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JP5841531B2 - フラビウイルス科ウイルスの阻害剤 - Google Patents

フラビウイルス科ウイルスの阻害剤 Download PDF

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JP5841531B2
JP5841531B2 JP2012521700A JP2012521700A JP5841531B2 JP 5841531 B2 JP5841531 B2 JP 5841531B2 JP 2012521700 A JP2012521700 A JP 2012521700A JP 2012521700 A JP2012521700 A JP 2012521700A JP 5841531 B2 JP5841531 B2 JP 5841531B2
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Description

発明の分野
本出願は、フラビウイルス科の新たな阻害剤、このような化合物を含む組成物、このような化合物の投与を含む治療方法を含む。
発明の背景
フラビウイルス科は、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも３つの識別可能な属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ．， １９９３， ７０， ３７−４３）。ペスチウイルスは、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、標準的豚コレラウイルス（ＣＳＦＶ、豚コレラ）、および羊のボーダー病（ＢＤＶ）など、経済的に重大な動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ， Ｖ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｖｉｒ． Ｒｅｓ． １９９２， ４８， ５３−９８）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのＣ型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染には、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ジョンジンウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスを含む。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝臓疾患の主要原因であるため（Ｂｏｙｅｒ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ３２：９８−１１２， ２０００）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染を改善する治療方法の開発に向けられている（Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ， Ａ．Ｍ． ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｂ． Ｒ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ， Ｏｃｔ．： ８０−８５， （１９９９）； Ｇｏｒｄｏｎ， Ｃ． Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８， １−２０； Ｍａｒａｄｐｏｕｒ， Ｄ．； ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｉｃｒｏ． ２００７， ５（６）， ４５３−４６３）。多くのＨＣＶ治療が、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １１：２； ７９−９５ （２０００）でＤｙｍｏｃｋらによって再検討されている。慢性的に感染した患者における膨大な量の毎日のウイルス生産およびＨＣＶウイルスの高い自然変異性のために、慢性ＨＣＶ感染を持つ患者のウイルス学的治癒は達成するのが難しい（Ｎｅｕｍａｎｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８， ２８２， １０３−７； Ｆｕｋｉｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， １９９６， ２４， １３５１−４； Ｄｏｍｉｎｇｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ， １９８５， ４０， １−８； Ｍａｒｔｅｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ １９９２， ６６， ３２２５−９）。
現在、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されている抗ウイルス化合物には主に、核酸類似物のリバビリン、およびインターフェロンa（ＩＦＮ）の２つの化合物がある。リバビリン単独ではウイルスのＲＮＡレベルを減少するのに効果的でなく、相当な毒性があり、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの組み合わせは、慢性Ｃ型肝炎の管理に効果的であることが報告されている（Ｓｃｏｔｔ， Ｌ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇｓ ２００２， ６２， ５０７−５５６）が、持続的な利益を示すのはこの治療を受けた患者の半数以下のみに過ぎない。
合わせると、フラビウイルス科の感染は、著しい死亡率、罹患率および経済的損失を世界中に引き起こす。抗フラビウイルス科ウイルス活性を持つアルキル置換チオフェンが、Ｃｈａｎらによる特許文献１、Ｗｕｎｂｅｒｇらによる特許文献２、およびＣｈａｎらによる特許文献３に開示されているが、これらはどれも現在、抗ウイルス治療薬として臨床的に承認されていない。したがって、フラビウイルス科ウイルス感染に対する効果的な治療薬を開発するニーズが未だにある。
国際公開第２００８０５８３９３号 国際公開第２００６０７２３４７号 国際公開第２００２１００８５１号
発明の概要
提供されているのは、化学式Ｉの化合物：
または薬学的に許容されるその塩またはエステルで、ここで：
Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−１２アルキル、随意に置換されたＣ２−１２アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２アルキニル、随意に置換された Ｃ３−１２シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１４アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換された３−１８員ヘテロシクリルアルキルおよび随意に置換されたＣ６−１８アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換Ｒ１は、１つ以上のＱ１で置換され、
各Ｑ１は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、ＮＯ２、Ｎ（＝Ｏ）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１１Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリールアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ１−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ２−６アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ２−６アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換されたＣ６−１２アリールオキシ、随意に置換された３−１４員ヘテロアリールオキシ、随意に置換された ４−１２ 員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−３−１４ 員へテロアリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリールアルキル、随意に置換された−３−１０ 員ヘテロシクリル、、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
