキャップから選択される、項目１に記載のデバイス。
５．吸引誘発流制限器、温度誘発流制限器、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプをさらに備える、項目１−４のいずれか一項に記載のデバイス。
６．患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 該薬物送達デバイスを該患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） 経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである、薬物リザーバと、
（ｉｖ） 吸引誘発流制限器と、
を備える、デバイス。
７．該吸引誘発流制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して、周囲大気と流体（ガスおよび／または液体）接触する、加圧表面を備える、項目６に記載のデバイス。
８．該吸引誘発流制限器は、変形可能チャネル、偏向可能ダイヤフラム、柔軟性アキュムレータ、インライン真空逃がし弁、およびフロート弁から選択される、項目６に記載のデバイス。
９．該吸引誘発流制限器は、周囲圧力が、１分の期間の間、２ｐｓｉ降下するとき、未使用の薬物リザーバの含有量の約５％、３％、または１％を上回るボーラスの送達を防止するように構成される、項目６−８のいずれか一項に記載のデバイス。
１０．自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプをさらに備える、項目６−９のいずれか一項に記載のデバイス。
１１．患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 該薬物送達デバイスを該患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） 経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである、薬物リザーバと、
（ｉｖ） 温度誘発流制限器と、
を備える、デバイス。
１２．該温度誘発流制限器は、薬物リザーバおよび／またはポンプに近接する低熱伝導性の材料を伴う断熱材を備える、項目１１に記載のデバイス。
１３．該ポンプは、エラストマーであって、該温度誘発流制限器は、天然ゴムまたは合成エラストマーから選択されるエラストマーを備える、項目１１または１２に記載のデバイス。
１４．該温度誘発流制限器は、経口温度が、１分の期間の間、３７から５５℃まで上昇されると、その未使用のリザーバ内の力が、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加する、エラストマーを備える、項目１３に記載のデバイス。
１５．該ポンプは、ばねを備え、該温度誘発流制限器は、経口温度が、１分の期間の間、３７から５５℃まで上昇されると、未使用のリザーバ内に、３０％、２０％、または１０％未満だけ増加する力を産生するように構成される、ばねを備える、項目１１または１２に記載のデバイス。
１６．該温度誘発流制限器は、３００系ステンレス鋼、チタン、インコネル、および完全オーステナイトニチノールを含む、ばねを備える、項目１５に記載のデバイス。
１７．該ポンプは、ガス駆動であって、該温度誘発流制限器は、３７℃および１３ｐｓｉａにおいて、未使用のリザーバ内に充填された薬物リザーバの体積の４０％、３０％、２０％、または１０％未満の体積を有する、ガスを備える、項目１１または１２に記載のデバイス。
１８．該ポンプは、推進剤駆動であって、該温度誘発流制限器は、経口温度が、１分の期間の間、３７から５５℃まで上昇されると、約８０％、６０％、または４０％未満だけ増加する圧力を有する、推進剤を備える、項目１１または１２に記載のデバイス。
１９．吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、耐咬合構造支持体、または圧力不変機械ポンプをさらに備える、項目１１−１９のいずれか一項に記載のデバイス。
２０．患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 該薬物送達デバイスを該患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 電気または機械ポンプと、
（ｉｉｉ） 経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである、薬物リザーバと、
（ｉｖ） 耐咬合構造支持体と、
を備える、デバイス。
２１．該耐咬合構造支持体は、薬物リザーバ全体およびポンプ構成要素を封入する筐体、支柱、リブ、または注封材料から選択される、項目２０に記載の薬物送達デバイス。
２２．吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、または圧力不変機械ポンプをさらに備える、項目２０または２１に記載のデバイス。
２３．患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 該薬物送達デバイスを該患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 圧力不変機械ポンプと、
（ｉｉｉ） 経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである、薬物リザーバと、
を備える、デバイス。
２４．該圧力不変機械ポンプは、ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤から選択される、項目２３に記載のデバイス。
２５．該圧力不変機械ポンプは、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して、周囲大気と流体（ガスおよび／または液体）接触する、加圧表面を備える、項目２４に記載のデバイス。
２６．該圧力不変機械ポンプは、約４ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成される、項目２５に記載のデバイス。
２７．該圧力不変機械ポンプは、平均薬物送達速度が、１３．０ｐｓｉａにおける該平均送達速度と比較して、１４．７ｐｓｉａおよび１１．３ｐｓｉａにおいて約２０％、１０％、または５％未満だけ増減するように構成される、項目２３−２６のいずれか一項に記載のデバイス。
２８．吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、または耐咬合構造支持体をさらに備える、項目２３−２７のいずれか一項に記載のデバイス。
２９．患者の口内に着脱可能に挿入され、薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために構成される、薬物送達デバイスであって、
（ｉ） 該薬物送達デバイスを該患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
（ｉｉ） 機械ポンプと、
（ｉｉｉ） 経口液不浸透性薬物リザーバであって、その体積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである、薬物リザーバと、
を備える、デバイス。
３０．該機械ポンプは、ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤から選択される、項目２９に記載のデバイス。
３１．該経口液不浸透性リザーバは、金属リザーバ、プラスチックリザーバ、エラストマーリザーバ、金属障壁層、弁、スクイージー、バッフル、回転オーガ、回転ドラム、推進剤、空気圧ポンプ、ダイヤフラムポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体のうちの１つまたはそれを上回るものを備える、項目２９に記載のデバイス。
３２．該デバイスは、未使用のリザーバを含む送達デバイスを患者の口内に挿入し、投与を開始してから４時間後、リザーバ内の薬物含有固体または薬物含有流体の重量比５％、３％、または１％未満が、経口液を含むように構成される、項目２９に記載のデバイス。
３３．該経口液不浸透性薬物リザーバは、渦巻構成における流体チャネルを備える、項目２９に記載のデバイス。
３４．吸引誘発流制限器、自動停止／始動装置、温度誘発流制限器、圧力不変機械ポンプ、または耐咬合構造支持体をさらに備える、項目２９−３３のいずれか一項に記載のデバイス。
３５．該ポンプは、電気ポンプである、項目１−２２または２９−３４のいずれか一項に記載のデバイス。
３６．該電気ポンプは、圧電ポンプまたは電気浸透圧ポンプである、項目３５に記載のデバイス。
３７．該圧電ポンプは、約２０，０００Ｈｚ未満の周波数で動作するように構成される、項目３６に記載のデバイス。
３８．該電気ポンプは、モータを備える、項目３５に記載のデバイス。
３９．該ポンプは、機械ポンプである、項目１−３４のいずれか一項に記載のデバイス。
４０．該ポンプは、エラストマー薬物ポンプである、項目３９に記載のデバイス。
４１．該エラストマー薬物ポンプは、エラストマーバルーン、エラストマーバンド、または圧縮エラストマーを備える、項目４０に記載のデバイス。
４２．該ポンプは、ばね駆動ポンプである、項目３９に記載のデバイス。
４３．該ばね駆動ポンプは、定荷重ばねを備える、項目４２に記載のデバイス。
４４．該ばね駆動ポンプは、弛緩に応じて後退する、ばねを備える、項目４２に記載のデバイス。
４５．該ポンプは、負圧ポンプである、項目３９に記載のデバイス。
４６．該ポンプは、空気圧ポンプである、項目３９に記載のデバイス。
４７．該ポンプは、ガス駆動ポンプである、項目３９に記載のデバイス。
４８．第１のコンパートメント内のガスと、該第２のコンパートメント内の薬物とを備え、該ガスは、１ａｔｍを超える圧力を提供する、項目４７に記載の薬物送達デバイス。
４９．該ガス駆動ポンプは、圧縮ガスカートリッジを備える、項目４７または４８に記載のデバイス。
５０．該ポンプは、ガスを備え、該ガスの体積は、該医薬品組成物の体積の３５％未満である、項目４９に記載のデバイス。
５１．該ポンプは、ガス生成器を備える、項目４７または４８に記載のデバイス。
５２．該ポンプは、推進剤駆動ポンプである、項目４７または４８に記載のデバイス。
５３．該ポンプは、流体推進剤を備え、該流体推進剤は、１ａｔｍで３７℃未満の沸点を有する、項目５２に記載のデバイス。
５４．該流体推進剤は、炭化水素、ハロカーボン、ハイドロフルオロアルカン、エステル、またはエーテルである、項目５３に記載のデバイス。
５５．該流体推進剤は、１−フルオロブタン、２−フルオロブタン、１，２−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、２−ブテン、ブタン、１−フルオロプロパン、１−ブテン、２−フルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、またはジエチルエーテルである、項目５３に記載のデバイス。
５６．該流体推進剤は、１，１，１，２テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３ヘクサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタン、およびイソペンタンである、項目５３に記載のデバイス。
５７．２つまたはそれを上回る薬物ポンプを備える、項目１−５６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
５８．２つまたはそれを上回る薬物リザーバを備える、項目１−５７のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
５９．該経口液不浸透性リザーバは、酸素ガスに実質的に不浸透性である、項目１−５８のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
６０．該薬物リザーバは、医薬品組成物を含み、該医薬品組成物は、薬物リザーバおよびポンプの総体積の３３％を上回る、項目１−５９のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
６１．該１つまたはそれを上回る薬物リザーバおよび該１つまたはそれを上回る薬物ポンプの総体積は、５ｍＬ、３ｍＬ、または２ｍＬ未満である、項目１−６０のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
６２．該表面は、患者の１本またはそれを上回る歯である、項目１−６１のいずれか一項に記載のデバイス。
６３．該締結具は、バンド、ブラケット、クラスプ、スプリント、またはリテーナを備える、項目６２に記載のデバイス。
６４．該締結具は、透明リテーナを備える、項目６３に記載のデバイス。
６５．該締結具は、５本より少ない歯に取り付けられる部分的リテーナを備える、項目６２に記載のデバイス。
６６．１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを備え、該薬物リザーバまたは該ポンプは、頬前庭内に装着されるように構成される、項目１−６５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
６７．１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを備え、該薬物リザーバまたは該ポンプは、歯の舌側に装着されるように構成される、項目１−６５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
６８．１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを備え、該薬物リザーバまたは該ポンプは、同時に、頬前庭および歯の舌側に装着されるように構成される、項目１−６５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
６９．１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを備え、該薬物リザーバまたは該ポンプは、両側に構成される、項目１−６５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
７０．１つまたはそれを上回る薬物リザーバと、１つまたはそれを上回るポンプとを備え、該薬物リザーバまたは該ポンプは、歯の舌側において、該患者の口の中に該医薬品組成物を投与するように構成される、項目１−６５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
７１．該医薬品組成物を分注するために、該患者の歯の頬側から舌側までの流体チャネルを備える、項目７０に記載の薬物送達デバイス。
７２．それを通して該医薬品組成物が該患者の口の中に投与される、該締結具内の流体チャネルを備える、項目１−６５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
７３．該締結具と該１つまたはそれを上回る薬物リザーバの直接または間接流体接続のための漏出防止流体コネクタを備える、項目７２に記載の薬物送達デバイス。
７４．該医薬品組成物の流動を制御するために、該締結具内の流動制限器を備える、項目７２または７３に記載の薬物送達デバイス。
７５．該締結具は、ポンプまたは電源を備える、項目１−７４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
７６．薬物リザーバは、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、０．５ｃｍ、または０．２ｃｍ未満の長さの管、チャネル、またはオリフィスと流体連通し、医薬品組成物の剪断粘度は、約５０、５００、５，０００、または５０，０００ｃＰを上回り、デバイスは、管、チャネル、またはオリフィスを介して、該薬物を投与するように構成される、項目１−７５のいずれか一項に記載のデバイス。
