JP6289479B2 - ２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド及び他のベンズアミド化合物の合成方法 - Google Patents

Description

技術的分野
本発明は、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド及び他のベンズアミド化合物の合成方法に関する。

背景
ベンズアミド化合物は、多くの製薬学的治療薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ）の合成のための中間体として用いられる。特に２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドは、特許文献１において、アレルギー反応における過敏症の予防用のオキサミン酸誘導体の合成のための中間体として報告されている。もっと最近の特許は、新規な心臓血管作用薬への途上の価値のある中間体としてこの化合物を記載している（Ｒｅｓｖｅｒｌｏｇｉｘ Ｃｏｒｐ．への特許文献２及び特許文献３）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドは、４，６−ジメトキシイサト酸無水物から製造されてきた。代わって４，６−ジメトキシイサト酸無水物は、４，６−ジメトキシアントラニル酸とホスゲンの反応により製造された（特許文献４及び非特許文献１）。種々の経路が３，５−ジメトキシアニリンをその塩酸塩に転換し、その後塩は塩化オキサリルと反応して４，６−ジメトキシイサチンを与える。イサチンを、水酸化ナトリウムと過酸化水素の反応及び続く２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを与えるＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ−媒介カップリングにより、不安定なカルボキシル中間体を介して標的化合物に転換する（特許文献３）。

ベンズアミド化合物及びその誘導体の合成のための既知の方法は、多くの場合に不安定な中間体、能率的でない方法及びいくつかの場合には多数の段階を含み、それらは商業的な用途には許容され得ない程低い収率及び許容され得ない程高い製造コストを生ずる。当該技術分野において、ベンズアミド化合物及びそれらの誘導体の製造のための商業的に実行可能な方法に対する要求がある。

米国特許第３，９６６，９６５号明細書 米国特許第２００８／０１８８４６７号明細書 国際公開第２００８／９２２３１号パンフレット 米国特許第４，１９１，８４０号明細書

Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９４７，２７，４５

本発明
本発明は、少なくとも１種の

の製造方法を提供することにより、上記で同定した要求を満たし、
ここで方法は：
（ｉ）少なくとも１種の

を少なくとも１種のハロゲン化剤と化合させて（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）少なくとも１種の

を製造し、
（ｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種のシアン化剤と化合させて少なくとも１種の

を製造し、そして；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の水和剤及び／又は少なくとも１種の水和触媒と合わせ（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）、少なくとも１種の化合物Ｉを製造することを含み、
式中、Ｒ¹及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、保護基又は配向性基（ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を示し；
式中、Ｘはハロ部分又はハロ−様部分を示し；
式中、Ｒ¹及びＲ⁵の少なくとも１つは水素を示し；
但し、化合物ＩＩにおいて、Ｒ⁷は保護基又は配向性基を示し、且つ
（１）段階（ｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の脱保護剤と化合させて、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換えるか、あるいは
（２）段階（ｉｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の脱保護剤と化合させて、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換える。

本発明は、少なくとも１種の

の製造方法を提供することによっても、上記で同定した要求を満たし、
ここで方法は：
（ｉ）少なくとも１種の

を少なくとも１種のハロゲン化剤と化合させて少なくとも１種の

を製造し、
（ｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種のシアン化剤と化合させて少なくとも１種の

を製造し、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の第１の沈殿剤と化合させ；そして
（ｉｖ）少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の水和剤及び／又は少なくとも１種の水和触媒と合わせ、少なくとも１種の化合物Ｉを製造する
ことを含み、
式中、Ｒ¹及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、保護基又は配向性基を示し；
式中、Ｘはハロ部分又はハロ−様部分を示し；
式中、Ｒ¹及びＲ⁵の少なくとも１つは水素を示し；
但し、化合物ＩＩにおいて、Ｒ⁷は保護基又は配向性基を示し、且つ
（１）段階（ｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の脱保護剤と化合させて、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換えるか、あるいは
（２）段階（ｉｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の脱保護剤と化合させて、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換える。

段階（ｉｖ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の第２の沈殿剤と化合させ、少なくとも１種の化合物ＩＶを沈殿させる方法も提供する。

段階（ｉｉ）の前に、少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の脱保護剤と化合させて、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換え、少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の第３の沈殿剤と化合させて、少なくとも１種の化合物ＩＩＩを沈殿させる方法も提供する。

段階（ｉｉｉ）の前に、少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の脱保護剤と化合させて、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換
え、少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の第３の沈殿剤と化合させて、少なくとも１種の化合物ＩＶを沈殿させる方法も提供する。

少なくとも１種の

を少なくとも１種の保護剤と化合させ、少なくとも１種の化合物ＩＩを製造することを含んでなる方法により、少なくとも１種の化合物ＩＩを製造する方法も提供し、
ここで化合物Ｖにおいて、Ｒ¹及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；Ｒ^6'及びＲ^7'はそれぞれ独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを示す。

本発明の１つの態様において、Ｘはハロ部分又はハロ−様部分を示す。

別の態様において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵の少なくとも１つはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示す。

さらに別の態様において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵の少なくとも２つは、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示す。

さらに別の態様において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵の少なくとも３つは、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示す。

別の態様において、Ｒ²及びＲ⁴はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ³はそれぞれ水素を示す。

１つの態様において、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシはメトキシである。

１つの態様において、化合物ＩＩ中でＲ²及びＲ⁴はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ³はそれぞれ水素を示し、そしてＲ⁷はトリフルオロアセチルを示す。

１つの態様において、本発明に従う方法は：
（ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護基で保護し、保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保
護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｖ）シアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護し；そして
（ｖ）脱保護されたシアン化３，５−ジメトキシアニリンを水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。

１つの態様において、本発明に従う方法は：
（ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｖ）シアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿を誘導してシアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を製造し；そして
（ｖ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。

１つの態様において、本発明に従う方法は：
（ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｖ）シアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿させてシアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第１の沈殿を製造し；
（ｖ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第１の沈殿を再沈殿させてシアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第２の沈殿を製造し；そして
（ｖｉ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第２の沈殿を水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。

別の態様において、本発明に従う方法は：
（ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護してハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｉＶ）ハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンを沈殿させ；
（ｖ）ハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
（ｖｉ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを沈殿させ、そして
（ｖｉｉ）沈殿したシアン化３，５−ジメトキシアニリンを水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
ことを含む。

本明細書で用いられる場合、「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮを指す。

本明細書で用いられる場合、ハロ部分又はハロ−様部分はクロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、トリフレート（−ＯＴｆ）、トシレート（−ＯＴｓ）又はメシレート（−ＯＭｓ）を指す。

本明細書で用いられる場合、「アルキル」は飽和直鎖状、分枝鎖状又は環状、第１級、第２級又は第３級炭化水素を指す。

本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」はヒドロキシル（−ＯＨ）部分を指す。

本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、アルキル部分に結合した酸素部分を有するアルキル部分、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどを指す。

本明細書で用いられる場合、「カルボキシアミド」又は「アミド」は−ＣＯＮＨ₂を指す。

本明細書で用いられる場合、「中間体」は化合物ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのいずれかを指す。

別の側面において、本発明は化合物Ｉの合成において製造される少なくとも１種の中間体を沈殿させる及び／又は再沈殿させる方法を提供する。

本発明は、プロセス段階の２つもしくはそれより多くをワン−ポット法で行うことを含んでなる化合物Ｉの合成方法も提供する。

１つの態様において、本明細書に記載される保護、ハロゲン化、シアン化及び脱保護の段階は、ワン−ポット法で行われる。

有機合成の技術分野における熟練者は、本明細書に記載されるか又は例示される方法に従って、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの類似体又は誘導体を製造し得ることが理解されるべきである。本発明の目的は、心臓血管作用薬のようないくつかの治療用製薬学的化合物への中間体として有用な２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの新規且つ改良された合成方法を提供することである。

本発明のこれらの及び他の特徴は、続く記述、図面及び添付の請求項からさらに明らかになるであろう。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの製造のために本発明に従う方法の図解である。 ２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの製造のために本発明に従う方法の別の図解である。

図のそれぞれにおいて、いくつかの図の間で同じ又は機能的に同じ部分を指すために同じ数字を用いる。

保護段階
少なくとも１種の化合物Ｖを少なくとも１種の保護剤と化合させ、少なくとも１種の化合物ＩＩを製造することを含んでなる方法により少なくとも１種の化合物ＩＩを製造するプロセス段階を、「保護段階」と呼ぶことができる。