各Ｒ１０、 Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈ、随意に置換されたＣ １−１２アルキル、随意に置換されたＣ２−１２アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２アルキニル、随意に置換されたＣ３−１２、随意に置換されたＣ６−１４アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたＣ６−１８ アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１３は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−１２ アルキル、随意に置換されるＣ２−１２アルケニル、随意に置換される Ｃ２−１２アルキニル、随意に置換されるＣ３−１２シクロアルキル、随意に置換される Ｃ６−１４アリール、随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ６−１８アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ１４は、独立して、随意に置換されるＣ１−１２アルキルであり、
ここで、各置換 Ｑ１、置換Ｒ１０、置換Ｒ１１、置換Ｒ１２、置換Ｒ１３、または置換Ｒ１４は独立して１つ以上のＱ６と置換され、
Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−１２アルキル、随意に置換されたＣ２−１２アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２アルキニル、随意に置換された Ｃ３−１２シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１４アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ６−１８アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換Ｒ２は、１つ以上のＱ２で置換され、
各Ｑ２は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ２、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換された Ｃ２−６アルキニル、随意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリールアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリール、随意に置換された ３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ１−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ２−６アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換された Ｃ６−１２アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ６−１２アリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−３ −１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ６−１２アリールアルキル、随意に置換された３−１０ 員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｃ（＝ＮＲ２３）ＮＲ２１Ｒ２２、
−Ｃ（＝ＮＲ２３）ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２３）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、
Ｒ２０、 Ｒ２１およびＲ２２は、随意に置換されたＣ１−１２アルキル、随意に置換されたＣ２−１２アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２アルキニル、随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１４アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたＣ６−１８アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ２１とＲ２２は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ２３は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−１２ アルキル、随意に置換されるＣ２−１２アルケニル、随意に置換されるＣ２−１２アルキニル、随意に置換されるＣ３−１２シクロアルキル、随意に置換される Ｃ６−１４アリール、随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２ 員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ６−１８アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ２４は、個別に、随意に置換されるＣ１−１２アルキルであり、
ここで、各置換 Ｑ２、置換Ｒ２０、置換Ｒ２１、置換Ｒ２２、置換Ｒ２３、または置換Ｒ２４は独立して１つ以上のＱ６と置換され、
Ｒ３は、随意に置換されたＣ１−１２アルキレン、随意に置換されたＣ２−１２アルケニレン、置換Ｃ２−１２アルケニレン、Ｃ２−１２アルケニレン、置換Ｃ２−１２アルキニレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレン、随意に置換された３−１４ 員へテロアリーレン、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリレン、随意に置換された３−１８ 員へテロアリールアルキレン、および随意に置換されたＣ６−１８アリールアルキレンから成るグループから独立して選択され、
ここで、各置換Ｒ３は、１つ以上のＱ３で置換され、
各Ｑ３は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ２、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３１Ｒ３２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３１Ｒ３２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１Ｒ３２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１）ＯＲ３２、−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換された Ｃ２−６アルキニル、随意に置換された Ｃ３−６シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリールアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ１−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ２−６アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換された Ｃ６−１２アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２ −６アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６ シクロアルキル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−３−１４員へテロアリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリールアルキル、随意に置換された３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｃ（＝ＮＲ３３）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝ＮＲ３３）ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｃ（＝ＮＲ３３）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、随意に置換されたＣ１−１２アルキル、随意に置換されたＣ２−１２アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２アルキニル、随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１４アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換された Ｃ６−１８アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ３１とＲ３２は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ３３は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−１２アルキル、随意に置換されるＣ２−１２アルケニル、随意に置換されるＣ２−１２アルキニル、随意に置換されるＣ３−１２シクロアルキル、随意に置換されるＣ６−１４アリール、随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ６−１８アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ３４は、個別に、随意に置換されるＣ１−１２アルキルであり、
ここで、各置換Ｑ３、置換Ｒ３０、置換Ｒ３１、置換Ｒ３２、置換Ｒ３３、または置換Ｒ３４は独立して１つ以上のＱ６と置換され、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から成るグループから選択され、
Ｈｅｔは、随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールであり、
ここで、置換Ｈｅｔは、１つ以上のＱ４で置換され、
各Ｑ４は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ２、−Ｎ（＝Ｏ） 、−ＳＲ４０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ４１Ｒ４２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ４１Ｒ４２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ４１Ｒ４２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４１）ＯＲ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２アリールアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ１−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ２−６アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換されたＣ６−１２アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６ シクロアルキル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−３ −１４員へテロアリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリールアルキル、随意に置換された３−１０ 員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｃ（＝ＮＲ４３）ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（＝ＮＲ４３）ＯＲ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝ＮＲ４３）ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、
各Ｒ４０、 Ｒ４１、およびＲ４２は、Ｈ、随意に置換された１−１２アルキル、随意に置換されたＣ２−１２アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２アルキニル、随意に置換されたＣ３−１２、随意に置換されたＣ６−１４アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたＣ６−１８ アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ４１とＲ４２は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４３は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−１２ アルキル、随意に置換されるＣ２−１２アルケニル、随意に置換されるＣ２−１２アルキニル、随意に置換されるＣ３−１２シクロアルキル、随意に置換される Ｃ６−１４アリール、随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２ 員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８ 員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ６−１８アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ４４は、個別に、随意に置換されるＣ１−１２アルキルであり、
ここで、各置換Ｑ４、置換Ｒ４０、置換Ｒ４１、置換Ｒ４２、置換Ｒ４３、または置換Ｒ４４は独立して１つ以上のＱ５と置換され、
各Ｑ５は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ２、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−ＮＲ５０Ｓ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５０Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ５１Ｒ５２−Ｐ（Ｏ）Ｒ５１Ｒ５２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５１Ｒ５２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５１）ＯＲ５２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換された Ｃ３−６シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリールアルキル、随意に置換されたＣ６−１２アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ１−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ２−６アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換された Ｃ６−１２アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６ シクロアルキル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−３ −１４員へテロアリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリールアルキル、随意に置換された３−１０ 員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ５１Ｒ５２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｃ（＝ＮＲ５３）ＮＲ５１Ｒ５２、
