JP6034365B2

JP6034365B2 - 高い嵩密度、良好な流動性及び改善された冷水分散性を有するセルロース誘導体の製造方法。

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Publication number: JP6034365B2
Application number: JP2014503691A
Authority: JP
Inventors: エム．ゴールラッハ−ドートイフォンネ; ヘルマンスユールゲン; イー．ピエリーニピーター; グロッシュトゥークマルコ; シュレックミヒャエル
Original assignee: Dow Global Technologies LLC
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Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2016-11-30
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Description

本発明は、高い嵩密度、良好な流動性及び改善された冷水分散性を有するセルロース誘導体の製造方法に関する。

セルロース誘導体は、工業的に重要であり、例えば、パーソナルケアや医薬産業、農業用途、建設業、石油工業などの多種多様な技術分野で、また、多くの異なる最終用途で使用されている。その調製、特性及び用途は、例えば、「ウルマン工業化学百科事典第５版」（１９８７）、Ａ５巻、第４６１頁〜４８８頁、ＶＣＨ出版社（ヴァインハイム）、又は、「有機化学方法論（Methoden der organischen Chemie）第４版」（１９８７）、Ｅ２０巻、高分子材料、第３巻部、第２０４８頁〜第２０７６頁、ゲオルクティーメ出版（シュトゥットガルト）に記載されている。

水溶性セルロース誘導体は、幅広く用いられている。これらの水溶性セルロース誘導体は、好都合に、粒子状の乾燥材料として供給され、そして、そのような水溶性セルロース誘導体の所望の最終用途のために、水に溶解される。

セルロース誘導体は、適度に高い嵩密度と、該セルロース誘導体の輸送及び取扱いを容易にするための良好な流動性と、を有することが望ましい。

残念なことに、多くの水溶性セルロース誘導体は、冷水に分散しない。この非分散性は、セルロース誘導体の大きな表面積及び繊維的な性質によるものである。セルロース誘導体の粒子を水に添加すると、その大きな表面積によって、内側粒子の前に、まず外側粒子が水和される。この水和された外側粒子のゼラチン状の膜は、前記内側粒子の周囲に形成されて、内側粒子の完全な水和を妨げることとなる。水に接触する最初の粒子は、すぐに膨潤し、そして互いに付着して、残りの粒子の水和を妨げるゲル状の障壁を形成する。水溶性セルロース誘導体のこのようなゲルブロッキング現象は、水系におけるセルロースエーテルなどの粒子状の水溶性セルロース誘導体の溶液を含む用途にとっては、重大な欠点となる。このゲルブロッキング現象は、「塊」の形成として目視により確認することができ、完全に溶解するのに長い時間を要するものである。

このゲルブロッキング現象又は塊の形成を克服するために、セルロース誘導体は、通常、約８０℃を超える温水中に分散される。そして、攪拌しながら分散液を冷却し、セルロース誘導体の溶解が行われる。特定の温度においてセルロース誘導体が溶解し始め、粘度が増加する。このいわゆる温水／冷水溶解技術は、セルロースエーテルなどの水溶性セルロース誘導体が、一般に、温水に不溶であり、冷水に可溶であるという事実を利用するものである。残念ながら、この温水／冷水溶解技術は、セルロース誘導体の水溶液を調製しなければならないため、非常に時間がかかるものである。したがって、当業者は、相当量の塊を形成することなく、冷水、すなわち、室温又は室温を僅かに超える程度の温度以下の水にセルロース誘導体を分散させる方法について、熱心に探求しているのである。

そして、グリオキザール等のジアルデヒドによる一時的な架橋や界面活性剤による処理などの種々の方法が、提案されている。しかし、これらの方法は、医薬又は食品用途におけるセルロースエーテルにとっては望ましいものではない。他の方法として、米国特許第７，３６１，７５３号明細書には、製造中にセルロースに界面活性剤を添加する方法が記載されており、また、米国特許出願公開第２００７／０１７５３６１号明細書には、乾燥工程中に塩類、糖類、界面活性剤又は低分子量の水溶性ポリマー等の添加剤を用いて、表面コーティングする方法が記載されている。

英国特許第８０４，３０６号明細書には、セルロースエーテルのゲル化点を超える温度で、２〜３５重量％の繊維状の冷水溶解性セルロースエーテル及び９８〜６５重量％の温水を含む湿潤混合物を形成する工程と、繊維構造体が実質的に消滅して、大部分が透明になるまで、前記混合物を、例えば２０℃等の前記ゲル化点未満の温度に冷却する工程と、温度を、例えば９０℃等の離漿が起こる温度まで上昇させる工程と、その後、前記混合物を、例えばオーブン内で、乾燥するまで前記ゲル化点より高い温度に維持する工程と、乾燥後の生成物を、例えば、前記セルロースエーテルの９２％以上が４２メッシュスクリーン（３５４μｍの目開き相当）を通過するような所望の粒径にする工程と、を含む方法が開示されている。しかしながら、このような方法は、あまりにも多くの時間とエネルギーを必要とするものであった。

米国特許第２，３３１，８６４号明細書には、冷水中における溶解速度を向上させるために、繊維状の冷水水溶性セルロースエーテルを処理する方法が開示されている。この開示された方法においては、１〜５重量％のメチルセルロースを温水中に含む均一なスラリーが調製され、その後、例えば、圧縮又は真空濾過により過剰な水を除去することによって、水に湿潤した繊維状セルロースエーテルの含水率が、５０℃を超える温度、好ましくは７０℃を超える温度において、７２〜８８重量％になるように設定される。含水した大部分は、５０℃未満、好ましくは５〜２３℃の温度に冷却される。この冷却された大部分は、所望のゲル化度となるまで、例えば、その大部分が、半透明や目視できる繊維状構造体が実質的に存在しない状態となるまで、熟成（age）される。次いで、その大部分を、トレイ上に広げ、その上に高温空気流を吹き付けることによって、１５％未満の含水率となるまで、５０℃を超える温度にて、直ちに乾燥させる。そして、乾燥した生成物は粉砕される。そうすると、６０〜１００メッシュの細かさ又はより細かい粒度の生成物が得られ、該生成物は、冷水で単に攪拌しただけで容易に溶解する非凝結性（自由流動性（free-flowing）ともいわれる。）の粉末である。しかしながら、この開示された方法は、多くの工程を含み、また、時間が掛かるものである。更に、米国特許第２，３３１，８６４号明細書の広い範囲に記載されているように、含水率が７２〜８８％の前記含水した大部分には、粘着性が現出し、均一に取り扱うのが難しくなる。また、トレイ上で部分乾燥しているときに閉塞する問題は、大きな塊の形成によって材料の搬送が妨げられるために、製造工程の妨げとなる。

また、国際特許出願第９６／００７４８号には、４０〜７５％の含水率を有する水性水和セルロースエーテルの押出成形法が開示されており、４０℃未満の温度で、０．００７５〜１ｍｍ²の断面積の複数のオリフィスを通過させて、ストランド状の細長いセルロースエーテル押出物を形成し、乾燥後、前記細長いセルロースエーテルの押出物を、所望の長さに切断するものである。前記セルロースエーテルを約２５％の含水率まで乾燥した後、温風が横切るように吹き付けられる空気流式の衝撃型粉砕機（air-swept impact mill）で、切断工程を行うことができる。この方法は、良好な水中分散性のセルロースエーテル粒子が得られるものの、残念ながら、水性水和セルロースエーテルをストランド状に押出した後に空気流式の衝撃型粉砕機でそれらを切断するとなると、高い設備コストが掛かるため、大規模には用いられていない。

