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JP5875083B2 - 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents

増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン Download PDF

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JP5875083B2 JP2013505172A JP2013505172A JP5875083B2 JP 5875083 B2 JP5875083 B2 JP 5875083B2 JP 2013505172 A JP2013505172 A JP 2013505172A JP 2013505172 A JP2013505172 A JP 2013505172A JP 5875083 B2 JP5875083 B2 JP 5875083B2
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Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関し、特には一方の単量体単位上でＣ２−Ｃ３二重結合とＣ２位でのアリール基とを有し、他方の単量体単位上でＣ２−Ｃ３二重結合とＣ２位での共役二重若しくは三重結合又はＣ２位でのアルキル基とを有するピロロベンゾジアゼピン二量体に関する。
ある種のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識してそれに結合するという能力を有している。その好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシン（anthramycin）は、１９６５年に発見された（非特許文献１；非特許文献２）。それ以来、多くの天然に存在するＰＢＤが報告されており、１０を超える合成経路がさまざまな類似体に対して開発されている（非特許文献３）。ファミリー構成員としては、アッベイマイシン（abbeymycin）（非特許文献４）、キカマイシン（chicamycin）（非特許文献５）、ＤＣ−８１（特許文献１；非特許文献６；非特許文献７）、マゼトラマイシン（mazethramycin）（非特許文献８）、ネオトラマイシン（neothramycin）Ａ及びＢ（非特許文献９）、ポロトラマイシン（porothramycin）（非特許文献１０）、プロトラカルシン（prothracarcin）（非特許文献１１；非特許文献１２）、シバノミシン（sibanomicin）（ＤＣ−１０２）（非特許文献１３；非特許文献１４）、シビロマイシン（sibiromycin）（非特許文献１５）及びトママイシン（tomamycin）（非特許文献１６）が挙げられる。ＰＢＤは、一般構造：
Figure 0005875083
で表される化合物群である。
これらは、芳香族Ａ環及びピロロＣ環の双方において、置換基の数、種類及び位置、並びに、Ｃ環の飽和度が異なっている。Ｂ環には、Ｎ１０−Ｃ１１位のところに、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子中心であるイミン（Ｎ＝Ｃ）か、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））か、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））がある。知られている天然の生成物はすべて、キラルなＣ１１ａ位のところで（Ｓ）配置を有しており、この配置はＣ環からＡ環の方を見たときに右手回りのねじれをもたらす。これは、Ｂ型ＤＮＡの副溝との等螺旋性を得るのに適切な三次元形状を与えるものであり、その結合部位のところにぴったりと嵌合することになる（非特許文献１７；非特許文献１８）。この副溝中で付加物を生成するというそれらの能力は、ＤＮＡプロセシングと干渉することを可能にするものであり、したがって、抗腫瘍剤としてそれらを用いることが可能になる。
２つのＰＢＤ単位を、その各Ｃ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能から柔軟アルキレンリンカーを介して一緒に合わせることによって、この分子の生物学的活性が高められ得ることがこれまでに開示されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。このＰＢＤ二量体は、配列選択的ＤＮＡ損傷、例えば、パリンドローム性５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋を形成すると考えられており（非特許文献２１；非特許文献２２）、これが生物学的活性に主に関与していると考えられている。ＰＢＤ二量体の一つの例、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
Figure 0005875083
は、腫瘍学領域でのＰｈａｓｅ Ｉ臨床試験を最近完了し、まもなくＰｈａｓｅ ＩＩに入る（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。
より最近では、本発明者はこれまでに、特許文献２で、Ｃ２アリール置換基を有しているＰＢＤ二量体化合物、例えばＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）：
Figure 0005875083
及び、特許文献３で、そのようなＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩、例えばＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）：
Figure 0005875083
を開示している。
これらの化合物は、極めて有用な細胞傷害剤であることが明らかにされている（非特許文献２６）。
これらの極めて有効な化合物がＤＮＡ架橋において作用する態様のため、これらの分子は対称に作られている。これは、二量体連結が既に形成された各ＰＢＤ部分構造を同時に形成するか、又は、既に作成された各ＰＢＤ部分構造を二量体連結基と反応させることによる、単純な合成法を提供するものである。
2009年10月16日に出願の同時係属の特許文献４には、それぞれのモノマーのC2位にアリール基を所持する非対象のPBD二量体化合物が開示されており、これらのアリール基の一つは、該二量体化合物を別の部分に連結するためのアンカーを提供するように設計された置換基を所持している。
特開昭５８−１８０４８７号公報 国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット 国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット 国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００２４９８号
Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965) Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965) Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987) Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984) Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990) Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992) Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980) Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96（1976) Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988) Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987) Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988) Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988) Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988) Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972) Kohn, in Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975) Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986) Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992) Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996) Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239（2003) Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147 Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001) Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004) Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004) Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009)，doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012
本発明者らは、非対称のさらなるPBD二量体化合物を開発した。該二量体化合物は、一方のモノマーのC2位には、該二量体化合物を別の部分に連結するためのアンカーを提供するように設計された置換基を所持するアリール基を、他方のモノマー単位には、C2-C3二重結合に共役した不飽和結合又はアルキル基のどちらかを所持する。
本発明は、式I:
Figure 0005875083
を有する化合物を含む
{式中、
R2は、式II:
Figure 0005875083
[ここで、AはC5〜7アリール基であり、Xは、OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、NHNH2、CONHNH2、
Figure 0005875083
、NHRN(ここで、RNは、H及びC1〜4アルキルを含む群から選択される)を含む群から選択され、且つ
(i)Q1は単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R12は、
(iia)C1〜5飽和脂肪族アルキル、
(iiib)C3〜6飽和シクロアルキル、
(iic)
Figure 0005875083
(ここで、R21、R22及びR23のそれぞれは、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R12基中の炭素原子の総数は5以下である)、
(iid)
Figure 0005875083
(ここで、R25a及びR25bの一方はHであり、他方は、フェニル（ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい）、ピリジル、及びチオフェニルから選択される)、及び
(iie)
Figure 0005875083
[ここで、R24は、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、シクロプロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]から選択され、
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
（ここで、Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基から独立に選択される）；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
且つ：
（ａ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ（ここで、ＲＡは、Ｃ１〜４アルキルである）であるか；
（ｂ）Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しているか；又は
（ｃ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＳＯｚＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容される一価カチオンである）であるか；
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ３〜１２アルキレン基であって、この鎖は、１個又はそれ以上のへテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９のと同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、Ｒ１０及びＲ１１と同一であり、Ｒ１１及びＲ１１’がＳＯｚＭである場合は、Ｍは薬学的に許容される二価カチオンを表し得る］。
本発明の第２の態様により、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における本発明の第１の態様の化合物の使用が提供される。この第２の態様により、増殖性疾患の治療で使用するための本発明の第１の態様の化合物も提供される。
当業者であれば、特定の細胞種の増殖性病態が、ある候補の共役体によって治療されるか否かを容易に測定することができる。例えば、ある特定の化合物によってもたらされる活性を評価するのに簡便に用いられ得るアッセイが、後にある実施例に説明されている。
本発明の第3態様は式II:
Figure 0005875083
の化合物を含む
{式中、
R2は、式II:
Figure 0005875083
[ここで、AはC5〜7アリール基であり、Xは、OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、NHNH2、CONHNH2、
Figure 0005875083
、NHRN(ここで、RNは、H及びC1〜4アルキルを含む群から選択される)を含む群から選択され、且つ
(i)Q1は単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R12は、
(iia)C1〜5飽和脂肪族アルキル、
(iib)C3〜6飽和シクロアルキル、
(iic)
Figure 0005875083
(ここで、R21、R22及びR23のそれぞれは、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R12基中の炭素原子の総数は5以下である)、
(iid)
Figure 0005875083
(ここで、R25a及びR25bの一方はHであり、残りは、フェニル（ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい）、ピリジル、及びチオフェニルから選択される)、及び
(iie)
Figure 0005875083
[ここで、R24は、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、シクロプロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]から選択され、
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
（ここで、Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基から独立に選択される）；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
且つ：
（ａ）Ｒ１０は、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ１１は、Ｏ−ＰｒｏｔＯ（ここで、ＰｒｏｔＯは酸素保護基である）であるか；又は
（ｂ）Ｒ１０は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、Ｒ１１は、オキソ基であるか；
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ３〜１２アルキレン基であって、この鎖は、１個又はそれ以上のへテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９のと同じ群から選択され、Ｒ１０’及びＲ１１’は、Ｒ１０及びＲ１１と同一である］。
本発明の第４の態様には、式ＩＩで表される化合物からイミン結合を脱保護することによる式Ｉの化合物の合成方法が含まれている。
本発明のこの非対称ＰＢＤ二量体化合物は、対称ＰＢＤ二量体化合物を製造するのに前に採用された方法とは異なる方法によって製造される。特には、本発明者は、別個の方法ステップで対称ＰＢＤ二量体コアにそれぞれのＣ２置換基を加えることが含まれる方法を開発した。つまり、本発明の第５の態様により、以下に開示する各方法ステップの少なくとも１つを含む、本発明の第１又は第３の態様の化合物の製造方法が提供される。
第6態様において、本発明は、ターゲティング剤に連結されたPBD二量体を含むコンジュゲートに関し、ここで、PBDは、式Iの二量体(上記)である。
一部の実施形態において、該コンジュゲートは、次式III:
L-(LU-D)p (III)
を有し、式中、Lはリガンド単位(すなわち、ターゲティング剤)であり、LUはリンカー単位であり、DはPBD二量体を含む薬物単位である。下付文字pは1〜20の整数である。したがって、該コンジュゲートは、リンカー単位によって少なくとも一つの薬物単位に共有結合で連結されたリガンド単位を含む。リガンド単位は、後でより完全に説明するが、標的部分に結合するターゲティング剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分(細胞結合剤)に、又は他の注目の標的分子に特異的に結合することができる。したがって、本発明は、また、例えば、種々のがん及び自己免疫疾患の治療方法を提供する。これらの方法は、リガンド単位が標的分子に特異的に結合するターゲティング剤であるコンジュゲートの使用を包含する。該リガンド単位は、例えば、抗体、抗体の抗原結合性フラグメントなどのタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、又はFc融合タンパク質などの他の結合剤でよい。
PBD二量体(D)は、Xが、O、S、C(=O)、C=、NH(C=O)、NHNH、CONHNH、
Figure 0005875083
、NRN(ここで、RNは、H及びC1〜4アルキルを含む群から選択される)
を含む群から選択されることを除けば、式Iで表される。
本発明のコンジュゲートの腫瘍に対する効果を示す図である。
定義
薬学的に許容されるカチオン
薬学的に許容される一価並びに二価カチオンの各例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に議論されている（この文献は参照により本明細書に組み込む）。
この薬学的に許容されるカチオンは無機又は有機であり得る。
薬学的に許容される一価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋及びＫ＋が挙げられる。薬学的に許容される二価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ土類のカチオン、例えばＣａ２＋及びＭｇ２＋が挙げられる。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４ ＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されるイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４ ＋である。
置換基
本明細書で使われている用語「場合により置換された」は、置換されていなくてよいしまた置換されていてもよい親基に対して使われている。
特に断らない限り、本明細書で使われている用語「置換された」は、１個又はそれ以上の置換基を有している親基に対して使われている。この用語「置換基」とは、本明細書では、通常の意味で使われており、親基に共有結合されている、又は適切であれば、親基に縮合されている化学部分構造のことを言う。さまざまな置換基が周知であって、その生成方法及びさまざまな親基への導入方法も周知である。
以下に各置換基の例をより詳細に述べる。
Ｃ１〜１２アルキル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、１〜１２炭素原子を有している炭化水素化合物の１つの炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、これは脂肪族又は脂環式であり得、また飽和又は不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）でもあり得る。つまり、この用語「アルキル」には、以下で議論される、下位群であるアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、他が含まれる。
飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、へキシル（Ｃ６）及びヘプチル（Ｃ７）が挙げられる。
飽和線状アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−へキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）が挙げられる。
飽和分岐アルキル基の例としては、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）、及びネオ−ペンチル（Ｃ５）が挙げられる。
Ｃ２〜１２アルケニル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ２〜１２アルケニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有しているアルキル基に対して使われている。
不飽和アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、及びヘキセニル（Ｃ６）が挙げられる。
Ｃ２〜１２アルキニル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ２〜１２アルキニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有しているアルキル基に対して使われている。
不飽和アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
Ｃ３〜１２シクロアルキル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ３〜１２シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に対して使われている；すなわち、３〜７環原子を含んでいる環状炭化水素（炭環式）化合物（この部分構造は３〜７炭素原子を有する）の１つの脂環式環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われている。
シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ７）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ７）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）；
から誘導されるものが挙げられる。
Ｃ３〜２０ヘテロシクリル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ３〜２０ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物の１つの環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は３〜２０環原子を有しており、そのうちの１〜１０が環へテロ原子である。好ましくは、それぞれの環は、３〜７環原子を有しており、そのうちの１〜４が環へテロ原子である。
本発明の文脈では、添え字（例えばＣ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６、他）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、本明細書で使われている、用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６環原子を有しているヘテロシクリル基に対して使われている。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、及びジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；及び、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）；
から誘導されるものが挙げられる。
置換された単環式ヘテロシクリル基の例としては、サッカリド（環状形態にある）、例えば、フラノース（Ｃ５）（例えばアラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフランス）及びピラノース（Ｃ６）（例えばアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース）から誘導されるものが挙げられる。
Ｃ５〜２０アリール：本明細書で使われている、この用語「Ｃ５〜２０アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は３〜２０環原子を有している。好ましくは、それぞれの環は、５〜７環原子を有している。
本発明の文脈では、添え字（例えばＣ３〜２０、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６、他）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、用語「Ｃ５〜６アリール」は、５又は６環原子を有しているアリール基に対して使われている。
この環原子は、「カルボアリール基」におけるように、すべて、炭素原子であり得る。
カルボアリール基の例としては、限定するものではないが、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、及びピレン（Ｃ１６）から誘導されるものが挙げられる。
縮合環を含み、その縮合環の少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例としては、限定するものではないが、インダン（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、及びアセアントレン（Ｃ１６）から誘導される基が挙げられる。
別形態として、この環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように、１個又はそれ以上のへテロ原子を含み得る。単環式へテロアリール基の例としては、限定するものではないが、
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；及び、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）；
から誘導されるものが挙げられる。
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、
ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）から誘導されるＣ９（２縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）から誘導されるＣ１０（２縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ２）から誘導されるＣ１１（２縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）から誘導されるＣ１３（３縮合環を有する）；及び、
アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサントレン（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）から誘導されるＣ１４（３縮合環を有する）；
が挙げられる。
上記各群のものは、それら自体及び以下に掲載するさらなる置換基から選択される１個又はそれ以上の基でそれら自体が場合により置換されていてもよい。