−Ｃ（＝ＮＲ５３）ＯＲ５０、−ＮＲ５０Ｃ（＝ＮＲ５３）ＮＲ５１Ｒ５２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、
Ｒ５０、 Ｒ５１およびＲ５２は、随意に置換されたＣ１−１２アルキル、随意に置換されたＣ２−１２アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２アルキニル、随意に置換された Ｃ３−１２シクロアルキル、随意に置換されたＣ６−１４アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換された Ｃ６−１８アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ５１とＲ５２は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ５３は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−１２ アルキル、随意に置換されるＣ２−１２アルケニル、随意に置換されるＣ２−１２アルキニル、随意に置換されるＣ３−１２シクロアルキル、随意に置換される Ｃ６−１４アリール、随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ６−１８アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ）２Ｒ５４から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ５４は、独立して、随意に置換されるＣ１−１２アルキルであり、
ここで、各置換 Ｑ５、置換Ｒ５０、置換Ｒ５１、置換Ｒ５２、置換Ｒ５３、または置換Ｒ５４は独立して１つ以上のＱ６と置換され、
各Ｑ６は、ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ２、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ６０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ６０ Ｒ６１、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｒ６１、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６１Ｒ６２、ＮＲ６０Ｓ（Ｏ）Ｒ６１、−ＮＲ６０Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ６１Ｒ６２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ６１Ｒ６２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ６１Ｒ６２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６１）ＯＲ６２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールアルキル、Ｃ６−１２アリール、３−１４員へテロアリール、Ｃ１−６ アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６ シクロアルキルオキシ、Ｃ６−１２ アリールオキシ、３−１４員へテロアリールオキシ、４−１２ 員ヘテロシクリルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６ シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）−３−１４員へテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アリールアルキル、３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｃ（＝ＮＲ６３）ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｃ（＝ＮＲ６３）ＯＲ６０、−ＮＲ６０Ｃ（＝ＮＲ６３）ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＲ６１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６１Ｒ６２、
各Ｒ６０、Ｒ６１、およびＲ６２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２ アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３−１４員へテロアリール、３−１２員ヘテロシクリル、３−１８員へテロアリールアルキル、およびＣ６−１８アリールアルキルから成るグループから選択され、
またはＲ６１とＲ６２は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ６３ は独立して、Ｈ， Ｃ１−１２ アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２ シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３−１４員へテロアリール、３−１２員ヘテロシクリル、３−１８員へテロアリールアルキル、Ｃ６−１８アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６４、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ）２Ｒ６４から成るグループから選択され、
各Ｒ６４は、個別にＣ１−１２アルキルである。

別の態様では、フラビウイルス科ウイルス感染の治療法が提供され、これはそれを必要とする哺乳類に化学式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。化学式Ｉの化合物は、フラビウイルス科のウイルスに感染しているヒトなど、それを必要とするヒト被験者に投与される。別の実施形態では、化学式Ｉの化合物は、ＨＣＶウイルスに感染しているヒトなど、それを必要とするヒト被験者に投与される。１つの実施形態では、治療は、患者内の１つ以上のウイルス負荷量の減少またはウイルスＲＮＡの除去をもたらす。
別の実施形態では、ウイルス感染によって生じる疾患の治療および／または予防の方法を提供し、ここでウイルス感染は、デングウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ジョンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスによって生じ、方法は化学式Ｉの治療有効量、または薬学的に許容されるその塩またはエステルを、それを必要とする被験者に投与することによって行なわれる。
別の態様では、フラビウイルス科ウイルス感染の治療用薬剤の製造のための化学式Ｉの化合物の使用が提供されている。別の態様では、フラビウイルス科ウイルス感染の治療に使用される化学式Ｉの化合物が提供されている。１つの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染は、急性または慢性ＨＣＶ感染である。使用と化合物の各態様の１つの実施形態では、治療は、患者内の１つ以上のウイルス負荷量の減少またはＲＮＡの除去をもたらす。
別の態様では、化学式Ｉの化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＨＣＶの治療または予防方法が提供されている。別の態様では、ＨＣＶの治療または予防用薬剤の製造のための本発明の化合物の使用が提供されている。
別の態様では、化学式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはエステルおよび１つ以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物が提供されている。化学式Ｉの医薬組成物は、１つ以上の追加的治療薬をさらに含み得る。１つ以上の追加的治療薬は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α‐グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、他の抗線維化薬剤、エンドセリン拮抗薬、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態促進剤およびＨＣＶ治療用の他の薬物、またはその混合物から選択され得るがこれに限定されない。