米国特許第７，３６１，７５３号明細書米国特許出願公開第２００７／０１７５３６１号明細書英国特許第８０４，３０６号明細書米国特許第２，３３１，８６４号明細書国際特許出願第９６／００７４８号

本発明の一態様は、良好な流動性と、適度に高いアンタップ嵩密度とを併せ持つセルロース誘導体を提供することである。

本発明の好ましい目的は、良好な流動性と、適度に高いアンタップ嵩密度とを併せ持ち、冷水分散性にも優れたセルロース誘導体を提供することである。

本発明の他の好ましい目的は、そのようなセルロース誘導体の製造方法を提供するものであり、該方法は、英国特許第８０４，３０６号明細書及び米国特許第２，３３１，８６４号明細書に開示されているような、オーブン内又はトレイ上で乾燥する工程及びその後の粉砕工程などの時間の掛かる工程を必要としないものである。

本発明の更に別の好ましい目的は、そのようなセルロース誘導体の製造方法を提供するものであり、該方法は、国際特許出願第９６／００７４８号に開示されているような、セルロース誘導体をストランド状に押出す工程及びストランドの切断工程を必要としないものである。

驚くべきことに、湿潤したセルロース誘導体を粉砕及び乾燥する新規な方法により、粒子状形態のセルロース誘導体の流動性及び／又は冷水分散性を向上させることができることが判明した。英国特許第ＧＢ２２６２５２７号明細書、ＥＰ０８２４１０７号、ＥＰ−Ｂ０３７０４４７号（米国特許第４，９７９，６８１号が対応）、ＥＰ１１２７８９５号（米国特許出願公開２００１／０３４４４１号が対応）及びＥＰ０９５４５３６号（米国特許第６，３２０，０４３号が対応）に記載されているように、湿潤したセルロース誘導体の乾燥と粉砕とを組み合わせたいくつかの方法が当技術分野において知られているが、これらの文献はいずれも、セルロース誘導体の冷水分散性を改善する問題に対処するものでも、セルロース誘導体の良好な流動性を示すものでもない。

本発明の一態様は、湿潤したセルロース誘導体を粉砕及び乾燥することによって粒子状のセルロース誘導体を製造する方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、２５〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）１００℃以下のガスが供給される気流式衝撃型粉砕機（gas-swept impact mill）において湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）気流式衝撃型粉砕機の外側において、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも高い温度を有する追加量の乾燥ガスに、前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む、前記方法である。

本発明の別の態様は、上記方法により製造できる粒子状のセルロース誘導体である。

本発明の更に別の態様は、粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は冷水分散性を改善する方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、２５〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）１００℃以下のガスが供給される気流式衝撃型粉砕機において湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）気流式衝撃型粉砕機の外側において、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも高い温度を有する追加量の乾燥ガスに、前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む、前記方法である。

本発明の更に別の態様は、３７０ｇ／ｌ以上のアンタップ嵩密度、２０以下のＣａｒｒ指数（Carr index）、及び２００μｍ以上のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有する粒子状のセルロース誘導体である。

本発明の更に別の態様は、水、上記粒子状のセルロース誘導体及び１又は複数の任意の添加剤を混合することによって製造された水性組成物である。

本発明の更に別の態様は、浸漬ピン（dipping pins）に上記水性組成物を接触させる工程を含む、カプセル剤の製造方法である。

本発明の更に別の態様は、剤形に上記水性組成物を接触させる工程を含む、剤形のコーティング方法である。

驚くべきことに、気流式衝撃型粉砕機の内側と外側でセルロース誘導体を乾燥する方法は、セルロース誘導体の流動性及び／又は冷水分散性に大きな影響を及ぼすことが判明した。より具体的には、驚くべきことに、気流式衝撃型粉砕機における湿潤したセルロース誘導体の乾燥及び粉砕が、１００℃以下のガスを前記衝撃型粉砕機に供給し、前記衝撃型粉砕機内において前記セルロース誘導体を部分乾燥させ、さらに、前記気流式衝撃型粉砕機の外側において、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも高い温度を有する追加量の乾燥ガスにより、完全に乾燥させるという方法で行われる場合に、セルロース誘導体の流動性及び／又は冷水分散性を改善することができることが判明した。

本発明の方法のフローシートを示すものである。

本発明は、湿潤したセルロース誘導体の乾燥及び粉砕による、粒子状のセルロース誘導体の製造方法に関するものである。

この方法で使用されるセルロース誘導体は、溶媒、好ましくは水に対して、一般に可溶性又は少なくとも浸透性を有するものである。それらは、１又は複数の置換基を有することができ、好ましいタイプとしては、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、スルホエチル、疎水性長鎖分枝及び非分枝のアルキル基、疎水性長鎖分枝及び非分枝のアルキルアリール基又はアリールアルキル基、カチオン性基、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、乳酸エステル、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられ、例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシプロピル及び乳酸エステルのようないくつかの基は、グラフト鎖を形成することができる。なお、本発明に係るセルロースの置換基は、これらの基に限定されるものではない。

セルロース誘導体の例としては、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ＨＰＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＨＰＣ）、疎水性に変性されたエチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＥＨＥＣ）、疎水性に変性されたカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＣＭＨＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＰＨＥＣ）、疎水性に変性されたメチルセルロース（ｈｍＭＣ）、疎水性に変性されたメチルヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＭＨＰＣ）、疎水性に変性されたメチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＭＨＥＣ）、疎水性に変性されたカルボキシメチルセルロース（ｈｍＣＭＭＣ）、スルホエチルセルロース（ＳＥＣ）、ヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＨＥＳＥＣ）、ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＰＳＥＣ）、メチルヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＭＨＥＳＥＣ）、メチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＭＨＰＳＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＥＨＰＳＥＣ）、カルボキシメチルスルホエチルセルロース（ＣＭＳＥＣ）、疎水性に変性されたスルホエチルセルロース（ｈｍＳＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＳＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＰＳＥＣ）、又は、疎水性に変性されたヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＨＰＳＥＣ）が挙げられる。

好ましいセルロース誘導体は、セルロースエステル又はセルロースエーテルである。好適なセルロースエーテルは、カルボキシメチルセルロース等のカルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのカルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルセルロース、メチルセルロースなどのＣ₁−Ｃ₃−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルヒドロキシエチルセルロースのようなＣ₁−Ｃ₃−アルキルヒドロキシ−Ｃ_1-3−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ−Ｃ_1-3−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、又はアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースであって、アルコキシ基が、直鎖又は分岐鎖であり、２〜８個の炭素原子を含有するものなどの混合ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルセルロースである。特に好ましいセルロース誘導体は、例えば、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水における熱凝集点（thermal flocculation point）を有するセルロースエーテルである。

セルロース誘導体は、好ましくは水溶性である。ここで、水溶性とは、２５℃、１気圧における蒸留水１００ｇに対して、好ましくは１ｇ以上、更に好ましくは２ｇ以上、最も好ましくは５ｇ以上の溶解度を有することを意味する。最も好ましい水溶性セルロースエーテルは、置換基のメチル化度（ＤＳ_methyl）が１．２〜２．２、好ましくは１．５〜２．０のメチルセルロース、ＤＳ_methylが０．９〜２．２、好ましくは１．１〜２．０で、ＭＳ_{hydroxypropyl}が０．０２〜２．０、好ましくは０．１〜１．２のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＤＳ_methylが１．１５〜２．３、好ましくは１．１５〜２．２で、ＭＳ_hydroxyethylが０．０３〜１．０、好ましくは０．０５〜０．９のヒドロキシエチルメチルセルロース、又はＭＳ_hydroxyethylが１．２〜３．０、好ましくは１．４５〜２．２のヒドロキシエチルセルロースである。エーテル側基、すなわち、ＤＳ_methyl、ＭＳ_hydroxyethyl及びＭＳ_{hydroxypropyl}の測定は、K.L. Ketterer, W.E. Kester, D.L. Wiederrich, and J.A. Grover, Determination of Alkoxyl Substitution in Cellulose Ethers by Zeisel-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry（Vol. 51, No. 13, Nov 1979, 2172-76）に記載された方法により行うことができる。