「保護剤」は、官能基を望ましくない反応から保護する化合物又は化合物の基を指す。例えば保護剤は化合物ＩＩの製造の間に化合物ＶのＲ⁵を保護することができるか、あるいはハロゲン化段階の間に化合物ＩＩのＲ⁵を保護することができる。

「保護基」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）又は「保護基」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）は、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＩに結合する保護剤又は保護剤の一部を指す。保護基は多官能基性化合物中の反応性部位を選択的にブロックし、合成化学において通常それと関連する意味において、保護されていない別の反応性部位で選択的に化学反応を行い得るようにする。本発明のあるプロセスは、反応物中に存在する反応性窒素をブロックするための保護基に頼っている。望ましくは、保護基は以下の性質を示す：（ｉ）望まれる官能基と優れた収率で選択的に反応し、それに対する保護が望まれている投入される（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）反応に対して安定な保護された基質を与え；（ｉｉ）保護された基質から選択的に除去可能であり、望ましい官能基を与え；且つ（ｉｉｉ）存在するか又はそのような投入される反応において生成する他の官能基と適合性の試薬により優れた収率で除去可能である。「配向性基」は、化合物の反応性に影響して、化合物を含む化学反応が改変された位置選択性で化合物に起こり得るようにする保護剤又は保護剤の一部を指す。多様な保護基／配向性基が有機合成の技術分野における熟練者に既知である。適した保護基／配向性基の制限ではない例を、Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００７）
Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中に見出すことができる。例えば「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は本明細書で互換的に用いられ、合成法の間に窒素原子を望ましくない反応に対して保護することが意図されている有機基を指す。保護剤に言及する場合、当該技術分野における熟練者は保護されるべき化合物に保護剤のどの部分、すなわち保護基が結合するかを理解するであろう。あるいはまた、保護基に言及する場合、当該技術分野における熟練者は、結果としての保護基を得るために必要な保護剤を推論することができるはずである。例えば無水トリフルオロ酢酸を保護剤と呼ぶことができ、トリフルオロアセチルは保護基である。別の例において、酸塩化物を保護剤と呼ぶことができる；例えば塩化ベンゾイルを保護剤と呼ぶことができ、その場合にはベンゾイルが保護基である。かくして本発明の目的のために、「保護基」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、「配向性基」、「保護基」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）又は「保護剤」を互換的に用いることができ、当該技術分野における熟練者は保護基又は配向性基への保護剤の関連性を理解するであろう。保護剤に言及する場合、それは結果としての保護基又は配向性基のすべてを含み、保護基又は配向性基に言及する場合、それも結果としての保護基を生むための保護剤のすべてを含む。制限ではない代表的な保護剤又はその対応する保護基もしくは配向性基には、アセチル、モノハロアセチル、ジハロアセチル及びトリハロアセチル（ここで各ジハロアセチル及びトリハロアセチル基に関してハロ部分は同一又は異なることができる）、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、他の保護基など（ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｋｅ）ならびにそれらの組み合わせが含まれる。「保護」という用語は、その官能基の少なくとも１つが保護基又は配向性基である化合物を指す。

１つの態様において、保護基又は配向性基はアセチルである。

別の態様において、保護基又は配向性基はモノハロアセチルである。

別の態様において、保護基又は配向性基はジハロアセチルである。

別の態様において、保護基又は配向性基はトリハロアセチルである。

別の態様において、保護基又は配向性基はトリフルオロアセチルである。トリフルオロアセチル保護／配向性基は、ハロゲン化段階の間にアセチル保護／配向性基より向上した選択性を生ずることが見出された。

１つの態様において、化合物Ｉの合成のための準備は、化合物Ｖを少なくとも１種の保護剤と化合させて、保護された化合物ＩＩを製造することを含む。有機合成の技術分野における熟練者は、本明細書に記載されるか又は例示される方法に従って、化合物Ｉの合成のためにすでに保護された化合物ＩＩを与えるか、あるいは化合物Ｖを保護して保護された化合物ＩＩを製造することが必要か否かを決定し得ることが理解されるべきである。所望の保護／配向効果を与えるのに適したいずれの反応時間、圧力、温度、溶媒、ｐＨ条件、濃度、試薬比／量ならびに他のいずれの化学反応条件の下でも、保護段階の反応を行うことができる。当該技術分野における熟練者は、本明細書の記載を見て、保護段階に適した反応時間、圧力、温度、溶媒、ｐＨ条件、濃度、試薬比／量ならびに他の化学反応条件を決定及び／又は最適化し得ることが理解される。

１つの例において、化合物Ｉは２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドであり、化合物Ｖは３，５−ジメトキシアニリンである。図１においてわかる通り、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの合成は、少なくとも１種の保護剤を用いて３，５−ジメトキシアニリンを保護し、保護された化合物ＩＩを製造することを含む。

この例における保護段階は、３，５−ジメトキシアニリンをトルエン中のトリエチルアミンを用いて無水トリフルオロ酢酸と化合させ、保護された化合物ＩＩを製造することを含むか、あるいはこの例において３，５−ジメトキシアニリンは３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドを生ずる。トルエンの代わりに、あるいはそれに加えて、メチル第３級−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）を溶媒として用いることができる。他の適した溶媒を用いることもできる。本開示の記述を見て、当該技術分野における熟練者は１種もしくはそれより多い他の適した溶媒を選ぶことができる。

１つの態様において、トルエン又は他の溶媒を含んでなる溶液を、水性の洗浄の後に次の段階、すなわちハロゲン化段階に直接使用する。

別の態様において、トルエン又は他の溶媒を含んでなる溶液を、水性の洗浄なしで、次の段階、すなわちハロゲン化段階に直接使用する。

あるいはまた、当該技術分野における熟練者は、化合物ＩＩのハロゲン化の前に、トルエンもしくは他の溶媒及び／又は中間体を除去するか、減少させるか又は増加させるか、ならびに／あるいは水を除去することができ、例えばトルエンもしくは他の溶媒及び水の共沸蒸留を介する水の除去を行うことができる。

出発化合物ＩＩ及び合成されるべき所望のベンズアミド化合物Ｉに依存して、ある官能基は保護される必要があり得る。当該技術分野における熟練者は、ハロゲン化、シアン化及び／又は水和の段階の間、化合物ＩＩのある官能基を望ましくない反応から保護するために、いずれの既知の方法を用いることもできる。

保護された化合物ＩＩを与えることは、必要でないかも知れない。

ハロゲン化段階
少なくとも１種の化合物ＩＩを少なくとも１種のハロゲン化剤と化合させて、少なくとも１種の化合物ＩＩＩを製造することを含んでなる方法により、少なくとも１種の化合物ＩＩＩを製造するプロセス段階をハロゲン化段階と呼ぶことができる。

「ハロゲン化剤」は、化合物ＩＩと反応して少なくとも１つのハロ部分、ハロ−様部分を加えるか、あるいは化合物ＩＩのＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵の少なくとも１つを少なくとも１つのハロ部分又はハロ−様部分で置換することができる化合物を指す。

「ハロ−様」部分は、反応性の点でハロ部分と類似して行動する基を指す。ハロ−様部分の例にはトリフレート（−ＯＴｆ）、メシレート（−ＯＭｓ）及びトシレート（−ＯＴｓ）が含まれる。

適したハロゲン化剤の例にはＩ₂、ＩＣｌ、ＩＣｌ₃、ＩＢｒ、Ｂｒ₂、ＢｒＣｌ、Ｃｌ₂、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、ＴｓＣｌ、トシル無水物（ｔｏｓｙｌ
ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ＭｓＣｌ、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物（ｔｒｉｆｌｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）が含まれる。有機合成の技術分野における熟練者は、別のハロゲン化剤を用いることができる。望ましくは、用いられるハロゲン化剤の量は、当該技術分野における熟練者に良く知られている通り、所望の生成物と化学量論的でなければならない。

１つの態様において、ハロゲン化剤はＮＢＳである。

１つの態様において、ハロゲン化剤はＮ−クロロスクシンイミドである。

別の態様において、ハロゲン化剤はＤＢＤＭＨである。

別の態様において、ハロゲン化剤はＩ₂、ＩＣｌ、ＩＣｌ₃、ＩＢｒ、Ｂｒ₂、ＢｒＣｌ及びＣｌ₂から選ばれる。

別の態様において、ハロゲン化剤はＴｓＣｌ、トシル無水物、ＭｓＣｌ、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物から選ばれる。

