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JP6007189B2 - Ｉｒａｋ阻害剤としてのインダゾリルトリアゾール誘導体 - Google Patents

Ｉｒａｋ阻害剤としてのインダゾリルトリアゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤として式（Ｉ）のインダゾリルトリアゾール誘導体を、ならびに、癌およびＩＲＡＫの過剰発現に関連する他の疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎などの処置におけるそれらの使用を提供する。
背景
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシドおよび他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核生物細胞の生理学の全ての側面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外のメディエーターまたは刺激物に対する応答における細胞の活性化、増殖および分化を制御するシグナル伝達のイベントに関与する。一般に、タンパク質キナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリンおよび／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するものとの２つの群に分類される。
キナーゼ、例えば獲得および自然免疫応答の組織化に関与するキナーゼは、抗炎症薬の開発のための重要な治療標的である（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）、特に重要なキナーゼ標的は、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に決定的に関与する（Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7）。ＩＲＡＫは、多くの細胞型において発現し、toll様受容体（ＴＬＲ）を含む多様な細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体、およびＴＬＲ３を除く全てのtoll様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化される最初のタンパク質キナーゼであり、ＩＲＡＫ１の速い活性化およびＩＲＡＫ２のより遅い活性化を介して自然免疫系におけるシグナル伝達を開始すると考えられる。ＩＲＡＫ１は、初めに、ＩＬ−１の１型受容体と共に免疫沈降するＩＬ−１依存的キナーゼ活性の生化学的精製を通して同定された（Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ１に相同な配列についてのヒトの発現配列標識（human expressed sequence tag：EST）データベースの探索により同定された（Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5）。ＩＲＡＫ３（別名ＩＲＡＫＭ）は、ヒトフィトヘマグルチニンにより活性化される末梢血白血球（ＰＢＬ）のｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするために、ＩＲＡＫ１に有意な相同性を有するポリペプチドをコードするマウスＥＳＴ配列を用いて同定された（Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列についてのデータベース探索、および汎用ｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲにより同定された（Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572）。
野生型キナーゼの代わりに触媒として不活性なＩＲＡＫ４の変異体を発現するマウスは、幾つかのＴＬＲアゴニストにより惹起される敗血症ショックに対して完全に耐性であり、ＩＬ−１に対するそれらの応答が損なわれている。遺伝的欠損に起因してＩＲＡＫ４活性を欠失する小児は、化膿性細菌による感染の再発に苦しむ。ＩＲＡＫ依存的ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒは、一部の化膿性細菌に対する小児期の免疫のために重要であるが、成人における殆どの感染症に対する防御免疫において重複する役割を果たすと考えられる。したがって、ＩＲＡＫ４阻害剤は、成人における慢性の炎症性疾患を、彼らを細菌およびウイルス感染に対して過剰に感受性にすることなく処置するために有用であり得る（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。強力なＩＲＡＫ４阻害剤が開発されている（Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60）。ＩＲＡＫ１は、ＴＬＲ７媒介性およびＴＬＲ９媒介性のＩＲＦ７の活性化、ならびにインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）の産生のために必須であり、このことは、ＩＲＡＫ１阻害剤が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置のために有用であり得ることを示唆している。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ４の下流において活性化され、炎症促進性サイトカイン産生において役割を果たす。したがって、ＩＲＡＫ２阻害剤は、炎症性疾患のために有用であり得る。
発明の要旨
本発明の一側面によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、ＩＲＡＫに関連する障害の処置および／または予防のために好適である式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、哺乳動物における、特にヒトにおける疾患状態において、ＩＲＡＫの活性または機能を調節、特に阻害することができる化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、自己免疫性、炎症性障害、心血管疾患、神経変性疾患、細菌およびウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球の欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患および虚血状態から選択される障害の処置および／または予防のための方法が提供される。
別の側面によれば、本発明は、他のアイソフォームと比較してＩＲＡＫ−４および／またはＩＲＡＫ−１に選択的な式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の別の側面によれば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、好ましくは免疫調節剤と組み合わせて含む、キットまたはセットが提供される。好ましくは、キットは、
（ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量および／または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、水和物および立体異性体ならびに全ての比におけるそれらの混合物、ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性材料の有効量
の別々のパックからなる。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）および関連式の化合物の合成のためのプロセスが提供される。
発明の詳細な説明：
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
式中、
Ｑは、ＡｒまたはＨｅｔを表わし、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−または単結合を表わし、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ１、Ｏ−Ｈｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−Ｈｅｔ１、ＣＯ−Ａｒ１、Ｏ−Ａｒ１、Ａｒ１、ＮＨ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ１，−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−ＣＯＮＨ−Ａｒ１、−ＣＯＮＨＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＨａｌ、−（ＣＨ２）ｑＣｙｃ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ１、ここで、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、独立してＯＣ１−Ｃ３−アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、を表わし、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｈａｌ、ＣＦ３、好ましくはＨ、を表わし、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、Ａｒ１、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、ここで、１〜３個の水素原子は、独立してＯＨまたはＣＦ３により置換されていてもよい、を表わし、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｈａｌを表わし；
Ｒａは、Ｈ、直鎖状、分枝状または環状のＣ１−Ｃ６−アルキルを表わし、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、−ＣＯ−Ｈｅｔｂ、−ＣＯ−Ａｒｂ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌにより置換されていてもよい、を表わし、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、好ましくはＣｌまたはＦを表わし、
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する二価の単環式または縮合した二環式のアリーレン基を表わし、これは、Ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／または基−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価の単環式または縮合した二環式の、不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表わし、これは、Ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａｒ１は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）などの基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔ１は、独立してＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＣＯ基から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）の、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）などの基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔｂは、独立してＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＣＯ基から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式（縮合またはスピロ）の、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、により、またくは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここで１〜３個の水素原子は、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されていてもよい、により、または、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒｂは、６〜１４個の炭素原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２により、または、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ここで１〜３個の水素原子は、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されていてもよい、により、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、
Ｃｙｃは、３〜８個の炭素原子、好ましくは５または６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭素環式環を表わし、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル，−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）などの基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により置き換えられている、
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物および立体異性体および全ての比におけるそれらの混合物を提供する。
別の態様において、式（Ｉ）は、副式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物
を包含する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）ならびに関連式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を提供し、
式中、
Ｑは、Ａｒ、好ましくはフェニレンを表わし、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−を表わし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ１、Ｏ−Ｈｅｔ１、Ｏ−Ａｒ１、Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−（ＣＨ２）ｑＨａｌ、−（ＣＨ２）ｑＣｙｃ、ＣＦ３を表わし、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｈａｌ、ＣＦ３、好ましくはＨを表わし、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１またはＮＲａＲｂ、好ましくはＨｅｔ１を表わし、
Ｒ４は、Ｈを表わし、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｈｅｔ１、Ａｒ、Ａｒ１、ｍは、上で定義されるとおりである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）ならびに関連式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を提供し、
式中、
Ｑは、Ａｒ、好ましくはフェニレンを表わし、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−を表わし、
Ｒ１、Ｒ２は、いずれもＨであり、
Ｒ３は、Ｈｅｔ１またはＮＲａＲｂ、好ましくはＨｅｔ１を表わし、
Ｒ４は、Ｈを表わし、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｈｅｔ１、Ａｒ、ｍは、上で定義されるとおりである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物
を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２、Ｅ、ｎは、上で定義したとおりである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物：
を提供する。
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）中の基Ｅは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−を表わし、ここでｍは上で定義したとおりである。好ましくは、ｍは０、１または２であり、より好ましくは、ｍは０または１である。
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）中の基Ｅは、−（ＣＨ２）ｑ−または単結合であり、ここでｑは上で定義したとおりである。好ましくは、ｑは１である。
別の態様において、ＱがＡｒである場合、それは、パラまたはメタ位において分配される。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２は上で定義したとおりであり、好ましくはＨであり、
ＱはＡｒであり、
Ｅは、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）−または結合であり、
Ｒ３はＨｅｔ１であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ１、−ＣＯＮＨ−Ａｒ１、独立してＯＣ１−Ｃ３−アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２およびＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され、ここでｑは上で定義したとおりである。
別の態様において、Ｈｅｔ１は、独立してＮおよびＣＯ基から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式（縮合またはスピロ）の、飽和、不飽和または芳香族の、５〜１２員の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＨｅｔｂ、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、または１〜３個の水素原子が独立してＨｅｔｂ、Ａｒｂ、ＯＨ、ＣＦ３により置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルにより、一置換または二置換されている。
別の態様において、Ｈｅｔｂは、１個の窒素原子を有する、飽和または芳香族の、５または６員環を表わし、これは随意に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｈａｌから選択される１〜３個の置換基で置換されている。好ましくは、Ｈｅｔｂは、ピリジン環またはピロリジン環を表わす。
別の態様において、Ａｒｂは、Ｈａｌ、好ましくはＦ、ＯＨから選択される１〜３個の置換基により随意に置換されるフェニル環を表わす。
別の態様において、ＱがＡｒである場合、それはフェニレンを表わし、ここで、１個のＨ原子は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣＦ３から選択される基により置換されていてもよい。
別の態様において、ＱがＨｅｔである場合、それは、１または２個の窒素原子を有する、二価の単環式の不飽和または芳香族の、５または６員の複素環式基を表わす。
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）におけるＲａおよびＲｂのうちいずれか一方のみが、Ｈを表わし、残りの基は、式（Ｉ）により定義される意味のとおりである。
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を表わす。
「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」または「Ｃ１−Ｃ３−アルキル基」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を表わす。
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」はまた、ハロ−アルキルを含んでもよい。ハロ−アルキルは、１〜１０個のハロゲン原子、好ましくは１〜３個のハロゲン原子を含む。ハロ−アルキルは、例えば、基−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆを含む。
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を表わす。
「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を表わす。
「脱離基」は、取り除くことができるか、または別の化学基により置き換えることができる化学部分を表わす。
明細書を通して、用語、脱離基は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、１〜６個の炭素原子を有するイミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐトリルスルホニルオキシ）などを表わす。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの型のラジカルは、文献において記載されている（例えば、標準的な研究において、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなど）。
活性化されたエステルは、in situで、例えばＨＯＢｔまたはＮヒドロキシコハク酸イミドの付加を通して、有利に形成される。
以下の略語は、以下で用いられる略語を指す：
ＡｃＮＨ２（アセタミド）、ＡｃＯＨ（酢酸）、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ３．３．１ノナン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＣＯＭＵ（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（ジイソブチルアゾジカルボキシラート）、ＤＩＥＡ（ジ−イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセタミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）、ＲＴ（室温）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＢＡＦ（テトラ−ブチルフッ化アンモニウム）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨウ化物）、ＵＶ（紫外線）。
一般に、本発明の式（Ｉ）および関連式による化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。かかる出発材料が市販で入手し得ない場合、それらは、標準的な合成技術により調製することができる。一般に、任意の個々の式（Ｉ）および関連式の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基に依存し、かかる要因は、当業者により理解される。本明細書において以下に例において記載される以下の一般的方法および手法を、式（Ｉ）および関連式の化合物を調製するために使用することができる。以下のスキームにおいて示される、温度、溶媒または共試薬などの反応条件は、単に例として示され、限定的なものではない。典型的な、または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が示される場合に、他に示されない限り、他の実験条件もまた用いることができることが理解される。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒と共に変化し得るが、かかる条件は、当業者により慣用的な最適化の手法を用いて決定され得る。全ての保護および脱保護法については、Philip J. Kocienski、「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994年）中、ならびにTheodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience, 3rd Edition 1999）中を参照。
Ｑ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｑの性質に依存して、式（Ｉ）の化合物の合成のために異なる合成戦略を選択することができる。以下のスキームにおいて説明されるプロセスにおいて、Ｑ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｑは、他に言及されない限り、明細書において上で定義されるとおりである。
一般に、式（Ｉ）ならびに関連式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のトリアゾロ−インダゾール化合物（式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｑは、上で定義されるとおりである）は、スキームにおいて概略されるとおり、一般式（ＩＩ）のアルキン（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、上で定義されるとおりであり、ＰＧ１は、Ｈ、または限定されないがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、ＰＭＢなどの窒素保護基である）と、一般式（ＩＩＩ）のアジドとの間での１，３−双極性環付加により調製することができ、ここで、Ｑ、ＥおよびＲ３は、上で定義したとおりである。かかる環付加のための一般的なプロトコルを、当業者に周知の条件および方法を用いて、例において以下に示す。この反応は、好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム、またはｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはアセトニトリルと水との混合物における触媒系としての金属銅などの還元剤の存在下において、硫酸銅４水和物または酢酸銅などのＣｕ（ＩＩ）塩により行われる。ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ、アセトニトリルなどの有機溶媒もまた、化学量論的量のＣｕＩ、Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４ＰＦ６、ＣｕＢｒ（ＰＰｈ３）４もしくはＣｕＩＰ（ＯＥｔ）３などのＣｕ（Ｉ）塩またはＣｕ（ＩＩ）塩、および過剰量のＴＥＡ、ＤＩＥＡ、２，６−ルチジン、ピリジンなどの塩基の存在下において、用いることができる。環付加は、ＲＴから１５０℃まで上昇する温度において、熱またはＭＷ条件において、１５分〜７２時間において、行うことができる。ＰＧ１が窒素保護基である場合、環付加の後に、好適な脱保護の工程を行う。脱保護の工程の好適な条件は、例えば、例えばジオキサン中の塩酸を用いての酸性条件下における、２０℃〜１００℃の温度における加水分解であり得る。
これらの条件は、一般式（Ｉ）の任意の化合物に適用される。
一般式（ＩＩ）のアルキン化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＰＧ１は、上で定義されるとおりである）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１、ｎおよびＰＧ１は上で定義されるとおりであり、Ｘは、スキーム２において概略されるとおり、トリフラートまたはハロゲン化物、好ましくは臭化物もしくはヨウ化物を表わす）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ２’は、Ｍｅ３Ｓｉなどの保護基、またはＲ２であり、ここでＲ２は上で定義されるとおりであるが、好ましくはＨではない）とカップリングすることにより得ることができる。かかるカップリングのための一般的プロトコルを、かかるカップリングを行うための当業者に周知の条件および方法を用いて、以下に例において示す。この反応は、好ましくは、限定されないが、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃ等の好適な触媒を用いて、限定されないがＰ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰなどのさらなるリガンドの存在下または不在下において行う。反応はまた、限定されないがヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）などの、好適な銅塩の存在下において行うことができる。反応は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ピペリジン、Ｃｓ２ＣＯ３、リン酸ナトリウムなどの塩基の存在下または不在下において、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＦまたはアセトンなどの好適な溶媒の存在下または不在下において、行ってもよい。このカップリング反応は、約２０℃〜約１００℃の温度において、好ましくは約７０℃において、数時間、１時間〜２４時間などにわたり、行うことができる。アリールアルキンと、アリールまたはヘテロアリールトリフラートまたはハロゲン化物とのカップリングについて記載される条件のリストについては、また、Chem. Rev. 2007, 107, 874-892を参照。
以下から選択される式（ＩＩ）のアルキン化合物：
３−エチニル−１Ｈ−インダゾール
３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−５−（ｈｙｄｒオキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
５−ブロモ−３−エチニル−１Ｈ−インダゾール
を調製するための方法は、例においてより詳細に説明する。
一般式（ＩＶ）の化合物は、スキーム３において概略されるとおり、標準的なハロゲン化条件により、ＸがＩ、Ｃｌ、Ｂｒである場合は、インダゾール（ＶＩ）（式中、Ｒ１、ｎおよびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）を、ＤＣＭ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦまたはＡｃＯＨ等の溶媒中で、０℃から１００℃まで上昇する温度において、１時間〜４８時間にわたり、Ｘ２またはＮＢＸで処置することにより、得ることができる。
一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、ｎおよびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）は、市販で入手可能であるか、文献（例えば、Synthesis, 1972, 375; Bioorg.Med.Chem.Lett., 2001, 11, 1153-1156；Bioorg.Med.Chem., 2008, 16, 1966-1982）において記載される標準的なインダゾール形成手順に従って得ることができる。
式（ＶＩ）および関連式のインダゾール（式中、Ｒ１、ｎおよびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）は、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、代替的な式（ＶＩ）および関連式のインダゾール（式中、Ｒ１、ｎおよびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）へと変換することができる。
一般式（ＶＩａ）のインダゾール化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ１、Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−（ＣＨ２）ｑＣｙｃ、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ１から選択され、ここで、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、独立してＯＣ１−Ｃ３−アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、Ｒ４は上で定義されるとおりであり、ＰＧ１は、上で定義されるとおりである）は、スキーム４において概略されるとおり、一般式（ＶＩｂ）のインダゾール化合物（式中、ＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基である）と、式（ＶＩＩ）のボロン酸またはエステル誘導体（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、Ｒ１は、上で定義されるとおりである）との間のカップリング反応により、一般式（ＶＩｃ）のインダゾール化合物（式中、Ｒ１およびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）を得、その後、生じる二重結合の還元を行うかまたは行わないことにより、調製することができる。かかるカップリングのための一般的プロトコルは、かかるカップリングを行うための当業者に周知の条件および方法を用いて、以下に例において示す。代表的な手法において、インダゾール（ＶＩｂ）およびボロン酸またはエステル（ＶＩＩ）を、ＴＨＦ、トルエンまたはジオキサンなどの好適な溶媒中で、共溶媒としての水の存在下または不在下において、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦなどの塩基の存在下において、限定されないがジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃなどの適切な触媒と共に、限定されないがＰ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰなどのさらなるリガンドの存在下または不在下において、加熱する。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃の温度において、好ましくは約１２０℃において、数分間〜数時間にわたり、場合によってはマイクロ波照射下において、行うことができる。還元の工程は、通常は１〜６０バールの水素圧下において、ＲＴから８０℃まで上昇する温度において、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ２ＯまたはＲａ−Ｎｉなどの好適な触媒の存在下において行う。ギ酸アンモニウムなどの他の水素源を用いてもよい。式（ＶＩＩ）および（ＶＩｃ）中のＲ１は、式（ＶＩａ）中のＲ１の合成前駆体であってもよい。
前述の条件は、例えばスキーム４ａの反応において適用可能であり、ここで、一般式（ＶＩａ’）のインダゾール化合物（Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ＰＧ１は、上で定義されるとおりであり、）は、一般式（ＶＩｂ’）のインダゾール化合物（式中、ＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基である）と、式（ＶＩＩ’）のボロン酸またはエステル誘導体（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、Ｒｃは上で定義されるとおりである）との間のカップリング反応により調製することができる。
以下から選択される式（ＶＩａ）のインダゾール誘導体：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
を調製する方法は、例においてより詳細に説明する。
あるいは、一般式（ＶＩａ）のインダゾール化合物（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）は、スキーム５において概略されるとおり、一般式（ＶＩｄ）のインダゾール化合物（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ＰＧ１は上で定義されるとおりである）と、一般式（ＶＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ１は上で定義されるとおりであり、ＬＧ２はトリフラートなどのスルホン酸エステルである）との間のカップリング反応、およびその後に、生じる二重結合の還元を行うかまたは行わないことにより、調製することができる。かかる変換のために用いることができる一般的なプロトコルは、上記のものと同じである。
前述の条件は、例えばスキーム５ａの反応において適用可能であり、ここで、一般式（ＶＩａ’）のインダゾール化合物（式中、ＲｃはＨ、アルキル、アミド、スルホンアミドであり、ＰＧ１は上で定義されるとおりである）は、一般式（ＶＩｄ’）のインダゾール化合物（式中、ＲはＨまたはアルキル基であり、ＰＧ１は上で定義されるとおりである）と一般式（ＶＩＩａ’）の化合物（式中、Ｒｃは、上で定義されるとおりであり、ＬＧ２は、トリフラートなどのスルホン酸エステルである）との間でのカップリング反応により調製することができる。
一般式（ＩＩＩ）のアジド化合物（式中、Ｑ、ＥおよびＲ３は、上で定義されるとおりである）は、スキーム６において概略されるとおり、一般式（ＶＩＩＩ）のアミン（式中、Ｑ、ＥおよびＲ３は、上で定義されるとおりである）から調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルを、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。例として、２つの工程プロセスを用いることができ、ここで、アミン（ＶＩＩＩ）は、第１に、限定されないが、ＡｃＯＨ、ＴＦＡまたはＨ２ＳＯ４などの強酸中で亜硝酸ナトリウムにより処理され、その後、水中のＮａＮ３により、０℃からＲＴまで上昇する温度において処理される。ＲＴにおいて１時間〜１２時間にわたりＥｔＯＡｃなどの溶媒中でのｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩およびＴＭＳ−アジドを用いるワン・ポット手法もまた、かかる転換のために用いることができる。アジドの形成のために記載される条件のリストについては、また、Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5188-5244を参照。
あるいは、一般式（ＩＩＩａ）の化合物（式中、Ｑ、ｍ、Ｒａ、Ｒｂは、上で定義されるとおりである）は、スキーム７において概略されるとおり、式（ＩＸ）のカルボン酸（式中、Ｑおよびｍは、上で定義されるとおりである）と、一般式（Ｘ）のアミン（式中、Ｒａ、Ｒｂは、上で定義されるとおりである）とのカップリングにより調製することができる。かかるカップリングのための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣまたはイソブチルクロロギ酸などの標準的なカップリング剤を、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下または不在下において、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの好適な溶媒中で、約０℃から５０℃まで上昇する温度において、好ましくは０℃において、３０分〜数時間の時間にわたり、用いることができる。あるいは、カルボン酸誘導体（アシル塩化物など）は、当業者に周知の条件および方法を用いて、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下において、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約０℃からＲＴまで上昇する温度において、好ましくはＲＴにおいて、数時間にわたり、アミン（Ｘ）とカップリングすることができる。
トリアゾロ−インダゾール式（Ｉ）および関連式の化合物（式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｑは、上で定義されるとおりである）は、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、代替式（Ｉ）および関連式の化合物（式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｑは、上で定義されるとおりである）に変換することができる。
一般式（Ｉｅ’）のピリジン化合物（式中、基ＥＲ３はＮＲａＲｂを表わし、式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂは、上で定義されるとおりであり、ＰＧ１は、Ｈ、または、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、ＰＭＢなどの窒素保護基である）は、スキーム８において概略されるとおり、一般式（Ｉｅ’）のクロロピリジン化合物（式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ２およびＰＧ１は、上で定義されるとおりであり、式中、基ＥＲ３はＣｌを表わす）と、一般式（Ｘ）のアミン（式中、ＲａおよびＲｂは、上で定義されるとおりである）との反応により調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルを、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、ＲＴから２５０℃まで上昇する温度において、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下または不在下において、およびＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはアミンＨＮＲａＲｂなどの溶媒中で、行われる。