７７．管、チャネル、またはオリフィスは、約１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、または５ｍｍを上回る最小内径を有する、項目７６に記載の薬物送達デバイス。
７８．該医薬品組成物の投与速度を設定する、流動制限器をさらに備える、項目１−７６のいずれか一項に記載のデバイス。
７９．該流動制限器の長さは、該医薬品組成物の投与速度を設定する、項目７８に記載のデバイス。
８０．該流動制限器は、フレア状である、項目７８に記載のデバイス。
８１．該薬物送達デバイスは、３７℃および１３ｐｓｉａの一定圧力において、約４時間〜約１６８時間の期間にわたって、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の平均体積速度を送達するように構成され、該平均速度は、４時間またはそれを上回る期間にわたって、±２０％または±１０％／時間未満だけ変動する、項目１−８０のいずれか一項に記載のデバイス。
８２．該薬物送達デバイスは、該デバイスが、３７℃におけるｐＨ７の生理学的生理食塩水溶液中に５分間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、（ａ）ｐＨ約２．５、（ｂ）ｐＨ約９．０、（ｃ）重量比５％のオリーブ油、および（ｄ）重量比５％のエタノールの条件のうちの任意の１つを含む、約３７℃における撹拌された生理学的生理食塩水溶液中に５分間浸漬された後、該薬物の該平均送達速度が、±２０％または±１０％／時間未満だけ増減するように、該経口流体と親和性のある経口流体接触表面を備える、項目８１に記載の薬物送達デバイス。
８３．該薬物送達デバイスは、３７℃および１３ｐｓｉａの一定圧力において、約４時間〜約１６８時間の期間にわたって、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の平均体積速度を送達するように構成され、該体積は、該患者の口の中への該デバイスの最初の挿入後、約６０、３０、または１０分未満のうちに該平均速度で投与される、項目１−８０のいずれか一項に記載のデバイス。
８４．該体積は、該患者の口の中への該デバイスの最初の挿入後、約１０分未満のうちに該平均速度で投与される、項目８３に記載のデバイス。
８５．薬物リザーバは、３７℃において、該薬物の固体粒子、約２Ｍを上回る該薬物の濃度、および約１，０００ｃＰを上回る粘度を含む、懸濁液を備える、項目１−８４のいずれか一項に記載のデバイス。
８６．懸濁液流増進要素をさらに備える、項目８５に記載の薬物送達デバイス。
８７．該懸濁液流増進要素は、ピークに対する平均粒径の比率が３：１〜７：１の範囲内にある、多峰性粒子サイズ分布を伴う薬物、０．６４〜０．７０の範囲内の充塞密度を伴う薬物、潤滑剤、滑剤、付着防止剤、または湿潤剤、および粒子の流動を増進させるための流体チャネルの表面特性の修飾から選択される、項目８６に記載の薬物送達デバイス。
８８．該懸濁液流増進要素は、フレア状オリフィス、管、または流動制限器を備える、項目８６に記載の薬物送達デバイス。
８９．該懸濁液流増進要素は、最大有効粒子サイズの少なくとも１０倍上回る最小内径のオリフィス、管、または流動制限器を備える、項目８６に記載の薬物送達デバイス。
９０．該懸濁液流増進要素は、１０バール未満の圧力で該懸濁液を圧送するステップを含む、項目８６に記載の薬物送達デバイス。
９１．該粘度は、約１０，０００ｃＰを上回る、項目８５−９０のいずれか一項に記載のデバイス。
９２．該懸濁液は、油を含む、流体担体を含む、項目８５−９１のいずれか一項に記載のデバイス。
９３．薬物リザーバは、医薬品組成物を含み、該医薬品組成物は、固体薬物を含む、項目１−８４のいずれか一項に記載のデバイス。
９４．該薬物リザーバは、丸剤、錠剤、小丸薬、カプセル、粒子、微粒子、細粒、または粉末を備える、項目９３に記載のデバイス。
９５．該薬物リザーバは、押出成形および球形化された粒子、または噴霧乾燥、ワースターコーティング、もしくは造粒および粉砕によって、生成される粒子を備える、項目９４に記載の薬物送達デバイス。
９６．該固体はさらに、崩壊剤を含む、項目９３−９５のいずれか一項に記載のデバイス。
９７．該医薬品組成物は、５０％〜１００％（ｗ／ｗ）薬物を含む、項目９３−９６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
９８．該薬物リザーバは、流体を備えない、項目９３−９７のいずれか一項に記載のデバイス。
９９．該薬物リザーバは、固体薬物医薬品組成物と、水性または非水性液体とを備える、項目９３−９７のいずれか一項に記載のデバイス。
１００．該液体は、非水性液体、油、または食用油である、項目９９に記載のデバイス。
１０１．該非水性液体は、潤滑剤である、項目１００に記載のデバイス。
１０２．該非水性食用液体は、薬物リザーバ内の固体薬物と唾液の接触を実質的に減少させる、項目１００に記載のデバイス。
１０３．薬物リザーバは、薬物を含む、流体を含む、項目１−８４のいずれか一項に記載のデバイス。
１０４．該流体の剪断粘度は、３７℃において１０〜５０，０００ｃＰである、項目１０３に記載のデバイス。
１０５．該流体の剪断粘度は、３７℃において１０〜１，０００ｃＰである、項目１０４に記載のデバイス。
１０６．該流体の剪断粘度は、３７℃において約１，０００〜１０，０００ｃＰである、項目１０４に記載のデバイス。
１０７．該流体の剪断粘度は、３７℃において約１０，０００〜５０，０００ｃＰである、項目１０４に記載のデバイス。
１０８．薬物または複数の薬物の該流体体積分率は、０．２、０．４、０．６、または０．８を上回る、項目１０３−１０７のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
１０９．該流体は、水溶液を含む、項目１０３−１０８のいずれか一項に記載のデバイス。
１１０．該流体は、非水溶液を含む、項目１０３−１０８のいずれか一項に記載のデバイス。
１１１．該流体は、該薬物の過飽和溶液を含む、項目１０３−１０８のいずれか一項に記載のデバイス。
１１２．該流体は、乳剤を含む、項目１０３−１０８のいずれか一項に記載のデバイス。
１１３．該流体は、該薬物を含む、リポソームを含む、項目１０３−１０８のいずれか一項に記載のデバイス。
１１４．該流体は、懸濁液を含む、項目１０３−１０８のいずれか一項に記載のデバイス。
１１５．該流体は、水性ニュートン性懸濁液、水性ずり減粘懸濁液、または水性ずり粘稠懸濁液を含む、項目１１４に記載のデバイス。
１１６．該流体は、低分子量ＰＥＧ、プロピレングリコール、グリセリン、または非消化性油中の非水性懸濁液を含む、項目１１４に記載のデバイス。
１１７．該流体は、食用油中の非水性懸濁液を含む、項目１１４に記載のデバイス。
１１８．該流体は、ナノ懸濁液を含む、項目１１４に記載のデバイス。
１１９．該流体は、感温懸濁液を含む、項目１１４に記載のデバイス。
１２０．該流体は、カカオバター、バター、低溶融範囲食用油、低溶融範囲非消化性油、またはＰＥＧ混合物中の懸濁液を含む、項目１１９に記載のデバイス。
１２１．該流体は、３７±２℃において流動し、５℃、２５℃、または３３℃において固体または半固体である、項目１０３−１０８のいずれか一項に記載のデバイス。
１２２．該流体は、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、項目１２１に記載のデバイス。
１２３．該薬物リザーバは、薬物を含む、医薬品組成物を含む、項目１−１２１のいずれか一項に記載のデバイス。
１２４．該医薬品組成物は、オクスカルバゼピン、トピラマート、ラモトリギン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、プレガバリン、シクロスポリン、タクロリムス、オクスカルバゼピン、カペシタビン、５−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ遮断薬、ベータラクタム、またはセファロスポリンを含む、項目１２３に記載のデバイス。
１２５．該医薬品組成物は、ドーパミンアゴニスト、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、またはＡ２受容体アンタゴニストを含む、項目１２３に記載のデバイス。
１２６．該医薬品組成物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、項目１２３に記載のデバイス。
１２７．該薬物リザーバは、１ミリモルを上回るレボドパまたはその薬学的に容認可能な塩またはそのプロドラッグを含む、項目１２６に記載のデバイス。
１２８．該薬物リザーバは、レボドパまたはその薬学的に容認可能な塩を含む、項目１２６に記載のデバイス。
１２９．該薬物リザーバは、レボドパプロドラッグを含む、項目１２６に記載のデバイス。
１３０．該薬物リザーバはさらに、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、またはベンセラジドを含む、項目１２６〜１２９のいずれか一項に記載のデバイス。
１３１．該薬物リザーバは、０．１０ミリモルを上回るカルビドパ、カルビドパプロドラッグ、またはベンセラジドを含む、項目１３０に記載のデバイス。
１３２．該薬物リザーバはさらに、ＣＯＭＴ阻害剤を含む、項目１２６−１３１のいずれか一項に記載のデバイス。
１３３．該薬物リザーバはさらに、胃不全麻痺を治療するための薬物を含む、項目１２６−１３２のいずれか一項に記載のデバイス。
１３４．該胃不全麻痺を治療するための薬物は、ドンペリドン、ニザチジン、モサプリド、およびシサプリドから成る群から選択される、項目１３３に記載のデバイス。
１３５．該薬物リザーバはさらに、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む、項目１２６−１３４のいずれか一項に記載のデバイス。
１３６．該薬物リザーバはさらに、アデノシンＡ２受容体アンタゴニストを含む、項目１２６−１３５のいずれか一項に記載のデバイス。
１３７．該薬物リザーバは、薬物粒子の懸濁液を含み、該デバイスは、該医薬品組成物を分注するための流体チャネルまたはオリフィスを備え、粒子サイズ分布の全最大値における薬物粒径は、該流体チャネルまたはオリフィスの最狭内径の１／５より小さいまたは１／１０より小さい、項目１−１３６のいずれか一項に記載のデバイス。
１３８．該懸濁液は、非水性キャリア流体を含む、項目１３７に記載のデバイス。
１３９．該薬物リザーバは、５００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または５００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬ、または６００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または６００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬの油中懸濁液を含む、項目１−９２のいずれか一項に記載のデバイス。
１４０．７００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または７００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、項目１３９に記載のデバイス。
１４１．８００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または８００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、項目１４０に記載のデバイス。
１４２．該懸濁液は、３７℃において、少なくとも１６時間の間、０．０２〜０．２５ｍＬ／時間の平均速度で流動するとき、該油中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する、項目１３８−１４１のいずれか一項に記載のデバイス。
１４３．薬物粒子の懸濁液中の固体の体積分率は、０．６５を上回る、項目１３７−１４２のいずれか一項に記載のデバイス。
１４４．該懸濁液は、非水性キャリア流体を含む、項目１４３に記載のデバイス。
１４５．連続または頻回断続口腔内送達に好適な薬物を含む、懸濁液を含む、医薬品組成物であって、該懸濁液は、３７℃において、該薬物の固体粒子、約２Ｍを上回る該薬物の濃度、および約１００ポアズを上回る粘度を含み、該懸濁液は、６ヶ月またはそれを上回る間、沈殿した固体薬物がないままである、医薬品組成物。
１４６．５マイクロメートルより小さく、かつ０．５マイクロメートルより大きい最大径を有する、固体薬物粒子の重量分率は、５０％を上回る、項目１４５に記載の医薬品組成物。
１４７．固体薬物粒子最大径は、二峰性または多峰性で分布される、項目１４５または１４６に記載の医薬品組成物。
１４８．液体担体をさらに含む、項目１４５−１４７のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１４９．該液体担体は、水性担体である、項目１４８に記載の医薬品組成物。
１５０．該水性担体の密度は、１．２ｇｃｍ−３を上回る、項目１４９に記載の医薬品組成物。
１５１．該液体担体は、非水性担体である、項目１４８に記載の医薬品組成物。
１５２．該粒子は、オクスカルバゼピン、トピラマート、ラモトリギン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、プレガバリン、シクロスポリン、タクロリムス、オクスカルバゼピン、カペシタビン、５−フルオロウラシルプロドラッグ、ブピバカイン、フェンタニル、キニジン、プラゾシン、ザレプロン、バクロフェン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ遮断薬、ベータラクタム、またはセファロスポリンを含む、項目１４５−１５１のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１５３．該粒子は、ドーパミンアゴニスト、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、またはＡ２受容体アンタゴニストを含む、項目１４５−１５１のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１５４．該粒子は、レボドパまたはその薬学的に容認可能な塩またはそのプロドラッグを含む、項目１４５−１５１のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１５５．５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの濃度において、流体中にカルビドパの懸濁液を含む、安定した不溶解性医薬品組成物であって、ヒドラジンの濃度は、３ヶ月の期間の間、２５℃で貯蔵後、１ｐｐｍ未満である、医薬品組成物。
１５６．（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬの濃度における流体中のカルビドパの懸濁液と、（ｂ）３ヶ月の期間の間、２５℃で貯蔵後、５００ｍｇのＣＤあたり約４ｍｇ未満のヒドラジンとを含む、安定した不溶解性医薬品組成物。
１５７．該流体は、低分子量ＰＥＧ、プロピレングリコール、グリセリン、または非消化性油を含む、項目１５５または１５６に記載の医薬品組成物。
１５８．該流体は、食用油を含む、項目１５５または１５６に記載の医薬品組成物。
１５９．レボドパまたはレボドパプロドラッグをさらに含む、項目１５５−１５８のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１６０．５００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または５００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬの油中懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物。