別の態様では、感染動物のＨＣＶ感染の症状または影響を治療または予防する方法が提供されており、これには化学式Ｉの化合物および抗ＨＣＶ特性を持つ第二の化合物を含む薬学的複合組成物または製剤を前述の動物に投与する（すなわち治療する）ことを含む。
別の実施形態では、化学式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩およびエステル、およびそのすべてのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、疑似多形体および非晶形が提供されている。
別の態様では、化学式Ｉ化合物の準備に有用な、本書に開示のプロセスおよび新たな中間体が提供されている。
他の態様では、化学式Ｉの化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性化および試験のための新たな方法が提供されている。
本発明は、本明細書全体に記述されているように、態様および実施形態に加えて選好の組み合わせを含む。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
化学式Ｉの化合物：

または薬学的に許容されるその塩またはエステルで、ここで：
Ｒ １ は、随意に置換されたＣ １−１２ アルキル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換された Ｃ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１４ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換された３−１８員ヘテロシクリルアルキルおよび随意に置換されたＣ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換Ｒ １ は、１つ以上のＱ １ で置換され、
各Ｑ １ は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １２ 、−ＮＲ １０ Ｓ（Ｏ）Ｒ １１ 、−ＮＲ １０ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １１ 、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ １１ Ｒ １２ 、Ｐ（Ｏ）Ｒ １１ Ｒ １２ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ １１ Ｒ １２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ １１ ）ＯＲ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １２ 、随意に置換されたＣ １−６ アルキル、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ １−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換されたＣ ６−１２ アリールオキシ、随意に置換された３−１４員ヘテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、随意に置換されたＣ（Ｏ）−３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換された−３−１０員ヘテロシクリル、、−ＯＨ、−ＮＲ １１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、−ＣＮ、−Ｎ ３ 、−Ｃ（＝ＮＲ １３ ）ＮＲ １１ Ｒ １２ 、−Ｃ（＝ＮＲ １３ ）ＯＲ １０ 、−ＮＲ １０ Ｃ（＝ＮＲ １３ ）ＮＲ １１ Ｒ １２ 、−ＮＲ １１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ １２ 、
各Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、およびＲ １２ は、Ｈ、随意に置換された １−１２ アルキル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−１２ 、随意に置換されたＣ ６−１４ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたＣ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ １１ とＲ １２ は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ １３ は、Ｈ、随意に置換されるＣ １−１２ アルキル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されるＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換される Ｃ ６−１４ アリール。随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ ６−１８ アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １４ から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ １４ は、独立して、随意に置換されるＣ １−１２ アルキルであり、
ここで、各置換Ｑ １ 、置換Ｒ １０ 、置換Ｒ １１ 、置換Ｒ １２ 、置換Ｒ １３ 、または置換Ｒ １４ は独立して１つ以上のＱ ６ と置換され、
Ｒ ２ は、随意に置換されたＣ １−１２ アルキル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１４ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換Ｒ ２ は、１つ以上のＱ ２ で置換され、
各Ｑ ２ は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ ２０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ２０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２０ Ｒ ２１ 、−ＮＲ ２０ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１ 、−ＮＲ ２０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、−ＮＲ ２０ Ｓ（Ｏ）Ｒ ２１ 、−ＮＲ ２０ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２１ 、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ ２１ Ｒ ２２ 、−Ｐ（Ｏ）Ｒ １１ Ｒ ２２ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ２１ Ｒ １２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２１ ）ＯＲ ２２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、随意に置換されたＣ １−６ アルキル、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキル、随意に置換された Ｃ６−１２ アリールアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ １−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換された Ｃ ６−１２ アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）−３ −１４員へテロアリール、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換された３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２０ 、−ＣＮ、−Ｎ ３ 、−Ｃ（＝ＮＲ ２３ ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ２３ ）ＯＲ ２０ 、−ＮＲ ２０ Ｃ（＝ＮＲ ２３ ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、−ＮＲ ２１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２０ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ ２２ 、