以下から選択される式（ｅ’）のピリジン誘導体：
３−［１−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
を調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。
一般式（Ｉ’）のアミド化合物（式中、Ｒ３はＮＲａＲｂを表わし、Ｅは−（ＣＨ２）ｍＣＯを表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎは、上で定義されるとおりであり、ＰＧ１は、Ｈ、または限定されないがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、ＰＭＢなどの窒素保護基であり）は、スキーム９において概略されるとおり、一般式（Ｉ’）のカルボン酸化合物（式中、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを表わし、Ｅは−（ＣＨ２）ｑまたは単結合を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、ｍ、ｎ、ｑおよびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）と、一般式（Ｘ）のアミン（式中、ＲａおよびＲｂは、上で定義されるとおりである）とのカップリングにより、調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣまたはイソブチルクロロギ酸などの標準的なカップリング剤は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下または不在下において、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの好適な溶媒中で、約０℃から５０℃まで上昇する温度において、好ましくは０℃において、３０分間から数時間の時間にわたり、用いることができる。あるいは、カルボン酸誘導体（アシル塩化物など）を、当業者に周知の条件および方法を用いて、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下において、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約０℃からＲＴまで上昇する温度において、好ましくはＲＴにおいて、数時間にわたり、アミンＨＮＲａＲｂとカップリングしてもよい。
以下から選択される式（Ｉ’）のアミド誘導体：
３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−｛１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
３−｛１−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−｛１−［４−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−（１−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
１−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−オール
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド
３−｛１−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−（１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
３−［１−（４−｛［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
３−［１−（４−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
１−［（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
２−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
３−｛１−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−（１−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
３−｛１−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−｛１−［３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
３−｛１−［３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
１−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
２−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−オール
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−オール
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
（（２Ｓ）−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−イル）メタノール
（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−イル）メタノール
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド
３−［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
３−（１−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
６−メチル−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
３−［１−（４−｛［３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝アゼチジン−３−オール
３−｛１−［４−（｛３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
２−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−イル）エタノール
３−［１−（４−｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド
３−（１−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
３−［１−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
３−（１−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
を調製する方法は、例においてより詳細に説明される。
一般式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｅは−（ＣＨ２）ｑを表わし、Ｒ３はＮＲａＲｂであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、ｑ、Ｒａ、Ｒｂ、ｎは、上で定義されるとおりであり、ＰＧ１は、Ｈ、または限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、ＰＭＢなどの窒素保護基である）は、スキーム１０において概略されるとおり、一般式（ＸＩ）のアルデヒド化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、ｑ、ｍおよびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）と、一般式（Ｘ）のアミン（式中、ＲａおよびＲｂは、上で定義されるとおりである）との間の還元的アミノ化により、調製することができる。
かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水酸化ホウ素ナトリウムなどの標準的な還元剤は、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、ＲＴから７０℃まで上昇する温度において、数時間、１時間〜２４時間などにわたり、用いることができる。
以下から選択される式（Ｉ’）のアミン誘導体：
５−メチル−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
５−メチル−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
Ｎ−メチル−１−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン
５−メチル−３−（１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン
５−メチル−３−｛１−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
を調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。
一般式（Ｉ’）のアミド化合物（式中、Ｅは−（ＣＨ２）ｍＣＯ−を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎは、上で定義されるとおりであり、ＰＧ１は、Ｈ、または限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、ＰＭＢなどの窒素保護基である）は、スキーム１１において概略されるとおり、一般式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、ｍ、ｎおよびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）と、一般式（ＸＩＩ）の酸（式中、Ｒ３は、上で定義されるとおりである）とのカップリングにより、調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣまたはイソブチルクロロギ酸などの標準的なカップリング剤は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下または不在下において、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＴＨＦまたはＤＣＭなどの好適な溶媒中で、約０℃から５０℃まで上昇する温度において、好ましくは０℃において、３０分間から数時間の時間にわたり、用いることができる。あるいは、カルボキシラート誘導体（アシル塩化物，Ｒ３ＣＯＣｌなど）を、当業者に周知の条件および方法を用いて、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下において、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約０℃からＲＴまで上昇する温度において、好ましくはＲＴにおいて、数時間にわたり、アミン（ＸＩＩＩ）とカップリングしてもよい。
以下から選択される式（Ｉ’）のアミド誘導体：
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝シクロペンタンカルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝アセタミド
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝イソニコチンアミド
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルアセタミド
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
を調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。
一般式（Ｉｆｂ）のピリダジノン化合物（式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３は、上で定義されるとおりであり、ＰＧ１は、Ｈ、または限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、ＰＭＢなどの窒素保護基であり、Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ａｒ１またはＨｅｔ１である）は、スキーム１２において概略されるとおり、以下の合成経路に従って調製することができる。１つの好ましい合成経路は、一般式（Ｉｆ’）のアルコール化合物（式中、Ｒ１はＣＨ２ＯＨを表わし、Ｑ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、ＰＧ１は、上で定義されるとおりである）と、一般式（ＸＩＶ）のピリダジノン化合物（式中、Ｒｄは、上で定義されるとおりである）との、光延反応条件下における反応を含む。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で、０℃から５０℃まで上昇する温度において、好ましくはＲＴにおいて、限定されないがトリフェニルホスフィンなどのホスフィン、および、限定されないがジイソプロピルアザジカルボキシラートなどのアザジカルボキシラートの存在下において行われる。第２の好ましい合成経路は、一般式（Ｉｆ’）（式中、Ｒ１はＣＨ２Ｈａｌ、好ましくはＣＨ２Ｂｒを表わし、Ｑ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）または（Ｉｆ’）（式中、Ｒ１はＣＨ２ＬＧ３を表わし、Ｑ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、ＰＧ１は、上で定義されるとおりであり、ＬＧ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメシレートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基である）の化合物と、ピリダジノン（ＸＩＶ）（式中、Ｒｄは、上で定義されるとおりである）との反応を含む。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、限定されないがＮａＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＥｔ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＥｔＯＨなどの溶媒中で、ＲＴから８０℃まで上昇する温度において、行われる。
一般式（Ｉｆ’）（式中、Ｒ１はＣＨ２Ｂｒを表わす）の中間体は、一般式（Ｉｆ’）（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、ＰＧ１は、上で定義されるとおりである）のメチル化合物の臭素化により、当業者に周知の条件および方法を用いて、ＮＢＳまたはＢｒ２などの好適な臭素原、ＡＩＢＮ、過酸化ベンゾイルまたは光などのラジカル開始剤の存在下において、ＣＣｌ４、ＨＣＣｌ３、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、約ＲＴから１２０℃まで上昇する温度において、数時間にわたり、得ることができる。この転換のための好ましい条件は、Synlett, (2005), 18, 2837-2842において記載され、ＤＣＭ中でＺｒＣｌ４の存在下においてＮＢＳを用いる。一般式（Ｉｆ’）（式中、Ｒ１はＣＨ２ＬＧ３である）の中間体は、当業者に周知の条件および方法を用いて、スルホニル化またはハロゲン化により得ることができる。スルホニル化のための標準的な条件は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下において、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの溶媒中で、０℃から５０℃まで上昇する温度において、好ましくはＲＴにおいて、適切なスルホニル塩化物を用いる。ハロゲン化のための標準的な条件は、ＤＣＭなどの溶媒中で、０℃から６０℃まで上昇する温度において、好ましくはＲＴにおいて、数時間にわたり、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５を用いる。
前述の方法は、式（Ｉ）および関連式の化合物（式中、Ｒ１は、インダゾール環の別の位置において、例えば、４、６または７位において、架橋される）の調製のために好適である。
以下から選択される式（Ｉｆｂ）のアミド誘導体：
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−メチル−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
を調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。
式（Ｉｆ’））のインダゾール（式中、Ｒ１は、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣｙｃであり、ＰＧ１は、上で定義されるとおりである）は、スキーム１３において概略されるとおり、式（Ｉｆ’）のインダゾール（式中、ＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートなどのスルホン酸エステルである）と、式（ＸＶ）のボロン酸またはエステル（式中、Ｒ１は、上で定義されるとおりであり、ＲはＨまたはアルキル基である）との間のSuzuki-Miyuraカップリング反応により、調製することができる。（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457；Takahiro I.およびToshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577）。かかるカップリングのための一般的なプロトコルを、以下に例において、かかるカップリングを行うための当業者に周知の条件および方法を用いて示す。典型的な手法において、インダゾール（Ｉｆ’）（式中、Ｒ１はＬＧ１である）と、ボロン酸またはエステル（ＸＶ）とを、ＴＨＦ、トルエンまたはジオキサンなどの好適な溶媒中で、共溶媒としての水の存在下または不在下において、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦなどの塩基の存在下において、限定されないがジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃなどの適切な触媒と共に、限定されないがＰ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰなどのさらなるリガンドの存在下または不在下において、加熱する。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃の温度において、好ましくは約１２０℃において、数分間から数時間にわたり、場合によりマイクロ波照射下において、行ってもよい。
上記の条件は、スキーム１３ａ（式中、Ｒ１、ＰＧ１、Ｒ２、Ｑ、Ｅ、Ｒ３は、上で定義したとおりである）の反応に適用可能である。
前述の方法は、式（Ｉ）および関連式の化合物（式中、Ｒ１は、インダゾール環の別の位置において、例えば、４、６または７位において、架橋される）の調製のために好適である。
以下から選択される式（Ｉｆ’）のアミド誘導体：
５−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
を調製するための方法は、例においてより詳細に記載される。
式（Ｉｆｃ）のインダゾール（式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は、上で定義されるとおりであり、ＲｃはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂである）は、スキーム１４において概略されるとおり、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は、上で定義されるとおりである）と、一般式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒｃは上記のとおりであり、ＬＧ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはメシレートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基である）との反応により、調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＡＣＮなどの溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、ＫＩまたはＮａＩの存在下または不在下において、０℃から１００℃まで上昇する温度において、場合によりマイクロ波照射下において、行われる。
前述の方法は、式（Ｉ）および関連式の化合物（式中、Ｒ１は、インダゾール環の別の位置において、例えば、４、６または７位において、架橋される）の調製のために好適である。
以下から選択される式（Ｉｆｃ）のインダゾール誘導体：
５−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
を調製する方法。
さらなる一般的プロセスにより、式Ｉの化合物を、本明細書において以下に例において記載されるような好適な相互変換技術を用いて、代替的な式Ｉの化合物に変換することができる。
上記の一般的な合成方法が、式Ｉによる化合物および／または式Ｉの化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用可能でない場合、当業者に公知の好適な調製の方法を用いるべきである。一般に、任意の個々の式Ｉの化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基に、および必要な中間体の入手し易さに依存する。やはり、かかる要因は、当業者により理解される。全ての保護、脱保護方法については、Philip J. Kocienski、「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994）中、ならびに、Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts、「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscience, 1991）中を参照。
式（Ｉ）および関連式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）中の基Ｑ−Ｅ−Ｒ３は、好ましくは、以下の基うちの１つを表わす：
式（Ｉ）および関連式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）中の基Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、または以下の基のうちの１つを表わす：
好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連式の化合物であって、式中、基Ｑ−Ｅ−Ｒ３は、
から選択され、
および式中、基Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌまたは以下の基のうちの１つ：
から選択される、前記化合物を提供する。
本発明の好ましい化合物は、以下の群から選択される：
本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化により、または適切な溶媒の蒸発により、溶媒分子との会合から単離することができる。
塩基性の中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るアニオンの塩は、慣用的な様式において調製することができる。例えば、ニート(neat)または好適な溶液中の遊離塩基の溶液を、好適な酸で処理し、生じる塩を、濾過により、または真空下における反応溶媒の蒸発により、単離してもよい。
酸性の中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るカチオンの塩は、慣用的な様式において調製することができる。例えば、ニートまたは好適な溶液中の遊離酸の溶液を、好適な塩基で処理し、生じる塩を、濾過により、または真空下における反応溶媒の蒸発により、単離してもよい。一部の場合において、塩は、所望の式（Ｉ）の化合物のアルカリまたはアルカリ土類塩が沈殿する溶媒を用いて、酸の溶液をアルカリまたはアルカリ土類塩（ヘキサン酸エチルナトリウム、オレイン酸マグネシウムなど）の溶液と混合することにより、調製することができ、または別に、濃縮および非溶剤の添加により単離することもできる。
いずれの型の塩も、イオン交換樹脂技術を用いて、形成または相互変換することができる。
用いられる条件に依存して、反応時間は、一般に、数分間〜１４日間である。反応温度は、約−３０℃〜約１４０℃、通常は−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜７０℃である。
式（Ｉ）および関連式の化合物は、さらに、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により、式（Ｉ）の化合物をそれらの機能的誘導体から遊離させることにより、得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、式Ｉおよび関連式と適合するが、１または２以上の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の替わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の替わりにアミノ保護基を保有するもの、特に、ＨＮ基の替わりにＲ*−Ｎ基を保有するもの（ここで、Ｒ*はアミノ保護基を表わす）、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の替わりにヒドロキシル保護基を保有するもの、例えば、式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の替わりに−ＣＯＯＲ**基を保有するもの（ここで、Ｒ**はヒドロキシル保護基を表わす）である。
また、複数の同一または異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合、選択的に切断することができる。
用語「アミノ保護基」は、一般的な意味において公知であり、アミノ基を化学反応から保護（遮断）するために好適であるが、当該分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後で容易に取り除くことができる基に関する。かかる基の典型は、特に、未置換の、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応シークエンス）の後で取り除かれるので、それらの型およびサイズは、さらには重要でない。しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本発明のプロセスとの関連において、最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；ならびにＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般的な意味において公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するために好適であるが、当該分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後で容易に取り除くことができる基に関する。かかる基の典型は、上述の未置換の、または置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらはやはり所望の化学反応または反応シークエンスの後で取り除かれるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重要ではない。１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
式Ｉおよび関連式の化合物は、用いられる保護基（例えば、塩酸、過塩素酸または硫酸などの強力な無機酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡなどの強力な有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸）に依存して、それらの機能的誘導体から遊離させられる。さらなる不活性な溶媒の存在も可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性な溶媒は、好ましくは有機のものであり、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒の添加なしで過剰量において用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％の過塩素酸との９：１の比における混合物の形態において用いられる。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
ＢＯＣ、ＯｔＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを１５〜３０℃で用いて、切断することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を１５〜３０℃で用いて、切断することができる。
水素化分解により取り除くことができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下における水素による処理により、切断することができる。ここで好適な溶媒は、上記のもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０〜１００℃の温度、約１〜２００バールの圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはギ酸アンモニウム（水素の替わりに）を用いて、メタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で２０〜３０℃において、良好に成功する。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセタミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸、；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
エステルは、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を用いて、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水ジオキサン中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の温度において、加水分解することができる。
遊離のアミノ基は、さらに、慣用的な様式において、有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性な溶媒中で、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下において、−６０℃〜＋３０℃の温度において、アシル塩化物または無水物を用いてアシル化するか、または、未置換の、もしくは置換されたアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することができる。
式（Ｉ）および関連式はまた、光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物を包含する。用語「化合物の溶媒和物」は、不活性溶媒分子の化合物上への付加（adduction）であって、それらの相互誘引力に起因して形成されるものを意味するものと考えられる。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、式Ｉの化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと考えられる。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されている式Ｉの化合物であって、生体内で迅速に切断されて活性な化合物を形成するものを意味するものと考えられる。好ましくは、式Ｉの化合物のものなどの「プロドラッグ」は、in vivoで、例えば血中での加水分解により、迅速に変換されて式Ｉの親化合物を生じる誘導体化合物を指す。T. HiguchiおよびV. Stellaは、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、第14巻（American Chemical Society (1975)）において、プロドラッグの概念の徹底的な議論を提供する。カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例は、「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press: New York (1987)の14〜21頁において見出すことができる。これらの参考文献、および本明細書を通して引用される任意の他のものは、本明細書において参考として組み込まれることが意図される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載されるような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
式（Ｉ）および関連式はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比における混合物を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、投与単位当たり予め決定された量の活性成分を含む。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができる。あるいは、医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、これは、投与単位当たり予め決定された量の活性成分を含む。好ましい投与単位処方物は、上に示すような日用量または部分用量、またはそれらの対応する分数の活性成分を含むものである。さらに、この型の医薬処方物は、制約の分野において一般的に知られるプロセスを用いて調製することができる。
医薬処方物は、任意の所望の好適な方法を介した、例えば、経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）
方法による投与のために適応させることができる。かかる処方物は、製薬の分野において知られる全てのプロセスを用いて、例えば、活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製することができる。
経口投与のために適応した医薬処方物は、個別の単位、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；可食性の泡体または泡体食品；または水中油型の液体乳液または油中水型の液体乳液として、投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性成分は、経口の、非毒性かつ薬学的に許容し得る不活性な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細なサイズまで粉砕し、それを、同様の様式において粉砕された医薬用賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性の炭水化物と混合することにより、調製することができる。香味剤、保存剤、分粉末および色素も、同様に存在してもよい。
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンシェルをそれで充填することにより製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態におけるポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に添加してもよい。カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは単酸ナトリウムなどを、同様に添加してもよい。
さらに、望ましいまたは必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製して、混合物を造粒するかまたは乾式プレスして、潤滑剤および崩壊剤を添加し、全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより、処方される。粉末混合物は、好適な様式において粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤、および随意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸２カルシウムなどの吸収剤と混合することにより、調製される。粉末混合物は、それを、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と共に湿潤化し、それに圧力をかけて篩を通すことにより、造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を、打錠機にかけて、不均一な形状の塊を得、これを破壊して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤成形鋳型に付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化することができる。潤滑化された混合物を、次いで圧縮して錠剤を得る。また、造粒または乾式プレスの工程を行うことなく、活性成分を自由流動性の不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで直接圧縮して錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層、およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位の間を区別することができるように、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
経口の液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などは、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製することができる。シロップは、化合物を水性の溶液中に好適な香味剤と共に溶解することにより調製することができる。一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、非毒性のビヒクル中での化合物の分散により処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、香味剤添加物、例えばペパーミント油または天然の甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料なども、同様に添加することができる。
経口投与のための投与単位処方物は、所望の場合、マイクロカプセル中に封入することができる。処方物はまた、放出が延長または遅延されるような方法において、例えば粒子状材料をポリマー、ロウなどの中にコーティングまたは包埋することにより、調製することができる。
式（Ｉ）および関連式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性材料はまた、例えば小さい単層のビヒクル、大きな単層のビヒクルおよび複層のビヒクルなどの、リポソーム送達系の形態において投与することができる。リポソームは、多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
式（Ｉ）および関連式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性材料はまた、化合物分子が結合する個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物はまた、標的化された医薬キャリアとしての可溶性ポリマーに結合していてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイルラジカルにより置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するために好適なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合していてもよい。