１６１．６００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または６００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、項目１６０に記載の医薬品組成物。
１６２．７００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または７００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、項目１６１に記載の医薬品組成物。
１６３．８００ｍｇを上回るレボドパ／ｍＬ、または８００ｍｇを上回るレボドパおよびカルビドパ／ｍＬを含む、項目１６２に記載の医薬品組成物。
１６４．該懸濁液は、３７℃において、少なくとも１６時間の間、０．０２〜０．２５ｍＬ／時間または約０．１ｍＬ／時間の平均速度で流動するとき、該油中で実質的に均一な固体薬物濃度を維持する、項目１６０−１６３のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１６５．薬物粒子の懸濁液を含み、固体の体積分率は、０．６５を上回る、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物。
１６６．該懸濁液は、非水性キャリア流体を含む、項目１６５に記載の医薬品組成物。
１６７．該キャリア流体は、油を含む、項目１６６に記載の医薬品組成物。
１６８．該懸濁液は、二峰性または多峰性で分布される薬物粒子サイズを含む、項目１６０−１６７のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１６９．（ａ）より大きい薬物粒子の重量ベースの量は、粒子サイズ分布が二峰性であるとき、より小さい薬物粒子のものと等しいまたはそれを超え、（ｂ）最大薬物粒子の重量ベースの量は、粒子サイズ分布が多峰性であるとき、最小薬物粒子のものと等しいまたはそれを超える、項目１６８に記載の医薬品組成物。
１７０．大薬物粒子：小薬物粒子重量比率は、１．２〜１．８である、項目１６９に記載の医薬品組成物。
１７１．該医薬品組成物はさらに、潤滑剤を含む、項目１６０−１７０のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１７２．該医薬品組成物は、感温懸濁液を含む、項目１６０−１７１のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１７３．該医薬品組成物は、０．１２５ｍＬ／時間の速度で口の中に継続的に注入されるとき、実質的に味がない、項目１６０−１７２のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１７４．該懸濁液は、約２５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵されるとき、懸濁流体中に実質的に均一な固体薬物濃度を維持する、項目１６０−１７３のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１７５．該医薬品組成物は、５０ポアズ〜５００ポアズの剪断粘度を有する、項目１７４に記載の医薬品組成物。
１７６．該懸濁液は、（ｉ）約２５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵されるとき、懸濁流体中に非均一固体薬物濃度を維持し、続いて、（ｉｉ）該医薬品組成物が、約６０秒の期間の間、手で振盪されると、実質的に均一な固体薬物濃度が、達成される、項目１６０−１７５のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１７７．該医薬品組成物は、０．１ポアズ〜５０ポアズの粘度を有する、項目１７６に記載の医薬品組成物。
１７８．油担体中の懸濁液を含む、連続または半連続口腔内投与のための医薬品組成物であって、固体薬物粒子の濃度の総和は、３Ｍを上回り、その薬物濃度の均一性は、０．０２ｍＬ／時間〜０．２５ｍＬ／時間の流速で、８時間またはそれを上回る間、流動するとき、約＋／−１０％以内に維持される、医薬品組成物。
１７９．レボドパまたはレボドパプロドラッグの感温懸濁液を含む、医薬品組成物。
１８０．該レボドパまたはレボドパプロドラッグの濃度は、５００ｍｇ／ｍＬまたはそれを上回る、項目１７９に記載の医薬品組成物。
１８１．カカオバターを含む、項目１７９に記載の医薬品組成物。
１８２．該医薬品組成物は、５℃、２５℃、または３３℃で固体または半固体である、項目１７９−１８１のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
１８３．該デバイスは、項目１４５−１８２のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含む、項目１−１２２のいずれか一項に記載のデバイス。
１８４．（ｉ）項目１−１２２のいずれか一項に記載のデバイスであって、薬物リザーバを備える、デバイスと、（ｉｉ）薬物を備えるカートリッジと、（ｉｉｉ）該薬物リザーバを該薬物で装填するための説明書とを備える、キット。
１８５．（ｉ）薬物リザーバと、（ｉｉ）項目１４５−１８２のいずれか一項に記載の薬物を備える、カートリッジと、（ｉｉｉ）該薬物リザーバを該薬物で装填するための説明書とを備える、キット。
１８６．（ｉ）薬物リザーバおよび締結具を備える、項目１−１２２のいずれか一項に記載のデバイスと、（ｉｉ）該リザーバを該締結具に接続するための説明書とを備える、キット。
１８７．医薬品組成物を患者に投与する方法であって、項目１−１４４のいずれか一項に記載のデバイスを該患者の口腔内表面に着脱可能に取り付けるステップを含む、方法。
１８８．該デバイスを該口腔内表面から取り外すステップをさらに含む、項目１８７に記載の方法。
１９０．約４時間を下回らず、かつ約７日を上回らない送達期間の間、該薬物を該患者に投与するステップを含む、項目１８７または１８８に記載の方法。
１９１．該デバイスは、ある体積の薬物を含む、薬物リザーバを備え、該方法は、送達期間の間、１５マイクロリットル／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含む、項目１８９に記載の方法。
１９２．該薬物の変動指数は、送達期間の間、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５、または０．１５未満またはそれに等しい、項目１８６に記載の方法。
１９３．該方法は、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．２５ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含む、項目１９１または１９２に記載の方法。
１９４．該方法は、約０．２５ｍＬ／時間〜約０．５ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含む、項目１９１または１９２に記載の方法。
１９５．該方法は、約０．５ｍＬ／時間〜約０．７５ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含む、項目１９１または１９２に記載の方法。
１９６．該方法は、約０．７５ｍＬ／時間〜約１．０ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含む、項目１９１または１９２に記載の方法。
１９７．該方法は、約１．０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の範囲内の速度における経口投与を含む、項目１９１または１９２に記載の方法。
１９８．該デバイスは、薬物を含む医薬品組成物を含む、薬物リザーバを備え、薬物は、０．０１ｍｇ／時間を上回らず、かつ１２５ｍｇ／時間を上回らない平均速度において、該患者に投与される、項目１８７−１９７のいずれか一項に記載の方法。
１９９．該薬物は、０．０１〜１ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、該患者に投与される、項目１９８に記載の方法。
２００．該薬物は、１〜１０ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、該患者に投与される、項目１９９に記載の方法。
２０１．該薬物は、１０〜１００ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、該患者に投与される、項目１９３に記載の方法。
２０２．該薬物は、１００ｍｇ／時間を上回る毎時速度において、該患者に投与される、項目１９８に記載の方法。
２０３．該医薬品組成物は、６０分毎に少なくとも１回、該患者に投与される、項目１８７−２０２のいずれか一項に記載の方法。
２０４．該医薬品組成物は、３０分毎に少なくとも１回、該患者に投与される、項目２０３に記載の方法。
２０５．該医薬品組成物は、１５分毎に少なくとも１回、該患者に投与される、項目２０４に記載の方法。
２０６．該医薬品組成物は、該患者に継続的に投与される、項目１８７−２０２のいずれか一項に記載の方法。
２０７．該送達期間は、８時間、１６時間、２４時間、またはそれを上回る時間である、項目１９１−２０６のいずれか一項に記載の方法。
２０８．該デバイスは、薬物を含む流体医薬品組成物を含む、薬物リザーバを備え、該流体医薬品組成物は、３７±２℃で流動し、５℃、２５℃、または３３℃で固体または半固体であって、本方法はさらに、薬物リザーバの温度を低下させることによって、流体医薬品組成物の流動を停止させるステップを含む、項目１８７−２０７のいずれか一項に記載の方法。
２０９．温度を低下させるステップは、薬物リザーバの温度を周囲温度まで低下させるステップを含む、項目２０８に記載の方法。
２１０．温度を低下させるステップは、薬物リザーバを水中に浸漬させるステップを含む、項目２０８に記載の方法。
２１１．該患者における疾患を治療するステップをさらに含み、該疾患は、麻痺、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、癌、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、および糖尿病性腎障害から選択される、項目１８７−２０８のいずれか一項に記載の方法。
２１２．パーキンソン病を治療するステップをさらに含み、薬物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグである、項目１８７−２０８のいずれか一項に記載の方法。
２１３．患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
（ａ）項目１−１２２のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを該患者の口の中に挿入するステップであって、該デバイスは、レボドパまたはレボドパプロドラッグ薬物リザーバを含む、ステップと、
（ｂ）１，２００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿中ＬＤ濃度が、該投与中の少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、該患者の口の中に該レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
（ｃ）該薬物送達デバイスを口から除去するステップと、
を含む、方法。
２１４．患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、
（ａ）項目１２６−１４４のいずれか一項に記載の医薬品組成物を含む、薬物送達デバイスを該患者の口の中に挿入するステップと、
（ｂ）１，２００ｎｇ／ｍＬを上回り、かつ２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿中ＬＤ濃度が、該投与中の少なくとも８時間の期間の間、継続的に維持されるように、少なくとも８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲内の毎時速度において、該患者の口の中に該レボドパまたはレボドパプロドラッグを投与するステップと、
（ｃ）該薬物送達デバイスを口から除去するステップと、
を含む、方法。
２１５．ＬＤの変動指数は、該投与中、少なくとも８時間の期間の間、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５、または０．１５未満またはそれに等しい、項目２１３または２１４に記載の方法。
２１６．該投与中、少なくとも１時間の期間の間、循環ＬＤ血漿中濃度は、その平均値から＋／−２０％または＋／−１０％未満だけ変動する、項目２１２−２１５のいずれか一項に記載の方法。
２１７．患者におけるパーキンソン病を治療するための方法であって、約４時間〜約１６８時間の期間の間、１０〜１２５ｍｇ／時間の速度における、項目１２６−１４４のいずれか一項に記載の医薬品組成物の該患者の中への連続または半連続投与を含む、方法。
２１８．該疾患は、パーキンソン病の運動または非運動合併症である、項目２１２−２１７のいずれか一項に記載の方法。
２１９．該運動または非運動合併症は、振戦、無動、寡動、運動機能異常、筋緊張異常、認知障害、または睡眠障害を含む、項目２１８に記載の方法。
以下の実施例は、当業者に、本明細書に請求される方法および組成物が、行われる、作製される、および評価される方法の完全な開示および説明を提供するように記載され、本発明の単なる例示であることが意図され、発明者らがその発明であると見なす範囲を限定することを意図するものではない。
（実施例）
実施例１．口内への連続または半連続注入のための濃縮された（０．８０ｇ／ｍＬ、４．０Ｍ）ＬＤ食用（キャノーラ）油系懸濁液およびその連続圧送
懸濁液が、２５分間、７．０ｇキャノーラ油および１３．１ｇ Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ（非粉砕）ＬＤの混合物を乳鉢内で摩砕することによって、作製された。摩砕が進むにつれて、懸濁液は、徐々に軟化し、次いで、流体となり、ゆっくりと傾注されることができた。約２５℃において、蜂蜜と同程度に傾注が容易であった、または若干それより傾注が容易であった。キャノーラ油の密度は、０．９２ｇ／ｍＬであって、ＬＤの密度は、約１．５ｇ／ｍＬであるため、予期される体積は、７．６＋８．７＝１６．３ｍＬであって、計算される密度は、１．２３ｇ／ｍＬである。１４．０３ｇの軟質懸濁液は、目盛り付きＣａｎｅＣｒｏｎｏＰＡＲポンプリザーバに移送された。ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプのリザーバの断面積は、約４．５ｃｍ２である。体積は、計算されたものに近い、１．２２ｇ／ｍＬの密度と一貫した１１．５ｍＬであった。口内では、懸濁液は、無味かつ油性であって、その固体粒が、舌によって感じられた。懸濁液中のＬＤ（１６．３ｍＬ中１３．１ｇＬＤ）の濃度は、８０４ｍｇ／ｍＬまたは４．０８Ｍである。
懸濁液は、次いで、４．５ｃｍ２断面積のリザーバにおいて、流速／ｃｍ２が約０．２２ｍＬ／時間であるように、流速１ｍＬ／時間で、０．２４ｃｍ内径の５０ｃｍ長管類を通して、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプを使用して継続的に圧送された。（口内において、リザーバの断面積が、約０．５ｃｍ２であるであろう場合、本流速／ｃｍ２は、約０．１１ｍＬ／時間の流動を提供するであろう）。リザーバ内の１０．５ｍＬ初期懸濁液体積の約７．５ｍＬが圧送された後、すなわち、約７．５時間後、ポンプは、閉塞した。閉塞は、固体固形物残留物は存在しなかったため、濾過によって生じたものでは認められなかった。これは、明らかに、実験に先立って硬質ゴムであったピストンのゴムの油軟化によって生じたものであった。油軟化ゴムピストンは、ポンプの鋼鉄プランジャによって圧接された場所で突出しており、突出部が、リザーバの出口孔を遮断していた。