本明細書の記述を読んで、当該技術分野における熟練者は、化合物ＩＩに少なくとも１つのハロ部分又はハロ−様部分を加えるためのハロゲン化段階に適した反応時間、圧力、温度、溶媒、ｐＨ条件、濃度、試薬比／量ならびに他の化学反応条件を決定及び／又は最適化し得ることが理解される。

１つの態様において、選ばれる溶媒の凝固点より高く且つ沸点より低いいずれの温度範囲においても、ハロゲン化段階を行うことができる。ハロゲン化剤に供する場合、化合物の溶解度に関する考慮に従って温度及び溶媒条件を最適化するのが望ましい。

１つの態様において、温度範囲は約−６５℃〜約１００℃である。

１つの別の態様において、温度範囲は約−６５℃〜約５０℃である。

別の態様において、温度範囲は約−６５℃〜約１０℃である。

別の態様において、温度範囲は約−１０℃〜約１０℃である。

さらに別の態様において、温度範囲は約−１０℃〜約５℃である。

さらに別の態様において、温度範囲は約−５℃〜約５℃である。

さらに別の態様において、温度範囲は約０℃〜約５℃である。

１つの態様において、図１に示される通り、保護されたアニリン（３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド）化合物を、示されている少なくとも１種のハロゲン化剤、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と、約−５℃〜０℃の温度範囲において反応させ、ハロ異性体（例えばブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド異性体）を製造する。

示されている通り、ハロゲン化段階の溶媒はトルエンを含むことができる。トルエンの代わりに、又はそれに加えてＭｔＢＥ及び／又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）をハロゲン化段階の溶媒として用いることができる。他の適したハロゲン化段階の溶媒を用いることもできる。本開示の記述を見て、当該技術分野における熟練者は１種もしくはそれより多い他の適した溶媒を選ぶことができる。

ハロゲン化段階は種々のハロ異性体を製造する。例えば、図１により示されている通り、ハロゲン化段階はハロ又は示されている通り臭素が４−位、２−位、２−位と４−位の両方ならびに２−位と６−位の両方にある異性体を製造し得る。化合物ＩＩ、ハロゲン化剤及び用いられる条件に依存して、他の異性体が製造され得ることが理解される。

ハロゲン化段階から生ずる異性体のいずれか又はすべての存在にかかわらず、シアン化段階の間に所望の２−シアノ異性体（化合物ＩＶ）が製造されることは、本発明の方法の利点である。

１つの態様において、ハロゲン化反応の完了に続き、バッチを水で洗浄するような当該技術分野におけるいずれかの既知の方法により、スクシンイミド副生成物を除去する。

別の態様において、蒸留又は真空のようないずれかの既知の方法を用い、溶媒、例えばトルエンを除去することができる。

別の態様において、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）への溶媒交換が行われる。

別の態様において、ＤＭＦ中の臭素化保護アニリン（ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド）の溶液をシアン化段階において用いる。

別の態様において、ハロゲン化段階は、３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドをクロロベンゼン中でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のような少なくとも１種のハロゲン化剤と反応させ、２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド及びその異性体を製造することを含む。

１つの態様において、シアン化段階の前に異性体を溶液から除去又は分離することができる。

別の態様において、続く反応プロセスを行う前に異性体を溶液から除去又は分離しない
。

保護段階及び保護剤の選択は、化合物ＩＩＩの位置選択性を向上させることができることが見出された。１つの態様において、保護剤は化合物ＩＩＩの２−ハロ異性体の位置選択性を向上させるか又は４−ハロ異性体のような他の異性体より高い位置選択性を生ずる。

１つの態様において、ハロ部分はブロモである。

シアン化段階
少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種のシアン化剤と化合させ、少なくとも１種の化合物ＩＶを製造することを含んでなる方法により化合物ＩＶを製造するプロセス段階を、本明細書でシアン化段階と呼ぶ。

１つの態様において、シアン化段階はハロゲン化段階のハロ−異性体を少なくとも１種のシアン化剤と合わせて、シアノ−異性体を製造することを含む。

１つの態様において、図１に例示される通り、ＤＭＦ中の２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドを含む化合物ＩＩＩのブロモ−異性体を、約９８℃〜約１２０℃の温度範囲においてシアン化銅（Ｉ）と合わせ、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルを製造する。他の異性体も製造され得る。別の態様において、１００モル％より多くのＣｕＩのような適した触媒と一緒のＫ₄Ｆｅ（ＣＮ）₆をシアン化剤として用いる。

１つの態様において、蒸留のような既知の手段を用いてＤＭＦを除去し、バッチを濃縮する。

別の態様において、濃縮されたＤＭＦ溶液をエチレンジアミン及び水の溶液中に移し、脱保護段階及び銅塩の除去を行う。

本明細書で開示される範囲の高い方の末端に近い温度における化合物ＩＶの単離は、本明細書に開示される範囲の低い方の末端に近い収率を生ずることが見出された。

別の態様において、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルのような化合物ＩＶを濾過により単離し、窒素流下で乾燥する。

本発明の方法に関する本明細書の記述を用い、好ましくない異性体を溶液から単離せずに、２−異性体を溶液から単離するか又は析出させる。所望の異性体を単離し、不純物と考えられる望ましくない異性体（４−、２−／４−及び２−／６−異性体）を単離しないことは、本発明の利点である。

１つの態様において、シアン化段階は２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルを沈殿させることを含む。提供される方法は、所望の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル中間生成物の沈殿を生じ、より低い異性体不純物を生ずる。従って、ワン−ポット法は、各中間反応における精製及び単離の必要なく、向上した有効性のためのコスト及び時間因子を向上させる。

１つの態様において、化合物ＩＶを少なくとも１種の脱保護剤及び第１の沈殿剤、例えばエチレンジアミン及び水と化合させる。この態様において、脱保護又はトリフルオロアセチル基の除去の段階の後、好ましい異性体、すなわち２−アミノ−４，６−ジメトキシ
ベンゾニトリルは溶液から析出するが、他の異性体は溶液中に留まる。

化合物ＩＩＩに少なくとも１つのシアノ（−ＣＮ）部分を加えるか、又は化合物ＩＩＩ上の少なくとも１つのハロ部分を少なくとも１つのシアノ基で置き換えるのに適したいずれの反応時間、圧力、温度、溶媒、ｐＨ条件、濃度、試薬比／量及び他の化学反応条件下においても、シアン化段階を行うことができる。当該技術分野における熟練者は、シアン化段階に適した反応時間、圧力、温度、溶媒、ｐＨ条件、濃度、試薬比／量及び他の化学反応条件を決定及び／又は最適化し得ることが理解される。

１つの態様において、シアン化段階のための温度範囲は約５０℃〜約１５５℃であることができる。

別の態様において、シアン化段階のための温度範囲は約５０℃〜約１２０℃であることができる。

さらに別の態様において、シアン化段階のための温度範囲は約５０℃〜約１０５℃であることができる。

さらに別の態様において、シアン化段階のための温度範囲は約９８℃〜約１０５℃であることができる。

「シアン化剤」は、化合物ＩＩＩと反応すると少なくとも１つのハロ部分をシアノ基で置き換えるか、又は化合物ＩＩＩに少なくとも１つのシアノ部分を加えることができる化合物を指す。シアン化剤の制限ではない例にはＺｎ（ＣＮ）₂、ＣｕＣＮ、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、Ｃｕ（ＣＮ）₂、Ｎｉ（ＣＮ）₂、シアン化鉄及び他の薬剤などが含まれる。触媒を用いて、又は用いずにシアン化を行うことができ、例えばシアン化剤は触媒を含むことができる。

１つの態様において、シアン化剤はＣｕＣＮである。

別の態様において、シアン化剤はＫ₄Ｆｅ（ＣＮ）₆及びＣｕＩを含む。

別の態様において、シアン化剤はＮａ₄Ｆｅ（ＣＮ）₆及びＣｕＢｒを含む。

別の態様において、シアン化剤はＫ₄Ｆｅ（ＣＮ）₆及びＣｕＢｒを含む。

別の態様において、シアン化剤はＮａ₄Ｆｅ（ＣＮ）₆及びＣｕＩを含む。

脱保護段階
Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を置き換えて、Ｒ⁷が水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを示すようにするプロセス段階は、本明細書で脱保護段階と呼ばれる。

