JP2018172363A

JP2018172363A - 腸溶性組成物中に含まれる薬物塩の溶出性を改善する方法

Info

Publication number: JP2018172363A
Application number: JP2018036245A
Authority: JP
Inventors: 達矢三明; Tatsuya Miake; 俊哉谷口; Toshiya Taniguchi
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-01
Publication date: 2018-11-08

Abstract

【課題】腸溶性高分子によって周囲が囲まれた状態にある薬物の塩の溶出性が有意に改善された製剤を製造するための技術的手段を提供すること。【解決手段】薬物の塩を含む組成物の周囲が腸溶性高分子で被覆されたものを含有し、更に非腸溶性高分子が当該被覆組成物中に含まれる、固形製剤等を提供する。当該腸溶性高分子はメタクリル酸コポリマー等であることが望ましく、当該非腸溶性高分子はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の水不溶性高分子であることが望ましく、当該薬物の塩はデュロキセチン塩酸塩であることが望ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、デュロキセチン塩酸塩等の薬物の塩及び腸溶性“高分子”（ポリマーと同義。以下同じ。）を含有する組成物に関するものであり、上記組成物に含まれる薬物の塩の溶出性を改善するための詳細な方法を開示するものである。

デュロキセチン塩酸塩（一般名）は、化学名が(Ｓ)−Ｎ−メチル−３−(１−ナフチルオキシ)−３−(２−チエニル)プロピルアミン・塩酸塩と記されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療に有用である（非特許文献１等参考）。

現在、デュロキセチン塩酸塩はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている。デュロキセチン塩酸塩は酸に不安定であり、胃酸で失活することがあることから、周囲に腸溶性高分子が被覆されている（非特許文献１の１６３ページ参照）。デュロキセチン塩酸塩の周囲が腸溶性高分子で被覆された、カプセル剤の処方及び製造方法は、特許文献１においても紹介されている。

特許第３７０７８３１号公報

「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇサインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム２０１６年４月改訂（改訂第９版）

本発明は、腸溶性高分子によって周囲が囲まれた状態にあるデュロキセチン塩酸塩等の薬物の塩の溶出性が有意に改善された製剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とする。

本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、デュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒を腸溶性高分子（メタクリル酸コポリマー）と共に水不溶性高分子（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体）で被覆したものは、デュロキセチン塩酸塩の溶出性が良好であることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。

本発明は、“薬物の塩の周囲が腸溶性高分子で囲まれた組成物”（以下「腸溶性薬物塩組成物」という。）を非腸溶性高分子と併せて含む製剤又は其の製造方法に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（１２）において記述されるものである。
（１）薬物の塩を含む組成物（薬物の塩からなる組成物である場合も含む。）の周囲が腸溶性高分子で被覆されたもの（被覆組成物）を含有し、更に非腸溶性高分子が（望ましくは当該被覆組成物中に）含有される、固形製剤。
（２）薬物の塩を含む顆粒（薬物の塩からなる顆粒である場合も含む。）の周囲が腸溶性高分子で被覆されたもの（被覆顆粒）を含有し、更に非腸溶性高分子が（望ましくは当該被覆顆粒中に）含有される、固形製剤。
（３）当該腸溶性高分子が、ｐＨ５．０未満の水溶液中には実質的に溶解せずに、ｐＨ５．０以上の水溶液中に良好に溶解するものである、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）当該非腸溶性高分子が水不溶性高分子である、前記（３）に記載の固形製剤。
（５）当該薬物の塩がデュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ラベプラゾールナトリウムから選択される、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）当該薬物の塩が薬物の塩酸塩である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤。
（７）当該腸溶性高分子１００．０重量部に対して当該非腸溶性高分子が１２．０重量部以上含まれる、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤。
（８）当該腸溶性高分子１００．０重量部に対して当該非腸溶性高分子が２０．０〜４８．０重量部含まれる、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の固形製剤。
（９）当該腸溶性高分子が、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択される、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の固形製剤。
（１０）当該非腸溶性高分子が水不溶性高分子であり、酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選択される、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。
（１１）カプセル剤又は口腔内崩壊錠である、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の固形製剤。
（１２）薬物の塩を含む顆粒に腸溶性高分子と非腸溶性高分子を含有する溶液を噴霧して被覆顆粒を製造する工程を介する、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤、を製造する方法。