水溶性セルロース誘導体の粘度は、広範囲に亘って変えることができる。本発明の一態様では、セルロース誘導体の粘度は、１５０ｍＰａｓより大きく、好ましくは５００〜２００，０００ｍＰａｓ、より好ましくは５００〜１００，０００ｍＰａｓ、最も好ましくは１０００〜８０，０００ｍＰａｓ、特に１０００〜６０，０００ｍＰａｓである。なお、この場合の粘度は、２０℃、剪断速度２．５５ｓ^-1、コーン・プレートジオメトリー（ＣＰ−６０／２°）を備えたＨａａｋｅＲＳ６００レオメーターを用いて、２０℃の１．５重量％水溶液中で測定されるものである。また、本発明の別の態様では、セルロース誘導体の粘度は、１．２〜２００ｍＰａｓ、好ましくは２〜１００ｍＰａｓ、更に好ましくは２．５〜５０ｍＰａｓ、特に３〜３０ｍＰａｓであり、この場合の粘度は、ＡＳＴＭＤ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２０℃の２重量％水溶液中で測定されるものである。このような低粘度セルロース誘導体は、高粘度セルロース誘導体の部分分解を利用した公知の方法によって製造することができる。

セルロース誘導体、好ましくはセルロースエーテル及びセルロースエステルの製造は、当技術分野において既に知られている。一般的に、その製造方法は、例えば、アルカリ金属水酸化物処理などによってセルロースを活性化する工程と、この処理後のセルロースをエーテル化又はエステル化剤のような誘導体化剤と反応させる工程と、副生成物を除去するためにセルロース誘導体を洗浄する工程と、を含むものである。

洗浄工程後のセルロース誘導体は、一般的に、湿潤したセルロース誘導体の総重量に対して、２５〜６０％、通常は４０〜５５％の含液率を有する。好ましい洗浄液は、セルロース誘導体の種類に依存し得るが、好ましい洗浄液は、一般に、水、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン又は食塩水である。より好ましい洗浄液は、一般的に水や食塩水である。セルロース誘導体は、一般的に２０〜１２０℃、好ましくは６５〜９５℃の温度で洗浄する。洗浄工程及び洗浄液からセルロース誘導体を分離する分離工程の後に、溶剤に湿潤した、好ましくは水に湿潤した濾過ケーキが得られる。この湿潤したセルロース誘導体は、通常、湿潤した顆粒子状、湿潤した塊状及び／又は湿潤したペースト状で得られる。

本発明の一態様によれば、セルロース誘導体は、それを水のような液体中に含む懸濁液から該セルロース誘導体を分離することによって得られ、続いて、それを本発明の方法に用いる。上述したように、液体中に粒子を含む懸濁液は、製造工程に由来するものを用いることができ、また、セルロース誘導体の洗浄に用いることができる。懸濁液からセルロース誘導体を分離する工程は、遠心分離などの公知の方法で行うことができる。

本発明の別の態様によれば、乾燥セルロース誘導体と水などの液体とを、所望の含液率まで混合機内で混合し、このようにして得られた湿潤したセルロース誘導体を、その後、本発明の方法に用いる。前記セルロース誘導体及び水などの液体に、実質的な量の表面処理添加剤を混合することなく、冷水分散性を有するセルロース誘導体が得られることは、本発明の方法の大きな利点である。したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、前記表面処理添加剤は、非実質的な量で前記セルロース誘導体に添加される。「表面処理添加剤の非実質的な量」とは、表面特性及び特に前記セルロース誘導体の冷水分散性を変化させるのに十分とはいえない量を意味する。前記セルロース誘導体に添加される表面処理添加剤の量は、セルロース誘導体の乾燥重量に対して、好ましくは１％以下、より好ましくは０．５％以下、更に好ましくは０．２％以下であり、特に添加しないことが好ましい。

表面処理添加剤としては、例えば、ソルビトールやラウリル硫酸塩などの界面活性剤；エステル；ＫＣｌやリン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの塩；ラクトースやフルクトース、グルコース、スクロース、マルトデキストリンなどの糖類；ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどの低分子量ポリマーなどが挙げられる。

混合機は、徹底した強力な混合ができるものが好ましい。有用な混合機は、例えば、造粒機、混練機、押出機、圧縮機又はローラーミルであり、前記セルロース誘導体及び液体の混合物は、二軸スクリュー混合機のように剪断力及び混合を適用することによって均一化される。また、共回転機も逆回転機も用いることができる。二軸混合機のように、互いに深く噛み合い、相互剥離作用を生じさせる２つの水平に配置された攪拌翼を備えた、いわゆる分割トラフ混練機（divided trough kneaders）が特に好適である。

好適な単軸連続混練機としては、いわゆるＲｅｆｌｅｃｔｏｒ（商標）が含まれ、これは、加熱及び冷却が可能なマルチパート混合シリンダーと、片側に取り付けられたブレードミキサーとから成る、モジュール構造の高性能ミキサーである（製造業者：Ｌｉｐｐ、ドイツ）。また、いわゆるピンシリンダー押出機やＳｔｉｆｔｃｏｎｖｅｒｔ（商標）押出機（製造業者：Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ、ドイツ）も好適である。ハウジング内に組み込まれたピンは、混練材料が軸と共に回転するのを防止する橋台（abutment）として機能する。いわゆるダブルブレードシグマ攪拌機（製造業者：ＦＩＭＡ、ドイツ）を横組み装備した混練ミキサーが、特に適している。各ブレードは異なる速度で動作し、それらの回転方向を反転させることもできる。さらに、垂直に配置された撹拌軸を備える撹拌容器も、混練物が攪拌軸と共に回転するのを防ぐのに適したフローバッフルが前記容器の壁に取り付けられて、集中的な混合作用が混練材料に付与されるような場合には、好適である（製造業者：バイエル社（Bayer AG））。また、遊星式撹拌機（planetary stirrer）とインラインホモジナイザーとを備えた二重壁混合容器も好適である。

本発明の方法及び製造方法のステップＡ）において、湿潤した多糖誘導体の総重量に対して、２５〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する。含液率の好ましい下限は、それぞれ３０、３５及び３８％である。含液率の好ましい上限は、それぞれ８０、７０及び６０％である。最も好ましい含液率は４０〜５０％である。含液率は、液体、例えば、水、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン又は食塩水を添加することによって調整することができる。最も好ましくは、水が使用される。水溶性セルロース誘導体に添加される液体の量は、セルロース誘導体が既に有している含液率を調整するべきである。含液率は、ＡＳＴＭ法Ｄ−２３６３−７９（１９８９年再承認）によって測定することができる。

ステップＡ）における湿潤したセルロース誘導体は、好ましくは、セルロース誘導体の乾燥時にセルロース誘導体に残っている上記表面処理添加剤のような表面処理添加剤の実質的な量を含まない。好ましくは、セルロース誘導体は、セルロース誘導体の乾燥重量に対して、１％以下、好ましくは０．５％以下、最も好ましくは０．２％以下の表面処理添加剤を含み、特に好ましくは、表面処理添加剤を含まない。また、トリウム塩酸塩などのセルロース誘導体の製造工程から生じる、いかなる残存量の副生成物も、「表面処理添加剤」という用語には、包含されない。

