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JP6087033B2 - 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１阻害剤としてのイソキサゾール誘導体 - Google Patents

変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１阻害剤としてのイソキサゾール誘導体 Download PDF

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JP6087033B2 JP2016552161A JP2016552161A JP6087033B2 JP 6087033 B2 JP6087033 B2 JP 6087033B2 JP 2016552161 A JP2016552161 A JP 2016552161A JP 2016552161 A JP2016552161 A JP 2016552161A JP 6087033 B2 JP6087033 B2 JP 6087033B2
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Description

本発明は、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（以下、「ＩＤＨ１」と称することがある）に対して優れた阻害活性を有する化合物及びその製薬学的に許容される塩に関する。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨｓ：ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ）はイソクエン酸を２−オキソグルタル酸（α−ケトグルタル酸）に変換する酵素群である。この酵素群はさらにＮＡＤ＋依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＥＣ １．１．１．４１）とＮＡＤＰ＋依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＥＣ １．１．１．４２）に分けられる。
ＩＤＨ１（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １ （ＮＡＤＰ＋）， ｓｏｌｕｂｌｅ）タンパク質、ＩＤＨ２（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ２（ＮＡＤＰ＋）， ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ）タンパク質はＮＡＤＰ＋依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＥＣ １．１．１．４２）に分類される酵素である。種々の癌においてＩＤＨ１遺伝子変異またはＩＤＨ２遺伝子変異が見出されている。具体例として神経膠腫および神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、甲状腺癌等を挙げることが出来る（非特許文献１−１６）。
また、オリエ病、マフッチ症候群と呼ばれる、軟骨肉腫を多発する患者の大部分においても、生まれつきＩＤＨ１遺伝子変異またはＩＤＨ２遺伝子変異をモザイク状に保有していることが報告されている（非特許文献８，９）。
種々の文献報告に共通している特徴として、ＩＤＨ１及びＩＤＨ２の遺伝子変異は点突然変異であり、変異箇所は酵素反応に重要なアミノ酸またはその近くのアミノ酸に集中している。ＩＤＨ１であれば特にＩＤＨ１タンパク質の１３２番目のアルギニン（以下Ｒ１３２のように表記する）が他のアミノ酸に置換される変異が大多数を占めている。例として１３２番目のアルギニンがヒスチジンに変換される変異（Ｒ１３２Ｈのように表記する）やシトシン（Ｒ１３２Ｃ）、ロイシン（Ｒ１３２Ｌ）、セリン（Ｒ１３２Ｓ）、グリシン（Ｒ１３２Ｇ）、バリン（Ｒ１３２Ｖ）等に変換される変異が多いことが分かっている。それ以外にもＧ９７、Ｒ１００，Ｈ１３３，Ａ１３４などに変異が生じる例が知られている。ＩＤＨ２遺伝子変異はＲ１４０、またはＲ１７２が他のアミノ酸に変換される変異が大部分である。例えばＲ１４０Ｑ変異やＲ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｓ変異などが知られている。また変異例の大部分では、片アリルは野生型のまま存在していることも示されている。このような変異の特徴は変異ＩＤＨ１遺伝子および変異ＩＤＨ２遺伝子が活性型変異として機能していることを示唆している。
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈタンパク質の機能解析から、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈタンパク質は野性型のＩＤＨ１とは全く異なる酵素活性、即ち２−オキソグルタル酸とＮＡＤＰＨをＤ−２−ヒドロキシグルタル酸（Ｄ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ：以降２−ＨＧと表記する）とＮＡＤＰ＋に変換する活性を持つことが報告された（非特許文献１７）。ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｇ、Ｇ９７Ｄ、またはＩＤＨ２Ｒ１４０ＱやＲ１７２Ｋといった変異を持つ神経膠腫や急性骨髄性白血病細胞、培養細胞において２−ＨＧが高濃度に産生されることが確認されている。同様の報告は他のＩＤＨ１変異においてもなされている（非特許文献１８−２０）。これらの報告から、腫瘍に発現する変異型ＩＤＨ１タンパク質は、野性型のＩＤＨとは異なる酵素活性により産生される２−ＨＧを介して腫瘍の性質に影響している可能性が考えられる。
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを急性骨髄性白血病細胞株であるＴＦ−１細胞に発現させると、ＧＭ−ＣＳＦ（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｃｏｌｏｎｙ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）がない培地でも増殖出来ることが示されている。またＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈの発現したＴＦ−１細胞ではエリスロポエチンによる赤血球への分化が抑制されることが示されている（非特許文献２１）。このような報告から、腫瘍において、変異型ＩＤＨ１タンパク質の機能により、増殖促進、分化抑制等の性質が誘導されることが示唆されている。
上述のオリエ病、マフッチ症候群の患者においても、高濃度の２−ＨＧが検出されることが報告されている。また、ＩＤＨ１遺伝子変異が一部のＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症患者で検出されたとの報告もある（非特許文献２２）。したがって、これらの疾患においても、ＩＤＨ変異タンパク質によって産生された２−ＨＧが病態に寄与していると考えられている。
このような背景から、変異型ＩＤＨ１タンパク質の活性を阻害する薬剤は、癌などＩＤＨ１変異に関連した疾患に特異的に作用する治療薬としての有用性が期待されている。
これまでに、変異型ＩＤＨ１タンパク質の活性を阻害する化合物として、アミド誘導体（特許文献６、７、８）、二環性化合物（特許文献９）、アミノピリジン誘導体（特許文献１０、１１）、アミノピリミジン誘導体（特許文献１２）等が報告されている。
しかしながら、いまなお、変異型ＩＤＨ１タンパク質に対して優れた阻害活性を有する新規な構造の化合物の開発が求められている。
ＵＳ３３３６３０７ ＷＯ１９９４／０１０１４５ ＷＯ１９９４／０２４０９５ ＧＢ２２８４６００ ＷＯ２００４／０７２０５１ ＷＯ２０１２／００９６７８ ＷＯ２０１３／１０７２９１ ＷＯ２０１３／１０７４０５ ＷＯ２０１２／１７３６８２ ＷＯ２０１２／１７１５０６ ＷＯ２０１２／１７１３３７ ＷＯ２０１３／０４６１３６
Ｈ． Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８ （２０１２） ５５６２−５５７１． Ｄ．Ｗ． Ｐａｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２１ （２００８） １８０７−１８１２． Ｈ． Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６０ （２００９） ７６５−７７３． Ｅ．Ｒ． Ｍａｒｄｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６１ （２００９） １０５８−１０６６． Ｐ． Ｐａｓｃｈｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２８ （２０１０） ３６３６−３６４３． Ｏ． Ｋｏｓｍｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２４ （２０１０） １０９４−１０９６． Ａ． Ｔｅｆｆｅｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２４ （２０１０） １３０２−１３０９． Ｔ．Ｃ． Ｐａｎｓｕｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４３ （２０１１） １２５６−１２６１． Ｍ．Ｆ． Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４３ （２０１１） １２６２−１２６５． Ｄ．Ｒ． Ｂｏｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ １７ （２０１２） ７２−７９． Ｔ． Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７８ （２０１１） １３９５−１４０２． Ｍ．Ｒ． Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２５ （２００９） ３５３−３５５． Ｔ． Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４ （２００６） ２６８−２７４． Ｊ．Ｐ． Ｈｅｍｅｒｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １６３ （２０１０） ７４７−７５５． Ｒ．Ａ． Ｃａｉｒｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１９ （２０１２） １９０１−１９０３． Ｘ． Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄ ２ （２０１３） ８０３−８１４． Ｌ． Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４６２ （２００９） ７３９−７４４． Ｐ．Ｓ． Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １７ （２０１０） ２２５−２３４． Ｓ． Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０７ （２０１０） ３３９−３４４． Ｐ．Ｓ． Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３１ （２０１２） ２４９１−２４９８． Ｊ．Ａ． Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９ （２０１３） １６２１−１６２５． Ｌ．Ｅ． Ｖｉｓｓｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ａ １５５Ａ （２０１１） ２６０９−２６１６．
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、変異型ＩＤＨ１タンパク質に対して優れた阻害活性を有する新規な構造の化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、種々の構造を有する化合物を合成し、その変異型ＩＤＨ１タンパク質に対する阻害活性を検証した。その結果、イソキサゾール骨格を有する特定の化合物が、変異型ＩＤＨ１タンパク質に対して優れた阻害活性を有し、当該タンパク質による２−ＨＧの産生を阻害するとともに、当該タンパク質を発現する種々の腫瘍の増殖を効果的に阻害しうることをも見出し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明は、イソキサゾール骨格を有し、変異型ＩＤＨ１タンパク質に対して阻害活性を有する化合物、その製薬学的に許容される塩、およびそれらの用途に関するものであり、より詳しくは、以下を提供するものである。
［１］一般式（Ｉ）
［式中、
Ｚ−Ｙは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎを示し、
Ｒ１は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ２は、−ＮＲ２１Ｒ２２、下記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有している４員乃至６員の複素環基を示し、
該４員乃至６員の複素環基は、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、さらに、
該複素環内に架橋構造、または該複素環上に１個のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３を示し、
Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ３は、下記式（ＩＩ）乃至下記式（ＩＶ）のいずれかを示す
（式中、
Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基を示し、
Ｒ３２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、シクロヘキサン環を形成してもよく、
Ｒ３３は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２とＲ３３が一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
Ｒ３４は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３６は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３７は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３６およびＲ３７は、Ｒ３６とＲ３７が一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ３８は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｘは、窒素原子またはＣＨを示し、
Ｗは、窒素原子またはＣＨを示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。）］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
Ｃ群：Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ２１１Ｒ２１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１３、−ＳＯ２Ｒ２１３
Ｒ２１１およびＲ２１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２１３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。
Ｄ群：アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、オキソ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基
［２］前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、上記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示す、［１］に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［３］前記式（Ｉ）において、
Ｒ２が、上記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有している４乃至６員の脂肪族複素環基を示す、
（該４乃至６員の脂肪族複素環基は、上記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
［１］もしくは［２］に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［４］前記式（Ｉ）において、
Ｒ２は、下記のいずれかを示す
［１］乃至［３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
［５］前記式（Ｉ）において、
Ｒ３が、下記式（ＩＶ）または下記式（Ｖ）を示す
（式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、
Ｒ３ａは、水素原子、または１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｂは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｃは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｄは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｅは、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。）
［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［６］前記式（Ｉ）において、
Ｒ３は、下記のいずれかを示す
［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
［７］一般式ＶＩ
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ７は、下記のいずれかを示し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［８］一般式ＶＩＩ
［式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１３は、下記のいずれかを示し、
Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［９］下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
［１０］（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸もしくはその製薬学的に許容される塩。
［１１］（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩。
［１２］（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸もしくはその製薬学的に許容される塩。
［１３］（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩。
［１４］［１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１阻害剤。
［１５］［１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするＤ−２−ヒドロキシグルタル酸産生阻害剤。
［１６］［１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
［１７］［１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤。
［１８］腫瘍が、脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である［１７］に記載の抗腫瘍剤。
［１９］変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する腫瘍の治療方法に使用のための［１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
［２０］腫瘍が、脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である、［１９］に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
［２１］変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する腫瘍の治療用医薬組成物の製造のための［１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩の使用。
［２２］腫瘍が、脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である、［２１］に記載の使用。
［２３］［１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する腫瘍の治療方法。
［２４］腫瘍が、脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である、［２３］に記載の治療方法。
なお、イソキサゾール骨格を有する化合物については、これまでに抗炎症剤（特許文献１）、ドーパミン受容体サブタイプリガンド（特許文献２）、免疫抑制剤（特許文献３）、除草剤（特許文献４）、熱ショックタンパク質阻害剤（特許文献５）としての報告はあるが、変異型ＩＤＨタンパク質の活性を阻害するものは報告されていない。
本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、変異型ＩＤＨ１タンパク質に対して強力な活性阻害作用を有し、これにより該タンパク質を発現する細胞において２−ＨＧの産生を阻害し、また、その増殖を抑制することができる。ＩＤＨ１タンパク質の変異は、種々の腫瘍において見出されていることから、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、特に、抗腫瘍剤として有用である。
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを含む４遺伝子を導入した急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）マウスモデルにおける、本発明の化合物の２−ＨＧ産生阻害活性を測定した結果を示すグラフである。Ａは、血漿中２−ＨＧ濃度を、Ｂは骨髄細胞中の２−ＨＧ量を示す。 ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを含む４遺伝子を導入した急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）マウスモデルにおける、本発明の化合物の抗腫瘍活性を測定した結果を示すグラフである。Aは、骨髄細胞中のＥＧＦＰ陽性ＡＭＬ細胞の割合を、Ｂは、末梢血細胞中のＥＧＦＰ陽性ＡＭＬ細胞の割合を示す。それぞれ平均±分散も併せて示した。 ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ変異型神経膠芽腫Ａ１０７４マウス移植モデルにおける、本発明の化合物の抗腫瘍活性を測定した結果を示すグラフである。本試験時の各群の腫瘍体積の平均値、標準誤差を示した。 ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ変異型神経膠芽腫Ａ１０７４マウス移植モデルにおける、本発明の化合物の抗腫瘍活性を測定した結果を示すグラフである。４週間の混餌投与後の腫瘍重量を示した。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｚ−Ｙは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎを示す。
式中、Ｒ１は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピリジル基を示す。好ましくは、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基である。
Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４−メチルペンチル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基にオキシ基が結合した基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ‐ブトキシ基、ｔ‐ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
式中、Ｒ２は、−ＮＲ２１Ｒ２２、下記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有している４員乃至６員の複素環基を示す。
ここで、「−ＮＲ２１Ｒ２２」におけるＲ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３を示し、Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。また、「４員乃至６員の複素環基」は、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、さらに、該複素環内に架橋構造、または該複素環上に１個のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環がスピロ結合していてもよい。
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
Ｃ群：Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ２１１Ｒ２１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１３、−ＳＯ２Ｒ２１３
ここで、「−ＮＲ２１１Ｒ２１２」におけるＲ２１１およびＲ２１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１３」「−ＳＯ２Ｒ２１３」におけるＲ２１３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。
Ｄ群：アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、オキソ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ‐ブチルアミノ基、ｔ‐ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ‐メチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ基、またはＮ-エチル-Ｎ-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、分子内に二重結合を一個有している炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、またはイソプロペニル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」は、分子内に三重結合を一個有している炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を示し、例えば、エチニル基、プロパ−１−イニル基、プロパ−２−イニル基、またはブタ−３−イニル基等が挙げられる。
本発明において、「複素環基」は、環の構成原子に炭素以外に１または２個の窒素原子および酸素原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む単環の芳香族または脂肪族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、イミダゾイル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキシラニル基、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペラジニル基等が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有している４員乃至６員の複素環基である。
Ｒ２は、より好ましくは、下記のいずれかを示す。
式中、Ｒ３は、下記式（ＩＩ）乃至下記式（ＩＶ）のいずれかを示す。
（式中、Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基を示し、
Ｒ３２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、シクロヘキサン環を形成してもよく、
Ｒ３３は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２とＲ３３が一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
Ｒ３４は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３６は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３７は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３６およびＲ３７は、Ｒ３６とＲ３７が一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ３８は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｘは、窒素原子またはＣＨを示し、
Ｗは、窒素原子またはＣＨを示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。）
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」は、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、下記式（ＩＶ）または下記式（Ｖ）を示す。
（式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、
Ｒ３ａは、水素原子、または１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｂは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｃは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｄは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３ｅは、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
破線は、単結合または二重結合を示す。）
Ｒ３は、より好ましくは、下記のいずれかを示す。
一般式Ｉで表される化合物は、より好ましくは下記一般式（ＶＩ）または下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物である。
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ７は、下記のいずれかを示し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
［式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１３は、下記のいずれかを示し、
Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
一般式（Ｉ）で表される化合物は、特に好ましくは下記群から選ばれるいずれか１の化合物である。
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
本発明の化合物は、最も好ましくは、（２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸もしくはその製薬学的に許容される塩、または（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸もしくはその製薬学的に許容される塩である。これら化合物の製薬学的に許容される塩の好ましい態様は、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（ｔ−ブチルアミン塩）である。
本発明において「製薬学的に許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬組成物として使用され得る塩をいう。本発明の化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、または酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩のようなカルボン酸塩を挙げることができるが挙げられるが、これらに制限されない。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−ブチルアミン塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができるが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩には、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
本発明は、また、上記本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする変異型ＩＤＨ１阻害剤を提供する。本発明における「変異型ＩＤＨ１」における変異としては、例えば、ＩＤＨ１の１３２番目のアルギニン（以下Ｒ１３２のように表記する）の変異、Ｇ９７の変異、Ｒ１００の変異、Ｈ１３３の変異、Ａ１３４の変異が挙げられるが、これらに制限されない。また、Ｒ１３２の変異としては、例えば、ヒスチジンへの変異（Ｒ１３２Ｈ）、シトシンへの変異（Ｒ１３２Ｃ）、ロイシンへの変異（Ｒ１３２Ｌ）、セリンへの変異（Ｒ１３２Ｓ）、グリシンへの変異（Ｒ１３２Ｇ）、バリンへの変異（Ｒ１３２Ｖ）が挙げられるが、これらに制限されない。本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩は、特にＩＤＨ１のＲ１３２変異体の阻害剤として好適である。
なお、典型的なヒト由来の野生型ＩＤＨ１のアミノ酸配列は、ＧｅｎｅｂａｎｋのＮＰ＿００５８８７．２やＵｎｉｐｒｏｔＫＢのＯ７５８７４に記載されている。
特定の変異型ＩＤＨ１においては、野性型のＩＤＨ１には存在しない、２−オキソグルタル酸とＮＡＤＰＨを２−ＨＧとＮＡＤＰ＋に変換する酵素活性が認められており、また、特定のＩＤＨ１変異を持つ細胞において２−ＨＧが高濃度に産生されることが確認されている（非特許文献１７−２０）。本試験例（試験例１、２、３、及び５）において、本発明の化合物が当該酵素活性を阻害することにより、２−ＨＧの産生を阻害することが見出された。従って、本発明は、上記本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２−ＨＧ産生阻害剤を提供する。
本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩は、医薬組成物として調製することもでき、また、研究目的の試薬として調製することもできる。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、及び診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、甲状腺癌等の癌や、オリエ病、マフッチ症候群の患者において、ＩＤＨ１遺伝子変異またはＩＤＨ２遺伝子変異が見出されている（非特許文献１−１６）。また、本試験例（試験例４及び７）において、本発明の化合物が種々の腫瘍細胞の増殖を抑制することが見出された。従って、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、例えば、これらの疾患を対象とすることができ、特に抗腫瘍剤として好適である。
ＩＤＨ１遺伝子変異が存在しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）をウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法｛例えば、サンガーシーケンス解析、次世代ＤＮＡシーケンシング解析（ＮＧＳ），ＰＣＲ，ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎ ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｎｄ ｃｈｉｎｅｒｉｃ ｐｒｉｍｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等｝等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
なお、本発明において、「腫瘍」とは、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
本発明の抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤や他の治療法（例えば、放射線療法、免疫療法）と併用してもよい。
他の抗腫瘍剤としては、例えば、アルキル化剤、各種代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩は、治療上の有用な特性を増進する補助部分と結合してもよい。代表的な有用な特性としては、例えば、標的領域(例えば、腫瘍)に対する化合物の送達を促進すること、標的領域において化合物の治療濃度を持続させること、化合物の薬物動態特性や薬力学的特性を改変すること、または化合物の治療指数または安全性プロフィールを改善すること、が挙げられる。また、好適な補助部分としては、例えば、標的領域を特異的に認識する抗体や標的領域に発現する受容体に対するリガンドを利用することができる。
本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を医薬組成物として調製する場合、用いられる製薬学的に許容される担体としては、例えば、滅菌水や生理食塩水、植物油、溶剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤などが挙げられるが、これらに制限されない。本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩は、治療目的などに応じて、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤などの各種形態とすることができる。また、例えば、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。当該リポソームには、治療上の有用な特性を増進する上記補助部分（例えば、抗体やリガンドなど）を付加することもできる。
患者への投与は、経口的な投与でも非経口的な投与でも可能である。非経口的な投与としては、例えば、静脈投与、動脈投与、筋肉内投与、胸腔内投与、腹腔内投与、標的部位（例えば、腫瘍）への直接投与などが挙げられる。
投与量は、目的の疾患を治療するのに有効な量であれば特に制限はなく、患者の年齢、体重、症状、健康状態、疾患の進行状況などに応じて、適宜選択すればよい。投与頻度としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１日あたりの投与量を、１日に１回で投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。本発明の薬剤をヒトに投与する場合、有効成分の投与量の範囲は、１日当たり、通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２〜４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すことが好ましい。