本発明は、腸溶性高分子によって周囲が囲まれた状態にあるデュロキセチン塩酸塩等の薬物の塩の溶出性が有意に改善された製剤を製造するための技術的手段を提供することが可能とされる。

以下にて本発明である、腸溶性薬物塩組成物を非腸溶性高分子と併せて含む製剤又は其の製造方法、の実施に関連した事項を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。

＜薬物の塩＞
本発明の製剤の製造に使用される薬物の塩として、具体的にはデュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ラベプラゾールナトリウム等が挙げられるが、好ましくは薬物の塩酸塩であり、より好ましくはデュロキセチン塩酸又はエソメプラゾールマグネシウム水和物であり、更により好ましくはデュロキセチン塩酸塩である。薬物の塩（特にデュロキセチン塩酸塩）のメディアン径（ｄ_５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。薬物の塩は腸溶性薬物塩組成物１００．０重量部に対して１０．０重量部以上、好ましく１５．０〜５０．０重量部の範囲で当該組成物中に含有される。

＜組成物の形態等＞
“本発明に係る腸溶性薬物塩組成物”（以下「本発明に係る組成物」という。）は、“薬物の塩を含む顆粒（核顆粒）の周囲が腸溶性高分子で被覆された顆粒”（以下「本発明に係る被覆顆粒」という。）又は薬物の塩を含む素錠（コーティング層で周囲が覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）の周囲が腸溶性高分子で被覆された錠剤であることが好ましく、本発明に係る被覆顆粒であることがより好ましい。本発明に係る組成物において、薬物の塩と腸溶性高分子は腸溶性高分子を含まない被覆層等によって接触が遮られていることが好ましい。本発明に係る組成物は非腸溶性高分子を含むことが好ましく、非腸溶性高分子が腸溶性高分子と同一の被覆層（単一の均質な層であるもの）中に含まれることがより好ましい。
本発明に係る被覆顆粒中に含まれる薬物の塩を含む顆粒は薬物の塩自体であってもよいが、好ましくは薬物の塩並びに賦形剤及び結合剤等の添加物を含有する顆粒であり、より好ましくは核粒子（結晶セルロース等の賦形剤が好ましい。）の周囲に結合剤と薬物の塩を含む被覆層が存在する顆粒を含むものである。其の核粒子の粒子径は、５０．０μｍ以上、好ましくは３００．０〜１０００．０μｍ、より好ましくは４５０．０〜８００．０μｍである。本発明に係る被覆顆粒を含有する製剤の剤形はカプセル剤又は錠剤であり、好ましくはカプセル剤又は口腔内崩壊錠である。
本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。

＜腸溶性高分子＞
本発明に係る腸溶性高分子として具体的には、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）、メタクリル酸コポリマーＳ等）、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくはメタクリル酸コポリマーであり、より好ましくはメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）又はメタクリル酸コポリマーＬである。腸溶性高分子は、胃内環境を想定した酸性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して実質的に溶解せず、腸内環境を想定した中性〜アルカリ性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して良好に溶解することを特徴とし、具体例を挙げればｐＨ５．０未満の水溶液中には実質的に溶解せずに、ｐＨ５．０以上の水溶液中に良好に溶解するものであることが好ましい。腸溶性高分子の平均分子量は、１０,０００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは１００,０００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは２００,０００〜１０００,０００ｇ／ｍｏｌである。腸溶性高分子は、本発明に係る組成物１００．０重量部に対して１．０重量部以上、好ましくは２．０〜２０．０重量部、より好ましくは３．０〜１０．０重量部の範囲で当該組成物中に含有される。