乾燥及び粉砕の前に、セルロース誘導体の温度は、５〜６０℃、より好ましくは５〜４５℃、最も好ましくは１０〜４０℃、特に１０〜３０℃の範囲内に、好ましくは制御され、及び任意に変更又は調整される。乾燥及び粉砕の前に、水などの液体が前記セルロース誘導体に添加される場合は、乾燥及び粉砕の前に、前記セルロース誘導体の温度は、添加される液体の温度及び／又は混合機のジャケット温度が制御及び任意に変更又は調整されることによって、好ましくは制御され、及び任意に変更又は調整される。

２５〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体は、通常、湿潤した粒子状、湿潤した塊状及び／又は湿潤したペースト状の形態である。

ステップＢ）において、前記セルロース誘導体は、気流式衝撃型粉砕機、好ましくは空気衝撃型粉砕機内で粉砕及び部分乾燥にかけられ、衝撃及び／又はせん断応力に曝される。好ましい気流式衝撃型粉砕機は、ウルトラローターミル（Altenburger Maschinen Jaeckering、ドイツ）又はTurbofiner ＰＬＭミル（PALLMANN Maschinenfabrik GmbH & Co. KG、ドイツ）である。例えば、ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅＡｉｒＣｌａｓｓｉｆｉｅｒミル−ＺＰＳＣｉｒｃｏｐｌｅｘ（ホソカワミクロン社、イギリス、チェシャー州）などのガス分別ミル（Gas classifier mills）もまた、気流衝撃型粉砕機として有用である。

乾燥は、通常、ガスと機械的エネルギーとの組み合わせによって達成される。空気や窒素ガスを用いることができる。本発明の方法において、衝撃型粉砕機に供給されるガスは１００℃以下、好ましくは７５℃以下、より好ましくは５０℃以下の温度を有する。通常、衝撃型粉砕機に供給されるガスは１０℃以上、好ましくは２０℃以上、より好ましくは３０℃以上の温度を有する。上記温度を有するガス流は、様々な方法で生成させることができる。本発明の一実施形態では、所望の温度を有する新鮮なガス流を、衝撃型粉砕機に供給することができる。また、本発明の別の実施形態では、再利用された所望の温度を有するガス流を、衝撃型粉砕機に供給することができる。例えば、後述するステップＣ）で得られる粉砕及び乾燥されたセルロース誘導体から、ガス流を分離することができ、得られた固体を含まないガス流又はその一部を、例えば、冷媒として水を用いた冷却システムにおいて冷却することができる。この得られた冷却ガス流は、前記粉砕機に供給することができる。或いは、冷却ガスの全量を天然ガス燃焼装置などで再加熱することもできる。再加熱ガスを衝撃型粉砕機に供給する際の所望の温度にするため、前記粉砕機にガス流を供給する前に、前記冷却ガスの分流は高温のガス流と組み合わせることができる。

ガス及び湿潤した生成物の流れは、一般に別々の入口を介して前記粉砕機に供給され、通常、ガスは底部から、湿潤した生成物は、粉砕機に接続された供給スクリュー機構を介して側面入口から、供給される。

前記方法のステップＢ）の一態様において、湿潤したセルロース誘導体及びガスは、セルロース誘導体の乾燥重量を基準として、３８〜９２ｍ³／ｋｇ（セルロース誘導体単位ｋｇ当たり）、より好ましくは５５〜８０ｍ³／ｋｇの流量で気流式衝撃型粉砕機に供給される。

気流式衝撃型粉砕機の周速は、好ましくは１００ｍ／ｓ以下である。より好ましくは、気流式衝撃型粉砕機は、周速が３０〜１００ｍ／ｓ、最も好ましくは３５〜８０ｍ／ｓの範囲内になるように操作される。

前記方法のステップＢ）において、前記湿潤したセルロース誘導体が粉砕され、部分的にのみ乾燥され、さらに、工程Ｃ）において、前記粉砕及び部分乾燥されたセルロース誘導体が、前記気流式衝撃型粉砕機の外側で、追加量の乾燥ガスと接触させられることが、本発明の方法の本質的な特徴である。

工程Ｂ）の気流式衝撃型粉砕機におけるガス流量と、工程Ｃ）の追加量の乾燥ガス流量との比、すなわち、（工程Ｂのガス流量）／（工程Ｃの追加ガス流量）は、１：１０〜８：１、好ましくは１：５〜３：１、更に好ましくは１：３〜２：１、最も好ましくは１：２〜１：１である。本明細書で使用する用語「追加量の乾燥ガス」は、気流式衝撃型粉砕機に供給されていない乾燥ガスを意味する。

工程Ｂ）における部分乾燥を達成する手段は、当業者に知られている。例えば、前記ガス流量は、気流式衝撃型粉砕機において、ガス温度、含液率及び湿潤したセルロース誘導体の温度などの所定のプロセスパラメータで前記セルロース誘導体を実質的に乾燥させるのに必要な量として決定することができる。工程Ｂ）における不完全な乾燥は、気流式衝撃型粉砕機で生成物を実質的に乾燥させるために前記セルロース誘導体を乾燥及び粉砕するのに必要なガス量よりも、前記気流式衝撃型粉砕機で粉砕及び乾燥するためのセルロース誘導体単位当たりのガス量を少なくして供給することにより、達成することができる。

本発明の好ましい態様において、セルロース誘導体を乾燥させるために使用されるガス流は、スライド弁を介して２つの流れに分割され、そのうちの一方の第１のガス流は、気流式衝撃型粉砕機内に供給され、他方の第２のガス流は、前記衝撃型粉砕機から出た粉砕及び部分乾燥されたセルロース誘導体に接触させられる。さらに、工程Ｃ）において前記気流式衝撃型粉砕機の外側で使用される追加量の乾燥ガス（すなわち、第２のガス流）が、前記衝撃型粉砕機に供給されるガス（すなわち、第１のガス流）によりも高い温度を有する場合に、改善された流動性及び／又は冷水分散性を有する粒子状のセルロース誘導体が得られることが判明した。気流式衝撃型粉砕機の外側の前記追加量の乾燥ガスは、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも、好ましくは７０℃以上高い、更に好ましくは１００〜２２０℃高い、最も好ましくは１３０〜１８０℃高い温度である。

前記衝撃型粉砕機から出る第１のガス流は、前記衝撃型粉砕機に供給されるガス流よりも、高い又は低い温度を有することができる。前記衝撃型粉砕機から出る第１のガス流の温度は、湿潤したセルロース誘導体の温度、量及び含液率、並びに前記衝撃型粉砕機の機械的エネルギーなどの様々な要因に依存する。前記衝撃型粉砕機から出る第１のガス流は、前記セルロース誘導体を第２のガス流に接触させる前に、粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体から部分的に又は完全に分離することができるが、好ましくは、前記セルロース誘導体を第２のガス流に接触させる際に、該セルロース誘導体が、前記気流式衝撃型粉砕機を出るガス流の少なくとも一部に、又は更に好ましくは全量に分散される。

前記第２のガス流、すなわち、前記気流式衝撃型粉砕機の外側の追加量の乾燥ガスの量及び温度は、工程Ｃ）において、前記衝撃型粉砕機から出る前記第１のガス流と、該第１のガス流の温度よりも、３０℃以上高い、より好ましくは３０〜７５℃高い、最も好ましくは５５〜７５℃高い、特に５５〜６５℃高い温度の前記工程Ｃ）で使用される追加量の乾燥ガスとの組み合わせからなる複合ガスとなるように選択されることが好ましい。