「脱保護」は、少なくとも１つの保護基又は配向性基の除去を指す。「脱保護剤」は、少なくとも１つの保護基又は配向性基を除去することができる化合物を指す。化合物を脱保護するための種々の方法及び条件が一般に当該技術分野における熟練者に既知である。制限ではない脱保護剤には、エチレンジアミン、アンモニア、エタノールアミン及びメチルアミンが含まれる。

１つの態様において、脱保護段階はシアン化段階の前に行われる。

１つの態様において、脱保護段階はシアン化段階の後に行われる。

１つの態様において、脱保護段階はシアン化段階と同時に行われる。

脱保護段階を、部分的にシアン化段階の前及び／又は部分的にシアン化段階の間及び／又は部分的にシアン化段階の後に行うこともできる。

シアン化段階及び脱保護段階及び沈殿段階のいずれも、ワン−ポット法で行うことができることは、本発明の利点である。

沈殿段階
少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の第３の沈殿剤と化合させるか、少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の第１又は第３の沈殿剤を化合させるプロセス段階は、本明細書で沈殿段階と呼ばれる。

本明細書で用いられる場合、「第１の沈殿剤」は、化合物ＩＶが溶液から析出するように促進又は強制する物質を指す。結果として得られる沈殿は結晶構造及び／又は非晶質構造を含み得る。適した第１の沈殿剤の制限ではない例は、水である。本明細書の記述を見て、他の適した第１の沈殿剤は当該技術分野における熟練者に良く知られているであろう。

本明細書で用いられる場合、「第３の沈殿剤」は、適した非極性溶媒あるいは化合物ＩＩＩ又は化合物ＩＶが溶液から析出するように促進又は強制する他の適した物質を指す。結果として得られる沈殿は結晶構造及び／又は非晶質構造を含み得る。適した第３の沈殿剤の制限ではない例は、ヘプタンである。本明細書の記述を見て、他の適した第３の沈殿剤は当該技術分野における熟練者に良く知られているであろう。

１つの態様において、脱保護及び沈殿は同じ段階に行われる。

１つの態様において、化合物ＩＩＩの脱保護及び沈殿を促進するためにエチレンジアミン及びヘプタンを用いる。

１つの態様において、化合物ＩＩＩの脱保護及び沈殿を促進するためにアンモニア及びヘプタンを用いる。

１つの態様において、化合物ＩＩＩの脱保護及び沈殿を促進するためにエタノールアミン及びヘプタンを用いる。

１つの態様において、化合物ＩＩＩの脱保護及び沈殿を促進するためにメチルアミン及びヘプタンを用いる。

１つの態様において、化合物ＩＶの脱保護及び沈殿を促進するためにエチレンジアミン及び水を用いる。

１つの態様において、化合物ＩＶの脱保護及び沈殿を促進するためにアンモニア及び水を用いる。

１つの態様において、化合物ＩＶの脱保護及び沈殿を促進するためにエタノールアミン及び水を用いる。

１つの態様において、化合物ＩＶの脱保護及び沈殿を促進するためにメチルアミン及び水を用いる。

１つの態様において、沈殿段階はシアン化及び脱保護段階の後に行われる。

あるいはまた、当該技術分野における熟練者は本発明の方法の間のいずれの所望の時点にも、化合物ＩＩＩ又はＩＶの中間生成物を沈殿させ、及び／又は単離することができる。

再沈殿段階
少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の第２の沈殿剤と化合させる場合によるプロセス段階は、本明細書で「再沈殿段階」と呼ばれる。

本明細書で用いられる場合、「第２の沈殿剤」は、本発明に従って第１の沈殿剤又は第３の沈殿剤のいずれかを用いる少なくとも１回の前の化合物ＩＶの沈殿に続いて、化合物ＩＶが溶液から析出するように促進又は強制する物質を指す。結果として得られる沈殿は結晶構造及び／又は非晶質構造を含み得る。適した第２の沈殿剤の制限ではない例は、イソプロピルアルコールである。本明細書の記述を見て、他の適した第２の沈殿剤は当該技術分野における熟練者に良く知られているであろう。

本発明の方法において、再沈殿段階は化合物ＩＶの沈殿の精製も生じ得る。

水和段階
少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の水和剤及び／又は少なくとも１種の水和触媒と合わせ、少なくとも１種の化合物Ｉを製造することを含んでなる方法により、化合物Ｉを製造するプロセス段階は、本明細書で水和段階と呼ばれる。

１つの態様において、水和段階は、化合物ＩＶを少なくとも１種の水和剤及び／又は少なくとも１種の水和触媒と合わせ、少なくとも１種の化合物Ｉを製造することを含む。

水和段階反応は、化合物ＩＶから少なくとも１つのシアノ部分を除去するか又は置換するのに適したいずれの反応時間、圧力、温度、溶媒、ｐＨ条件、濃度、試薬比／量及び他の化学的反応条件においても行われ得る。当該技術分野における熟練者は、水和段階に適した反応時間、圧力、温度、溶媒、ｐＨ条件、濃度、試薬比／量及び他の化学的反応条件を決定及び／又は最適化し得ることが理解される。

１つの態様において、水和段階は少なくとも１つのシアノ部分を少なくとも１つのカルボキサミドに転換することを含む。

１つの態様において、約７０℃〜約１５０℃の温度範囲で水和分解を行うことができる。

別の態様において、約１００℃〜約１１５℃の温度範囲で水和段階を行うことができる。

用いられる温度は反応の速度に影響するであろうと理解される。低い温度を用いる比較的長い水和反応時間は不純物を増加させ得るが、それでも与えられる方法から所望の生成物を得ることができる。さらに、比較的高い温度は一般に比較的速い反応速度を生ずるが、比較的高い不純物分布（ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ）も有するであろう。かくして時間及び温度の最適化は、純度分布（ｐｕｒｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ）を向上させる
であろう。

１つの態様において、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの合成方法は、メタンスルホン酸のような少なくとも１種の水和剤を用いて２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルを水和することを含む。

１つの態様において、水和段階は、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルを水和剤と接触させる前に、それを再沈殿させることをさらに含む。反応は約２時間加熱して行われる（１００〜１１５℃の温度で約１〜２時間）。

別の態様において、ニトリル化合物の水和は、酸性混合物に水及びジクロロメタン（ＤＣＭ）を加えることをさらに含む。溶媒の選択は先の例に限られず、他の因子の中でも問題の化合物の構造に依存する。当該技術分野における熟練者は、問題の化合物と反応しない別の溶媒、例えばこれに限られないが酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフランのようなエーテル、イソプロピルアルコールのようなアルコール及び他の溶媒又は溶媒の組み合わせなどを用いることができる。

別の態様において、水和段階は、約５０％の苛性アルカリ（ｃａｕｓｔｉｃ）と接触させ、ｐＨ範囲を約３〜約１２に調整することにより、バッチを中和することをさらに含む。当該技術分野における熟練者は、ｐＨを所望通りに調整するために別の中和剤を用いることができる。

１つの態様において、ｐＨ範囲は約６．０〜約８．０であることができる。別の態様において、ｐＨ範囲は約６．５〜約７．３であることができる。

さらなる態様において、水和段階は抽出段階をさらに含む。抽出段階は、ＤＣＭを用いて水層を３回抽出することを含み、有機層を水で２回洗浄し、メタンスルホン酸塩を除去する。ジクロロメタンの蒸留を行って全体的なバッチの容積を減少させ、バッチを約２３℃〜約２８℃の温度範囲にゆっくり冷ます。ＭｔＢＥをバッチに装入し、それをさらに約−５℃〜約０℃の温度範囲に冷却する。生成物２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを、濾過によるようないずれかの手段により単離し、窒素流下で乾燥する。当該技術分野における熟練者は、反応に悪影響を与えない別の型の溶媒、例えば酢酸イソプロピル、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン又はそれらの組み合わせを抽出のために用いることができる。ハロゲン化された溶媒を含まないバッチが望ましい場合、ポット中に残されるハロゲン化された溶媒が１％より少なくなるまで、溶媒交換を行う。あるいはまた、中和の後に非ハロゲン化溶媒を用いることができ、それによりおそらく溶媒交換の必要性が除かれる。ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、酢酸エチル、メチルＴＨＦ又は別の溶媒の所望の容積範囲が達成されるまで、蒸留を介して容積を減少させる。ＭｔＢＥ又はヘプタンのような適した逆溶剤の使用は場合による。しかしながら、適した逆溶剤を用いて収率の向上が観察される。