Ｒ ２０ 、 Ｒ ２１ およびＲ ２２ は、随意に置換されたＣ １−１２ アルキル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換された Ｃ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１４ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたＣ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ ２１ とＲ ２２ は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ ２３ は、Ｈ、随意に置換されるＣ １−１２ アルキル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換される Ｃ ２−１２ アルキニル、随意に置換されるＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換される Ｃ ６−１４ アリール。随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ ６−１８ アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２４ 、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １４ から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ ２４ は、個別に、随意に置換されるＣ １−１２ アルキルであり、
ここで、各置換 Ｑ ２ 、置換Ｒ ２０ 、置換Ｒ ２１ 、置換Ｒ ２２ 、置換Ｒ ２３ 、または置換Ｒ ２４ は独立して１つ以上のＱ ６ と置換され、
Ｒ ３ は、随意に置換されたＣ １−１２ アルキレン、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニレン、置換Ｃ ２−１２ アルケニレン、Ｃ ２−１２ アルケニレン、置換Ｃ ２−１２ アルキニレン、Ｃ ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ ３−１２ シクロアルキレン、随意に置換されたＣ ６−１４ アリーレン、随意に置換された３−１４員へテロアリーレン、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリレン、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキレン、および随意に置換されたＣ ６−１８ アリールアルキレン、、
ここで、各置換Ｒ ３ は、１つ以上のＱ ３ で置換され、
各Ｑ ３ は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ ３０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ３０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ３０ Ｒ ３１ 、−ＮＲ ３０ Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＮＲ ３０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３０ Ｓ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＮＲ ３０ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３１ 、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｐ（Ｏ）Ｒ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ３１ ）ＯＲ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、随意に置換されたＣ １−６ アルキル、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ １−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換されたＣ ６−１２ アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、随意に置換されたＣ（Ｏ）−３ −１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換された３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３０ 、−ＣＮ、−Ｎ ３ 、−Ｃ（＝ＮＲ ３３ ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ３３ ）ＯＲ ３０ 、−ＮＲ ３０ Ｃ（＝ＮＲ ３３ ）Ｎ Ｒ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３０ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、
Ｒ ３０ 、 Ｒ ３１ およびＲ ３２ は、随意に置換されたＣ １−１２ アルキル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１４ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換された Ｃ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ ３１ とＲ ３２ は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ ３３ は、Ｈ、随意に置換されるＣ １−１２ アルキル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されるＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換されるＣ ６−１４ アリール。随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ ６−１８ アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３４ 、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ３４ から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ ３４ は、個別に、随意に置換されるＣ １−１２ アルキルであり、
ここで、各置換Ｑ ３ 、置換Ｒ ３０ 、置換Ｒ ３１ 、置換Ｒ ３２ 、置換Ｒ ３３ 、または置換Ｒ ３４ は独立して１つ以上のＱ ６ と置換され、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ） ２ −から成るグループから選択され、
Ｈｅｔは、随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールであり、
ここで、置換Ｈｅｔは、１つ以上の Ｑ ４ で置換され、