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ［式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルコキシ基とも呼ばれる、以下で議論される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールオキシ基とも呼ばれる）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である］。
アルコキシ：−ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基である。Ｃ１〜７アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられる］。
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ１）（ＯＲ２）［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である、又は、「環状」アセタール基のケースでは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている２つの酸素原子、及び、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、４〜８環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アセタール基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＯＭｅ）２、−ＣＨ（ＯＥｔ）２、及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ１）［式中、Ｒ１は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ１）（ＯＲ２）［ここで、Ｒ１及びＲ２はアセタールに対して定義されている通りであって、Ｒは水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。ケタール基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）２、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ１）［ここで、Ｒ１はヘミアセタールに対して定義されている通りであって、Ｒは水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲ［式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられる］。
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアシル又はＣ１〜７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシル基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる］。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる］。
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる］。
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる］。
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基である、又は、「環状」アミノ基のケースでは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜８環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アミノ基は、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨＲ１）、又は三級（−ＮＨＲ１Ｒ２）であり得るものであって、カチオン形態では、四級（−＋ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）であり得る。アミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＮＨＰｈが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられる］。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、並びにＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるようなヘテロ環式構造を形成しているアミド基が挙げられる］。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２［式中、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基であって、Ｒ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられる。Ｒ１及びＲ２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：
Figure 0005875083
のように、一緒に環状構造を形成し得る］。
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２が挙げられる］。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒ１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ１〜７アルキル基である。ウレイド基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２が挙げられる］。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２。
テトラゾリル：４窒素原子及び１炭素原子を有している５員芳香族環、
Figure 0005875083
イミノ：＝ＮＲ［式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基である。イミノ基の例としては、限定するものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられる］。
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２［式中、それぞれのＲは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基である。アミジン基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ２、及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ２が挙げられる］。
ニトロ：−ＮＯ２。
ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ３。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナト：−ＯＣＮ。
イソシアナト：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ［式中、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。Ｃ１〜７アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ［式中、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基（本明細書ではＣ１〜７アルキルジスルフィドとも呼ばれる）である。Ｃ１〜７アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、−ＳＳＣＨ３及び−ＳＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基であり、例えば、フッ素化又は過フッ素化Ｃ１〜７アルキル基も含まれる。スルホン基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホナート（ナプシル）、及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホナート（ダンシル）が挙げられる］。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ。
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられる］。
スルホナート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ［式中、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が挙げられる］。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メシラート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシラート）が挙げられる］。
スルファート：−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ［式中、Ｒは、スルファート置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルファート基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３及び−ＳＯ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられる］。
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられる］。
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｈが挙げられる］。
スルファミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ［式中、Ｒ１は、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨが挙げられる］。
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒ１は，アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が挙げられる］。
スルフィンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒ１は，アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５が挙げられる］。
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ２［式中、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスフィノ基の例としては、限定するものではないが、−ＰＨ２、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、及び−Ｐ（Ｐｈ）２が挙げられる］。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）２。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２［式中、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基又はＣ５〜２０アリール基である。ホスフィニル基の例としては、限定するものではないが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）２が挙げられる］。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
ホスホナート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２［ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスホナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられる］。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
ホスファート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２［ここで、Ｒは、ホスファート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスファート基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられる］。
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）２。
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）２［ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスファイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、及び−ＯＰ（ＯＰｈ）２が挙げられる］。
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ１）−ＮＲ２ ２［ここで、Ｒ１及びＲ２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、及び−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられる］。
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）−ＮＲ２ ２［ここで、Ｒ１及びＲ２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基、又はＣ５〜２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられる］。
アルキレン
Ｃ３〜１２アルキレン：本明細書で使われている、この用語「Ｃ３〜１２アルキレン」は、（特に断らない限り）３〜１２炭素原子を有している炭化水素化合物の２個の水素原子を除去する（同じ炭素原子から２つ、又は２つの別の炭素原子のそれぞれから１つずつ）ことによって得られる二座部分構造に対して使われていて、脂肪族又は脂環式であり得、また飽和、部分不飽和、又は完全不飽和でもあり得る。つまり、この用語「アルキレン」には、以下で議論される、下位群であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、他も含まれる。
線状飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、限定するものではないが、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ペンチレン）及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ヘプチレン）が挙げられる。
分岐飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
線状部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレン、及びアルキニレン基）の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられる。
分岐部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
脂環式飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、限定するものではないが、シクロペンチレン（例えばシクロペンタ−１，３−イレン）、及びシクロへキシレン（例えばシクロヘキサ−１，４−イレン）が挙げられる。
脂環式部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、限定するものではないが、シクロペンテニレン（例えば４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられる。
酸素保護基：用語「酸素保護基」とは、ヒドロキシ基をマスクする部分構造のことを言い、当技術分野では周知のものである。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の２３〜２００頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。特に対象となる群としては、シリルエーテル（例えばＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ）、置換されたメチルエーテル（例えばＴＨＰ）及びエステル（例えばアセタート）が挙げられる。
カルバメート窒素保護基：用語「カルバメート窒素保護基」は、イミン結合中の窒素をマスクする部分構造に対して使われていて、当技術分野では周知のものである。これらの基は、以下の構造：
Figure 0005875083
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の５０３〜５４９頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。
ヘミ−アミナール窒素保護基：用語「ヘミ−アミナール窒素保護基」は、以下の構造：
Figure 0005875083
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲである］を有している基に対して使われている。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の６３３〜６４７頁にアミド保護基として記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。
コンジュゲート
本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に連結されたPBD二量体を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態において、リンカー単位は、ストレッチ単位(Stretcher unit)(A)、特異性単位(Specificity unit)(L1)、及びスペーサー単位(L2)を含む。リンカー単位は、一端でリガンド単位に、他端でPBD二量体化合物に連結される。
一態様において、このようなコンジュゲートは以下に式IIIa:
L-(A1 a-L1 s-L2 y-D)p (IIIa)
で示され、式中、
Lはリガンド単位であり、
-A1 a-L1 s-L2 y-はリンカー単位(LU)
(ここで、
-A1-はストレッチ単位であり、
aは1又は2であり、
L1-は特異性単位であり、
sは1〜12の範囲の整数であり、
-L2-はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2である)
であり、
-DはPBD二量体であり、
pは1〜20である。
別の態様において、このようなコンジュゲートは、以下に式IIIbで示される:
Figure 0005875083
また、
L-(A1 a-L2 y(-L1 s)-D)p (Ib)
とも表され、
式中、
Lはリガンド単位であり、
-A1 a-L1 s(L2 y)-はリンカー単位(LU)
(ここで、
-A1-はストレッチ単位(L2)に連結されたストレッチ単位であり、
aは1又は2であり、
L1-はストレッチ単位(L2)に連結された特異性単位であり、
sは0〜12の範囲の整数であり、
-L2-はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2である)
であり、
-DはPBD二量体であり、
pは1〜20である。
好ましい形態
次の好ましい形態は、前記のような本発明のすべての態様に適用されてよく、又は単一の態様に関してもよい。好ましい形態は、任意の組合せにおいて一緒に組み合わせることができる。
一実施形態において、コンジュゲートは、次式:
L-(A1 a-L1 s-L2 y-D)p
を有し、式中、L、A1、a、L1、s、L2、D及びpは前に説明した通りである。
一実施形態において、リガンド単位(L)は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤(CBA)である。典型的な式を下に例示する:
Figure 0005875083
ここで、星印は薬物単位(D)への結合箇所を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤へ連結するストレッチ単位であり、L2はスペーサー単位であり、これは、共有結合、自壊性基であるか、又は-OC(=O)と一緒になって自壊性基を形成し、L2は任意選択である。
別の実施形態において、リガンド単位(L)は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤(CBA)である。典型的な式を下に例示する:
CBA-A1 a-L1 s-L2 y-*
ここで、星印は薬物単位(D)への結合箇所を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤へ連結するストレッチ単位であり、L2はスペーサー単位であり、これは、共有結合又は自壊性基であり、aは1又は2であり、sは0、1又は2であり、yは0、1又は2である。
上に例示した実施形態において、L1は、開裂可能な特異性単位でよく、自壊性基(複数可)が存在する場合、開裂すると自壊性基(又は複数の自壊性基)L2を活性化する「トリガー」と呼ばれることもある。特異性単位L1が開裂するか、又はL1とL2との間の連結(すなわち、共有結合)が開裂すると、自壊性基は薬物単位(D)を放出する。
別の実施形態において、リガンド単位(L)は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤(CBA)である。典型的な式を下に例示する:
Figure 0005875083
ここで、星印は薬物(D)への結合箇所を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1はL2に連結された特異性単位であり、A1は、L2を細胞結合剤へ連結するストレッチ単位であり、L2は自壊性基であり、aは1又は2であり、sは1又は2であり、yは1又は2である。
本明細書中で考察される種々の実施形態において、L1及びL2の性質は広範に異なることができる。これらの基は、コンジュゲートが送達される部位の状態によって部分的には規定され得るそれらの特性に基づいて選択される。特異性単位L1が開裂可能なら、L1の構造及び/又は配列は、それが標的部位(例えば、標的細胞)に存在する酵素の作用によって開裂するように選択される。pH(例えば、酸又は塩基に不安定)、温度の変化、又は照射(例えば、光に不安定)によって開裂可能であるL1単位を使用することもできる。還元又は酸化条件下で開裂可能であるL1単位も、コンジュゲート中で使用できる可能性がある。
一部の実施形態において、L1は、一つのアミノ酸又はアミノ酸の連続的配列を含むことができる。アミノ酸配列は、酵素にとっての標的基質であり得る。
一実施形態において、L1は、酵素の作用によって開裂可能である。一実施形態において、酵素はエステラーゼ又はペプチダーゼである。例えば、L1は、カテプシンなど、リソソームのプロテアーゼによって開裂され得る。
一実施形態において、L2は、存在し、-C(=O)O-と一緒になって一つ又は複数の自壊性基を形成している。一部の実施形態において、-C(=O)O-も自壊性基である。
一実施形態において、L1が酵素の作用によって開裂可能であり、且つL2が存在する場合、酵素は、L1とL2との間の結合を開裂し、それによって、自壊性基(複数可)は薬物単位を放出する。
L1及びL2は、存在する場合、
-C(=O)NH−、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、及び
-O-(グリコシド結合)
から選択される結合によって連結され得る。
L2に連結しているL1のアミノ基は、アミノ酸のN-末端でよく、又はアミノ酸側鎖、例えば、リシンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導することができる。
L2に連結しているL1のカルボキシル基は、アミノ酸のC-末端でよく、又はアミノ酸側鎖、例えば、グルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基から誘導することができる。
L2に連結しているL1のヒドロキシ基は、アミノ酸側鎖、例えば、セリンアミノ酸側鎖のヒドロキシ基から誘導することができる。
一実施形態において、-C(=O)O-及びL2は、一緒になって、基:
Figure 0005875083
を形成し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線はL1への結合箇所を示し、Yは、-N(H)-、-O-、-C(=O)N(H)-、又は-C(=O)O-であり、nは0〜3である。フェニレン環は、本明細書に記載のような一つ、二つ又は三つの置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、YはNHである。
一実施形態において、nは0又は1である。好ましくは、nは0である。
YがNHであり、且つnが0である場合には、自壊性基を、p-アミノベンジルカルボニル(PABC)リンカーと呼ぶこともある。
自壊性基は、リンカー中の遠隔部位が活性化されると、(n=0の場合には)下記に示す道筋に沿って進行して、薬物単位(すなわち、非対称PBD)の放出を可能にする:
Figure 0005875083
ここで、星印は、薬物への結合を表し、L*は、リンカーの残存部分の活性化された形態であり、放出された薬物単位は示されていない。これらの基は、活性化部位を薬物から分離する利点を有する。
別の実施形態において、-C(=O)O-及びL2は、一緒になって、次式から選択される基を形成する:
Figure 0005875083
ここで、星印、波線、Y、及びnは前に定義した通りである。各フェニレン環は、本明細書に記載のような一つ、二つ又は三つの置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は、置換されていてもよく、Y置換基を有さないフェニレン環は非置換である。
別の実施形態において、-C(=O)O-及びL2は、一緒になって、次式から選択される基を形成する:
Figure 0005875083
ここで、星印、波線、Y、及びnは前に定義した通りであり、Eは、O、S又はNRであり、Dは、N、CH又はCRであり、Fは、N、CH又はCRである。
一実施形態において、DはNである。
一実施形態において、DはCHである。
一実施形態において、EはO又はSである。
一実施形態において、FはCHである。
好ましい実施形態において、L1とL2との間の共有結合は、カテプシンに不安定(例えば、開裂可能)な結合である。
一実施形態において、L1はジペプチドを含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸との任意の組合せでよい。一部の実施形態において、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン介在性開裂の作用部位である。それゆえ、ジペプチドは、カテプシンにとっての認識部位である。
一実施形態において、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の基-X1-X2-は、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
から選択され、ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、-NH-はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
好ましくは、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の基-X1-X2-は、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、及び
-Val-Cit-
から選択される。
最も好ましくは、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の基-X1-X2-は、-Phe-Lys-、-Val-Cit-、又は-Val-Ala-である。
注目される他のジペプチドの組合せとしては、
-Gly-Gly-、
-Pro-Pro-、及び
-Val-Glu-
が挙げられる。
参照により本明細書に組み込まれる、Dubowchikらによって発表されているものを含め、他のジペプチドの組合せを使用することもできる。