なお、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を試薬として調製する場合、必要に応じて、滅菌水や生理食塩水、緩衝剤、保存剤など、試薬として許容される他の成分を含むことができる。当該試薬は、目的に応じた対象（例えば、細胞やその分画物、組織、実験動物など）に、目的に応じた投与量で投与して、例えば、変異型ＩＤＨ１を阻害し、２−ＨＧの産生を阻害し、また、腫瘍の増殖を抑制することができる。
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
［製造法１］
式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ａは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義である。式中、破線は単結合または二重結合を示す。Ｒ３９はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒ２４は、下記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または酸素原子を環内に１個有している４員乃至６員の脂肪族複素環基を示す。該４員乃至６員の脂肪族複素環基は、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。］
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基。
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基。
（１）化合物２ａから化合物４ａへの変換
化合物２ａから化合物４ａへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒）中で、−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において適当な塩基（例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等又はそれらの混合物）の存在下、カルボン酸化合物２ａより導かれるカルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸活性エステルを反応させることにより実施できる。塩基の量としては触媒量あるいは過剰量を用いることができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物４ａから化合物１ａへの変換
化合物４ａから化合物１ａへの変換は、Ｒ３９の種類によって脱保護の反応条件が異なる。Ｒ３９が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい）中で、−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃において適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）を処理することによって実施することができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
Ｒ３９がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等、または、これらの混合溶媒）中で、−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃から室温においてトリフルオロ酢酸、塩酸またはギ酸等と処理することによって実施することができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
製造原料である化合物２ａおよび３ａは、参考例記載の方法に従って合成することができる。
［製造法２］
式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｂは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義である。式中、破線は単結合または二重結合を示す。Ｒ３９はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒ２５は、窒素原子を環内に１個有している４員乃至６員の脂肪族複素環基を示す。
該４員乃至６員の脂肪族複素環は、環上の窒素原子を介してＲ２６と結合しており、また、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、さらに、複素環内に架橋構造、または複素環上に１個のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
Ｒ２６は、アミノ基の保護基を示し、２−ニトロフェニルスルフォニル基等が挙げられる
Ｒ２７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＳＯ２Ｒ２３を示し、
Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。］
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ２１Ｒ２２。
ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３を示し、Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。
Ｄ群：アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、オキソ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基。
（１）化合物２ｂから化合物４ｂへの変換
化合物２ａから化合物４ｂへの変換は、上記［製造法１］の（１）で記載した方法と同様の一般的なカップリング反応により行うことができる。
（２）化合物４ｂから化合物５ｂへの変換
化合物４ｂから化合物５ｂへの変換は、Ｒ２６が２−ニトロフェニルスルフォニル基等の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒）中で、−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃から室温において適当な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等）とチオール誘導体（例えばベンゼンチオール等）と処理することによって実施することができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（３）化合物５ｂから化合物６ｂへの変換
化合物５ｂから化合物６ｂへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等、または、これらの混合溶媒）中で、化合物５ｂとカルボン酸ハロゲン化物又はスルフォン酸ハロゲン化物を適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）存在下、反応させることにより実施することができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、−１０℃から室温付近までが好ましい。また、別法として、本化合物６ｂは、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒）中で、化合物５ｂとカルボン酸またはスルフォン酸を、適当な縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）存在下反応させても得ることができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、０℃から５０℃までが好ましい。また、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することができる。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
（４）化合物６ｂから化合物１ｂへの変換
化合物６ｂから化合物１ｂへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
［製造法３］
また、化合物１ｂは、上記［製造法２］において、Ｒ２６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ３９がｔｅｒｔ−ブチル基である場合、下記の製法で合成することもできる。
（１）化合物４ｂから化合物７ｂへの変換
化合物４ｂから化合物７ｂへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等、または、これらの混合溶媒）中で−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から室温においてトリフルオロ酢酸、塩酸またはギ酸等と処理することによって実施することができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（２）化合物７ｂから化合物１ｂへの変換
化合物７ｂから化合物１ｂへの変換はＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によって実施することができる。すなわち、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム等）と炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を用いる二層系条件下に、カルボン酸ハロゲン化物又はスルフォン酸ハロゲン化物を反応させることにより実施することができる。反応温度は０℃から室温で行うことが好ましく、反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
［製造法４］
式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｃは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義である。式中、破線は単結合または二重結合を示す。Ｒ３９はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒ４１、Ｒ４２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、Ｒ４１とＲ４２が一緒になってシクロアルキル環、または酸素原子を環内に有している脂肪族複素環を形成してもよい。］
（１）化合物２ｃから化合物４ｃへの変換
化合物２ｃから化合物４ｃへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等、又はそれらの混合溶媒中）で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは５０℃から１００℃において適当な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等又はそれらの混合物）の存在下、ハロゲン化アルキルを反応させることにより実施できる。塩基の量としては過剰量を用いることができる。反応時間は１時間から７２時間が好ましく、８時間から２４時間がより好ましい。
（２）化合物４ｃから化合物５ｃへの変換
化合物４ｃから化合物５ｃへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
（３）化合物５ｃから化合物６ｃへの変換
化合物５ｃから化合物６ｃへの変換は、上記［製造法１］の（１）で記載した方法と同様の一般的なアミド化反応により行うことができる。
（４）化合物６ｃから化合物１ｃへの変換
化合物６ｃから化合物１ｃへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
製造原料である化合物２ｃは、参考例記載の方法に従って合成できる。
［製造法５］
式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｃは、例えば下記反応式によっても製造することが出来る。
［式中、Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義である。式中、破線は単結合または二重結合を示す。Ｒ３９はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒ４１、Ｒ４２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、Ｒ４１とＲ４２が一緒になってシクロアルキル環、または酸素原子を環内に有している脂肪族複素環を形成してもよい。］
（１）化合物２ｄから化合物７ｃへの変換
化合物２ｄから化合物７ｃへの変換は、上記［製造法１］の（１）で記載した方法と同様の一般的なアミド化反応により行うことができる。
（２）化合物７ｃから化合物６ｃへの変換
化合物７ｃから化合物６ｃへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等、又はそれらの混合溶媒）中で−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において対応するアミンを反応させることにより実施できる。この際、適当な塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等又はそれらの混合物）を過剰量用いることもできる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（３）化合物６ｃから化合物１ｃへの変換
化合物６ｃから化合物１ｃへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
製造原料である化合物２ｄは、参考例記載の方法に従って合成できる。
［製造法６］
式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｄは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義である。式中、破線は単結合または二重結合を示す。Ｒ３９はカルボキシ基の保護基を示し、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、Ｒ５１とＲ５２が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｒ２６は、アミノ基の保護基を示し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ２７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＳＯ２Ｒ２３を示す。］
（１）化合物７ｃから化合物６ｄへの変換
化合物７ｃから化合物６ｄへの変換は、上記［製造法５］の（２）で記載した方法と同様の一般的な置換反応により行うことができる。
（２）化合物６ｄから化合物８ｄへの変換
化合物６ｄから化合物８ｄへの変換は、上記［製造法３］の（１）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
（３）化合物８ｄから化合物１ｄへの変換
化合物８ｄから化合物１ｄへの変換は、上記［製造法３］の（２）で記載した方法と同様のアシル化反応により行うことができる。
［製造法７］
式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｅは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３６、ＹおよびＺは前記と同義である。Ｒ３９はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒ２８は、下記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または酸素原子を環内に１個有している４員〜６員の脂肪族複素環基を示し、該４員〜６員の脂肪族複素環基は、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。］
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基。
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基。
（１）化合物２ａから化合物４ｅへの変換
化合物２ａから化合物４ｅへの変換は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によって実施することができる。すなわち、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロメタン等）中で、化合物２ａから調整されたカルボン酸塩化物と化合物３ｂおよび金属塩化物（例えば、無水塩化アルミニウム、無水亜鉛塩化物、等）を用いることにより行うことができる。反応温度は−２０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から室温で実施することができる。用いる金属塩化物は１から過剰モル当量用いることが好ましい。
（２）化合物４ｅから化合物５ｅへの変換
化合物４ｅから化合物５ｅへの変換は、Ｈｅｃｋ反応により実施することができる。すなわち、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、又は水等、又はそれらの混合溶媒）中で、対応するアクリル酸エステルおよび適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、有機塩基又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン、等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）を加えて行う。アクリル酸エステルは市販又は公知の方法で製造可能である。上記カップリング反応において、反応温度は０℃から３００℃までが好ましく、室温から２００℃（至適温度は８０℃から１００℃）がより好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物４ｅに対してアクリル酸エステルおよび塩基はそれぞれ１から過剰モル当量用いることが好ましく、アクリル酸エステルは１から１．５モル当量、塩基は１から５モル当量を用いることがより好ましい。反応時間は１分から６０時間が好ましく、５分から２４時間がより好ましい。
（３）化合物５ｅから化合物６ｅへの変換
化合物５ｅから化合物６ｅへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）又はそれらの混合溶媒中で−２０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から室温において適当な塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、ハロゲン化アルキルを反応させることにより実施できる。塩基の量としては過剰量を用いることができる。反応時間は１時間から７２時間が好ましく、８時間から２４時間がより好ましい。
（４）化合物６ｅから化合物１ｅへの変換
化合物６ｅから化合物１ｅへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
［製造法８］
式（１）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｆは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３６、ＹおよびＺは前記と同義である。Ｒ３９はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒ２５は、窒素原子を環内に１個有している４員〜６員の脂肪族複素環基を示し、該４員乃至６員の脂肪族複素環は、環上の窒素原子を介してＲ２６と結合しており、また、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、さらに、
複素環内に架橋構造、または複素環上に１個のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
Ｒ２６は、アミノ基の保護基を示し、２−ニトロフェニルスルフォニル基等が挙げられる。
Ｒ２７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＳＯ２Ｒ２３を示し、
Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。］
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ２１Ｒ２２。
ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３を示し、Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。
Ｄ群：アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、オキソ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基。
（１）化合物２ｂから化合物４ｆへの変換
化合物２ｂから化合物４ｆへの変換は、上記［製造法７］の（１）で記載した方法と同様の一般的なカップリング反応により行うことができる。
（２）化合物４ｆから化合物５ｆへの変換
化合物４ｆから化合物５ｆへの変換は、上記［製造法７］の（２）で記載した方法と同様の一般的なアルキル化反応により行うことができる。
（３）化合物５ｆから化合物６ｆへの変換
化合物５ｆから化合物６ｆへの変換は、上記［製造法７］の（３）で記載した方法と同様の一般的なアルキル化反応により行うことができる。
（４）化合物６ｆから化合物７ｆへの変換
化合物６ｆから化合物７ｆへの変換は、上記［製造法２］の（２）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
（５）化合物７ｆから化合物８ｆへの変換
化合物７ｆから化合物８ｆへの変換は、上記［製造法２］の（３）で記載した方法と同様の一般的なアシル化反応により行うことができる。
（６）化合物８ｆから化合物１ｆへの変換
化合物８ｆから化合物１ｆへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254またはシリカゲル60NH2F254Sを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学Chromatorex NH（200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動精製装置（YFLC-5404-FC）もしくはバイオタージ社の自動精製装置（HORIZON、SP1もしくはIsolera）を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。なお、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg:ミリグラム，g:グラム，μｌ：マイクロリットル，ml:ミリリットル，L：リットル，MHz:メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR：４００ＭＨｚ)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
［参考例Ｋ−１］ エチル ３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−オキソプロパノエート
［工程１］
３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（４．７８ ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．３５ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液にマロン酸モノエチルカリウム（７．０１ ｇ）および塩化マグネシウム（３．９２ ｇ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液に１規定塩酸を加えて酸性にした後、二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（５．９８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.60(3H,s),3.62(2H,s),4.21(2H,q,J=7.3Hz),4.45(2H,d,J=6.7Hz),4.91(2H,d,J=6.7Hz)。
参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｋ−１５］ エチル ４−フルオロ−４−メチル−３−オキソペンタノエート
［工程１］
水素化ナトリウム（５５％油性、６．１０ ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ ｍｌ）懸濁液に、エチル ２−フルオロ−２−メチルプロパノエート（１２．５ ｇ）と酢酸エチル（１２．３ ｇ）の混合物を２０分間かけて滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えて中和し、ｎ−ヘキサンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、乾燥した。上澄みのオイルを除くことにより、粗標記化合物（１６．６０ ｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.50(6H,d,J=21.2Hz),3.66(2H,d,J=3.6Hz),4.21(2H,q,J=7.3Hz)。
［参考例Ｋ−１６］ ｔｅｒｔ−ブチル ４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタノエート
［工程１］
リチウムジ（プロパン−２−イル）アミド（１．１２モル−テトラヒドロフラン溶液、３６ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液に、−７８℃で酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８３ ｍｌ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。反応液にエチル ２，２−ジフルオロプロパノエート（３ ｇ）を加え、混合物を同温で２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え、ｎ−ヘキサンで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物（５．１０ ｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.74(3H,t,J=19.3Hz),3.62(2H,s)。
参考例Ｋ−１６の工程１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｋ−１８］ エチル ３−［１−（メトキシメトキシメチル）シクロブチル］−３−オキソプロパノエート
［工程１］ エチル １−（メトキシメトキシメチル）シクロブタンカルボキシレート
エチル １−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（２．５０ ｇ）のジクロロメタン（３０ ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（４．０６ ｍｌ）、クロロメチルメチルエーテル（１．４３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル（０．５９５ ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（１．６２ ｍｌ）を追加し、混合物をさらに１時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離した。有機層を０．２５規定塩酸、飽和重曹水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（２．９８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.89-2.05(4H,m),2.39-2.48(2H,m),3.35(3H,s),3.79(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.63(2H,s)。
［工程２］ １−（メトキシメトキシメチル）シクロブタンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（２．９８ ｇ）のメタノール（２０ ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ ｍｌ）を加え、混合物を４５℃で１時間半攪拌した。放冷後、反応液に１規定塩酸を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（２．０５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.93-2.07(4H,m),2.42-2.53(2H,m),3.37(3H,s),3.82(2H,s),4.66(2H,s)。
［工程３］ エチル ３−［１−（メトキシメトキシメチル）シクロブチル］−３−オキソプロパノエート
上記工程２で得られた化合物（２．０５ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．４９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.81-2.03(4H,m),2.40-2.48(2H,m),3.36(3H,s),3.54(2H,s),3.81(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s)。
［参考例Ｋ−１９］ エチル ３−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］−３−オキソプロパノエート
［工程１］ エチル １−（メトキシメチル）シクロブタンカルボキシレート
エチル １−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（０．６９０ ｇ）のジクロロメタン（２５ ｍｌ）溶液に４２％テトラフルオロホウ酸水溶液（０．７９３ ｍｌ）を加え、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０モル−ｎ−ヘキサン溶液、４．３６ ｍｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で１５分攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（０．７２０ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.88-2.05(4H,m),2.36-2.45(2H,m),3.36(3H,s),3.63(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz)。
［工程２］ １−（メトキシメチル）シクロブタンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（７２０ ｍｇ）を用いて、参考例Ｋ−１８の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３００ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.92-2.06(4H,m),2.40-2.51(2H,m),3.41(3H,s),3.66(2H,s)。
［工程３］ エチル ３−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］−３−オキソプロパノエート
上記工程２で得られた化合物（２８５ ｍｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３０８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.81-2.00(4H,m),2.38-2.44(2H,m),3.34(3H,s),3.51(2H,s),3.64(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz)。
［参考例Ｋ−２０］ エチル ３−（１−メトキシシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート
［工程１］ メチル １−メトキシシクロプロパンカルボキシレート
メチル １−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（３．２ ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、１．３ ｇ）を加え、混合物を同温で１５分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（２．３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（４．０ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13-1.32(4H,m),3,42(3H,s),3.75(3H,s)。
［工程２］ １−メトキシシクロプロパンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（４．０ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１８の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．０ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.26(2H,m),1.36-1.40(2H,m),3.45(3H,s)。
［工程３］ エチル ３−（１−メトキシシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート
上記工程２で得られた化合物（２．０ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.39(7H,m),3.38(3H,s),3.72(2H,s),4.21(2H,q,J=7.3Hz)。
参考例Ｋ−２０と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｋ−２２］ エチル ３−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソプロパノエート
［工程１］ １−（２−ニトロフェニル）スルフォニルピペリジン−４−カルボン酸
ピペリジン−４−カルボン酸（３０ ｇ）の水溶液（１０００ ｍｌ）に氷冷下、炭酸ナトリウム（７３．９ ｇ）および塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル（６１．８ ｇ）を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層に氷冷下、濃塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物（６９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.90(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.45-2.52(1H,m),2.93-3.02(2H,m),3.76(2H,dt,J=12.7,3.6Hz),7.61-7.74(3H,m),8.00(1H,dd,J=7.3,1.8Hz)。
［工程２］ エチル ３−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソプロパノエート
上記工程１で得られた化合物（１０ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.79(2H,m),1.84-2.01(2H,m),2.57-2.66(1H,m),2.88-2.97(2H,m),3.48(2H,s),3.79-3.86(2H,m),4.19(2H,q,J=7.3Hz),7.60-7.74(3H,m),7.98-8.02(1H,m)。
参考例Ｋ−２２と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｋ−２５］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
［工程１］ １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
窒素雰囲気下、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．００ ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）溶液に−７８℃でリチウムジ（プロパン−２−イル）アミド（１．０９モル−テトラヒドロフラン溶液、５．３５ ｍｌ）を加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル（０．７３ ｍｌ）を加え、混合物を徐々に室温まで昇温し、室温で一晩攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍｌ）を加えた後、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９１７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.38-1.48(11H,m),2.04-2.12(2H,m),2.85-3.06(2H,brm),3.30(3H,s),3.38(2H,brs),3.75-3.95(2H,brm),4.20(2H,q,J=7.1Hz)。
［工程２］ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（９１０ ｍｇ）を用いて、参考例Ｋ−１８の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８５２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.50(11H,m),2.03-2.12(2H,m),2.99-3.14(2H,brm),3.36(3H,s),3.44(2H,brs),3.75-3.91(2H,brm)。
MS(m/z):272(M-H)-。
［工程３］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（８２５ ｍｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８３５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.44(9H,s),1.46-1.57(2H,brm),2.03(2H,ddd,J=13.9,4.1,2.0Hz),3.08-3.24(2H,m),3.30(3H,s),3.40(2H,s),3.57(2H,s),3.58-3.72(2H,brm),4.19(2H,q,J=7.3Hz)。
［参考例Ｋ−２６］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
［工程１］ １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ４−ヒドロキシピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
エチル ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（１．０２ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．６９ ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．２３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.47(9H,s),1.53-1.62(2H,brm),1.95(2H,td,J=12.7,4.8Hz),3.05(1H,s),3.07-3.25(2H,brm),3.86-4.08(2H,brm),4.25(2H,q,J=7.3Hz)。
［工程２］ １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ４−メトキシピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（６８５ ｍｇ）を用いて、参考例Ｋ−２０の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４８３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.46(9H,s),1.82-1.96(4H,brm),3.10-3.23(2H,brm),3.27(3H,s),3.69-3.85(2H,brm),4.23(2H,q,J=7.3Hz)。