実験は、油系の濃縮された（０．８０ｇ／ｍＬ、４．０Ｍ）懸濁液が、圧送されることができ、油系懸濁液中では、ポンプ駆動懸濁液分離が、実施例６の水性懸濁液をはるかに下回ることを示す。実験はまた、ネオプレンから作製されたプランジャまたはピストン等、非水性（例えば、油系）製剤と親和性のある（例えば、寸法上安定した、非軟化、非浸出性、非抽出可能である）、ポンプ材料の必要性を示す。
実施例２．口内への注入のための濃縮された食用（オリーブ）油系０．８６ｇ／ｍＬ４．４ＭＬＤ懸濁液
４ｇの非粉砕Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＬＤが、２ｍＬのオリーブ油に添加され、混合物が、均質となるまで、乳鉢内で摩砕された。結果として生じる懸濁液である、潤滑粉末は、滴下した（すなわち、重力によって流動した）が、非常にゆっくりであった。ＬＤの密度は、チロシンの報告された密度に類似する、約１．５ｇ／ｍＬであって、オリーブ油の報告された密度が約０．９２ｇ／ｍＬであると仮定すると、体積は、４．０４ｍＬであって、ＬＤ濃度は、８５７ｍｇ／ｍＬまたは約４．３５Ｍである。
実施例３．口内への注入のための鉱油系０．９２ｇ／ｍＬ、４．７Ｍ潤滑粒子懸濁液
４．６６ｇの潤滑性鉱油およびＡｊｉｎｏｍｏｔｏ製１２．３２ｇのＬＤが、１０分間、乳鉢内で摩砕された。圧送され得る、潤滑され、塑性的に変形が容易な懸濁液が、形成された。鉱油の密度は、約０．９ｇ／ｍＬであって、ＬＤの密度は、約１．５ｇ／ｍＬであるため、計算される体積は、１３．４ｍＬであって、懸濁液は、約０．９２ｇＬＤ／ｍＬを含有する、すなわち、ＬＤ濃度は、約４．７Ｍである。
実施例４．口内への注入に先立って、振盪によって再懸濁され得る、ＬＤの０．６２ｇ／ｍＬ、３．１Ｍ鉱油系懸濁液
実施例３の懸濁液に、５．８９ｇ鉱油が、合計１０．５５ｇに対して添加された。１０分を上回る乳鉢内での摩砕は、粘度約１００ｃＰの流体懸濁液をもたらした。これは、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰａｒポンプリザーバとともにパッケージ化された１４Ｇ（１４ゲージ）３８ｍｍ長シリンジを用いて注入されることができた。気泡が、急速に、上部へ上昇した。パラフィン油の密度は、約０．９ｇ／ｍＬであって、ＬＤの密度は、約１．５ｇ／ｍＬであるため、計算される体積は、１１．７ｍＬ＋８．２ｍＬ＝１９．９ｍＬであって、計算される密度は、１．１５ｇ／ｍＬである。推定されるＬＤの濃度は、約０．６２ｇ／ｍＬまたは約３．１Ｍである。１２時間後、沈降（上部の半透明液体）が、観察された。懸濁液は、振盪によって容易に再均質化された。
実施例５．口内への注入のためのポリソルベート６０が添加されたＬＤの流体０．８７ｇ／ｍＬ、４．４Ｍ水性懸濁液
１１．９ｇ ＬＤ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）が、８ｇ水および０．３１ｇのポリソルベート６０とともに乳鉢内で摩砕された。混合物の見掛け粘度は、水のものを上回ったが、エチレングリコールのものを下回った。６時間にわたって、１時間あたり約１０分間の摩砕に続いて、初期８ｇの水のうち２．６ｇが、蒸発し、５．４ｇの水を含む懸濁液を残し、その粘度は、エチレングリコールのものに類似した。懸濁液は、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプリザーバとともにパッケージ化された１４Ｇ３８ｍｍ長針を用いて容易に注入された。ＬＤの密度が、１．５ｇ／ｍＬであると仮定し、かつポリソルベート６０の密度が、１．０４４ｇ／ｍＬであることが既知であることから、懸濁液の計算される体積は、７．９＋０．３＋５．４＝１３．６ｍＬであって、ＬＤの濃度は、８７３ｍｇ／ｍＬまたは４．４３Ｍである。計算される重量（２．６ｍＬの水の蒸発後）は、１１．９＋０．３１＋５．４＝１７．６ｇであって、計算される密度は、１．２９ｇ／ｍＬである。Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプの目盛り付きリザーバに移送された１３．３７ｇの懸濁液の体積は、密度１．２７ｇ／ｍＬに対応する１０．５ｍＬであった。半透明水性上層が、リザーバが１時間垂直に立てられた後に観察された。
実施例６．口内への注入のためのポリソルベート６０が添加されたＬＤの粘性０．７６ｇ／ｍＬ、３．９Ｍ水性懸濁液およびその連続圧送
１３．６ｇ ＬＤ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）が、４．１ｇの水および０．７ｇのポリソルベート６０とともに乳鉢内で摩砕された。１５分の摩砕後、懸濁液は、軟質、粘性、かつ均質となった。これは、自由に流動せず、捕捉された気泡は、軟懸濁液中で可視的に移動性では認められなかったが、撹拌が容易であった、すなわち、圧力下、流動した。混合物の見掛け流動度は、室温における蜂蜜のものを下回り、約５００ポアズと推定される容器内で販売されるマスタード調製物のものに類似した。その味は、若干、苦みがあった。Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプリザーバ内で垂直に立ててから１２時間後、視覚的に観察可能な沈降または非均質性は認められなかった。
ＬＤの密度が１．５ｇ／ｍＬであると仮定し、ポリソルベート６０の密度が、１．０４４ｇ／ｍＬであることが既知であることから、懸濁液の計算される体積は、９．０７＋０．７＋４．１＝１３．９ｍＬであって、捕捉される空気の不在下、ＬＤの濃度は、０．９７８ｇ／ｍＬまたは４．９７Ｍとなるであろう。懸濁液の実際の重量は、１７．８ｇであって、可能性として、水蒸発のため、予期される１８．４ｇを０．６ｇ下回った。懸濁液の予期される密度は、水が蒸発しない場合、１７．８／１３．９＝１．２８ｇ／ｍＬであって、蒸発する場合、１７．８／１３．３＝１．３４ｇ／ｍＬとなるであろう。１４．９ｇの懸濁液が、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプの目盛り付きリザーバに移送された。その予期される体積は、１４．９／１．３４＝１１．１ｍＬであったが、実際には、観察された体積は、１３．５ｍＬであって、すなわち、密度は、わずか１．１０ｇ／ｍＬであって、体積の約２２％が空気であることを示した。懸濁液中に捕捉された空気に対して調節される、計算される濃度は、０．９７８×０．７８＝０．７６ｇ／ｍＬまたは３．９Ｍであった。
約２５℃で３日間の貯蔵後、可視沈降も、捕捉された可視気泡上昇も認められなかった。
懸濁液が、流速１ｍＬ／時間で、０．２４ｃｍ内径の５０ｃｍ長管類を通して、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプを用いて、約５時間の間、継続的に圧送されたとき、すなわち、約５ｍＬが圧送され、約８ｍＬが残された後、ポンプは、閉塞を信号伝達した。Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプのリザーバの断面積は、流速／ｃｍ２が約０．２２ｍＬ／時間となるように、約４．５ｃｍ２であった。（口内において、リザーバの断面積が、約０．５ｃｍ２であろう場合、本流速／ｃｍ２は、約０．１１ｍＬ／時間の流動を提供するであろう）。閉塞は、管が、２０ｃｍ、次いで、１０ｃｍ、次いで、２．５ｃｍまで短縮され、次いで、完全に除去されても持続した。リザーバが、開放されたとき、小固体片に容易に破壊された、固体固形物を含有しており、明らかに、圧送圧力および流動下の沈降および濾過を示した。
実験は、ポリソルベート６０とともに作製されたＬＤの水性０．７６ｇ／ｍＬ、３．９Ｍ懸濁液が、圧送されることができることを示した。しかしながら、圧送される懸濁液は、均一ではない。すなわち、リザーバ中の懸濁液は、圧送される間、沈降し、溶出物は、懸濁液より水中に豊富であって、最終的には、固体固形物が残される。実験１の圧送される油系の同様に濃縮された（０．８ｇ／ｍＬ、４Ｍ）懸濁液と比較すると、水系懸濁液は、あまり均一ではなく、より大きなポンプ駆動懸濁液分離を被る。
実施例７．ＬＤＥＥ．ＨＣｌの水性酸性２Ｍ溶液
調製を、窒素下で実施する。口の中への注入のための溶液は、温度が３０℃を超えないように、冷却しながら、１モルのガス状ＨＣｌを５００ｍＬ絶対エタノール中に溶解することによって、調製されることができる。エタノール中のＨＣｌ溶液に、０．５モルＬＤが、少しずつ、冷却および高速撹拌しながら、添加され、温度は、添加の間、０℃〜１０℃に維持される。過剰エタノールおよびＨＣｌは、５０±５℃の真空下で圧力２０〜５０ｍｍＨｇにおいて、蒸留によって取り除かれる。２００ｍＬのエタノールが、残留物を溶解するために添加され、５０±５℃の真空下で圧力２０〜５０ｍｍＨｇにおいて、蒸留によって取り除かれる。蒸留は、残留物の重量がほぼ一定になるまで、継続した。残留ＬＤＥＥ．ＨＣｌの体積は、約９０ｍＬである。２Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌ溶液を調製するために、クエン酸三ナトリウムの１６０ｍＬの水性６６．６ｍＭ溶液が、ｐＨおよび温度が監視されながら、氷浴中で撹拌および深冷させて、ゆっくりと添加される。添加の間、温度は、０℃〜１０℃に保たれ、ｐＨは、ｐＨ４を下回って保たれた。ｐＨは、次いで、６Ｍ ＮａＯＨまたは６ＭＨＣｌの液滴を用いてｐＨ２．５〜３．０まで調節され、溶液は、窒素雰囲気下、５±３℃で冷蔵貯蔵される。１日１ｇＬＤモル当量を要求する患者のために意図されるリザーバは、２．５ｍＬ不溶解性２Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌを含有し、総注入および非注入流体体積は、３ｍＬ未満となる。
実施例８．エタノール中の酸性１．５Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌ溶液
調製を、窒素下で実施する。口の中への注入のための溶液は、温度が３０℃を超えないように、冷却しながら、１．５モルのガス状ＨＣｌを５００ｍＬ絶対エタノール中に溶解することによって、調製されることができる。エタノール中のＨＣｌ溶液に、０．７５モルのＬＤが、少しずつ、冷却および高速撹拌しながら、添加され、温度は、添加の間、０℃〜１０℃に維持される。過剰エタノールおよびＨＣｌは、５０±５℃の真空下で５０ｍｍＨｇ未満の圧力において、蒸留によって取り除かれる。２００ｍＬのエタノールが、残留物を溶解するために添加され、再び、５０±５℃の真空下で５０ｍｍＨｇ未満の圧力において、蒸留によって取り除かれ、ステップは、繰り返され、蒸留は、ここで、残留物の重量がほぼ一定になるまで継続される。残留ＬＤＥＥ．ＨＣｌの体積は、約１３５ｍＬである。１．５Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌ溶液を調製するために、３６５ｍＬの絶対エタノールが、温度が１０℃〜２５℃に保たれながら、撹拌して添加される。溶液は、窒素雰囲気下、周囲温度で貯蔵される。１日１ｇＬＤモル当量を要求する患者のために意図されるリザーバは、３．３３ｍＬ不溶解性１．５Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌを含有し、総注入および非注入流体体積は、４ｍＬ未満となる。
実施例９．アスコルビン酸を伴う１：１（ｖ：ｖ）プロピレングリコール：水中の酸性１．５Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌ溶液
調製を、窒素下で実施する。口の中への注入のための溶液は、温度が３０℃を超えないように、冷却しながら、１．５モルのガス状ＨＣｌを５００ｍＬ絶対エタノール中に溶解することによって、調製されることができる。エタノール中のＨＣｌ溶液に、０．７５モルのＬＤが、少しずつ、冷却および高速撹拌しながら、添加され、温度は、添加の間、０℃〜１０℃に維持される。過剰エタノールおよびＨＣｌは、５０±５℃の真空下で圧力２０〜５０ｍｍＨｇにおいて、蒸留によって取り除かれる。２００ｍＬのエタノールが、残留物を溶解するために添加され、再び、５０±５℃の真空下で圧力２０〜５０ｍｍＨｇにおいて、蒸留によって取り除かれ、ステップは、繰り返され、蒸留は、ここで、残留物の重量がほぼ一定になるまで継続される。残留ＬＤＥＥ．ＨＣｌの体積は、約１００ｍＬである。プロピレングリコール：水１：１体積：体積比率中１．５Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌ溶液を調製するために、２０ｇのアスコルビン酸を含有する１８２ｍＬの水が、温度が１０℃〜２５℃に保たれながら、撹拌して添加され、次いで、１８３ｍＬのプロピレングリコールが、添加され、ｐＨが、６Ｍ ＮａＯＨまたは６Ｍ ＨＣｌの液滴を用いて、３．０±０．６に調節される。溶液は、窒素雰囲気下、周囲温度で貯蔵される。１日１ｇＬＤモル当量を要求する患者のために意図されるリザーバは、約３．３３ｍＬ注入１．５Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌを含有し、総注入および非注入流体体積は、４ｍＬ未満となる。
実施例１０．酸性水性２Ｍ ＬＤＭＥ．ＨＣｌ溶液
合成を、窒素下で実施する。口の中への注入のための溶液は、温度が３０℃を超えないように、冷却しながら、１モルのガス状ＨＣｌを５００ｍＬメタノール中に溶解することによって、調製されることができる。メタノール中のＨＣｌ溶液に、０．５モルのＬＤが、少しずつ、冷却および高速撹拌しながら、添加され、温度は、添加の間、０℃〜１０℃に維持される。過剰メタノールおよびＨＣｌは、４５±５℃の真空下で圧力２０〜５０ｍｍＨｇにおいて、蒸留によって取り除かれる。２００ｍＬのエタノールが、残留物を溶解するために添加され、５０±５℃の真空下で圧力２０〜５０ｍｍＨｇにおいて、蒸留によって取り除かれ、ステップは、繰り返される。約２Ｍ ＬＤＭＥ．ＨＣｌ溶液を調製するために、クエン酸三ナトリウムの１５０ｍＬの水性６６．６ｍＭ溶液が、ｐＨおよび温度が監視されながら、氷浴中で撹拌および深冷してゆっくりと添加される。添加の間、温度は、０℃〜１０℃に保たれ、ｐＨは、ｐＨ４を下回って保たれた。ｐＨは、次いで、６Ｍ ＮａＯＨまたは６Ｍ ＨＣｌの液滴を用いて、ｐＨ２．５〜３．０に調節され、溶液は、窒素雰囲気下、５±３℃で冷蔵貯蔵される。１日１ｇＬＤモル当量を要求する患者のために意図されるリザーバは、２．５ｍＬ不溶解性２Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌを含有し、総注入および非注入流体体積３ｍＬ未満となる。
実施例１１．０．２５Ｍベンセラジド．ＨＣｌを伴う１．５Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌの水性酸性溶液
窒素下で、実施例７の２５０ｍＬ体積の２Ｍ溶液が、２５ｇのベンセラジド．ＨＣｌを含有する８３ｍＬの水溶液で希釈され、ｐＨが、６Ｍ ＮａＯＨまたは６Ｍ ＨＣｌの液滴を用いて、３．０±０．６に調節される。溶液は、窒素下において５±３℃で冷蔵貯蔵される。１日１ｇＬＤモル当量および０．２５ｇベンセラジド．ＨＣｌを要求する患者のために意図されるリザーバは、約４ｍＬの溶液を含有し、そのうち３．３３ｍＬが、送達される。
実施例１２．キサンタンガムで安定化された懸濁ＣＤを伴う水性酸性２Ｍ ＬＤＥＥ．ＨＣｌ溶液
ＣＤ粒子の平均径および中央径は両方とも、約５μｍまたはそれ未満である。実施例７のＬＤＥＥ．ＨＣｌの約２５０ｍＬ体積の２Ｍ溶液に、１２．５ｇのＣＤが、窒素下で添加され、次いで、キサンタンガムが、窒素下で１重量％に添加され、混合物は、均質懸濁液を形成するように、窒素下でボールミル粉砕された。懸濁液は、窒素下において５±３℃で冷蔵貯蔵される。１日１ｇＬＤモル当量および０．２５ｇＣＤを要求する患者のために意図されるリザーバは、約３ｍＬの懸濁液を含有し、そのうち、２．５ｍＬが送達される。沈殿する場合、粒子を再懸濁させるために、使用前に振盪する。