経皮投与のために適応した医薬処方物は、レシピエントの皮膚との長期間の緊密な接触のために、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的な意味において記載されるように、硬膏剤からイオン泳動により送達されてもよい。
局所投与のために適応した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
眼および他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤または油中水型基剤と共に、クリームを得るように処方することができる。
眼への局所投与のために適応した医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで、活性成分は、好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
口における局所投与のために適応した医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与のために適応した医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
鼻投与のために適応した医薬処方物において、キャリア物質は、例えば２０〜５００マイクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含む固体であり、これは、嗅ぎ煙草が服用される様式において、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含有する容器からの鼻腔を介しての迅速吸入により、投与される。キャリア物質として溶液を用いる鼻用スプレーまたは点鼻剤としての投与のために好適な処方物は、水または油中の活性成分の溶液を包含する。
吸入による投与のために適応した医薬処方物は、微細に粒子化されたダストまたはミストを包含し、これは、エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を備えた多様な型の加圧式ディスペンサーにより発生させることができる。
膣投与のために適応した医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与のために適応した医薬処方物として、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および処方物に処置されるレシピエントの血液との等張性を付与する溶質を含む、水性および非水性の無菌の注射溶液；ならびに、懸濁媒および濃縮化剤を含んでもよい水性および非水性の無菌の懸濁液が挙げられる。処方物は、単用量または多用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、無菌のキャリア液体、例えば注射を目的とする水を、使用の直前に添加することのみを必要とするように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態において保存することができる。
レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
言うまでもないことだが、上で特に言及した構成要素に加えて、処方物はまた、特定の型の処方物に関して当該分野において有用な他の剤を含んでもよい。したがって、例えば、経口投与のために好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。
式（Ｉ）および関連式の化合物ならびに他の活性成分の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む、多数の要因に依存し、最終的には、処置を行う医師または獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり１日あたり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、体重１ｋｇあたり１日あたり１〜１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日あたりの個々の容量として、または、通常では、合計の日用量が同じとなるように、１日あたりの部分用量（例えば、２、３、４、５または６）として投与することができる。塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量の分数として決定することができる。
本発明はさらに、ＩＲＡＫ関連障害を罹患する対象を処置するための方法に関し、該方法は、前記対象に、式Ｉおよび関連式の化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、好ましくは、ＩＲＡＫ関連障害が、自己免疫障害または過剰反応性免疫応答に関連する状態または癌である、方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常を罹患する対象を処置する方法に関し、該方法は、前記対象に、式（Ｉ）および関連式の化合物を、前記免疫調節異常を処置するために有効である量において投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼、グレーヴス眼症および喘息からなる群より選択される自己免疫性または慢性の炎症性疾患である、方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器の移植の拒絶または移植片対宿主病である、方法に関する。
本発明はさらに、免疫調節異常が、以下からなる群より選択される方法に関する：臓器または組織の移植、移植により引き起こされる移植片対宿主病、以下を含む自己免疫性症候群：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、挫瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、天疱瘡眼、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーヴス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血または血栓により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸管病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質（substantia ossea dentis）の病変、糸球体腎炎、男性型脱毛症または老人性脱毛症（脱毛を予防することまたは発毛をもたらすことによるおよび／または発毛もしくは育毛を促進すること）、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患により生じる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物により引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、褐色白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕形成、角膜アルカリ外傷、多形性紅斑皮膚症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症およびセメント皮膚症、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌、細胞腫の転移および高山病により引き起こされる疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除術、急性肝壊死、トキシン、ウイルス肝炎、ショックまたは無酸素により引き起こされる壊死、Ｂウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「acute-on-chronic」肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年認知症、パーキンソン病、外傷、慢性細菌感染。
好ましくは、ＩＲＡＫに関連する障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌から選択される。
好ましい式（Ｉ）および関連式の化合物は、ＩＲＡＫへの結合について、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、およびなおより好ましくは約０．１００μＭ未満のＩＣ５０を示す。
式（Ｉ）および関連式による化合物は、以下の一般的方法および手法を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が示される場合、他の実験条件もまた、他に記述されない限り、用いることができる。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒と共に変化し得るが、かかる条件は、当業者により、慣用的な最適化の手法を用いて、決定することができる。
一般に、任意の個々の式（Ｉ）および関連式の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基に、および必要な中間体の入手し易さに依存する。やはり、かかる要因は、当業者により理解される。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化により、または適切な溶媒の蒸発により、溶媒分子との会合から単離することができる。塩基性の中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、慣用的な様式において調製することができる。例えば、ニートまたは好適な溶液中の遊離塩基の溶液を、好適な酸で処理し、生じる塩を、濾過により、または真空下における反応溶媒の蒸発により、単離してもよい。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、同様の様式において、酸性の中心を含む式（Ｉ）および関連式の化合物を、好適な塩基で処理することにより、調製することができる。両方の型の塩を、イオン交換樹脂技術を用いて形成または相互変換することができる。
上の一般的合成方法のセットが、式（Ｉ）による化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用可能でない場合、当業者に公知の好適な調製の方法を用いるべきである。一般に、任意の個々の式（Ｉ）の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基に、および必要な中間体の入手し易さに依存する。やはり、かかる要因は、当業者により理解される。全ての保護および脱保護方法については、Philip J. Kocienski、「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994）中、ならびにTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience、3rd Edition 1999）中を参照。
以下において、本発明は、幾つかの例により説明されるであろう。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきであるとは解釈されない。
一般：
以下に記載される例において提供されるＨＰＬＣのデータは、以下のように得た。
条件Ａ：Column Waters Xbridge（商標）C8、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２ｍＬ／分の流速において；８分勾配Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ＝１００：０：０．１％〜０：１００：０．０５％。
条件Ｂ：Column Waters Xbridge（商標）C8、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２ｍＬ／分の流速において；８分勾配Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１００：０〜０：１００。
全ての条件について、ＵＶ検出（maxplot）。
以下に記載される例において提供されるデータは、以下のようにして得られた：質量分析：LC/MS Waters ZMD（ESI）。
以下に記載される例において提供されるＮＭＲデータは、以下のようにして得られた：1H-NMR：Bruker DPX-300MHzまたはBruker AV-400MHz。
分取ＨＰＬＣ精製は、他に報告されない限り、Sunfire Prep C18 OBDカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）を備えたWaters製の質量分離自動精製機（mass directed autopurification）Fractionlynxを用いて行った。全てのＨＰＬＣ精製は、ＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配を用いて行った。
マイクロ波化学は、Biotage製のシングルモードのマイクロ波リアクタEmrys（商標）OptimiserまたはInitiator（商標）Sixtyにおいて行った。
本発明の化合物は、標準に基づいて、Advanced Chemistry Development Inc.製のプログラム「ACD/Name Batch」（ACD/Labs（7.00リリース）、プロダクトバージョン7.10、ビルド：2003年9月15日）に従って命名した。
式（Ｉ）による化合物は、容易に入手可能な出発材料から、幾つかの合成アプローチにより、溶液相と固相の両方の化学プロトコル、または溶液相と固相の混合物のプロトコルを用いて、調製することができる。合成経路の例は、以下に例において記載される。他に記されない限り、ラセミ混合物として得られた式（Ｉ）および関連式の化合物は、分離されて鏡像異性体的に濃縮された混合物または純粋な鏡像異性体を提供することができる。
以下の実験の記載において用いられた市販の出発材料は、他に報告されない限り、AldrichまたはSigmaまたはABCRから購入した。SPEカートリッジは、ISTから購入し、供給者の推奨に従って用いた。
中間体１：３−エチニル−１Ｈ−インダゾール
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（J.Med.Chem. (2008), 51(12), 3460-3465において記載されるように調製した）；（３４ｇ；９９ｍｍｏｌ；１．００当量）、（トリメチルシリル）アセチレン（１６．６ｍＬ；１１９ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．７７ｇ；３．９５ｍｍｏｌ；０．０４当量）およびＴＥＡ（４１ｍＬ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を、を、次いでＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で３回洗浄した。有機層濾過および濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ中に溶解し、得られた沈澱を、セライトパッドを通しての濾過により除去した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；９８：２〜２：９８の勾配）により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（２０ｇ、６９％の収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (m,1H), 7.46 (m,1H), 1.65 (s,9H), 0.32 (s, 9H).
工程ｂ）３−エチニル−１Ｈ−インダゾールの形成
炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．１当量）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２０ｇ；６３．６ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に添加し、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。槽の温度を２５℃未満に維持しながら、真空下において溶媒を除去た。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、水（２回）および塩水（４回）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色固体として表題の化合物を得た（７．１ｇ、８０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.44 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d; J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (m,1H), 7.22 (m, 1H), 4.50 (s,1H).
中間体２：３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ChemBridge Corp.；６．０ｇ；２３．３ｍｍｏｌ；１．０当量）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（５６８ｍｇ；４．６５ｍｍｏｌ；０．２０当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．１ｇ；２８ｍｍｏｌ；１．２当量）およびＴＥＡ（３．８７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。アセトニトリルを、減圧下において除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。生じる溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色固体として表題の化合物を得た（８．３２ｇ；９９．９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.31 (1H, m), 2.47 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
工程ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
丸底フラスコ中に、ＴＥＡ（５７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（８．３ｇ；２３．２ｍｍｏｌ；１．０当量）、（トリメチルシリル）アセチレン（６．８ｍＬ；４８．８ｍｍｏｌ；２．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５２１ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ；０．１当量）、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ；４．６５ｍｍｏｌ；０．２当量）およびヨウ化銅（４４２ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ；０．１当量）を導入した。反応混合物を脱気し、８０℃でＮ２下において１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過物を、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液および塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。この粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜１０：９０）、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.64 (s, 9H), 0.33-0.31 (m, 9H).
工程ｃ）３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾールの形成
中間体１について記載される手法である工程ｂ）に従って、但し５−メチル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２．６３ｇ；８．０１ｍｍｏｌ；１．０当量）から出発して、ベージュ色の固体（１．２５ｇ、１００％の収率）として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (brs, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). HPLC (条件Ａ); Rt3.07min (純度96.4%).
中間体３：４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン
ＴＢＴＵ（１．２８ｇ；３．９８ｍｍｏｌ；１．３当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アジド安息香酸（５００ｍｇ；３．０６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ；７．０５ｍｍｏｌ；２．３当量）の冷却（０℃）溶液に添加した。１５分後、モルホリン（３２４μｌ；３．６８ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および塩水で２回洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（７１０ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.59-3.47 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt2.21min (純度98.2%).
中間体４：１−（４−アジドベンゾイル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン
中間体３について記載される手法に従って、但し、４−アジド安息香酸（２００ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン二塩酸（Chemical Diversity Labs、２５４ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ；０．８６当量）から開始して、ベージュ色のオイルとして、表題の化合物を得た（４２１ｍｇ、１００％）。MS (ESI+): 314.2(純度92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.37 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.50-2.10 (m, 6H), 1.92-1.32 (m, 10H), 1.25-1.12 (m, 1H).
中間体５：４−アジド−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
中間体３について記載される手法に従って、但し、４−アジド安息香酸（３０５ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（ＴＣＩ、２００．ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、オイルとして表題の化合物を得た。MS (ESI+): 274.1, (ESI-) 272.1(純度100%).
中間体６：４−アジド−Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
中間体３について記載される手法に従って、但し、４−アジド安息香酸（３０５ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（ＴＣＩ、２００ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、オイルとして表題の化合物を得た。MS (ESI+): 274.1, (ESI-) 272.1(純度82%).
中間体７：４−［２−（４−アジド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン
工程ａ）４−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジンの形成
ＤＩＡＤ（７．２７ｍＬ；３７．２ｍｍｏｌ；１．１当量）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（４．２ｇ；３４．１ｍｍｏｌ；１．０当量）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．８６ｇ；３４．１ｍｍｏｌ；１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（９．８４ｇ；３７．５ｍｍｏｌ；１．１当量）の溶液にゆっくりと添加し、窒素下において０℃に維持した。反応混合物を、ＲＴまで加温させ、一晩静置した。減圧下においてＴＨＦを除去し、粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、勾配５０：５０〜１００：０）定量的収率において表題の化合物を得た。MS (ESI+): 219.0, (ESI-)272.1(純度92.2%). 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.44-8.43( m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 4.50-4.48 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 3.19-3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
工程ｂ）１−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの形成
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン（９．９ｇ；３４ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、触媒量のＰｄ／Ｃの存在下において、１４バールのＨ２下においてＲＴで水素化した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜８０：２０）、褐色固体として表題の化合物を得た（３．２６ｇ、５１%). MS (ESI+): 189.0(純度87.9%). 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 842-8.41 (d, J = 5.9Hz, 2H), 7.15-7.14 (d, J = 5.8Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.21-4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.99 (brs, 2H), 3.05-3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H, t).
工程ｃ）４−［２−（４−アジド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジンの形成
ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）中の１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３００ｍｇ；２．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、水（１．５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２２０ｍｇ；３．１９ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。水（１．５ｍＬ）中のアジ化ナトリウムの溶液（２０７ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ；１．２当量）を、次いで、一滴ずつ０℃で添加し、反応混合物反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、次いで、氷水に注入し、ｐＨ＝１０〜１１までＮａＯＨ（５Ｎ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、暗色のオイルとして表題の化合物を得、これを、さらなる精製なしで次の工程において用いた。MS (ESI+): 215.0(純度98.7%).
中間体８：４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド
３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ；６．４ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−アジドベンズアルデヒド（Chem.Med.Chem. (2009), 4(7), 1182-1188において記載されるように調製した；１．３０ｇ；７．０４ｍｍｏｌ；１．１当量）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で溶解した。Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（１２７ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；０．１０当量）およびその後に水（１．５ｍＬ）中の硫酸銅５水和物（３２ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．０２当量）を添加し、反応混合物を、９０℃で３．５時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるＤ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（１２７ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；０．１０当量）および硫酸銅５水和物（３２ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．０２当量）を再度添加し、反応混合物を１００℃で８時間加熱した。１，４−ジオキサンを減圧下において除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との混合物（１：１）中で超音波処理した。生じる固体を、濾過して乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（１．９４ｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：13.29 (brs, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
中間体９：３−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
工程ａ）５−アジド−２−クロロピリジンの形成
５−アミノ−２−クロロピリジン（２．２８ｇ；１７．７ｍｍｏｌ；１．０当量）を、ＴＦＡ（７ｍＬ）中に溶解した。亜硝酸ナトリウム（１．３５ｇ；１９．５ｍｍｏｌ；１．１当量）を、次いで、０℃に維持したこの溶液に少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、水（８ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．１５ｇ；１７．７ｍｍｏｌ；１．０当量）の氷冷溶液を添加した。それを、０℃で１時間撹拌した。ＴＦＡを、次いで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、勾配９５：５〜８０：２０）、褐色のオイルとして表題の化合物を得た（１．８９ｇ、６９％）。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 0.6, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.6, 8.6 Hz, 1H).
工程ｂ）３−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾールの形成
３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（２４９ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；１．０当量）および５−アジド−２−クロロピリジン（２７０ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中に溶解した。Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（６９ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；０．２当量）、およびその後に水（３．７ｍＬ）中の硫酸銅５水和物（１７．５ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；０．０４当量）の水溶液を添加し、反応混合物を８０℃で２日間加熱した。得られた沈澱を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下において乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。ｍ．ｐ．＝２７２−２８０℃。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt3.30min (純度100%).
中間体１０：３−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸
３−（４−アジドフェニル）プロパン酸（Bachem、６７２ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中に溶解した。Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（１３９ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；０．２当量）およびその後に水（０．７５ｍＬ）中の硫酸銅５水和物（３５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．０４当量の水溶液を添加した。反応混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。ジオキサンを、減圧下において部分的に除去し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびヘプタン（１０ｍＬ）中で超音波処理した。生じる固体を、濾過して高真空下において乾燥させ、褐色固体として表題の化合物を得た（８７５ｍｇ、７５％）。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.37 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.14min (純度93.5%). MS (ESI+): 334.2, MS (ESI-): 332.2.
中間体１１：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸
４−アジド安息香酸（２５２ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（２８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．１当量）およびその後に水（０．７５ｍＬ）中の硫酸銅５水和物（７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．０２当量）の溶液を添加し、反応混合物９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）で抽出した。水相を濾過し、ＨＣｌ（５Ｎ）の添加によりｐＨ４〜５まで酸性化し、このようにして得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、減圧下において５０℃で乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た（４５３ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42-8.24 (m, 3H), 8.13-8.03 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H).
中間体１２：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸
工程ａ）メチル４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸の形成
中間体１０について記載される手法に従って、但し、メチル４−アジド−２−メトキシ安息香酸性カルボン酸（methoxybenzoic carboxylic acid）（JOC, 1983, 48(25), p5041-43において記載されるように調製した；３２４ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、残渣として表題の化合物を調製し、これを、直接次の工程において用いた（３６３ｍｇ、７４％）。MS (ESI+): 456.4, MS (ESI-): 454.5.
工程ｂ）４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸の形成
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に懸濁したメチル４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸（３６３ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ；１．０当量）を、水酸化ナトリウム（８．３ｍＬ、１Ｎ；８．３ｍｍｏｌ；８．０当量）で処理し、全ての固体が溶解するまでＲＴで撹拌した（３時間）。ＭｅＯＨを、減圧下において除去し、生じる溶液をＨＣｌ（１Ｎ）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（２４９ｍｇ、７１％）。MS (ESI+): 336.1, MS (ESI-): 334.2.
中間体１３：［１−（４−アジドベンゾイル）ピペリジン−３−イル］メタノール
中間体３について記載される手法に従って、但し、アジド安息香酸（７００ｍｇ；４．３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（５３３μｌ；４．７ｍｍｏｌ；１．１当量）から開始して、表題の化合物をオイルとして得た（１．１２ｇ；１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.56-4.28 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.82-2.54 (m, 2H), 1.74-1.39 (m, 4H), 1.26-1.13 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.40min (純度89.4%). MS (ESI+): 261.1.
中間体１４：［１−（４−アジドベンゾイル）ピペリジン−３−イル］メタノール
工程ａ）（４−アジドフェニル）酢酸の形成
中間体７について記載される手法である工程ｃ）に従って、但し、メチル（４−アミノフェニル）酢酸（１．０ｇ；６．０５ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た（７９０ｍｇ、７４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 137.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H).
工程ｂ）｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸の形成
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ；１．０当量）および（４−アジドフェニル）酢酸（３７４ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（５２５ｍｇ；７８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：13.35 (brs, 1H), 12.47 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.601 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.232 (m, 1H), 3.71 (s, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.99min (純度93.1%).