前記方法の工程Ｃ）の一態様では、粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を、セルロース誘導体の乾燥重量に基づいて、２５〜３００ｍ³／ｋｇ、好ましくは５０〜１６０ｍ³／ｋｇ（セルロース誘導体単位当たり）の速度で、気流式衝撃型粉砕機の外側の追加量の乾燥ガスと接触させる。前記気流式衝撃型粉砕機の外側における追加量の乾燥ガスは、好ましくは８０〜２５０℃、より好ましくは１００〜２２０℃、最も好ましくは１５０〜１９０℃の温度を有する。

本発明の方法の乾燥工程Ｃ）において、前記セルロース誘導体の含液率は、通常、湿潤したセルロース誘導体の総重量に対して、１〜２０％、好ましくは１〜１０％、より好ましくは１〜５％に低減される。

工程Ｃ）の後、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体粒子は、気流式衝撃型粉砕機の下流に配置された分離器によりガス流から分離されることが好ましい。前記分離器は、空気分級のような気体分級を行うように設計されているものが好ましい。例えば、サイクロン又はふるいのようなフィルタリング分離器などの遠心分離器を用いることができる。或いは、気流式衝撃型粉砕機の構造によっては、ガスの分級を気流式衝撃型粉砕機で行うこともできる。前記セルロース誘導体粒子から分離されたガス流は、本発明の方法の工程Ｂ）及び／又はＣ）でリサイクルし、再使用することができる。或いは、セルロース誘導体粒子から分離されたガス流が、本発明の方法の工程Ｂ）及び／又はＣ）でリサイクル及び再利用されずに、周辺環境からの新鮮なガスが工程Ｂ）及び／又はＣ）で使用される。

上述の方法は、粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は冷水分散性を改善するのに有用である。

本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、通常、３７０ｇ／ｌ、好ましくは４００ｇ／ｌ以上、より好ましくは４３０ｇ／1のアンタップ嵩密度を有する。一般的に最大６００ｇ／1、又は最適化された条件下で最大６５０ｇ／1のアンタップ嵩密度が達成される。本明細書で使用される嵩密度（ＢＤ）は、材料が有する質量と見掛け体積との比である、いわゆるアンタップ嵩密度と、材料が有する質量とタップ体積との比である、いわゆるタップ嵩密度として、定義されるものである。これらの嵩密度を測定するために有用な手段は、米国薬局方２４、試験６１６「嵩密度及びタップ密度」（米国薬局方協会、メリーランド州ロックビル、１９９９年）に記載されている。

本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、通常、２０以下、好ましくは１６以下、より好ましくは１３以下、最も好ましくは１２以下のＣａｒｒ指数を有する。例えば、後述するように、工程Ｃ）の後の粉砕及び乾燥したセルロース誘導体にふるいい分けを施すことによる最適な条件下では、１０以下のＣａｒｒ指数、又は６以下のＣａｒｒ指数を有する粒子状のセルロース誘導体を得ることができる。最小のＣａｒｒ指数は１である。Ｃａｒｒ指数Ｃは、粉末の圧縮性の指標である。これは、式Ｃ＝１００＊（ＢＤtapped−ＢＤuntapped）／ＢＤtapped によって算出する。ここで、「ＢＤtapped」は、粉末のタップ嵩密度であり、「ＢＤuntapped」は、粉末のアンタップ嵩密度である。Ｃａｒｒ指数は、薬学において、度々、粉末の流動性の指標として使用される。１５未満のＣａｒｒ指数は、良好な流動性の指標であると考えられる（Kanig, Joseph L.、Lachman, Leon、Lieberman, Herbert A.著、「工業薬学の理論と実践（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）第３版」、１９８６年、フィラデルフィア、Lea & Febiger）。

本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、冷水中で良好な分散性を有する。「冷水」は、室温又は室温より僅かに高い温度よりも低い温度の水、すなわち、一般的には０〜４０℃、典型的には５〜３０℃、より典型的には１０〜２５℃の温度の水を意味する。この冷水中の分散性は、実施例において記述しているように判定される。冷水分散性が乏しい又は無いという判断基準は、冷水中におけるセルロース誘導体の塊の形成による可視化である。この塊の形成が、長時間に亘って、生成物の溶解を強く妨げるのである。

また、本発明の方法は、特定のサイズ及び形状のセルロース誘導体を製造するのに有用である。粒子状のセルロース誘導体の粒径及び形状は、サンプル画像の粒径と形状解析とを組み合わせた高速画像解析法により測定することができる。複合粉末のための画像解析法が、W. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysis with High Speed Image Analysis（PARTEC 2007）に記載されている。高速画像解析システムは、動的画像分析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣ^TMとしてシンパテック社（ドイツ、クラウスタール＝ツェラーフェルト）から市販されている。このような高速画像解析システムは、特に粒子の以下の寸法パラメータを測定するのに有用である。

ＥＱＰＣ：粒子のＥＱＰＣは、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径として定義される。本発明の目的上、メジアンＥＱＰＣは、粒子状のセルロース誘導体の所定試料中における全粒子の体積分布の平均値である。このメジアンＥＱＰＣは、粒度分布のＥＱＰＣの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きいことを意味する。

ＬＥＦＩ：粒子長（ＬＥＦＩ）は、粒子輪郭の両端を結ぶ最長の直線経路（direct path）として定義される。ここで、「直線」とは、湾曲（loops）や分岐（branches）がないことを意味する。本発明の目的上、メジアンＬＥＦＩは、粒子状のセルロース誘導体の所定試料中における全粒子の体積分布の平均値である。メジアンＬＥＦＩは、粒度分布のＬＥＦＩの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きいことを意味する。

本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、一般に２００μｍ以上、好ましくは２２０μｍ以上、より好ましくは２４０μｍ以上のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有する。また、粒子状のセルロース誘導体は、一般に７００μｍ以下、好ましくは６００μｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下のメジアンＥＱＰＣを有する。

本発明の方法によって製造される粒子状のセルロース誘導体は、一般に４００〜１２００μｍ、より好ましくは４２０〜１１００μｍ、最も好ましくは４５０〜１０００μｍのメジアンＬＥＦＩを有する。

本発明の方法の任意の工程Ｄ）において、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体を、１２５〜４００μｍ、好ましくは１６０〜３５５μｍ、より好ましくは１８０〜３１５μｍ、最も好ましくは２００〜３００μｍのメッシュサイズのふるい、例えば、２２０μｍのメッシュサイズのふるいに掛けることができる。この任意のふるい掛け工程は、気流式衝撃型粉砕機の下流に配置されたサイクロン等の分離器において粉砕及び乾燥したセルロース誘導体をガス流から分離した後に、実施することができる。有用なふるいは、当技術分野において知られており、ＤＩＮ４１８８に記載されている。ふるいのメッシュサイズよりも小さい粒径を有する細粒分と、ふるいのメッシュサイズよりも大きい粒径を有する粗粒分とが得られる。これら２つの画分は、細粒分も粗粒分も冷水分散性を示し、本発明に係る最終製品として個別に用いることができる。或いは、本発明の方法において、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体は、ふるい掛けしなくてもよい。本発明の方法によれば、冷水分散性セルロース誘導体は、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体がふるいい分けされているか否かに関係なく製造可能である。粉砕及び乾燥したセルロース誘導体の全量が、水分散性である。これは、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体の全量が有用であり、また、乾燥工程及び粉砕工程にリサイクルしたり、冷水分散性があまり重要ではない他の目的のために使用したりする必要がないので、大きな利点である。

本発明の方法を実施するための好ましい実施形態は、以下により詳細に記載されている図１により説明されるが、本発明の範囲は、この図１によって示される本発明の実施の形態に限定されるものではない。