実施例１３．ポリエチレングリコールで安定化された懸濁ＣＤを伴う水性酸性２Ｍ ＬＤＭＥ．ＨＣｌ溶液
ＣＤ粒子の平均径および中央径は両方とも、約５μｍまたはそれ未満である。実施例１０のＬＤＭＥ．ＨＣｌの約２５０ｍＬ体積の２Ｍ溶液に、１２．５ｇのＣＤが、窒素下で添加され、次いで、キサンタンガムが、窒素下で１重量％に添加され、均質懸濁液を形成するように、混合物は、窒素下でボールミル粉砕される。懸濁液は、窒素下において５±３℃で冷蔵貯蔵される。１日１ｇＬＤモル当量および０．２５ｇＣＤを要求する患者のために意図されるリザーバは、約３ｍＬの懸濁液を含有し、そのうち、２．５ｍＬが送達される。
実施例１４．口の中への注入のためのＣＤを伴うＬＤの懸濁液
ＬＤおよびＣＤ粒子の平均径および中央径は両方とも、約１μｍ〜５μｍである。１００ｍＬの水に、５０ｇのＬＤ、１２．５ｇのＣＤ、２．５ｇのポリエチレングリコール３３５０（平均分子量３３５０）および２５ｇのカルボキシメチルセルロース（平均分子量２５０，０００）、ならびに１ｇのポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテルが、窒素下で添加され、混合物は、均質懸濁液を形成するように、窒素下でボールミル粉砕される。懸濁液は、窒素下において５±３℃で冷蔵貯蔵される。１日１ｇＬＤおよび０．２５ｇＣＤを要求する患者のために意図されるリザーバは、約４ｍＬの懸濁液を含有し、そのうち、３．３３ｍＬが送達される。
実施例１５．口の中への注入のためのＣＤを伴うＬＤの懸濁液
粒子の平均径は、約１μｍ〜５μｍである。５０ｍＬの水に、５０ｇのＬＤ、１２．５ｇのＣＤ、および２重量％までのキサンタンガムが、窒素下で添加され、混合物は、均質懸濁液を形成するように、乳鉢内で摩砕される。懸濁液は、窒素下において、５±３℃で冷蔵貯蔵される。１日１ｇＬＤおよび０．２５ｇＣＤを要求する患者のために意図されるリザーバは、約２．５ｍＬの懸濁液を含有し、そのうち、２．２ｍＬが送達される。
実施例１６．水性ザレプロン溶液
ザレプロン（３ｇ）が、メチル−β−シクロデキストリン（Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ製Ｃａｖａｓｏｌ(R) Ｗ７ Ｍ ＰＨ（Ｂｕｒｇｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））
の２リットルの飽和水溶液中に溶解される。典型的用量１０ｍｇが、６．７ｍＬの溶液を注入することによって、約７．５ｍＬ溶液含有リザーバから口の中に注入される。
実施例１７．１：１シネメット２５／２５０：プロピレングリコール懸濁液の調製および圧送
合計４．５ｇの１０個のシネメット２５／２５０ＣＤ／ＬＤ丸剤が、大型の磁器乳鉢および乳棒を使用して摩砕された。粉末は、めのう乳鉢の中に移送され、４．５ｇプロピレングリコールが、添加され、懸濁液は、摩砕された。懸濁液は、等価な１：１重量比率水性懸濁液より均質であって、より流体であった。懸濁液は、へらを用いて、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプリザーバに移送され、３０ｃｍ長２．７ｍｍＩＤ管類を通して、正常に、流速５ｍＬ／時間で圧送された。
実施例１８．濃縮された水性ＣＤ／ＬＤ懸濁液の調製
めのう乳鉢および乳棒を使用して摩砕された０．２５６ｇＣＤ（ＯＣｈｅｍカタログ番号８２１Ｃ４９７、ロット番号９０６３０Ａ１）および０．９８８ｇＬＤ（ＪＳＴＡＲからのＡｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｌｏｔ Ｒ０５９Ｋ００８）に、次いで、１．２５ｇ水が添加され、再び、１０分間、めのう乳鉢内で摩砕された。白色懸濁液が、産生され、流体は、ガラスピペット（約１ｍｍＩＤ先端および使い捨てゴム吸引バルブ）を用いてピペット操作のために十分であった。１．８ｇをバイアルに移送し、沈降を観察した。４時間後、事実上粒子がないが、若干のみ、光散乱する、水層が、認められ、沈降を示した。
実施例１９．濃縮されたプロピレングリコールＣＤ／ＬＤ懸濁液の調製
０．２６７ｇ ＣＤ（ＯＣｈｅｍカタログ番号８２１Ｃ４９７、ロット番号９０６３０Ａ１）および１．０００ｇ ＬＤ（ＪＳＴＡＲからのＡｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｌｏｔ Ｒ０５９Ｋ００８）が、めのう乳鉢内に置かれ、乳棒を使用して摩砕され、次いで、１．２５ｇプロピレングリコール＞９９．５％（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｗ２９４００４−１ｋｇ−Ｋ Ｌｏｔ ＭＫＢＰ３５３９Ｖ）が、添加された。これらは、１０分間、乳棒を使用して、めのう乳鉢内で摩砕された。白色懸濁液が、産生され、実施例１７の水性懸濁液より粘性であったが、依然として、ガラスピペット（約１ｍｍＩＤ先端および使い捨てゴム吸引バルブ）を用いた低速ピペット操作のために十分な流体であった。懸濁液は、実施例１７の水性懸濁液より均質に見える。移送された１．５ｇをバイアルに移送し、沈降を観察した。４時間後、容易に可視である沈降の徴候はなく、懸濁液は、均一のままであるように見えた。
実施例２０．６２５ｍｇ／ｍＬＬＤ懸濁液の調製
２．５０ｇの約３．５μｍ平均粒子サイズＬＤが、３．０８ｇの６５重量％水性スクロース溶液と混合された。結果として生じる４４．８重量％ＬＤ懸濁液の密度は、約１．４ｇ／ｍＬであった。６２５ｍｇＬＤ／ｍＬを含有する粘性懸濁液は、軟質であって、撹拌が容易であったが、重力によって非常にゆっくりと流動し、ほぼ無流動であった。
実施例２１．５７４ｍｇ／ｍＬＬＤ懸濁液の調製
２ｇの約３．５μｍ平均粒子サイズＬＤが、２．１５ｇの水と混合され、均質になるまで混合された。３週間後、可視沈降または低光散乱上層の形成は認められなかった。軟質ゲル状懸濁液は、５７４ｍｇ ＬＤ／ｍＬを含有していた。
実施例２２．水性ブピバカイン．ＨＣｌ溶液
リザーバは、５ｍｇ／ｍＬブピバカイン．ＨＣｌおよび８０ｍｇ／ｍＬグルコースの６ｍＬの溶液を含有する。
実施例２３．５ｍＬ薬物溶液の口の中への送達のための薬物送達デバイスのためのエラストマーリザーバ。
卵形形状、４ｃｍ長、３．５ｃｍ幅の２つの１ｍｍ厚のエラストマーブチルゴムシートが、１ｍｍ長針を有するシリンジを用いて薬物溶液の注射を可能にするように、その縁で継合される。シートの一方は、それを通して薬物が放出されるプラグ付きオリフィスを有し、オリフィスの直径は、所望の流速のために調整された。６ｍＬの薬物溶液が、１ｍｍ長針を用いて注入され、エラストマーリザーバを約５．５ｍｍ〜約７．５ｍｍ厚だけ拡張させる。口内への挿入に先立って、プラグは、オリフィスから除去される。薬物溶液が充填されたポンプは、口内において頬に近位に挿入される。
実施例２４．ＬＤＥＥの半連続口腔内注入
５２歳の健康な対象の口の中に、５．５ｍＬの水性０．５Ｍ、ｐＨ３．５ ＬＤＥＥ溶液中５４５ｍｇ ＬＤに等しい、約６２０ｍｇ ＬＤＥＥを含有する溶液が注入された。注入は、歯肉と頬との間の下側左顎の頬嚢の中に行われた。ポンプは、９時間１０分の総期間にわたって、８時間の間、薬物を注入した。
溶液は、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプを使用して注入された。６０ｃｍ長さで８ｍｍ針のＮｅｒｉａ（製品番号７８−０６０−２７３８）注入セットが、接着剤および針を除去するためのその遠位端を切り落とした。管の遠位端は、対象の口に固着されていないが、最小限の動きで所定位置に留まった。薬物注入は、連続であったが、７０分の期間の間の昼食中は、停止された。説明書によると、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプは、２２μＬのボーラスで薬物を注入する。ボーラス頻度は、２分毎に約１ボーラスであった。ロドシン錠剤（２５ｍｇカルビドパ）は、総用量５０ｍｇカルビドパに対して、注入期間の間２回経口服用された。
注入の間、口内に刺激または不快感は認められなかった。注入開始約６時間において、対象が歯肉退縮を有する下側左顎における１本の歯の歯肉線に、過敏症が認められた。本歯の歯肉線において暴露された歯表面は、長年にわたって、時々、典型的には、硬質の歯ブラシを用いた過剰な歯磨きによって刺激されたとき、過敏症を経験していた。過敏症は、歯磨きおよび低温液体に対して疼痛を生じさせる。過敏症は、減少したが、注入から１２時間後、８：００にも依然として存在していた。
注入から２４時間後、左頬嚢の底部に、約０．５インチ長および０．２インチ幅の可視の壊死した灰色の剥離皮膚の領域が認められた。剥離皮膚は、周辺粘膜より桃色である真下の組織を露出させた。舌で触ると、周囲領域内の組織は、右頬嚢における対応する組織より粗面質感を有していた。
注入から４８時間後、頬嚢は、治癒した。新しく暴露された組織は、白色の約０．２インチ長および０．１インチ幅であった。注入から６０時間後、白色ゾーンは、約０．１インチに収縮した。歯の過敏症は、はるかに減少されたが、依然として、存在していた。注入から３日後、白色ゾーンは、依然として可視であったが、歯の過敏症は、消失した。注入から４日後、白色ゾーンは、もはや可視ではなく、組織は、正常に見えた。
ＬＤＥＥ溶液の味は、最初は、若干甘くかつ苦みがあるが、対象を悩ませるものではなかった。
注入は、対象の唾液分泌、その結果、嚥下を刺激した。対象は、２回の５分間の期間にわたって、嚥下の回数を記録した。彼は、これらの２回の５分間の期間の間、１０回および１１回嚥下しており、これは、１分あたり平均２．１回の割合の嚥下に等しい。対照的に、対象が薬物を注入していないときの２回の別の５分間の期間では、６回および５回嚥下しており、これは、１分あたり平均１．１回の割合の嚥下に等しい。
実施例２５．アスコルベートを伴うＬＤＥＥの半連続口腔内注入
概要：８１歳の健康な対象の口の中に、６３６ｍｇＬＤ相当量に加え、１１７ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムが、水性０．４７Ｍ ＬＤＥＥ溶液として注入された。注入された体積は、６．８７ｍＬであって、流速は、０．８３ｍＬ／時間であった。溶液は、下側右顎の頬嚢、すなわち、歯肉と頬との間に注入された。議論および食事のための３回の４０〜５０分長の中断があり、その間、圧送が停止されたため、送達は、１１時間かかり、実際の注入は、８．２８時間であって、中断は、２．７２時間であった。注入終了時、症状、すなわち、歯痛、歯肉または頬における疼痛、および近位薬物暴露粘膜の剥離のいずれも認められなかった。注入された溶液は、レモンのような酸っぱく刺すような味を伴う爽やかな甘味であって、苦みはなかった。味は、１１時間の実験を通して変化しなかった。
溶液は、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプを使用して注入された。１１０ｃｍ長さで６ｍｍ針のＮｅｒｉａ（製品番号７９−１１０−２９３６）注入セットが、接着剤および針を除去するためのその遠位端を切り落とした。
１１８ｍｇの結晶性アスコルビン酸ナトリウム（分子量１９８（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ７６３１））が、薬物リザーバ内に置かれた。これは、添加された７ｍＬの０．４７Ｍ ＬＤＥＥ中に事実上瞬時に溶解された。３．０〜５．５範囲のｐＨｄｙｒｉｏｎ紙で測定されたｐＨは、３．８±０．２であって、Ｂａｋｅｒ−ｐＨＩＸ ｐＨ３．６〜６．１紙で測定されたｐＨは、４．０±０．３であった。最良推定値は、ｐＨ３．８±０．２であった。
注入の終了時、症状、すなわち、歯痛、歯肉または頬における疼痛、および近位薬物暴露粘膜の剥離はいずれも認められなかった。
実施例２６．ＬＤＭＥ／ＣＤの半連続口腔内注入
同一の５２歳の健康な対象の口の中に、水性の６を上回る開始ｐＨの約１１１ｍｇ／ｍＬ、ＳｉｒｉｏブランドＬＤＭＥ／ＣＤ（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．（Ｐａｒｍａ， Ｉｔａｌｙ））懸濁液の４．３ｍＬ中約４７５ｍｇＬＤ相当量のＬＤＭＥおよび１１５ｍｇのＣＤが注入された。注入は、歯肉と頬との間の下側右顎の頬嚢の中に行われた。ポンプは、７時間３０分の総期間にわたって、５時間４５分間、薬物を注入した。終了ｐＨは、約５．５であった。
ＬＤＭＥ／ＣＤ懸濁液は、Ｓｉｒｉｏ（２５／１００ＣＤ／ＬＤ）分散可能錠剤を乳鉢および乳棒を使用して圧砕し、等重量の水を添加し、流体がＣＯ２の発生を停止するまで、乳鉢および乳棒を使用して、懸濁液を摩砕し続けることによって、調製された。
溶液は、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプを使用して注入された。１５２ｃｍ長、約７ｍＬ死容積、および約２．５ｍｍ内径のＣｏｄａｎ ＵＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カタログ＃ＢＣ５７５）注入セットが、長さを４０ｃｍに減少させるためにその遠位端を切り落とした。管の遠位端は、口内に固着されなかったが、最小限動きで所定位置に留まった。ポンプ送達は、昼食のために、時間４５分の昼食の間、停止された。説明書によると、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプは、２２μＬのボーラスにおいて薬物を注入する。ボーラス頻度は、ストップウォッチによる計時に基づいて、１分４７秒であった。
注入は、下側右顎の１本の歯における潜在的過敏症の感覚と、右頬の何らかの潜在的炎症のため、７時間３０分の期間にわたって、５時間４５分の注入後、早期に終了された。注入から３．５時間後、下側右顎における歯の歯肉線における歯磨きならびに高温および低温水に対する軽度の過敏症が認められた。注入から１４時間後、軽度の過敏症の大部分が、解消され、口は、事実上、正常であった。注入から２４および４８時間後、全て、正常であった。
ＬＤＭＥ懸濁液の味は、若干の酸味と甘味があった。対象に容認可能であることが認められた。
実施例２７．ＬＤ／ＣＤの半連続口腔内注入
同一の５２歳の健康な対象の口の中に、未知のｐＨの３．０ｍＬの１．２ＭＬＤ水性懸濁液中約０．６９ｇＬＤおよび０．０７ｇカルビドパが注入された。注入は、歯肉と頬との間の下側右顎の頬嚢の中に行われた。ポンプは、９時間５分の総期間にわたって、８時間１０分間、薬物を注入した。
注入の間、口内に刺激または不快感は認められなかった。注入の終了時、口内に刺激または不快感の感覚および粘膜の炎症の可視兆候は認められなかった。注入から２４、４８、および７２時間後、全て、正常であった。
溶液は、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプを使用して注入された。最初に、対象は、接着剤および針を除去し、管類長を４０ｃｍに短縮させるためのその遠位端を切り落とした、１１０ｃｍ長で６ｍｍ針長のＮｅｒｉａ（製品番号７８−１１０−２９３６）注入セットを通して、流体の注入を試みた。しかしながら、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプは、管類に呼び水を差すことが不可能であった。流体は、全く管類に流入しなかった。対象は、次いで、長さを３０ｃｍに短縮させるためにその遠位端を切り落とした、１５２ｃｍ長さ、約７ｍＬ死容積、および約２．５ｍｍ内径のＣｏｄａｎ ＵＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カタログ＃ＢＣ５７５）注入セットを代用した。Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプは、管類に呼び水を差し、懸濁液を注入することが可能であった。