一実施形態において、アミノ酸側鎖は、適切なら、化学的に保護される。側鎖保護基は、後で考察されるような基でよい。保護されたアミノ酸配列は、酵素によって開裂可能である。例えば、Boc側鎖で保護されたLys残基を含むジペプチド配列はカテプシンによって開裂できる。
アミノ酸の側鎖のための保護基は、当技術分野で周知であり、Novabiochemカタログ中に記載されている。さらなる保護基戦略は、Greene及びWutsの著作、「Protective groups in Organic Synthesis」中で詳説されている。
反応性側鎖官能基を有するそれらのアミノ酸に対して考え得る側鎖保護基を、下記に示す:
Arg: Z、Mtr、Tos;
Asn: Trt、Xan;
Asp: Bzl、t-Bu;
Cys: Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt;
Glu: Bzl、t-Bu;
Gln: Trt、Xan;
His: Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys: Boc、Z-Cl、Fmoc、Z;
Ser: Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr: Bz;
Trp: Boc;
Tyr: Bzl、Z、Z-Br。
一実施形態において、-X2-は、薬物単位に間接的に連結される。このような実施形態では、スペーサー単位L2が存在する。
一実施形態において、ジペプチドは、自壊性基(複数可)(スペーサー単位)と組み合わせて使用される。自壊性基(複数可)は、-X2-に連結されていてもよい。
自壊性基が存在する場合、-X2-は、該自壊性基に直接的に連結される。一実施形態において、-X2-は、自壊性基の基Yに連結される。好ましくは、基-X2-CO-は、Y(ここで、YはNHである)に連結される。
-X1-は、A1に直接的に連結される。一実施形態において、-X1-はA1に直接的に連結される。好ましくは、基NH-X1-(X1のアミノ末端)は、A1に連結される。A1は、官能基-CO-を含むことができ、それによって-X1-とアミド結合を形成することができる。
一実施形態において、L1及びL2は、-OC(=O)-と一緒になって、基-X1-X2-PABC-を構成する。PABC基は、薬物単位に直接的に連結される、一実施形態において、自壊性基及びジペプチドは、一緒になって、下記に示す基-Phe-Lys-PABC-を形成する:
Figure 0005875083
ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線は、L1の残存部分への結合箇所、又はA1への結合箇所を示す。好ましくは、波線はA1への結合箇所を示す。
別法として、自壊性基及びジペプチドは、一緒になって、下に示す基-Val-Ala-PABC-を形成する:
Figure 0005875083
ここで、星印及び波線は前に定義した通りである。
別の実施形態において、L1及びL2は、-OC(=O)-と一緒になって、
Figure 0005875083
を表し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線はA1への結合箇所を示し、Yは共有結合又は官能基であり、Eは、開裂されやすく、それによって自壊性基を活性化する基である。
Eは、基が、例えば、光によって、又は酵素の作用によって開裂されやすいように選択される。Eは、-NO2又はグルクロン酸(例えば、β-グルクロン酸)でよい。前者は、ニトロレダクターゼの作用に、後者はβ-グルクロニダーゼの作用に敏感である可能性がある。
基Yは共有結合でよい。
基Yは、
-C(=O)-、
-NH-、
-O-、
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-、
SO2、及び
-S-
から選択される官能基でよい。
基Yは、好ましくは、-NH-、-CH2-、-O-、及び-S-である。
一部の実施形態において、L1及びL2は、-OC(=O)-と一緒になって、
Figure 0005875083
を表し:ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線はAへの結合箇所を示し、Yは共有結合又は官能基であり、Eはグルクロン酸(例えば、β-グルクロン酸)である。Yは、好ましくは-NH-から選択される官能基である。
一部の実施形態において、L1及びL2は、一緒になって、
Figure 0005875083
を表し、ここで、星印は、L2の残部又は薬物単位への結合箇所を示し、波線はA1への結合箇所を示し、Yは共有結合又は官能基であり、Eはグルクロン酸(例えば、β-グルクロン酸)である。Yは、好ましくは-NH-、-CH2-、-O-及び-S-から選択される官能基である。
一部のさらなる実施形態において、Yは前に示したような官能基であり、該官能基はアミノ酸に連結されており、該アミノ酸はストレッチ単位A1に連結されている。一部の実施形態において、アミノ酸はβ-アラニンである。このような実施形態において、アミノ酸はストレッチ単位の一部と等価と考えられる。
特異性単位L1とリガンド単位とは、ストレッチ単位を介して間接的に連結されている。
L1及びA1は、
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって連結されていてもよい。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基A1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、リガンド単位とA1との間の連結は、リガンド単位のチオール残基及びA1のマレイミド基を介して存在する。
一実施形態において、リガンド単位とA1との間の連結は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印は、A1の残存部分、L1、L2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位の残存部分への結合箇所を示す。この実施形態において、S原子は、典型的には、リガンド単位に由来する。
上記実施形態のそれぞれにおいて、下記で示されるマレイミドに由来する基:
Figure 0005875083
(ここで、波線は、前記のようにリガンド単位への結合箇所を示し、星印は、A1基の残存部分への、又はL1、L2若しくはDへの結合を示す)の代わりに、別の官能基を使用することができる。
一実施形態において、マレイミドに由来する基は、基
Figure 0005875083
(ここで、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、星印は、A1基の残存部分への、又はL1、L2若しくはDへの結合を示す)で置き換えられる。
一実施形態において、マレイミドに由来する基は、リガンド単位(例えば、細胞結合剤)と場合によっては一緒になって、
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-、
-S-、
-S-S-、
-CH2C(=O)-、
-C(=O)CH2-、
=N-NH-、及び
-NH-N=
から選択される基で置き換えられる。
一実施形態において、マレイミドに由来する基は、リガンド単位と場合によっては一緒になって、
Figure 0005875083
(ここで、波線は、リガンド単位への結合箇所、又はA1基の残存部分への結合を示し、星印は、リガンド単位への結合箇所、又はA1基の残存部分への結合の他方を示す)から選択される基で置き換えられる。
L1を細胞結合剤に連結するのに適した他の基は、国際公開第2005/082023号に記載されている。
一実施形態では、ストレッチ単位A1が存在し、特異性単位L1が存在し、且つスペーサー単位L2が存在しない。したがって、L1及び薬物単位は、結合を介して直接的に連結されている。すなわち、この実施形態で、L2は結合である。
L1及びDは、
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって連結されていてもよい。
一実施形態において、L1及びDは、
-C(=O)NH-、及び
-NHC(=O)-
から選択される結合によって好ましくは連結されている。
一実施形態において、L1はジペプチドを含み、該ジペプチドの一端はDに連結されている。前に説明したように、ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸との任意の組合せでよい。一部の実施形態において、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン介在性開裂の作用部位である。それゆえ、ジペプチドは、カテプシンにとっての認識部位である。
一実施形態において、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の基-X1-X2-は、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
から選択され、ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、-NH-はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
好ましくは、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の基-X1-X2-は、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、及び
-Val-Cit-
から選択される。
最も好ましくは、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の基-X1-X2-は、-Phe-Lys-又は-Val-Ala-である。
ジペプチドの他の注目の組合せとしては、
-Gly-Gly-、
-Pro-Pro-、及び
-Val-Glu-
が挙げられる。
上記の組合せを含め、他のジペプチドの組合せを使用することができる。
一実施形態において、L1-Dは、
Figure 0005875083
であり、ここで、-NH-X1-X2-COはジペプチドであり、-NH-は薬物単位の一部であり、星印は、薬物単位の残部への結合箇所を示し、波線は、L1の残部への結合箇所、又はA1への結合箇所を示す。好ましくは、波線はA1への結合箇所を示す。
一実施形態において、ジペプチドはバリン-アラニンであり、L1-Dは、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印、-NH-及び波線は、前に定義した通りである。
一実施形態において、ジペプチドはフェニルアラニン-リシンであり、L1-Dは、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印、-NH-及び波線は、前に定義した通りである。
一実施形態において、ジペプチドはバリン-シトルリンである。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜7、好ましくは3〜7、最も好ましくは3又は7である。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基L-A1-L1-は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、Sはリガンド単位の硫黄基であり、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態においてnは5である。
一実施形態において、基L-A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、Sはリガンド単位の硫黄基であり、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態においてnは5である。
一実施形態において、基L-A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、Sはリガンド単位の硫黄基であり、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基L-A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜7、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基L-A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態においてnは5である。
一実施形態において、基L-A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態においてnは5である。
一実施形態において、基L-A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基L-A1-L1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、ストレッチ単位は、次式:
Figure 0005875083
を有するアセトアミド単位であり、ここで、星印は、ストレッチ単位の残部、L1又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示す。
他の実施形態において、リンカー-薬物化合物は、リガンド単位へのコンジュゲーションのために提供される。一実施形態において、リンカー-薬物化合物は、細胞結合剤への連結のために設計される。
一実施形態において、薬物-リンカー化合物は、次式:
Figure 0005875083
を有し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、G1は、リガンド単位への連結を形成するためのストレッチ基(A1)であり、L1は特異性単位であり、L2(スペーサー単位)は、共有結合であるか、又は-OC(=O)-と一緒になって、自壊性基(複数可)を形成している。
別の実施形態において、薬物-リンカー化合物は、次式:
G1-L1-L2-*
を有し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、G1は、リガンド単位への連結を形成するためのストレッチ単位(A1)であり、L1は特異性単位であり、L2(スペーサー単位)は、共有結合又は自壊性基(複数可)である。
L1及びL2は前に定義した通りである。A1への連結に対する言及は、G1への連結を指すとここでは解釈することができる。
一実施形態において、L1がアミノ酸を含む場合、そのアミノ酸の側鎖を保護することができる。任意の適切な保護基を使用することができる。一実施形態において、側鎖保護基は、化合物中の(存在する場合)他の保護基と共に除去可能である。他の実施形態において、保護基は、分子中の(存在する場合)他の保護基に対して直交している可能性がある。
アミノ酸側鎖に適した保護基としては、Novabiochemカタログ2006/2007中に記載の基が挙げられる。カテプシンに不安定なリンカー中で使用するための保護基は、Dubowchikらの著作中でも考察されている。
本発明の特定の実施形態において、基L1は、Lysアミノ酸残基を含む。このアミノ酸の側鎖は、Boc又はAlloc保護基で保護することができる。Boc保護基が最も好ましい。
官能基G1は、リガンド単位(例えば、細胞結合剤)との反応で連結形成基を形成する。
一実施形態において、官能基G1は、リガンド単位上の適切な基との反応のための、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、チオール、又はマレイミド基であるか、又はそれらを含む。好ましい実施形態において、G1はマレイミド基を含む。
一実施形態において、基G1はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中に存在する、例えば、抗体中に存在する、チオール基、特にシステインのチオール基との反応に適している。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜2、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜2、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。
一実施形態において、基G1は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。
前記実施形態のそれぞれにおいて、下記に示すマレイミド基:
Figure 0005875083
(ここで、星印はG基の残部への結合を示す)に代わって、別の官能基を使用することができる。
一実施形態において、マレイミドに由来する基は、基:
Figure 0005875083
(ここで、星印はG基の残部への結合を示す)で置き換えられる。
一実施形態において、マレイミド基は、
-C(=O)OH、
-OH、
-NH2、
-SH、
-C(=O)CH2X(ここで、XはCl、Br又はIである)、
-CHO、
-NHNH2、
-C≡CH、及び
-N3(アジド)
から選択される基で置き換えられる。
一実施形態では、L1が存在し、G1は、-NH2、-NHMe、-COOH、-OH又は-SHである。
一実施形態で、L1が存在する場合、G1は、-NH2又は-NHMeである。どちらかの基は、L1アミノ酸配列のN-末端でよい。
一実施形態では、L1が存在し、G1は-NH2であり、L1は前に定義したようなアミノ酸配列-X1-X2-である。
一実施形態では、L1が存在し、G1はCOOHである。この基は、L1アミノ酸配列のC-末端でよい。
一実施形態では、L1が存在し、G1はOHである。
一実施形態では、L1が存在し、G1はSHである。
基G1は、一つの官能基から別のものに変換することができる。一実施形態では、L1が存在し、G1は-NH2である。この基は、マレイミド基を含む別の基G1へ変換することができる。例えば、基-NH2を、前に示したマレイミドを含むG1基の酸又は活性化された酸(例えば、N-スクシンイミド形態)と反応させることができる。
したがって、基G1を、リガンド単位との反応により適している官能基に変換することができる。
前に示したように、一実施形態では、L1が存在し、G1は、-NH2、-NHMe、-COOH、-OH又は-SHである。さらなる実施形態において、これらの基は、化学的に保護された形態で提供される。したがって、化学的に保護された形態は、官能基を伴って提供されるリンカーに対する前駆体である。
一実施形態において、G1は、化学的に保護された形態の-NH2である。該基はカルバメート保護基で保護することができる。カルバメート保護基は、
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZ
からなる群から選択することができる。
好ましくは、G1が-NH2である場合は、それは、Alloc又はFmoc基で保護される。
一実施形態において、G1が-NH2である場合は、それはFmoc基で保護される。
一実施形態において、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一である。
一実施形態において、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一でない。この実施形態では、キャッピング基のカルバメート保護基を除去しない条件下で、保護基を除去できることが好ましい。
化学保護基を除去して、リガンド単位への連結を形成するための官能基を提供することができる。任意選択で、次いで、この官能基を前記のように別の官能基に変換することができる。
一実施形態において、活性基はアミンである。このアミンは、好ましくは、ペプチドのN-末端アミンであり、本発明の好ましいジペプチドのN-末端アミンでよい。
活性基を反応させて、リガンド単位への連結を形成することを意図した官能基をもたらすことができる。
他の実施形態において、リンカー単位は、活性基を有するリンカー単位の前駆体である。この実施形態において、該リンカー単位は、保護基を用いて保護される活性基を含む。該保護基を除去して、活性基を有するリンカー単位を提供することができる。
活性基がアミンである場合は、保護基は、Green及びWutsの著作中に記載のようなアミン保護基でよい。
保護基は、好ましくは、リンカー単位中の(存在する場合)他の保護基に対して直交している。
一実施形態において、保護基は、キャッピング基に対して直交している。したがって、キャッピング基を維持しながら、活性基の保護基を除去することができる。他の実施形態では、保護基及びキャッピング基を、キャッピング基を除去するのに使用されるものと同一条件下で、除去することができる。
一実施形態において、リンカー単位は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線は、適用可能な場合のリンカー単位の残部への結合箇所、又はG1への結合箇所を示す。好ましくは、波線はG1への結合箇所を示す。
一実施形態において、リンカー単位は、
Figure 0005875083
であり、ここで、星印及び波線は前に定義した通りである。
Ｌ１と細胞結合剤との間の連結を形成するのに使用するのに適した他の官能基は、国際公開第2005/082023号中に記載されている。
リガンド単位
リガンド単位は、任意の種類でよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び非ペプチド系薬剤が挙げられる。一部の実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドでよい。一部の実施形態において、リガンド単位は環状ポリペプチドでよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも一つの標的分子結合性部位を含む抗体のフラグメント、リンフォカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合できる任意の他の細胞結合性分子若しくは物質を含むことができる。
用語「特異的に結合する」及び「特異的結合」は、抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの所定分子(例えば、抗原)への結合を指す。典型的には、抗体又は他の分子は、少なくとも約1×107M-1の親和性で結合し、所定分子又は密接に関連した分子以外の非特異的分子(例えば、BSA、カゼイン)に結合する場合のその親和性に比べて少なくとも2倍を超える親和性で所定分子に結合する。
リガンド単位の例には、本明細書に組み込まれる、国際公開第2007/085930号中で使用に関して記載されている薬剤が含まれる。
一部の実施形態において、リガンド単位は、細胞上の細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド系薬剤でよい。一部の実施形態において、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドでよい。一部の実施形態において、細胞結合剤は、環状ポリペプチドでよい。細胞結合剤は、また、抗体又は抗体の抗原結合性フラグメントでよい。したがって、一実施形態において、本発明は、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。
一実施形態において、抗体は、モノクロナール抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、又は単鎖抗体である。一実施形態において、抗体は、生物学的活性を有するこれらの抗体の一つのフラグメントである。このようなフラグメントの例には、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFvフラグメントが含まれる。
抗体は、二重特異性抗体、ドメイン抗体(DAB)、又は単鎖抗体でよい。
一実施形態において、抗体は、モノクロナール抗体である。
本発明で使用するための抗体としては、本明細書に組み込まれる国際公開第2005/082023号中に記載の抗体が挙げられる。とりわけ好ましいのは、腫瘍関連抗原に対する抗体である。当技術分野で公知のそれらの抗原の例には、限定はされないが、国際公開第2005/082023号中に示されたそれらの腫瘍関連抗原が含まれる。例えば、41〜55頁を参照されたい。
一部の実施形態において、コンジュゲートは、それらの細胞表面抗原を介して腫瘍細胞を標的にするように設計される。該抗原は、過剰に発現している、又は異常な時期又は細胞型に発現している細胞表面抗原でよい。好ましくは、標的抗原は、増殖性細胞(好ましくは腫瘍細胞)上のみに発現されるが、実際に観察されるのはまれである。結果として、標的抗原は、通常、増殖性組織と健常組織との間での示差的発現に基づいて選択される。
抗体は、
Cripto、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、糖タンパク質NMB、CanAg、Her2(ErbB2/Neu)、CD56(NCAM)、CD70、CD79、CD138、PSCA、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、BCMA、E−セレクチン、EphB2、メラノトランスフェリン、Muc16、及びTMEFF2
を含む特定の腫瘍関連抗原を標的にするよう育成された。
リガンド単位はリンカー単位に連結される。一実施形態において、リガンド単位は、リンカー単位の(存在する場合)Aに連結される。
一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、チオエーテル結合を介する。
一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、ジスルフィド結合を介する。
一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、アミド結合を介する。
一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、エステル結合を介する。
一実施形態において、リガンド単位とリンカーとの間の連結は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基とリンカー単位のマレイミド基との間で形成される。
リガンド単位のシステイン残基は、連結を形成するための、リンカー単位の官能基との反応に利用できる。他の実施形態において、例えば、リガンド単位が抗体である場合は、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に参加することができる。これらの鎖間結合は、例えば、抗体を、リンカー単位の官能基との反応に先立ってDTTで処理することによって、遊離チオール基に変換することができる。
一部の実施形態において、システイン残基は、抗体の重鎖又は軽鎖中に導入されている。抗体の重鎖又は軽鎖中での置換によるシステイン挿入の位置には、本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2007/0092940号及び国際公開第2008/070593号に記載のものが含まれる。
治療の方法
本発明のこの化合物は、治療の方法で、用いられ得る。治療を必要としている対象に式Ｉで表される化合物の治療有効量を投与することを含む、治療の方法も提供される。用語「治療有効量」とは、患者に恩恵が見られるのに十分な量である。そのような恩恵は、少なくとも１つの症状が少なくとも改善することであり得る。投与される実際の量、及び投与の頻度と時間過程は、何が治療されているかの実体と深刻度によって決まるものである。治療の処方箋（例えば投薬量に関する決定）は、医師及び他の医療専門家の責任の範囲内にある。
治療されるべき病態に応じて、化合物は単独で投与され得るし、また、他の処置との組み合わせで、同時か順次に投与され得る。処置及び療法の例としては、限定するものではないが、化学療法（例えば薬物を含めた、活性剤を投与すること）；手術；及び放射線療法；が挙げられる。
本発明による（及び本発明に従って使用されるための）医薬組成物は、活性成分（すなわち式Ｉで表される化合物）に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤他、当業者にはよく知られている他の物質を含み得る。そのような物質は、非毒性であるべきであって、この活性成分の有効性を妨害するものであってはならない。この担体又は他の物質の正確な中身は、投与の経路によって決まるものであり、この投与経路は、経口、あるいは注射によるもの、例えば皮膚、皮下、又は静脈内であり得る。
経口投与用の医薬組成物は、タブレット、カプセル、粉末又は液体形態であり得る。タブレットは、固体担体又はアジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般的には、液体担体、例えば、水、鉱油、動物油、植物油、ミネラルオイル又は合成油を含んでいる。生理食塩水溶液、デキストロース又は他のサッカリド溶液あるいはグリコール例えばエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールも含まれ得る。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含み得る。