別の態様において、下記に示す通り、トリフルオロ酢酸のような水和剤を用いて２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドを水和することを含んで、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する。

１つの態様において、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの製造は、２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドを脱保護して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルを製造することを含む。

「水和剤」は、化合物ＩＶと合されると少なくとも１つのシアノ基をカルボキサミド基に転換するか、又はシアノ基の三重結合を水和することができる化合物を指す。水和剤には水和触媒も含まれる。「水和触媒」という用語は、化合物ＩＶの化合物Ｉへの水和を促進及び／又は補助する化合物を指す。水和剤の制限ではない例には、水、硝酸第二鉄、アルコール、酸、例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ポリリン酸のようなリン酸、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化セシウム、水酸化バリウム、金属触媒など、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。

１つの態様において、水和段階は、製造されるカルボン酸の量を最少にしながらシアノ基をカルボキサミド基に転換する。

別の態様において、水和段階は酸性反応条件下で行われる。

別の態様において、水和段階を塩基性反応条件下で行うこともできる。

本明細書で特許請求される合成方法の反応は適した溶媒中で行われ、それは有機合成の技術分野における熟練者により容易に選択され得、該適した溶媒は一般に、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲内であることができる温度において、出発材料（反応物）、中間体又は生成物と実質的に非反応性であるいずれかの溶媒である。与えられる反応を１種の溶媒中で、又は２種もしくはそれより多種の溶媒の組み合わせ中で行うことができる。特定の反応段階に依存して、当該技術分野における熟練者は特定の反応段階のために適した溶媒を選択することができる。

図Ｉに示される方法は本発明の例示であるものとし、本発明の範囲を制限するとみなされるべきことを意味していない。当該技術分野における熟練者は、本明細書に提供される方法がやはり本発明の反応により生成し得る種々の少量生成物を製造し得ることを理解する。かくして各段階の後の中間体を単離又は精製する必要なく続く反応において直接用いることができるので、本発明の方法は能率化された処理を可能にする。あるいはまた、当該技術分野における熟練者は続く反応の前に中間体を精製し、単離することができる。

本発明の官能基又は部分は、置換された、あるいは置換されない、保護された、又は保
護されない部分を含む。特定の基が「置換されている」場合、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基を有することができる。

分子中の特定の位置における置換基又は可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）の定義は、その分子中の他の箇所におけるその定義と無関係であることが意図されている。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に示される方法により容易に合成され得る化合物を与えるように、当該技術分野における通常の熟練者により選ばれ得ることが理解される。

標準的な命名法の下に、指定されている側鎖の末端部分を最初に記載し、隣接する官能基が結合の点に向かって続く。官能基又は部分に関して本明細書で用いられる命名法は基の標準的な配置に制限されず、それが化学的性質を無視していない限りいずれの順序であることもできる。

さらに、本発明の化合物に関する結晶形のいくつかは多形として存在し得、そのまま本発明中に含まれるべきことが意図されている。さらに、本発明の化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるべきことが意図されている。

本明細書で与えられる官能基のいずれも、本明細書で与えられる化合物の安定性又は反応に悪影響を与えない当該技術分野で既知の他の官能基でさらに置換されていることができる。

挙げられる溶媒及び試薬を単独で、又は組み合わせが本明細書に与えられる化合物の安定性又は反応に悪影響を与えない限り他の溶媒及び試薬と組み合わせて用いることができることも理解される。

以下の実施例は例示の目的で示され、本発明の範囲に制限を課することは意図されていない。

３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド
２リットルのジャケット付きフラスコに３，５−ジメトキシアニリン（１２０ｇ）、トルエン（１３３５ｇ）及びトリエチルアミン（８７ｇ）を装入した。混合物を１８〜２０℃で、すべての個体が溶解するまで撹拌した。１８〜２５℃の反応温度を保ちながら、無水トリフルオ酢酸（１８５ｇ）を少なくとも１時間かけて加えた。反応物を少なくとも１時間撹拌し、次いで反応の完了に関してＨＰＬＣにより調べた。水（２５０ｇ）をバッチに装入し、反応物を４０〜４５℃に加熱し、少なくとも１０分間撹拌した。撹拌を止め、相を分離させた。下部の水相を除去し、水（２５０ｇ）をトルエン生成物層に装入した。バッチを４０〜４５℃で少なくとも１０分間撹拌し、下部の水相を除去することにより相を分離した。３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド生成物のトルエン溶液を次いで、方法のブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド段階のための準備において、０℃より低温まで冷却した。

ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド
２リットルのジャケット付きフラスコ中に含有される３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を−５〜０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの固体（１４５ｇ）を５〜１０グラムづつ、冷３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリ
ドのスラリに少なくとも１時間かけて装入した。添加の間、０℃より低い温度を保った。添加が完了したら、バッチが１５〜２３℃に温まるのを許し、少なくとも１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を監視した。反応が完了した時、水（２３５ｇ）をバッチに装入し、反応物を３５〜４５℃に加熱し、少なくとも１０分間保持した。撹拌を止め、相を分離させた。下部の水相を除去し、水（２３５ｇ）をブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液に装入した。バッチを３５〜４５℃で少なくとも１０分間撹拌し、下部の水相を除去することにより相を分離した。ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を、蒸留装置及び加熱マントルが取り付けられた２リットルの四つ口丸底フラスコに移した。溶液を加熱還流し、１２５〜１４０℃のポット温度が得られるまでトルエンを蒸留した。窒素下でバッチを８０℃より低温まで冷まし、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２１５ｇ）をポットに装入した。バッチを撹拌し、８０℃より低温まで冷ました。この溶液を方法の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル段階において用いた。

ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのシアン化
２リットルの丸底フラスコ中のブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド／ＤＭＦ溶液に、８９グラムのシアン化銅（ＣｕＣＮ）を装入した。バッチを９８〜１２０℃に加熱し、少なくとも６時間保持した。ＨＰＬＣ分析により反応の完了を調べた。完了したら、反応物を６０℃より低温に冷まし、容器に真空を適用し、ＤＭＦを蒸留した。約５７０ｍＬのポット容積まで蒸留を続けた。ポット残留物を４０℃より低温まで冷ました。