中間体１５：｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸
中間体１０について記載される手法に従って、但し、（３−アジドフェニル）酢酸（J.Med.Chem. (2005), 48(23), 7153-7165において記載されるように調製した；５８６ｍｇ；３．３１ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（４７０ｍｇ；３．３１ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、褐色固体として表題の化合物を得た（８８０ｍｇ；８３．３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：13.36 (brs, 1H), 12.51 (brs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.76 (s, 2H).
中間体１６：４−（４−アジド−２−フルオロベンゾイル）モルホリン
工程ａ）３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリンの形成
中間体３について記載される手法に従って、但し、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（１０２μｌ；１．１６ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、明橙色のオイルとして、表題の化合物を得た（２００ｍｇ、９２．０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 13.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.26-3.36 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt1.42min (純度96.3%).
工程ｂ）４−（４−アジド−２−フルオロベンゾイル）モルホリンの形成
硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｍＬ；１．３４ｍｍｏｌ；１．５当量）を、ＡｃＯＥｔ（６ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリン（２００ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に添加し、−１０℃に維持した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、その後アジドトリメチルシラン（０．１４ｍＬ；１．０７ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、減圧下において濃縮し、明橙色のオイルとして表題の化合物を得た（２２０ｍｇ、９９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.52 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.6 Hz, 2H). MS (ES+): 2521.1; Rt1.02min (純度=92%).
中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの形成
脱気したジオキサン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の５−ブロモインダゾール（Combi-blocks；３．０ｇ；１５．２ｍｍｏｌ；１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Frontier Scientific；６．５９ｇ；２１．３ｍｍｏｌ；１．４当量）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．１１ｇ；１．５２ｍｍｏｌ；０．１当量）および炭酸カリウム（６．３１ｇ；４５．７ｍｍｏｌ；３．０当量）の懸濁液を、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾過物に水を添加し、水相をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配８０：２０〜３０：７０）、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt4.42min (純度93.6%). MS (ES+): 341.2。MS(ES-):298.2.
工程ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、Paar装置中でＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄを５０％のＨ２Ｏで加湿した；７．１１ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；０．１０当量）の存在下においてＲＴにおいて水素化した（１０バール）。１２時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾過物を乾燥状態まで濃縮して、灰色の泡体として表題の化合物を得た（２００ｍｇ；９９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 2.99-2.67 (m, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
工程ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
ＫＯＨ（１４１．５ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ；３．８当量）のペレットを、少量ずつ、１０分間の間、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびヨウ素（０．３４ｇ；１．３３ｍｍｏｌ２．０当量）の溶液へ添加した。反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。それを次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）の飽和溶液中へ注入し、エーテルで３回抽出した。集めた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の泡体として表題の化合物を得た（２２５ｍｇ、７９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.26-3.94 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 3H), 1.99-1.70 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt5.10min (純度100%).
工程ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
アセトニトリル（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１８．ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．０当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシラート（１４５ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．３当量）、ジメチルアミノ−４−ピリジン（１２．５ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；０．２０当量）およびＴＥＡ（８６．０μｌ；０．６１ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。アセトニトリルを、減圧下において除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで３回抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９０：１０〜７５：２５）、無色のオイルとして表題の化合物を得た（２００ｍｇ、７４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.64 (s, 9H). 1.61-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). (条件Ａ): Rt6.33min (純度99.8%).
工程ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
ｔｅｒｔ−ブチル５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）、（トリメチルシリル）アセチレン（５３μｌ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）、ＴＥＡ（１５８μｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１０．７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０４当量）の懸濁液を、７０℃で一晩、密封した試験管中で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液および塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色のゴムとして表題の化合物を得た（２００ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.32 (s, 9H).
工程ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（１８９ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）および炭酸カリウム（５．３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１当量）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。ＥｔＯＨを、減圧下において除去し、残渣をエーテルで希釈し、水で、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９０：１０〜６０：４０）、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（１１８ｍｇ、９５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (brs, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt4.78min (純度99.1%).
中間体１８：３−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−（３−アジドフェニル）プロパン酸（J.Med.Chem (1994), 37(12), 1841-1849において記載されるように調製した；５７０ｍｇ；２．９８ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（４２４ｍｇ；２．９８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：13.36 (brs, 1H), 12.51 (brs, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 1.0, 8.2 Hz,1H), 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
中間体１９：４−（４−アジド−２−クロロベンゾイル）モルホリン
中間体１６、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、３−クロロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリン（エナミン、１．４０ｇ；５．８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（１．５ｇ、９７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.52 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.81min (純度83%).
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
中間体１７、工程ｄ）について記載される手法に従って、但し、３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（１．０９ｇ；４．８４ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（１．２ｇ、７６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt4.07min (純度96.6%). MS (ESI+): 325.1、327.1.
工程ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
水酸化ホウ素ナトリウム（３９５ｍｇ；１０．４ｍｍｏｌ；２．９当量）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（１．２０ｇ；３．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に１回で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＨＣｌ（０．１Ｎ溶液）中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体としてとして表題の化合物を得た（１．１９ｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 1.65 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt3.65min (純度81.6%). MS (ESI+): 327.1、329.1.
工程ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
ＴＥＡ（５０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（１．６０ｍＬ；１１．３ｍｍｏｌ；２．１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（１．８０ｇ；５．５０ｍｍｏｌ；１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；０．０４当量）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；０．０８当量）およびヨウ化銅（６２ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；０．０６当量）の混合物を脱気し、次いで還流しながら３時間加熱した。冷却後、それをＨＣｌ（０．１Ｎの溶液）中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色のオイルとして表題の化合物を得た（２．６ｇ）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (dd, J =1.6, 8.7 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 0.32 (s, 9H). MS (ESI+): 345.2.
工程ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
ＴＢＡＦ（１０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液；１０ｍｍｏｌ；２．５当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２．６ｇ；３．９２ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に１回で添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、減圧下において濃縮した。粗残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配８０：２０〜５０：５０）、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt3.29min (純度81.6%). MS (ESI+): 273.0.
中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
中間体１７、工程ｄ）について記載される手法に従って、但し、３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０５ｇ；６．７２ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、橙色の固体として表題の化合物を得た（１．６６ｇ、９６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.65 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt4.56min (純度94.3%). MS (ESI+): 257.2.
工程ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
硫酸銅５水和物（０．０８ｇ；０．３３ｍｍｏｌ；０．０６当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（１．５５ｇ；６．０３ｍｍｏｌ；１．０当量）、メチル４−アジド安息香酸（JOC (2006), 71(15), 5822-5825において記載されるように調製した；１．２０ｇ；６．７７ｍｍｏｌ；１．１当量）およびＤ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（０．２４ｇ；１．２２ｍｍｏｌ；０．２０当量）の溶液に添加した。反応懸濁液をＭＷにおいて８０℃で４５分間加熱し、次いで、ＨＣｌ（０．１Ｎ溶液）中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９０：１０〜６０：４０）、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.69 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt5.07min (純度96.8%). MS (ESI+): 434.4.
工程ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
四塩化ジルコニウム（２３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；０．１当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（１６０ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；０．９当量）の溶液に、０℃において１回で添加した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（４３４ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、次いで、反応混合物に一滴ずつ添加し、これをその後、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た（３９２ｍｇ、７６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8 Hz, 1.7, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (s, 9H). MS (ESI+): 512.3.
中間体２２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
中間体２１、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（５５７ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78-3.35 (m, 11H), 1.70 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt3.42min (純度94.9%). MS (ESI+): 505.3.
中間体２３：４−［４−アジド−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン
工程ａ）４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの形成
中間体３について記載される手法に従って、但し、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ；４．８７ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（５１５μｌ；５．８５ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、オイルとして表題の化合物を得た（１．３６ｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (brs, 2H), 3.74-3.35 (m, 6H), 3.29-2.97 (m, 2H).
工程ｂ）４−［４−アジド−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリンの形成
中間体１６、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、から開始して、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７３０ｍｇ；２．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）、橙色のオイルとして表題の化合物を得た（８３７ｍｇ、定量的）。UPLC (条件Ａ): Rt3.56min (純度77.0%). MS (ESI+): 301.1.
中間体２４：４−（４−アジド−３−フルオロベンゾイル）モルホリン
工程ａ）２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリンの形成
中間体３について記載される手法に従って、但し、４−アミノ−３−フルオロベンゼンカルボキシラート（Apollo Scientific、５００ｍｇ；３．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（３４０μｌ；３．８７ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、橙色の固体として表題の化合物を得た（６４３ｍｇ、８９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (dd, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.81-6.69 (m, 1H), 5.59 (brs, 2H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt1.21min (純度96.7%).
工程ｂ）４−（４−アジド−３−フルオロベンゾイル）モルホリンの形成
中間体１６、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリン（６４３ｍｇ；２．８７ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、橙色のオイルとして表題の化合物を得た（７２９ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.18 (m, 3H), 3.77-3.11 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt3.02min (純度84.7%).
中間体２５：１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程ａ）４−ニトロ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の形成
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、３．４当量）の溶液を、乾燥ジオキサン（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Tetrahedron Lett. (2008), 49(18), 2996-2998において記載されるように調製した；１３ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、次いでＲＴで５時間撹拌した。それを、減圧下において濃縮し、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た（９．５ｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (brs, 1H), 9.46 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.50-3.72 (m, 3H), 2.28-2.49 (m, 3H).
工程ｂ）１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの形成
ギ酸の溶液（５０ｍｌ）およびホルムアルデヒド溶液（５０ｍＬ）に、４−ニトロ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１０ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下において濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５０ｍＬ）で、すり砕き(triturate)、固体を濾過除去し、濾過物を濃縮した。粗材料を、アンモニア溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発させて、淡黄色の液体として得た（７ｇ、７８％）。1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 2.75-2.81(m, 3H), 2.33-2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (m, 1H).
工程ｃ）１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの形成
メタノール（４０ｍＬ）中の１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｒａ−Ｎｉ（１ｇ）の存在下においてＲＴで水素化した（３バール）。３時間後、触媒を濾過除去し、濾過物を減圧下において濃縮し、褐色の液体として表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.82 (brs, 2H ) 2.63-2.74 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H).
中間体２６：３−エチニル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
中間体２、工程ａ）について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（J & W PharmLab、１６ｇ、３７ｍｍｏｌ）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（１０ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H), 0.31 (s, 9H).
工程ｂ）３−エチニル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの形成
中間体１、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（１６ｇ、０．０４ｍｏｌ）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（７ｇ、７８％）。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 7.87 (brs, 1H ), 7.58 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 4.55 ( s, 1H).
中間体２７：３−（４−アジド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
工程ａ）８−メチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの形成
ＤＣＭ：ＤＭＦ（３：１、４００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トロピン（１２．５ｇ、８８．４ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（６９．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、その後にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（６１ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を、少しずつ１０〜１５℃で添加した。反応混合物を、ＲＴで４日間撹拌した。それを次いで、減圧下において濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s,1H), 8.31 (s,1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 5H), 2.26-2.17 (m, 4H), 2.06-2.01 (m, 2H).
工程ｂ）１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの形成
アンモニアの気泡を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の８−メチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液中に１５分間通した。溶液を、次いで、Ｒａ−Ｎｉ（２ｇ）の存在下においてＲＴで水素化した（３バール）。２時間後、触媒を濾過除去し、濾過物を、減圧下において濃縮した。固体をアセトニトリル（２５ｍＬ）中での粉砕(trituration)により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２．２ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (brs,1H), 6.87 (brs,1H), 4.49 (brs, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.61 ( s , 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.19-2.16 (t, 2H), 2.06-1.97 (m, 4H).
工程ｃ）３−（４−アジド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの形成
中間体７、工程ｃ）について記載される手法に従って、但し、１−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１２４ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、暗色のオイルとして表題の化合物を調製した（１３９ｍｇ；１００％）。これを、さらなる精製なしで次の工程において用いた。MS (ESI+): 233.0.
中間体２８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシラート
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシラートの形成
中間体２６、工程ａ）について記載される手法に従って、但し、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．３６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシラート（J & W PharmLab、４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（４．５ｇ、７０％）。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s,1H), 8.25 (s,1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H),3.41-3.38 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 2.08-2.01(m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
工程ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシラートの形成
メタノール（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上のパラジウム（１０％、２ｇ）の存在下において水素化した（３バール）。３時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮し、褐色固体として表題の化合物を得た（３．８ｇ、９５％）。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (s, 1H ), 6.86 (s, 1H ), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.85 (brs, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (s ,9H).
中間体２９：３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（６．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アジドブロモベンゼン（Ukrorgsynthesis Ltd.、９．１９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．２１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で３日間加熱した。反応の完了後に、反応混合物を、ＲＴまで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、メタノールから再結晶化させ、真空下において乾燥させ、褐色固体として表題の化合物を得た（９．０ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H).
中間体３０：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
中間体７、工程ａ）について記載される手法に従って、但し、３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−Ｎ−ＢＯＣ−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（５４５ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、褐色固体として表題の化合物を得た（５１５ｍｇ、９９％）。HPLC (max plot) 97.3%; Rt4.95min. UPLC/MS: (MS+) 443.3, (MS-) 441.3.
中間体３１：４−（４−アジドフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの形成
４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（４．５ｇ；１８．１ｍｍｏｌ；１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５．０ｇ；１５．１ｍｍｏｌ；１．０当量）および炭酸ナトリウム（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中で溶解した。混合物を５分間窒素で脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４９ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；０．０２当量）を添加し、８０℃で一晩加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１０：９０）、黄色の固体として表題の化合物を得た（３．３ｇ、７２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.17 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 6.45 (brs, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
工程ｂ）４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の形成
塩化水素（２０ｍＬのジオキサン中４Ｎの溶液）を、トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ；９．８６ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。形成された懸濁液を濾過し、トルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下において乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た（１．９６ｇ、９７％）。UPLC/MS: (MS+) 205.3.
工程ｃ）４−（４−ニトロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの形成
トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．０ｇ；１４．７ｍｍｏｌ；１．０当量）、ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ；１４．７ｍｍｏｌ；１．０当量）および３，３，３−トリフルオロプロパナール（２．４ｍＬ；２９．４ｍｍｏｌ；２．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色の粗成生物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により、黄色の固体として表題の化合物を得た（２．０ｇ、４５％）。UPLC/MS: (MS+) 301.4.
工程ｄ）４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］アニリンの形成
Paarオートクレーブにおいて、ＥｔＯＡｃ（５２ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．６ｇ；８．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、２５バールにおいて一晩、Ｐｄ／Ｃ（湿潤化、１０％、０．２６ｇ；２．４４ｍｍｏｌ；０．２８当量）の存在下において水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過物を次いで、減圧下において濃縮し、褐色のオイルとして表題の化合物を得た（２．３３ｇ、９９％）。UPLC/MS: (MS+) 273.4.
工程ｄ）４−（４−アジドフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジンの形成
中間体７、工程ｃ）について記載される手法に従って、但し、４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］アニリン（５００ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た（５５０ｍｇ、１００％）。UPLC/MS: (MS+) 299.4, (MS-) 301.4.
中間体３２：３−［４−（４−アジドフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
工程ａ）１，１，１−トリフルオロ−３−［４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−２−オールの形成
１，２−エポキシ−３，３，３−トリフルオロプロパン、８５％（２．３２ｇ；１７．６３ｍｍｏｌ；１．２０当量）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．０ｇ；１４．７ｍｍｏｌ；１．０当量）の懸濁液に添加した。反応混合物を４５℃で４時間加熱した。それを次いで、ＲＴまで冷却させ、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍＬ）および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、橙色の固体として予測された化合物を得た（３．６ｇ、７７％)。UPLC/MS: (MS+) 317.3, (MS-) 315.3.
工程ｂ）３−［４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの形成
中間体３１、工程ｄ）について記載される手法に従って、但し、１，１，１−トリフルオロ−３−［４−（４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−２−オール（３．６ｇ；１１．４ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た（３．２ｇ、９８％）。UPLC/MS: (MS+) 289.4.
工程ｃ）３−［４−（４−アジドフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの形成
中間体７、工程ｃ）について記載される手法に従って、但し、３−［４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５００ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、褐色のオイルとして表題の化合物を得た（５７０ｍｇ、９９％）。UPLC/MS: (MS+) 315.4.
中間体３３：１−（４−アジドベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
中間体３について記載される手法に従って、但し、４−アジド安息香酸（３．０ｇ；１８．４ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（２．３６ｇ；１８．４ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、橙色のオイルとして表題の化合物を得た（３．６５ｇ、７３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 4.61 - 4.20 (m, 1H), 3.75 - 3.37 (m, 1H), 3.14 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.94 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 2H).
中間体３４：１−｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
中間体１０について記載される手法に従って、但し、５−ブロモ−３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ；６．８ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（４−アジドベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１．８５ｇ；６．８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の粉末として表題の化合物を得た（１．３６ｇ、３７％）。HPLC (max plot) 99.8%; Rt3.36min. UPLC/MS: (MS+) 496.2.
中間体３５：４−（４−アジドベンジル）モルホリン
中間体７、工程ｃ）について記載される手法に従って、但し、４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン（１．０６ｇ；５．５１ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た（１．２１ｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 4H). HPLC (max plot) 97.2%; Rt1.36min.
中間体３６：メチル３−エチニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
中間体１について記載される手法に従って、但し、メチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートから開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た（３．８０ｇ；９１．１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.78 (s, 1H), 8.33-8.32 (t, J = 0.68 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m,1H), 7.70-7.67 (m,1H), 4.64 (s, 1H), 3.87(s, 3H).
中間体３７：ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
ＤＩＡＤ（０．３５ｍＬ；１．８０ｍｍｏｌ；２．３当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）の６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５３ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ；１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（３９３ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ；１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（４３０ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ；２．１当量）の溶液に１分間にわたり一滴ずつ添加した。反応混合物を、ＲＴで１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン、勾配３０：７０〜９０：１０）、白色固体として表題の化合物を得た（３１６ｍｇ、６６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.64 (s, 8H), 1.69 (s, 9H). HPLC (max plot) 98.6%; Rt4.10min. UPLC/MS: (MS+) 617.1, (MS-) 675.1.
中間体３８：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アジドベンジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
工程ａ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの形成
中間体３１、工程ｃ）について記載される手法に従って、但し４−ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ；３．３１ｍｍｏｌ；１．０当量）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ２．２．１ヘプタンＨＣｌ（Activate scientific、５３８ｍｇ；３．９７ｍｍｏｌ；１．２０当量）から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た（８４３ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.12 (m, 2H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (brs, 1H), 2.74 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H).
工程ｂ）４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］アニリンの形成
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９４３ｍｇ；４．０３ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、１０バールのＨ２下において、Ｐｄ／Ｃ（湿潤化、１０％、４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ；０．１当量）の存在下において一晩水素化した。粗生成物を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９６：３：１）、黄色のオイルとして表題の化合物を得た（８０ｍｇ、１０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 - 6.44 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 3.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
工程ｃ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アジドベンジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの形成
中間体７、工程ｃ）について記載される手法に従って、但し、４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−イルメチル］アニリン（８０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た（１１０ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 4.43 (brs, 1H), 4.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 3.46 (brs, 1H), 2.87 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H).
中間体３９：３−（４−アジドフェニル）−８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシラートの形成
ジオキサン−１，４（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ；９．９ｍｍｏｌ；１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシラート（４．３ｇ；１２．９ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２４ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；０．１当量）および炭酸カリウム（４．１ｇ；２９．７ｍｍｏｌ；３．０当量）の混合物を、９０℃で窒素雰囲気下において一晩加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。ケーキをジクロロメタンでリンスし、相を分離し、有機相を水および塩水で洗浄した。有機相を、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９０：１０〜８０：２０）、黄色の固体として表題の化合物を得た（１．９７ｇ；６０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6) δ: 8.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.97 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). HPLC (max plot) 89.0%; Rt % 4.66min. UPLC/MS: (MS+) 331.3.