静脈内、皮膚又は皮下注射（又は患っている部位における注射）には、この活性成分は、パイロジェンを含まない、適するｐＨ、等張性及び安定性を有している、非経口として許容される水溶液の形態にあるものである。当業者なら、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液のような等張性ビヒクルを用いて、適する溶液を調製することが十分できるものである。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれ得る。
該化合物及びコンジュゲートは、増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療するのに使用することができる。用語「増殖性疾患」は、インビトロ又はインビボのいずれにせよ、腫瘍性又は過形成性増殖などの、望まれていない過剰又は異常な細胞の不必要な又は制御されていない細胞増殖に関係する。
増殖性病態の例には、限定はされないが、良性、前癌性及び悪性の細胞増殖、例えば、限定はされないが、新生物及び腫瘍(例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫)、がん(例えば、肺がん、小細胞肺がん、消化器がん、腸がん、結腸がん、乳癌、卵巣癌、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、前立腺がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害(例えば、結合組織の)、及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。対象とする他のがんには、限定はされないが、白血病及びリンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫、並びにDLBCL、辺縁帯、外套帯及び濾胞性ホジキンリンパ腫などのサブタイプ)、AML、並びにB又はT細胞起源の他のがんなどの血液学的悪性腫瘍が含まれる。
自己免疫疾患の例には、次のものが含まれる:リウマチ様関節炎、自己免疫性脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎)、乾癬性関節炎、内分泌性眼疾患、網膜ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝臓病学的障害、炎症性腸疾患(例えばクローン病)、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、I型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌不全、シュミット症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、CREST症候群(石灰沈着症、レイノー現象、食道蠕動低下、強指症、及び毛細血管拡張症)、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発性動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、反復流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅疹、心臓切開後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、トリ愛好者肺、中毒性表皮壊死剥離症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、化膿性皮膚炎、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、湿疹、肉芽腫性リンパ腫症、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異色性毛様体炎、フックス毛様体炎、IgA腎症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶、心筋症、イートン・ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、寒冷グロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性性腺不全。
一部の実施形態において、自己免疫疾患は、Bリンパ球の障害(例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、リウマチ様関節炎、及びI型糖尿病)、Th1-リンパ球の障害(例えば、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核症、又は移植片対宿主病)、又はTh2-リンパ球の障害(例えば、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、又は慢性移植片対宿主病)である。一般に、樹状細胞に関連する障害は、Th1-リンパ球又はTh2-リンパ球の障害を含む。一部の実施形態において、自己免疫障害は、T細胞の介在する免疫学的障害である。
一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.01〜約10ｍｇ／ｋｇの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.01〜約5mg/kgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.05〜約5mg/kgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.1〜約5mg/kgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.1〜約4mg/kgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.05〜約3mg/kgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.1〜約3mg/kgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約0.1〜約2mg/kgの範囲にある。
他の形態も含まれる
特に断らない限り、上記には、そのような各置換基のよく知られているイオン、塩、溶媒和、及びプロトン化形態も含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、そのアニオン（カルボキシラート）形態（−ＣＯＯ−）、これの塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、その保護形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、そのアミノ基の塩又は溶媒和物（例えば、塩酸塩）並びにアミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン形態（−Ｏ−）、この塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。
塩
この活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び／又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。
例えば、この化合物がアニオンである場合、又はアニオンになり得る官能基を有している（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）場合は、適するカチオンと塩が形成され得る。適する無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン例えばＮａ＋及びＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋及びＭｇ２＋、及び他のカチオン、例えばＡｌ＋３が挙げられる。適する有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４ ＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロへキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸（例えばリシン及びアルギニン）から誘導されるアンモニウムイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
この化合物がカチオンである場合、又はカチオンになり得る官能基を有している（例えば−ＮＨ２は、−ＮＨ３ ＋になり得る）場合は、適するアニオンと塩が形成され得る。適する無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるアニオンが挙げられる。
適する有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるアニオンが挙げられる。適する高分子有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、から誘導されるアニオンが挙げられる。
溶媒和物
この活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質（例えば活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を言うのに通常の意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、他、と呼ばれる。
カルビノールアミン
本発明には、このＰＢＤ部分構造のイミン結合に沿って溶媒が付加している化合物が含まれ、これは以下に図説されており、この場合、溶媒は水又はアルコール（ＲＡＯＨ、ここでＲＡは、Ｃ１〜４アルキルである）である：
Figure 0005875083
これらの形態は、このＰＢＤのカルビノールアミン形態及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ばれ得る。これらの平衡の均衡は、化合物が存在している条件、並びにその部分構造それ自体の特質によって左右される。
このような特定の化合物は、例えば、凍結乾燥により、固体形態で単離され得る。
異性体
一部の化合物は、限定するものではないが、シス形及びトランス形；Ｅ形及びＺ形；ｃ形、ｔ形、及びｒ形；エンド形及びエキソ形；Ｒ形、Ｓ形、及びメソ形；Ｄ形及びＬ形；ｄ形及びｌ形；（＋）形及び（−）形；ケト形、エノール形、及びエノラート形；シン形及びアンチ形；シンクリナル形及びアンチクリナル形；α形及びβ形；アキシアル形及びエクアトリアル形；船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、及び半椅子形；並びにこれらのものの組み合わせ；を含めた、１つ又はそれ以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、又はアノマー異性形の形態で存在し得る（本明細書以下では、集合的に、「異性体」（又は「異性形」）と呼ぶ）。
注記すべきこととして、互変異性形に対して以下に論述されるのを除いて、本明細書中で使われている、この用語「異性体」から特別に除外されるのが、構造（又は構成）異性体（すなわち、空間における各原子の位置が単に異なっているのではなく、原子と原子との間の連結が異なっている異性体）である。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）への言及ととるべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及ととるべきでない。しかしながら、構造体の族への言及には、その族の範疇に入る構造異性形が十分含まれ得る（例えば、Ｃ１〜７アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルが含まれ；ブチルには、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルには、オルト−メトキシフェニル、メタ−メトキシフェニル、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
上記除外は、例えば、次のような互変体：ケト／エノール（以下に図説されている）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシニトロにおけるような、互変異性形（例えば、ケト形、エノール形、及びエノラート形）には関係しない。
Figure 0005875083
注記すべきこととして、用語「異性体」に特別に含まれるのが、１つ又はそれ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含めた、任意の同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含めた、任意の同位体形態であり得る；等である。
特に断らない限り、特定の化合物への言及には、このような各異性体の、その（完全又は部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めた、すべてが含まれる。このような異性体の調製方法（例えば不斉合成）及び分離方法（例えば分別結晶化及びクロマトグラフィー法）は、当技術分野では、知られているものであり、又は、本明細書に教示されている方法（つまり公知の方法）を、公知のやり方で、適応させることによって、容易に得られるものである。
一般的合成経路
このＰＢＤ化合物の合成は、以下の参考文献に、詳細に論述されている（その論旨は参照により本明細書に組み込む）：
ａ）国際公開第００／１２５０８（１４〜３０頁）；
ｂ）国際公開第２００５／０２３８１４号パンフレット（３〜１０頁）；
ｃ）国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット（２８〜２９頁）；及び
ｄ）国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット（３０〜３９頁）。
合成経路
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成している、本発明の化合物は、式２：
Figure 0005875083
［ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１２、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式Ｉの化合物に対して定義されている通りであり、ＰｒｏｔＮは、合成のための窒素保護基であり、ＰｒｏｔＯは、合成のための保護された酸素基又はオキソ基である］で表される化合物から、イミン結合を標準的な方法により脱保護することによって合成され得る。
この生成された化合物は、用いた溶媒に応じて、カルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテル形態であり得る。例えば、ＰｒｏｔＮがＡｌｌｏｃであり、ＰｒｏｔＯが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、このＮ１０保護基を除去するためのパラジウムを用い、そのあと合成のためのこの酸素保護基を脱離させて行われる。ＰｒｏｔＮがＴｒｏｃであり、ＰｒｏｔＯが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、この式（Ｉ）で表される化合物を得るためのＣｄ／Ｐｂ組を用いて行われる。ＰｒｏｔＮがＳＥＭ（又は同じような基）であり、ＰｒｏｔＯがオキソ基である場合は、このオキソ基は還元によって除去され得、これによって保護されたカルビノールアミン中間体がもたらされ、これはこのあとＳＥＭ保護基を除去するために処理され、そのあと水が脱離され得る。この式２の化合物の還元は、例えば、リチウムテトラボロヒドリドで達成され得るものであり、ＳＥＭ保護基を除去するための適する手段は、シリカゲルによる処理である。
式２の化合物は、式３ａ：
Figure 0005875083
［ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ１２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。
式２の化合物は、式３ｂ：
Figure 0005875083
［式中、Ｒ１２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。
式３ａ及び３ｂの化合物は、式４：
Figure 0005875083
［ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ２又はＲ１２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）の約１当量（例えば０．９又は１〜１．１又は１．２）をカップリングさせることによって合成され得る。
上記で述べたこのカップリングは、通常、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３の存在下に行われる。このカップリングは、標準的な条件下で行われ得るし、あるいはマイクロ波条件下でも行われ得る。
この２つのカップリングステップは、通常、順次的に行われる。これらは、２つのステップ間に精製を行うことなく行われ得る。精製が行われない場合は、この２つのステップは、同じ反応容器中で行われ得る。この２つ目のカップリングステップの後は精製が通常必要とされる。望まれていない副生成物からのこの化合物の精製は、カラムクロマトグラフィー分離又はイオン交換分離によって行われ得る。
ＰｒｏｔＯがオキソ基であり、ＰｒｏｔＮがＳＥＭである式４で表される化合物の合成は、国際公開第００／１２５０８号パンフレットに詳細に述べられている（この文献は参照により本明細書に組み込む）。特には、２４頁のスキーム７が参照され、そこでは上記化合物は中間体Ｐと表されている。この合成の方法は、国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレットにも記載されている。
ＰｒｏｔＯが合成のために保護された酸素基である式４で表される化合物の合成は、国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレットに記載されている（この合成は参照により本明細書に組み込む）。
Ｒ１０及びＲ１０’がＨであり、Ｒ１１及びＲ１１’がＳＯｚＭである式Ｉで表される化合物は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成している式Ｉで表される化合物から、適切な重亜硫酸水素塩又はスルフィン酸塩を加え、そのあと適切な精製工程によって、合成され得る。さらなる方法がＧＢ２０５３８９４に記載されている（これは本明細書に参照により組み込む）。
合成のための窒素保護基
合成のための窒素保護基は当技術分野ではよく知られている。本発明では、この特定の対象の保護基はカルバメート窒素保護基及びヘミ−アミナール窒素保護基である。
カルバメート窒素保護基は、以下の構造：
Figure 0005875083
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲと同じである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の５０３〜５４９頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。
特に好ましい保護基としては、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、１−Ａｄｏｃ及び２−Ａｄｏｃが挙げられる。
他の可能性のある基は、ニトロベンジルオキシカルボニル（例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル）及び２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニルである。
パラジウム触媒で除去され得るような保護基は好ましくない（例えばＡｌｌｏｃ）。
ヘミ−アミナール窒素保護基は、以下の構造：
Figure 0005875083
［式中、Ｒ’１０は、先に定義されているＲと同じである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の６３３〜６４７頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。本明細書に開示されている各基は本発明の化合物に適用され得る。そのような基の例としては、限定するものではないが、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＴＭ、ＭＥＭ、ＢＯＭ、ニトロ又はメトキシ置換ＢＯＭ、Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＣＨ２−が挙げられる。
合成のために保護された酸素基
合成のために保護された酸素基は当技術分野ではよく知られている。多数の適する酸素保護基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の２３〜２００頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。
特に対象となる群には、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセタート、ベンゾアート、カルボナート、及びスルホナートが含まれる。
好ましい酸素保護基としては、アセタート、ＴＢＳ及びＴＨＰが挙げられる。
薬物コンジュゲートの合成
コンジュゲートは、前に説明したように調製することができる。マレイミジル基を有するリンカー(A)、ペプチド基(L1)及び自壊性基(L2)は、米国特許第6,214,345号に記載のように調製することができる。マレイミジル基を有するリンカー(A)及びペプチド基(L1)は、国際公開第2009/0117531号に記載のように調製することができる。他のリンカーは、本明細書に引用される参考文献に従って、又は当業者にとって知られているように調製することができる。
リンカー-薬物化合物は、当技術分野で知られている方法により調製することができる。アミンをベースにした(PDB二量体薬物単位の)X置換基の、リンカー単位の活性基への連結は、米国特許第6,214,345号及び7,498,298号、並びに国際公開第2009/0117531号に概括的に記載の方法により、或いは当業者に知られている他の方法のように実施することができる。
抗体を、Doroninaら、Nature Biotechnology,2003,21,778〜784に記載のように、リンカー-薬物化合物にコンジュゲートすることができる。簡潔には、50mMホウ酸ナトリウムを含むPBS(pH7.4)中の抗体(4〜5mg/mL)を、トリス(カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を用いて37℃で還元する。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行を、5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)との反応で監視し、所望レベルのチオール/mAbが達成されるまで進行させる。次いで、還元された抗体を0℃まで冷却し、抗体のチオール当たり1.5当量のマレイミド薬物-リンカーを用いてアルキル化した。1時間後に、5当量のN-アセチルシステインを添加して反応を止めた。失活した薬物-リンカーを、PD-10カラムでのゲル濾過によって除去する。次いで、ADCを0.22μmのシリンジフィルターを通して無菌濾過する。タンパク質濃度は、それぞれ280nm及び329nmでスペクトルを分析し、280nmで薬物の吸光度の寄与に関して補正することによって測定した。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、抗体の凝集度を測定することができ、RP(逆相)-HPLCを使用して、NACで失活性されて残存する薬物-リンカーのレベルを測定することができる。
さらに好ましい形態
以下の好ましい形態は、先に記載されている本発明のすべての態様に当てはまり得る、又は、１つの態様に関し得る。この各態様は、任意の組み合わせで一緒に組み合わせられ得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’及びＹ’は、好ましくは、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＹと同じである。
二量体連結
Ｙ及びＹ’は、好ましくは、Ｏである。
Ｒ’’は、好ましくは、置換基をまったく有さないＣ３〜７アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ’’は、Ｃ３、Ｃ５又はＣ７アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ’’は、Ｃ３、又はＣ５アルキレンである。
Ｒ６〜Ｒ９
Ｒ９は、好ましくは、Ｈである。
Ｒ６は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ２、ニトロ及びハロから選択されるものであって、より好ましくはＨ又はハロであって、最も好ましくはＨである。
Ｒ７は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択され、より好ましくはＨ、ＯＨ及びＯＲ（ここで、Ｒは、好ましくは置換されていてもよいＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル及びＣ５〜１０アリール基から選択される）から独立に選択される。Ｒは、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基であり得、これは置換されていてもよいしあるいは置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、Ｃ５〜６アリール基（例えばフェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ２Ｐｈである。特に対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち、−ＮＭｅ２）、−（ＯＣ２Ｈ４）ｑＯＭｅ（ここで、ｑは０〜２である）、窒素含有Ｃ６ヘテロシクリル（モルホリノ、ピペリジニル、及びＮ−メチル−ピペラジニルを含む）である。
これらの好ましい形態は、それぞれ、Ｒ９’、Ｒ６’及びＲ７’にも当てはまる。
Ｒ２
Ｒ２中のＡは、フェニル基又はＣ５〜７ヘテロアリール基（例えばフラニル、チオフェニル及びピリジル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、好ましくは、フェニルである。
Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ２、ＣＯＮＨＮＨ２、
Figure 0005875083
及びＮＨＲＮ［式中、ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルを含む群から選択される］を含んでいるリストから選択される基である。Ｘは、好ましくは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＲＮであり得、より好ましくはＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨ２であり得る。特に好ましい基はＯＨ、ＳＨ、及びＮＨ２を含み、最も好ましくはＮＨ２である。
Ｑ２−Ｘは、このＣ５〜７アリール基の利用可能な各環原子上のいずれにあってもよいが、好ましくは化合物の残りの部分への結合に隣接していない環原子上にある（すなわち、それは、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に対してβ又はγである）。したがって、このＣ５〜７アリール基（Ａ）がフェニルである場合、置換基（Ｑ２−Ｘ）は、好ましくは、メタ又はパラ位にあって、より好ましくはパラ位にある。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、一重結合である。そのような実施形態では、Ｑ２は、一重結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−［ここで、Ｚは、一重結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは、１〜３である］から選択される。このような実施形態のいくつかでは、Ｑ２は、一重結合である。他の実施形態では、Ｑ２は、−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−である。そのような実施形態では、Ｚは、Ｏ又はＳであり得、ｎは、１であり得る、又は、２であり得る。そのような実施形態の他では、Ｚは、一重結合であり得、ｎは、１であり得る。
別の実施形態では、Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ａ−ＣＨ２−Ｘ及び−Ａ−Ｘであり得る。そのような実施形態では、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ及びＮＨ２であり得る。特に好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＨ２であり得る。
R12
R12は、
(a)C1〜5飽和脂肪族アルキル、
(b)C3〜6飽和シクロアルキル、
(c)
Figure 0005875083