＜非腸溶性高分子＞
本発明に係る非腸溶性高分子として、胃溶性高分子又は水不溶性高分子が挙げられるが、好ましくは水不溶性高分子である。非腸溶性高分子の平均分子量は、１０,０００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは１００,０００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは５００,０００〜１５００,０００ｇ／ｍｏｌである。非腸溶性高分子は、本発明に係る組成物１００．０重量部に対して０．１重量部以上、好ましくは０．５〜１０．０重量部、より好ましくは０．８〜２．３重量部の範囲で当該組成物中に含有される。
胃溶性高分子として具体的には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられるが、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである。胃溶性高分子は、腸内環境を想定した中性〜アルカリ性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して実質的に溶解せず、胃内環境を想定した酸性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して良好に溶解することを特徴とする。
水不溶性高分子として具体的には、酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられるが、好ましくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである。水不溶性高分子は、水溶液溶媒に対して実質的に溶解しないことを特徴とする。

＜腸溶性高分子対非腸溶性高分子の比率＞
本発明の製剤において、腸溶性高分子１００．０重量部に対して非腸溶性高分子は好ましくは１２．０重量部以上、より好ましくは１５．０〜１２０．０重量部、更により好ましくは２０．０〜４８．０重量部の範囲内で当該製剤（当該製剤が本発明に係る被覆顆粒を含有する場合は、好ましくは当該被覆顆粒）中に含有される。

本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加物を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加物（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加物としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加物としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。

賦形剤として、具体的には乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトール、結晶セルロースから選択される。賦形剤は、本発明に係る組成物１００．０重量部に対して１０．０〜６０．０重量部、２０．０〜４０．０重量部の範囲で当該組成物中に含有されことが好ましく、また本発明の製剤の全重量に対して１０．０〜９５．０重量％の範囲で当該製剤中に含有される。

結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、本発明に係る組成物１００．０重量部に対して０．１〜２０．０重量部、好ましくは２．０〜６．０重量部の範囲で当該組成物中に含有される。

崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、本発明の製剤の全重量に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％の範囲で当該製剤中に含有される。

滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、本発明の製剤の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で当該製剤中に含有される。

可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチル、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート８０から選ばれる。可塑剤は、本発明に係る組成物１００．０重量部に対して０．１〜１０．０重量部、好ましくは０．２〜２．０重量部の範囲で当該組成物中に含有される。

矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、本発明の製剤の全重量に対して好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲で当該製剤中に含有される。

コーティング剤として、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロース、タルク、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液から選ばれる。コーティング剤は、本発明に係る組成物１００．０重量部に対して１０．０重量部以上、好ましくは１５．０重量部以上、より好ましくは２５．０〜５０．０重量部の範囲で当該組成物中に含有される。

遮光剤として、具体的には酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄から選択され、より好ましくは酸化チタンである。遮光剤は、本発明の製剤の全重量に対して１．０重量％以上、より好ましくは１０．０〜３０．０重量％の範囲で当該製剤中に含有される。遮光剤は本発明に係る組成物の被覆層に含まれることが好ましく、その場合、被覆層（単一の均質な層であるもの）１００．０重量部に対して遮光剤は２０．０重量部以上、好ましくは３０．０重量部以上の範囲内で当該被覆層中に含有される。

本発明に係る被覆顆粒の製造方法の具体的な例として、流動層造粒法、微粒子コーティング法が挙げられるが、好ましくは微粒子コーティング法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の被覆顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法では、流動層造粒機中の賦形剤に薬物を含む液を噴霧・乾燥した上で、更に腸溶性高分子でないコーティング剤を含む液を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子及び非腸溶性高分子を含む液を噴霧・乾燥することで本発明に係る被覆顆粒を製造することができる。
本発明に係る被覆顆粒（ペレット）をカプセル内に充てんすることでカプセル剤を製造することが可能である。また本発明に係る被覆顆粒と滑沢剤その他の適当な医薬添加物と共に混合・打錠することで錠剤を製造することが可能である。打錠する際の打圧は、３００〜１２００ｋｇｆの範囲内の任意の数値である。

また、包装用シートとアルミ箔等でカプセル剤又は錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の製剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