送風機１１は、流量計で測定される流量が好ましくは１０００〜２２００ｍ³／ｈである総ガス流１を提供することにより、粉砕機の回路を介して空気、好ましくは窒素を循環させる。送風機１１の後、総ガス流１は、冷却ガス流４と燃焼装置１２を通るガス流とに分割することができる。燃焼装置後のこの加熱されたガス流５は、気流式衝撃型粉砕機１４を通るガス流３と、バイパス２を通って前記気流式衝撃型粉砕機の外側における追加量の乾燥ガスとして提供されるガス流とに分割することができる。加湿セルロース誘導体（「加湿ＣＥ」）は、気流式衝撃型粉砕機１４に供給スクリュー機構１３を介して添加することができる。気流式衝撃型粉砕機前のガス流３の温度６が測定される。気流式衝撃型粉砕機後のガス流７の温度も同様に測定される。前記バイパス２を通るガス流と前記気流式衝撃型粉砕機を通るガス流３との合流点の後に、前記粉砕されたセルロース誘導体を含む複合ガス流８の温度が測定される。前記粉砕機後のサイクロン（紛体分離器）１５の先端までの導管を気流乾燥器とみなすことができる。

複合ガス流８は、ガス流から分離された微粒子（粉塵）の少量の残量を除いた、実質的にセルロース誘導体の全量があるサイクロン１５に供給される。前記粉塵の残量は、濾過装置１６により除去される。そして、サイクロン１５を出た後のフィルタ１６に入る前に、総ガス流９の温度が測定される。濾過されたガス流は、洗浄器／冷却器１７を通過する。洗浄及び冷却されたガス流の温度１０が測定される。ここで、洗浄及び冷却されたガス流は、送風機１１によって循環される総ガス流１に相当する。

本発明は更に、ｉ）アンタップ嵩密度が３７０ｇ／ｌ以上、好ましくは４００ｇ／ｌ以上、更に好ましくは４３０ｇ／ｌ以上であり、ｉｉ）Ｃａｒｒ指数が２０以下、好ましくは１６以下、更に好ましくは１３以下、最も好ましくは１２以下であり、また、最適化された製造条件下においては、Ｃａｒｒ指数が１０以下又は６以下であり、iii）メジアンＥＱＰＣが２００μｍ以上、好ましくは２２０μｍ以上、より好ましくは２４０μｍ以上である、粒子状のセルロース誘導体に関するものである。

本発明の粒子状のセルロース誘導体は、通常、アンタップ嵩密度が６００ｇ／ｌ以下、又は最適化された条件下でも６５０ｇ／ｌ以下である。最小Ｃａｒｒ指数は１である。本発明の粒子状のセルロース誘導体は、通常、メジアンＥＱＰＣが７００μｍ以下、好ましくは６００μｍ以下、より好ましくは５００μｍである。さらに、本発明の粒子状のセルロース誘導体は、通常、メジアンＬＥＦＩが４００〜１２００μｍ、好ましくは４２０〜１１００μｍ、最も好ましくは４５０〜１０００μｍである。また、本発明の粒子状のセルロース誘導体は、前記セルロース誘導体粒子の６０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、更に好ましくは８５重量％以上、最も好ましくは９５重量％以上、特に９９重量％以上の粒径が、１６０μｍのメッシュサイズのふるい、好ましくは１７０μｍのメッシュサイズのふるい、更に好ましくは１８０μｍのメッシュサイズのふるい、最も好ましくは２００μｍのメッシュサイズのふるい、特に２２０μｍのメッシュサイズのふるい上に残存するとともに、１２５０μｍのメッシュサイズのふるい（ＤＩＮＮｏ．４１８８のふるい）、好ましくは１０００μｍのメッシュサイズのふるい、８００μｍのメッシュサイズのふるい、最も好ましくは６３０μｍのふるいを通過するものが好ましい。

本発明の方法によって製造された粒子状のセルロース誘導体及び本発明の新規な粒子状のセルロース誘導体は、冷水中における粒子状のセルロース誘導体の良好な分散性が有益であるので、種々の用途において有用である。例えば、粒子状のセルロース誘導体は、医薬用途において、好ましくは、セルロース誘導体及び薬剤を含む液体懸濁液において、又は殻の堅いカプセル剤の調製用の粒子状のセルロース誘導体水溶液において有用である。

本発明の別の態様は、水、本発明の粒子状のセルロース誘導体、及び１又は複数の任意の添加剤を配合することによって製造された水性組成物である。好ましくは、水、本発明の粒子状のセルロース誘導体及び１又は複数の任意の添加剤は、水性組成物の全重量に対して、本発明のセルロース誘導体が好ましくは５〜４０％、より好ましくは１０〜３０％含むような配合量で混合される。この水性組成物は、カプセル剤又は剤形のコーティングの製造に、特に有用である。

前記セルロース誘導体は、ＡＳＴＭＤ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２０℃の２重量％水溶液中で測定される粘度が、好ましくは２〜２００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは２〜１００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、特に３〜３０ｍＰａ・ｓである。

任意の添加剤は、着色剤、香料、風味向上剤、酸化防止剤、可塑剤及び界面活性剤などの組成物に組み込まれるものである。例えば、カプセル剤を製造する際に、ベンガラ又は天然色素等の水溶性食物色素は、着色剤として用いることができ、ＴｉＯ₂は、マスキング剤として用いることができ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、グリセリンは、可塑剤として又はカプセル膜の柔軟性を向上させるための界面活性剤として用いることができる。固体形態のコーティングにおいて特に有用な添加剤は、単層フィルム可塑剤、固形含有増強剤（solids-loading enhansers）、第２のセルロース誘導体、好ましくは第２のセルロースエーテル、界面活性剤、潤滑剤、研磨剤、顔料、粘着防止剤、流動促進剤、乳白剤、着色剤及びそれらの任意の組み合わせである。

本発明の一態様において、水性組成物は、被覆組成物を形成するため、錠剤、顆粒剤、ペレット剤、カプレット、トローチ、坐剤、ペッサリー又は埋め込み可能な剤形のような剤形のコーティングに使用することができる。好ましい剤形は、医薬剤形、栄養補助食品又は農業用剤形である。

本発明の別の態様において、水性組成物は、カプセル剤の製造に使用することができる。カプセル剤を製造するための一つの方法は、「ホットピン法」である。この方法は、好ましくは、（ａ）上記の水性組成物を提供する工程と、（ｂ）浸漬ピン（dipping pins）を前記水性組成物中に浸漬したときに、前記水性組成物のゲル化温度よりも高い温度となるように、前記浸漬ピンを予備加熱する工程と、（ｃ）前記予備加熱された浸漬ピンを、ゲル化温度よりも低い温度に維持された水性組成物中に浸漬する工程と、（ｄ）前記浸漬ピン上に膜が形成された前記水性組成物から、前記浸漬ピンを引き抜く工程と、（ｅ）前記ピンの上に成形されたカプセルシェルを得るために、前記水性組成物のゲル化温度よりも高い温度で、前記浸漬ピンの上の膜を乾燥する工程と、を含むものである。
セルロースエーテルの水性組成物からカプセル剤を調製するために用いられるホットピン法は、国際特許公開第２００８／０５０２０９号において詳細に記載されている。