工程ｂ）３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの形成
塩化水素（２２ｍＬのジオキサン中４Ｎの溶液）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシラート（１．９７ｇ；５．９６ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に添加し、反応混合物をＲＴで撹拌した。１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＯＨ（１Ｎ）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た（１．０５ｇ、７６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.82 (dt, J= 6.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 17.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J= 17.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 1.92-1.68 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H). HPLC (max plot) 91.7%; Rt % 1.84min. UPLC/MS: (MS+) 231.2.
工程ｃ）８−シクロヘキシル−３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの形成
トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＣＥ（１０．００ｍＬ）中の３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（２５０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；１．０当量）およびシクロヘキサノン（１６８μｌ；１．６３ｍｍｏｌ；１．５当量）の溶液に添加し、反応混合物を、５０℃で窒素雰囲気下において加熱した。１時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注入した。水相をＤＣＭで２回抽出し、集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（２２０ｍｇ、６５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.07-1.66 (m, 8H), 1.52 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 5H). HPLC (max plot) 100.0%; Rt % 3.01min. UPLC/MS: (MS+) 313.4.
工程ｄ）４−（８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アニリンの形成
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−３−（４−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（２３０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、２５℃で、Pd/Cunderのカートリッジを用いて、充填したＨ２下において、H-Cubeを１ｍＬ／分で２回通過させた溶液を、次いで、減圧下において濃縮し、エンド異性体：エキソ異性体の６６：３３の混合物として表題の化合物を得た（１６３ｍｇ；７８％）。1H NMR (DMSO) δ 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1.3H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 0.7H), 6.48-6.45 (m, 2H), 4.78 (bs, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.72-1.63 (m, 5H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.27-0.98 (m, 5H). HPLC (max plot) 65.3%; Rt % 2.25min. UPLC/MS: (MS+) 285.4.
工程ｅ）３−（４−アジドフェニル）−８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの形成
中間体７、工程ｃ）について記載される手法に従って、但し、４−（８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アニリン（１７５ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、エンド異性体：エキソ異性体の６６：３３の混合物として表題の化合物を得た（１４０ｍｇ、７３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6) :δ 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1.3H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 0.7H), 7.05-7.00 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 5H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 5H). HPLC (max plot) 91.8%; Rt % 3.08min. UPLC/MS: (MS+) 311.4.
中間体４０：１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−オール
工程ａ）５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾールの形成
４−メトキシベンジルクロリド（１．１３ｍＬ；８．２７ｍｍｏｌ；１．５当量）を、アセトン（７５ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（２．５ｇ；５．５ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＫＯＨ（０．３４ｇ；６．０７ｍｍｏｌ；１．１当量）の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。それを次いで０．１ＮのＨＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、橙色のオイルとして表題の化合物を得た（４．１ｇ、１００％）。UPLC/MS: (MS+) 573.0.
工程ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの形成
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．０当量）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１３３ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１．５当量）、酢酸カリウム（１０３ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ；３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、密封された試験管内で一晩加熱した。溶媒を、次いで減圧下において除去し、粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、褐色固体として表題の化合物を得た（２２０ｍｇ、１００％）。UPLC/MS: (MS+) 624.2.
工程ｃ）１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−オールの形成
ＥｔＯＡｃ（４．８ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２３９ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．０当量）および過酸化水素（５２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、一晩ＲＴで撹拌した。減圧下において溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（１３５ｍｇ、６９％）。UPLC/MS: (MS+) 511.1.
中間体４１：［３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール
工程ａ）メチル３−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートの形成
ＰＴＳＡ（０．９９ｇ；５．７７ｍｍｏｌ；０．１１当量）を、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の３−エチニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートメチルエステル（１０．１ｇ；５０．２ｍｍｏｌ；１．０当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．５ｍＬ；１１６ｍｍｏｌ；２．３当量）の溶液に添加した。反応混合物を３時間還流し、次いで冷却して濃縮した。残渣をＤＣＭ中で再溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで練和し、黄色固体として表題の化合物を得た（７．９ｇ；５４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.4%; Rt % 3.92min. UPLC/MS: (MS+) 201.2
工程ｂ）３−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートの形成
水酸化ナトリウム（１００ｍＬ；５．０Ｍ；５００ｍｍｏｌ；１８．１当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル３−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（７．９ｇ；２７．７ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に１回で添加した。反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ溶液（ｐＨ１）中に注入し、ＤＣＭで抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた褐色固体をＭｅＯＨで練和し、赤色固体として表題の化合物を得た（４．８３ｇ、６５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H). HPLC (max plot) 99.5%; Rt % 3.17min. UPLC/MS: (MS-) 269.3。
工程ｃ）［３−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノールの形成
ＢＯＰ（３．１８ｇ；７．１９ｍｍｏｌ；１．２０当量）を、ＤＩＥＡ（７ｍＬ；４１．２ｍｍｏｌ；６．９当量）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の３−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（１．９７ｇ；５．９７ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に添加した。１時間後、ＤＭＡ（１００ｍＬ）を１回で添加し、その後水酸化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ；１８．５ｍｍｏｌ；３．１当量）を添加した。反応混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン、勾配１０：９０〜５０：５０）により、透明なオイルとして表題の化合物を得た（１．２６ｇ；７８．２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H). HPLC (max plot) 95.2%; Rt % 2.78min. UPLC/MS: (MS+) 257.2。
工程ｄ）［３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノールの形成
中間体１０について記載される手法に従って、但し、［３−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール（１．３９ｇ；５．４２ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン（１．８９ｇ；８．１４ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た（１．８７ｇ、７１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 8H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H). HPLC (max plot) 92.9%; Rt % 2.99min. UPLC/MS: (MS+) 489.5.
例１：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン（７１０ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（４３５ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、表題の化合物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製の後で、それは白色固体として得られた。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.39 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.64 (m, 6H), 3.41 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.90min (純度99.3%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI-): 373.2.
例２：３−［１−（４−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、１−（４−アジドベンゾイル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン（４２０ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（１９０ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、表題の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製の後で、それはギ酸塩として得られた。塩をＤＣＭ中で可溶化し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。生じたオイルをＥｔＯＨで懸濁し、乾燥状態まで濃縮し、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.37 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.48 (m, 0.4H), 4.25 (m, 0.6H), 3.70 (m, 0.6H), 3.52 (m, 0.4H), 3.04 (m, 0.4H), 2.91 (m, 0.6H), 2.74 (m, 0.4H), 2.20-2.43 (m, 4H), 2.02 (m, 0.6H), 1.69 (m, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.20 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.69min (純度99.9%). MS (ESI+): 456.4, MS (ESI-): 454.5.
例３：Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−アジド−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド（１５８ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（９０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、表題の化合物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製の後で、それは白色粉末として得られた。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.2-8.07 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (条件Ｃ): Rt1.61min (純度95.0%). MS (ESI+): 430.4, MS (ESI-): 428.4.
例４：Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−アジド−Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド（１９７ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（９０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、表題の化合物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製の後で、それは白色粉末として得られた。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6): δ: 13.28 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 16.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.81min (純度100.0%). MS (ESI+): 430.4, MS (ESI-): 428.4.
例５：３−｛１−［１−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−［２−（４−アジド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリジン（１３６ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（９０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、表題の化合物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製の後で、それはベージュ色の粉末として得られた。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6): 13.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 3H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 5.8, 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.12min (純度100.0%). MS (ESI+): 357.2, MS (ESI-): 355.2.
例６：５−メチル−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
シアノ水酸化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ；４．０当量）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびピロリジン（１．６４ｍＬ；１９．８ｍｍｏｌ；３０当量）の溶液に添加し、反応混合物をＲＴで撹拌した。１２時間後、何らの生成物も検出されなかったので、水酸化ホウ素ナトリウムを添加し（１００ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ；４．０当量）、反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、ギ酸塩として表題の化合物を得た。それをＭｅＯＨ中に溶解し、ＳＰＥ−ＮＨ２カートリッジを通過させた。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで濃縮し、黄色のゴムを得、これを３ｍＬのＥｔ２Ｏ中で２回超音波処理した。得られた懸濁液を濃縮し、次いで一晩高真空下において乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.245 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 7H), 1.74-1.70 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.63min (純度99.5%). MS (ESI+): 359.2、MS(ESI-):357.3.
例７：５−メチル−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（１．７ｍＬ；１９．８ｍｍｏｌ；３０当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.23 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.01(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (t, J = 4.5 Hz, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.54min (純度98.6%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI-): 373.3.
例８：Ｎ−メチル−１−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン
例６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびメチルアミン（６．６ｍＬのＴＨＦ中２．００Ｍの溶液；１３．２ｍｍｏｌ；２０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.25 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.45min (純度98.4%). MS (ESI+): 319.1, MS (ESI-): 317.2.
例９：５−メチル−３−（１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
例６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびメチルピペラジン（２．２ｍＬ；１９．８ｍｍｏｌ；３０当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ：13.21 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 8H), 2.16 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.29min (純度90.9%). MS (ESI+): 388.3, MS (ESI-): 386.4.
例１０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン
例６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．０当量）およびジメチルアミン（８．９ｍＬのＴＨＦ中２Ｍの溶液；１７．８ｍｍｏｌ；３０当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.23 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). UPLC (条件Ａ): Rt2.53min (純度97.3%). MS (ESI+): 333.2, MS (ESI-): 331.3.
例１１：５−メチル−３−｛１−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２７９ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；２．０当量）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（１．２２ｇ；６．５９ｍｍｏｌ；１０当量）および４−［４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に添加し、反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。反応を完了させるために、トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２７９ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；２．０当量）および氷酢酸（７５．４２μｌ；１．３２ｍｍｏｌ；２．００当量）、次いでシアノ水酸化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；２．当量）を添加し、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。生じたガムを、ＲＴで、ジオキサン（５ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌの溶液中で２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝９〜１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、ギ酸塩として表題の化合物を得た。それをＭｅＯＨ中に溶解し、ＳＰＥ−ＮＨ２カートリッジを通過させた。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで濃縮し、黄色のゴムを得、これを３ｍＬのＥｔ２Ｏ中で２回超音波処理した。得られた懸濁液を濃縮し、次いで一晩高真空下において乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.23 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.72-2.69 (m, 4H), 2.487 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.22min (純度95.4%). MS (ESI+): 374.3, MS (ESI-): 372.3.
例１２：１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝カルバマートの形成
中間体１０について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アジドベンジル）カルバマート（Organic Letters (2003), 5(14), 2571-2572において記載されるように調製した；１．１２ｇ；４．５１ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（６４１ｍｇ；４．５１ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.35 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt3.95min (純度95.1%). MS (ESI+): 391.3, MS (ESI-): 389.3.
工程ｂ）１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩の形成
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌ溶液中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝カルバマート（１．１７ｇ；３．００ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液をＲＴで撹拌した。４８時間後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、粘着質の固体を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨの１：１の混合物中で超音波処理した。得られた懸濁液を乾燥状態まで濃縮し、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（９６７ｍｇ、９８％）。UPLC (条件Ａ): Rt2.08min (純度95.3%). MS (ESI+): 291.1, MS (ESI-): 289.2。５０ｍｇのこの粗生成物の分取ＨＰＬＣによる精製により、純粋な試料を得た（３５ｍｇ）：1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.40 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.2 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.02 (s, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.06min (純度97.5%). MS (ESI+): 291.1, MS (ESI-): 289.1.
例１３：Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝シクロペンタンカルボキサミド
ＴＢＴＵ（１８５ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．３当量）を、ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中のシクロペンタンカルボキシラート（５３μｌ；０．４９ｍｍｏｌ；１．１当量）の冷却（０℃）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中の１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン（１４５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＤＩＥＡ（１７４μｌ；１．０２ｍｍｏｌ；２．３当量）の溶液を添加し、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭを添加し、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H); 7.28-7.23 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.84-1.49 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt3.59min (純度97.6%). MS (ESI+): 387.3, MS (ESI-): 385.4.
例１４：Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝アセタミド
ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン（１９０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＴＥＡ（２４２μｌ；１．７４ｍｍｏｌ；３．０当量）の溶液に、アセチル塩化物（４６μｌ；０．７０ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加し、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO) δ: 13.36 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.0 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 8.4 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.81min (純度97.7%). MS (ESI+): 333.2, MS (ESI-): 331.2.
例１５：Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝イソニコチンアミド
例１４について記載される手法に従って、但し、１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン（１９０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）および塩化イソニコチノイル塩酸（１２４．ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300Mz, DMSO)：13.36 (brs, 1H), 9.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 2H), 8.36 (dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.49min (純度100.0%). MS (ESI+): 396.3, MS (ESI-): 394.3.
例１６：Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルアセタミド
例１３について記載される手法に従って、但し、１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン（１５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−モルホリノ酢酸（Matrix scientific、７３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．１当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6): 13.36 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.45 (t, J = 4.6 Hz, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.50min (純度99.6%). MS (ESI+): 418.4, MS (ESI-): 416.5.
例１７：Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンジル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
例１４について記載される手法に従って、但し、１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝メタンアミン（１９０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル塩化物（１０４ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dt, J= 8.1 Hz, 1.0Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 HZ, 1H), 7.49-7.71 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.93min (純度98.9%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.3.
例１８：３−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
ＣＯＭＵ（１５１ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１．３当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸（１００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＤＩＥＡ（６９μｌ；０．４１ｍｍｏｌ；１．３当量）の溶液中に添加した。１〜２分後、モルホリン（３３μｌ；０．３８ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.36 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.49-3.46 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.97min (純度98.8%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.3.
例１９：３−｛１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例１８について記載される手法に従って、但し、｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸（１２０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）およびピロリジン（３７μｌ；０．４５ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (quint., J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 (quint., J = 6.7 Hz, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.29min (純度94.3%). MS (ESI+): 373.25, MS (ESI-): 371.3.
例２０：３−［１−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
モルホリン（０．５ｍＬ）中３−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール（１３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．０当量）の懸濁液をＭＷにおいて１２０℃で４．５時間加熱した。得られた沈澱を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下において５０℃で乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.55 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.21min (純度97.3%). MS (ESI+): 348.3, MS (ESI-): 346.3.
例２１：３−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ＴＢＴＵ（１８８ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．３当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＤＩＥＡ（１７６μｌ；１．０３ｍｍｏｌ；２．３当量）の冷却（０℃）溶液に添加した。１０分後、ジメチルアミン（２７０μｌのＴＨＦ中２．００Ｍ；０．５４ｍｍｏｌ；１．２０当量）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。生じた固体を濾過除去し、分取ＨＰＬＣにより精製し、褐色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.34 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.23min (純度92.2%). MS (ESI+): 361.3, MS (ESI-): 359.3.
例２２：３−｛１−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例２１について記載される手法に従って、但し、３−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（４７μｌ；０．５４ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.14min (純度98.2%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.5.
例２３：３−｛１−［４−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例１３について記載される手法に従って、但し、３−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０当量）およびピロリジン（４５μｌ；０．５４ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (dt, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.49min (純度99.3%). MS (ESI+): 387.3, MS (ESI-): 385.4.
例２４：３−（１−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
例１３について記載される手法に従って、但し、３−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０当量）、１−メチルピペラジン（６０μｌ；０．５４ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.45min (純度99.5%). MS (ESI+): 416.4, MS (ESI-): 414.4.
例２５：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
例１３について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸（７０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．０当量）およびジメチルアミン（１５６μｌのＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液；０．３１ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色の粘着質の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.39 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.4, 6.8, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt3.05min (純度99.7%). MS (ESI+): 363.2, MS (ESI-): 361.3.
例２６：１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＴＢＴＵ（１３７ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．３当量）および４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、ＲＴで１時間撹拌し、その後ＤＩＥＡ（１１１μｌ；０．６６ｍｍｏｌ；２．０当量）および３−ピロリジノール（４３ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。それを、次いでＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.32 (brd, J = 26.0 Hz, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.54-3.20 (m, 3H), 2.06-1.75 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.58min (純度96.7%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI-): 373.2.
例２７：１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−ジメチルアミノピロリジン（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、表題の化合物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、勾配１００：０：０〜９０：１０：０．１）により、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.36 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 1H), 3.77-3.18 (m, 5H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.24-1.92 (m, 6H), 1.82-1.69 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.20min (純度90.1%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.3.
例２８：（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−ピペリジルメタノール（Alfa Aesar、５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、表題の化合物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、勾配１００：０：０〜９０：１０：０．１）により、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 1H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.52 (m, 1H), 3.39-3.22 (m, 2H), 1.92 -1.51 (m, 4H), 1.30-1.01 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.84min (純度91.8%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.2.
例２９：１−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＮ−ジメチル−１−ピペリジン−３−イルメタンアミン（Matrix scientific、７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、表題の化合物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH:NH4OH、勾配100:0:0〜90:10:0.1)黄色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.45-1.90 (m, 6H), 1.89-1.32 (m, 4H), 1.31-1.08 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.43min (純度96.2%). MS (ESI+): 430.4, MS (ESI-): 428.3.
例３０：１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−オール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−ヒドロキシピペリジン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、表題の化合物を得た。得られた粗生成物を、アセトニトリル中に懸濁し、濾過して乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10-4.81 (m, 1H), 4.21 (brs, 0.5H), 3.77 (brs, 0.5H), 3.62-3.37 (m, 1H), 3.09 (brs, 1H), 2.01-1.26 (m, 6H). UPLC (条件Ａ): Rt2.79min (純度93.7%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.3.
例３１：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および，３−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン（Chem Bridge Corp.、５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、表題の化合物を得た。得られた粗生成物を、アセトニトリル中に懸濁し、濾過して乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 1H), 4.74-4.52 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.77 (s, J = 7.8 Hz, 3H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.13-1.85 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.69min (純度92.2%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.3.
例３２：５−メチル−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
硫酸銅５水和物（７０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；０．０７当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３−エチニル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（６６５ｍｇ；４．２６ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン（９８７ｍｇ；４．２５ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＤ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（２８３ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ；０．３４当量）の溶液に添加した。反応懸濁液をＭＷにおいて８０℃で４０分間加熱し、次いでＨＣｌ溶液（１Ｎ）中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体を得た（１．３８ｇ、８３％）。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 3.74-3.36 (m, 8H), 2.48 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt3.21min (純度98.6%). MS (ESI+): 389.2, MS (ESI-): 387.2.
例３３：（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メタノール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、（４−アジドベンゾイル）ピペリジン−３−イル］メタノール（１．１２ｇ；４．３０ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（６１２ｍｇ；４．３０ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6)：13.38 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.62-4.35 (m, 2H), 3.74-3.53 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.10-2.56 (m, 3H), 1.77-1.47 (m, 4H), 1.28-1.12 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.93min (純度97.2%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.4.
例３４：３−｛１−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例１４について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メトキシ安息香酸（７０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（２７μｌ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ: 13.41 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.4, 6.8, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (bs, 4H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.02min (純度99.3%). MS (ESI+): 405.3, MS (ESI-): 403.3.
以下の化合物を、上の例１または例２６について記載される手法に従って調製した：
例７０：３−（１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
例１８について記載される手法に従って、但し、｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸（１２０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＮ−メチルピペラジン（５０μｌ；０．４５ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、表題の化合物を得た。ＳＰＥ−ＮＨ２カラムを通して反応混合物を溶出させ、その後分取ＨＰＬＣによる精製により、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.48 (m, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.30min (純度99.4%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.4.
例７１：１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−ヒドロキシピペリジン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、褐色のオイルとして表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.68 -7.56 (m, 3H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 4.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.51 (brs, 1H), 3.24 (brs, J = 12.5 Hz, 2H), 1.77 (brs, 2H), 1.39 (brs, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.65min (純度92.6%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.2.
例７２：１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−ジメチルアミノピペリジン（FluoroChem、６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、無色のオイルとして表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23-8.10 (m, 3H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.66 (brs, 1H), 3.22-2.72 (m, 2H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.99-1.64 (m, 2H), 1.54-1.26 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.27min (純度99.6%). MS (ESI+): 416.3, MS (ESI-): 414.3.
例７３：３−［１−（４−｛［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−ピペリジニル（１−ピロリジニル）メタノン（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 4.57-4.28 (m, 1H), 3.70-3.37 (m, 2H), 3.31-3.03 (m, 4H), 2.99-2.58 (m, 2H), 2.02-1.40 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt3.26min (純度99.3%).