［工程３］ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（４８３ ｍｇ）を用いて、参考例Ｋ−１８の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４３０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.85-1.99(4H,m),3.08-3.23(2H,brm),3.33(3H,s),3.75-3.92(2H,brm)。
［工程４］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（４３０ ｍｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４８８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.45(9H,s),1.71-1.95(4H,m),3.08-3.22(2H,m),3.23(3H,s),3.63(2H,s),3.82-3.84(2H,brm),4.20(2H,q,J=7.3Hz)。
［参考例Ｋ−２７］ エチル ３−｛４−（メトキシメトキシ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソプロパノエート
［工程１］ エチル ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
参考例Ｋ−２６の工程１で得られた化合物（２．７８ ｇ）のエタノール溶液（３０ ｍｌ）に氷冷下、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（２．１２ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.80(2H,m),2.02(2H,ddd,J=13.1,4.0,2.0Hz),3.02-3.05(2H,m),3.14-3.17(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),5.86(1H,brs),8.51(1H,brs),8.67(1H,brs)。
［工程２］ エチル ４−ヒドロキシ−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（２．１２ ｇ）とトリエチルアミン（４．２４ ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３５ ｍｌ）に氷冷下、塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル（２．４７ ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後に水を加えた。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．３８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.71(2H,m),2.15(2H,ddd,J=13.1,4.6,2.3Hz),3.11(1H,s),3.16(2H,ddd,J=12.7,2.4,1.2Hz),3.78-3.81(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),7.59-7.65(1H,m),7.67-7.73(2H,m),7.98(1H,dd,J=7.3,1.8Hz)。
MS(m/z):359(M+H)+。
［工程３］ エチル ４−（メトキシメトキシ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１．５１ ｇ）とクロロメチルメチルエーテル（０．６４ ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１６．９ ｍｌ）に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、３６９ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、氷を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．１２ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.01-2.13(4H,m),3.21-3.27(2H,m),3.34(3H,s),3.60(2H,ddd,J=8.6,4.2,2.1Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,s),7.61-7.74(3H,m),7.99-8.02(1H,m)。
［工程４］ ４−（メトキシメトキシ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（１．１２ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１８の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.07-2.17(4H,m),3.21-3.28(2H,m),3.38(3H,s),3.64(2H,ddd,J=8.5,4.0,2.0Hz),4.75(2H,s),7.62-7.64(1H,m),7.67-7.74(2H,m),8.00-8.02(1H,m)。
［工程５］ エチル ３−｛４−（メトキシメトキシ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソプロパノエート
上記工程４で得られた化合物（１．０７ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（９５８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.91-2.02(4H,m),3.23-3.30(2H,m),3.35(3H,s),3.61-3.64(4H,m),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),7.62-7.64(1H,m),7.69-7.72(2H,m),7.99-8.02(1H,m)。
MS(m/z):443(M-H)-。
［参考例Ｋ−２８］ エチル ３−｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソプロパノエート
［工程１］ メチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−カルボキシレート
メチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．０６ ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ ｍｌ）および水（１１ ｍｌ）混合溶液に氷冷下、炭酸ナトリウム（１．３０ ｇ）および塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル（１．０９ ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．６６ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),2.01-2.09(2H,m),2.17-2.25(2H,m),3.17-3.26(2H,m),3.62(2H,td,J=8.9,4.2Hz),3.73(3H,s),4.64(1H,brs),7.63(1H,dd,J=7.3,1.8Hz),7.67-7.75(2H,m),8.00(1H,dd,J=7.0,2.7Hz)。
［工程２］ ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（１．６６ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１８の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４６ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.01-2.12(2H,m),2.19-2.29(2H,m),3.25(2H,t,J=11.2Hz),3.57-3.67(2H,m),4.80(1H,brs),7.62-7.77(3H,m),7.97-8.04(1H,m)。
［工程３］ エチル ３−｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソプロパノエート
上記工程２で得られた化合物（１．４６ ｇ）を用いて、参考例Ｋ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.43(9H,s),1.85-1.97(2H,brm),2.16-2.32(2H,m),3.27-3.38(2H,m),3.51-3.61(2H,m),3.59(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.83(1H,brs),7.62-7.76(3H,m),7.99(1H,dd,J=7.9,1.8Hz)。
［参考例Ｘ−１］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ （１Ｅ）−２，６−ジクロロベンズアルデヒド オキシム
２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１．２４ ｇ）を水（２０ ｍｌ）に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５２ ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４８８ ｍｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１．３１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.24(1H,dd,J=8.6,7.4Hz),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,brs),8.38(1H,s)。
［工程２］ （１Ｚ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル クロリド
上記工程１で得られた化合物（１．００ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ ｍｌ）溶液に、水浴で冷却しながらＮ−クロロコハク酸イミド（７３７ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１．２８ ｇ）を得、精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.27-7.41(3H,m),9.64-9.94(1H,m)。
［工程３］ メチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（０．７９ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（６ ｍｌ）溶液に氷冷下、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１．０７ ｍｌ）のメタノール（１０ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、上記工程２で得られた化合物（１．２８ ｇ）のテトラヒドロフラン（３ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１．３４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(6H,d,J=7.3Hz),3.67(3H,s),3.83-3.90(1H,m),7.29-7.44(3H,m)。
［工程４］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（１．３４ ｇ）のメタノール（１０ ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ）を加え、混合物を５５℃で９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチルを加え、二層を分離した。氷冷下、水層を１規定塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１．１１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(6H,d,J=6.7Hz),3.85-3.92(1H,m),7.30-7.43(3H,m)。
市販のエステルもしくは参考例記載のエステル用いて、参考例Ｘ−１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｘ−５２］ ５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
（１Ｅ）−２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド オキシム（１．９０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ｍｌ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（１．１９ ｇ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応液に参考例Ｋ−１６の工程１で得られた化合物（３．５２ ｇ）およびトリエチルアミン（１．８８ ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．００ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),2.20(3H,t,J=18.7Hz),7.47(2H,s)。
［工程２］ ５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（３．００ ｇ）、トリフルオロ酢酸（５ ｍｌ）、ジクロロメタン（１５ ｍｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（２．０７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,t,J=18.4Hz),7.46(2H,s)。
参考例記載のエステルを用いて、参考例Ｘ−５２と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｘ−５４］ ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
（１Ｅ）−２，４，６−トリクロロ−ベンズアルデヒド オキシム（１．００ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ ｍｌ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（６２５ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ ｍｌ）に溶解した。この溶液に参考例Ｋ−１３で得られた化合物（１．５２ ｇ）とトリエチルアミン（１．５５ ｍｌ）を順次加え、混合物を室温で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、水の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.0Hz),4.15(2H,q,J=7.0Hz),7.48(2H,s),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.48(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),9.13(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(m/z):431(M+H)+。
［工程２］ ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（５７０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）−メタノール（５ ｍｌ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に氷冷下、１規定塩酸（７ ｍｌ）を加えた。析出した固体を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで順次洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、粗標記化合物（４９７ ｍｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.48(2H,s),7.54(1H,d,J=8.5Hz),8.40(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),9.14(1H,s)。
MS(m/z):403(M+H)+。
［参考例Ｘ−５５］ ５−｛３−メチル−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
（１Ｅ）−２，４，６−トリクロロ−ベンズアルデヒド オキシム（５３６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ ｍｌ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（３１９ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に氷冷下、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．４８ ｍｌ）を加えた後、参考例Ｋ−１０で得られた化合物（６８１ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ ｍｌ）溶液とナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．４８ ｍｌ）のメタノール（５ ｍｌ）溶液を混合して調製したエノレート溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残分を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（０．８０ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.80(3H,s),4.03(2H,d,J=9.1Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.46(2H,d,J=9.1Hz),7.45(2H,s)。
［工程２］ エチル ５−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（０．８０ ｇ）に４規定塩酸−１，４−ジオキサン（８ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
［工程３］ エチル ５−｛３−メチル−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物のジクロロメタン（８ ｍｌ）懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン（０．９１ ｍｌ）および塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル（４７０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（４５４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t,J=7.0Hz),1.81(3H,s),4.08-4.21(4H,m),4.67(2H,d,J=8.5Hz),7.44(2H,s),7.69-7.75(3H,m),8.08(1H,dd,J=7.3,2.4Hz)。
［工程４］ ５−｛３−メチル−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（３３４ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３１２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.83(3H,s),4.16(2H,d,J=8.5Hz),4.69(2H,d,J=8.5Hz),7.44(2H,s),7.70-7.76(3H,m),8.06-8.11(1H,m)。
参考例記載のエステルを用いて、参考例Ｘ−５５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｘ−６０］ ５−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
（１Ｅ）−２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド オキシム（７９ ｍｇ）、参考例Ｋ−８で得られた化合物（１００ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−５５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.34(9H,s),1.93-2.04(1H,m),2.13-2.24(1H,m),2.48-2.55(2H,m),2.84-2.91(2H,m),4.10(2H,q,J=7.3Hz),5.79(1H,brs),7.44(1H,s)。
MS(m/z):489(M+H)+。
［工程２］ ５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（２．５０ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．４５ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(9H,brs),1.80-1.88(1H,m),2.00-2.11(1H,m),2.41-2.48(2H,m),2.70-2.77(2H,m),7.87(2H,s),13.01(1H,brs)。
［工程３］ ５−（１−アミノシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩
上記工程２で得られた化合物（２．４５ ｇ）のメタノール（２０ ｍｌ）懸濁液に４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液（５ ｍｌ）を追加し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に少量のジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物（１．５５ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.88-1.99(1H,m),2.21-2.32(1H,m),2.67-2.75(2H,m),2.81-2.90(2H,m),7.93(2H,s),9.20(3H,brs)。
［工程４］ ５−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（１．５５ ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）懸濁液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．４５ ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（０．６６６ ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．１３ ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加えて二層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物（１．２５ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.91-1.99(2H,m),2.42-2.52(2H,m),2.43(6H,s),2.71-2.80(2H,m),7.87(2H,s)。
MS(m/z):389(M+H)+。
参考例記載のエステルを用いて、参考例Ｘ−６０と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｘ−６２］ ５−（１−｛メチル−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝シクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ５−（１−アミノシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
参考例Ｘ−６０の工程１で得られた化合物（１．００ ｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液に４規定塩酸−１，４−ジオキサン（１０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
［工程２］ エチル ５−（１−｛［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝シクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物のジクロロメタン（２０ ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．８４８ ｍｌ）、塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル（０．４５２ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．２８３ ｍｌ）、塩化２−ニトロベンゼンスルフォニル（０．２０６ ｇ）を追加し、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．６６ ｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
［工程３］ エチル ５−［（１−｛メチル−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝シクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（５３ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（０．０１７ ｍｌ）および水素化ナトリウム（５５％油性、６ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.83(1H,m),1.88-1.97(1H,m),2.83-2.93(2H,m),2.98-3.04(2H,m),3.11(3H,s),4.05(2H,q,J=7.3Hz),7.44(2H,s),7.57-7.71(3H,m),7.92-7.95(1H,m)。
［工程４］ ５−（１−｛メチル−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝シクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
参考例記載のエステルを用いて、参考例Ｘ−６０およびＸ−６２と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｘ−６５］ ５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
水素化ナトリウム（５５％油性、０．２６０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）懸濁液に参考例Ｘ−６０の工程１で得られた化合物（１．４６ ｇ）を加え、混合物を室温で５分攪拌した。反応液に氷冷下、臭化アリル（１．８０ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．８７１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.35(9H,s),1.86-1.96(2H,m),2.66-2.74(2H,m),2.90-2.96(2H,m),4.05(2H,q,J=7.3Hz),4.16-4.23(2H,m),5.19-5.30(2H,m),5.94-6.05(1H,m),7.44(2H,s)。
MS(m/z):529(M+H)+。
［工程２］ ５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（０．８７１ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),1.80-1.88(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.66-2.76(2H,m),2.89-2.99(2H,m),4.04-4.08(2H,m),5.21-5.27(2H,m),5.89-5.98(1H,m),7.43(2H,s)。
［参考例Ｘ−６６］ ５−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
（１Ｅ）−２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド オキシム（２．４２ ｇ）、参考例Ｋ−７で得られた化合物（２．９３ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−５５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．３２ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.39(9H,s),1.40-1.44(2H,m),1.61-1.66(2H,m),4.14(2H,q,J=7.3Hz),6.03(1H,brs),7.43(2H,s)。
MS(m/z):475(M+H)+。
［工程２］ エチル ５−（１−アミノシクロプロピル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（３．３２ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−６２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.72(4H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),7.96(2H,s),9.14(3H,brs)。
［工程３］ エチル ５−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１．００ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−６０の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５８４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.21(4H,m),2.38(6H,s),4.14(2H,q,J=7.3Hz),7.44(2H,s)。
［工程４］ ５−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（５８４ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
［参考例Ｘ−６７］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ メチル ３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）プロプ−２−イノエート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０９モル−テトラヒドロフラン溶液、９．２ ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、メチル プロピオレート（０．８３ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を同温で３０分間撹拌した。反応液にオキセタン−３−オン（３６０ ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した後、激しく撹拌している酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１５２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.76(1H,s),3.82(3H,s),4.73(2H,d,J=6.7Hz),4.88(2H,d,J=6.7Hz)。
［工程２］ メチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−１の工程１で得られた化合物（１９０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（１３４ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（０．３４ ｍｌ）および上記工程１で得られた化合物（１５２ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で二日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２８１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.66(3H,s),4.97(2H,d,J=7.7Hz),5.15(2H,d,J=7.7Hz),5.87(1H,s),7.36-7.46(3H,m)。
［工程３］ メチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１２４ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）溶液に氷冷下、ヨウ化メチル（０．０５０ ｍｌ）および水素化ナトリウム（５５％油性、２２ ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（９３．３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.23(3H,s),3.67(3H,s),4.98(2H,d,J=6.8Hz),5.18(2H,d,J=6.8Hz),7.34-7.50(3H,m)。
［工程４］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（７３ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.26(3H,s),4.97(2H,d,J=7.7Hz),5.18(2H,d,J=7.7Hz),7.36-7.46(3H,m)。
参考例Ｘ−６７と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｘ−７０］ ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）プロプ−２−イノエート
オキセタン−３−オン（３．０ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８．２５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.16(1H,s),4.72(2H,d,J=6.7Hz),4.89(2H,d,J=6.7Hz)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（８６１ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),4.96(2H,d,J=7.3Hz),5.13(2H,d,J=7.3Hz),6.33(1H,s),7.47(2H,s)。
［工程３］ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物 （８７ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．０３０ ｍｌ）を加え、混合物を同温で３０分間撹拌した後、０℃で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（６６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),5.18(2H,dd,J=20.9,8.8Hz),5.26(2H,dd,J=22.4,8.5Hz),7.47(2H,s)。
［工程４］ ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（６６ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−５２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.18(2H,dd,J=22.1,9.4Hz),5.28(2H,dd,J=22.4,9.1Hz),7.47(2H,s)。
［参考例Ｘ−７１］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［１−（メトキシメトキシ）−１−メチルエチル］−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イノエート
エチル プロピオレート（１．０２ ｍｌ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程１と同様の操作を行うことにより、、標記化合物（１．６４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.57(6H,s),2.05(1H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz)。
［工程２］ エチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（７８１ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６２７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.73(6H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),5.96(1H,s),7.33-7.43(3H,m)。
［工程３］ エチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［１−（メトキシメトキシ）−１−メチルエチル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（３０４ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）溶液に氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（０．１３ ｍｌ）および水素化ナトリウム（５５％油性、７７ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（３１７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.0Hz),1.86(6H,s),3.36(3H,s),4.07(2H,q,J=7.3Hz),4.78(2H,s),7.31-7.45(3H,m)。
［工程４］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［１−（メトキシメトキシ）−１−メチルエチル］−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（３１７ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２９６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.89(6H,s),3.44(3H,s),4.96(2H,s),7.33-7.43(3H,m)。