カプセル剤を製造するための別の方法は、「コールド・ピン法」である。この方法においては、上記水性組成物は、さらに、カラギーナン、ペクチン、ジェランガムなどのゲル化剤、他の封鎖剤、又はカリウムイオン、マグネシウムイオン、アンモニウムイオン若しくはカルシウムイオンなどのゲル化助剤を含む。このコールド・ピン法においては、ピンは、通常、室温に維持され、そして、ゲル化温度よりも高い温度、好ましくは４５〜６０℃に維持された前記水性組成物中に浸漬され、その後、前記浸漬ピンが水性組成物から引き抜かれて、前記浸漬ピンの上に膜が形成され、前記ピンの上に成形されたカプセルシェルを得るために、前記浸漬ピンの上の膜を乾燥させる。上記水性組成物からカプセル剤を調製するために用いられるコールド・ピン法は、欧州特許出願ＥＰ０７１４６５６号及び米国特許第６，４１０，０５０号明細書において詳細に記載されている。

本発明の範囲を限定するものではない以下の例によって、本発明をさらに説明する。特に断らない限り、すべての部及び％は重量基準である。

例１−５
乾燥したＭＥＴＨＯＣＥＬ^TM Ｅ５ＰｒｅｍｉｕｍＬＶセルロースエーテルに水を添加するために、市販の加熱及び冷却ジャケット付きの連続混合機を使用した。この混合機のジャケットには、−１０℃〜−８℃の流体を供給した。前記混合機のジャケット内の流体は、乾燥及び粉砕する前の前記セルロースエーテルの温度を、約１７〜２４℃に適合させるために使用したが、前記混合機内の前記セルロースエーテルの水和に用いられる水が約５℃であったため、前記セルロースエーテルの温度を個々に測定すると、該セルロースエーテルの温度は、前記混合機のジャケット内の流体温度には到底及ばなかった。

例１−５において出発物質として使用したセルロースエーテルは、アンタップ嵩密度が３７０ｇ／ｌ、タップ嵩密度が５２１ｇ／ｌ、Ｃａｒｒ指数が３１、メジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）が８３μｍ、メジアン粒子長（ＬＥＦＩ）が２４０μｍである。例１−５において使用した前記セルロースエーテルは、ダウケミカル社から市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬ^TM Ｅ５ＰｒｅｍｉｕｍＬＶセルロースエーテルである。このＭＥＴＨＯＣＥＬ^TM Ｅ５ＰｒｅｍｉｕｍＬＶセルロースエーテルは、メトキシル基置換度が２８．０〜３０．０％であり、ヒドロキシプロピル基置換度が７．０〜１２．０％であり、２０℃における２％水溶液中で測定される粘度が５ｍＰａ・ｓである。

湿潤したセルロースエーテルの総重量に対して３％未満の含液率を有するＭＥＴＨＯＣＥＬ^TM Ｅ５ＰｒｅｍｉｕｍＬＶを、２０ｋｇ／ｈの供給速度で連続的に前記混合機内へ供給した。さらに、５℃の温度の水を連続的に前記混合機に添加した。湿潤した生成物は、搬送ベルトを介して粉砕機の供給部（Altenburger Maschinen Jaeckering社、ドイツ、ハム）に連続的に搬送した。撹拌槽の底刃により、ペーストを槽の底部に装着された単一の螺旋状スクリューに押し込んだ。第一及び第二の粉砕ステージの間に、湿潤した生成物を、ＵｌｔｒａｒｏｔｏｒＩＩ S衝撃型粉砕機（Altenburger Maschinen Jaeckering社、ドイツ、ハム）側に向けて、直接、穴開き板を強制的に通過させた。この粉砕機には、７つの粉砕ステージが装備されている。下の５つの粉砕ステージには、標準粉砕バーが装備されている。上の２つの粉砕ステージには、粉砕バーが取り付けられていない。粉砕機ジャケットの内部には、標準アルテンブルガー（Altenburger）波形静止粉砕プレートが備えられている。

衝撃型粉砕機のロータは、５８ｍ／ｓの周速度で運転した。使用した具体的なガスフローシステムは、ガスとして窒素を用いた閉ループシステムである。このガスフローシステムは、３つの別々に制御可能なガス流から構成されている。制御操作は、スライド弁により、それぞれのガス流の量を制御することができる。同時に、ガス流の温度は、天然ガス燃焼装置及び冷却剤として冷水を用いたガス冷却システムを介して、制御することができる。それぞれのガス流におけるガス温度の結果を、以下の表１及び２に示す。

ガス流の好適なフローを、図１を参照しながら以下に説明するが、本発明は、この実施形態に限定されるものではない。２０００〜２３３０ｍ³／ｈの総ガス流１を、部分的に天然ガス燃焼装置１２に吹き込む。低温ガスと高温ガスの合流点の前に、前記高温ガスを、同じ温度の２つの別々の流れに分割することができる。これら別々に分割されたガス流の一方である約１０００ｍ³／ｈのガス流が、バイパス２によって前記衝撃型粉砕機の周辺に送られ、前記気流式衝撃型粉砕機の外側における追加量の乾燥ガスとして提供される。他方のガス流は、前記粉砕機の底部から前記衝撃型粉砕機に入る、冷却されたガス流との合流点に送られる。例３〜５においては、約１０００ｍ³／ｈの冷却されたガスのみを前記粉砕機内に供給した。例１及び２においては、約１３００ｍ³／ｈの高温ガスを前記粉砕機内に供給した。冷却されたガスは、この高温ガスと混合していない。

前記気流式衝撃型粉砕機における粉砕後に、前記バイパスを通るガス流２と前記衝撃型粉砕機を通るガス流３とが合流する。この合流したガス流と共に前記粉砕機から出る固体材料が、サイクロン１５を介して分離され、そして、その結果得られた固形物を含まないガス流９は、濾過器１６を通過し、続いて、冷却剤として水を使用した洗浄器／冷却器１７で冷却する。その冷却された総ガス流１は送風機１１に送られる。例１〜３においては、前記送風機１１から出た前記冷却されたガス４を前記気流式衝撃型粉砕機１４内に供給した。或いは、前記冷却されたガス流を、前記天然ガス燃焼装置１２に完全に戻して、再加熱することもできる。冷却されたガスを使用せずに衝撃粉砕及び乾燥する作業を、例１及び２において適用した。このようにして、前記ガスフローシステムは、前記粉砕機内への冷却ガスの添加の有無に拘わらず、前記セルロース誘導体の乾燥及び粉砕を実行することができる。

前記セルロースエーテルは、サイクロン１５の後に、２２０μｍのふるいを装備したAlgaierタンブラーふるい分け機（ALLGAIER、ドイツ、ウーインゲン）を通してふるい掛けすることにより、直接収集した。最終生成物の水分は１．４〜２．４重量％よりも小さかった。

粒子状の形態の前記セルロース誘導体のタップ及びアンタップ嵩密度を、ホソカワミクロン（大阪）から入手できるホソカワ粉体特性評価装置（ＰＴ−Ｎ型）を用いて測定した。

メジアンＬＥＦＩ及びメジアンＥＱＰＣは、粒子状のセルロース誘導体の所定試料中における、全粒子の体積分布のＬＥＦＦＩ及びＥＱＰＣの平均値であり、画像解析装置（４ｍｍの内径、乾燥フィーダーＶＩＢＲＩ／Ｌ、ソフトウェアＷＩＮＤＯＸ５, Ｖｅｒｓ５．３．０及びＭ７レンズを備えた乾式分散器ＲＯＤＯＳ／Ｌを装備した、高速画像解析センサＱＩＣＰＩＣ（シンパテック社、ドイツ））を用いて、測定した。