例７４：３−［１−（４−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−ピペリジン−３−イルメチル−モルホリン；二塩酸（１２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56-4.21 (m, 1H), 3.80-3.46 (m, 2H), 3.46-3.21 (m, 2H), 3.12-2.56 (m, 2H), 2.45-1.94 (m, 6H), 1.91-1.04 (m, 6H). UPLC (条件Ａ): Rt2.47min (純度97.9%).
例７５：１−［（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（３−ピペリジニルメチル）−２−ピロリジノン（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.57 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 3.61-3.26 (m, 3H), 3.24-2.59 (m, 5H), 2.34-1.56 (m, 6H), 1.56-1.07 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.12min (純度91.6%).
例７６：２−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および２−メチル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05-3.63 (m, 1H), 3.57-3.09 (m, 4H), 2.45-0.73 (m, 14H). UPLC (条件Ａ): Rt2.60min (純度92.2%).
例７７：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 9.3, 31.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.53 (m, 5H), 1.53-1.33 (m, 1H), 1.04-0.81 (m, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.43min (純度86.1%). MS (ESI+): 416.3, MS (ESI-): 414.3.
例７８：３−｛１−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例７０について記載される手法に従って、但し、｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸（２００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（６６μｌ；０．７５ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37 (dt, J= 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.50-3.47 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.01min (純度99.0%). MS (ESI-): 387.4.
例７９：３−（１−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
例７０について記載される手法に従って、但し、｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸（２００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０当量）、１−メチルピペラジン（８４μｌ；０．７５ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.61 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.31min (純度98.9%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.3.
例８０：３−｛１−［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０７μｌ；０．２６ｍｍｏｌ；２．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−｛１−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の冷却（０℃）溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物ＲＴまで加温させ、一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.37 (dt, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 1.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.47min (純度95.5%). MS (ESI+): 375.2, MS (ESI-): 373.3.
例８１：３−｛１−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（１１４ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（４−アジド−２−フルオロベンゾイル）モルホリン（２００ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ：13.41 (brs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 10.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.22min (純度100.0%). MS (ESI+): 393.3, MS (ESI-): 391.3.
例８２：３−｛１−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例７０について記載される手法に従って、但し、｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝酢酸（２００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０当量）およびピロリジン（６２μｌ；０．７５ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：13.37 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (quint., J = 6.7 Hz, 2H), 1.79 (quint., J = 6.7 Hz, 2H).
例８３：３−｛１−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例８０について記載される手法に従って、但し、３−｛１−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（４０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.37 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (t, J= 1.78 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.62 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.76-2.72 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.56min (純度95.8%). MS (ESI+): 359.2, MS (ESI-): 357.3.
例８４：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩の形成
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン（８３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、褐色のゴムとして表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 3H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.79-3.35 (m, 8H), 3.01-2.71 (m, 3H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt4.53min (純度100.0%).
工程ｂ）３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の形成
ジオキサン−１，４（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に、塩化水素（１ｍＬのジオキサン中４Ｎの溶液、４．００ｍｍｏｌ；５６当量）を添加した。生じる溶液を、ＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を、減圧下において除去し、残渣をＡＣＮおよび水中に再溶解して凍結乾燥し、黄色の固体として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.38 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.96 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 3.80-3.52 (m, 5H), 3.53-3.21 (m, 3H), 3.04 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.15-1.75 (m, 5H). UPLC (条件Ａ): Rt2.44min (純度93.2%). MS (ES+): 458.5, MS (ESI-): 456.5.
例８５：３−｛１−［３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例７０について記載される手法に従って、但し、３−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸（２００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（６３μｌ；０．７２ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：13.36 (brs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.61 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 73.53-3.50 (m, 4H), 3.46-3.44 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.21min (純度99.2%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.4.
例８６：３−｛１−［３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例８０について記載される手法に従って、但し、３−｛１−［３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（７５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：11.30 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 4H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.65min (純度97.3%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.4.
例８７：３−｛１−［３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例７０について記載される手法に従って、但し、３−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝プロパン酸（２００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．０当量）およびピロリジン（５９μｌ；０．７２ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：13.36 (bs, 1H), 9.301 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.61 (dt, J= 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.39 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.50min (純度97.7%). MS (ESI+): 387.3, MS (ESI-): 385.3.
例８８：３−｛１−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例８０について記載される手法に従って、但し、３−｛１−［３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13.40 (bs, 1H), 10.83 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.14-1.84 (m, 6H). UPLC (条件Ａ): Rt2.75min (純度98.3%). MS (ESI+): 373.3, MS (ESI-): 371.4.
例８９：３−｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−（４−アジド−２−クロロベンゾイル）モルホリン（１．５０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（０．８０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.41 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.17 (dd, J= 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 1.0, 8.4 Hz,, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 4.5 Hz, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.42min (純度98.8%). MS (ESI+): 409.3, MS (ESI-): 407.3.
例９０：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１５０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６０ｍｇｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；０．９５当量）から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.74 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.51min (純度99.2%). MS (ESI+): 416.3, MS (ESI-): 414.4.
例９１：１−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１５０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６６ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；０．９５当量）から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (brs, 1H), 3.60 (m, 2H), 270-2.83 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.16 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.86min (純度93.1%). MS (ESI+): 430.4, MS (ESI-): 428.4.
例９２：２−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１５０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７３ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；０．９５当量）から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHZ, DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.24 (m, 1H), 1.43-1.84 (m, 7H). UPLC (条件Ａ): Rt2.12min (純度96.9%). MS (ESI+): 444.4, MS (ESI-): 442.4.
例９３：（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール
例２１、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（５５７ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン（３９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．９当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86-3.25 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt2.25min (純度95.4%). MS (ESI+): 405.3, MS (ESI-): 403.3.
例９４：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
工程ａ）４−［４−（５−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸の形成
水素化ナトリウム（３４．ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ；２．０当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０６ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．３当量）の溶液に１回で添加した。１０分後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（３９２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、２分間かけて一滴ずつ添加し、反応溶液を４時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の固体を得た。この固体をＮａＯＨ（５Ｎ、０．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に再溶解し、ＭＷ中で１０分間８０℃で加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。塩基性の水相を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た（２１８ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29-8.09 (m, 6H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.87min (純度52.8%). MS (ESI+): 526.2, MS (ESI-): 524.2.
工程ｂ）６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの形成
４−［４−（５−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（２１８ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；２．７当量）の懸濁液に１回で添加した。反応懸濁液を１０℃°で２０分間加熱し、次いでモルホリン（１００μｌ；１．１５ｍｍｏｌ；５．２当量）を、１回で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。それをＲＴまで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎの溶液）中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23-8.08 (m, 3H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.64 (s, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt3.78min (純度97.7%). MS (ESI-): 593.7.
例９５：２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
ＤＩＡＤ（０．３０ｍＬ；１．５４ｍｍｏｌ；２．３当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（３４０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１．０当量）、３（２Ｈ）−ピリダジノン（１００ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ；１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（３５４ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ；２．０当量）の溶液に１分間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を４時間ＲＴで撹拌、次いで、ＨＣｌ（０．１Ｎ溶液）中に注入し、およびＤＣＭで抽出した。集めた有機相を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（勾配２０：８０〜９０：１０、ＭｅＯＨ精製）、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 3.9 Hz, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.5 Hz, 1.6, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.76-3.35 (m, 8H), 1.69 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt3.74min (純度91.1%). MS(ESI-):483.4.
工程ｂ）２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの形成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２０２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．００当量）およびＨＣｌ（６．００ｍＬのジオキサン中４Ｎの溶液；２４ｍｍｏｌ；７６当量）の溶液を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、次いで、減圧下において濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た. UPLC (条件Ａ): Rt2.67min (純度98.1%). MS (ESI+): 483.3, MS (ESI-): 481.3.
例９６：（３Ｒ）−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−オール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１５３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０当量）および（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸（８３ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15-4.78 (m, 1H), 4.34-3.68 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.06-1.59 (m, 2H), 1.56-1.28 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.27min (純度92.6%). HPLC (条件Ｃ): Rt12.69min (純度96.9%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.4.
例９７：（３Ｓ）−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−３−オール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１５３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０当量）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸（８３ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15-4.78 (m, 1H), 4.34-3.68 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 2H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.06-1.59 (m, 2H), 1.56-1.28 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.25min (純度88.1%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.4.
例９８：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１８３ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１３０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32-8.14 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25-3.99 (m, 1H), 2.87 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15-1.86 (m, 6H). UPLC (条件Ａ): Rt3.07min (純度98.6%). MS (ESI+): 468.3, MS (ESI-): 466.3.
例９９：（（２Ｓ）−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−イル）メタノール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＬ−プロリノール（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.09 (m, 1H), 3.73-3.35 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.07-1.60 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.07min (純度99.2%). MS (ESI+): 389.3, MS (ESI-): 387.3.
例１００：（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−イル）メタノール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および２−ピペリジンメタノール（５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、ベージュ色のオイルとして表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.57-7.39 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.55-4.19 (m, 1H), 3.85-3.57 (m, 2H), 3.01-2.66 (m, 1H), 2.03-1.10 (m, 7H).UPLC (条件Ａ): Rt3.05min (純度94.3%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.3.
例１０１：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−［４−アジド−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン（２４４ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（８１ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：13.42 (brs, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 5H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.43min (純度99.3%). MS (ESI+): 443.3, MS (ESI-): 413.3.
例１０２：３−｛１−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、４−（４−アジド−３−フルオロベンゾイル）モルホリン（１４３ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（８１ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：12.39 (brs, 1H), 9.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 1.5, 10.1 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 6H), 3.42 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.99min (純度99.6%). MS (ESI+): 393.2, MS (ESI-): 391.2.
例１０３：２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−［（６−オキソ−３−ピリジン−４−イルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの形成
水素化ナトリウム（１０６ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ；７．４当量）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１７６ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；３．１当量）の溶液に１回で添加した。１０分後、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（５６５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、２分間かけて一滴ずつ添加し、反応溶液を４時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.75-8.62 (m, 3H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.24 - 8.18 (m, 3H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.68 (s, 9H). MS (ESI+): 605.3.
工程ｂ）４−（４−｛５−［（６−オキソ−３−ピリジン−４−イルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸の形成
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−［（６−オキソ−３−ピリジン−４−イルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（８８ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．０当量）をＮａＯＨ（５Ｎの溶液、０．５０ｍＬ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液をＭＷにおいて８０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎの溶液）の添加によりｐＨを６にした。生じた溶液をＳＣＸ−２カラムに通し、濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た（６５ｍｇ、１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99-7.88 (m, 4H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.34min (純度93,1%). MS (ESI+): 491.3, MS (ESI-): 489.4.
工程ｃ）２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの形成
例９４、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、４−（４−｛５−［（６−オキソ−３−ピリジン−４−イルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（６５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０当量）およびモルホリン（４ｍＬ；４６ｍｍｏｌ；３７２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.64 (s, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt2.24min (純度98.8%). MS (ESI+): 560.3, MS (ESI-): 558.2.
例１０４：５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（Boron Molecular、２２１ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；３．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１０当量）、フッ化セシウム（１５１ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；３．０当量）の懸濁液を窒素のフローで脱気し、ＭＷ中で１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、水を添加して濾過した。水相をＤＣＭで３回、分離チューブを用いて抽出した。集めた有機層を減圧下において濃縮し、粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.36 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.47 (m, 4H), 6.32-6.11 (m, 1H), 3.84-3.49 (m, 6H), 3.46-3.25 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.22min (純度94.5%). MS (ESI+): 470.3, MS (ESI-): 468.3.
例１０５：５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
ピリジン（１．５ｍＬ）中の３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に、塩化アセチル（１５μｌ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。塩化アセチル（１５μｌ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）を、再度反応混合物に添加して反応を完了させた。ピリジンを減圧下において除去し、ＤＣＭを残渣に添加した。ＤＣＭ相をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製し、白色の泡体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.23-8.07 (m, 3H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7 Hz, 1.4, 1H), 4.66-4.50 (m, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79-3.34 (m, 8H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.96-1.44 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.09min (純度94.3%). MS (ESI+): 500.3, MS (ESI-): 498.3.
例１０６：５−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン；塩酸（J & W Pharm Lab、２２２ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；３．００当量）、Ｐｄ２Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１当量）、炭酸カリウム（９１ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；３．０当量）の懸濁液を窒素フローで脱気し、ＭＷにおいて１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、水を添加して濾過した。水相をＤＣＭで３回、分離チューブを用いて抽出した。集めた有機層を減圧下において濃縮し、粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.30-6.10 (m, 1H), 3.78-3.50 (m, 8H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt2.87min (純度97.5%). MS (ESI+): 546.4, MS (ESI-): 544.3.
例１０７：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＮ−シクロヘキシルｌエタノールアミン（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.56 (brs, 2H), 3.47-3.26 (m, 3H), 1.90-1.33 (m, 8H), 1.11-0.90 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.58min (純度99.6%). MS (ESI+): 431.3, MS (ESI-): 429.3.
例１０８：：３−［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (brs, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.57-3.21 (m, 5H), 3.04 (brs, 1H), 2.11-1.62 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.33min (純度99.8%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.3.
例１０９：３−（１−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−メトキシ−ピペリジン（５６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.39-3.17 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.88 (brs, 2H), 1.49 (brs, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.19min (純度99.8%). MS (ESI+): 403.3, MS (ESI-): 401.2.
例１１０：６−メチル−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
工程ａ）４−（４−｛５−［（３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸の形成
例９４、工程ａ）について記載される手法に従って、但し、６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１０７ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；２．９当量）およびｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（５６５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.7, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.5, 1H), 7.35 (d, J = 9.5, 1H), 6.93 (d, J = 9.5, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt3.07min (純度77.9%). MS(ESI-):426.4.
工程ｂ）６−メチル−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの形成
例９４、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、４−（４−｛５−［（３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（３５ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。UPLC (条件Ａ): Rt2.98min (純度97.5%). MS (ESI+): 357.2, MS (ESI-): 355.2.
例１１１：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１０１ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン；二塩酸（UkrOrgSynthesis Building Blocksから購入、１０７ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63-3.48 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.47-2.34 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.06min (純度94.0%). MS (ESI+): 484.3, MS (ESI-): 482.2.
例１１２：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１０１ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（６６ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32-8.12 (m, 5H), 7.63 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99-4.81 (m, 1H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt3.09min (純度95.1%). MS (ESI+): 545.3, MS (ESI-): 452.2.
例１１３：３−［１−（４−｛［３−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−（２−メトキシエチル）ピペリジン．ＨＣｌ（ChemBridge Corporation、７０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 4.45-4.23 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.29-2.98 (m, 4H), 1.84 (brd, J = 11.7 Hz, 1H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.56-1.11 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.62min (純度100.0%). MS (ESI+): 431.3, MS (ESI-): 429.3.
例１１４：１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝アゼチジン−３−オール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸（ChemBridge Corporation、５４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62-4.43 (m, 2H), 4.39-4.23 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 1H), 3.83 (brd, J = 8.4 Hz, 1H). UPLC (条件Ａ): Rt2.59min (純度100.0%). MS (ESI+): 361.2, MS (ESI-): 359.1.
例１１５：３−｛１−［４−（｛３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン（８８ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (brs, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 2.5 H), 7.00 (m, 1.5H), 4.53-2.73 (m, 6H), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.04 (brs, 1H), 1.90-1.59 (m, 2H), 1.59-1.10 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.59min (純度98.5%). MS (ESI+): 467.3, MS (ESI-): 465.2.
例１１６：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−アミノ−１−メチルピペリジン（５６ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.39min (純度97.9%). MS (ESI+): 402.3, MS (ESI-): 400.3.
例１１７：２−（１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−イル）エタノール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および２−ピペリジンエタノール（６３ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 4.77-4.53 (m, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 3.39-3.08 (m, 2H), 2.50-2.21 (m, 1H), 1.89-1.19 (m, 6H), 1.13-1.02 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.17min (純度94.4%). MS (ESI+): 417.2, MS (ESI-): 415.2.
例１１８：３−［１−（４−｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−メトキシメチル−ピペリジン塩酸（８１ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55-4.16 (m, 1H), 3.79-3.45 (m, 1H), 3.42-2.81 (m, 7H), 2.79-2.59 (m, 1H), 1.92-1.14 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.49min (純度98.9%). MS (ESI+): 417.2, MS (ESI-): 415.2.
例１１９：Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−アミノ−２−ブタノール（４４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ δ 13.41 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). UPLC (条件Ａ): Rt2.91min (純度100.0%). MS (ESI+): 377.2, MS (ESI-): 375.2.
例１２０：３−（１−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（７６ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19-8.07 (m, 2H), 7.72-7.57 (m, 3H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38-4.15 (m, 1H), 3.71-3.49 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.02-1.73 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.42 (d, J = 9.8 Hz, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt2.43min (純度98.2%). MS (ESI+): 442.3, MS (ESI-): 440.3.
例１２１：５−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（Avocado Research、２６ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；０．９５当量）、３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（２５７ｍｇ；３．０６ｍｍｏｌ；１４当量）の懸濁液を、ＭＷにおいて１００℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に添加した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (brs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28-8.05 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 48.0 Hz, 4.8, 2H), 3.88-3.37 (m, 8H), 3.18-2.91 (m, 2H), 2.85-2.56 (m, 3H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.94-1.61 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt5.96min (純度93.8%). MS (ESI+): 504.3, MS (ESI-): 502.3.
例１２２：５−ブロモ−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体２１、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン（３．４７ｇ；１５ｍｍｏｌ；１．１当量）および５−ブロモ−３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ；１３．６ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.53 (m, 2H), 3.79-3.35 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt3.50min (純度99.1%). MS (ESI+): 453.3, 455.3, MS (ESI-): 451.3、453.3.
例１２３：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
例１０４について記載される手法に従って、但し、｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１２０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た（８７ｍｇ、７２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24-8.10 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.56 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.36 (m, 8H). UPLC (条件Ａ): Rt3.25min (純度98.7%). MS (ESI+): 455.3, MS (ESI-): 453.3.
例１２４：５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；１．０当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（湿潤化、５０％水；１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、ＲＴで２日間Parr装置中（３５バール）で水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空下において乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（１４ｍｇ、７０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.25-8.09 (m, 3H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 3.81-3.39 (m, 8H), 2.98-2.56 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06-1.66 (m, 5H). UPLC (条件Ａ): Rt3.86min (純度87.8%). MS (ESI+): 472.3, MS (ESI-): 470.2.
例１２５：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１０１ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および１−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（８２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 8.13 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 3.33 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.91-1.69 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.18min (純度88.1%). MS (ESI+): 494.3, MS (ESI-): 492.4.
例１２６：３−［１−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン；二塩酸（１１７ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (m, 1.5 H), 6.74-7.15 (m, 1.5H), 2.70-4.5 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.67 (m , 2H), 1.45 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).. UPLC (条件Ａ): Rt2.55min (純度97.8%). MS (ESI+): 453.3, MS (ESI-): 451.3.
例１２７：３−（１−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
例２６について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−メトキシ−ピペリジン；塩酸（ChemCollect GmbH、７４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72-7.55 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09-3.65 (m, 1H), 3.57-3.18 (m, 5H), 3.10 (brs, 1H), 2.03-1.21 (m, 5H). UPLC (条件Ａ): Rt3.22min (純度99.5%). MS (ESI+): 403.2, MS (ESI-): 401.2.
例１２８：４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド塩酸塩
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１０１ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラートｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ピンク色の粉末として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 18.6 Hz, 4H), 8.12 (s, 1H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt4.60min (純度95.7%). MS (ESI+): 554.3, MS (ESI-): 552.3.
工程ｂ）４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド塩酸塩の形成
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの溶液（４５０μｌのジオキサン中４Ｎの溶液；１．８０ｍｍｏｌ；１０当量）および１滴の水を添加した。生じた懸濁液を、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をＡＣＮ中に懸濁し、濾過して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（６４ｍｇ；７２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (brs, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.19-8.73 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32-8.18 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64-4.42 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.27-2.05 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.06min (純度95.7%). MS (ESI+): 454.4, MS (ESI-): 452.3.