［参考例Ｘ−７２］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルオキセタン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ ４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン−２−オン
４−ヒドロキシブタン−２−オン（８８１ ｍｇ）のジクロロメタン（２６ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（４．２ ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．８１ ｇ）を順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．６３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.88(9H,s),2.18(3H,s),2.62(2H,t,J=6.0Hz),3.89(2H,t,J=6.3Hz)。
［工程２］ エチル ６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−ヒドロキシ−４−メチルへクス−２−イノエート
上記工程１で得られた化合物（８０９ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程１と同様の操作を行うことにより、、標記化合物（１．０９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.73(6H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),5.96(1H,s),7.33-7.43(3H,m)。
［工程３］ エチル ５−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１．０９ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８５０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.89(9H,s),1.74(3H,s),2.22(1H,td,J=14.5,7.5Hz),2.32-2.40(1H,m),3.74(2H,t,J=7.0Hz),4.07(2H,q,J=7.1Hz),5.90(1H,s),7.32-7.46(3H,m)。
［工程４］ エチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（４３４ ｍｇ）のメタノール（５ ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５ ｍｌ）混合溶液に、ピリジニウム ｐ−トルエンスルフォナート（２２３ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２９３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.74(3H,s),2.17-2.25(1H,m),2.43-2.51(1H,m),2.70(1H,t,J=5.4Hz),3.76-3.85(1H,m),3.88-3.96(1H,m),4.10(2H,q,J=7.3Hz),6.47(1H,s),7.34-7.44(3H,m)。
［工程５］ エチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルオキセタン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（３５５ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．１８ ｍｌ）および塩化メタンスルフォニル（０．０９０ ｍｌ）を加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４２６ ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（５５．２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.96(3H,s),2.97(1H,dt,J=14.5,5.9Hz),3.22(1H,dt,J=14.5,5.7Hz),4.09(2H,q,J=7.3Hz),4.66-4.73(2H,m),7.32-7.43(3H,m)。
［工程６］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルオキセタン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程５で得られた化合物（９５ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),3.05-3.14(1H,m),3.20(1H,ddd,J=13.8,7.1,4.7Hz),4.88(1H,dt,J=11.3,4.5Hz),4.92-5.00(1H,m),7.33-7.44(3H,m)。
［参考例Ｘ−７３］ ５−［３−メトキシ−１−（２−ニトロフェニル）スルフォニルアゼチジン−３−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロピニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（８５６ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７５８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.0Hz),1.44(9H,s),2.87(1H,brs),4.05(2H,d,J=9.1Hz),4.23-4.30(4H,m)。
［工程２］ エチル ５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（７５８ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−６７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８７６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.48(9H,s),4.16(2H,q,J=7.5Hz),4.22-4.28(2H,m),4.43-4.56(2H,m),6.09(1H,s),7.47(2H,s)。
［工程３］ エチル ５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシアゼチジン−３−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（８７６ ｍｇ）を用いて参考例Ｘ−６７の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７３２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),3.20(3H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,d,J=10.3Hz),4.52(2H,d,J=10.3Hz),7.46(2H,s)。
［工程４］ エチル ５−（３−メトキシアゼチジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
上記工程３で得られた化合物（７３２ ｍｇ）を用いて参考例Ｘ−６２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
［工程５］ エチル ５−［３−メトキシ−１−（２−ニトロフェニル）スルフォニルアゼチジン−３−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物を用いて、参考例Ｘ−６２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８３１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.3Hz),3.17(3H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.54(2H,d,J=9.7Hz),4.76(2H,d,J=9.7Hz),7.46(2H,s),7.71-7.76(3H,m),8.07-8.12(1H,m)。
［工程６］ ５−［３−メトキシ−１−（２−ニトロフェニル）スルフォニルアゼチジン−３−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程５で得られた化合物（８３１ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６７４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),4.53(2H,d,J=9.7Hz),4.75(2H,d,J=9.7Hz),7.47(2H,s),7.72-7.78(3H,m),8.07-8.12(1H,m)。
［参考例Ｘ−７４］ ３−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ エチル ３−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−４９で得られた化合物（１．６９ ｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン（２００ ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（３６８ ｍｇ）、リン酸三カリウム（２．２７ ｇ）のトルエン（１７．８ ｍｌ）−水（３．６ ｍｌ）懸濁液に酢酸パラジウム（８０ ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.74-0.78(2H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.05-1.10(2H,m),1.86-1.99(7H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz),7.09(2H,s)。
MS(m/z):386(M+H)+。
［工程２］ ３−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（１．０９ ｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６５５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.78(2H,ddd,J=5.7,4.2,2.1Hz),1.05-1.11(2H,m),1.87-1.99(7H,m),7.09(2H,s)。
［参考例Ｘ−７５］ ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
［工程１］ １，３，５−トリクロロ−２−エチニルベンゼン
２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド （１．６８ ｇ）のメタノール（８０ ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．２２ ｇ）および（１−ジアゾー２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１．４４ ｍｌ）を加え、混合物を室温で二日間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を減圧下濃縮した。得られた残分に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.71(1H,s),7.37(2H,s)。
［工程２］ エチル ３−（２，４，６−トリクロロフェニル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（１．３５ ｇ）のテトラヒドロフラン（１４ ｍｌ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．５８モル−ｎ−ヘキサン溶液、４．６ ｍｌ）を加え、混合物を同温で３０分間撹拌した。反応液にクロロギ酸エチル（０．８２ ｍｌ）を加え、混合物を同温で１．５時間半撹拌した後、激しく撹拌している酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（７３２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.3Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),7.39(2H,s)。
［工程３］ （１Ｅ）−２，２−ジメチルプロパナール オキシム
２，２−ジメチルプロパナール（２．０ ｍｌ）のエタノール（１１ ｍｌ）溶液に氷冷下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ ｇ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（４５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え酸性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（７９０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(9H,s),7.35(1H,s),7.77(1H,brs)。
［工程４］ （１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパニミドイル クロリド
上記工程３で得られた化合物（３０３ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ ｍｌ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（４０１ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（４７３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),7.52(1H,s)。
［工程５］ エチル ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２７８ ｍｇ）と上記工程４で得られた化合物（４０７ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．８３ ｍｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で一晩撹拌した後、５０℃で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（４０６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=7.0Hz),1.52(9H,s),4.12(3H,q,J=7.1Hz),7.45(2H,s)。
［工程６］ ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程５で得られた化合物（４０６ ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ−１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２１１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),7.45(2H,s)。
参考例Ｘ−７５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｅ−１］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］
１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセテート（５３．４ ｍｌ）および炭酸カリウム（６０ ｇ）を加え、混合物を８０度で９時間半撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮して得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、混合物を室温で撹拌後、懸濁液を濾取することにより、標記化合物（４１．３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),6.55(1H,d,J=16.3Hz),6.84(1H,brs),7.20(1H,t,J=7.9Hz),7.32(1H,t,J=3.0Hz),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.43(1H,d,J=7.9Hz),8.01(1H,d,J=15.7Hz),8.32(1H,brs)。
参考例Ｅ−１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｅ−３］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］
参考例Ｅ−１の工程１で得られた化合物（１．６０ ｇ）のアセトン（１３ ｍｌ）−アセトニトリル（２０ ｍｌ）混合溶液に１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボラート）（２．７０ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水（５０ ｍｌ）、飽和食塩水（５０ ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（７４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),6.51(1H,dd,J=15.7,1.8Hz),7.07(1H,dd,J=2.7,1.4Hz),7.21(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.32(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.70(1H,brs),8.26(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):260(M-H)-。
［参考例Ｅ−４］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］
参考例Ｅ−１の工程１で得られた化合物（１．２０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（６５９ ｍｇ）を加え、混合物を室温２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．２５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),6.41(1H,d,J=15.7Hz),7.20-7.25(3H,m),7.38(1H,d,J=7.9Hz),8.21(1H,brs),8.90(1H,d,J=15.7Hz)。
参考例Ｅ−４と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｅ−６］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８８３ ｇ）の１，２−ジクロロエタン（６５ ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化オキザリル（１．３ ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（７ ｍｌ）溶液を加え、混合物を同温で２０分間撹拌した。反応液に参考例Ｅ−１の工程１で得られた化合物（２．４５ ｇ）を加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ ｍｌ）を加え、混合物を同温で２時間撹拌した。二層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．９９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(9H,s),6.41(1H,d,J=15.1Hz),7.32(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.01(1H,d,J=3.0Hz),9.21(2H,d,J=16.3Hz),10.03(1H,s)。
MS(m/z):270(M-H)-。
［参考例Ｅ−７］ ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート
［工程１］
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムをジメチルスルホキシド（２ ｍｌ）に溶解させ、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３８ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液に参考例Ｅ−１の工程１で得られた化合物（１５０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（６６．９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.43(1H,m),1.50(9H,s),1.56-1.62(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.75-2.81(1H,m),6.67-6.70(1H,m),6.73-6.77(1H,m),7.09-7.14(1H,m),7.22-7.25(1H,m),7.25-7.29(1H,m),8.23(1H,br)。
MS(ESI):258(M+H)+。
［参考例Ｅ−８］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１５ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（１８．７ ｍｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２．２ ｇ）、酢酸パラジウム（０．８ ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル アクリレート（１５．７ ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１４０度で８時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮して得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、混合物を室温で撹拌後、懸濁液を濾取することにより、標記化合物（１５．６ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.56(3H,s),6.39(1H,d,J=15.7Hz),7.03(1H,s),7.15(1H,t,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,d,J=7.3Hz),7.99(1H,brs),8.49(1H,d,J=15.7Hz)。
参考例Ｅ−８と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［参考例Ｅ−１３］ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパノエート
［工程１］
参考例Ｅ−８の工程１で得られた化合物（３６４ ｍｇ）の酢酸エチル（１０ ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（ｗｅｔ、１５２ ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（３０６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.51(3H,d,J=1.2Hz),2.58-2.64(2H,m),3.31-3.37(2H,m),6.87(1H,d,J=7.3Hz),6.94(1H,q,J=1.2Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.20(1H,d,J=7.9Hz),7.88(1H,brs)。
［参考例Ｅ−１４］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］ ４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．１０ ｇ）を用いて、参考例Ｅ−６の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５０２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.91(1H,dd,J=10.0,8.2Hz),7.40(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),8.11(1H,d,J=3.0Hz),9.10(1H,brs),10.92(1H,s)。
MS(m/z):242(M+H)+。
［工程２］ ４−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール
窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（５００ ｍｇ）のトルエン（１０ ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ ｍｌ）混合溶液に氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（６５％トルエン溶液、１．８９ ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３５７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s),6.73(1H,dd,J=10.3,8.5Hz),7.00-7.03(1H,brm),7.12(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),8.12(1H,brs)。
MS(m/z):228(M+H)+。
［工程３］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程２で得られた化合物（３５４ ｍｇ）を用いて、参考例Ｅ−８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３６６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.54(3H,s),6.33(1H,d,J=15.7Hz),6.87(1H,dd,J=10.6,8.2Hz),7.05-7.05(1H,brm),7.33(1H,dd,J=8.5,4.8Hz),8.14(1H,brs),8.40(1H,d,J=15.7Hz)。
［参考例Ｅ−１５］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］ １−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．９６ ｇ）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化アセチル（１．１８ ｇ）および四塩化スズ（１．０モル−ジクロロメタン溶液、１５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、セライトを加え、室温で３０分間攪拌後、濾過した。二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（２．０２ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),7.11-7.14(1H,m),7.36-7.38(1H,m),7.48-7.51(1H,m),7.79-7.81(1H,m),8.63(1H,brs)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（２．０２ ｇ）を用いて、参考例Ｅ−８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．０２ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),2.58(3H,s),6.31(1H,d,J=15.7Hz),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.98-7.99(1H,m),8.83(1H,s),9.24(1H,d,J=15.7Hz)。
［参考例Ｅ−１６］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
［工程１］ ４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルフォニル］−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１Ｈ−インドール（６．１８ ｇ）のトルエン（５０ ｍｌ）溶液に氷冷下、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２４．６ ｇ）、塩化ｐ−トルエンスルフォニル（６．４ ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（９．３３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),6.72(1H,d,J=3.6Hz),7.16-7.18(1H,m),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.62(1H,d,J=3.6Hz),7.76(2H,d,J=7.9Hz),7.94(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程２］ １−［４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルフォニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン
氷冷下、ジクロロメタン（６０ ｍｌ）に塩化アルミニウム（１０．７ ｇ）、無水酢酸（５．４４ ｇ）を加えた。塩化アルミニウムが溶解したのを確認し、上記工程１で得られた化合物（９．３３ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（９．１５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.64(3H,s),7.20-7.22(1H,m),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s)。
［工程３］ ４−ブロモ−３−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルフォニル］−１Ｈ−インドール
氷冷下、トリフルオロ酢酸（２０ ｍｌ）とジクロロメタン（１５ ｍｌ）の混合溶液に上記工程２で得られた化合物（８．０１ ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（７．７２ ｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（６．６１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.35(3H,s),2.98(2H,q,J=7.3Hz),7.09-7.11(1H,m),7.22(2H,d,J=7.9Hz),7.36-7.37(2H,m),7.73(2H,d,J=7.9Hz),7.94(1H,d,J=9.1Hz)。
［工程４］ ４−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インドール
上記工程３で得られた化合物（１．１０ ｇ）、マグネシウム（０．２９ ｇ）、塩化アンモニウム（８３．８ ｍｇ）、メタノール（２０ ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．５１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.5Hz),3.07(2H,q,J=7.5Hz),6.97-7.02(2H,m),7.26-7.29(2H,m),8.01(1H,brs)。
［工程５］ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（３−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程４で得られた化合物（１．２３ ｇ）を用いて、参考例Ｅ−８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.5Hz),1.56(9H,s),3.00(2H,q,J=7.5Hz),6.38(1H,d,J=15.7Hz),7.05-7.06(1H,m),7.15-7.17(1H,m),7.35-7.40(2H,m),8.02(1H,brs),8.44(1H,d,J=15.7Hz)。
［参考例Ｅ−１７］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデンエタノエート
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデンエタノエート
ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセテート（１．１２ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、１９０ ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応液に１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−オン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，８７２９−８７３２（１９９８）］（１．０１ ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（４９０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.55(9H,s),2.95(2H,t,J=6.7Hz),3.43(2H,t,J=6.7Hz),6.44(1H,s),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.43-7.48(2H,m),8.33(1H,d,J=7.9Hz)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデンエタノエート
上記工程１で得られた化合物（４９０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ ｍｌ）−メタノール（３ ｍｌ）混合溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２９８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.98-3.03(2H,m),3.43-3.49(2H,m),6.45(1H,t,J=1.5Hz),6.94-6.95(1H,m),7.18(1H,t,J=7.9Hz),7.28-7.33(2H,m),7.93(1H,brs)。
［参考例Ｅ−１８］ ｔｅｒｔ−ブチル １，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルアセテート
［工程１］
参考例Ｅ−１７の工程２で得られた化合物（１４９ ｍｇ）を用いて、参考例Ｅ−１３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（９０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.86-1.96(1H,m),2.08-2.21(1H,m),2.44(1H,dd,J=14.8,8.8Hz),2.79(1H,dd,J=14.5,6.0Hz),2.82-2.97(2H,m),3.47-3.58(1H,m),6.85-6.91(2H,m),7.12(1H,t,J=7.6Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.86(1H,brs)。
［参考例Ｅ−１９］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデンエタノエート
［工程１］ ３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
５−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．０３ ｇ）、酢酸（１５ ｍｌ）およびアクリル酸（２．２７ ｍｌ）の混合物を９０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に３規定水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌後、不溶物を濾過して除いた。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、得られた水層に氷冷下、濃塩酸を加えて酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（２．３７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.76(2H,t,J=7.6Hz),3.07(2H,t,J=7.6Hz),6.90-6.99(1H,m),7.07(1H,d,J=2.4Hz),7.22-7.28(2H,m),7.98(1H,brs)。
［工程２］ ３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸
窒素気流下、上記工程１で得られた化合物（２．３７ ｇ）のテトラヒドロフラン（５７ ｍｌ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６モル−ｎ−ヘキサン溶液、１４．６ ｍｌ）を加え、混合物を同温で５分間撹拌した。反応液に塩化ピバロイル（１．５１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物（３．２１ ｇ）を得、精製することなく次反応に使用した。
［工程３］ １−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−オン
窒素気流下、上記工程２で得られた化合物（２．８５ ｇ）のジクロロメタン（２４．５ ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化チオニル（２．８６ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をジクロロメタン（２４．５ ｍｌ）に溶解し、酸クロリドの溶液を調製した。
窒素気流下、塩化アルミニウム（２．８７ ｇ）のジクロロメタン（２４．５ ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化クロロアセチル（２．５７ ｍｌ）を滴下した。続いて調製した酸クロリド溶液を加え、混合物を室温で２０分撹拌後、２．５時間加熱還流した。反応液を氷に加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（６６２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.89(2H,t,J=7.3Hz),3.20(2H,q,J=4.8Hz),7.10(1H,dd,J=10.9,9.1Hz),7.63(1H,s),8.50(1H,dd,J=8.8,3.9Hz)。
［工程４］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデンエタノエート
上記工程３で得られた化合物（６６２ ｍｇ）を用いて参考例Ｅ−１７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１９２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),1.54(9H,s),2.91(2H,t,J=6.3Hz),3.39(2H,t,J=6.7Hz),6.69(1H,s),7.06(1H,dd,J=11.8,8.8Hz),7.48(1H,s),8.25(1H,dd,J=9.1,3.6Hz)。
［工程５］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデンエタノエート
上記工程４で得られた化合物（１９２ ｍｇ）を用いて参考例Ｅ−１７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１４６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.95(2H,t,J=6.7Hz),3.42(2H,t,J=6.3Hz),6.70(1H,s),6.89-6.99(2H,m),7.19(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),7.91(1H,brs)。
［参考例Ｅ−２０］ ｔｅｒｔ−ブチル ６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキシレート
［工程１］ メチル ５−［（１Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブト−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
メチル ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（ＷＯ２００４／０６３１９８）（１．２１ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（２．４９ ｍｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（５８０ ｍｇ）、酢酸パラジウム（２１４ ｍｇ）およびメチル ブト−３−エノエート（１．０７ ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ装置を用い、混合物を窒素雰囲気下１４０度で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（９９０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32(2H,dd,J=7.3,1.8Hz),3.73(3H,s),4.00(3H,s),6.20(1H,dt,J=15.7,7.3Hz),6.83(1H,t,J=2.7Hz),7.02-7.53(4H,m),8.29(1H,brs)。
［工程２］ メチル ５−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（９９０ ｍｇ）を用いて、参考例Ｅ−１３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８５０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99(2H,tt,J=7.9,7.9Hz),2.38(2H,t,J=7.6Hz),3.01(2H,t,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.99(3H,s),6.81-6.84(1H,m),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,t,J=2.4Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,brs)。
［工程３］ １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ５−（４−メトキシ−４−オキソブチル）インドール−１，４−ジカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（８５０ ｍｇ）のジクロロメタン（１５ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．８６ ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３８ ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（８０９ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１．００ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(9H,s),1.93-2.02(2H,m),2.37(2H,t,J=7.6Hz),2.98(2H,t,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.98(3H,s),6.84(1H,d,J=3.6Hz),7.19(1H,d,J=9.1Hz),7.62(1H,d,J=3.6Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程４］ ３−ｔｅｒｔ−ブチル ８−メチル ９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３，８−ジカルボキシレート
リチウムジ（プロパン−２−イル）アミド（１．０９モル−テトラヒドロフラン溶液、７．３３ ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、上記工程３で得られた化合物（１．００ ｇ）のテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を２時間撹拌した。反応液を激しく撹拌している酢酸エチルと１規定塩酸の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（８０９ ｍｇ）を得た。
［工程５］ メチル ９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロー３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（８０９ ｍｇ）のジクロロメタン（７．９ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（７．９ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（６９５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.38-2.48(1H,m),2.52-2.64(1H,m),3.06-3.24(2H,m),3.74(1H,dd,J=10.3,4.8Hz),3.82(3H,s),7.23-7.28(1H,m),7.65(1H,d,J=3.6Hz),7.75(1H,d,J=3.6Hz),8.36(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程６］ メチル ６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（５４７ ｍｇ）に、酢酸エチル（５ ｍｌ）、メタノール（１０ ｍｌ）、ジクロロメタン（３ ｍｌ）および酢酸（０．１３ ｍｌ）を加えて溶解させた後、窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素触媒（ｗｅｔ、５４７ ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、５０℃で７時間撹拌した後、窒素置換し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１１１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.86-1.98(1H,m),2.24-2.33(1H,m),2.85(1H,tdd,J=11.2,5.5,2.9Hz),2.92-2.99(2H,m),3.15(1H,dd,J=16.6,11.2Hz),3.31(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),3.76(3H,s),6.53(1H,t,J=2.4Hz),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.17-7.22(2H,m),8.13(1H,brs)。
［工程７］ ６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸
上記工程６で得られた化合物（１１１ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ ｍｌ）−メタノール（１ ｍｌ）混合溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチル、１規定塩酸を加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（１０４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.02(1H,m),2.29-2.38(1H,m),2.91(1H,tdd,J=10.9,5.5,2.9Hz),2.95-3.02(2H,m),3.18(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),3.34(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),6.53(1H,t,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.18-7.23(2H,m),8.14(1H,brs)。
［工程８］ ｔｅｒｔ−ブチル ６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキシレート
上記工程７で得られた化合物（１０４ ｍｇ）のトルエン（５ ｍｌ）懸濁液に７０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１．２ ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で４５分間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（８２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.80-1.93(1H,m),2.20-2.28(1H,m),2.72(1H,tdd,J=11.2,5.4,2.8Hz),2.90-2.97(2H,m),3.10(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),3.24(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),6.53(1H,t,J=2.4Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.16-7.21(2H,m),8.12(1H,brs)。
［実施例１］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ペンタフルオロフェニル ５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−１１で得られた化合物（１０．２ ｇ）のジクロロメタン溶液（１００ ｍｌ）に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）アミン（７．６ ｍｌ）、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（７．３ ｍｌ）を順次滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン）にて精製することにより、標記化合物（１１．４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),4.70(2H,d,J=6.7Hz),5.21(2H,d,J=6.7Hz),7.46(2H,s)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
参考例Ｅ−１で得られた化合物（４．９８ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ ｍｌ）に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、９３６ ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応液に氷冷下、上記工程１で得られた化合物（１０．３ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をを水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１１．９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),1.92(3H,s),4.60(2H,d,J=6.7Hz),5.12(2H,d,J=6.7Hz),6.45(1H,d,J=16.3Hz),6.71(1H,d,J=3.6Hz),7.13(1H,d,J=4.2Hz),7.31(2H,s),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=7.3Hz),7.85(1H,d,J=16.3Hz),8.29(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（１１．９ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ ｍｌ）にギ酸（１２０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮し、得られた残分にｎ−ヘキサン／ジクロロメタン混合溶液を加え、濾取、乾燥することにより、標記化合物（７．６１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.93(3H,s),4.62(2H,d,J=6.7Hz),5.13(2H,d,J=6.7Hz),6.55(1H,d,J=15.7Hz),6.74(1H,d,J=4.2Hz),7.17(1H,d,J=4.2Hz),7.32(2H,s),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.59(1H,d,J=7.3Hz),8.05(1H,d,J=15.7Hz),8.34(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):531(M+H)+。
参考例で得た化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１０］ （２Ｅ）−３−（３−メチル−１−｛［５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ペンタフルオロフェニル ５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−１４で得られた化合物（０．１０９ ｇ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１２３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72(3H,s),1.92-2.01(1H,m),2.14-2.30(3H,m),2.72-2.82(2H,m),7.44(2H,s)。
MS(m/z):526(M+H)+。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−メチル−１−｛［５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（０．１２３ ｇ）と参考例Ｅ−８で得られた化合物（０．０５４ ｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１０３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.67(3H,s),1.88-2.22(4H,m),2.38(3H,s),2.56-2.63(2H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,s),7.29-7.33(3H,m),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.28(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):599(M+H)+。
［工程３］ （２Ｅ）−３−（３−メチル−１−｛［５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（０．１００ ｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（０．０７２ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.88-2.17(4H,m),2.39(3H,s),2.56-2.64(2H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.98(1H,s),7.32(2H,s),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.58(1H,d,J=7.9Hz),8.41(1H,d,J=7.9Hz),8.48(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):543(M+H)+。
参考例で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例２１］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
参考例Ｘ−２０で得られた化合物（２００ ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ μｌ）のジクロロメタン（６ ｍｌ）溶液に塩化オキザリル（２１６ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。
参考例Ｅ−８で得られた化合物（２１８ ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（０．１９ ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７．０ ｍｇ）のジクロロメタン（３ ｍｌ）溶液に氷冷下、上記酸塩化物のジクロロメタン（３ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよび水の混合液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１７１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.88(6H,d,J=21.8Hz),2.41(3H,s),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.98(1H,s),7.31(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),7.35(2H,s),7.53(1H,d,J=7.9Hz),8.30(1H,d,J=15.7Hz),8.41(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):591(M+H)+。
［工程２］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程１で得られた化合物（１７０ ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.88(6H,d,J=21.8Hz),2.42(3H,d,J=1.2Hz),6.45(1H,d,J=15.7Hz),7.02(1H,s),7.35(3H,t,J=7.9Hz),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.48(2H,dd,J=13.0,6.5Hz)。
MS(m/z):535(M+H)+。
参考例で得られた化合物を用いて、実施例２１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例７１］ （２Ｅ）−３−（３−シクロプロピル−１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−ブロモ−１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
参考例Ｘ−２０で得られた化合物（２．０８ ｇ）と参考例Ｅ−５で得られた化合物（１．９０ ｇ）を用いて、実施例２１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．２７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),1.89(6H,d,J=21.8Hz),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.29-7.41(4H,m),7.57(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,d,J=8.5Hz),8.88(1H,d,J=15.7Hz)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−シクロプロピル−１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（１．５０ ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．２１６ ｇ）、リン酸三カリウム（１．４５ ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１２８ ｇ）、酢酸パラジウム（５１．３ ｍｇ）をトルエン（３０ ｍｌ）、水（０．１ ｍｌ）に懸濁し、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（８６３．９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.54-0.59(2H,m),1.01(2H,dd,J=8.2,1.5Hz),1.54(9H,s),1.87(6H,d,J=21.2Hz),1.88-1.99(0H,m),6.38(1H,d,J=15.7Hz),6.87(1H,s),7.29-7.36(3H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=8.5Hz),8.74(1H,d,J=15.7Hz)。
［工程３］ （２Ｅ）−３−（３−シクロプロピル−１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（８６３．９ ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５４７．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.55-0.60(2H,m),1.01-1.05(2H,m),1.87(6H,d,J=21.8Hz),1.88-1.97(7H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.91(1H,s),7.33-7.38(3H,m),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.44(1H,d,J=8.5Hz),8.97(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):559(M-H)-。
［実施例７２］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
参考例Ｘ−５で得られた化合物（１．２０ ｇ）と参考例Ｅ−６で得られた化合物（０．９３ ｇ）を用いて、実施例２１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．９５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.58(9H,s),6.37(1H,d,J=16.3Hz),7.27-7.28(2H,m),7.46(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.90(1H,s),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.88(1H,d,J=16.3Hz),9.96(1H,s)。
MS(m/z):545(M+H)+。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エノエート
窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（３００ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液に氷冷下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３６ ｍｌ）を加え、混合物を同温で４時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２８２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.55(9H,s),6.37(1H,d,J=15.1Hz),6.89(1H,t,J=55.0Hz),7.28-7.31(2H,m),7.43(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.49(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.06(1H,d,J=15.7Hz),8.43(1H,d,J=7.3Hz)。
MS(m/z):623(M+H)+。
［工程３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（２８０ ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（９３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),6.47(1H,d,J=15.7Hz),6.89(1H,t,J=55.0Hz),7.30(2H,s),7.47(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.51(1H,dd,J=2.1,1.1Hz),7.64(1H,d,J=7.9Hz),8.27(1H,d,J=15.7Hz),8.48(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):567(M+H)+。
［実施例７３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（６−エテニルピリジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
参考例Ｘ−５４で得られた化合物（４６４ ｍｇ）と参考例Ｅ−１で得られた化合物（０．３１ ｇ）を用いて、実施例２１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５１８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.71-6.76(1H,m),7.14(1H,d,J=4.2Hz),7.38-7.40(4H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),7.85(1H,d,J=15.7Hz),8.00(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.77(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(m/z):628(M+H)+。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（６−エテニルピリジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（２５０ ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（８４ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（０．１４ ｍｌ）の（プロパン−２−イル）アルコール（３ ｍｌ）、水（０．６ ｍｌ）懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物を加え、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル、水の混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),5.61(1H,d,J=10.9Hz),6.30(1H,d,J=17.5Hz),6.46(1H,d,J=16.3Hz),6.72(1H,d,J=4.2Hz),6.79(1H,dd,J=17.2,10.6Hz),7.17(1H,d,J=3.6Hz),7.37(2H,dd,J=15.1,7.9Hz),7.41(2H,s),7.56(1H,d,J=7.9Hz),7.85(1H,d,J=15.7Hz),7.94(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.42(1H,d,J=8.5Hz),8.92(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(m/z):620(M+H)+。
［工程３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（６−エテニルピリジン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（４９ ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.62(1H,d,J=10.9Hz),6.30(1H,d,J=17.5Hz),6.51(1H,d,J=15.7Hz),6.75-6.82(2H,m),7.20(1H,d,J=3.6Hz),7.39-7.42(4H,m),7.60(1H,d,J=7.3Hz),7.99-8.02(2H,m),8.47(1H,d,J=7.9Hz),8.90(1H,s)。
MS(m/z):564(M+H)+。
［実施例７４］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−メトキシシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−メトキシシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
参考例Ｘ−１５で得られた化合物（０．３１６ ｇ）と参考例Ｅ−１で得られた化合物（０．２０４ ｇ）を用いて、実施例２１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３１６ ｍｇ）を得、このまま次の反応に用いた。
［工程２］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−メトキシシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程１で得られた化合物（３１６ ｍｇ）を用いて、実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１４７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.97-2.10(2H,m),2.42-2.50(2H,m),2.65-2.72(2H,m),3.13(3H,s),6.57(1H,d,J=15.7Hz),6.86(1H,d,J=4.2Hz),7.28(1H,d,J=4.2Hz),7.35-7.39(3H,m),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.11(1H,d,J=15.7Hz),8.44(1H,d,J=8.5Hz)。
参考例で得られた化合物を用いて、実施例７４と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例８１］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ペンタフルオロフェニル ５−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−６０で得られた化合物（０．０５０ ｇ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０６１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-1.94(1H,m),2.04-2.18(1H,m),2.21(6H,s),2.45-2.53(2H,m),2.74-2.82(2H,m),7.45(2H,s)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（４１６ ｍｇ）と参考例Ｅ−８で得られた化合物 （０．１７４ ｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２８３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.83-1.95(2H,m),2.20(6H,s),2.38(3H,s),2.40-2.47(2H,m),2.51-2.61(2H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.00(1H,s),7.27-7.33(3H,m),7.52(1H,d,J=7.3Hz),8.28(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz)。
［工程３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物 （０．２８３ ｇ）のジクロロメタン（３ ｍｌ）溶液に４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間半攪拌した。反応液に４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液（３ ｍｌ）を追加し、さらに１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。溶出画分を減圧下濃縮し、得られた残分にｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル混合溶液を加え、濾取、乾燥することにより、標記化合物（０．１６１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.84-1.97(2H,m),2.21(6H,s),2.38(3H,s),2.40-2.48(2H,m),2.52-2.61(2H,m),6.45(1H,d,J=15.7Hz),7.02(1H,s),7.31-7.36(3H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),8.42-8.47(2H,m)。
MS(m/z):572(M+H)+。
参考例で得られた化合物を用いて、実施例８１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例８３］ （２Ｅ）−３−（３−メチル−１−｛［５−［１−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ペンタフルオロフェニル ５−（１−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝シクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−６２で得られた化合物を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４５４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.79-1.91(1H,m),1.94-2.03(1H,m),2.86-3.01(4H,m),3.09(3H,s),7.46(2H,s),7.59-7.72(3H,m),7.90(1H,dd,J=7.9,1.2Hz)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−メチル−１−｛［５−（１−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝シクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（０．４４７ ｇ）と参考例Ｅ−８で得られた化合物（０．１５８ ｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３８６ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.83-2.01(2H,m),2.34(3H,d,J=1.2Hz),2.63-2.72(2H,m),2.80-2.87(2H,m),3.05(3H,s),6.35(1H,d,J=15.7Hz),7.04(1H,d,J=1.2Hz),7.26-7.32(3H,m),7.51(1H,d,J=7.3Hz),7.60-7.71(3H,m),7.96-7.99(1H,m),8.26(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):799(M+H)+。
［工程３］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（｛５−［１−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エノエート
上記工程２で得られた化合物（０．３７６ ｇ）のアセトニトリル（１０ ｍｌ）溶液に氷冷下、４−ブロモベンゼンチオール（０．１９２ ｇ）および炭酸カリウム（０．２８１ ｇ）を加え、混合物を同温で１時間、室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（０．２４４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.97-2.28(4H,m),2.25(3H,s),2.34(3H,d,J=1.2Hz),2.60-2.67(2H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.93(1H,d,J=1.2Hz),7.29-7.33(3H,m),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.26(1H,d,J=15.7Hz),8.35(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):614(M+H)+。
［工程４］ （２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（｛５−［１−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
上記工程３で得られた化合物（０．１００ ｇ）を用いて、実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０８５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99-2.39(4H,m),2.30(3H,s),2.33(3H,s),2.62-2.70(2H,m),6.43(1H,d,J=15.7Hz),6.94(1H,s),7.31(2H,s),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),8.37-8.43(2H,m)。
MS(ESI):558(M+H)+。