(ここで、R21、R22及びR23のそれぞれは、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R12基中の炭素原子の総数は5以下である)、
(d)
Figure 0005875083
(ここで、R25a及びR25bの一方はHであり、他方は、フェニル（ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい）、ピリジル、及びチオフェニルから選択される)、及び
(e)
Figure 0005875083
[ここで、R24は、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、シクロプロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]
から選択される。
R12がC1〜5飽和脂肪族アルキルである場合、それは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルでよい。一部の実施形態において、それは、メチル、エチル、又はプロピル(n-ペンチル若しくはイソプロピル)でよい。一部のこれらの実施形態において、それはメチルでよい。他の実施形態において、それは、線状又は分枝状でよいブチル又はペンチルでよい。
R12がC3〜6飽和シクロアルキルである場合、それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルでよい。一部の実施形態において、それは、シクロプロピルでよい。
R12が、
Figure 0005875083
である場合、R21、R22及びR23のそれぞれは、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R12基中の炭素原子の総数は5以下である。一部の実施形態において、R12基中の炭素原子の総数は、4以下であり、又は3以下である。
一部の実施形態において、R21、R22及びR23のうちの一つはHであり、残りの二つの基は、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、及びシクロプロピルから選択される。
他の実施形態において、R21、R22及びR23のうちの二つはHであり、残りの基は、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、及びシクロプロピルから選択される。
一部の実施形態において、Hでない基は、メチル及びエチルから選択される。一部のこれらの実施形態において、Hでない基はメチルである。
一部の実施形態において、R21はHである。
一部の実施形態において、R22はHである。
一部の実施形態において、R23はHである。
一部の実施形態において、R21及びR22はHである。
一部の実施形態において、R21及びR23はHである。
一部の実施形態において、R22及びR23はHである。
R12が、
Figure 0005875083
である場合、R25a及びR25bの一方はHであり、他方は、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される。一部の実施形態において、Hでない基は、置換されていてもよいフェニルである。フェニルの任意の置換基がハロである場合、それはフルオロであるのが好ましい。一部の実施形態において、フェニル基は、置換されていない。
R12が、
Figure 0005875083
である場合、R24は、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、シクロプロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される。フェニルの任意の置換基がハロである場合、それはフルオロであるのが好ましい。一部の実施形態において、フェニル基は、置換されていない。
一部の実施形態において、R24は、H、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルから選択される。一部のこれらの実施形態において、R24は、H及びメチルから選択される。
M及びZ
M及びM'は、薬学的に許容される一価のカチオンであることが好ましく、より好ましくはNa+である。
Zは、好ましくは3である。
本発明のとりわけ好ましい化合物は、式Ia:
Figure 0005875083
で表され、ここで、R12aは、
Figure 0005875083
から選択され、アミノ基は、フェニル基のメタ又はパラ位のどちらかに存在する。
第３の態様
この第１の態様に対して上記で述べられた各好ましい形態は、適切であれば、この第３の態様の各化合物に当てはまり得る。
Ｒ１０がカルバメート窒素保護基である場合、それは、好ましくは、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＴｒｏｃであり得、より好ましくはＴｒｏｃであり得る。
Ｒ１１がＯ−ＰｒｏｔＯ［式中、ＰｒｏｔＯは、酸素保護基である］である場合、ＰｒｏｔＯは、好ましくは、ＴＢＳ又はＴＨＰであり得、より好ましくはＴＢＳであり得る。
Ｒ１０がヘミ−アミナール窒素保護基である場合、それは、好ましくは、ＭＯＭ、ＢＯＭ又はＳＥＭであり得、より好ましくはＳＥＭであり得る。
式Ｉの化合物に関する優先傾向は、必要に応じて、本発明の第６の態様におけるＤに適用される。
（一般実験法）
光学旋光度は、ＡＤＰ ２２０偏光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｌｔｄ．）で測定した（濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで書かれている）。融点は、ディジタル融点装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １０００ ＦＴ ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、４００及び１００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＮＭＲ分光計を用いて３００Ｋで獲得した。ケミカルシフトはＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対比して報告されていて、シグナルは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブル）、ｄｄｄ（ダブレットのダブルダブレット）又はｍ（マルチプレット）として表されており、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で与えられている。質量分光分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ装置を用いて採集された。用いたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱの各パラメーターは：Ｃａｐｉｌｌａｒｙ（ｋＶ）、３．３８；Ｃｏｎｅ（Ｖ）、３５；Ｅｘｔｒａｃｔｏｒ（Ｖ）、３．０；Ｓｏｕｒｃｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃）、１００；Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃）、２００；Ｃｏｎｅ流量（Ｌ／ｈ）、５０；Ｄｅ−ｓｏｌｖａｔｉｏｎ流量（Ｌ／ｈ）、２５０；であった。高分解能質量分光（ＨＲＭＳ）データは、各サンプルを機器に導入するための金属コート・ボロシリケート・ガラスチップを用いるポジティブＷモードのＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＯＦ Ｇｌｏｂａｌで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ ６０、Ｆ２５４）で行い、フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０、２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）及び固体担持試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除いて、他の化学薬品及び溶媒は、すべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなく供給された通りで用いた。無水溶媒は、適切な乾燥剤の存在下での乾燥窒素雰囲気下の蒸留によって調製し、４Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤーを入れて保存した。石油エーテルとは、蒸留沸点が４０〜６０℃にあるものを言う。
化合物１ｂは、国際公開第００／０１２５０８号パンフレット（化合物２１０）に記載されているようにして合成した（この文献は本明細書に参照により組み込む）。
ＬＣ／ＭＳ一般条件：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて流した。勾配：初期組成５％Ｂ（１．０ｍｉｎ）そのあと５％Ｂ→９５％Ｂ（３分以内）。その組成は９５％Ｂに０．５分間保持され、そのあと５％Ｂに０．３分で戻された。全体勾配ランタイムは５分に等しい。流量３．０ｍＬ／ｍｉｎ、４００μＬをゼロ・デッドボリューム・ティー・ピース（zero dead volume tee piece）を介させて分けた（これは質量分光計に入っていった）。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８ ５０×４．６０ｍｍ。
Ｔｒｏｃ及びＴＢＤＭＳ基の双方によって保護された化合物に特異的なＬＣ／ＭＳ条件：Ｔｒｏｃ及びＴＢＤＭＳ保護化合物のクロマトグラフィー分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｏｒｐ製Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｉｃ逆相カラム（３μｍ粒子、５０×４．６ｍｍ）を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ装置で行った。移動相Ａは５％アセトニトリル−９５％水（０．１％ギ酸含有）から構成されており、移動相Ｂは９５％アセトニトリル−５％水（０．１％ギ酸含有）から構成されていた。５％Ｂで１分後、Ｂの割合を次の２．５分で９５％Ｂに上げ、９５％Ｂにさらに１分間保持し、そのあと９５％Ａに１０秒で戻し、さらに５０秒間再平衡化させた（全体ランタイムは５．０分となる）。流量は３．０ｍＬ／ｍｉｎに維持した。
実施例4のためのLC/MS条件:HPLC(Waters Alliance 2695)は、水(0.1%ギ酸)(A)とアセトニトリル(0.1%ギ酸)(B)からなる移動相を使用して実行した。グラジエント:Bが5%の初期組成で2.0分間、次いで3分かけてBを50%まで増加する。組成を50%で1分間保持した後、1分かけて95%まで増加する。次いで、グラジエント組成を、2.5分かけてBを5%まで下げ、この比率で0.5分間保持した。グラジエントの実行総時間は10分である。流速1.5mL/分、400μLを、質量分光計に通じるデッドボリュームのないT型部品を介して分割した。検出波長範囲:220〜400nm。機能タイプ:ダイオードアレイ(535スキャン)。カラム:Phenomenex(登録商標)Onyx Monolithic C18 50×4.60mm。
（主な中間体の合成）
Figure 0005875083
（ａ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］（２ａ）
方法Ａ：触媒量のＤＭＦ（２滴）を撹拌溶液ニトロ−酸１ａ（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）＋塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１．３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を１６時間室温で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させることにより除去した。この得られた残留物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させ、この酸塩化物溶液を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌混合物（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（８５９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（６．６ｍＬ、４．７９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を室温まで昇温させてさらに３時間撹拌したが、この時点でＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．４５ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０））により生成物の生成が明らかにされた。ロータリーエバポレーターにより過剰ＴＨＦを除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濾過・蒸発させて、この粗製生成物を黒い色をした油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により等質なアミド２ａがオレンジ色をしたガラス状物（８４０ｍｇ、５４％）として単離された。
方法Ｂ：塩化オキサリル（９．７５ｍＬ、１４．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を撹拌懸濁液ニトロ−酸１ａ（１７．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）＋ＤＭＦ（２ｍＬ）／無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に加えた。最初泡立った後この反応懸濁液は溶液となり、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物のサンプルをＭｅＯＨで処理し得られたビス−メチルエステルがＬＣ／ＭＳにより観測されたことによりこの酸塩化物への変換が確認された。溶媒の大半を真空で蒸発させることにより除去し、得られた濃縮溶液を最少量の乾燥ＤＣＭに再溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。この得られた黄色の沈殿物を濾過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃の真空オーブン中で１時間乾燥させた。この固体酸塩化物を２５分の時間をかけて−４０℃（ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ）の撹拌懸濁液（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（１５．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（２５．７ｍＬ、１８．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に滴下で加えた。ＬＣ／ＭＳ（２．４７ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判定したところ、この反応は、直ぐ、完了していた。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過し（相分離器に通して）、溶媒を真空で蒸発させて、等質な生成物２ａをオレンジ色の固形物（２１．８ｇ、８２％）として得た。
分析データ：［α］２２ Ｄ＝−４６．１°（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）δ ７．６３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．２８（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４８−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体）δ １７２．４，１６６．７，１５４．６，１４８．４，１３７．２，１２７．０，１０９．７，１０８．２，６９．７，６５．１，５７．４，５７．０，５６．７，５２．４，３７．８，２９．０；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）３４１０（ｂｒ），３０１０，２９５３，１７４１，１６２２，１５７７，１５１９，１４５５，１４２９，１３３４，１２７４，１２１１，１１７７，１０７２，１０５０，１００８，８７１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，４７），３８８（８０）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ１６ ｍ／ｚ ７２１．２１９９，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２１．２２２７。
（ａ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］（２ｂ）
方法Ｂに従って１ｂから調製することにより等質な生成物をオレンジ色の泡状物（７５．５ｇ、８２％）として得た。
分析データ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
（ｂ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（３ａ）
方法Ａ：懸濁液１０％Ｐｄ／Ｃ（７．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）／ＤＭＦ（４０ｍＬ）を溶液ニトロ−エステル２ａ（７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３６０ｍＬ）に加えた。この懸濁液をＰａｒｒ水素化装置で８時間かけて水素化した。この反応の進行をＬＣ／ＭＳ（２．１２ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）５９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）により追跡したところ水素取り込みは既に停止していた。固形物Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を４０℃の真空（１０ｍｂａｒ以下）下にあるロータリーエバポレーターにより濃縮して、微量のＤＭＦ及び残留炭を含有している黒色の油状物を得た。この残留物をウォーターバス（ロータリーエバポレーターバス）上の４０℃のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で温浸し、得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄して、透明な濾液を得た。この溶液にヒドラジン水和物（１０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流で加熱した。２０分後には白色の沈殿物の生成が観測され、還流はさらに３０分間続けさせた。この混合物を室温まで冷却させ、沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（沈殿物の２＊１体積）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて３ａ（５０ｇ、８１％）を得た。
方法Ｂ：溶液ニトロ−エステル２ａ（６．８０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を三頸丸底フラスコ中のＲａｎｅｙ（商標）ニッケル（大ヘラ４サジ分の約５０％スラリー／Ｈ２Ｏ）＋突沸防止顆粒に加えた。この混合物を還流で加熱し、そのあと溶液ヒドラジン水和物（５．８８ｍＬ、６．０５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で滴下処理した（このとき激しい泡立ちが観測された）。この添加が完了したとき（約３０分）さらなるＲａｎｅｙ（商標）ニッケルを泡立ちが止むまで注意して加え、最初の黄色の色の反応混合物を排出した。この混合物をさらに３０分間還流で加熱した。ＴＬＣ（９０：１０ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．１２ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））によりこの時点でこの反応は完了しているとみなされた。この反応混合物をおよそ４０℃まで冷却させ、そのあと過剰ニッケルを真空吸引なしの焼結漏斗に通す濾過により除去した。この濾液を真空で蒸発させることにより量を減らすと無色の沈殿物が生成し、これを濾過により捕集し、真空デシケーター中で乾燥させて３ａ（５．４０ｇ、９６％）を得た。
分析データ：［α］２７ Ｄ＝＋４０４°（ｃ＝０．１０，ＤＭＦ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９８Ｈｚ，ＯＨ），４．３２ ４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１，３．６０Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．７２Ｈｚ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ），１．９９ １．８９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６９．１，１６４．０，１４９．９，１４４．５，１２９．８，１１７．１，１１１．３，１０４．５，５４．８，５４．４，５３．１，３３．５，２７．５；ＩＲ（ＡＴＲ，ニート）３４３８，１６８０，１６５４，１６１０，１６０５，１５１６，１４９０，１４３４，１３７９，１２６３，１２３４，１２１６，１１７７，１１５６，１１１５，１０８９，１０３８，１０１８，９５２，８７０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６１９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１０），５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，５２），４４５（１２），３２６（１１）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ１０ ｍ／ｚ ５９７．２１９１，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９７．２２０５。
（ｂ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（３ｂ）
方法Ａに従って２ｂから調製することによりこの生成物を白色の固形物（２２．１ｇ、８６％）として得た。
分析データ：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）６２３．３（［Ｍ−Ｈ］−、１００）。
（ｃ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（４ａ）
ＴＢＳＣｌ（３１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を濁った溶液テトララクタム３ａ（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（３．９０ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判定したところこの時既にこの反応は完了していたとみなされた。この反応混合物を氷（約２５ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この得られた白色の沈殿物を真空濾過により捕集し、Ｈ２Ｏ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて等質な４ａ（２５２ｍｇ、７３％）を得た。
分析データ：［α］２３ Ｄ＝＋２３４°（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ），４．２１−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０８（ｓ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７０．４，１６５．７，１５１．４，１４６．６，１２９．７，１１８．９，１１２．８，１０５．３，６９．２，６５．４，５６．３，５５．７，５４．２，３５．２，２８．７，２５．７，１８．０，−４．８２及び−４．８６；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）３２３５，２９５５，２９２６，２８５５，１６９８，１６９５，１６０３，１５１８，１４９１，１４４６，１３８０，１３５６，１２５１，１２２０，１１２０，１０９９，１０３３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，６２），７２１（１４），４４０（３８）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４１Ｈ６０Ｎ４Ｏ１０Ｓｉ２ ｍ／ｚ ８２５．３９２１，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８２５．３９４８。
（ｃ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（４ｂ）
上記方法に従って３ｂから調製することによりこの生成物を白色の固形物（２７．３ｇ、９３％）として得た。
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８５３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８５１．６（［Ｍ−Ｈ］−、１００。
（ｄ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（５ａ）
溶液ｎ−ＢｕＬｉ（４．１７ｍＬの１．６Ｍ溶液／ヘキサン、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌懸濁液テトララクタム４ａ（２．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し（今度は赤色を帯びたオレンジ色）、この時点で溶液ＳＥＭＣｌ（１．１８ｍＬ、１．１１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ（４．７７ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００））により判定したところこの反応は完了しているとみなされた。ＴＨＦを真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空で蒸発させて粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、等質なＮ１０−ＳＥＭ−保護テトララクタム５ａを油状物（２．３７ｇ、８２％）として得た。
分析データ：［α］２３ Ｄ＝＋１６３°（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ），４．５７（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），４．２９−４．１９（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７９−３．５１（ｍ，８Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８１（ｍ，２２Ｈ），０．０９（ｓ，１２Ｈ），０．０１（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７０．０，１６５．７，１５１．２，１４７．５，１３３．８，１２１．８，１１１．６，１０６．９，７８．１，６９．６，６７．１，６５．５，５６．６，５６．３，５３．７，３５．６，３０．０，２５．８，１８．４，１８．１， １．２４，−４．７３；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５１，１６８５，１６４０，１６０６，１５１７，１４６２，１４３３，１３６０，１２４７，１１２７，１０６５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１１３（［Ｍ＋Ｎａ］＋，４８），１０８５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），１００９（５），８１３（６）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ５３Ｈ８８Ｎ４Ｏ１２Ｓｉ４ ｍ／ｚ １０８５．５５４８，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １０８５．５５４２。