例１２９：Ｎ−（１−アゼパン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド塩酸塩
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼパン−１−カルボキシラートの形成
例７０について記載される手法に従って、但し、４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸（１０１ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−アゼパン−１−カルボキシラートｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．２当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 19.4 Hz, 4H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.32-3.15 (m, 1H), 2.16-1.55 (m, 6H), 1.44 (s, 9H). UPLC (条件Ａ): Rt4.69min (純度99.0%). MS (ESI+): 568.3, MS (ESI-): 566.3.
工程ｂ）Ｎ−（１−アゼパン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンズアミド塩酸塩の形成
例１２８、工程ｂ）について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼパン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（８４ｍｇ、９５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 10.72 (brs, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.25-8.88 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33-8.09 (m, 5H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.02 (m, 4H), 2.40-2.10 (m, 4H), 2.05-1.71 (m, 2H). UPLC (条件Ａ): Rt3.12min (純度96.1%). MS (ESI+): 468.3, MS (ESI-): 466.4.
例１３１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩
塩化水素（６．０ｍＬのジオキサン中４Ｎの溶液）を、ジオキサン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５０５ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ；１．０当量）の懸濁液に添加した。生じた明褐色の懸濁液を、３５℃で３時間撹拌した。それを次いで乾燥状態まで濃縮し、生じたベージュ色の固体をジオキサン中に懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで数回リンスして、真空下において４０℃で乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（３７９ｍｇ；８７．７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 9.52 - 9.14 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.1, 1H), 8.10 (d, J = 8.0, 2H), 7.75 (d, J = 8.1, 2H), 7.62 (d, J = 8.5, 1H), 7.44 (t, J = 7.6, 1H), 7.26 (t, J = 7.2, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.96 - 3.67 (m, 2H), 3.45 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.57 (m, 2H).
例１３２：３−［１−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
Parrリアクタにおいて、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ湿潤化、５０％水、２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ；２．２６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびギ酸アンモニウム（２．８５ｇ；４５．２ｍｍｏｌ；２０当量）の溶液中で懸濁した。反応混合物を４８時間７０℃で撹拌した。それを次いでセライトパッドを通して濾過し、ケーキをＴＨＦで数回リンスし、濾過物を乾燥状態まで濃縮した。生じた残渣を、ＤＣＭと水との間で分割した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９５：５）により、白色の泡体として表題の化合物を得た（９５０ｍｇｇ；９４．５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.27 - 3.94 (m, 2H), 3.01 - 2.63 (m, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 1H HPLC (max plot) 97.2%; Rt5.33min. UPLC/MS: (MS+) 445.2, (MS-) 443.2。
工程ｂ）３−［１−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の形成
例１３１について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た（７００ｍｇ；９０．８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.17 - 8.72 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 3.51 - 3.24 (m, 2H), 3.19 - 2.84 (m, 3H), 2.15 - 1.73 (m, 4H). HPLC (max plot) 99.4%; Rt2.62min. UPLC/MS: (MS+) 345.2, (MS-) 343.1.
例１３３：３−（１−｛４−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
１−ブロモ−２−フルオロエタン（３０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；０．９当量）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［１−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（３３１ｍｇ；３．９４ｍｍｏｌ；１５当量）の懸濁液に添加した。反応混合物をＭＷにおいて１００℃で３時間加熱した。それを次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）により、白色固体として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、３９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.56 (dt, J = 47.8, 4.9 Hz, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 4H). HPLC (max plot) 99.8%; Rt2.64min. UPLC/MS: (MS+) 391.1, (MS-) 389.2
例１３４：３−｛１−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
工程ａ）１−アセチル−３−｛１−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾールの形成
アセチル塩化物（１７μｌ；０．２５ｍｍｏｌ；０．９５当量）を、ピリジン（１．５０ｍＬ）中の３−［１−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。アセチル塩化物（９μｌ；０．１３ｍｍｏｌ；０．５当量）を再度添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。それを減圧下において濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水を添加し、２つの相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。集めた有機相を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（８５ｍｇ、７６％）。HPLC (max plot) 96.2%; Rt4.08min. UPLC/MS: (MS+) 429.2。
工程ｂ）３−｛１−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾールの形成
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の１−アセチル−３−｛１−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．０当量）および炭酸カリウム（２７４ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ；１０当量）の溶液を、ＲＴで１時間撹拌した。それを次いで水で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、白色粉末として表題の化合物を得た（３５ｍｇ、４６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.39 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.5%; Rt3.90min. UPLC/MS: (MS+) 387.2, (MS-) 385.2.
例１３５：６−フルオロ−３−（１−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−エチニル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（４−アジドフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン（１１２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、非晶質のベージュ色の泡体として表題の化合物を得た（３８ｍｇ；２２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6) δ: 13.43 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.89 (m, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.85 - 2.52 (m, 5H), 2.34 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.54 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.21min (純度93.0%). UPLC/MS: (MS+) 459.5, (MS-) 457.5.
例１３６：１，１，１−トリフルオロ−３−（４−｛４−［４−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−エチニル−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−［４−（４−アジドフェニル）ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１２１ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色の泡体として表題の化合物を得た（５３ｍｇ；２９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6) δ 13.18 (brs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.58 (m, 4H). UPLC (条件Ａ): Rt3.22min (純度94.7%). UPLC/MS: (MS+) 471.5, (MS-) 469.5.
例１３７：４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピペリジン−３−オール塩酸塩
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
窒素雰囲気下において０℃に維持された撹拌したＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のボラン−硫化メチル複合体の溶液（５８７μｌのＴＨＦ中２．０Ｍの溶液；１．１８ｍｍｏｌ；１．３当量）に、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４００ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を、ＲＴで１２時間撹拌した。さらなるボラン−硫化メチル複合体（１３５μｌのＴＨＦ中２．０Ｍの溶液；０．２７ｍｍｏｌ；０．３当量）を添加し、反応混合物を、ＲＴでさらに１時間撹拌した。反応混合物を、次いで０℃まで冷却し、その後、ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）およびその後に過酸化水素（６１５μｌ）を一滴ずつ添加した。それを次いでＲＴまで温め、一晩撹拌した。反応混合物を、次いで水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（４回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、勾配９０：１０〜４０：６０）により、白色の泡体として表題の化合物を得た（９０ｍｇ、２２％）。HPLC (max plot) 96.4%; Rt % 4.16min. UPLC/MS: (MS+) 461.4, (MS-) 459.5。
工程ｂ）４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピペリジン−３−オール塩酸塩の形成
例１３１について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（７０ｍｇ、９６％）。シスおよびトランス異性体の９：１の混合物：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.27 - 9.04 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 4.61 (brs, 1H), 3.98 (td, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.47 - 2.56 (m, 6H), 2.13 - 1.71 (m, 2H). HPLC (max plot) 96.0%; Rt % 2.36min. UPLC/MS: (MS+) 361.3, (MS-) 359.4.
例１３８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−｛４−［５−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−アミン
ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１６０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０当量）、１−｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１６０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１当量）および炭酸カリウム（２２４ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；５．０当量）の混合物を８０℃で一晩、密封したチューブ内で加熱した。反応混合物を、次いで、セライトパッドを通して濾過し、濾過物をＤＣＭで２回抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配形成９０：１０〜５０：５０）により、褐色の粉末として表題の化合物を得た（６８ｍｇ、４５％）。
1H NMR (DMSO) δ 13.35 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.55 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 1H), 3.73-3.55 (m, 1H), 3.18-2.74 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88-1.61 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.0%; Rt3.71min. UPLC/MS: (MS+) 470.3, (MS-) 468.3.
例１３９：１−｛４−［４−（５−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
例１３２について記載される手法に従って、但し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−｛４−［５−（２−メチルｐｒｏｐ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−アミン（６５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色の泡体として表題の化合物を得た。（２６ｍｇ、４０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (brs, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 3H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.25 (m, 1H), 3.26 - 2.72 (m, 2H), 2.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.03 - 1.63 (m, 3H), 1.53 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H). HPLC (max plot) 98.0%; Rt3.82min. UPLC/MS: (MS+) 472.3, (MS-) 470.3.
例１４０：３−｛１−［１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−（４−アジド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（８５ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、１６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.54 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.5%; Rt2.70min. UPLC/MS: (MS+) 375.2, (MS-) 373.1.
例１４１：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレン−ピペリジン（４８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．１当量）および９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、０．４４ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍの溶液；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）の脱気した溶液を、密封されたチューブ内で８０℃で加熱した。この溶液をＲＴまで冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１ｍｇ；０．００１ｍｍｏｌ；０．０１当量）および炭酸カリウム（７６ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；２．５当量）の脱気した混合物にカニューレ処置した。生じた混合物を６５℃で一晩加熱した。反応が完了しなかったため、ボランの第２の溶液を調製し（０．２４ｍｍｏｌの１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレン-ピペリジンから）、反応混合物に添加し、これを６５℃でもう一晩加熱した。反応混合物を、水中に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）により、黄色の粉末として表題の化合物を得た（１１０ｍｇ、８７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (brs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 3H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.36 (m, 8H), 2.83 - 2.56 (m, 3H), 1.84 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.21 - 0.91 (m, 2H). HPLC (max plot) 86.0%; Rt4.36min. UPLC/MS: (MS-) 470.2(M-tBuOCO).
工程ｂ）３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の形成
例１３１について記載される手法に従って、但し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（３１ｍｇ、３５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 - 8.66 (m, 1H), 8.57 - 8.35 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.30 (m, 8H), 3.23 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.99 - 1.65 (m, 3H), 1.51 - 1.28 (m, 2H). HPLC (max plot) 93.2%; Rt2.21min. UPLC/MS: (MS-) 470.2.
例１４２：メチル３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
中間体１０について記載される手法に従って、但し、５−（ベンジルオキシ）−３−エチニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−（４−アジドベンゾイル）モルホリン（４３６μｌ；２．０ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（５０８ｍｇ、６１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 6H), 2.46 - 2.29 (m, 4H). HPLC (max plot) 97.7%; Rt2.45min. UPLC/MS: (MS+) 419.1, (MS-) 417.1.
例１４３：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
工程ａ）３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートの形成
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中のメチル３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（３５１ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１．０当量）および水酸化リチウム（２０１ｍｇ；８．４ｍｍｏｌ；１０当量）の溶液を４０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌの５Ｎの溶液を、次いで添加し、沈殿物を濾過し、水でリンスし、減圧下において４０℃で一晩乾燥させ、白色粉末として表題の化合物を得た（３６６ｍｇ、１００％）。UPLC/MS: (MS+) 405.1, (MS-) 403.1.
工程ｂ）Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドの形成
中間体３について記載される手法に従って、但し、３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０当量）および４−アミノ−１−メチルピペリジン（６４ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；４．５当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（３３ｍｇ、５３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.47 - 3.25 (m, 6H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.80 (m, 4H). HPLC (max plot) 100.0%; Rt % 1.60min. UPLC/MS: (MS+) 501.2, (MS-) 499.2.
例１４４：６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．１１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（７９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．０当量）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；２．０当量）およびフッ化セシウム（６５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；３．３当量）の懸濁液を、密封したチューブ中でアルゴンで脱気し、ＭＷにおいて１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾過物をＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により、白色固体として表題の化合物を得た（９ｍｇ、９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.85 (br, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.75 - 3.43 (m, 8H). HPLC (max plot) 98.6%;Rt3.14min. UPLC/MS: (MS+) 575.1, (MS-) 573.0.
例１４５：３−（１−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（７４ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１．０当量）および（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−アジドベンジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１２０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た（７９ｍｇ、４０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 3.49 (brs, 1H), 2.77 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H). HPLC (max plot) 98.4%;Rt2.32min. UPLC/MS: (MS+) 373.3, (MS-) 371.2.
例１４６：３−（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−オール
ピロリジン（１．５ｍＬ）中の｛４−［４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０当量）、プロパルギルアルコール（３９μｌ；０．６６ｍｍｏｌ；２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を８０℃で一晩、密封したチューブ内で加熱した。反応混合物を次いでＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３回）および塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、２８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6)：13.50 (brs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.28 (dd, J= 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.64 (m, 6H), 3.47 (m, 2H).
HPLC (max plot) 94.4%; Rt % 2.65min. UPLC/MS: (MS+) 429.1, (MS-) 427.2.
例１４７：３−（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロパン−１−オール
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の３−（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−イン−１−オール（４０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を、ＲＴで、Ｐｄ／Ｃカートリッジに、充填したＨ２と共に、H-cubeにおいて１ｍＬ／分で通した。溶媒を減圧下において除去し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１５ｍｇ、３７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (brs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.3%; Rt % 2.69min. UPLC/MS: (MS+) 433.1, (MS-) 431.2.
例１４８：Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＬｉＨＭＤＳ（１．９９ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ；１．９９ｍｍｏｌ；４．５当量）を、ＤＭＦ（５００μｌ）中の｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（２００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．０当量）、３−アミノ−１−メチルピペリジン二塩酸、９８％（９９ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１．２当量）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、（７．０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０２当量）およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（５．０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０２当量）の脱気した懸濁液に添加した。反応混合物を、次いで７０℃で一晩加熱した。反応が完了しなかったため、さらなる３−アミノ−１−メチルピペリジン二塩酸（９９ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１．２当量）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０２当量）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（５．０ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０２当量）およびＬｉＨＭＤＳ（１．９９ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ；１．９９ｍｍｏｌ；４．５当量）を添加し、反応混合物を、再度７０℃で１２時間加熱した。それをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、褐色固体として表題の化合物を得た（１０ｍｇ；５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6)：12.96 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 11H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 1.99-1.59 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). HPLC (max plot) 94.3%; Rt % 1.99min. UPLC/MS: (MS+) 487.3, (MS-) 485.3.
例１４９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン
工程ａ）（４−｛４−［５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンの形成
中間体４１、工程ａ）について記載される手法に従って、但し、｛４−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１．８ｇ；３．９９ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、白色固体として表題の化合物を得た（１．６１ｇ、７５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.53 (d, J = 68.4 Hz, 8H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H). UPLC/MS: (MS+) 537.4.
工程ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミンの形成
乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の４−｛４−［５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０当量）、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（３８ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．２当量）、２−２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；０．１当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１３４ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ；５．０当量）の混合物を、密封されたチューブ内でＭＷにおいて１００℃で１５分間加熱した。それをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）により、褐色の液体として表題の化合物を得た（１１０ｍｇ、６９％）。1H NMR (DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J= 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.82-3.30 (m, 13H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.19 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.8%; Rt % 2.74min. UPLC/MS: (MS+) 571.6.
工程ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミンの形成
塩化水素（０．７２ｍＬのジオキサン中４Ｎの溶液）を、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−［３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン（１１０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を、次いで減圧下において除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色の粉末として表題の化合物を得た（６５ｍｇ、６９％）。1H NMR (300 MHz, MeOD)：8.98 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 9H), 3.63-3.43 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H). HPLC (max plot) 96.0%; Rt % 2.12min. UPLC/MS: (MS+) 487.4, (MS-) 485.3.
例１５０：２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝エタノール
ＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（２９６ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ；１．１当量）、３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ；１．０当量）、アジ化ナトリウム（７５ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ；１．１当量）、Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（２１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．１当量）、ヨウ化銅（２０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．１当量）およびトランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（２２ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；０．１５当量）の混合物を、密封されたチューブ内で７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＯＨの溶液中に注入し、ＤＣＭで抽出した（２回）。集めた有機層を、塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（１００ｍｇ、２６％）。1H NMR (DMSO) δ 13.38 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dt, J= 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.05 (bs, 1H), 5.34 (q, J= 7.2 Hz, 1H). HPLC (max plot) 100.0%; Rt % 3.83min. UPLC/MS: (MS+) 360.4, (MS-) 358.4.
例１５１＆１５２：３−（１−｛４−［（３−エキソ）−８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび３−（１−｛４−［（３−エンド）−８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
中間体１０について記載される手法に従って、但し、３−（４−アジドフェニル）−８−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（６２ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．０当量）から開始して、エンド異性体：エキソ異性体の７０：３０の混合物として表題の化合物を得た（１１０．００ｍｇ；３８％）。２種の異性体を、ＳＦＣにより、chiralpak IAカラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を用いて、０．１％ＤＩＥＡを含む５０％のＥｔＯＨにより、８０ｍＬ／分で分離した。最初に溶出する化合物：エキソ異性体、ベージュ色の固体、２０ｍｇ。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6)：13.36 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.40-3.61 (m, 2H), 3.15 (m 1H), 2.10-1.69 (m, 10H), 1.58 (m, 3H), 1.31-1.08 (m, 6H).
２番目に溶出する化合物：エンド異性体、ベージュ色の固体、４０ｍｇ。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6)： 13.35 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.09 (quint., J= 7.2 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.29-1.06 (m, 6H).
例１５３：３−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］プロパン−１−オール
工程ａ）３−［（１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］プロパン−１−オールの形成
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−オール（６０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０当量）、３−ブロモ−１−プロパノール（２４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．５当量）および炭酸セシウム（７７ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；２．０当量）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、次いでＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により、白色粉末として表題の化合物を得た（４３ｍｇ、６４％）。
UPLC/MS: (MS+) 569.2.
工程ｂ）３−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］プロパン−１−オールの形成
ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（２．７ｍＬ）中の３−［（１−（４−メトキシベンジル）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］プロパン−１−オール（４３ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．０当量）およびアニソール（１２４ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液を、ＲＴで４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、褐色のゴムとして表題の化合物を得た（１０．５ｍｇ、３１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.78 - 3.24 (m, 10H), 2.02 - 1.82 (m, 2H). HPLC (max plot) 97.2%; Rt % 2.63min. UPLC/MS: (MS+) 449.1, (MS-) 447.1.
例１５４：（４Ｓ）−４−［（３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メトキシ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（１１３ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．６当量）の溶液を、活性化されたモレキュラーシーブを含むＤＩＥＡ（１．０ｍＬ；５．９ｍｍｏｌ；１５当量）およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の［３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］メタノール（１９４ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に、１分間かけて一滴ずつ添加した。１０分後、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ｇ−ブチロラクトン（１６０ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ；４当量）の溶液を２分間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を、次いで１６時間ＲＴで撹拌した。それを、セライトパッドを通して濾過し、濾過物を減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で再溶解し、塩化水素（８ｍＬのジオキサン中４Ｎの溶液）を添加した。反応混合物を、ＲＴで３時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、白色固体として表題の化合物を得た（１４ｍｇ、７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 3H), 3.82 - 3.40 (m, 8H), 2.88 (dd, J = 17.8, 5.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 17.8 Hz, 1H). HPLC (max plot) 96.5%; Rt % 2.59min. UPLC/MS: (MS+) 489.5, (MS-) 487.6.