Ａ）結晶セルロース（セルフィア（登録商標）ＣＰ−５０７／旭化成社製、粒子径５００〜７１０μｍ）５４８．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００．０ｇを精製水２５００ｇに溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩４４８．０gを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、１次被覆顆粒物を得た。
Ｂ）上記Ａ）で得られた１次被覆顆粒物５４８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９９．０ｇを精製水２４７５ｇに溶解した液にタルク１９８．０ｇ、及び酸化チタン１９８．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、２次被覆顆粒物を得た。
Ｃ）上記Ｂ）で得られた２次被覆顆粒物４１７．２ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート０．６ｇ、クエン酸トリエチル１．８２４ｇ、及びポリソルベート８００．１２ｇを精製水８０．０ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）６０．８ｇ（固形分：１８．２４ｇ）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製）１５．２ｇ（固形分：４．５６ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、腸溶性ペレット（３次被覆顆粒物）を得た。

実施例１のＢ）で得られた２次被覆顆粒物４１７．２ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート０．６ｇ、クエン酸トリエチル１．５９６ｇ、及びポリソルベート８００．１２ｇを精製水７８．８ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）５３．２ｇ（固形分：１５．９６ｇ）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製）２２．８ｇ（固形分：６．８４ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、腸溶性ペレット（３次被覆顆粒物）を得た。

実施例１のＢ）で得られた２次被覆顆粒物４１７．２ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート０．６ｇ、クエン酸トリエチル１．１４ｇ、及びポリソルベート８００．１２ｇを精製水７６．４ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）３８．０ｇ（固形分：１１．４ｇ）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製）３８．０ｇ（固形分：１１．４ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、腸溶性ペレット（３次被覆顆粒物）を得た。

［比較例１］
実施例１のＢ）で得られた２次被覆顆粒物４１７．２ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート０．６ｇ、クエン酸トリエチル２．０５２ｇ、及びポリソルベート８００．１２ｇを精製水８１．２ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）６８．４ｇ（固形分：２０．５２ｇ）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製）７．６ｇ（固形分：２．２８ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、腸溶性ペレット（３次被覆顆粒物）を得た。

［比較例２］
実施例１のＢ）で得られた２次被覆顆粒物４１７．２ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート０．６ｇ、クエン酸トリエチル２．２８ｇ、及びポリソルベート８００．１２ｇを精製水８２．４ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）７６．０ｇ（固形分：２２．８ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、腸溶性ペレット（３次被覆顆粒物）を得た。

実施例１、２、３及び比較例１、２で得られた各々のペレットの処方を下記の表１に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。

〔試験例〕薬物の溶出試験
実施例１〜３及び比較例１、２で製造した腸溶性ペレットについて其々、デュロキセチン塩酸塩を同量（２２．４ｍｇ）含む量にて、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後のデュロキセチン塩酸塩の溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表２に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
・紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）（ナカライテスク製）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：１００ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（デュロキセチン）：２８８ｎｍ

表２において、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（水不溶性高分子）を含まない比較例２の腸溶性ペレットと比べて、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む実施例１、２及び３並びに比較例１の腸溶性ペレットの方がデュロキセチン塩酸塩の溶出率が各経過時点において高いことがみられた。よって、不溶性高分子等の非腸溶性高分子が腸溶性薬物塩組成物中の薬物の塩の溶出性を改善する効果をもつことが示唆された。
また、腸溶性高分子に対する非腸溶性高分子の量比が低い比較例１の腸溶性ペレットと比べて、腸溶性高分子に対する非腸溶性高分子の量比が高い実施例１〜３の腸溶性ペレットの方がデュロキセチン塩酸塩の溶出率が各経過時点において顕著に高いこともみられた。よって、製剤中の腸溶性高分子に対する非腸溶性高分子の量比を或る低い値以上にすることは、上記の効果において特に好ましいことが示唆された。
尚、腸溶性高分子に対する非腸溶性高分子の量比が最も高い実施例３の腸溶性ペレットと比べて、実施例１、２の腸溶性ペレットの方がデュロキセチン塩酸塩の溶出率が４５分以降の各経過時点において顕著に高いこともみられた。よって、製剤中の腸溶性高分子に対する非腸溶性高分子の量比を或る高い値以下にすることは、上記の効果において好ましいことが示唆された。