（ｄ）１，１’−［［（ペンタン１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（５ｂ）
上記方法に従って４ｂから調製することによりこの生成物を淡いオレンジ色の泡状物（４６．９ｇ、１００％）として得た（さらに精製することなく用いた）。
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、９０）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）１１５８（［Ｍ＋２Ｎａ］−、１００）。
（ｅ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（６ａ）
溶液ＴＢＡＦ（５．２４ｍＬの１．０Ｍ溶液／ＴＨＦ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温にある撹拌溶液ビス−シリルエーテル５（２．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた。３．５時間撹拌した後、ＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によりこの反応混合物を分析したところ反応の完了が明らかにされた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製により等質なテトララクタム６ａを白色の泡状物（１．７８ｇ、８７％）として得た。
分析データ：［α］２３ Ｄ＝＋２０２°（ｃ＝０．３４，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６１ ４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ），４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．７７−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６９．５，１６５．９，１５１．３，１４７．４，１３３．７，１２１．５，１１１．６，１０６．９，７９．４，６９．３，６７．２，６５．２，５６．５，５６．２，５４．１，３５．２，２９．１，１８．４，−１．２３；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５６，１６８４，１６２５，１６０４，１５１８，１４６４，１４３４，１３６１，１２３８，１０５８，１０２１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８５（［Ｍ＋２９］＋，７０），８５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），７１１（８），４４８（１７）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４１Ｈ６０Ｎ４Ｏ１２Ｓｉ２ ｍ／ｚ ８５７．３８１９，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８５７．３８２６。
（ｅ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（６ｂ）
上記方法に従って５ｂから調製することによりこの生成物を白色の泡状物（１５．０２ｇ）として得た。
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１０），７３９．６（１００），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８８４（［Ｍ−Ｈ］−，４０）。
（ｆ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］（７ａ）
方法Ａ：０．３７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４２．５ｍＬ、５２．７１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を０℃にある強撹拌混合物ジオール６（１８．８ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）＋ＴＥＭＰＯ（０．０６９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）＋０．５Ｍ臭化カリウム溶液（８．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）／ＤＣＭ（１１５ｍＬ）に滴下で加えた。添加の速度を調節することにより温度を０℃〜５℃の間に維持した。この得られた黄色のエマルジョンを０℃〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５３ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）８５２（［Ｍ−Ｈ］−、１００）］により反応は完了していることが示された。
この反応混合物を濾過し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で逆洗浄した。合わせた有機部分をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離３５／６５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、３０／７０→２５／７５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）による精製によりこのビス−ケトン７ａを白色の泡状物（１４．１ｇ、７５％）として得た。
塩素１０〜１３％で売られている、試薬等級の、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いた。これは１０％（１０ｇ ＮａＣｌＯ／１００ｇ）であると仮定し、ＮａＣｌＯが１．３４Ｍであると計算された。これからそれを水で０．３７Ｍに希釈することによってストック溶液を調製した。これによりｐＨおよそ１４の溶液が得られた。固体ＮａＨＣＯ３を加えることにより、このｐＨは、９．３〜９．４に調整された。その反応には、２．４モル当量が得られるように、このストックのアリコートがこのあと用いられた。
このブリーチ溶液を加えると、最初温度が上がるのが観測された。温度を０℃〜５℃に維持するために、添加の速度が調節された。この反応混合物は、濃厚な、レモンイエロー色をした、エマルジョンを形成した。
この酸化はThomas Fey et al，J. Org. Chem.，2001，66，8154-8159に記載されている手順を適応したものである。
方法Ｂ：固体ＴＣＣＡ（１０．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を０℃（氷／アセトン）にある撹拌溶液アルコール６（１８．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）＋ＴＥＭＰＯ（１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（７００ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下の０℃で１５分間撹拌した。この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５７ｍｉｎ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０）］により反応は完了していることが明らかにされた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりこのビス−ケトン７ａを泡状物（１１．７ｇ、６５％）として得た。
方法Ｃ：溶液無水ＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ、０．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）を−６０℃（液体Ｎ２／ＣＨＣｌ３）の窒素雰囲気下の塩化オキサリル撹拌溶液（２．６３ｍＬの２．０Ｍ溶液／ＤＣＭ、５．２６ｍｍｏｌ）に２５ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。−５５℃で２０分間撹拌した後、スラリー基質６ａ（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（３６ｍＬ）をこの反応混合物に３０ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。−５５℃でさらに５０分間撹拌した後、溶液ＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２．４９ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）をこの反応混合物に２０ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。この撹拌反応混合物を室温まで昇温させ（約１．５ｈ）、そのあとＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空で濾過・蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ビス−ケトン７ａを泡状物（８３５ｍｇ、５６％）として得た。
分析データ：［α］２０ Ｄ＝＋２９１°（ｃ＝０．２６，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８５，３．０７Ｈｚ），４．３１−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，８Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２，２．８５Ｈｚ），２．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２，９．９０Ｈｚ），２．４２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），０．９８−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２０６．８，１６８．８，１６５．９，１５１．８，１４８．０，１３３．９，１２０．９，１１１．６，１０７．２，７８．２，６７．３，６５．６，５６．３，５４．９，５２．４，３７．４，２９．０，１８．４，−１．２４；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５７，１７６３，１６８５，１６４４，１６０６，１５１６，１４５７，１４３４，１３６０，１２４７，１２０９，１０９８，１０６６，１０２３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８１（［Ｍ＋２９］＋，３８），８５３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），７０７（８），５４２（１２）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４１Ｈ５６Ｎ４Ｏ１２Ｓｉ２ ｍ／ｚ ８５３．３５０６，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８５３．３５０２。
（ｆ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］（７ｂ）
方法Ｃに従って６ｂから調製することによりこの生成物を白色の泡状物（１０．５ｇ、７６％）として得た。
分析データ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８２（［Ｍ＋Ｈ］＋，３０），７３５（１００），（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）９２５（［Ｍ＋４５］−，１００），８８０（［Ｍ−Ｈ］−，７０）。
（ｇ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（８ａ）
無水２，６−ルチジン（５．１５ｍＬ、４．７４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル冷却バス）にある強撹拌溶液ビス−ケトン７（６．０８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８０ｍＬ）に１回で注入した。新しく開けられたアンプル（７．２ｍＬ、１２．０８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）からとった、無水トリフル酸無水物を、温度を−４０℃又はそれ以下に維持しながら、素早く、滴下で注入した。この反応混合物を−４５℃で１時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（５０／５０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、出発物質が完全に消費されていることが明らかにされた。この冷反応混合物を、直ちに、激しく震盪しながら、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、５％クエン酸溶液（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空で濾過・蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：９０：１０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→７０：３０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ビス−エノールトリフラート８ａを黄色の泡状物（５．５ｇ、７０％）として得た。
分析データ：［α］２４ Ｄ＝＋２７１°（ｃ＝０．１８，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ），５．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．６９Ｈｚ），４．３２−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３，１１．０，２．３６Ｈｚ），２．４３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ），１．２３−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６７．１，１６２．７，１５１．９，１４８．０，１３８．４，１３３．６，１２０．２，１１８．８，１１１．９，１０７．４，７８．６，６７．５，６５．６，５６．７，５６．３，３０．８，２９．０，１８．４， １．２５；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ３）２９５８，１６９０，１６４６，１６０５，１５１７，１４５６，１４２８，１３６０，１３２７，１２０７，１１３６，１０９６，１０６０，１０２２，９３８，９１３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１４４（［Ｍ＋２８］＋，１００），１１１７（［Ｍ＋Ｈ］＋，４８），１０４１（４０），５７８（８）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋理論Ｃ４３Ｈ５４Ｎ４Ｏ１６Ｓｉ２Ｓ２Ｆ６ ｍ／ｚ １１１７．２４９１，実測（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １１１７．２４６５。
（ｇ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（８ｂ）
上記方法に従って７ｂから調製することによりこのビス−エノールトリフラートを淡黄色の泡状物（６．１４ｇ、８２％）として得た。
分析データ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１４６（［Ｍ＋Ｈ］＋、８５）。
（実施例１）
Figure 0005875083
（ａ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（９）
固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．１８ｍｇ、１７．４６μｍｏｌ）を撹拌溶液トリフラート８（９７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）＋４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）＋Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）／トルエン（１３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ）に加えた。この暗色の溶液を窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳによる分析により、所望の一連結生成物が生成していること並びに未反応出発物質が存在していることが明らかにされた。溶媒を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配させ、各層がそのうち分離した後水相をもう一度ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空蒸発させて、粗製Ｓｕｚｕｋｉ生成物を得た。この粗製Ｓｕｚｕｋｉ生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン→７０％ＥｔＯＡｃ、３０％ヘキサン）に付した。過剰溶離液を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去して、所望生成物９（３９９ｍｇ）を４３％収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１０．６Ｈｚ），４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１１．０，１６．３Ｈｚ），３．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１０．５，１６．１Ｈｚ），２．４３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１−０．９（ｍ，４Ｈ），０．２（ｓ，１８Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １６９．８，１６８．３，１６４．０，１６２．７，１５３．３，１５２．６，１４９．２８，１４９．０，１４７．６，１３９．６，１３４．８，１３４．５，１２７．９（メチン），１２７．５，１２５．１，１２３．２１，１２１．５，１２０．５（メチン），１２０．１（メチン），１１６．４（メチン），１１３．２（メチン），１０８．７（メチン），７９．８（メチレン），７９．６（メチレン），６８．７（メチレン），６８．５（メチレン），６７．０（メチレン），６６．８（メチレン），５８．８（メチン），５８．０（メチン），５７．６（メトキシ），３２．８（メチレン），３２．０（メチレン），３０．３（メチレン），１９．７（メチレン），０．２５（メチル）。
(b)(S)-2-(4-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-メチル-5,11-ジオキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11(10H,11aH)-ジオン(10):
密封チューブ中の、4-アニリノトリフレート(特許33参照)(210mg、0.198mmol)、メチルボロン酸(50mg、0.835mmol、4.2当量)、酸化銀(I)(139mg、0.600mmol、3当量)、リン酸三カリウム(252mg、1.2 w/w当量)、トリフェニルアルシン(36.7mg、0.12mmol、0.6当量)及びビス(ベンゾニトリル)ジクロロ-パラジウム(II)(11.5mg、0.030mmol、0.15当量)の乾燥ジオキサン(8mL)懸濁液を、不活性雰囲気下に75℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、脱脂綿を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗い流し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルでの80%/20%のEtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。過剰の溶離液を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、灰白色泡状物として生成物が得られた(100mg、0.11mmol、収率54%)。LC-MS RT 3.87分、926(M+H)。
(c)(S)-2-(4-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-メチル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5(11aH)-オン(11):
SEM-ジラクタム(90mg、0.1mmol)の撹拌されたTHF(8mL)溶液に、新鮮なLiBH4(44mg、2.0mmol、20当量)を室温で添加した。反応混合物を0.5時間撹拌した。この時点で、LC-MSは反応の完結を示した。反応混合物を、水(50mL)とクロロホルム(100mL)との間に分配した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。生じた残渣を、DCM(5mL)、EtOH(14mL)、H2O(7mL)及びシリカゲル(10g)で処理した。粘性のある混合物を室温で5日間撹拌した。混合物を、焼結ロートを通して徐々に濾過し、シリカの残留物を、溶離液からUV活性が完全に消失するまで、90%/10%のCHCl3/MeOH(約250mL)で洗浄した。有機相を、H2O(50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で蒸発し、粗製物質を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(100%/0%のCHCl3/MeOHから96%/4%のCHCl3/MeOHまでのグラジエント)で精製して、PBD二量体を得た(5mg、収率8%)。
LC-MS RT 2.30分, 634(M+H)
1H-NMR(400MHZ, CDCl3) δ 7.80(d, J=4.0Hz, 1H), 7.73(d, J=4.0Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.26(bs, 1H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.71-6.64(m, 1H), 4.34-4.03(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.85(s 3H), 3.55-3.37(m, 1H), 3.36-3.19(m, 1H), 3.17-3.00(m, 1H), 2.96-2.80(m, 1H), 1.75(s 3H)。
(実施例2)
Figure 0005875083
(a)2-(3-アミノフェニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-5-オキソ-10-((2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンジアゼピン-8-イルオキシ)ペンチルオキシ)-7-メトキシ-5-オキソ-11,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(5H)-カルボン酸(11S,11aS)-2,2,2-トリクロロエチル(13):
トルエン(10.8mL)、エタノール(5.4mL)及び水(5.4mL)中のTroc保護ビストリフレート(12)(化合物44、国際公開第2006/111759号)(600mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(65mg、0.61mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.012mmol)の溶液に、固形の3-アミノベンゼンボロン酸(60.3mg)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサンが20/80→30/70→40/60→60/40のグラジエント溶離)にかけ、未反応のビス-トリフレートを除去した。選択された画分から過剰な溶離液を除去すると、所望の化合物が41%の収率で得られた(230mg、0.163mmol)。
LC-MS RT 4.28分, 1411(M+H); 1H-NMR(400MHZ, CDCl3) δ 7.44(bs, 1H), 7.29(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(t, J=7.9Hz, 1H), 6.84-6.73(m, 3H), 6.70(bs, 1H), 6.62(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 6.66-6.58(m, 2H), 5.25(d, J=12.0Hz, 1H), 5.24(d, J=12.0Hz, 1H), 4.24(d, J=12.0Hz, 1H), 4.22(d, J=12.0Hz, 1H), 4.17-4.07(m, 2H), 4.08-3.89(m, 10H), 3.43-3.28(m, 2H), 2.85(d, J=1.65Hz, 2H), 2.07-1.90(m, 4H), 1.78-1.63(m, 2H), 0.94(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.30(s, 6H), 0.27(s, 6H)。
(b)2-(3-アミノフェニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-プロペニル-7-メトキシ-5-オキソ-10-((2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンジアゼピン-8-イルオキシ)ペンチルオキシ)-7-メトキシ-5-オキソ-11,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(5H)-カルボン酸(11S,11aS)-2,2,2-トリクロロエチル(14):
トルエン(1mL)、エタノール(0.5mL)及び水(0.5mL)中のTroc保護トリフレート(13)(73mg、0.052mmol)、炭酸ナトリウム(18mg、0.17mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3mg)の溶液に、固形の1-プロペニルボロン酸(7.1mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、生じた残渣を、シリカゲルの詰め物を通して、酢酸エチルで溶離した。選択された画分から過剰な溶離液を除去すると、結合生成物(14)が得られた(40mg、0.031mmol、59%)。
LC-MS RT 4.38分(塩素同位体による、1301、1305、1307、1308、1310の多重質量)。
(c)(S)-2-(3-アミノフェニル)-8-(5-((S)-2-プロペニル-7-メトキシ-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ペンチルオキシ)-7-メトキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5(11aH)-オン(15):
Suzuki生成物(14)(40mg、0.029mmol)のTHF(1mL)溶液及び酢酸アンモニウム(1N、1mL)に、カドミウム/鉛カップル(100mg、Q Dongら、Tetrahedron Letters vol.36,issue 32,5681〜5682,1995)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応物を、脱脂綿を通して濾過して粒子を除去し、エマルジョンを破壊した。反応混合物をクロロホルムと水との間に分配し、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下でのロータリー蒸発により、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにかけた(シリカゲル、1→5%MeOH/CHCl3)。過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発により除去すると、所望のイミン生成物(15)が得られた(9mg、0.013mmol、43%)。
LC-MS RT 2.80分, 689(M+H)