表１において記載される例１５５〜２９９は、上の例において記載される方法および技術に従って調製することができる。
例３００：In vitroアッセイ
ＩＲＡＫ１酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ１は、精製されたヒト組換え酵素である（His-TEV-ＩＲＡＫ１（194-712））。
このアッセイにおいて、ＩＲＡＫ−１はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化される。
ＡＴＰ消費フォーマット：
ＩＲＡＫ−１の阻害の測定を、発光アッセイに基づく３８４ウェルのフォーマットにおいて行う（PKLight（登録商標）ATP Detection Reagent Lonza：本拠をBasel CH LT07-501に置く）。このPKLight（登録商標）アッセイは、ＡＴＰおよびルシフェリンから光を発生させるキナーゼ活性およびルシフェラーゼ活性の後でウェル中に残っているＡＴＰの生物発光測定に基づく。
ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの範囲の濃度）または対照（２％ＤＭＳＯ）中のHis-TEV-ＩＲＡＫ−１（３０ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（１．５μＭ）および化合物を、２時間、３０℃でアッセイバッファー（Hepes（ｐＨ７．０）５０ｍＭ、脂肪酸フリーのＢＳＡ（０．１％）、ジチオトレイトールＤＴＴ（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．５ｍＭ）、Triton-X-100（０．０１％））中でインキュベートする。
供給者の説明書に従ってPKLight（登録商標）ＡＴＰ検出試薬ミックスを添加することによりキナーゼ反応を停止させる。発光シグナルを、次いで、１時間のインキュベーション時間の後で、照度計（BMG Pherastarリーダーまたは同等のもの）を用いて測定する。
Flashplateフォーマット：
ＩＲＡＫ−１の阻害の測定を、ストレプトアビジンコートされた３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）において行う。
ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの範囲の濃度）または対照（２％ＤＭＳＯ）中のHis-TEV-ＩＲＡＫ−１（１５ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（１μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ（０．２５μＣｉ／ウェル）および化合物を、３時間、３０℃でアッセイバッファー（Hepes（ｐＨ７．０）（５０ｍＭ）、脂肪酸フリーのＢＳＡ（０．１％）、ジチオトレイトールＤＴＴ（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．５ｍＭ）、Triton-X-100（０．０１％））中でインキュベートする。ＥＤＴＡの添加によりキナーゼ反応を停止させる。上清を廃棄し、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄し、放射活性を、次いでMicrobeta Triluxリーダーにおいて測定する。
ＩＲＡＫ４酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ４は、精製されたヒト組換え酵素である（His-TEV-ＩＲＡＫ１（194-712））。
ＩＲＡＫ４はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化され、セリン／スレオニン属のペプチド性基質をリン酸化する（本拠をBagnols/Ceze FRに置くCisBio International製のSTK: 61ST1BLC）。
ＡＴＰ消費フォーマット：
ＩＲＡＫ−４の阻害の測定を、発光アッセイに基づく３８４ウェルのフォーマットにおいて行う（PKLight（登録商標）ATP Detection Reagent Lonza：本拠をBasel CH LT07-501に置く）。このPKLight（登録商標）アッセイは、ＡＴＰおよびルシフェリンから光を発生させるキナーゼ活性およびルシフェラーゼ活性の後でウェル中に残っているＡＴＰの生物発光測定に基づく。
ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの範囲の濃度）または対照（２％ＤＭＳＯ）中のHis-TEV-ＩＲＡＫ４ (8ng/ウェル）、ＡＴＰ（２μＭ）、ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）および化合物を、２時間、３０℃でアッセイバッファー（Hepes（ｐＨ７．０）（５０ｍＭ）、脂肪酸フリーのＢＳＡ（０．１％）、ジチオトレイトールＤＴＴ（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．５ｍＭ）、Tween-20（０．０１％）、ＭｎＣｌ２（５ｍＭ））中でインキュベートする。
供給者の説明書に従ってPKLight（登録商標）ＡＴＰ検出試薬ミックスを添加することによりキナーゼ反応を停止させる。発光シグナルを、次いで、１時間のインキュベーション時間の後で、照度計（BMG Pherastarリーダーまたは同等のもの）を用いて測定する。
Flashplateフォーマット：
ＩＲＡＫ−４の阻害の測定を、ストレプトアビジンコートされた３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）において行う。ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの範囲の濃度）または対照（２％ＤＭＳＯ）中のHis-TEV-ＩＲＡＫ４（２０ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（２μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ（０．２５μＣｉ／ウェル））、ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）および化合物を、３時間、３０℃でアッセイバッファー（Hepes（ｐＨ７．０）（５０ｍＭ）、脂肪酸フリーのＢＳＡ（０．１％）、ジチオトレイトールＤＴＴ（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．５ｍＭ）、Tween-20（０．０１％）、ＭｎＣｌ２（５ｍＭ））中でインキュベートする。
ＥＤＴＡの添加によりキナーゼ反応を停止させる。上清を廃棄し、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄し、放射活性を、次いでMicrobeta Triluxリーダーにおいて測定する。
ＩＲＡＫ ＩＬ８分泌機能アッセイ：
ＴＨＰ１細胞は、急性単球白血病（acute monocytes leukemia）から誘導されるヒト単球である。ＴＨＰ１細胞の表面膜上に発現するＩＬ１β受容体は、ＩＬ８の放出を誘導する。ＩＲＡＫは、ＴＬＲおよびＴＮＦ、ＩＬ−１８、ＩＬ−３３およびＩＬ−１受容体の下流のキナーゼシグナルである。
細胞においては、ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１の上流である。
Bagnols/Ceze FRに本拠を置くCysBio Internationalから提供されるヒトＩＬ８キットは、細胞培養上清中のＩＬ−８の定量的決定を可能にする。
抗サイトカインＩＬ８抗体を、ユーロピウムクリプテートおよびXL665でそれぞれ標識する。それらがＩＬ−８分子に結合すると、２つの抗体は近接し、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）が起こることを可能にする。このＦＲＥＴは、ＩＬ−８の濃度に比例して増大し、ＩＬ８のｐｇでの量に変換される。
ＴＨＰ−１細胞を、第１日において、３８４ウェルプレートに、RPMI 1640と共に、３００００細胞／ウェルの密度で播種する。化合物４×／２％ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの範囲の濃度）およびＩＬ１β４×（１００ｎｇ／ｍｌ（最終））を、３７℃、５％ＣＯ２で、一晩細胞に添加する。ＩＬ−８分泌の測定を、第２日に、１０μｌの上清と、１０μｌのユーロピウムクリプテートおよびXL665（ｖ：ｖ）の混合溶液とを、供給者により説明されるとおりに混合することにより行う。
ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光（homogeneous time resolved fluorescence））シグナルを、３時間の３０℃でのインキュベーション時間の後で、BMG Pherastarリーダーまたは同等のものにより、測定する。
結果を以下の表２においてまとめる：
*: 1μM＜IC50＜5μM
**: 0.1μM＜IC50＜1μM
***: IC50＜0.1μM
n.d：検出されず
例３０１：ヒトＰＢＭＣにおけるＩＲＡＫ IL-6分泌機能アッセイ
健康な志願者からのヒトＰＢＭＣを、ヘパリン添加した全血のバフィーコートから、Ficoll-Hypaque上での密度遠心分離法により精製した。単離したＰＢＭＣを、ＰＢＳで２回洗浄し、係数し、７×１０４細胞／ウェルの密度で、１０％の熱不活化ＦＢＳを含む１８０μｌの完全RPMI 1640培地中に播種した。ＰＢＭＣを、１時間、ＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度０．３３％）中に溶解した試験品の段階希釈により、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーターにおいてプレインキュベートした。ＰＢＭＣを、次いで、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ１−β（最終濃度２００μｌ）で刺激し、インキュベーションを１８〜２０時間続けた。上清を収集し、Duo-set ELISAキット（R&D Systems）を製造者の説明書に従って用いて、ＩＬ−６を定量した。
結果を以下の表３においてまとめる：
*: 200 nM＜IC50＜2μM
**: IC50＜200 nM
例３０２：マウスにおけるＬＰＳにより誘導されるサイトカイン放出
メスのC57B6マウス（８〜１０週齢、４〜６マウス／群）に、経口（ｐ．ｏ．）で、ビヒクル（水中の４０％のKleptose）、参照化合物デキサメタゾン（１ｍｇ／ｋｇ）または３つの異なる用量の化合物１（１０ｍＬ／ｋｇで、１０、３０および６０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。化合物投与の３０分後、マウスに、腹腔内（ｉ．ｐ．）でＬＰＳ（０１１１：Ｂ４、１ｍｇ／ｋｇ）を注射した。ＬＰＳ注射の２時間後、マウスを安楽死させた。血清を収集し、サイトカインレベル（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６）を、ＥＬＩＳＡまたはＣＢＡにより検出した。以下の表４において示すとおり、化合物１は、マウスにおいてＬＰＳにより誘導されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の放出を、用量依存的に阻害する。
例３０３：医薬処方物の調製
処方物１−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比において混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１個あたり８０〜９０ｍｇの本発明による活性化合物）に成形する。
処方物２−カプセル
式（Ｉ）の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比において混合する。混合物を、２５０ｍｇのカプセル（カプセル１個あたり１２５ｍｇの本発明による活性化合物）中に充填する。
処方物３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブを通し、次いで、予め調製した水中の結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）との溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。十分な水を次いで添加し、５ｍＬの全容量とする。
処方物４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比において混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの本発明による活性化合物）に成形する。
処方物５−注射
式（Ｉ）の化合物を、緩衝化無菌食塩水の注射可能溶媒中で、約５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解する。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    式中、
    Ｑは、ＡｒまたはＨｅｔを表わし、
    Ｅは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−または単結合を表わし、
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ１、Ｏ−Ｈｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−Ｈｅｔ１、ＣＯ−Ａｒ１、Ｏ−Ａｒ１、Ａｒ１、ＮＨ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−ＣＯＮＨ−Ａｒ１、−ＣＯＮＨＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＨａｌ、−（ＣＨ２）ｑＣｙｃ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ１を表わし、ここで、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、独立してＯＣ１−Ｃ３−アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｈａｌ、ＣＦ３を表わし、
    Ｒ３は、Ｈｅｔ１、Ａｒ１、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表わし、ここで、１〜３個の水素原子は、独立してＯＨまたはＣＦ３により置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｈａｌを表わし、
    Ｒａは、Ｈ、直鎖状、分枝状または環状のＣ１−Ｃ６−アルキルを表わし、
    Ｒｂは、Ｈ、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、−ＣＯ−Ｈｅｔｂ、−ＣＯ−Ａｒｂ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルを表わし、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌにより置換されていてもよく、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｑは、１、２または３であり、
    ｓは、０、１、２または３であり、
    Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆを表わし、
    Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する二価の単環式または縮合した二環式のアリーレン基を表わし、これはさらに、Ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／または基−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価の単環式または縮合した二環式の不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表わし、これはさらに、Ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    Ａｒ１は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２ 、基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂもしくはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｈｅｔ１は、独立してＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＣＯ基から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、基Ｒｂ 、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｈｅｔｂは、独立してＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＣＯ基から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式（縮合またはスピロ）の、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２により、または、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、１〜３個の水素原子は、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されていてもよい）により、または、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ａｒｂは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２により、または、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、１〜３個の水素原子は、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されていてもよい）により、または、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｃｙｃは、３〜８個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭素環式環を表わし、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２ 、基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により置き換えられている、
    の化合物、またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、互変異性体、塩、水和物もしくは立体異性体または全ての比におけるそれらの混合物。
  2. 基Ｑ−Ｅ−Ｒ３が、以下の基：
    の１つを表わす、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｈ、Ｈａｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、または以下の基：
    の一つを表わす、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 以下の群：
    から選択される化合物。
  5. 医薬としての使用のための、式（Ｉ）：
    式中、
    Ｑは、ＡｒまたはＨｅｔを表わし、
    Ｅは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−または単結合を表わし、
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ１、Ｏ−Ｈｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−Ｈｅｔ１、ＣＯ−Ａｒ１、Ｏ−Ａｒ１、Ａｒ１、ＮＨ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ａｒ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−ＣＯＮＨ−Ａｒ１、−ＣＯＮＨＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＨａｌ、−（ＣＨ２）ｑＣｙｃ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ１を表わし、ここで、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、独立してＯＣ１−Ｃ３−アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２から選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｈａｌ、ＣＦ３を表わし、
    Ｒ３は、Ｈｅｔ１、Ａｒ１、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＨｅｔ１、−（ＣＨ２）ｑＡｒ１、−（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表わし、ここで、１〜３個の水素原子は、独立してＯＨまたはＣＦ３により置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｈａｌを表わし、
    Ｒａは、Ｈ、直鎖状、分枝状または環状のＣ１−Ｃ６−アルキルを表わし、
    Ｒｂは、Ｈ、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、−ＣＯ−Ｈｅｔｂ、−ＣＯ−Ａｒｂ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルを表わし、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈｅｔｂ、Ａｒｂ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌにより置換されていてもよく、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｑは、１、２、または３であり、
    ｓは、０、１、２または３であり、
    Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆを表わし、
    Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する二価の単環式または縮合した二環式のアリーレン基を表わし、これはさらに、Ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／または基−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、二価の単環式または縮合した二環式の不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表わし、これはさらに、Ｈａｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    Ａｒ１は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２ 、基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｈｅｔ１は、独立してＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＣＯ基から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｈｅｔｂは、独立してＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＣＯ基から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式（縮合またはスピロ）の、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２により、または、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、１〜３個の水素原子は、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されていてもよい）により、または、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ａｒｂは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式（縮合、架橋またはスピロ）の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、により、または、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、１〜３個の水素原子は、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｈａｌ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されていてもよい）により、または、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｃｙｃは、３〜８個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭素環式環を表わし、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２ 、基Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により置き換えられている、
    の化合物、またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、互変異性体、塩、水和物もしくは立体異性体または全ての比におけるそれらの混合物。
  6. 炎症性疾患、自己免疫障害、癌または多発性硬化症およびＩＲＡＫの過剰発現に関連する他の障害の処置または予防における使用のための、請求項５に記載の化合物。
  7. 自己免疫疾患が、喘息、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型真性糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、モルフェア，多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性硬化症、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌から選択される、請求項６に記載の化合物。
  9. 疾患が、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデスから選択される、請求項６に記載の化合物。
  10. ＩＲＡＫの過剰発現に関連する疾患の予防および／または処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 以下：
    （ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に使用可能なその溶媒和物、塩、水和物もしくは立体異性体または全ての比におけるそれらの混合物の有効量、ならびに
    （ｂ）さらなる医薬活性材料の有効量
    の別々のパックからなるキット。
  12. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する、医薬組成物。
  13. 炎症性疾患または免疫障害の処置において用いられる少なくとも１つのさらなる医薬をさらに含有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも１つのさらなる免疫調節剤をさらに含有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
    化合物ＩＩ
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、請求項１において定義されるとおりであり、ＰＧ１は、Ｈまたは窒素保護基を表わす、
    を、式（ＩＩＩ）の化合物
    式中、Ｑ、ＥおよびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである、
    と反応させる工程を含む、前記方法。
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ZA (1) ZA201305483B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9718883B2 (en) 2003-09-10 2017-08-01 Amgen Fremont Inc. Antibodies to M-CSF

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2654748B1 (en) * 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
SI2861595T1 (sl) 2012-06-13 2017-04-26 Incyte Holdings Corporation Substituirane triciklične spojine kot inhibitorji fgfr
WO2014099697A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-ester-4-substituted orexin receptor antagonists
WO2014099698A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-nitrile-4-substituted orexin receptor antagonists
DK2953952T3 (en) * 2013-02-07 2017-08-28 Merck Patent Gmbh MACROCYCLIC PYRIDAZININE DERIVATIVES
LT2953944T (lt) * 2013-02-07 2017-07-10 Merck Patent Gmbh Piridazinono amidų dariniai
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
HK1231480A1 (zh) * 2014-01-10 2017-12-22 Aurigene Discovery Technologies Limited 作为irak4抑制剂的吲唑化合物
IL294895B2 (en) 2014-01-13 2023-10-01 Aurigene Oncology Ltd History of bicyclic heterocyclyls as IRAK4 inhibitors
US9926330B2 (en) 2014-09-30 2018-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
US9943516B2 (en) 2014-09-30 2018-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
EP3200787B1 (en) * 2014-09-30 2019-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
US9932350B2 (en) 2014-09-30 2018-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
US10336707B2 (en) 2014-12-16 2019-07-02 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AU2016252869B2 (en) 2015-04-22 2020-10-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds and method for making and using the compounds
WO2016174183A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
PL3448846T3 (pl) 2016-04-29 2021-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synteza indazoli
HUE049331T2 (hu) 2016-04-29 2020-09-28 Bayer Pharma AG Indazolok szintézise
RU2743170C2 (ru) 2016-06-01 2021-02-15 Байер Энимал Хелс Гмбх Замещенные индазолы, пригодные для лечения и предупреждения аллергических и/или воспалительных заболеваний у животных
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
IL305150B2 (en) 2017-03-31 2025-03-01 Aurigene Oncology Ltd Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
MX2020004155A (es) 2017-10-19 2020-08-03 Bayer Animal Health Gmbh Uso de pirrolidonas heteroaromaticas fusionadas para el tratamiento y prevencion de enfermedades en animales.
MX2020003666A (es) 2017-10-31 2020-08-03 Curis Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos hematologicos.
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
GB201801226D0 (en) * 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
SG11202108636SA (en) 2019-02-11 2021-09-29 Merck Patent Gmbh Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
PH12021553232A1 (en) * 2019-06-27 2022-09-05 Biogen Ma Inc 2h-indazole derivatives and their use in the treatment of disease
CN114502158A (zh) 2019-06-28 2022-05-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JOP20220050A1 (ar) 2019-08-30 2023-01-30 Rigel Pharmaceuticals Inc مركبات بيرازول، صياغات منها وطريقة لاستخدام المركبات و/ أو صياغات
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4038062A4 (en) 2019-10-02 2023-10-11 Kainos Medicine, Inc. N-(1H-IMIDAZOL-2-YL)BENZAMIDE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IT AS ACTIVE INGREDIENT
JP7675711B2 (ja) 2019-10-14 2025-05-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4051387B1 (en) 2019-10-31 2025-02-19 F. Hoffmann-La Roche AG Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
US12486273B2 (en) 2019-11-19 2025-12-02 Hoffmann-La Roche Inc. Hydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN114761406B (zh) 2019-12-03 2024-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡啶并[1,2-a]吡嗪化合物
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
US12357623B2 (en) 2021-03-03 2025-07-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
US12178821B2 (en) 2021-04-08 2024-12-31 Curis, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
AU2022297176A1 (en) 2021-06-25 2024-01-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel bifunctional heterocyclic compound having btk degradation function via ubiquitin proteasome pathway, and use thereof
MX2024005138A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasa-4 asociada al receptor de la interleucina-1 (irak-4) y sintesis de los mismos.
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL315677A (en) 2022-03-23 2024-11-01 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors
KR102607237B1 (ko) * 2023-06-07 2023-11-30 주식회사 젠센 신규한 트리아졸이 치환된 인다졸 유도체 및 이의 용도
WO2025036285A1 (zh) * 2023-08-11 2025-02-20 深圳众格生物科技有限公司 一种降解irak4的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1732004A (zh) * 2002-10-24 2006-02-08 细胞基因公司 用jnk抑制剂治疗疼痛
US20040087642A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
US20050090529A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US6984652B2 (en) * 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
US20060258706A1 (en) 2005-04-29 2006-11-16 Manohar Saindane Solid forms of a JNK inhibitor
MX2009013213A (es) * 2007-06-08 2010-03-30 Abbott Lab Indazoles 5-sustituidos 5-heteroarilo como inhibidores de cinasa.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9718883B2 (en) 2003-09-10 2017-08-01 Amgen Fremont Inc. Antibodies to M-CSF
US10280219B2 (en) 2003-09-10 2019-05-07 Amgen Fremont Inc. Antibodies to M-CSF

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014500286A (ja) 2014-01-09
EP2655357A1 (en) 2013-10-30
CN103429585A (zh) 2013-12-04
BR122021014375B1 (pt) 2021-11-30
LT2655357T (lt) 2016-10-10
US9073892B2 (en) 2015-07-07
RS55165B1 (sr) 2017-01-31
EA023544B1 (ru) 2016-06-30
SI2655357T1 (sl) 2016-10-28
IL226912A (en) 2017-01-31
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WO2012084704A1 (en) 2012-06-28
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KR101842098B1 (ko) 2018-03-26
KR20130133252A (ko) 2013-12-06
PL2655357T3 (pl) 2016-12-30
SG191205A1 (en) 2013-07-31
AU2011347711A1 (en) 2013-08-01
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ZA201305483B (en) 2014-06-25
ES2592713T3 (es) 2016-12-01
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HRP20161127T1 (hr) 2016-11-18
MX2013007149A (es) 2013-10-30
CN103429585B (zh) 2015-07-08
CA2822166A1 (en) 2012-06-28
EA201300730A1 (ru) 2013-12-30
BR112013015460B1 (pt) 2022-01-25
BR112013015460A2 (pt) 2016-09-20
US20130274241A1 (en) 2013-10-17
EP2655357B1 (en) 2016-06-22
HK1191938A1 (en) 2014-08-08

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