説明書によると、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプは、２２μＬのボーラスにおいて薬物を注入する。ボーラス頻度は、ストップウォッチを用いた計時に基づいて、３分３７秒であった。ポンプ送達は、昼食のために５５分間、停止された。
注入の間、口内に刺激または不快感は認められなかった。注入の終了時、口内に刺激または不快感の感覚および粘膜の炎症の可視兆候は認められなかった。注入から２４、４８および７２時間後、全て、正常であった。
ＬＤ／ＣＤ懸濁液は、完全に無味であって、対象にとって容認可能であった。ＬＤ／ＣＤ注入は、唾液分泌および嚥下を刺激しなかった。２回の５分間の期間の間、対象は、注入の間の嚥下の回数を記録した。彼は、これらの２回の５分間の期間のそれぞれの間、６回嚥下しており、これは、１分あたり平均１．２回の割合の嚥下に等しい。これは、薬物を注入していないときに観察された以前に測定された１分あたり１．１回の割合と一致しており、ＬＤＥＥを注入しているときに観察された対象の１分あたり２．１回の嚥下の割合の半分である。
実施例２８．３．４μｍ平均径Ｌ−ＤＯＰＡ粒子および６５重量％水性スクロースから形成される非沈降長貯蔵寿命懸濁液
ジェットミル粉砕Ｌ−ＤＯＰＡ粒子。ＧｌｅｎＭｉｌｌｓ Ｉｎｃ．（２２０ Ｄｅｌａｗａｎｎａ Ａｖｅｎｕｅ Ｃｌｉｆｔｏｎ， ＮＪ ０７０１４）から借用した実験用ジェットミル粉砕機を使用して、ＬＤ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（４０２０ Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｄｒｉｖｅ， Ｒａｌｅｉｇｈ， ＮＣ， ２７６１０））が、ジェットミル粉砕された。粉砕圧力は、供給ラインで１０５ｐｓｉ、摩砕ラインで１００ｐｓｉ、給送押出ラインで８０ｐｓｉであった。給送率は、約１．５（ダイヤル）または約５ｇ／２０分であった。ジェット粉砕は、図２９Ａおよび２９Ｂに見られるように、粒子の平均サイズを５２μｍから３．４μｍに減少させた（微粒子を除く）。
スクロースの６５重量％溶液が、若干加熱しながら、６５ｇの糖類を３５ｇの水中に溶解することによって、調製された。クリア溶液は、室温約２３±２℃まで冷却された。３．４２ｇのジェットミル粉砕されたＬＤが、小型のプラスチックカップ内で計量された。カップに、３．４４ｇの６５重量％スクロースが、添加され、ミル粉砕されたＬＤおよびスクロース溶液が、均質の粘性歯磨き粉状１：１ｗ／ｗ比率懸濁液が得られるまで、５分間、へらで混合された。３ｇの懸濁液が、２ｍＬのキャップ付きプラスチック製透明小型試験管に移送され、縁まで充填され、懸濁液の密度が、約１．５ｇ／ｍＬであることが示された。（小型試験管に同様に縁まで充填された水は、約２．０ｇであって、試験管の体積が、約２．０ｍＬであって、それを充填する３ｇの懸濁液の密度が、約１．５ｇ／ｍＬであることが示された）。２ｍＬ体積の懸濁液は、約１．５ｇのＬＤ、すなわち、０．７５ｇＬＤ／ｍＬまたは３．８ミリモルＬＤ／ｍＬを含有していた。懸濁液はまた、約０．３４ｇスクロース／ｍＬを含有していた。４８時間または７０日後、可視変化、すなわち、沈降は認められなかった。
第２の実験では、プラスチック計量カップ内に残っていた１．５ｇの１：１重量比ＬＤ：６５重量％スクロース懸濁液に、付加的１．５ｇの６５重量％スクロース溶液が、添加され、５分間、へらで混合された。蜂蜜状粘度を有する、約２ｍＬの結果として生じる懸濁液が、２ｍＬ小型試験管に移送された。懸濁液は、粘性であるが、依然として、傾注されることができた。懸濁液は、約０．７５ｇのＬＤ、すなわち、０．３７５ｇＬＤ／ｍＬまたは１．９ミリモルＬＤ／ｍＬを含有していた。推定されるスクロース濃度は、約０．８ｇ／ｍＬであった。４８時間または７０日後、可視変化、すなわち、沈降は認められなかったが、軟質懸濁液は、もはや傾注されることができなかった。本懸濁液は、０．７５ＬＤｇ／ｍＬおよび０．３４ｇスクロース／ｍＬを含有する懸濁液よりはるかに軟質であって、その結果、圧送がはるかに容易であることが予期される。
実施例２９．グラビア印刷プラスチックリボンを使用した口の中への半連続投与のための固体ＬＤ／ＣＤの組成物
ドクターブレードに好適な懸濁液が、２０±１０μＭ平均粒子サイズＬＤ（１００ｇ）、２０±１０μＭ平均粒子サイズＣＤ（２５ｇ）、および２重量％水性澱粉溶液（１００ｇ）から作製されることができる。図３０に図示されるように、ペースト８９が、薬物含有印刷島が、正方形特徴９１の２次元の規則正しいパターンを形成し、各特徴が、面積３．３ｍｍ長さ×３．３ｍｍ幅×１．０ｍｍ高さとなるように、カルシウム架橋結合アルギン酸９０のシート上にグラビア印刷することによって適用されることができる。特徴間の中心と中心の間隔は、０．５ｃｍとなるであろう。乾燥後、各特徴９１は、約１０ｍｇのＬＤおよび２．５ｍｇＣＤを含有するであろう。シートは、リボンが４ｃｍ／時間の速度で送達されるとき、患者が１０ｍｇＬＤ用量／７．５分または１．２８ｇＬＤ／１６覚醒時間を受容するように、０．５ｃｍ幅リボンに切断され、リボンの各ｃｍは、２０ｍｇＬＤおよび５ｍｇＣＤを含有する。
実施例３０．プラスチックリボンに糊着された錠剤
シネメット(R)２５／１００におけるものに類似する組成の、それぞれ２０ｍｇＬＤおよび５ｍｇＣＤを含有する、６４個の錠剤が、１６覚醒時間の間、１５分毎に、錠剤を１日１．２８ｇＬＤを要求するＰＤ患者の口内に投与するために、Ｃａ２＋架橋結合アルギネートの３３ｃｍ長および０．５ｃｍ幅リボン（錠剤間に０．５ｃｍ中心間距離を伴う）に糊着されることができる。
実施例３１．口内で崩壊する薬物装填リボン
ＬＤおよびＣＤ粒子を含有するシートが、巻装され、リボンが崩壊し、そのＬＤおよびＣＤ粒子を放出するであろう口の中に継続的に給送されるであろうようなリボンに注型およびスライスされ得る。注型された混合物は、アルギン酸カルシウムと混合された、平均および中央径１μｍ〜２０μｍのＬＤおよびＣＤ粒子を含有するであろう。随意に、注型されたシートはまた、Ｃａ２＋濃度が低い唾液による湿潤に応じて、アルギン酸塩の架橋結合Ｃａ２＋イオンが、Ｎａ＋交換され、ポリマーが、膨張し、ヒドロゲルを形成し、そこで、酸および炭酸塩の反応が、ＣＯ２を産生し、崩壊を加速させるガスを発生させるであろうように、アルギン酸カルシウム封入クエン酸粒子およびアルギン酸カルシウム封入重炭酸ナトリウム粒子を含有し得る。
実施例３２．水性ニュートン性懸濁液
ほぼニュートン性の懸濁液は、流体の粘度が剪断によって実質的に影響されない、薬物粒子の流体懸濁液である。ＬＤおよびＣＤの水性ニュートン性懸濁液が、薬物粉末と、水、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）等の低分子量親水性ポリマー懸濁剤、およびポリソルベート８０（Ｐ８０）等の界面活性剤を組み合わせることによって、生成されることができる。広範囲の成分濃度が、使用され得るが、一実施例は、約５０％ＬＤ、約１２．５％ＣＤ、約２％ＮａＣＭＣ、および約０．２％Ｐ８０を含有し得る。製剤中で使用され得る、他の親水性ポリマーとして、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびセルロース、澱粉、他の炭水化物、キチン等の他の中性、負電荷、または正電荷誘導体、ならびに短鎖アルコール、カルボン酸、アミン、または他の化合物の中性または荷電ポリマーが挙げられる。製剤中で使用され得る他の界面活性剤として、種々のポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムおよび他の荷電脂肪酸誘導体、脂肪酸、ブロックコポリマー等が挙げられる。懸濁液は、他の賦形剤を含み、流動能力、香味、および外観を向上させてもよい。
実施例３３．水性ずり減粘（擬塑性）懸濁液
ずり減粘懸濁液は、流体の粘度が剪断力の増加に伴って減少する、薬物粒子の流体懸濁液である。そのような懸濁液は、典型的には、ゼラチン、カルボマー、およびセクション２．１に列挙されるポリマーの高分子量の変種等の比較的に高分子量の親水性ポリマーとともに製剤化される。水性ずり減粘懸濁液の実施例は、約３０％ＬＤ、７．５％ＣＤ、０．５％カーボポール９３４Ｐ、および０．２％ポリソルベート８０を含有し得る。
実施例３４．水性ずり粘稠（膨張性）懸濁液
いくつかの超高濃度懸濁液は、粒子間の潤滑性液体からの圧搾に起因する剪断の増加に伴って、濃密化される。そのような懸濁液は、デバイスが外れ、患者がそれを咬合しようとする場合等、あまりに多くの剪断力がそこに印加される場合、懸濁液の流動が中断されるであろうという点において、潜在的に有利であり得る。そのような製剤の実施例は、水中の濃密懸濁液として、約６０％ＬＤ、１５％ＣＤ、および０．２％ポリソルベート８０を含有するものであり得る。
実施例３５．低分子量ＰＥＧ中の懸濁液
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、種々の平均分子量範囲において利用可能であって、約１０００を下回る分子量を伴うものは、室温で液体である。液体ＰＥＧ懸濁液の実施例は、ＰＥＧ−３００中に懸濁された約４０％ＬＤおよび１０％ＣＤであろう。ＰＥＧ−４００およびＰＥＧ−６００等の他の容易に利用可能なＰＥＧグレードもまた、使用され得る。
実施例３６．プロピレングリコール中の懸濁液
懸濁液が、約５０ｇのプロピレングリコールを約４０ｇのＬＤ粉末および約１０ｇのＣＤ粉末に添加することによって、調製され得る。成分は、濃密懸濁液を形成するために、へらまたは他の混合器具を使用して混合される。
実施例３７．グリセリン中の懸濁液
懸濁液が、６０ｇのグリセリンを３２ｇのＬＤ粉末および８ｇのＣＤ粉末に添加することによって、調製され得る。成分は、濃密懸濁液を形成するために、へらまたは他の混合器具を使用して混合される。
実施例３８．食用油中の懸濁液
低親水性／親油性平衡（ＨＬＢ）界面活性剤の有無にかかわらず、大豆油、ごま油、オリーブ油、コーン油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油等の種々の液体トリグリセリドが、ＬＤおよびＣＤ粉末の懸濁液を形成するために使用されることができる。例えば、懸濁液は、４９．５ｇのＭＣＴ油および０．５ｇのソルビタンモノオレエートを組み合わせ、混合し、均一に分散させることによって、調製され得る。液体は、次いで、４０ｇのＬＤ粉末および１０ｇのＣＤ粉末に添加され、撹拌器具または高剪断ミキサを使用して混合され、均一懸濁液を形成し得る。
実施例３９．非消化性油中の懸濁液
低粘度グレードの鉱油等の非消化性油もまた、セクション３．４に説明されるものと同様に、懸濁流体として使用され得る。非消化性とは、そのような油が毒性であることを暗示するものではない。すなわち、消化性ではなく、食料として吸収されないことのみを意味する。例えば、鉱油は、便秘薬として、はるかに高用量で使用される。
実施例４０．水性ナノ懸濁液
水性ナノ懸濁液は、３２％ＬＤ、８％ＣＤ、およびポリソルベート８０等の約２％の界面活性剤を含有し得る。ナノ懸濁液は、成分を組み合わせ、懸濁液を形成し、次いで、マイクロフルイダイザー、媒体粉砕機、または他の高エネルギー粒子サイズ減少デバイスを通して懸濁液を通過させることによって、調製する。他のポリソルベート、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルカンおよびアルケンの親水性ポリマーとのその他のエーテルまたはエステル、レシチン等を含む、種々の他の界面活性剤も潜在的に、製剤中で使用され得る。
実施例４１．非水性ナノ懸濁液
非水性ナノ懸濁液は、低ＨＬＢ界面活性剤の有無にかかわらず、最大３２％ＬＤおよび最大８％ＣＤと、低粘度トリグリセリド油を組み合わせることによって、調製され得る。結果として生じる懸濁液は、次いで、マイクロフルイダイザー、媒体粉砕機、または薬物粒子のサイズをサブミクロン範囲に減少させるための他のデバイスを通して通過させることによって処理される。
実施例４２．カカオバター中の感温懸濁液
カカオバターは、カカオ豆から抽出される食用油である。油は、室温で固体であるが、体温で液体となるような約３４℃〜３６．５℃の典型的溶融範囲を有する。懸濁液は、４０ｇのＬＤおよび１０ｇのＣＤ中に約５０ｇのカカオバターを約４０℃で溶融させ、次いで、撹拌させることによって、調製されることができる。懸濁液は、次いで、デバイスまたは容器の中に入れられることができ、冷却に応じて、固化する。
実施例４３．バター中の感温懸濁液
懸濁液は、４０ｇのＬＤおよび１０ｇのＣＤ中に約４０℃でバター（冷蔵されているとき、固体のままであって、約３２℃〜約３５℃で溶融する、油中水乳剤）を溶融させ、次いで、撹拌することによって、調製されることができる。懸濁液は、次いで、薬物リザーバの中に置かれることができ、冷蔵庫内に入れることによって、固化する。
実施例４４．低溶融範囲食用油中の感温懸濁液
成分脂肪酸鎖の鎖長および飽和度の２つの要因が、トリグリセリド油の溶融範囲に影響を及ぼす。ココナッツおよびパーム油等の飽和中鎖長油ならびに飽和および不飽和脂肪酸鎖の混合物を含有する長鎖長油は、室温または若干それを下回って固体であるが、体温では液体であることができる。トリステアリン等の飽和油もまた、標的溶融範囲を得るために、異なる比率において、オリーブ油または大豆油等の不飽和油と組み合わせられることができる。カカオバターと同様に、そのような低溶融範囲油または油の混合物は、貯蔵の間は固体であるが、いったん患者の口の中に挿入されると、流体になる、ＬＤおよびＣＤの懸濁液を製剤化するために使用されることができる。
実施例として、懸濁液は、溶融するまで、約２０グラムのトリステアリンを加熱し、次いで、約３０グラムの精製されたオリーブ油を混合することによって、調製され得る。混合された油は、次いで、４０ｇのＬＤおよび１０ｇのＣＤと混合され、低温で固体であるが、体温で流体になる、濃密懸濁液を形成し得る。
実施例４５．低溶融範囲非消化性油中の感温懸濁液
鉱油およびパラフィンワックスは、正しい比率で組み合わせられ、室温で固体または半固体であるが、体温では液体である、材料を形成することができる。そのような混合物は、感温懸濁液の基礎としての役割を果たし得る。ワセリンは、室温で半固体であるが、約体温で溶融する、高および低溶融炭化水素の周知の混合物である。非消化性とは、そのような油が毒性であることを暗示するものではない。すなわち、消化性ではなく、食料として吸収されないことのみを意味する。
懸濁液は、５０グラムの白色ワセリンを４０℃まで加温し、次いで、４０グラムのＬＤおよび１０グラムのＣＤ中で混合することによって、調製されることができる。
実施例４６．ＰＥＧ１０００／ＰＥＧ６００混合物中の感温懸濁液
ＰＥＧの溶融範囲は、分子量の増加に伴って増加する。ＰＥＧ−６００は、２０°〜２５℃の溶融範囲を有する一方、ＰＥＧ−１０００は、３５°〜４０℃の溶融範囲を有する。２つを組み合わせことは、室温〜体温の間の溶融範囲を伴う材料をもたらすことができる。
懸濁液は、２０ｇのＰＥＧ−６００および３０ｇのＰＥＧ−１０００を約４０℃まで加温し、より高い分子量のＰＥＧを溶融させることによって、調製されることができる。４０ｇのＬＤおよび１０ｇのＣＤは、次いで、混合され、均一懸濁液を形成することができる。
実施例４７．押出成形および球形化された微粒子
標準的懸濁液製剤の代替は、製剤化される薬物物質が、本質的に、１度に１つ放出される、小ビーズの中にパッケージ化される、微粒子状製剤である。ビーズは、次いで、本質的に、デバイス内およびそこからのその移動を促進するための潤滑剤として作用する、非溶媒液体中に製剤化され得る。
押出成形および球形化は、薬物製品のカプセル製剤を調製する際に一般に利用される、プロセスである。薬物の懸濁液および賦形剤は、小孔を通して調製および押出成形され、押出成形物は、次いで、固定式ボウル内で高回転速度を有し、押出成形物を破砕し、断片を小球体に形成する、剪断力をもたらす、プレート上に放出される。
球形化粒子製剤は、約６４グラムのＬＤと、１６グラムのＣＤおよび２０グラムの微結晶セルロースを組み合わせることによって、調製され得る。成分は、次いで、混合され、水の添加によって湿潤され、濃密懸濁液を形成する。懸濁液は、次いで、押出成形機を通して給送され、押出成形物は、球形化機の中に給送され、均一球体を形成する。