参考例で得た化合物を用いて、実施例８３と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例８７］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−｛１−［アクリロイル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−｛１−［アクリロイル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
実施例８３の工程３で得られた化合物（０．１３３ ｇ）のジクロロメタン（３ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９０ ｍｌ）、塩化アクリロイル（０．０３５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水を加え、二層を分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物を得、そのまま次の反応に使用した。
MS(m/z):668(M+H)+。
［工程２］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−｛１−［アクリロイル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程１で得られた化合物を用いて実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１１２ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.94-2.02(1H,m),2.32-2.42(1H,m),2.34(3H,s),2.53-3.09(4H,m),3.04(3H,s),5.32(1H,d,J=10.3Hz),5.83(1H,d,J=16.9Hz),6.16(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),6.41(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,s),7.26-7.32(3H,m),7.53(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.44(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):612(M+H)+。
［実施例８８］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−｛１−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ペンタフルオロフェニル ５−｛１−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−３３で得られた化合物（２．０４ ｇ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．３４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.98-2.11(1H,m),2.14-2.22(1H,m),2.41-2.48(2H,m),2.73-2.83(2H,m),3.24(3H,s),4.03(2H,s),4.59(2H,s),7.44(2H,s)。
MS(m/z):586(M+H)+。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−｛１−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（２．３４ ｇ）と参考例Ｅ−８で得られた化合物（１．０３ ｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．００ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.95-2.24(4H,m),2.36(3H,s),2.59-2.66(2H,m),3.23(3H,s),4.01(2H,s),4.50(2H,s),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.09(1H,d,J=1.2Hz),7.28-7.32(1H,m),7.31(2H,s),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.28(1H,d,J=15.7Hz),8.38(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):659(M+H)+。
［工程３］ （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（１．４７ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間半攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸（１ ｍｌ）を追加し３０分間攪拌した後、さらにトリフルオロ酢酸（２ ｍｌ）を追加し３０分間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物（１．３２ ｇ）を得た。
MS(m/z):559(M+H)+。
［工程４］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−ホルミルシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程３で得られた化合物（０．６０ ｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液にデス−マーチン過ヨウ素酸（０．９０９ ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離した。有機層を、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物（０．４６０ ｇ）を得た。
MS(m/z):557(M+H)+。
［工程５］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−｛１−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程４で得られた化合物 （０．１６０ ｇ）の１，２−ジクロロエタン （３ ｍｌ）懸濁液にジメチルアミン （２．０モル−テトラヒドロフラン溶液、０．５７ ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０４ ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水を加え、二層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物（０．０２８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.01(6H,s),2.05-2.30(4H,m),2.35(3H,d,J=1.2Hz),2.69-2.76(2H,m),2.89(2H,s),6.40(1H,d,J=15.7Hz),7.04(1H,d,J=1.2Hz),7.27(2H,s),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.39-8.45(2H,m)。
MS(m/z):586(M+H)+。
［実施例８９］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−［１−（ジメチルカルバモイル）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ２，２，２−トリクロロエチル （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
実施例８８の工程３で得られた化合物（０．３９８ ｇ）の２，２，２−トリクロロエタノール（３．５ ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．２０４ ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１水和物（０．０３５ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌後、７０℃で１時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．２６２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.97-2.06(1H,m),2.11-2.23(1H,m),2.27-2.34(2H,m),2.32(3H,d,J=1.2Hz),2.51-2.59(2H,m),4.11(2H,d,J=5.4Hz),4.88(2H,s),6.52(1H,d,J=15.7Hz),7.01(1H,d,J=1.2Hz),7.29(2H,s),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.59(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.51(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):689(M+H)+。
［工程２］ ２，２，２−トリクロロエチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−ホルミルシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（０．２６２ ｇ）を用いて、実施例８８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２６１ ｇ）を得た。
MS(m/z):687(M+H)+。
［工程３］ １−［４−（｛３−メチル−４−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−（２，２，２−トリクロロエトキシ）プロプ−１−エン−１−イル］インドール−１−カルボニル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール５−イル）シクロブタンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（０．２６１ ｇ）にｔｅｒｔ−ブタノール（３ ｍｌ）、アセトニトリル（５ ｍｌ）、水（１ ｍｌ）リン酸二水素ナトリウム・二水和物（０．０６５ ｇ）、２−メチル−２−ブテン（０．１８ ｍｌ）、亜塩素酸ナトリウム（０．０７７ｇ）を加え、混合物を室温で１時間半攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え弱酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（０．１９８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99-2.38(2H,m),2.33(3H,s),2.73-2.79(4H,m),4.87(2H,s),6.51(1H,d,J=15.7Hz),7.00(1H,s),7.29-7.33(3H,m),7.57(1H,d,J=7.9Hz),8.35(1H,d,J=7.9Hz),8.52(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):703(M+H)+。
［工程４］ ２，２，２−トリクロロエチル （１−｛［５−［１−（ジメチルカルバモイル）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程３で得られた化合物（０．０６４ ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（０．０４５ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）溶液にジメチルアミン（２．０モル−テトラヒドロフラン溶液、０．０９１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．０６８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.24(2H,m),2.43(3H,s),2.61(3H,s),2.65(3H,s),2.82-2.92(4H,m),4.88(2H,s),6.51(1H,d,J=15.7Hz),6.79(1H,d,J=1.2Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.37(2H,s),7.58(1H,d,J=7.9Hz),8.36(1H,d,J=7.9Hz),8.58(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):730(M+H)+。
［工程５］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−［１−（ジメチルカルバモイル）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程４で得られた化合物（０．０５４ ｇ）のテトラヒドロフラン（２ ｍｌ）溶液に水（０．２ ｍｌ）、インジウム（０．１２７ ｇ）、ギ酸（０．０８ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて１００℃で１時間撹拌した。反応液にインジウム（０．０８５ ｇ）を追加し、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて１００℃で３０分間撹拌した。無機物を濾去し、濾液に水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（０．００９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.14(1H,m),2.17-2.28(1H,m),2.43(3H,s),2.62(3H,s),2.67(3H,s),2.83-2.96(4H,m),6.36(1H,d,J=15.7Hz),6.78(1H,s),7.29(1H,t,J=8.0Hz),7.38(2H,s),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,d,J=8.0Hz),8.44(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):600(M+H)+。
［実施例９０］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−アミノシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ペンタフルオロフェニル ５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−６５で得られた化合物を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.91-2.06(2H,m),2.69-2.78(2H,m),2.88-2.96(2H,m),4.07-4.13(2H,m),5.19-5.28(2H,m),5.92-6.02(1H,m),7.45(2H,s)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（１．０１ ｇ）と参考例Ｅ−８で得られた化合物（０．３８９ ｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８９９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(9H,brs),1.54(9H,s),1.89-1.99(1H,m),2.12-2.27(1H,m),2.31(3H,d,J=1.2Hz),2.60-2.79(2H,m),2.81-2.99(2H,m),3.60-3.74(2H,m),5.11-5.18(2H,m),5.79-5.89(1H,m),6.35(1H,d,J=15.7Hz),6.91(1H,brs),7.26-7.32(3H,m),7.51(1H,d,J=7.9Hz),8.25(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):740(M+H)+。
［工程３］ （２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（｛５−［１−（プロプ−２−エン−１−イル）シクロブチル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（０．４０ ｇ）のジクロロメタン（２ ｍｌ）溶液に４規定塩酸−１，４−ジオキサン（４ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分にトリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分にジクロロメタン、水を加え、二層を分離した。有機層を水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを加え、濾取することにより、標記化合物（０．２８１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99-2.10(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.27-2.36(2H,m),2.35(3H,s),2.63-2.70(2H,m),3.11(2H,d,J=6.0Hz),4.93-4.97(1H,m),5.00-5.06(1H,m),5.69-5.79(1H,m),6.45(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,d,J=1.2Hz),7.32-7.37(3H,m),7.57(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.46(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):584(M+H)+。
［工程４］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−アミノシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程３で得られた化合物（０．２３７ ｇ）、３−ジフェニルホスファニルプロピル（ジフェニル）ホスファン（０．０８４ ｇ）、ビス［（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキシ］パラジウム（０．０６７ ｇ）にアセトニトリル（２ ｍｌ）、水（０．２ ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて１１０℃で１時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製した。獲られた残分にジクロロメタンを加え、濾取することにより、標記化合物（０．０２０ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.84-1.92(1H,m),2.01-2.10(3H,m),2.35(3H,s),2.65-2.70(2H,m),6.50(1H,d,J=15.7Hz),7.29(1H,s),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.68(1H,d,J=7.9Hz),7.83(2H,s),8.23-8.28(2H,m)。
MS(m/z):544(M+H)+。
［実施例９１］ （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エノエート
実施例８４の工程３で得られた化合物（０．２２０ ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ ｍｌ）溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１３６ ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８７ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加え、二層を分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（０．１９９ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(6H,brs),1.54(9H,s),2.14(6H,s),2.41(3H,d,J=1.2Hz),6.36(1H,d,J=15.7Hz),7.01(1H,s),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.34(2H,s),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.31(1H,d,J=15.7Hz),8.43(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):616(M+H)+。
［工程２］ （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
上記工程１で得られた化合物（０．１９９ ｇ）を用いて実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１２７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(6H,brs),2.15(6H,s),2.41(3H,s),6.42(1H,d,J=15.7Hz),7.03(1H,s),7.31-7.35(3H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),8.46-8.50(2H,m)。
MS(m/z):516(M+H)+。
実施例８６の工程３で得られた化合物を用いて、実施例９１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例９３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−シアノシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ２，２，２−トリクロロエチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−
（１−カルバモイルシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
実施例８９の工程３で得られた化合物（０．０６７ ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（０．０４７ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（０．０４９ ｍｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌後、塩化アンモニウム（０．００８ ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．０３４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.00(1H,m),2.17-2.25(1H,m),2.33(3H,d,J=1.2Hz),2.55-2.63(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.88(2H,s),5.73(1H,brs),6.53(1H,d,J=15.7Hz),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.30(2H,s),7.38(1H,t,J=7.9Hz),7.59-7.64(2H,m),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.50(1H,d,J=15.7Hz)。
［工程２］ ２，２，２−トリクロロエチル （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−シアノシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（０．２９０ ｇ）のピリジン（１ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．１７２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残分を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸水溶液−飽和食塩水（１：１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−飽和食塩水（１：１）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（０．３０８ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.15-2.25(1H,m),2.41(3H,s),2.44-2.53(1H,m),2.75-2.82(2H,m),2.92-2.99(2H,m),4.88(2H,s),6.53(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,s),7.35-7.39(3H,m),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.41(1H,d,J=7.9Hz),8.55(1H,d,J=15.7Hz)。
MS(m/z):684(M+H)+。
［工程３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−シアノシクロブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物（０．２８９ ｇ）を用いて、実施例８９の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１３１ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.15-2.25(1H,m),2.41(3H,d,J=1.2Hz),2.43-2.53(1H,m),2.76-2.83(2H,m),2.92-2.99(2H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.95(1H,d,J=1.2Hz),7.35-7.39(3H,m),7.59(1H,d,J=8.0Hz),8.41(1H,d,J=8.0Hz),8.48(1H,d,J=15.7Hz)。
［実施例９４］ （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
［工程１］ ペンタフルオロフェニル ５−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
参考例Ｘ−３８で得られた化合物（２０．０ ｇ）のジクロロメタン（２００ ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（９．１ ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（８．０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（２４．７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.07-2.24(4H,m),2.93-3.08(2H,m),3.61-3.73(1H,m),4.00-4.08(2H,m),7.44(2H,s),7.68-7.63(1H,m),7.69-7.76(2H,m),8.02-8.06(1H,m)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−［１−｛［５−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタノエート
参考例Ｅ−１７で得られた化合物（５．２２ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９７ ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、８４６ ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液に氷冷下、上記工程１で得られた化合物（１４．１ ｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（１１．５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.75(2H,t,J=6.7Hz),2.86-2.97(4H,m),2.88-2.95(2H,m),3.20-3.35(3H,m),3.94-4.02(2H,m),6.41(1H,s),6.78(1H,s),7.30-7.36(3H,m),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.60-7.65(1H,m),7.66-7.76(2H,m),8.00(1H,dd,J=7.6,2.1Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程３］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−［１−｛［５−（ピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタノエート
上記工程２で得られた化合物（１４．２ ｇ）のアセトニトリル（１７５ ｍｌ）溶液に氷冷下、４−ブロモベンゼンチオール（６．６１ ｇ）および炭酸カリウム（９．６７ ｇ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。氷冷下、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた。二層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することにより、標記化合物（８．６６ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.91-2.17(4H,m),2.71(2H,td,J=11.8,3.2Hz),2.78(2H,t,J=6.7Hz),3.18-3.31(3H,m),3.34(2H,t,J=6.7Hz),6.42(1H,s),6.84(1H,s),7.31-7.37(3H,m),7.47(1H,d,J=7.3Hz),8.10(1H,d,J=7.9Hz)。
［工程４］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタノエート
上記工程３で得られた化合物（６．１３ ｇ）のジクロロメタン（９８ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（２．７ ｍｌ）および塩化アクリロイル（０．９５ ｍｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（５．９３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.00(2H,ddd,J=24.6,11.9,3.8Hz),2.08-2.16(2H,m),2.72-2.84(3H,m),3.12-3.25(1H,m),3.34(2H,t,J=6.7Hz),3.42(1H,tt,J=11.5,4.2Hz),4.07-4.18(1H,m),4.70-4.81(1H,m),5.71(1H,dd,J=10.9,1.8Hz),6.30(1H,dd,J=16.3,1.8Hz),6.42(1H,s),6.59(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),6.81(1H,s),7.32(2H,s),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),8.10(1H,d,J=7.9Hz)。
［工程５］ （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
上記工程４で得られた化合物（６．３６ ｇ）を用いて実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．２８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.02(2H,ddd,J=25.1,11.8,3.9Hz),2.09-2.20(2H,m),2.75-2.89(3H,m),3.16-3.28(1H,brm),3.38(2H,t,J=6.3Hz),3.44(1H,tt,J=12.1,3.6Hz),4.07-4.19(1H,m),4.71-4.81(1H,m),5.75(1H,dd,J=10.9,1.8Hz),6.30(1H,dd,J=16.9,1.8Hz),6.54(1H,s),6.59(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),6.84(1H,s),7.32(2H,s),7.39(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,d,J=7.9Hz),8.14(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):624(M+H)+。
参考例で得た化合物を用いて、実施例９４と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１３２］ （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（｛４−［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝カルボニル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｘ−７６で得られた化合物（１６０ ｍｇ）のジクロロメタン（２ ｍｌ）溶液に氷冷下、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０５４ ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０５４ ｍｌ）を追加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応液を参考例Ｅ−１で得られた化合物（０．０８２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（０．１６ ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（９３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.55(9H,s),1.80-1.93(2H,m),2.01-2.10(2H,m),2.77-2.91(2H,m),3.15-3.25(1H,m),4.07-4.24(2H,m),6.46(1H,d,J=15.7Hz),6.71(1H,d,J=4.2Hz),7.14(1H,d,J=4.2Hz),7.31-7.45(3H,m),7.54(1H,d,J=7.9Hz),7.85(1H,d,J=15.7Hz),8.37(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程２］ （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程１で得られた化合物（９３ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に氷冷下、ジクロロメタン（２ ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ ｍｌ）を加え、激しく撹拌しながら塩化アクリロイル（０．０１ ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、さらに塩化アクリロイル（０．０１ ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応液を氷冷し、１規定塩酸で酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することにより、標記化合物（２６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82-2.06(2H,m),2.09-2.26(2H,m),2.80-2.93(1H,m),3.16-3.30(1H,m),3.29-3.40(1H,m),4.03-4.17(1H,m),4.62-4.74(1H,m),5.70(1H,dd,J=10.3,1.8Hz),6.28(1H,dd,J=16.9,1.8Hz),6.55(1H,d,J=15.7Hz),6.59(1H,dd,J=16.9,10.3Hz),6.73(1H,d,J=3.6Hz),7.17(1H,d,J=3.6Hz),7.34(2H,s),7.42(1H,t,J=7.9Hz),7.59(1H,d,J=7.3Hz),8.04(1H,d,J=16.3Hz),8.41(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):598(M+H)+。
［実施例１３３］ （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ （１Ｚ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル クロリド
２，６−ジクロロベンズアルドオキシム（５．０ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でＮ−クロロコハク酸イミド（３．６９ ｇ）を加えた。混合物を５時間撹拌後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、標記化合物（６．１３ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.30-7.41(3H,m),9.03(1H,brs)。
［工程２］ メチル ５−アミノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
窒素雰囲気下、シアノ酢酸エチル（０．２５ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３ ｍｌ）溶液に氷冷下、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．４６ ｍｌ）のメタノール（６ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌。反応液に氷冷下、上記工程１で得られた化合物（０．５０ ｇ）のテトラヒドロフラン（１ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s),6.08(2H,brs),7.30-7.41(3H,m)。
［工程３］ メチル ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（０．１０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（０．２４ ｇ）およびヨウ化メチル（０．４９ ｇ）を加え、混合物を５０℃で３時間半撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．０８５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.30(6H,s),3.47(3H,s),7.27-7.39(3H,m)。
［工程４］ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（０．５１ ｇ）のメタノール（１０ ｍｌ）溶液に室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で８時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチルを加え、二層を分離した。氷冷下、水層に１規定塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（０．３６ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.29(6H,s),7.26-7.37(3H,m)。