1H-NMR(400MHZ, CDCl3) δ 7.88(d, J=3.9Hz, 1H), 7.82(d, J=3.9Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.15(t, J=7.8Hz, 1H), 6.92(bs, 1H), 6.84-6.76(m, 3H), 6.72(bs, 1H), 6.60(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 6.26(d, J=15.3Hz, 1H), 5.67-5.51(m, 1H), 4.46-4.35(m, 1H), 4.34-4.24(m, 1H), 4.20-4.00(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.93(s 3H), 3.62-3.44(m, 1H), 3.43-3.23(m, 2H), 3.19-3.02(m, 1H), 2.06-1.89(m, 4H), 1.84(d, J=6.5Hz ,3H), 1.76-1.62(m, 2H)。
(実施例3)
Figure 0005875083
(a)(S)-2-(3-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチルスルホニル)-5,11-ジオキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-10-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11(10H,11aH)-ジオン(16):
トルエン(20mL)、EtOH(10mL)及びH2O(10mL)中のトリフレート(8a)(2.5g、2.24mmol)、3-アミノベンゼンボロン酸(291mg、2.12mmol)及びNa2CO3(356mg、3.35mmol)の溶液に、撹拌しながら、固形Pd(PPh3)4(20mg、17.8μmol)を添加した。溶液を、窒素雰囲気下に室温で3時間撹拌した。この時点の後で、TLC(EtOAc)及びLC/MSによる分析は、所望の単一カップリング生成物の形成、及び未反応出発原料の存在を示した。溶媒を、減圧下でのロータリー蒸発により除去し、生じた残渣をH2O(100mL)とEtOAc(100mL)との間に分配し、結果として層を分離した後、水相をEtOAc(2×25mL)で再度抽出した。合わせた有機層を、H2O(50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で蒸発して、粗Suzuki生成物を得た。粗Suzuki 生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにかけた(30%/70%のEtOAc/ヘキサン→80%/20%のEtOAc/ヘキサン)。過剰の溶離液を減圧下でのロータリー蒸発で除去すると、所望の生成物が42%の収率で得られた(1g)。
LC-MS、4.17分、ES+ 1060.19。
(b)(S)-2-(3-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-メチル-5,11-ジオキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11(10H,11aH)-ジオン(17):
密封チューブ中の、3-アニリノトリフレート(50mg、47.2μmol)、メチルボロン酸(8.47mg、141μmol、3当量)、酸化銀(I)(21.8mg、94.3μmol、2当量)、リン酸三カリウム(60mg、1.2 w/w当量)、トリフェニルアルシン(5.78mg、18.9μmol、0.4当量)及びビス(ベンゾニトリル)ジクロロ-パラジウム(II)(1.81mg、4.7μmol、0.1当量)の乾燥ジオキサン(2mL)懸濁液を、不活性雰囲気下に67℃で3時間加熱した。反応混合物を、脱脂綿を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ洗い、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、80%/20%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。過剰の溶離液を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、灰白色泡状物として生成物が得られた(18mg、19.4μmol、収率41%)。反応を、その後より大きな規模で繰り返して、250mgの2-メチル生成物を得た。
LC-MS 3.88分、925.86(M+H)。
(c)(S)-2-(3-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-メチル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5(11aH)-オン(18):
SEM-ジラクタム(250mg、0.27mmol)のTHF(4mL)溶液に、撹拌しながら、新鮮なLiBH4(20.6mg、0.95mmol、3.5当量)を室温で添加した。反応混合物を1.0時間撹拌した。この時点で、LC-MSは反応の完結を示した。過剰のLiBH4を0℃(氷浴)にてアセトン(約1mL)で失活させた。反応混合物を、水(50mL)と10%メタノール/クロロホルム(100mL)との間に分配した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。
生じた残渣を、10%メタノール/クロロホルム(約50mL)及びシリカゲル(20g)で処理した。粘性のある混合物を室温で5日間撹拌した。混合物を、焼結ロートを通し徐々に濾過し、シリカの残留物を、溶離液からUV活性が完全に消失するまで、90%/10%のCHCl3/MeOH(約250mL)で洗浄した。有機相を、H2O(50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で蒸発して、粗製物質を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(100%/0%のCHCl3/MeOHから96%/4%のCHCl3/MeOHまでのグラジエント)で精製して、PBD二量体(18)を得た。
(実施例4)
Figure 0005875083
(a)(S)-2-(4-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチルスルホニル)-5,11-ジオキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11(10H,11aH)-ジオン(9)の別途合成:
トルエン(60mL)、エタノール(30mL)及び水(10mL)の混合物中のトリフレート(8a)(5g)、4-アニリンボロン酸(0.93g)及び炭酸ナトリウム(0.62g)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(208mg)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、過剰な溶媒を、減圧下でのロータリー蒸発により除去した。粗カップリング生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのグラジエント)で精製した。純粋な画分を合わせ、過剰な溶離液を除去して、固体として純粋な生成物を得た(2.2g、収率93%)。LC/MS 8.05分、m/z ES+ 1060。
(b)(S)-2-(4-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-(フェニル-ビニル)-5,11-ジオキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11(10H,11aH)-ジオン(20):
マイクロ波用の密閉バイアル瓶中の、エタノール(3mL)、トルエン(6mL)及び水(1mL)中のトリフレート(9)(0.5g)、trans-2-フェニルビニルボロン酸(0.091g)、トリエチルアミン(0.38g)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mL)の混合物に、マイクロ波を80℃で8分間照射した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰の溶媒を、減圧下でのロータリー蒸発で除去して粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次の反応に使用した。保持時間:8.13分、ES+ 1014.13。
(c)(S)-2-(4-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-((S)-7-メトキシ-2-(フェニル-ビニル)-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)プロポキシ)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5(11aH)-オン(21):
粗Suzuki生成物(0.477g)のTHF(10mL)溶液にスーパーヒドリドのTHF溶液(1M、1.2mL)を、シリンジを用いて-78℃(アセトン/ドライアイス浴)で添加した。反応混合物を-78℃で20分間撹拌した後、水で反応を止めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、粗ＳＥＭ−カルビノールアミンが得られた。これをジクロロメタン(3mL)、エタノール(6mL)及び水(1mL)に溶解し、シリカゲルと共に2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)にかけた。純粋な画分を合わせ、過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると化合物(21)が得られた(0.75mg、収率:3ステップを通して22%)。保持時間:5.53分、ES+ 721.99。
Figure 0005875083
(a)(S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパン酸(23):
ジペプチド(22)(0.1g、0.54mmol、1当量)及び6-マレイミドヘキサン酸スクシンイミドエステル(0.165g、0.54mmol、1当量)の無水DMF(5mL)懸濁液を室温で24時間撹拌した。この時点で、LCMSは、新規生成物への50%の転化を示した。反応混合物を無水DMF(5mL)で希釈し、反応をさらに24時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発して無色の残渣を得た。ジエチルエーテル(60mL)を添加し、混合物に5分間超音波を照射し、エーテルをデカントし、この処理を繰り返した(×2)。最後のエーテル部分を濾過して、白色粉末として生成物(23)を単離し、真空下で乾燥した(0.105g、52%)。分析データ:RT 2.28分、MS(ES+) m/z(相対強度)382([M+H]+、90)、MS(ES-) m/z(相対強度)380([M-H]-、100)。
(b)6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-メトキシ-8-(3-(((S)-7-メトキシ-5-オキソ-2-((E)-スチリル)-5,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ヘキサンアミド(24):
無水DCM/MeOH(3mL/0.5mL)の混合物中のリンカー(23)(0.0121g、31.6μmol、1.2当量)とEEDQ(0.0098g、39.6μmol、1.5当量)との溶液に、非対称PBD二量体(21)(0.019g、26μmol、1当量)を窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で5時間撹拌した。この時点で、LCMSは新たな生成物への50%の転化を示した。反応混合物を無水DCM(2mL)で希釈し、反応をさらに18時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCMからDCM/MeOH=94%/6%まで1%の増分)で精製して、黄色固体として生成物を得た(5.2mg、18%)。分析データ:RT 3.10分、MS(ES+) m/z(相対強度)1085([M+H]+、90)。
(実施例5)
Figure 0005875083
(a)(S)-2-(4-アミノフェニル)-8-(3-(((S)-2-シクロプロピル-7-メトキシ-5,11-ジオキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-7-メトキシ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11(10H,11aH)-ジオン(25):
ジオキサン(15mL)中の酸化銀(I)(0.441g)、リン酸三カリウム(1.187g)、トリフェニルアルシン(0.116g)、シクロプロピルボロン酸(0.206g)及び出発原料(9)(0.5g)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に71℃まで加熱した。触媒量のパラジウム(II)ビス(ベンゾニトリルクロリド)(0.036g)を添加し、反応混合物を71℃で2時間10分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル(400mL)で洗浄した。有機溶液を水(2×600mL)及びブライン(600mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、粗生成物が得られた。これを、重力下でのシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチルの単独)で精製した。過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発で除去すると、黄色固体として生成物(25)が得られた(145mg、収率32%)。LCMS RT 3.92分、ES+ 952.06。
(b)(S)-2-(4-アミノフェニル)-8-(3-(((S)-2-シクロプロピル-7-メトキシ-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-7-メトキシ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5(11aH)-オン(26):
SEMジリクタム(dilictam)(25)(0.137g)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液にスーパーヒドリド溶液(0.361mL、1M/THF)を、窒素雰囲気下に-78℃で5分間かけて滴加した。35分後に、LCMSは、反応の完結を示した。過剰のスーパーヒドリドを、水(4mL)、続いてブライン(4mL)で失活させた。水溶液をジクロロメタン/メタノール(9/1、2×16mL)の混合物で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、粗生成物をエタノール、ジクロロメタン及び水の混合物(8:3:1、15mL)に溶解し、シリカゲルで処理した。粘稠な懸濁液を4日間撹拌した。混合物を、焼結板を通して濾過し、生成物が溶離しなくなるまで、ジクロロメタン/メタノール(9/1、140mL)で洗浄した。有機層をブライン(2×250mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下でのロータリー蒸発により粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%から5%のメタノール/ジクロロメタンでのグラジエント)にかけた。過剰な溶離液を除去すると生成物(26)が得られた(23mg、収率25%)。LCMS RT 2.42、ES+ 659.92。
(実施例6)
Figure 0005875083
(S)-2-(4-アミノフェニル)-7-メトキシ-8-(3-(((S)-7-メトキシ-5,11-ジオキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11(10H,11aH)-ジオン(27):
(9)(0.150g、0.14mmol)、CuI(0.003g、0.014mmol、0.1当量)、Pd(PPh3)4(0.0162g、0.014mmol、0.1当量)及びPPh3(0.007g、0.028mmol、0.2当量)の混合物を、モレキュラーシーブを入れたピペリジン(9mL)にアルゴン雰囲気下で溶解した。この混合物にエチニルトリメチルシラン(0.06mL、0.42mmol、3当量)を70℃で添加し、反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、生じた褐色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90%/10%のEtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物(27)が橙色固体として得られた(0.043g、30%)。Rf 0.69[EtOAc]、LC-MS(5分)4.28分、ES+ 1008.28。
(実施例7)
Figure 0005875083
6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-メトキシ-8-(3-(((S)-7-メトキシ-2-メチル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ヘキサンアミド(30):
カルボン酸(23)(8mg、21μmol)の5%メタノール/ジクロロメタン溶液にEEDQ(6.1mg、24.6μmol)を添加し、混合物を窒素下に外界温度で15分間撹拌した。生じた混合物を(11)(12mg、18.9μmol)に添加し、窒素下で3時間撹拌した。反応混合物を、1mmラジアルChromatotronプレート上に直接的に吸引し、(1→4%)メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶離した。生成物を含む画分を、減圧下で濃縮して、黄色固体として9.4mgの(30)を得た(50%)。MS(ES-) m/z 997.18(M+H)+。
Figure 0005875083
6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-((S)-1-(((S)-1-((3-((S)-7-メトキシ-8-(3-(((S)-7-メトキシ-2-メチル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1.4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ヘキサンアミド(31):
パート(a)と同様の方法を使用して、化合物(31)を、化合物(18)から25%の収率で合成した。
(実施例8):遊離薬物のインビトロでの細胞障害性の測定
下記に列挙する細胞を、集め、側面が黒色の96ウェルプレートに、150μLの培地中10,000細胞/ウェルの密度で播種した。試験物の連続希釈液(50μL)を添加し、37℃で92時間インキュベートした。試験化合物を添加した後、培養物を37℃で96時間インキュベートした。リサズリン/培地(0.25mM、50μL、Sigma、St.Louis、ミズーリ州)を添加し、インキュベーションを4時間継続した。プレートを、525nmの励起波長及び590nmの発光波長を使用するFusion HTマイクロプレートリーダー(Packard、Meriden、コネチカット州)で読み取った。すべてのアッセイのデータを、Windows（登録商標）用GraphPad Prism Version 4(GraphPad Software、San Diego、カリフォルニア州)を使用してまとめた。4パラメーター曲線フィットを使用して、未処理対照細胞に比較したIC50濃度を求めた。
化合物(15)のIC50値(nM)は、次の通りである:
Figure 0005875083
また、同様の方法を使用して、化合物(11)及び(18)の活性を求めた:
Figure 0005875083
代替的細胞アッセイ
細胞を、側面が黒で底が澄明な96ウェルプレート(Costar、Corning)に、ウェル当たり150μLの増殖培地に播種し、バイオキャビネット中に1時間静置した後、37℃、5%CO2のインキュベーター中に配置した。翌日、4種の濃度の薬物原液を調製し、次いで、8点用量曲線を作出する10倍連続希釈液として用量設定し、ウェル当たり50μLの二つ組みで添加した。次いで、細胞を37℃、5%CO2で48時間インキュベートした。細胞障害性を、100μLのCell Titer Glo(Promega)溶液と共に1時間インキュベートし、次いで、Fusion HTプレートリーダー(Perkin Elmer)で発光を測定することによって測定した。データを、Excel(Microsoft)及びGraphPad(Prism)で処理して用量応答曲線を作出し、IC50値を算出し、データを収集した。
Figure 0005875083
(実施例9):PDB二量体コンジュゲートの調製
抗体-薬物コンジュゲートは、前に記載のように(Doroninaら、Nature Biotechnology,21,778〜784(2003)参照)、又は以下に記載のように調製した。
導入されたシステインを有する操作されたhIgG1抗体:
重鎖の239位にシステイン残基を含むCD70抗体(h1F6d)を、10当量のTCEP及び1mM EDTAを添加すること、及び1M Tris緩衝液(pH9.0)でpHを7.4に調節することによって完全に還元した。37℃で1時間のインキュベーションに続いて、反応物を22℃まで冷却し、30当量のデヒドロアスコルビン酸を添加して、システイン239を還元状態で残しながら本来のジスルフィドを選択的に再酸化した。pHを1M Tris緩衝液(pH3.7)で6.5に調節し、反応を22℃で1時間進行させた。次いで、溶液のpHを、1M Tris緩衝液(pH9.0)を添加することによって再び7.4まで上昇させた。DMSO中の3.5当量のPBD薬物リンカーを、反応物に添加する前に、プロピレングリコールで希釈するのに適した容器中に配置した。PBD薬物リンカーの溶解性を維持するために、まず、抗体自体をプロピレングリコールで33%の最終濃度まで希釈した(例えば、抗体溶液が60mLの反応体積中に存在する場合、30mLのプロピレングリコールを添加)。次いで、この同一体積のプロピレングリコール(この例では30mL)を、希釈剤としてPBD薬物リンカーに添加した。混合した後、PBD薬物リンカーのプロピレングリコール溶液を抗体溶液に添加して、コンジュゲーションを実施した。プロピレングリコールの最終濃度は50%である。反応を30分間進行させ、次いで、5当量のN-アセチルシステインを添加することによって反応を止めた。次いで、ADCを、30kDの膜を通す限外濾過によって精製した。(反応中に採用されるプロピレングリコールの濃度は、その唯一の目的が水性媒体中での薬物リンカーの溶解性を維持することであるので、任意の特定のPBDでは低下させることができることに留意されたい)。
(実施例10):コンジュゲートのインビトロでの細胞障害性の測定
下記に列挙する細胞を集め、側面が黒色の96ウェルプレートに、150μLの培地中10,000細胞/ウェルの密度で播種した。試験物の連続希釈液(50μL)を添加し、37℃で92時間インキュベートした。試験化合物を添加した後、培養物を37℃で96時間インキュベートした。リサズリン/培地(0.25mM、50μL、Sigma、St.Louis、ミズーリ州)を添加し、インキュベーションを4時間継続した。プレートを、525nmの励起波長及び590nmの発光波長を使用するFusion HTマイクロプレートリーダー(Packard、Meriden、コネチカット州)で読み取った。すべてのアッセイのデータを、Windows（登録商標）用GraphPad Prism Version 4(GraphPad Software、San Diego、カリフォルニア州)を使用してまとめた。4パラメーター曲線フィットを使用して、未処理対照細胞に比較したIC50濃度を求めた。使用する抗体は、アミノ酸重鎖の239位(EU番号化システムによる)に導入されたシステイン残基を有するCD70抗体(ヒト化IF6、米国特許出願公開第2009/148942号参照) (h1F6dとして示される)とした。
化合物(31)のADCに関するIC50値(nM)は、次の通りである:
Figure 0005875083
注:最大阻害(Max Inhb)は、頂点濃度での100%非処置の%阻害である。
(実施例11):選択したコンジュゲートのインビボでの細胞障害性の測定
次の研究は、実験動物管理評価認定協会(the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal care)によって完全に認可された施設内の動物管理使用委員会(the Animal Care and Use Committee)の同意のもとで実施した。使用する抗体は、重鎖の239位に導入されたシステイン残基(S239C)を有し、化合物(31)にコンジュゲートされた抗体、及び同一化合物(31)にコンジュゲートされた非結合性対照とした。
治療研究は、抗原+異種移植片モデルで実施した。腫瘍細胞を重症複合免疫不全(SCID)マウスに皮下で移植した。マウスは、研究群(n=6)に対して無作為化した。ADC-化合物(31)又は対照ADCを、q4d×4の予定(x軸上の三角形)に従って腹腔内投与した。時間の関数としての腫瘍体積を、式(L×W2)/2を使用して測定した。腫瘍体積が1000mm3に達したら、動物を安楽死させた。
図1を参照すると、化合物(31)のADCは、0.1(□)、0.3(網掛け□)、及び1(■)mg/kgで投与した。化合物(31)にコンジュゲートされた非結合性対照は、同一用量[0.1(△)、0.3(網掛け△)及び1(▲)mg/kg]で投与した。Ab-化合物(31)コンジュゲートの3種の用量のすべてが、非結合性対照コンジュゲートに比べてより良好な活性を有した。非治療腫瘍は、＊で示される。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式Iの化合物:
Figure 0005875083
 {式中、
R 2 は、式II:
Figure 0005875083
 [ここで、AはC 5〜7 アリール基であり、Xは、OH、SH、CO 2 H、COH、N=C=O、NHNH 2 、CONHNH 2 、
Figure 0005875083
 、NHR N (ここで、R N は、H及びC 1〜4 アルキルを含む群から選択される)を含む群から選択され、且つ
(i)Q 1 は単結合であり、Q 2 は、単結合及び-Z-(CH 2 ) n -(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q 1 は-CH=CH-であり、Q 2 は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R 12 は、
(iia)C 1〜5 飽和脂肪族アルキル、
(iib)C 3〜6 飽和シクロアルキル、
(iic)
Figure 0005875083
 (ここで、R 21 、R 22 及びR 23 のそれぞれは、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R 12 基中の炭素原子の総数は5以下である)、
(iid)
Figure 0005875083
 [ここで、R 25a 及びR 25b の一方はHであり、他方は、フェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい）、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]、及び
(iie)
Figure 0005875083
 [ここで、R 24 は、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]
から選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから独立に選択され、
ここで、R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル、C 3〜20 ヘテロシクリル及びC 5〜20 アリール基から独立に選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NHRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから選択され、
(a)R 10 はHであり、R 11 はOH、OR A (ここで、R A はC 1〜4 アルキルである)であるか、
(b)R 10 及びR 11 は、それらが結合している窒素及び炭素原子の間で窒素-炭素二重結合を形成しているか、又は
(c)R 10 はHであり、R 11 はSO z M(ここで、Zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンである)であるか、
のいずれかであり、
R''は、C 3〜12 アルキレン基(その鎖は、一つ又は複数のヘテロ原子及び/又は芳香族環で中断されていてもよい)であり、
Y及びY'は、O、S又はNHから選択され、