２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドの脱保護
別の２リットルのジャケット付きフラスコに、水（１０６５ｇ）及びエチレンジアミン（３９０ｇ）を装入した。水溶液を５０〜５５℃に加熱し、保持した。前の段階からの２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド／ＤＭＦポット残留物を水性混合物に少なくとも１５分かけて装入した。反応溶液を５０〜５５℃において少なくとも２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了の検査分析を行った。反応が完了したら、バッチを３５〜３７℃に調整し、スラリ形成のために保持した。得られるスラリを少なくとも２時間かけて５〜１５℃にゆっくり冷ました。バッチを５〜１５℃に２時間保持し、次いで濾過により２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル生成物を単離した。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルのケークを水で洗浄して母液を除去した。最終的な湿潤ケークを乾燥し、ＨＰＬＣにより分析した。方法は１２３グラムの２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル生成物を、出発３，５−ジメトキシアニリンから８８％の収率で与えた。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルの再−沈殿
１リットルの四つ口丸底フラスコに２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル（９０ｇ）及びイソプロピルアルコール（７２０ｍＬ）を装入した。フラスコにコンデンサー及び加熱マントルを取り付けた。撹拌混合物に炭素（１．８ｇ）を加え、バッチを加熱環流した（８２〜８３℃）。バッチを１時間還流に保ち、次いで７５〜７７℃に冷まし、少なくとも６時間保持した。次いで炭素を濾過し、濾液を清浄な１リットルの四つ口丸底フラスコ中に集めた。濾液を６０〜６２℃にゆっくり冷まし、再−沈殿が起こるまで保持した。得られるスラリを、少なくとも２時間かけて０〜５℃にゆっくり冷ました。バッチを０〜５℃に少なくとも０．５時間保持し、濾過して生成物を収穫した。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルのケークをイソプロピルアルコールで洗浄し、真空炉中で５０℃及び２２インチの真空において乾燥した。方法は８３．８グラムの精製された２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルを８４％の収率で与えた。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル（１０．０ｇ，０．０５６モル，１当量）をＮ₂雰囲気下で１−Ｌのガラス容器に装入し、撹拌を開始した。メタンスルホン酸（１２０ｍＬ，１．８４８モル，３３当量）を容器に装入し、反応物を１００〜１１５℃に１〜２時間加熱した。ＨＰＬＣにより反応の完了が証明されたら、バッチを２０〜３０℃に冷ました。冷めたら、ジクロロメタン（６７ｍＬ）及び冷水（１６４ｍＬ）（５〜１０℃）を加えて温度を１０〜３０℃の範囲内に保った。０〜３０℃を保ちながら、滴下ロートを用いて５０％苛性アルカリ（９４ｍＬ）を容器に装入した。３２％ＨＣｌ又は５０％苛性アルカリを用いて６．５〜７．３へのｐＨ微調整を完全なものとした。平衡化したら、第１の有機相の採取（ｃｕｔ）を行った。ＤＣＭ（それぞれ７４ｍＬ及び５７ｍＬ）を用いて水層をさらに２回抽出した。合わせた有機層にジクロロメタン（５４ｍＬ）を加え、有機層を水（１４３ｍＬ）で洗浄してメタンスルホン酸塩を除去した。合わせた有機層にジクロロメタン（１６ｍＬ）を加え、有機層を水（１４３ｍＬ）でもう１回洗浄し、メタンスルホン酸塩を除去した。（５〜１０インチＨｇ）真空を用いてバッチを蒸留し、４．５容積ＤＣＭ（４５ｍＬ）のポット容積とした。容器の内容物を３８℃で１時間撹拌した。ゆっくり撹拌して１時間かけ、容器を２３〜２８℃に冷ました。曇りが観察されたら、１４．４容積のＭｔＢＥ（１４４ｍＬ）をゆっくり容器に装入し、バッチを２５℃で３０分間撹拌した（ＤＣＭ／ＭｔＢＥの比率は１：３．２であり；溶媒の合計容積は１８．９である）。バッチを少なくとも３時間かけてゆっくり−５℃〜５℃に冷却した。バッチを−５℃〜０℃に少なくとも１時間保持した。液からの少なくとも２つの試料の収集を介して沈殿を確認し、溶液中に残る２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの量を決定した。濾過によりバッチを単離し、湿潤ケークを１：４ＤＣＭ／ＭｔＢＥの冷（０℃）混合物（５１ｍＬ）で洗浄した。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの湿潤ケークを真空炉（４０〜４５℃，２５インチＨｇ）中で乾燥して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（８．３３ｇ，０．０４２５モル，７５．７％収率；３，５−ジメトキシアニリンから５段階を経て５３％収率）を与えた。ジクロロメタンの代わりの溶媒の使用を調べ、それはジクロロメタンと類似して働く（ｐｅｒｆｏｒｍｓ）。代わりの溶媒の例には酢酸イソプロピル及び酢酸エチルのようなエステルならびに２−メチルテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれるが、これらに限られない。逆−溶剤を用いるか又は用いない代わりの沈殿系も調べた。沈殿系には酢酸イソプロピルのようなエステル、２−メチルテトラヒドロフランのようなエーテル及びイソプロピルアルコールのようなアルコールが含まれ得るが、これらに限られない。実験的な方法におけるこれらの修正からの収率範囲は７２〜７９％である。さらに、所望の化合物の純度は一貫して９９％より高い。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル（５０．０ｇ，０．２８０５モル，１当量）をＮ₂雰囲気下で３−Ｌのガラス容器に装入し、撹拌を開始した。メタンスルホン酸（５３７ｍＬ，８．２９モル，２９．５当量）を容器に装入し、反応物を１００〜１１５℃に１〜２時間加熱した。ＨＰＬＣにより反応の完了が証明されたら、バッチを２０〜３０℃に冷ました。冷めたら、ジクロロメタン（３３４ｍＬ）及び冷水（８０７ｍＬ）（５〜１０℃）を加えて温度を１０〜３０℃の範囲内に保った。０〜３０℃を保ちながら、滴下ロートを用いて５０％苛性アルカリ（４２３ｍＬ）を容器に装入した。３２％ＨＣｌ又は５０％苛性アルカリあるいはそれらの希釈溶液を用いて６．５〜７．５へのｐＨ微調整を完全なものとした。平衡化したら、第１の有機相の採取を行った。ＤＣＭ（それぞれ３７１ｍＬ及び２８６ｍＬ）を用いて水層をさらに２回抽出した。合わせた有機層にジクロロメタン（２７１ｍＬ）を加え、有機層を水（７１４ｍＬ）で洗浄してメタンスルホン
酸塩を除去した。合わせた有機層にジクロロメタン（７９ｍＬ）を加え、有機層を水（７１４ｍＬ）でもう１回洗浄し、メタンスルホン酸塩を除去した。（５〜１０インチＨｇ）真空を用いてバッチを蒸留し、６容積ＤＣＭ（３００ｍＬ）のポット容積とした。残るＤＣＭが１〜２％より少なくなり、ポット容積が４００〜４５０ｍＬになったら、酢酸イソプロピルを用いる溶媒交換（それぞれ４０２ｍＬ及び４８４ｍＬの２回の交換）を完了した。容器の内容物を８５〜９０℃で１時間撹拌した。ゆっくり撹拌しながら、少なくとも２時間かけて容器を５０℃に冷ました。容器にＭｔＢＥ（２５０ｍＬ）をゆっくり装入し、バッチを５０℃で３０分間撹拌した。少なくとも１時間かけて、容器をゆっくり３０℃に冷ました。バッチを少なくとも２時間かけて−５℃〜５℃に冷却した。バッチを−５℃〜５℃に少なくとも１時間保持した。液からの少なくとも２つの試料の収集を介して沈殿を確認し、溶液中に残る２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの量を決定した。濾過によりバッチを単離し、湿潤ケークを冷（０℃）ＭｔＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの湿潤ケークを真空炉（４０〜４５℃，２５インチＨｇ）中で乾燥して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（４２．７９ｇ，０．２１８モル，７７．７％収率；３，５−ジメトキシアニリンから５段階を経て５４．５％収率）を与えた。この例における抽出及び沈殿部分の間に用いられる溶媒の量の変動は、向上した又は低下した収率及び／又は純度を与え得る。当該技術分野における熟練者は、所望の結果のためにこれらの条件を修正することができる。

３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド

機械的撹拌機及び熱電対が備えられた１−Ｌのジャケット付きフラスコに、微粉砕された３，５−ジメトキシアニリン（５１．２０ｇ，０．３３モル）、トリエチルアミン（３８．２１ｇ，０．３８モル）及びトルエン（２４６．７０ｇ）を装入した。冷却機を１５℃に設定し、反応温度がその値に達したら、反応温度を約２０℃に保ちながら１．５時間かけ、無水トリフルオロ酢酸（７３．５１ｇ，０．３５モル）を加えた。次いで水（１２４．６９ｇ）を冷却された（１５℃）溶液に加え、反応混合物が１２℃に冷却されると溶液から固体が沈殿した。二相溶液を濾過し、固体を水（３２６．３８ｇ）と一緒に１５分間撹拌した。生成物を濾過し、乾燥してオフホワイト色の固体を与えた（７１．１５ｇ，８５．４％収率）。

ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド

クロロベンゼン（４３４．０４ｇ）及び３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド（５０．０３ｇ，０．２０モル，１．０モル当量）の溶液を、機械的撹拌機及び熱電対が備えられた１−Ｌのフラスコに加えた。フラスコをイソプロピルアルコール浴中で冷却し、少量のドライアイスを加えて、フラスコ内の溶液温度を約−２５℃に保持した。反応温度を−２５〜−３５℃に保ちながら、ＮＢＳ（３７．０７ｇ，０．２０モル，１．０４モル当量）を、１．２時間かけて反応混合物に少しづつ加えた。次いで溶液を３．５時間かけて０〜１℃に温めた。反応試料をチオ硫酸ナトリウム溶液に加え、ＧＣにより有機層を分析した。反応混合物に水（１００．０１ｇ）を加え、混合物を撹拌した。水層を除去し、次いで有機層を水（１０１．０８ｇ及び１００．９４ｇ）でさらに２回洗浄した。真空中における回転蒸発により溶媒を除去し、オフ−ホワイト色の固体を与えた（６３．０４ｇ）。