実施例４８．噴霧乾燥によって生成される微粒子
噴霧乾燥は、比較的に均一形状および直径の粒子を生成するために使用されることができる、別の技法である。ＡＰＩおよび賦形剤の懸濁液は、高圧で、噴霧ノズルを通して、加熱された空気流が液滴を粒子に急速に乾燥させる、チャンバの中に押進される。
噴霧乾燥された粒子は、微粒子化されたＬＤおよびＣＤと、親水性セルロース誘導体またはＰＶＰ、水中または短鎖アルコール等の結合剤との懸濁液を形成することによって、生成され得る。比較的に希薄な懸濁液は、次いで、噴霧乾燥機の噴霧ノズルを通して圧送され、薬物含有粒子を形成される。本技法を用いることによって、より小さい粒子を形成することがより容易になり得るが、粒子密度は、他の技法を使用して生成される粒子未満であり得る。
実施例４９．ワースターコーティングによって生成される微粒子
ワースターコーティングは、粒子上に均一コーティングを形成するために使用される、底部噴霧流動床コーティング方法論である。医薬品ワースターコーティング用途では、糖類球体等のシード粒子から開始し、コーティングをそれに塗布することが典型的である。シード粒子を利用する必要性は、本方法論を使用して得られ得る薬物装填量を限定する。
ワースターコーティングされた薬物粒子を形成するために、噴霧乾燥に関して説明されたものに類似する懸濁液が、生成される。可能な限り小サイズの不活性粒子が、次いで、均一薬物球体を形成するためにコーティングされる。
実施例５０．造粒および粉砕によって生成される微粒子
造粒は、液体の添加の有無にかかわらず、粉末を圧縮し、硬質凝集物を形成するプロセスである。凝集物は、次いで、種々のプロセスによってミル粉砕され、潜在的に、より均一サイズのより小さい凝集物を形成することができる。
粒状化された製剤は、微結晶セルロース、別のセルロース誘導体、ＰＶＰ、または別の親水性ポリマー等の結合剤とともに、正しい比率でＬＤおよびＣＤを含有し得る。
実施例５１．微粒子状製剤のための潤滑性賦形剤
微粒子を生成するために使用される方法論にかかわらず、デバイスからの薬物粒子の放出は、植物油または鉱油等の非溶媒流体中の懸濁液として製剤化することによって補助され得る。プロピレングリコール、低分子量ＰＥＧ、およびグリセロール等の極性溶媒もまた、これらの流体の中への粒子の溶解が著しく生じない場合、本目的のために使用され得る。
実施例５２．推進剤駆動ＬＤ／ＣＤ懸濁液および薬物送達デバイス
ＬＤ／ＣＤは、粘性水性懸濁液として製剤化されることができる。懸濁液は、約０．６ｇＬＤ／ｍＬ、０．１５ｇＣＤ／ｍＬ、および０．３４ｇスクロース／ｍＬを含有することができる。懸濁液は、二峰性粒子サイズ分布を伴うＬＤおよび／またはＣＤを含有することができ、より大きいものは、約５μｍおよび１μｍにおいてピークに達し、より大きい薬物粒子の重量は、より小さいものの重量の１．５倍を超える。粘度は、２００ポアズを上回ることができる。懸濁液は、随意に、潤滑剤を含有してもよい。
１．５ｇの懸濁液が、図２０Ｃおよび２０Ｄのデバイスの上行渦巻内に設置される。これは、流動に対するその抵抗が懸濁液のものを約１０倍上回る、エラストマープランジャによって、推進剤から分離される。０．２５ｍＬの冷蔵された液体推進剤１，１，１，２テトラフルオロエタンが、中心シリンダの中に置かれ、デバイスは、シールされる。
デバイスは、ＬＤを６２．５ｍｇ／時間の速度で、ＣＤを１５．６ｍｇ／時間の速度で、８時間の間、継続的に送達するように構成され、これは、８時間送達期間にわたって、０．５ｇのＬＤおよび０．１２５ｇのＣＤに等しい。平均薬物送達速度は、一定３７℃および一定１３．０ｐｓｉａにおいて、８時間の期間にわたって、±２０％／時間未満だけ変動し得る。薬物送達デバイスは、患者の口の中へのデバイスの最初の挿入後、約６０分未満のうちに、平均速度の８０％〜１２０％の範囲内の速度でＬＤおよびＣＤを投与することができる。薬物送達デバイスは、（ａ）ＬＤおよびＣＤの平均送達速度が、１３．０ｐｓｉａにおける平均送達速度と比較して、１４．７ｐｓｉａおよび１１．３ｐｓｉａにおいて、約２０％未満だけ増減され、（ｂ）患者がデバイスを吸引するとき、実質的薬物ボーラスが患者に送達されないような、いくつかの特徴を含む。これらの特徴として、（ａ）１３．０ｐｓｉａにおいて、その目標速度で薬物を送達するようにデバイスを較正すること、（ｂ）約８ａｔｍを上回る内圧を維持すること、（ｃ）デバイスのオリフィスから突出し、薬物が圧力ヘッドを介して注入されて、流体チャネルが充満するとき、および、低圧が口によって生じ、流体チャネルが圧潰するとき、それをよじれさせ、薬物の注入を一時的に中止させるように設計される、流体チャネルを形成する、短管（図２０Ｃおよび２０Ｄには図示せず）の組み込み、および（ｄ）流体チャネル内のフロート弁が挙げられる。
本デバイスは、デバイスを歯に着脱可能に取り付けるための締結具を含むことができる。デバイスのオリフィスから突出する前述の短管もまた、デバイスが、口に挿入され、そこから除去されるとき、薬物送達をオンおよびオフにする役割を果たす。薬物送達デバイスが、歯から締結解除されると、流体チャネルは、流体チャネルの曲率半径の変化に起因してよじれ、薬物の流動を中止する。デバイスが、歯に締結されると、よじれは、取り除かれ、薬物は、流動することができる。
本デバイスは、３７℃におけるｐＨ７の生理食塩水溶液中に５分間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約５５℃において、撹拌された生理食塩水溶液中に５分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の５％未満のボーラスを送達するように構成され得る。
薬物リザーバは、少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者による咬合に耐えるための構造要素を含む。薬物リザーバは、経口液不浸透性リザーバである。唾液および他の経口液は、（ａ）デバイスからの流体の連続流動、（ｂ）圧力感知弁（図には図示せず）、および（ｃ）経口液の実質的侵入を防止または減少させることができる、出口オリフィスおよびチャネルのための寸法の選択を含む、デバイスのいくつかの特徴に起因して、出口オリフィスを通して薬物リザーバの中に流入しないように防止される。
薬物送達デバイスの経口流体接触表面は、デバイスが、３７℃におけるｐＨ７の生理食塩水溶液中に５分間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、（ａ）ｐＨ約２．５、（ｂ）ｐＨ約９．０、（ｃ）重量比５％のオリーブ油、および（ｄ）重量比５％のエタノールの条件のうちの任意の１つのもと、約３７℃において、撹拌された生理食塩水溶液中に５分間浸漬された後、ＬＤおよびＣＤの平均送達速度が、約２０％未満だけ増減するように、経口流体と適合するように選択されることができる。
薬物送達デバイスは、懸濁液のポンプ駆動分離を実質的に排除する、いくつかの特徴を組み込む。これらとして、（ａ）平均粒子サイズの比率が約５：１である二峰性粒子サイズ分布を伴う、製剤の使用、（ｂ）理論的最大値の約９５％のＬＤ／ＣＤ粒子の充塞密度、（ｃ）フレア状オリフィスの使用、（ｄ）最大有効粒子サイズの１０倍を上回るオリフィス内径の使用が挙げられる。
実施例５３．推進剤駆動固体ＬＤ／ＣＤ製剤および薬物送達デバイス
ＬＤ／ＣＤは、固体丸剤として製剤化される。合計４８個の丸剤が、合計約０．７５ｇＬＤ、０．１９ｇＣＤ、および０．１９ｇの分散剤を含有するように調製される。各丸剤は、実質的に球状かつ平滑であって、重量２３．４ｍｇ、体積約０．０１６ｍＬ、および直径約０．３１ｃｍを伴う。丸剤は、ダイ内における圧縮によって作製され、経口崩壊する。丸剤は、図２０Ａおよび２０Ｂのデバイスの上行渦巻内に置かれ、単一列の丸剤を形成し、その縁は、実質的に間隙を伴わずに、相互に接触し得る。チャネル内の丸剤を囲繞する容積は、食用植物油で充填される。丸剤および油は、流動に対するその抵抗が丸剤および油のものを約１０倍上回る、エラストマープランジャによって、推進剤から分離される。０．２５ｍＬの冷蔵された液体推進剤１，１，１，２テトラフルオロエタンが、中心シリンダの中に置かれ、デバイスは、シールされる。
本デバイスは、８時間の間、ＬＤを６２．５ｍｇ／時間の平均速度で、ＣＤを１５．６ｍｇ／時間の平均速度で断続的に送達するように構成され、これは、８時間の送達期間にわたって、０．７５ｇのＬＤおよび０．１９ｇのＣＤに等しい。丸剤は、１０分毎に口の中に送達される。平均薬物送達速度は、一定３７℃および一定１３．０ｐｓｉａにおいて、１６時間の期間にわたって、±２０％／時間未満だけ変動される。薬物送達デバイスは、患者の口の中へのデバイスの最初の挿入後、約６０分未満のうちに、平均速度の８０％〜１２０％の範囲内の速度でＬＤおよびＣＤを投与する。薬物送達デバイスは、（ａ）ＬＤおよびＣＤの平均送達速度が、１３．０ｐｓｉａにおける平均送達速度と比較して、１４．７ｐｓｉａおよび１１．３ｐｓｉａにおいて、約２０％未満だけ増減され、（ｂ）患者がデバイスを吸引するとき、実質的薬物ボーラスが患者に送達されないような、いくつかの特徴を含む。これらの特徴として、（ａ）１３．０ｐｓｉａにおいて、その目標速度で薬物を送達するようにデバイスを較正すること、（ｂ）約８ａｔｍを上回る内圧を維持すること、（ｃ）デバイスのオリフィスから突出し、薬物が圧力ヘッドを介して注入されて流体チャネルが充満するとき、および、低圧が口によって生じ、流体チャネルが圧潰するとき、それをよじれさせ、薬物の注入を一時的に中止させるように設計される、流体チャネルを形成する、短管（図２０Ａおよび２０Ｂには図示せず）の組み込みを含んでいた。
本デバイスは、デバイスを歯に着脱可能に取り付けるための締結具を含むことができる。デバイスのオリフィスから突出する前述の短管もまた、デバイスが、口に挿入され、そこから除去されるとき、薬物送達をオンおよびオフにする役割を果たすであろう。薬物送達デバイスが、歯から締結解除されると、流体チャネルは、流体チャネルの曲率半径の変化に起因してよじれ、薬物の流動を中止する。デバイスが、歯に締結されると、よじれは、取り除かれ、薬物は、流動することができる。
本デバイスは、３７℃におけるｐＨ７の生理食塩水溶液中に５分間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、約５５℃において、撹拌された生理食塩水溶液中に５分間浸漬されると、未使用の薬物リザーバの含有量の５％未満のボーラスを送達するように構成され得る。
薬物リザーバは、少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者からの咬合に耐えることが可能な構造要素を備える。薬物リザーバは、経口液不浸透性リザーバである。唾液および他の経口液は、（ａ）デバイスからの丸剤および油の流動、（ｂ）ダックビル弁（図には図示せず）、および（ｃ）経口流体の侵入を防止する、食用油の存在を含む、デバイスのいくつかの特徴に起因して、出口オリフィスを通して薬物リザーバの中に流入しないように防止される。
薬物送達デバイスの経口流体接触表面は、デバイスが、３７℃におけるｐＨ７の生理食塩水溶液中に５分間浸漬された同じ薬物送達デバイスと比較して、（ａ）ｐＨ約２．５、（ｂ）ｐＨ約９．０、（ｃ）重量比５％のオリーブ油、および（ｄ）重量比５％のエタノールの条件のうちの任意の１つのもと、約３７℃において、撹拌された生理食塩水溶液中に５分間浸漬された後、ＬＤおよびＣＤの平均送達速度が、約２０％未満だけ増減するように、経口流体と適合するように選択されることができる。
実施例５４．定荷重ばねを使用したシリコーン油の送達
２００Ｐのシリコーン油粘度標準が、図１２Ａおよび１２Ｂに図示される定荷重ポンププロトタイプによって、薬物の送達をモデル化するために使用された。プロトタイプは、ポリエチレン薬物リザーバと、それに接合された１６Ｇノズルとを備えていた。デバイスの薬物リザーバは、約１．２ｍＬのシリコーン油で充填された。プロトタイプは、０．５ｌｂＦ定荷重ばねをプランジャのための駆動力として使用した。ばねは、後退され、１．２ｍＬのシリコーン油で充填されたリザーバがデバイスの内側に設置されるまで、その状態に維持された。デバイス全体が、次いで、ベースライン重量測定値を求めるために秤上に置かれた。本測定値は、質量損失（および対応して流量）対時間を判定するために、質量の測定値と経時的に比較された。ばね力が解放され、時間が測定された。
デバイスは、ベンチ上に設置され、溶出シリコーン油が、計量ボート上で捕捉された。デバイスは、１０〜１５分間隔で質量損失測定値を求めるために、秤上に置かれた。試験は、１．５時間の間、実行され、結果は、０．０８ｍＬ／時間の一貫した流速を示した。
実施例５５．レボドパの濃縮された（０．７９ｇ／ｍＬ、４．０Ｍ）感温（カカオバター）懸濁液の調製およびその圧送
カカオバター（Ｃａｒｉｂｂｅａｎ Ｃａｃａｏ(R)、未精製、未加工、有機）が、Ａ
ｍａｚｏｎから購入された。カカオバターは、２３℃の周囲温度鋭的刃物で切断され得る、硬質の油性固体であった。６．５５ｇのカカオバターおよび１２．０６ｇのＬＤ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）の混合物が、約３０分間、乳鉢内で手で摩砕され、１６．２ｇの結果として生じる粉末が、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプのリザーバに移送された。リザーバは、栓がされ、プランジャは、水および湿気が流入しないように防止するために挿入されて保たれた。栓がされたリザーバは、お湯の中で加温され、粉末の温度を約５５℃まで上昇させ、濃縮させ、流体懸濁液を形成させた。次に、プランジャは、除去され、加温された懸濁液は、小型のへらで撹拌され、それによって、粉末中に最初に捕捉された空気の分離を完了させた。プランジャは、再挿入され、ここで、分離された空気は、一部の懸濁液とともにリザーバから押し出され、リザーバ中に１５．０ｇの懸濁液を残した。リザーバ内の１５．０ｇの体積は、１２．１ｍＬであって、すなわち、懸濁液の密度は、１．２４ｇ／ｍＬであった。計算された密度は、カカオバターの密度が０．９ｇ／ｍＬであって、ＬＤの密度が１．５ｇ／ｍＬであると仮定して、１．２１ｇ／ｍＬであって、懸濁液が、密度を減少させる気泡の逃散を可能にするために十分な流体であることを示した。
リザーバは、次に、Ｃａｎｅ ＣｒｏｎｏＰＡＲポンプに取り付けられ、そのルアープラグは、ルアーで終端された約２．５ｃｍ長、２．４ｍｍ内径のプラスチック管類と交換された。アセンブリと、お湯を含有し、きつくキャップされた１２ｏｚ容器とが、布の層から作製され、ジャガイモを電子レンジで調理するために使用される、厚手の断熱バッグである、Ｐｏｔａｔｏ Ｅｘｐｒｅｓｓ(R)バッグの中に入れられた。圧送が、１ｍＬ／時間に設定された圧送速度で、バッグ内の温度が約５０℃のとき、始動された。１時間後、バッグ内の温度は、約４３℃まで降下し、流動は、持続していた。２時間後、バッグ内の温度は、約４０℃であって、流動は、継続していた。約２．５時間後、約３６℃まで降下したが、流動は、依然として持続していた。しかしながら、温度が、約３時間後、約３３℃まで降下したとき、流動は、流れてはいても、非常にゆっくりであった。実験後に残った体積は、約９ｍＬであって、すなわち、約３．１ｍＬが、圧送され、これは、３時間の間の１ｍＬ／時間の速度での圧送と一貫した。ペーストが室温まで冷却された後、固形石鹸の稠度を有しており、すなわち、もはや流体ではなく、ＬＤの沈降は、不可能性ではないにしても、可能性が低かった。
実験は、感温担体液体（カカオバター）とともに作製された濃縮されたＬＤ懸濁液（０．７９ｇ／ｍＬ、４．０Ｍ）が、（ａ）約３６℃またはそれを上回って、圧送される、すなわち、流動することができ、（ｂ）約３３℃またはそれを下回ると、流動しない、または非常にゆっくりと流動することを示す。したがって、薬物がカカオバター中に懸濁される、小容積の継続的経口ＬＤ送達デバイスからの流動は、口から除去され、周囲温度が約３３℃未満となると停止するはずである。実験はまた、約３６℃未満の周囲温度では、懸濁液中の非均一ＬＤ濃度につながる沈降が、３３℃を下回ると固体であるカカオバターまたは別の感温液体担体とともにＬＤ懸濁液を作製することによって回避され得ることを示す。