各Ｑ ４ は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（＝Ｏ） 、−ＳＲ ４０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ４０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ４０ 、 −Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４０ Ｒ ４１ 、−ＮＲ ４０ Ｃ（Ｏ）Ｒ ４１ 、−ＮＲ ４０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、−ＮＲ ４０ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４１ 、−ＮＲ ４０ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ４１ 、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ ４１ Ｒ ４２ 、−Ｐ（Ｏ）Ｒ ４１ Ｒ ４２ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ４１ Ｒ ４２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ４１ ）ＯＲ ４２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、随意に置換されたＣ １−６ アルキル、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリール、随意に置換された ３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ １−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換されたＣ ６−１２ アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、随意に置換された Ｃ（Ｏ）−３ −１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換された３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４０ 、−ＣＮ、−Ｎ ３ 、−Ｃ（＝ＮＲ ４３ ）ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ４３ ）ＯＲ ４０ 、−ＮＲ ４０ Ｃ（＝ＮＲ ４３ ）ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、−ＮＲ ４１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４０ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、各Ｒ ４０ 、 Ｒ ４１ 、およびＲ ４２ は、Ｈ、随意に置換された １−１２ アルキル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−１２ 、随意に置換されたＣ ６−１４ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたＣ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ ４１ とＲ ４２ は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ ４３ は、Ｈ、随意に置換されるＣ １−１２ アルキル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されるＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換される Ｃ ６−１４ アリール。随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ ６−１８ アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４４ 、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ４４ から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ ４４ は、個別に、随意に置換されるＣ １−１２ アルキルであり、
ここで、各置換 Ｑ ４ 、置換Ｒ ４０ 、置換Ｒ ４１ 、置換Ｒ ４２ 、置換 Ｒ ４３ 、または置換Ｒ ４４ は独立して１つ以上のＱ ５ と置換され、
各Ｑ ５ は以下から成るグループから独立して選択される：
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ ５０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ５０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ５０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ５０ Ｒ ５１ 、−ＮＲ ５０ Ｃ（Ｏ）Ｒ ５１ 、−ＮＲ ５０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５１ Ｒ ５２ 、−ＮＲ ５０ Ｓ（Ｏ）Ｒ ５１ 、−ＮＲ ５０ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ５１ 、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ ５１ Ｒ ５２ 、−Ｐ（Ｏ）Ｒ ５１ Ｒ ５２ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ５１ Ｒ ５２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ５１ ）ＯＲ ５２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５１ Ｒ ５２ 、随意に置換されたＣ １−６ アルキル、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニル、随意に置換された Ｃ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換されたＣ ６−１２ アリール、随意に置換された ３−１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ １−６ アルキルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルケニルオキシ、随意に置換されたＣ ２−６ アルキニルオキシ、随意に置換されたＣ ３−６ シクロアルキルオキシ、随意に置換された Ｃ ６−１２ アリールオキシ、随意に置換された３−１４員へテロアリールオキシ、随意に置換された４−１２員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、随意に置換された −Ｃ（Ｏ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、随意に置換された、−Ｃ（Ｏ）−３ −１４員へテロアリール、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリールアルキル、随意に置換された３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ ５１ Ｒ ５２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５０ 、−ＣＮ、−Ｎ ３ 、−Ｃ（＝ＮＲ５３）ＮＲ ５３ ）ＮＲ ５１ Ｒ ５２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ５３ ）ＯＲ ５０ 、ＮＲ ５０ Ｃ（＝ＮＲ ５３ ）ＮＲ ５１ Ｒ ５２ 、−ＮＲ ５１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５０ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ５１ Ｒ ５２ 、