Ａ）結晶セルロース（セルフィア（登録商標）ＣＰ−１０２／旭化成社製、粒子径１０６〜２１２μｍ）５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、メチルセルロース２００．０ｇを精製水６９００ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１１１５gを分散・懸濁させた液を噴霧し、造粒物Ａ（１次被覆顆粒物）を得た。
Ｂ）前記Ａ）で得られた造粒物Ａ９０７．５ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１６２．５ｇを精製水４０６２．５ｇに溶解した液にタルク６５０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧し、造粒物Ｂ（２次被覆顆粒物）を得た。
Ｃ）前記Ｂ）で得られた造粒物Ｂ（２次被覆顆粒物）１７２０ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート２．５ｇ及びポリソルベート８００．５ｇを精製水２７７．５ｇに溶解した液にエチルセルロース分散液１５０．０ｇ（固形分：４５．０ｇ）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製）１５０．０ｇ（固形分：４５．０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、造粒物Ｃ（３次被覆顆粒物）を得た。
Ｄ）前記Ｃ）で得られた造粒物Ｃ（３次被覆顆粒物）１８１３ｇを噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアレート３５．０ｇ、クエン酸トリエチル３２．５ｇ、及びポリソルベート８０２．５ｇを精製水２０７５ｇに溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）１０７５ｇ（固形分：３２２．５ｇ）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製）１０７５ｇ（固形分：３２２．５ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、造粒物Ｄ（４次被覆顆粒物）を得た。
Ｅ）前記Ｄ）で得られた造粒物Ｄ２５２．８ｇ、マンニトール５０２．２ｇ、結晶セルロース２００．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して、トウモロコシデンプン１０ｇを精製水２４０．０ｇに加熱溶解した液を噴霧添加し、造粒物Ｅを得た。

Ｆ）実施例４で得られた造粒物Ｅ９６５．０ｇに、クロスポビドン３０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５．０ｇを加えて混合機で混合した。混合末を打錠機で圧縮成形（直径：１０．５ｍｍ）して重量４００ｍｇの円形錠（口腔内崩壊錠）を得た。

実施例４、５で各々得られた顆粒及び錠剤の処方を下記の表３に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。

〔試験例〕薬物の溶出試験
実施例４、５で其々製造した顆粒、錠剤について其々、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後のエソメプラゾールマグネシウム水和物の溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表４に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
・紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：溶出試験第２液（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：７５ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（エソメプラゾール）：２９２．５ｎｍ

表４から、試験開始後１２０分の時点において、実施例４、５の顆粒、錠剤に其々含有されるエソメプラゾ−ルマグネシウム水和物の溶出率が十分に高いことがみられた。よって、本発明の製剤はデュロキセチン以外の薬物の溶出性を改善する効果を有することも示唆された。

Claims

薬物の塩を含む顆粒の周囲が腸溶性高分子で被覆されていることを特徴とする被覆顆粒を含有し、更に非腸溶性高分子が当該被覆顆粒中に含まれる、固形製剤。
当該腸溶性高分子が、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択される、請求項１に記載の固形製剤。
当該非腸溶性高分子が水不溶性高分子であり、酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選択される、請求項１又は２に記載の固形製剤。
当該薬物の塩がデュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ラベプラゾールナトリウムから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
当該腸溶性高分子１００．０重量部に対して当該非腸溶性高分子が１２．０重量部以上含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
当該腸溶性高分子１００．０重量部に対して当該非腸溶性高分子が２０．０〜４８．０重量部含まれる、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
カプセル剤又は口腔内崩壊錠である、請求項１〜６のいずれかに記載の固形製剤。
薬物の塩を含む顆粒に腸溶性高分子と非腸溶性高分子を含有する溶液を噴霧して被覆顆粒を製造する工程を介する、請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤、を製造する方法。