［工程５］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
窒素雰囲気下、上記工程４で得られた化合物（０．１０ ｇ）のベンゼン（３ ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１２ ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ ｍｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）に溶解した。
窒素雰囲気下、参考例Ｅ−１で得られた化合物（０．０８ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、０．０１４ ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、上記酸クロリド溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．１６５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),3.16(6H,s),6.42(1H,d,J=15.7Hz),6.56(1H,d,J=4.2Hz),7.08-7.21(3H,m),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,d,J=3.6Hz),7.45(1H,d=7.3Hz),7.84(1H,d,J=16.3Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程６］ （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程５で得られた化合物（０．１６ ｇ）のジクロロメタン（７ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（０．０８３ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.04(6H,s),6.58(1H,d,J=15.7Hz),6.81(1H,d,J=3.6Hz),7.30-7.44(4H,m),7.54(1H,d,J=3.6Hz),7.64(1H,d,J=7.9Hz),7.83(1H,d,J=15.7Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz),12.46(1H,brs)。
実施例１３３の工程２で得られた化合物を原料にして、実施例１３３と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１３７］ （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモプロプ−２−イノエート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−プロピノエート（５０．０ ｇ）のアセトン（５００ ｍｌ）溶液に硝酸銀（６．７３ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水浴で冷却しながら、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７９．２ ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分にジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１：４）の混合溶媒を加え、析出してきた不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（８１．３ ｇ）を得、精製することなく次の反応に用いた。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（８１．３ ｇ）、実施例４の工程１で得られた化合物（４４．５ ｇ）を酢酸エチル（４８０ ｍｌ）に溶解し、水（６０ ｍｌ）を加えて撹拌した。氷冷下、炭酸水素ナトリウム（５０．０ ｇ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物（３４．７ ｇ）を得た。また濾液を減圧下濃縮後、得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、さらに標記化合物（１５．７ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,s),7.34-7.44(3H,m)。
［工程３］ ５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（１５．７ ｇ）のジクロロメタン（５０ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にｎ−ヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物（９．９５ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.45(3H,m)。
［工程４］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−［１−［５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程３で得られた化合物（９．０ ｇ）のジクロロメタン（１８０ ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ ｍｌ）を加えて撹拌した。氷冷下で塩化オキザリル（２．５ ｍｌ）を加え、混合物を３０℃で３時間撹拌した。
参考例Ｅ−１で得られた化合物（６．５ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ ｍｌ）懸濁液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、１．３ ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、カニューレを用いて上記酸クロリド溶液に氷冷下３０分間かけて滴下した。混合物を室温に昇温させながら１７時間撹拌した後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６．１４ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),6.48(1H,d,J=16.3Hz),6.87-6.88(1H,m),7.33-7.39(5H,m),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.91(1H,d,J=16.3Hz),8.33(1H,d,J=8.5Hz)。
［工程５］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程４で得られた化合物（５０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）に溶液にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（０．０２４ ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１６．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J=7.3Hz),1.56-1.60(12H,m),1.75-1.90(3H,m),4.27-4.31(2H,m),6.42(1H,d,J=16.3Hz),6.57(1H,d,J=3.6Hz),7.04-7.14(3H,m),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,d,J=3.6Hz),7.44(1H,d,J=7.9Hz),7.84(1H,d,J=16.3Hz),8.19(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):594(M+H)+。
［工程６］ （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程５で得られた化合物（１６．１ ｍｇ）のジクロロメタン（２ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27(6H,d,J=6.7Hz),1.42-1.86(6H,m),4.05-4.13(2H,m),6.58(1H,d,J=16.3Hz),6.88(1H,d,J=3.6Hz),7.30-7.44(4H,m),7.57(1H,d,J=4.2Hz),7.64(1H,d,J=7.3Hz),7.83(1H,d,J=16.3Hz),8.08(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):538(M+H)+。
実施例１３７と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１３９］ （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エノエート
実施例１３７の工程４で得られた化合物（５０ ｍｇ）、（Ｓ）−３−Ｎ−ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン塩酸塩（３５．６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３７ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（６０．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.55(9H,s),1.74-1.87(1H,m),2.10-2.21(1H,m),2.51-2.64(1H,m),3.12-3.32(2H,m),3.34-3.81(3H,m),4.62-4.72(1H,m),6.42(1H,d,J=15.7Hz),6.51(1H,d,J=3.6Hz),7.06-7.21(3H,m),7.28-7.33(2H,m),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.83(1H,d,J=15.7Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):681(M+H)+。
［工程２］ （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
上記工程１で得られた化合物（６０．５ ｍｇ）のジクロロメタン（３ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、氷冷下、トリエチルアミンを加えて弱塩基性にした。減圧下濃縮し、得られた残分を分取用薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）で精製することにより、標記化合物（１５．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.31(2H,m),1.73-1.85(1H,m),2.04-2.16(1H,m),2.63-2.72(3H,m),2.83-2.91(2H,m),3.39-3.76(3H,m),6.56(1H,d,J=15.7z),6.73(1H,d,J=3.6z),7.30-7.35(3H,m),7.45(2H,d,J=3.6z),7.62(1H,d,J=7.3z),7.79(1H,d,J=16.3z),8.09(1H,d,J=8.5z)。
MS(m/z525(M+H)+。
実施例１３９と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１４１］ （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［（２Ｒ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
［工程１］ ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−４−［４−（｛４−［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝カルボニル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１３７の工程４で得られた化合物（１５０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）溶液に（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン（１０７ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１３７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32-1.37(3H,m),1.45-1.48(9H,m),1.54-1.57(9H,m),2.95-3.31(2H,m),3.37-3.66(2H,m),3.85-4.35(3H,m),6.42-6.46(1H,m),6.59(1H,s),7.10-7.22(3H,m),7.28-7.35(2H,m),7.45-7.49(1H,m),7.84(1H,d,J=18.7Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz)。
MS(m/z):681(M+H)+。
［工程２］ （２Ｅ）−３−［１−（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
上記工程１で得られた化合物（１３７ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、氷冷下、トリエチルアミンを加えて弱塩基性にした。減圧下濃縮することにより、標記化合物を得、精製することなく次の反応に用いた。
［工程３］ （２Ｅ）−３−［１−（｛５−［（２Ｒ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロプ−２−エン酸
上記工程２で得られた化合物をジクロロメタン（１６ ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、飽和重曹水（８ ｍｌ）、塩化アクリロイル（０．０３４ ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応液に氷冷下、塩化アクリロイル（０．０３４ ｍｌ）を追加し、混合物を室温で一晩撹拌した。氷冷下、反応液に１規定塩酸を加え酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（８６．４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(3H,d,J=6.7Hz),2.87-3.11(1H,m),3.46-3.61(2H,m),3.94-4.30(4H,m),5.70(1H,d,J=10.9Hz),6.11-6.21(1H,m),6.59(1H,d,J=16.3Hz),6.71-6.83(1H,m),6.86(1H,s),7.31-7.47(4H,m),7.59(1H,s),7.66(1H,d,J=7.9Hz),7.84(1H,d,J=16.3Hz),8.10(1H,d,J=8.5Hz),12.48(1H,s)。
MS(m/z):579(M+H)+。
実施例１４１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１６４］ （２Ｅ）−３−（３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ （７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノン
参考例Ｘ−５で得られた化合物（１．００ ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ μｌ）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）溶液に塩化オキザリル（７４３ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酸塩化物を得た。
窒素雰囲気下、上記酸塩化物のジクロロメタン（１５ ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化アルミニウム（７８１ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。
窒素雰囲気下、７−ブロモインドール（１．１６ ｇ）のジクロロメタン（１５ ｍｌ）溶液に上記反応液を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、二層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５１４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),7.18(1H,t,J=7.9Hz),7.29(2H,s),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),8.29(1H,d,J=7.9Hz),8.67(1H,brs)。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（５１０ ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル アクリレート（１８６ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）エチルアミン（０．３３ ｍｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（８８ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ ｍｌ）溶液に酢酸パラジウム（３３ ｍｇ）を加え、混合物をマイクロウェーブ装置を用いて１４０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４３０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.55(9H,s),6.42(1H,d,J=16.9Hz),7.28(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.2,4.1Hz),7.49(1H,d,J=7.3Hz),7.66(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=15.7Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.93(1H,brs)。
MS(m/z):573(M+H)+。
［工程３］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エノエート
窒素雰囲気下、上記工程２で得られた化合物（４２６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油性、３６ ｍｇ）を加え、混合物を５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．１４ ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応液に氷、水、酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３５４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.54(9H,s),3.99(3H,s),6.32(1H,d,J=15.7Hz),7.25-7.30(3H,m),7.44(2H,d,J=6.7Hz),8.32(1H,d,J=15.7Hz),8.40(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(m/z):587(M+H)+。
［工程４］ （２Ｅ）−３−（３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程３で得られた化合物（３５０ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水、ジクロロメタンの混合溶液に注ぎ、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２６０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.00(3H,s),6.42(1H,d,J=15.1Hz),7.29(2H,s),7.32(1H,t,J=7.9,3.9Hz),7.45(1H,s),7.49(1H,d,J=7.3Hz),8.45(1H,d,J=7.9Hz),8.52(1H,d,J=15.1Hz)。
MS(m/z):531(M+H)+。
実施例１６４と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１６６］ （２Ｅ）−３−（３−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エン酸
［工程１］ （７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）［５−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノン
窒素気流下、参考例Ｘ−３８で得られた化合物（５００ ｍｇ）のジクロロメタン（５．３５ ｍｌ）懸濁液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ μｌ）および塩化オキザリル（０．１５３ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をジクロロメタン（５．３５ ｍｌ）に溶解した。窒素気流下、この溶液に氷冷下、塩化アルミニウム（２３８ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分撹拌した。反応液に氷冷下、７−ブロモインドール（２６２ ｍｇ）を加え、混合物を室温で４０分撹拌した。反応液を氷に加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１４５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.08-2.18(3H,m),2.86-2.93(2H,m),3.25-3.33(1H,m),3.59(1H,dd,J=15.7,9.1Hz),3.97(2H,d,J=12.7Hz),6.90-7.07(1H,m),7.20(1H,q,J=7.9Hz),7.35(2H,dd,J=15.1,8.5Hz),7.45(1H,t,J=6.3Hz),7.53(1H,t,J=3.9Hz),7.59-7.77(2H,m),7.99-8.03(1H,m),8.22(1H,d,J=7.9Hz),8.64(1H,s)。
MS(m/z):739(M+H)+。
［工程２］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−｛［５−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程１で得られた化合物（１４５ ｍｇ）を用いて、実施例１６４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７６．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(9H,s),2.08-2.16(4H,m),2.85-2.92(2H,m),3.26-3.35(1H,m),3.97(2H,d,J=13.4Hz),6.41(1H,d,J=15.8Hz),7.30-7.32(2H,m),7.48-7.53(2H,m),7.61-7.63(1H,m),7.69-7.75(2H,m),7.81(1H,d,J=16.4Hz),7.98-8.01(1H,m),8.31(1H,d,J=7.3Hz),8.90(1H,s)。
MS(m/z):787(M+H)+。
［工程３］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−メチル−３−｛［５−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程２で得られた化合物（７６．７ ｍｇ）を用いて、実施例１６４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４４．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.05-2.12(4H,m),2.87-2.94(2H,m),3.29-3.39(1H,m),3.88-4.04(5H,m),6.32(1H,d,J=15.8Hz),7.29-7.33(3H,m),7.42-7.46(1H,m),7.61-7.72(4H,m),8.00(1H,dd,J=7.3,1.8Hz),8.25-8.35(2H,m)。
MS(m/z):801(M+H)+。
［工程４］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（１−メチル−３−｛［５−（ピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程３で得られた化合物（４４．７ ｍｇ）を用いて、実施例９４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２６．９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.20-2.30(4H,m),2.88-2.97(2H,m),3.11(1H,q,J=7.3Hz),3.42-3.51(3H,m),3.94(3H,s),6.32(1H,d,J=15.2Hz),7.28-7.35(4H,m),7.45(1H,d,J=6.1Hz),8.26-8.36(2H,m)。
MS(m/z):614(M+H)+。
［工程５］ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−（３−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エノエート
上記工程４で得られた化合物（２６．９ ｍｇ）を用いて、実施例９４の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１６．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.93-2.10(4H,m),2.70-2.90(1H,m),3.11-3.22(1H,m),3.47-3.52(1H,m),3.93(3H,s),4.01-4.17(1H,m),4.74(1H,d,J=10.9Hz),5.71(1H,dd,J=10.6,1.5Hz),6.27-6.35(2H,m),6.59(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),7.27-7.35(4H,m),7.42-7.48(1H,m),8.26-8.38(2H,m)。
MS(m/z):670(M+H)+。
［工程６］ （２Ｅ）−３−（３−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロプ−２−エン酸
上記工程５で得られた化合物（１６．６ ｍｇ）を用いて実施例１０の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１０．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61-1.77(2H,m),2.00(2H,d,J=12.1Hz),2.60-2.74(1H,m),3.01-3.14(1H,m),3.33-3.39(1H,m),3.98-4.11(4H,m),4.33-4.45(1H,m),5.63(1H,dd,J=10.9,2.4Hz),6.06(1H,dd,J=16.6,2.1Hz),6.37(1H,d,J=15.7Hz),6.77(1H,dd,J=16.6,10.6Hz),7.23(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.9Hz),7.76-7.80(2H,m),8.01(1H,s),8.12(1H,d,J=7.9Hz),8.33(1H,t,J=16.0Hz),13.5(1H,brs)。
MS(m/z):614(M+H)+。
［実施例１６７］ ３−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−カルボン酸
［工程１］ エチル ８−ニトロナフタレン−２−カルボキシレート
ナフタレン−２−カルボン酸（１０ ｇ）の無水酢酸（１０５ ｍｌ）溶液を−１０℃に冷却し、発煙硝酸（２．７１ ｍｌ）の無水酢酸（１３ ｍｌ）溶液を１０分間で滴下した。反応液を室温で５時間撹拌後、氷に注いだ。不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより５−および８−ニトロナフタレン−２−カルボン酸の混合物（１２．６ ｇ）を得た。得られた固体にエタノール（１１０ ｍｌ）、濃硫酸（１．２ ｍｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、エタノールを加え濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．９６ ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.3Hz),4.47(2H,q,J=7.3Hz),7.66(1H,t,J=7.9Hz),8.02(1H,d,J=9.1Hz),8.16(1H,d,J=8.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.27(1H,t,J=3.9Hz),9.27(1H,s)。
［工程２］ エチル １Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．０ ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）溶液に、−４５℃で塩化ビニルマグネシウム（１４％テトラヒドロフラン溶液、１３．７ ｍｌ）を滴下し、混合物を同温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３４２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.50(3H,m),4.48(2H,q,J=7.3Hz),6.73(1H,t,J=2.7Hz),7.33(1H,t,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),8.86(1H,s),9.22(1H,brs)。
［工程３］ エチル ３−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−カルボキシレート
参考例Ｘ−５で得られた化合物（３８２ ｍｇ）のトルエン（３．８４ ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ μｌ）、塩化チオニル（０．４ ｍｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をジクロロメタン（６．５８ ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（２１９ ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。
上記工程２で得られた化合物（２６２ ｍｇ）のジクロロメタン（６．５６ ｍｌ）溶液に上記先に反応液を加え、混合物を室温で１時間半撹拌した。反応液を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６１．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.52(12H,m),4.46(2H,q,J=7.1Hz),7.69(1H,d,J=3.0Hz),7.73(1H,d,J=9.1Hz),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.10(1H,d,J=8.5Hz),8.50(1H,d,J=8.5Hz),8.79(1H,s),9.48(1H,brs)。
［工程４］ エチル ３−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（６１．１ ｍｇ）を用いて、実施例１６４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.52(0H,m),4.31(3H,s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),7.51(1H,s),7.73(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,t,J=4.2Hz),8.55(1H,d,J=9.1Hz),9.17(1H,s)。
［工程５］ ３−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−カルボン酸
上記工程４で得られた化合物（４６ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４８ ｍｌ）−メタノール（０．４８ ｍｌ）混合溶液に氷冷下、水酸化リチウム（１３．４ ｍｇ）の水溶液（０．４８ ｍｌ）を加え、混合物を６０度で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に１規定塩酸を加え、酸性とした後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残分を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（３７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.33(3H,s),7.27(1H,s),7.53(1H,s),7.75(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,d,J=8.5Hz),9.26(1H,s)。
［実施例１６８］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
［工程１］ （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
実施例２１の工程２で得られた化合物（１５ ｇ）の２−プロパノール（１５０ ｍｌ）懸濁液に氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．９４ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を減圧下５０℃で一晩乾燥することにより、標記化合物（１５．４ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20(9H,s),1.83(6H,d,J=22.4Hz),2.35(3H,s),6.39(1H,d,J=15.7Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.34(1H,s),7.54(1H,d,J=7.9Hz),7.85(2H,s),7.93(1H,d,J=15.7Hz),8.17(1H,d,J=8.5Hz)。
Anal. Calcd for C25H17Cl3FN2O4×C4H12N: C,57.20;H,4.80;Cl,17.46;F,3.12;N,6.90。
Found: C,57.01;H,4.93;Cl,17.65;F,3.09;N,6.89。
実施例１６８と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
［実施例１７４］ （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸 ナトリウム塩
［工程１］（２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸 ナトリウム塩
実施例９４の工程５で得られた化合物（１．２８ ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）懸濁液に１規定エタノール性水酸化ナトリウム溶液（１．８ ｍｌ）を加えて撹拌した。溶解を確認後、減圧下溶媒を留去、乾固した。これにエタノール（１０ ｍｌ）を加えた後、再度減圧下、溶媒を留去、乾固した。これにエタノール（１０ ｍｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（２０ ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後に、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を一晩風乾することで、標記化合物（１．０２ ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.80(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.60-2.64(2H,m),2.71-2.80(1H,m),3.11-3.19(3H,m),3.42-3.52(1H,m),4.09-4.16(1H,m),4.44-4.51(1H,m),5.67(1H,dd,J=10.3,2.4Hz),6.10(1H,dd,J=16.4,2.4Hz),6.38(1H,s),6.82(1H,dd,J=16.4,10.3Hz),7.00(1H,s),7.28(1H,t,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.82(1H,s),7.84(1H,d,J=7.9Hz).
Anal. Calcd for C31H23Cl3N3O5×Na: C,57.56;H,3.58;Cl,16.44;N,6.50;Na,3.55.
Found: C,56.69;H,3.79;Cl,16.13;N,6.28;Na,3.53.
［実施例１７５］ （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
［工程１］ （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
実施例９４の工程５で得られた化合物（０．６４ ｇ）にｔｅｒｔ−ブチルアミンの１ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン（１．０５ ｍｌ）溶液を加え、加温し溶解させた。酢酸エチル（１０ ｍｌ）を加え、遮光し３日間室温で放置した。減圧下、溶媒を濃縮乾固した後に、酢酸エチルを加えて懸濁させた。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を風乾することで、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21(9H,s),1.68-1.77(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),2.71-2.79(1H,m),3.11-3.22(3H,m),3.42-3.51(1H,m),4.13(1H,d,J=13.4Hz),4.47(1H,d,J=13.4Hz),5.67(1H,dd,J=10.6,2.1Hz),6.10(1H,d,J=16.4,2.4Hz),6.44(1H,s),6.81(1H,dd,J=17.0,10.3Hz),7.05(1H,s),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.81(2H,s),7.89(1H,d,J=7.9Hz).
Anal. Calcd for C31H23Cl3N3O5×C4H11N: C,60.22;H,5.05;Cl,15.24;N,8.03.
Found: C,59.61;H,5.05;Cl,15.29;N,7.89.
［試験例１］ ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ酵素阻害活性評価