２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド

粗臭素化異性体混合物（４０．０６ｇ）を、熱電対及び機械的撹拌機が備えられた５００ｍＬのフラスコ中のＤＭＦ（２３４．７９ｇ）中に溶解した。シアン化第１銅（１６．９５ｇ）を室温で溶液に加えた。暗色の溶液を次いで１２０℃に加熱し、その反応温度に４．２５時間保持した。粗反応混合物を室温に冷ました後、水（２２２．２７ｇ）を含有する三角フラスコ中に混合物を注ぎ、溶液を加えながらそれを迅速に渦動させた。沈殿する固体を濾過し、水（１２１．９４ｇ）で洗浄した。固体からの洗浄水を水／ＤＭＦ溶液と合わせると、追加の固体が得られた。これらの固体を水（１２２．１６ｇ）で洗浄した。機械的撹拌機及び熱電対が備えられた１Ｌのフラスコに水（２９２．３２ｇ）を装入した。撹拌溶液にエチレンジアミン（１０６．９２ｇ）をゆっくり加えた。合わせた反応固体を撹拌溶液中に供給した。添加が完了した後、反応温度を５０℃に上昇させ、その温度を０．５時間保持した。溶液を室温に冷まし戻すと、固体が溶液から沈殿した。これらの
固体を濾過し、生成物（１５．２９ｇ）を与えた。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド

磁気撹拌棒及び熱電対が備えられたフラスコにトリフルオロ酢酸（６．５２ｇ，４．４ｍＬ）を装入した。フラスコに硫酸（９６％，９．２ｇ，５ｍＬ）を装入した。フラスコ中の混合酸溶液に２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル（１．０１ｇ，純度〜７６％）を少しづつ装入した。コンデンサーを加え、溶液を７５℃で１７時間加熱した。暗色の混合物を室温に冷ました後、１０℃より低い反応温度を保ちながら、大きな氷浴中で冷却された水（９．７９ｇ）にそれを装入した。冷却された溶液に濃水酸化アンモニウム（１９．３７ｇ）を滴下した（反応温度を１５℃より低く保つ）。次いで溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて所望の生成物（０．４５ｇ）を明褐色の固体として与えた。

３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド
頭上撹拌されている１−リットルの三つ口丸底フラスコに、３，５−ジメトキシアニリン（５０ｇ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ）及びＭｔＢＥ（４５０ｍＬ）を装入した。混合物を撹拌し、メタノール／氷浴を用いて−２０℃で冷却した。３０℃より低い反応温度を保ちながら、無水トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加えた。反応の完了に関してＨＰＬＣにより反応を調べた。次いで３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド生成物のＭｔＢＥ溶液を、方法のブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド段階のための準備において、０℃より低温に冷却した。

ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド
１−リットルの三つ口丸底フラスコ中に含有される３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのＭｔＢＥ溶液を−５〜０℃に冷却した。１２５ｍＬの三角フラスコにＤＢＤＭＨ（４７．５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５５ｍＬ）を装入した。ＤＢＤＭＨ混合物を撹拌して溶解し、冷３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド溶液に装入した。添加の間、０℃より低い温度を保持した。反応の完了に関してバッチをＨＰＬＣにより調べた。反応が完了したら、混合物を４０℃に温め、水（１００ｇ）をバッチに装入した。撹拌を止め、相を分離させた。下部の水相を除去し、水（２５ｇ）をブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのＭｔＢＥ溶液に装入した。バッチを４０℃で撹拌し、下部水相の除去により相を分離した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた。ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのＭｔＢＥ溶液を加熱還流し、残留水をトラップ中に集めた。水がトラップ中に集まらなくなったら、７５℃のポット温度が得られるまでＭｔＢＥを蒸留した。ヘプタン（５００ｍＬ）を混合物に装入した。バッチを撹拌し、８０℃に加熱した。外部加熱を取り除き、バッチを２０〜２５℃に冷ました。沈殿するブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトア
ニリドを濾過により単離し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空炉中で５０℃において乾燥した。方法は９９．６ｇのブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドを９３％の収率で製造した。

この実施例は、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルの転換のための本発明に従う種々の条件を提供する。水和のための主な経路は：反応を助長するための酸性、塩基性及び触媒性（別の試薬に加えての触媒を含む）あるいは種々の族の金属の使用である。反応時間は様々である。以下の条件において、最適な反応温度範囲は約１００℃〜約１１５℃であり、１時間〜２時間内に反応は完了する。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル（２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル），ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ，Ａｌ₂Ｏ₃あり又はなし，ＫＯＨ及び／又は５０％苛性アルカリ及び／又はリン酸塩緩衝液及び／又は３０％炭酸カリウムを用いて１２０℃で２〜４時間仕上げ。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率：７８〜８８％（ＨＰＬＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ。５０％苛性アルカリを用いる仕上げ；１−４ＤＣＭ／１−６ＭｔＢＥ中で１２０℃において０．５〜４時間沈殿。単離収率２８〜６４％；純度９７．５〜９８．２％の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド；
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ。５０％苛性アルカリを用いる仕上げ；１：３．２ＤＣＭ／ＭｔＢＥ中で１２０℃において１時間沈殿。単離収率７８．５％；純度９９．６４％の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ。５０％苛性アルカリを用いる仕上げ；１：３．２ＤＣＭ／ＭｔＢＥ中で１００〜１１５℃において１．５時間沈殿。単離収率７５．７％；純度９９．８２％の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ。５０％苛性アルカリを用いる仕上げ；１．６：１酢酸イソプロピル／ＭｔＢＥ中で１０５〜１１０℃において２時間沈殿。単離収率７７．７％；純度９９．５８％の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ。５０％苛性アルカリを用いる仕上げ（ＤＣＭなし−別の溶媒）；１．３８：１酢酸イソプロピル／ＭｔＢＥ中で１０５〜１１０℃において２時間沈殿。単離収率７７．１％；純度９９．６１％の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，粉末８５％水酸化カリウム，ｔ−ブタノール，８５℃において２０．４時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率７６％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ポリリン酸，１１５℃において６．９時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率１００％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，８５％水酸化ナトリウム，１，２−
プロパンジオール，水，マイクロ波，１５０℃において０．１６〜５８時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率６０〜８４％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，８５％水酸化カリウム，ｔ−ブタノール，マイクロ波，１５０℃において０．０８〜１．０８時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率６２〜８４％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ＮａＢＯ₃・Ｈ₂Ｏ，ＭｅＯＨ，水，５０℃において４８時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率〜５％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，アセトアルドキシム，Ｐｄ−触媒，ＰＰｈ₃，エタノール水溶液，７５℃において２２〜１４４時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率２０〜３６％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，アセトアルドキシム，Ｐｄ−触媒，ＰＰｈ₃，トルエン，７５℃において１４４時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率１２〜１８％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，ＫＯＨ（フレーク），ｔ−アミルアルコール，Ｈ₂Ｏ，ルイス酸（触媒），９８℃において２２〜１３０時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率９〜４９％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，水酸化セシウム又はバリウム，ｔ−アミルアルコール，１０６℃において１９〜２０時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率〜２〜３％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，メタンスルホン酸，氷酢酸，１２０℃において８．７時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率１．８％（ＧＣによる）。

２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル，硝酸第二鉄^*９Ｈ₂Ｏ，水，１００℃において２１時間。生成物を単離せず。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドへの転換率０．４％（ＧＣによる）。