R 6 '、R 7 '、R 9 'は、それぞれR 6 、R 7 及びR 9 と同じ群から選択され、R 10 '及びR 11 'は、R 10 及びR 11 と同一であり、ここで、R 11 及びR 11 'がSO z Mである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表してもよい}。
［実施形態２］
R 7 が、H、OH、及びORから選択される、実施形態1に記載の化合物。
［実施形態３］
R 7 が、C 1〜4 アルキルオキシ基である、実施形態2に記載の化合物。
［実施形態４］
YがOである、実施形態1から3のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態５］
R''が、C 3〜7 アルキレンである、実施形態1から4のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態６］
R 9 がHである、実施形態1から5のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態７］
R 6 が、H及びハロから選択される、実施形態1から6のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態８］
Aがフェニルである、実施形態1から7のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態９］
Xが、OH、SH、又はNH 2 から選択される、実施形態1から8のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１０］
Q 1 が単結合である、実施形態1から9のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１１］
Q 2 が単結合である、実施形態10に記載の化合物。
［実施形態１２］
Q 2 が-Z-(CH 2 ) n -であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、実施形態10に記載の化合物。
［実施形態１３］
Q 1 が-CH=CH-である、実施形態1から9のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１４］
R 12 が、C 1〜5 飽和脂肪族アルキル基である、実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１５］
R 12 が、メチル、エチル又はプロピルである、実施形態14に記載の化合物。
［実施形態１６］
R 12 が、C 3〜6 飽和シクロアルキル基である、実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１７］
R 12 が、シクロプロピルである、実施形態16に記載の化合物。
［実施形態１８］
R 12 が、式:
Figure 0005875083
 の基である、実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１９］
R 12 基中の炭素原子の総数が4以下である、実施形態18に記載の化合物。
［実施形態２０］
R 12 基中の炭素原子の総数が3以下である、実施形態19に記載の化合物。
［実施形態２１］
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの一つがHであり、残りの二つの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態18から20のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態２２］
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの二つがHであり、残りの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態18から20のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態２３］
R 12 が、式:
Figure 0005875083
 の基である、実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態２４］
R 12 が、基:
Figure 0005875083
 である、実施形態23に記載の化合物。
［実施形態２５］
R 12 が、式:
Figure 0005875083
 の基である、実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態２６］
R 24 が、H、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルから選択される、実施形態25に記載の化合物。
［実施形態２７］
R 24 が、H及びメチルから選択される、実施形態26に記載の化合物。
［実施形態２８］
R 10 及びR 11 が、窒素-炭素二重結合を形成している、実施形態1から27のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態２９］
R 6 '、R 7 '、R 9 '、R 10 '、R 11 '及びY'が、それぞれR 6 、R 7 、R 9 、R 10 、R 11 及びYと同一である、実施形態1から28のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態３０］
増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、実施形態1から29のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［実施形態３１］
増殖性疾患の治療において使用するための、実施形態1から29のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態３２］
式IIの化合物:
Figure 0005875083
 {式中、
R 2 は、式II:
Figure 0005875083
 [ここで、AはC 5〜7 アリール基であり、Xは、OH、SH、CO 2 H、COH、N=C=O、NHNH 2 、CONHNH 2 、
Figure 0005875083
 、NHR N (ここで、R N は、H及びC 1〜4 アルキルを含む群から選択される)を含む群から選択され、且つ
(i)Q 1 は単結合であり、Q 2 は、単結合及び-Z-(CH 2 ) n -(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q 1 は-CH=CH-であり、Q 2 は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R 12 は、
(iia)C 1〜5 飽和脂肪族アルキル、
(iib)C 3〜6 飽和シクロアルキル、
(iic)
Figure 0005875083
 (ここで、R 21 、R 22 及びR 23 のそれぞれは、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R 12 基中の炭素原子の総数は5以下である)、
(iid)
Figure 0005875083
 [ここで、R 25a 及びR 25b の一方はHであり、他方は、フェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい）、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]、及び
(iie)
Figure 0005875083
 [ここで、R 24 は、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]
から選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから独立に選択され、
ここで、R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル、C 3〜20 ヘテロシクリル及びC 5〜20 アリール基から独立に選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NHRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから選択され、
(a)R 10 は、カルバメート窒素保護基であり、R 11 はO-Prot O (ここで、Prot O は酸素保護基である)であるか、
(b)R 10 は、ヘミアミナール窒素保護基であり、R 11 はオキソ基であるか、
のいずれかであり、
R''は、C 3〜12 アルキレン基(その鎖は、一つ又は複数のヘテロ原子及び/又は芳香族環で中断されていてもよい)であり、
Y及びY'は、O、S又はNHから選択され、
R 6 '、R 7 '、R 9 'は、それぞれR 6 、R 7 及びR 9 と同じ群から選択され、R 10 '及びR 11 'は、R 10 及びR 11 と同一である}。
［実施形態３３］
R 7 が、H、OH、及びORから選択される、実施形態32に記載の化合物。
［実施形態３４］
R 7 が、C 1〜4 アルキルオキシ基である、実施形態33に記載の化合物。
［実施形態３５］
YがOである、実施形態32から34のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態３６］
R''が、C 3〜7 アルキレンである、実施形態32から35のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態３７］
R 9 がHである、実施形態32から36のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態３８］
R 6 が、H及びハロから選択される、実施形態32から37のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態３９］
Aがフェニルである、実施形態32から38のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態４０］
Xが、OH、SH、又はNH 2 から選択される、実施形態32から39のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態４１］
Q 1 が単結合である、実施形態32から40のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態４２］
Q 2 が単結合である、実施形態41に記載の化合物。
［実施形態４３］
Q 2 が-Z-(CH 2 ) n -であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、実施形態41に記載の化合物。
［実施形態４４］
Q 1 が-CH=CH-である、実施形態32から40のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態４５］
R 12 が、C 1〜5 飽和脂肪族アルキル基である、実施形態32から44のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態４６］
R 12 が、メチル、エチル又はプロピルである、実施形態45に記載の化合物。
［実施形態４７］
R 12 が、C 3〜6 飽和シクロアルキル基である、実施形態32から44のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態４８］
R 12 が、シクロプロピルである、実施形態47に記載の化合物。
［実施形態４９］
R 12 が、式:
Figure 0005875083
 の基である、実施形態32から44のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態５０］
R 12 基中の炭素原子の総数が4以下である、実施形態49に記載の化合物。
［実施形態５１］
R 12 基中の炭素原子の総数が3以下である、実施形態50に記載の化合物。
［実施形態５２］
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの一つがHであり、残りの二つの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態49から51のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態５３］
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの二つがHであり、残りの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態49から51のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態５４］
R 12 が、式:
Figure 0005875083
 の基である、実施形態32から44のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態５５］
R 12 が、基:
Figure 0005875083
 である、実施形態54に記載の化合物。
［実施形態５６］
R 12 が、式:
Figure 0005875083
 の基である、実施形態32から44のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態５７］
R 24 が、H、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルから選択される、実施形態56に記載の化合物。
［実施形態５８］
R 24 が、H及びメチルから選択される、実施形態57に記載の化合物。
［実施形態５９］
R 10 が、Trocである、実施形態32から58のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態６０］
R 11 が、OTBSである、実施形態32から59のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態６１］
R 11 が、オキソであり、R 10 が、SEMである、実施形態32から59のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態６２］
R 6 '、R 7 '、R 9 '、R 10 '、R 11 '及びY'が、それぞれR 6 、R 7 、R 9 、R 10 、R 11 及びYと同一である、実施形態32から60のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態６３］
式III:
L-(LU-D) p (I)
(式中、Lは、リガンド単位であり、
LUは、リンカー単位であり、
pは、1〜20であり、
Dは、実施形態1から29のいずれか一項に記載のPBD二量体を含む薬物単位であり、
ここで、LUはR 2 のX置換基を介してDに連結されている)
を有するコンジュゲート。
［実施形態６４］
リンカー単位(LU)が、式IIIa又はIIIb:
-A 1 a -L 1 s -L 2 y - (IIIa)
(式中、
-A 1 -は、ストレッチ単位であり、
aは、1又は2であり、
L 1 -は、特異性単位であり、
sは、0〜12の範囲の整数であり、
-L 2 -は、スペーサー単位であり、
yは、0、1又は2であり、
pは、1〜20である)、又は
Figure 0005875083
 (式中、
-A 1 -は、ストレッチ単位(L 2 )に連結されたストレッチ単位であり、
aは、1又は2であり、
L 1 -は、ストレッチ単位(L 2 )に連結された特異性単位であり、
sは、1〜12の範囲の整数であり、
-L 2 -は、スペーサー単位であり、
yは、1又は2であり、
pは、1〜20である)
を有する、実施形態63に記載のコンジュゲート。
［実施形態６５］
リンカー単位(LU)が、式IIIaを有する、実施形態64に記載のコンジュゲート。
［実施形態６６］
A 1 が、
Figure 0005875083
 (ここで、星印は、L 1 への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である)、
Figure 0005875083
 (ここで、星印は、L 1 への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である)、
Figure 0005875083
 (ここで、星印は、L 1 への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である)、又は
Figure 0005875083
 (ここで、星印は、L 1 への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である)
から選択される、実施形態65に記載のコンジュゲート。
［実施形態６７］
A 1 が、
Figure 0005875083
 (ここで、星印は、L 1 への結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である)
である、実施形態65に記載のコンジュゲート。
［実施形態６８］
nが5である、実施形態67に記載のコンジュゲート。
［実施形態６９］
L 1 が、アミノ酸配列を含む、実施形態64から68のいずれかに記載のコンジュゲート。
［実施形態７０］
L 1 が、ジペプチドである、実施形態69に記載のコンジュゲート。
［実施形態７１］
L 1 が、バリン-アラニン、バリン-シトルリン、及びフェニルアラニン-リシンからなる群から選択される、実施形態70に記載のコンジュゲート。
［実施形態７２］
yが0である、実施形態64から71のいずれかに記載のコンジュゲート。
［実施形態７３］
yが1又は2である、実施形態64から71のいずれかに記載のコンジュゲート。
［実施形態７４］
L 2 が、
Figure 0005875083
 (ここで、星印は、薬物単位への結合箇所を示し、波線は、L 1 への結合箇所を示し、Yは、-N(H)-、-O-、-C(=O)N(H)-、又は-C(=O)O-であり、nは0〜3である)
である、実施形態73に記載のコンジュゲート。
［実施形態７５］
L 2 が、
Figure 0005875083
 である、実施形態74に記載のコンジュゲート。
［実施形態７６］
増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬の製造における、実施形態63から75のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
［実施形態７７］
増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための、実施形態63から75のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
［実施形態７８］
有効量の実施形態63から75のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む、増殖性疾患又は自己免疫疾患を有する哺乳動物を治療する方法。

Claims (21)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 0005875083
     {式中、
    R2は、式II:
    Figure 0005875083
     [ここで、AはC5〜7アリール基であり、Xは、OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、NHNH2、CONHNH2
    、
    Figure 0005875083
     、NHRN(ここで、RNは、H及びC1〜4アルキルを含む群から選択される)を含む群から選択され、且つ
    (i)Q1は単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
    (ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であるか
    のいずれかである]
    であり、
    R12は、
    (iia)C1〜5飽和脂肪族アルキル、
    (iib)C3〜6飽和シクロアルキル、
    (iic)
    Figure 0005875083
     (ここで、R21、R22及びR23のそれぞれは、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2
    〜3アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R12基中の炭素原子の総数は5以下である)、
    (iid)
    Figure 0005875083
     [ここで、R25a及びR25bの一方はHであり、他方は、フェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい）、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]、及び
    (iie)
    Figure 0005875083
     [ここで、R24は、H、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、シクロプ
    ロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]
    から選択され、
    R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立に選択され、
    ここで、R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及
    びC5〜20アリール基から独立に選択され、
    R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され、
    (a)R10はHであり、R11はOH、ORA(ここで、RAはC1〜4アルキルである)であるか、
    (b)R10及びR11は、それらが結合している窒素及び炭素原子の間で窒素-炭素二重結合を形成しているか、又は
    (c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、Zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンである)であるか、
    のいずれかであり、
    R''は、C3〜12アルキレン基(その鎖は、一つ又は複数のヘテロ原子及び/又は芳香族環
    で中断されていてもよい)であり、
    Y及びY'は、O、S又はNHから選択され、
    R6'、R7'、R9'は、それぞれR6、R7及びR9と同じ群から選択され、R10'及びR11'は、R10
    及びR11と同一であり、ここで、R11及びR11'がSOzMである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表してもよい}。
  2. R7が、C1〜4アルキルオキシ基である、請求項1に記載の化合物。
  3. YがOであり、R''が、C3〜7アルキレンである、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
  4. R9がHであり、R6が、H及びハロから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Aがフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Xが、OH、SH、又はNH2から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Q1が単結合であり、Q2が単結合である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Q1が単結合であり、Q2が-Z-(CH2)n-であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Q1が-CH=CH-である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R12が：
    (a)メチル、エチル又はプロピル;
    (b)シクロプロピル；
    (c)式
    Figure 0005875083
     {式中、R12基中の炭素原子の総数は4以下である}
    で表される基；
    (d)
    Figure 0005875083
     ；
    (e)式
    Figure 0005875083
     {式中、R24は、H及びメチルから選択される}
    で表される基；
    から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R10及びR11が、窒素-炭素二重結合を形成している、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R6'、R7'、R9'、R10'、R11'及びY'が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11及びYと同一である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 以下の構造：
    Figure 0005875083
     を有する、請求項1に記載の化合物。
  14. 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 式IIの化合物:
    Figure 0005875083
     {式中、
    R2、R6、R7、R9、R6'、R7'、R9'、R12、Y、Y'及びR''は、請求項1〜12のいずれか一項に定義されるとおりであり；
    (a)R10がTrocであり、R11がOTBSであるか；又は
    (b)R10がSEMであり、R11がオキソ基であるか；
    のいずれかであり、且つ
    R10'及びR11'は、R10及びR11と同一である｝。
  16. 式III:
    L-(LU-D)p (I)
    {式中、Lは、リガンド単位であり、
    LUは、リンカー単位:
    Figure 0005875083
     ［ここで、
    -C(=O)-X 1 -X 2 -NH-はジペプチドであり、
    A 1 は
    Figure 0005875083
     （ここで、星印はNHへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である）、
    Figure 0005875083
     （ここで、星印はNHへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である）、
    Figure 0005875083
     （ここで、星印はNHへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である）、
    Figure 0005875083
     （ここで、星印はNHへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0〜30である）
    から選択される］
    であり、
    pは、1〜20であり、
    Dは、式I:
    Figure 0005875083
     [式中、R2、R6、R7、R9、R10、R11、R6'、R7'、R9'、R10'、R11'、R12、Y、Y''、及びR''は請求項1から12のいずれか一項に従って定義される（但し、Xが、O、S、C(=O)、C=、NH(C=O)、NHNH、CONHNH、
    Figure 0005875083
     、NRN(ここで、RNは、H及びC1〜4アルキルを含む群から選択される)を含む群から選択されることを除く)]
    の薬物単位であり、
    ここで、LUはR2のX置換基を介してDに連結されている}
    を有するコンジュゲート。
  17. A 1 が、
    Figure 0005875083
     (ここで、星印は、NHへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位への結合箇所を示し、nは0〜6である)、
    である、請求項16に記載のコンジュゲート。
  18. nが5である、請求項17に記載のコンジュゲート。
  19. ジペプチドが:
    -Phe-Lys-、
    -Val-Ala-、
    -Val-Lys-、
    -Ala-Lys-、及び
    -Val-Cit-
    から選択される、請求項16から18のいずれかに記載のコンジュゲート。
  20. ジペプチドが、バリン-アラニン、バリン-シトルリン、及びフェニルアラニン-リシンからなる群から選択される、請求項19に記載のコンジュゲート。
  21. 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項16から20のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
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