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈタンパク質、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃタンパク質は以下のように作製した。ｐＥＴ２４ｂ（＋）ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ遺伝子を組み込み、Ｃ末端に６×ヒスチジンタグが融合するコンストラクトを作製した。Ｒｏｓｅｔｔａ２（ＤＥ３）大腸菌に導入後、ＩＰＴＧでタンパク質の発現を誘導した。大腸菌を回収し、破砕後、ＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム（ＧＥヘルスケア）による６×ヒスチジン融合タンパク質のアフィニティー精製、及びＳｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム（ＧＥヘルスケア）を用いたゲルろ過精製を行い、目的ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃタンパク質を取得した。
ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨおよびＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃは２−オキソグルタル酸とＮＡＤＰＨをＤ−２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）とＮＡＤＰ＋に変換する。そのためＮＡＤＰＨ量を検出することで、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨおよびＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ酵素の活性を測定することが可能である。
酵素阻害活性評価は以下のように実施した。異なった濃度の化合物を含む４０ μＬの反応液（１００ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．５），１５０ ｍＭ ＮａＣｌ，２０ ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．５ ｍｇ／ｍＬ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ，１ｍＭ 還元型グルタチオン，４０μＭ ＮＡＤＰＨ，０．５ ｍＭ ２−オキソグルタル酸，０．５％ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ，５００００−０．１２８ ｎＭ化合物、酵素として １２ｎＭ ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ または１０ｎＭ ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ）を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ， ＃７８１０９６）の各ウェルに添加し、室温で反応させた。ＮＡＤＰＨ由来の蛍光を随時モニターすることにより、ＮＡＤＰＨが消費される前に、５ μＬの ０．５Ｍ ＥＤＴＡを添加し、反応を終了させた。さらに５ μＬのＷＳＴ−８試薬（ＤＯＪＩＮＤＯ、＃ＣＫ０４）を添加、混合し、１５分後に４５０ ｎｍの吸光度をプレートリーダー（パーキンエルマー、ＥｎＶｉｓｉｏｎ）を用いて測定した。得られた吸光度の値は、残存ＮＡＤＰＨ量を反映している。吸光度のデータから各化合物の各濃度における酵素阻害活性を計算し、医療統計解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで解析してＩＣ５０値を算出した。
その結果を表９０〜９３に示した。
［試験例２］ ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ発現ＴＦ−１細胞を用いた２−ＨＧ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ）産生阻害活性評価
ヒト赤白血病細胞株ＴＦ−１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）は、最終濃度１０％牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、＃ＳＨ３００７０．０３）、２ ｎｇ／ｍＬヒトリコンビナントＧＭ−ＣＳＦ（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃２１５−ＧＭ−０５０）を含むＲＰＭＩ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１１８７５−０９３）（以下増殖培地Ａとする）にて培養した。ＴＦ−１にＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを導入した細胞株を以下の方法で作製した。ヒトＩＤＨ１の変異体ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨをコードするＤＮＡをレトロウイルスベクターｐＭＳＣＶｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ＃６３４−４０１）にクローニングした。構築したベクターｐＭＳＣＶｐｕｒｏ−ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈをリポフェクション法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５３３８−１００）を用いてＰＴ６７細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ＃６３４−４０１）に導入し、上清にウイルスを産生させた。ウイルスを含む培養上清を２０００ ｒｐｍで２０分遠心して得られた遠心上清をウイルス溶液とした。６ｍＬの増殖培地Ａに１２０００００個のＴＦ−１細胞を懸濁し、１０ ｃｍプレート（ＩＷＡＫＩ ＃３０２０−１００）に添加し、最終濃度４ μｇ／ｍＬとなるようにポリブレン（ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨ）を混和した４ ｍＬのウイルス溶液を添加した。ウイルス感染後、最終濃度２ μｇ／ｍＬのｐｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ ＃ａｎｔ−ｐｒ）を含む増殖培地ＡでＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ発現細胞の選択、引き続いて限界希釈法によるクローニングを行い、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを発現するＴＦ−１細胞株ＴＦ−１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを樹立した。
ＴＦ−１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞を増殖培地Ａにて、４００００個／１９０ μＬの細胞濃度に調製し、９６穴プレート（ＩＷＡＫＩ、＃３８６０−０９６）の各ウェルへ１９０ μＬずつ播種した。その後、増殖培地Ａで所定の濃度に希釈した化合物溶液１０ μＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ２下、２日間培養した。培養後、各ウェルから培養上清１００ μＬずつを９６穴丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７９９）に移した。プレートを２０００ ｒｐｍで３分遠心した後、各ウェルから上清５０ μＬを１．５ｍチューブ（ＳＡＲＳＴＥＤＴ、＃７２．６９０．００１Ｓ）に分注した。チューブ毎に２００ μＬのエタノール（ＷＡＫＯ、＃０５７−００４５６）を添加してボルテックスミキサー（Ｐａｓｏｌｉｎａ、＃ＮＳ−８）にて３０秒攪拌後、−８０度で１時間インキュベートした。その後、さらに１５０ μＬの超純水を添加してボルテックスミキサーにて３０秒攪拌し−２０度で保存した。保存した溶液を室温で融解後、内部標準（３−ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ（３−ＨＧ））溶液で希釈し、固相抽出（Ｏａｓｉｓ ＭＡＸ μＥｌｕｔｉｏｎ（Ｗａｔｅｒｓ））により濃度測定用試料を調製した。試料１０ μＬをＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）に注入し、０．５％ギ酸を含む５０％メタノールを移動相（流速毎分０．６ ｍＬ）とし、４０℃に保った分析カラム（Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ（２．０ｘ１５０ ｍｍ、粒子径５ μｍ、サーモフィッシャー））で分離後、質量分析装置（Ｘｅｖｏ ＴＱ ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）に導入した。エレクトロスプレーイオン化法でイオン化させた２−ＨＧ由来の負イオン（質量電荷比１４７）から生成する質量電荷比１２９のプロダクトイオン（保持時間１．０分）を観測し、２−ＨＧ標準液から作成した検量線から溶液中の２−ＨＧ濃度を算出した。各化合物の２−ＨＧ産生を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）は、各濃度における２−ＨＧ濃度の相対値（化合物を添加しない細胞での２−ＨＧ濃度に対する％）と化合物濃度を片対数プロットして算出した。
その結果を上記表９０〜９３に示した。
［試験例３］ ＨＴ１０８０細胞を用いた２−ＨＧ産生阻害活性評価
ＩＤＨ１の変異体ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃを発現するヒト線維肉腫細胞株ＨＴ−１０８０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）は、最終濃度１０％牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３００７０．０３）を含むＲＰＭＩ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１１８７５−０９３）（以下増殖培地Ｂとする）にて培養した。ＨＴ１０８０細胞を増殖培地Ｂにて、２０００個／１００ μＬの細胞濃度に調製し、９６穴プレート（ＩＷＡＫＩ、＃３８６０−０９６）の各ウェルに１００ μＬずつ播種した。１日間培養後、各ウェルから培養上清を除去し、増殖培地Ｂを１００ μＬ添加し、添加した増殖培地Ｂを再度除去した。その後各ウェルに増殖培地Ｂを１００ μＬ添加し、さらに増殖培地Ｂで所定の濃度に希釈した化合物溶液２５ μＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ２下、２日間培養した。培養後、各ウェルから培養上清９０ μＬずつを９６穴丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３３６３）に移した。プレートを室温で２０００ ｒｐｍで３分遠心した後、各ウェルから上清５０ μＬを９６ Ｄｅｅｐ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｐｏｒｖａｉｒ ＃２１９００９）に分注して２００ μＬのメタノール（ＷＡＫＯ ＃１３１−０１８２６）とピペッティングにより攪拌後、−８０度で２０−６０分インキュベートした。その後、さらに１５０ μＬの超純水を添加してピペッティングにより攪拌し−２０度で保存した。
保存した溶液を室温で融解後、［試験例２］と同じ方法で、溶液中の２−ＨＧ濃度を算出した。各化合物の２−ＨＧ産生を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）は、各濃度における２−ＨＧ濃度の相対値（化合物を添加しない細胞での２−ＨＧ濃度に対する％）と化合物濃度を片対数プロットして算出した。
その結果を上記表９０〜９３に示した。
［試験例４］ ＴＦ−１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞に対する増殖阻害活性評価
増殖培地Ａにて培養したＴＦ−１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞の細胞懸濁液３０ ｍＬを５０ ｍＬチューブ（ＩＷＡＫＩ、＃２３４５−０５０）に分注した。室温で１２００ ｒｐｍで５分遠心し、上清を除去した。増殖培地Ｂ ３０ ｍＬで細胞を懸濁し、室温で１２００ ｒｐｍで５分遠心し、上清を除去した。この操作をさらに２回繰り返した。得られたＴＦ−１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞を増殖培地Ｂにて、２０００個／１００ μＬの細胞濃度に調製した。
最終濃度１０％牛胎児血清、４．４４ ｐｇ／ｍＬヒトリコンビナントＧＭ−ＣＳＦを含むＲＰＭＩ培地（以下増殖培地Ｃとする）を調製した。９６穴プレート（ＣＯＳＴＡＲ、＃３９０４）の各ウェルへ増殖培地Ｃを９０μＬずつ分注した。続いて、増殖培地Ｂで所定の濃度に希釈した化合物溶液１０ μＬを添加した。さらに、調製しておいたＴＦ−１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞の懸濁液１００ μＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ２下、２週間培養した。培養後、ＡＴＰｌｉｔｅ １ｓｔｅｐ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（パーキンエルマー、＃６０１６７３９）を用いて付属マニュアルに従い反応後、プレートリーダー（パーキンエルマー、ＥｎＶｉｓｉｏｎ）で各ウェルの発光量を測定した。化合物添加群（Ｔ）、化合物非添加群（Ｃ）、細胞非添加群（Ｂ）の発光量より、次式に基づき細胞生存率を算出した。
細胞生存率％＝（Ｔ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）× １００
各化合物のＴＦ−１／ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞の増殖を５０％阻害する濃度（ＧＩ５０値）は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。
その結果を上記表９０〜９３に示した。
［試験例５］ ＨＴ１０８０担癌マウスを用いた２−ＨＧ産生阻害活性評価
ＩＤＨ１の変異体ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃを発現するヒト線維肉腫細胞株ＨＴ−１０８０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）は、最終濃度１０％牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３００７０．０３）及びペニシリン―ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１５０７０−０６３）を含むＲＰＭＩ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１１８７５−０９３）にて培養した。
ＨＴ１０８０細胞をＰＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１４１９０―２５０）にて、４×１０７個／ｍＬの細胞濃度に調製し、１００ μＬ／マウスでＢａｌｂ／ｃヌードマウス（日本チャールス・リバー）の右腋窩部皮下に移植した。腫瘍が生着したＨＴ１０８０担癌マウスに化合物を７５ ｍｇ／ｋｇで１日２回、合計３回、強制経口投与を行った。化合物は７．５ ｍｇ／ｍＬに溶媒を添加後、ホモジナイザーを用いて懸濁液を調製後、−２０℃で保存し、投与直前に融解し投与に用いた。試験の陰性対照群には溶媒を強制経口投与した。マウスの体重を小動物用自動天秤を用いて測定し、投与用液は１０ ｍＬ／ｋｇ体重の割合で投与した。
最終投与６時間後にマウスを炭酸ガスにより安楽殺して腫瘍の一部を採取し、電子天秤にて重量を測定後、ドライアイス上で凍結した。凍結腫瘍に対し、腫瘍重量の１４倍量のメタノールを添加し、ビーズショッカー（安井器械）によりホモジナイズ後、−２０℃の冷凍庫で１５分間インキュベートした。微量高速冷却遠心機で１５０００ ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心して得られた上清１５０ μＬに２５０ μＬのメタノールと４００ μＬの超純水を添加した調製サンプルを２−ＨＧ測定に供した。［試験例２］と同じ方法で、溶液中の２−ＨＧ濃度を算出後、化合物投与群（Ｔ）、陰性対照群（Ｃ）の２−ＨＧ濃度より、次式に２−ＨＧ産生抑制率を算出した。
２−ＨＧ産生抑制率％＝Ｔ／Ｃ× １００
その結果を上記表９０〜９３に示した。
［試験例６］ ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを含む４遺伝子を導入したＡＭＬ細胞の樹立と、２−ＨＧの測定
遺伝子導入のためのウイルス作製を以下のように行った。まずレトロウイルス作製のために以下のベクターを作製した。遺伝子としてはどれも急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）で高頻度に変異の見られる変異型の遺伝子を使用した。ｐＭｙ−ＮＰＭｃ−ｉｒｅｓ−ＥＧＦＰはｐＭｙ−ｉｒｅｓ−ＥＧＦＰ ベクター（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）に変異型ＮＰＭ１遺伝子（細胞質ヌクレオフォスミン１（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ）；ＮＰＭｃと記載する）をマルチクローンサイトに導入し作製した。ｐＧＣＤＮ−ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ−ｉｒｅｓ−ＮＧＦＲはｐＧＣＤＮ−ｉｒｅｓ−ＮＧＦＲベクター（京都大学坂口志文氏より供与された）にＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ変異遺伝子をマルチクローンサイトに導入し作製した。ｐＭＳＣＶ−ＤＮＭＴ３Ａ（ＤＮＡメチル化酵素３Ａ）／Ｒ８８２ＨはｐＭＳＣＶｐｕｒｏ ベクター（Ｔａｋａｒａ）にＤＮＭＴ３Ａ／Ｒ８８２Ｈ変異体遺伝子を導入し作製した。ｐＭＳＣＶ−ＦＬＴ３／ＩＴＤはｐＭＳＣＶｎｅｏベクター（Ｔａｋａｒａ）にＦＬＴ３／ＩＴＤ変異遺伝子（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３／内部タンデム重複（ＦＭＳ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３／ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｔａｎｄｅｍ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を導入し作製した。
ＰＬＡＴ−Ｅ細胞（東京大学医科学研究所北村俊雄氏より供与された）に４種類のレトロウイルスベクター（ｐＭｙ−ＮＰＭｃ−ｉｒｅｓ−ＥＧＦＰ， ｐＧＣＤＮ−ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ−ｉｒｅｓ−ＮＧＦＲ， ｐＭＳＣＶ−ＤＮＭＴ３Ａ／Ｒ８８２Ｈ， ｐＭＳＣＶ−ＦＬＴ３／ＩＴＤ）をそれぞれＧｅｎｅＪｕｉｃｅ （Ｍｅｒｃｋ）を用いてトランスフェクションした。レトロウイルスを含む培養上清 １０ ｍｌを４８時間後に回収し、３．３ ｍｌのＰＥＧ 濃縮液（３０％ ＰＥＧ−８０００， ０．４ Ｍ ＮａＣｌ， ａｎｄ ４０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ［ｐＨ ７．４］）を添加して４℃で一晩静置した。サンプルを遠心（１５００ ｒｐｍ ｘ ４５ ｍｉｎｕｔｅｓ， ４℃）し、ペレットとした。Ｓｔｅｍｐｒｏ−３４溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に５０ ｎｇ／ｍｌ ＳＣＦ， １０ ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−３， １０ ｎｇ／ｍｌ ＯＳＭとなるように添加した（以下Ｓｔｅｍｐｒｏ培地と記載する）。ウイルスペレットをＳｔｅｍｐｒｏ培地 ２００ μｌに懸濁して１００ μｌずつ分注し、液体窒素で急速冷凍して−８０℃フリーザーで保存した。
遺伝子導入及び一次骨髄移植は以下のように行った。
８週齢のＮＰＭ＋／−マウス（ＴａｃｏｎｉｃＡｒｔｅｍｉｓ ＧｍｂＨ）の下肢から骨髄細胞を回収し、溶血処理後に、ＣＤ１１７ ＭＡＣＳビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてｃ−Ｋｉｔ＋陽性細胞を回収した。ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（Ｔａｋａｒａ）でコートした２４ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにｐＭｙ−ＮＰＭｃ−ｉｒｅｓ−ＥＧＦＰの濃縮ウイルス１００ μｌを加え、そこに４００ μｌのＳｔｅｍｐｒｏ培地に懸濁したｃ−Ｋｉｔ＋細胞４ ｘ １０５ 個を添加し、インキュベーターで培養した。半日後、ＰＢＳを用いて細胞を回収し、細胞を４００ μｌのＳｔｅｍｐｒｏ培地に懸濁した。Ｒｅｔｒｏｎｅｃｔｉｎ（Ｔａｋａｒａ）でコートした２４ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにｐＧＣＤＮ−ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ−ｉｒｅｓ−ＮＧＦＲの濃縮ウイルス１００ μｌを加え、そこに細胞４００ μｌを添加し、インキュベーターで培養した。半日後、同様の方法でｐＭＳＣＶ−ＤＮＭＴ３Ａ／Ｒ８８２Ｈのウイルス感染を行った。半日後、同様の方法でｐＭＳＣＶ−ＦＬＴ３／ＩＴＤのウイルス感染を行い、４種類の遺伝子を導入した遺伝子導入細胞を作製した。
遺伝子導入細胞を６００ μｌのＳｔｅｍｐｒｏ−３４ 溶液に懸濁し、放射線照射（９５０ Ｇｙ）をしたマウス２匹にそれぞれ３００ μｌずつ尾静脈注射した。４週間ごとに末梢血を採取し、ＥＧＦＰとＮＧＦＲの発現についてＦＡＣＳ解析を行った。ＥＧＦＰ陽性細胞はＡＭＬ細胞と考えられる。このＡＭＬ細胞の生着の確認後に、骨髄細胞を回収し、５ｘ１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるようにＢａｍｂａｎｋｅｒ（ＮＩＰＰＯＮ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）に懸濁して一次移植マウスの細胞をストックした。
２次骨髄移植、化合物投与は以下のように行った。放射線照射（６００ Ｇｙ）をしたマウスに一次移植マウスの骨髄細胞を１ｘ１０５ 細胞ずつ尾静脈注射した。２次移植後４週間経った時点で全マウスから採血をして末梢血細胞のＦＡＣＳ解析を行い、ＥＧＦＰ陽性のＡＭＬ細胞の割合が偏らないように群分けを行った。移植後６週間経過したところで、０．５％メチルセルロースに、実施例１６８及び実施例９４の化合物をフリー体として７．５、１５、３０ ｍｇ／ｍLになるよう懸濁し、その懸濁液を１０ ｍＬ／ｋｇの割合で投与した。１日あたり２回の間隔で計３回化合物の投与を行い、最終投与の６，１６，２４時間後に、血漿及び骨髄細胞を回収した。血漿２０ μＬに対して水を８０ μＬ添加し１００ μＬ溶液とした。１ｘ１０６の骨髄細胞について１００ μＬのＰＢＳに懸濁した。血漿、骨髄の１００ μＬ溶液に対して、４００ μＬのエタノールを添加し、混合後、−２０℃で１時間インキュベートした。その後、さらに３００ μＬの水を添加し、４℃で１５０００ ｒｐｍ、２０分間遠心した後、上清を回収し−２０℃で保存した。
保存した溶液を試験例２と同様に処理し、２−ＨＧを測定した。
図１に示すように、実施例１６８及び実施例９４の化合物の投与の結果、血漿中２−ＨＧ濃度ならびに骨髄細胞中２−ＨＧ量が顕著に低下した。
［試験例７］ ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈを含む４遺伝子を導入したＡＭＬマウスモデルに対する抗腫瘍活性の測定
実施例９４の化合物を配合した飼料は、ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業株式会社）をベースに０．３％（フリー体重量比）の割合で化合物を配合して調製した（オリエンタル酵母工業株式会社）。
試験例６において樹立した一次移植マウスの骨髄細胞を１ｘ１０５細胞ずつ、放射線照射（６００ Ｇｙ）をしたマウスに尾静脈注射した。移植６週間後、一部のマウスの骨髄細胞を回収しＥＧＦＰ陽性のＡＭＬ細胞の割合を確認した。平均して骨髄細胞の８０％がＥＧＦＰ陽性であり、移植細胞が骨髄中で十分に増えていることを確認した。
移植８週間後に全マウスから採血をして末梢血細胞のＦＡＣＳ解析を行った。ＥＧＦＰ陽性のＡＭＬ細胞の割合が偏らないように群分け（コントロール餌用４匹、実施例９４の化合物配合飼料投与用４匹）を行った。実施例９４の化合物を配合した飼料を用い、混餌投与を開始した。
４週間混餌投与後、各マウスから末梢血と骨髄細胞を回収しＦＡＣＳ解析を行った。ＥＧＦＰシグナル陽性のＡＭＬ細胞の割合を検出した。
図２に示すように、実施例９４の化合物配合の混餌を４週間投与した結果、４匹中３匹のマウスにおいて骨髄中および末梢血中でＥＧＦＰ陽性のＡＭＬの細胞の占める割合が大きく減少していることが明らかになった。
［試験例８］ ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ変異型神経膠芽腫Ａ１０７４マウス移植モデルにおける抗腫瘍活性の測定
ケンブリッジ大学病理学部のＰｅｔｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ教授から分与されたＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ変異型ヒト神経膠芽腫のマウス皮下移植継代検体（Ａ１０７４）を、文献（Ｇｏｉｋｅ ＨＭ： Ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉａｂｌｅ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ２６： １７２−１７６， ２０００）に記載された方法に従い、３７℃ウォーターバスで急速解凍し、メスで腫瘤辺縁および中心部を含むように５ｍｍ大のピースに分けた後、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの腹部皮下に移植した。腫瘤が１ｃｍ大になった際、マウスを頚椎脱臼により安楽殺し腫瘤を摘出、以後ＮＯＧマウス(公益財団法人実験動物中央研究所)に移植継代し、Ａ１０７４マウス移植モデルを樹立した。
ＮＯＧマウス１５匹に対し、５ｍｍ大のピースに分けたＡ１０７４腫瘍を片側皮下に移植した。適宜、ノギスを用い腫瘤の計測を行い、腫瘍体積（ｍｍ３）を（長径）×（短径）２／２の計算式で計算して、腫瘤の増殖および薬効の確認に用いた。
移植から４週間経過後、マウスを５匹ずつ３群に分けたうえで、各群に対して、実施例１６８化合物配合飼料、実施例９４化合物配合飼料、及びコントロールの飼料を用い混餌投与を４週間行った。化合物を配合した飼料は、ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業株式会社）をベースに０．３％（フリー体重量比）の割合で化合物を配合して調製した（オリエンタル酵母工業株式会社）。混餌投与を４週間行った後、マウスを頚椎脱臼により安楽殺し、腫瘤を摘出、重量を測定した。
本試験時の各群の腫瘍体積の平均値、標準誤差を図３に示した。また４週間の混餌投与後の腫瘍重量を図４に示した。本実験において、実施例１６８化合物及び実施例９４化合物による腫瘍増殖の抑制が認められた。
本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、変異型ＩＤＨ１タンパク質を発現する腫瘍の増殖を抑制することができることから、特に、抗腫瘍剤として医療分野において利用可能である。また、変異型ＩＤＨ１タンパク質の活性を阻害するための試薬として、研究目的においても利用可能である。

Claims (28)

  1. 一般式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｚ−Ｙは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎを示し、
    Ｒ１は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピリジル基を示し、
    Ｒ２は、−ＮＲ２１Ｒ２２、下記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有している４員乃至６員の複素環基を示し、
    該４員乃至６員の複素環基は、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、さらに、
    該複素環内に架橋構造、または該複素環上に１個のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環がスピロ結合していてもよく、
    Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３を示し、
    Ｒ２３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、
    Ｒ３は、下記式（ＩＩ）乃至下記式（ＩＶ）のいずれかを示す
    （式中、
    Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基を示し、
    Ｒ３２は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
    Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、シクロヘキサン環を形成してもよく、
    Ｒ３３は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
    Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２とＲ３３が一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
    Ｒ３４は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３６は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３７は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
    Ｒ３６およびＲ３７は、Ｒ３６とＲ３７が一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
    Ｒ３８は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
    Ｘは、窒素原子またはＣＨを示し、
    Ｗは、窒素原子またはＣＨを示し、
    破線は、単結合または二重結合を示す。）］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
    Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
    Ｃ群：Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ２１１Ｒ２１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１３、−ＳＯ２Ｒ２１３
    Ｒ２１１およびＲ２１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ２１３は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。
    Ｄ群：アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、オキソ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基
  2. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ１が、上記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示す、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ２が、上記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有している４乃至６員の脂肪族複素環基を示す、
    （該４乃至６員の脂肪族複素環基は、上記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
    請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ２は、下記のいずれかを示す
    請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
  5. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ３が、下記式（ＩＶ）または下記式（Ｖ）を示す
    （式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、
    Ｒ３ａは、水素原子、または１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３ｂは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３ｃは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３ｄは、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３ｅは、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
    破線は、単結合または二重結合を示す。）
    請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ３は、下記のいずれかを示す
    請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
  7. 一般式ＶＩ
    ［式中、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ７は、下記のいずれかを示し、
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 一般式ＶＩＩ
    ［式中、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ１３は、下記のいずれかを示し、
    Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
    （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
    （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
    （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
    （２Ｅ）−３−（１−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
    （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
    （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸
    （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
    （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
    （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸
  10. （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸もしくはその製薬学的に許容される塩。
  11. （２Ｅ）−３−（１−｛［５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロプ−２−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩。
  12. （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸もしくはその製薬学的に許容される塩。
  13. （２Ｅ）−［１−｛［５−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン］エタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩。
  14. 請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１阻害剤。
  15. 請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするＤ−２−ヒドロキシグルタル酸産生阻害剤。
  16. 請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  17. 請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する腫瘍に対する抗腫瘍剤。
  18. 腫瘍が、脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である請求項１７に記載の抗腫瘍剤。
  19. 腫瘍に変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する患者を対象として使用される、請求項１７または１８に記載の抗腫瘍剤。
  20. 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異が１３２番目のアミノ酸の変異である、請求項１９に記載の抗腫瘍剤。
  21. 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する腫瘍の治療方法に使用のための請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
  22. 腫瘍が、脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である、請求項１９に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
  23. 腫瘍に変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する患者を対象として使用される、請求項２１または２２に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
  24. 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異が１３２番目のアミノ酸の変異である、請求項２３に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩。
  25. 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する腫瘍の治療用医薬組成物の製造のための請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩の使用。
  26. 腫瘍が、脳腫瘍（神経膠腫を含む）、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫、胆管癌、原始神経外胚葉腫瘍、Ｂリンパ芽球性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺癌、大腸癌、または甲状腺癌である、請求項２１に記載の使用。
  27. 製造される治療用医薬組成物が腫瘍に変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異を有する患者を対象として使用されるものである、請求項２５または２６に記載の使用。
  28. 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１遺伝子変異が１３２番目のアミノ酸の変異である、請求項２７に記載の使用。
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