本文書中のどこかで化学名又は化学式により言及される反応物及び成分は、単数で言及されても複数で言及されても、化学名又は化学的種類により言及される別の物質（例えば別の反応物、溶媒など）と接触する前にそれらが存在する通りに同定されると理解されるべきである。得られる混合物又は溶液又は反応媒体中で、もし起こるとしても、いずれの予備的な化学的変化、変換及び／又は反応が起こるかは重要ではなく、それは、そのような変化、変換及び／又は反応が本開示に従って要求される条件下で特定の反応物及び／又は成分を一緒にする自然の結果だからである。かくして反応物及び成分は、所望の化学的操作又は反応を行うことと関連して、あるいは所望の操作又は反応の実施において用いられるべき混合物の形成において、一緒にされるべき成分として同定される。また、態様は、物質、成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）及び／又は成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）に現在形（「から成る」、「含む」、「である」など）で言及し得るとしても、言及はそれが本開示に従って最初に１種もしくはそれより多い他の物質、成分及び／又は成分と接触、配合又は混合される直前の時点にそれが存在する通りの物質、成分又は成分への言及であ
る。

また、請求項は現在形（例えば「含む」、「である」など）で物質に言及し得るとしても、言及はそれが本開示に従って最初に１種もしくはそれより多い他の物質と接触、配合又は混合される直前の時点にそれが存在する通りの物質への言及である。

明らかに他の様に示される場合を除いて、本明細書で用いられる時、冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、説明又は請求項を冠詞が指す単一の要素に制限することを意味しておらず、且つ制限するとみなされるべきではない。むしろ冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、本明細書で用いられる時、本文が明らかに他の様に示していなければ、１個もしくはそれより多い要素を包含することを意味する。

本発明は添付の請求項の精神及び範囲内で有意な変動が可能である。

Claims (39)

1. 少なくとも１種の
   

   

   の製造方法であって、
   ここで方法は：
   （ｉ）少なくとも１種の
   

   

   を少なくとも１種のハロゲン化剤と化合させて少なくとも１種の
   

   

   を製造し、
   （ｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種のシアン化剤と化合させて少なくとも１種の
   

   

   を製造し、そして；
   （ｉｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の水和剤及び／又は少なくとも１種の水和触媒と合わせ、少なくとも１種の化合物Ｉを製造する
   ことを含み、
   式中、Ｒ¹及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
   式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
   式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、保護基又は配向性基を示し；
   式中、Ｘはハロ部分又はハロ−様部分を示し；
   式中、Ｒ¹及びＲ⁵の少なくとも１つは水素を示し；
   但し、化合物ＩＩにおいて、Ｒ⁷は保護基又は配向性基を示し、且つ
   （１）段階（ｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の脱保護剤と化合させてＲ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換えるか、あるいは
   （２）段階（ｉｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の脱保護剤と化合させてＲ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換える
   製造方法。
2. 少なくとも１種の
   

   

   の製造方法であって、
   ここで方法は：
   （ｉ）少なくとも１種の
   

   

   を少なくとも１種のハロゲン化剤と化合させて少なくとも１種の
   

   

   を製造し、
   （ｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種のシアン化剤と化合させて少なくとも１種の
   

   

   を製造し、
   （ｉｉｉ）少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の第１の沈殿剤と化合させて少なくとも１種の化合物ＩＶを沈殿させ；そして
   （ｉｖ）少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の水和剤及び／又は少なくとも１種の水和触媒と合わせ、少なくとも１種の化合物Ｉを製造する
   ことを含み、
   式中、Ｒ¹及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
   式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し；
   式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、保護基又は配向性基を示し；
   式中、Ｘはハロ部分又はハロ−様部分を示し；
   式中、Ｒ¹及びＲ⁵の少なくとも１つは水素を示し；
   但し、化合物ＩＩにおいて、Ｒ⁷は保護基又は配向性基を示し、且つ
   （１）段階（ｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の脱保護剤と化合させてＲ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換えるか、あるいは
   （２）段階（ｉｉｉ）の前に少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の脱保護剤と化合させてＲ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換える
   製造方法。
3. 段階（ｉｖ）の前に、少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の第２の沈殿剤と化合させて、少なくとも１種の化合物ＩＶを沈殿させる請求項２に従う方法。
4. 段階（ｉｉ）の前に、少なくとも１種の化合物ＩＩＩを少なくとも１種の脱保護剤と化合させ、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換える請求項２に従う方法。
5. 段階（ｉｉｉ）の前に、少なくとも１種の化合物ＩＶを少なくとも１種の脱保護剤と化合させ、Ｒ⁷により示される保護基又は配向性基を水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置き換える請求項２に従う方法。
6. 少なくとも１種の
   

   

   を少なくとも１種の保護剤と化合させ、少なくとも１種の化合物ＩＩを製造することを含んでなる方法により少なくとも１種の化合物ＩＩを製造し、式中、Ｒ^6'及びＲ^7'はそれぞれ独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを示す請求項２に従う方法。
7. ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ又は−ＯＴｓを示す請求項２に従う方法。
8. Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵の少なくとも１つがＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示す請求項２に従
   う方法。
9. Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵の少なくとも２つがそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示す請求項２に従う方法。
10. Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴又はＲ⁵の少なくとも３つがそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示す請求項２に従う方法。
11. Ｒ²及びＲ⁴がそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ³がそれぞれ水素を示す請求項２に従う方法。
12. Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシがメトキシである請求項１１に従う方法。
13. 保護剤が無水物を含む請求項６に従う方法。
14. 無水物が無水トリフルオロ酢酸である請求項１３に従う方法。
15. 少なくとも１種のハロゲン化剤がＤＢＤＭＨを含む請求項２に従う方法。
16. 水和剤が水を含む請求項２に従う方法。
17. 水和触媒が少なくとも１種の酸を含む請求項２に従う方法。
18. 少なくとも１種の酸がトリフルオロ酢酸、硫酸及びメタンスルホン酸から選ばれる請求項１７に従う方法。
19. さらに段階（ｉ）−（ｉｉｉ）をワン−ポット法反応で行うことを含んでなる請求項２に従う方法。
20. 化合物ＩＩにおいて、Ｒ²及びＲ⁴がそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルコキシを示し、Ｒ¹及びＲ³がそれぞれ水素を示し、Ｒ⁷がトリフルオロアセチルを示す請求項２に従う方法。
21. 少なくとも１種のハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドを含む請求項２に従う方法。
22. 少なくとも１種のシアン化剤がＣｕＣＮを含む請求項２に従う方法。
23. 少なくとも１種のシアン化剤がＫ₄Ｆｅ（ＣＮ）₆及びＣｕＩを含む請求項２に従う方法。
24. 化合物Ｉが２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドである請求項２に従う方法。
25. （ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護基で保護し、保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｖ）シアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護し；そして
    （ｖ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んで成る沈殿を水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
    ことを含んでなる方法。
26. （ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｖ）シアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿を誘導してシアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を製造し；そして
    （ｖ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる沈殿を水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
    ことを含んでなる方法。
27. （ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｖ）シアン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護し、且つ沈殿を誘導してシアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第１の沈殿を製造し；
    （ｖ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第１の沈殿を再沈殿させてシアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第２の沈殿を製造し；そして
    （ｖｉ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを含んでなる第２の沈殿を水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
    ことを含んでなる方法。
28. （ｉ）３，５−ジメトキシアニリンを保護剤で保護して保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉ）保護３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化してハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉｉｉ）ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンを脱保護してハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｉＶ）ハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンを沈殿させ；
    （ｖ）ハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンをシアン化剤でシアン化してシアン化３，５−ジメトキシアニリンを製造し；
    （ｖｉ）シアン化３，５−ジメトキシアニリンを沈殿させ、そして
    （ｖｉｉ）沈殿したシアン化３，５−ジメトキシアニリンを水和して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを製造する
    ことを含んでなる方法。
29. 保護３，５−ジメトキシアニリンが３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである請求項２７又は請求項２８に従う方法。
30. ハロゲン化保護３，５−ジメトキシアニリンがブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド異性体を含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。
31. シアン化保護３，５−ジメトキシアニリンがシアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド異性体を含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。
32. 保護剤が無水物を含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。
33. 無水物が無水トリフルオロ酢酸である請求項３２に従う方法。
34. 保護剤が酸塩化物である請求項２７又は請求項２８に従う方法。
35. ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドを含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。
36. シアン化剤がＣｕＣＮを含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。
37. シアン化剤がＫ₄Ｆｅ（ＣＮ）₆及びＣｕＩを含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。
38. 水和剤が水を含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。
39. 水和触媒がトリフルオロ酢酸、硫酸及びメタンスルホン酸から選ばれる少なくとも１種の酸を含む請求項２７又は請求項２８に従う方法。

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