冷水分散性（ＣＷＤ）と、６０分後の前記粒子状のセルロース誘導体の粘度上昇を反映したトルクの上昇挙動は、以下のような手順に従って測定した。２５０ｍｌのジャケット付きガラス容器を、２０℃の水道水１２５ｍｌで満たし、前記容器のジャケットを温度調節器により２０℃に維持した。トルク測定には、各々８ｍｍの穴を有する２枚の矩形のブレードが設けられた攪拌部材を備えた撹拌装置（Haake VT 550、サーモサイエンティフィック、ドイツ、カールスルーエ、ドイツ）を使用した。撹拌ブレードは、軸に対して１０°のピッチで、両側に取り付けられており、容器内の液体ですべて覆われ、前記容器の壁から５ｍｍの距離となるように配置されている。前記撹拌部材は、２５０ｒｐｍで回転させた。絶えず撹拌しながら、１０重量％のセルロースエーテルを、水を含む前記容器内へ一括して投与した。冷水分散性が低いという判断基準は、不規則なトルクピークを引き起こし、冷水中においてセルロースエーテルの塊を形成することによって可視化することである。この塊の形成は、前記セルロース誘導体の溶解を長時間に亘って強力に妨げる。

本発明の製造条件及び製造された粒子状のセルロース誘導体の特性を、以下の表１及び２に示す。例１は、従来技術ではない比較例である。すべての実施例及び比較例において、セルロース誘導体は、セルロースエーテル（ＣＥ）である。

冷水分散性を判定する際に、例１（比較例）の前記セルロースエーテルは、６０分後でも依然として溶解しなかった。また、例１の前記セルロースエーテルは、塊の形成による強いトルクピークを示した。

対照的に、例２〜５では、塊の形成は検出されなかった。前記セルロースエーテルは、３０分後に既に完全に溶解し、一定のトルク及び粘度を示した。

例２は、本発明の方法を適用することなく、冷水分散性セルロース誘導体が得られたことを示しているが、この場合においては、前記粉砕及び乾燥したセルロース誘導体が１２５〜４００μｍ、好ましくは１６０〜３５５μｍ、更に好ましくは１８０〜３１５μｍ、そして最も好ましくは２００〜３００μｍのメッシュサイズのふるいを通してふるい掛けされており、前記セルロース誘導体の一部が冷水分散性を有しているだけである。

例３〜５は、本発明の方法によれば、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体のふるい掛けの有無に拘わらず、本発明の冷水分散性を有するセルロース誘導体を達成することができることを示している。粉砕及び乾燥したセルロース誘導体の全量が、水分散性である。これは、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体の全量が有用であり、また、乾燥工程及び粉砕工程にリサイクルしたり、冷水分散性があまり重要ではない他の目的のために使用したりする必要がないので、大きな利点である。

例４は、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体を、上述したような任意のふるい工程Ｄ）に供した場合には、より低いＣａｒｒ指数（すなわち、より良い流動性）を達成することができることを示している。
本開示は以下も包含する。
［１］
湿潤したセルロース誘導体を粉砕及び乾燥することによって、粒子状のセルロース誘導体を製造するための方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、２５〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）１００℃以下の温度のガスが供給される気流式衝撃型粉砕機において、前記湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記気流式衝撃型粉砕機の外側において、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも高い温度を有する追加量の乾燥ガスに、前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む、前記方法。
［２］
前記気流式衝撃型粉砕機の外側の追加量の乾燥ガスが、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも７０℃以上高い、上記態様１に記載の方法。
［３］
工程Ｂ）の気流式衝撃型粉砕機におけるガス流量と、工程Ｃ）の追加量の乾燥ガス流量との比が、１：１０〜８：１である、上記態様１又は２のいずれかに記載の方法。
［４］
前記気流式衝撃型粉砕機の周速が１００ｍ／ｓ以下である、上記態様１〜３のいずれかに記載の方法。
［５］
工程Ａ）における湿潤したセルロース誘導体は、セルロース誘導体の乾燥までセルロース誘導体に残る実質的な量の表面処理添加剤を含まない、上記態様１〜４のいずれかに記載の方法。
［６］
工程Ｄ）において、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体が、１２５〜４００μｍのメッシュサイズのふるいを通してふるい掛けされ、前記ふるい上に残る前記セルロース誘導体が取り出される、上記態様１〜５のいずれかに記載の方法。
［７］
前記セルロース誘導体がセルロースエーテルである、上記態様１〜６のいずれかに記載の方法。
［８］
製造される粒子状のセルロース誘導体が、３７０ｇ／ｌ以上のアンタップ嵩密度、２０以下のＣａｒｒ指数又はこれら両方を有する、上記態様１〜７のいずれかに記載の方法。
［９］
上記態様１〜８のいずれかに記載の方法によって製造可能な粒子状のセルロース誘導体。
［１０］
粒子状のセルロース誘導体の流動性及び／又は冷水分散性を改善するための方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、２５〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）１００℃以下の温度のガスが供給される気流式衝撃型粉砕機において、前記湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記気流式衝撃型粉砕機の外側において、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも高い温度を有する追加量の乾燥ガスに、前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む、前記方法。
［１１］
３７０ｇ／ｌ以上のアンタップ嵩密度、２０以下のＣａｒｒ指数及び２００μｍ以上のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有する、粒子状のセルロース誘導体。
［１２］
１３以下のＣａｒｒ指数を有する、上記態様１１に記載の粒子状のセルロース誘導体。
［１３］
水と、上記態様１１又は１２に記載の粒子状のセルロース誘導体と、１又は複数の任意の添加剤とを混合することによって製造される、水性組成物。
［１４］
上記態様１３に記載の水性組成物を浸漬ピンに接触させる工程を含む、カプセル剤の製造方法。
［１５］
上記態様１３に記載の水性組成物を剤形に接触させる工程を含む、剤形のコーティング方法。

Claims

湿潤したセルロース誘導体を粉砕及び乾燥することによって、粒子状のセルロース誘導体を製造するための方法であって、該方法は、
Ａ）湿潤したセルロース誘導体の全重量に対して、２５〜９５％の含液率を有するセルロース誘導体を提供する工程と、
Ｂ）１００℃以下の温度のガスが供給される気流式衝撃型粉砕機において、前記湿潤したセルロース誘導体を粉砕し、部分乾燥する工程と、
Ｃ）前記気流式衝撃型粉砕機の外側において、前記衝撃型粉砕機に供給されるガスよりも高い温度を有する追加量の乾燥ガスに、前記粉砕及び部分乾燥したセルロース誘導体を接触させる工程と、
を含む、前記方法。
前記気流式衝撃型粉砕機の周速が１００ｍ／ｓ以下である、請求項１に記載の方法。
工程Ｄ）において、粉砕及び乾燥したセルロース誘導体が、１２５〜４００μｍのメッシュサイズのふるいを通してふるい掛けされ、前記ふるい上に残る前記セルロース誘導体が取り出される、請求項１又は２に記載の方法。
製造される粒子状のセルロース誘導体が、３７０ｇ／ｌ以上のアンタップ嵩密度、２０以下のＣａｒｒ指数又はこれら両方を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
３７０ｇ／ｌ以上のアンタップ嵩密度、１２以下のＣａｒｒ指数及び２００μｍ以上のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有し、さらに、ＡＳＴＭＤ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２０℃の２重量％水溶液中で測定される粘度が、１．２〜２００ｍＰａ・ｓである、粒子状のセルロースエーテル。
１０以下のＣａｒｒ指数を有する、請求項５に記載の粒子状のセルロースエーテル。
６以下のＣａｒｒ指数を有する、請求項６に記載の粒子状のセルロースエーテル。
水と、請求項５〜７のいずれか１項に記載の粒子状のセルロースエーテルと、１又は複数の任意の添加剤とを混合することによって製造される、水性組成物。
請求項８に記載の水性組成物を浸漬ピンに接触させる工程を含む、カプセル剤の製造方法。
請求項８に記載の水性組成物を剤形に接触させる工程を含む、剤形のコーティング方法。