（他の実施形態）
本明細書に記載の全ての刊行物、特許、および特許出願は、各影響を受けない刊行物または特許出願が、具体的かつ個々に、参照することによって組み込まれることが示される場合と同様に、参照することによって本明細書に組み込まれる。本願は、２０１４年８月２７日出願の米国仮特許出願第６２／０４２，５５３号、２０１４年５月２日出願の米国仮特許出願第６１／９８７，８９９号、２０１４年１月１０日出願の米国仮特許出願第６１／９２６，０２２号、および２０１３年１１月１５日出願の米国仮特許出願第６１／８９９，９７９号の利益を請求するものであって、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。
本発明は、その具体的実施形態に関連して説明されたが、さらなる修正が可能であって、本願は、概して、本発明の原理に従い、本発明が属し、前述の不可欠な特徴に適用され得る、当技術分野内の公知または慣例の実践内にある本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形例、使用、または適合を網羅することが意図され、請求項の範囲内にあることを理解されるであろう。
他の実施形態も、請求項の範囲内である。

Claims (44)

  1. １つまたはそれを上回る薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される薬物送達デバイスであって、前記デバイスは、
    （ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
    （ｉｉ）ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤駆動ポンプから選択されるポンプと、
    （ｉｉｉ）医薬品組成物を含む薬物リザーバであって、前記薬物リザーバの容積が０．１ｍＬ〜５ｍＬであり、前記薬物リザーバが、前記医薬品組成物の投与速度を設定する流動制限器を具備する、薬物リザーバと
    を備え、
    前記医薬品組成物は、３７℃で１，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有し、前記医薬品組成物の送達の時間あたりの平均速度は、４時間〜１６８時間の期間の間に±２０％／時間未満だけ変動する、
    薬物送達デバイス。
  2. １つまたはそれを上回る薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される薬物送達デバイスであって、前記デバイスは、
    （ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
    （ｉｉ）ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤駆動ポンプから選択されるポンプと、
    （ｉｉｉ）医薬品組成物を含む薬物リザーバであって、前記薬物リザーバの容積が０．１ｍＬ〜５ｍＬであり、前記薬物リザーバが、前記医薬品組成物の投与速度を設定する流動制限器を具備する、薬物リザーバと
    を備え、
    前記医薬品組成物は、３７℃で１，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有し、前記医薬品組成物は前記１つまたはそれを上回る薬物の粒子の懸濁液を含む、薬物送達デバイス。
  3. １つまたはそれを上回る薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される薬物送達デバイスであって、前記デバイスは、
    （ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
    （ｉｉ）ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤駆動ポンプから選択されるポンプと、
    （ｉｉｉ）医薬品組成物を含む薬物リザーバであって、前記薬物リザーバの容積が０．１ｍＬ〜５ｍＬであり、前記薬物リザーバが、前記医薬品組成物の投与速度を設定する流動制限器を具備する、薬物リザーバと
    を備え、
    前記医薬品組成物は、３７℃で１，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有し、前記医薬品組成物中の前記１つまたはそれを上回る薬物の体積分率が０．２を上回る、
    薬物送達デバイス。
  4. １つまたはそれを上回る薬物を含む医薬品組成物の連続または半連続口腔内投与のために、患者の口内に着脱可能に挿入されるように構成される薬物送達デバイスであって、前記デバイスは、
    （ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に着脱可能に固着するための締結具と、
    （ｉｉ）ばね、エラストマー、圧縮ガス、および推進剤駆動ポンプから選択されるポンプと、
    （ｉｉｉ）医薬品組成物を含む薬物リザーバであって、前記薬物リザーバの容積が０．１ｍＬ〜５ｍＬであり、前記薬物リザーバが、前記医薬品組成物の投与速度を設定する流動制限器を具備する、薬物リザーバと
    を備え、
    前記医薬品組成物は、３７℃で１，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有し、前記デバイスは吸引誘発流制限器をさらに備え、前記吸引誘発流制限器は、患者が薬物送達デバイスを吸引するときの薬物ボーラスの送達を減少または排除する、または機械ポンプは、４ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成される圧力不変機械ポンプを含む、
    薬物送達デバイス。
  5. 前記医薬品組成物が、前記１つまたはそれを上回る薬物の粒子の懸濁液を含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  6. 前記医薬品組成物中の前記１つまたはそれを上回る薬物の体積分率が０．２を上回る、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  7. 前記医薬品組成物の送達の時間あたりの平均速度が、前記期間の間に±１０％／時間未満だけ変動する、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  8. 前記医薬品組成物中の前記１つまたはそれを上回る薬物の濃度が、２Ｍを上回る、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  9. ４ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成される圧力不変機械ポンプを含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  10. 前記圧力不変機械ポンプが、８ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成される、請求項９に記載の薬物送達デバイス。
  11. 周囲大気圧が１３．０ｐｓｉａから１４．７ｐｓｉａに増加する場合に平均薬物送達速度が２０％未満だけ減少し、周囲大気圧が１３．０ｐｓｉａから１１．３ｐｓｉａに減少する場合に平均薬物送達速度が２０％未満だけ増加するように、前記圧力不変機械ポンプが構成される、請求項９に記載の薬物送達デバイス。
  12. 周囲大気圧が１３．０ｐｓｉａから１４．７ｐｓｉａに増加する場合に平均薬物送達速度が１０％未満だけ減少し、周囲大気圧が１３．０ｐｓｉａから１１．３ｐｓｉａに減少する場合に平均薬物送達速度が１０％未満だけ増加するように、前記圧力不変機械ポンプが構成される、請求項１１に記載の薬物送達デバイス。
  13. 前記デバイスが吸引誘発流制限器を備え、前記吸引誘発流制限器が、周囲圧力が１分の期間の間に２ｐｓｉ降下する場合に、未使用の薬物リザーバの内容物の５％を上回るボーラスの送達を防止するように構成される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  14. 前記吸引誘発流制限器が、変形可能チャネル、偏向可能ダイヤフラム、柔軟性アキュムレータ、インライン真空逃がし弁、およびフロート弁から選択されるか、または、前記吸引誘発流制限器が、前記薬物送達デバイスの筐体内の１つまたはそれを上回るポートまたは開口部を介して周囲大気と流体接触する加圧表面を含む、請求項１３に記載の薬物送達デバイス。
  15. 前記医薬品組成物が３７℃で１０，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有する、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  16. 前記医薬品組成物が３７℃で５０，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有する、請求項１５に記載の薬物送達デバイス。
  17. 前記医薬品組成物が３７℃で２５０，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有する、請求項１６に記載の薬物送達デバイス。
  18. 前記ポンプが、１ａｔｍ圧力で３７℃未満の沸点を有する流体推進剤を含む推進剤駆動ポンプである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  19. 前記流体推進剤が、１，１，１，２テトラフルオロエタンである、請求項１８に記載の薬物送達デバイス。
  20. 前記薬物送達デバイスが、少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者の咬合に耐えるように構成される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  21. 前記薬物リザーバまたは前記ポンプが、頬前庭内に装着されるように構成され、患者の歯の舌側において医薬品組成物を分注するために、前記歯の頬側から舌側に流体チャネルを含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  22. 前記ポンプが、ばね駆動ポンプである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  23. 前記ポンプが、エラストマー駆動ポンプである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  24. 前記ポンプが、圧縮ガス駆動ポンプである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  25. 前記医薬品組成物中の前記１つまたはそれを上回る薬物の体積分率が０．４を上回る、請求項６に記載の薬物送達デバイス。
  26. 前記流動制限器が、前記薬物リザーバと流体連通している、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  27. 前記薬物送達デバイスが、管、チャネル、またはオリフィスを含み、前記管、チャネル、またはオリフィスは４ｃｍ未満の長さを含む、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
  28. 前記薬物送達デバイスが、管、チャネル、またはオリフィスを含み、前記医薬品組成物が前記１つまたはそれを上回る薬物の粒子の懸濁液を含み、粒子サイズ分布の全最大値における薬物粒径は、前記管、チャネル、またはオリフィスの最狭内径の１／５より小さい、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
  29. 前記医薬品組成物が、レボドパ、レボドパメチルエステルもしくはレボドパエチルエステル、および／またはカルビドパ、カルビドパメチルエステルもしくはカルビドパエチルエステル、あるいはその薬学的に容認可能な塩を含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  30. 前記医薬品組成物が、油中水乳剤または水中油乳剤を含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  31. 前記医薬品組成物が、２５℃において１年またはそれを上回る間沈殿した固体薬物がないままである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  32. 前記医薬品組成物が、ペーストを含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
  33. 前記医薬品組成物が、レボドパ、レボドパメチルエステルもしくはレボドパエチルエステル、および／またはカルビドパ、カルビドパメチルエステルもしくはカルビドパエチルエステル、あるいはその薬学的に容認可能な塩を含む、請求項９、１６、１８、３０または３２に記載の薬物送達デバイス。
  34. 前記患者における疾患の治療のための請求項１に記載の薬物送達デバイスであって、前記疾患が、細菌性感染症、癌、疼痛、臓器移植、睡眠障害、癲癇および発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、不整脈、高血圧症、心不全、痙縮、ならびに糖尿病性腎障害から選択される、薬物送達デバイス。
  35. 前記患者における疾患の治療のための請求項１に記載の薬物送達デバイスであって、前記疾患がパーキンソン病である、薬物送達デバイス。
  36. 前記医薬品組成物の送達の時間あたりの平均速度は、４時間〜１６８時間の期間の間に±２０％／時間未満だけ変動する、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
  37. 前記デバイスが、４ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成される圧力不変機械ポンプを含む、請求項３６に記載の薬物送達デバイス。
  38. 前記医薬品組成物が、レボドパ、レボドパメチルエステルもしくはレボドパエチルエステル、および／またはカルビドパ、カルビドパメチルエステルもしくはカルビドパエチルエステル、あるいはその薬学的に容認可能な塩を含む、請求項３７に記載の薬物送達デバイス。
  39. 前記医薬品組成物の送達の時間あたりの平均速度は、４時間〜１６８時間の期間の間に±２０％／時間未満だけ変動する、請求項３に記載の薬物送達デバイス。
  40. 前記デバイスが、４ａｔｍを上回るまたはそれに等しい内圧を維持するように構成される圧力不変機械ポンプを含む、請求項３９に記載の薬物送達デバイス。
  41. 前記医薬品組成物が、レボドパ、レボドパメチルエステルもしくはレボドパエチルエステル、および／またはカルビドパ、カルビドパメチルエステルもしくはカルビドパエチルエステル、あるいはその薬学的に容認可能な塩を含む、請求項４０に記載の薬物送達デバイス。
  42. 前記医薬品組成物が、レボドパ、レボドパメチルエステルもしくはレボドパエチルエステル、および／またはカルビドパ、カルビドパメチルエステルもしくはカルビドパエチルエステル、あるいはその薬学的に容認可能な塩を含む、請求項４に記載の薬物送達デバイス。
  43. 前記医薬品組成物の送達の時間あたりの平均速度は、４時間〜１６８時間の期間の間に±２０％／時間未満だけ変動する、請求項４２に記載の薬物送達デバイス。
  44. 前記医薬品組成物は、３７℃で５０，０００ｃＰを上回る剪断粘度を有する、請求項４３に記載の薬物送達デバイス。


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