Ｒ ５０ 、 Ｒ ５１ およびＲ ５２ は、随意に置換されたＣ １−１２ アルキル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されたＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換されたＣ ６−１４ アリール、随意に置換された３−１４員へテロアリール、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリル、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキル、および随意に置換された Ｃ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはＲ ５１ とＲ ５２ は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ ５３ は、Ｈ、随意に置換されるＣ １−１２ アルキル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルケニル、随意に置換されるＣ ２−１２ アルキニル、随意に置換されるＣ ３−１２ シクロアルキル、随意に置換されるＣ ６−１４ アリール。随意に置換される３−１４員へテロアリール、随意に置換される３−１２員ヘテロシクリル、随意に置換される３−１８員へテロアリールアルキル、随意に置換されるＣ ６−１８ アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ５４ 、−ＣＨＯおよび −Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ５４ から成るグループから独立して選択され、
各Ｒ ５４ は、独立して、随意に置換されるＣ １−１２ アルキルであり、
ここで、各置換 Ｑ ５ 、置換Ｒ ５０ 、置換Ｒ ５１ 、置換Ｒ ５２ 、置換Ｒ ５３ 、または置換Ｒ ５４ は独立して１つ以上のＱ ６ と置換され、
各Ｑ ６ は、オキソ、オキサイド、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（＝Ｏ）、−ＳＲ ６０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ６０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ６０ Ｒ ６１ 、−ＮＲ ６０ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６１ 、−ＮＲ ６０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６１ Ｒ ６２ 、−ＮＲ ６０ Ｓ（Ｏ）Ｒ ６１ 、−ＮＲ ６０ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６１ 、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ ６１ Ｒ ６２ 、−Ｐ（Ｏ）Ｒ ６１ Ｒ ６２ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ６１ Ｒ ６２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ６１ ）ＯＲ ６２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６１ Ｒ ６２ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ ６−１２ アリールアルキル、Ｃ ６−１２ アリール、３−１４員へテロアリール、Ｃ １−６ アルキルオキシ、Ｃ ２−６ アルケニルオキシ、Ｃ ２−６ アルキニルオキシ、Ｃ ３−６ シクロアルキルオキシ、Ｃ ６−１２ アリールオキシ、３−１４員へテロアリールオキシ、４−１２員ヘテロシクリルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ２−６ アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリール、−Ｃ（Ｏ）− ３−１４員へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ ６−１２ アリールアルキル、３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ ６１ Ｒ ６２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６０ 、−ＣＮ， Ｎ ３ 、−Ｃ（＝ＮＲ ６３ ）ＮＲ ６１ Ｒ ６２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ６３ ）ＯＲ ６０ 、−ＮＲ ６０ Ｃ（＝ＮＲ ６３ ）Ｎ Ｒ ６１ Ｒ ６２ 、−ＮＲ ６１ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６０ 、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ６１ Ｒ ６２ 、
各Ｒ ６０ 、Ｒ ６１ 、およびＲ ６２ は、独立して、Ｈ、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、Ｃ ３−１２ シクロアルキル、Ｃ １−１２ ハロアルキル、Ｃ ６−１４ アリール、３−１４員へテロアリール、３−１２員ヘテロシクリル、３−１８員へテロアリールアルキル、およびＣ ６−１８ アリールアルキルから成るグループから選択され、
またはＲ ６１ とＲ ６２ は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ ６３ は独立して、Ｈ、Ｃ １−１２ アルキル、Ｃ ２−１２ アルケニル、Ｃ ２−１２ アルキニル、Ｃ ３−１２ シクロアルキル、Ｃ ６−１４ アリール、３−１４員へテロアリール、３−１２員ヘテロシクリル、３−１８員へテロアリールアルキル、Ｃ ６−１８ アリールアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ６４ 、−ＣＨＯ および −Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６４ から成るグループから選択され、
各Ｒ ６４ は、個別にＣ １−１２ アルキルである。
（項目２）
Ｒ １ が随意に置換されたＣ １−１２ アルキルまたは随意に置換された Ｃ ３−１２ シクロアルキルである、項目１の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が随意に置換されたＣ ３ −Ｃ ７ 二級または三級アルキルまたは随意に置換されたＣ ３ −Ｃ ５ シクロアルキルである、項目１の化合物。
（項目４）
Ｒ ２ が随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである、項目１−３のうちいずれか１つの化合物。
（項目５）
Ｒ ３ が随意に置換された Ｃ １−１２ アルキレン、Ｃ ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ ３−１２ シクロアルキレン、随意に置換されたＣ ６−１４ アリーレンまたは随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリレンである、項目１−４のうちいずれか１つの化合物。
（項目６）
Ｈｅｔが随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、項目１−５のいずれか１つの化合物。
（項目７）
Ｈｅｔが随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈピラニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたテトラヒドロチオフェニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換された１Ｈ−テトラゾリル、随意に置換されたアゼチジニル、随意に置換されたテトラヒドロフラニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニル、随意に置換されたチアゾイル、随意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、随意に置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、随意に置換された１Ｈ−ピラゾリル、随意に置換された１，３，４−チアジアゾリル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換された１，２，４−チアジアゾリル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルまたは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである、項目１−６のいずれか１つの化合物。
（項目８）
化学式ＩＩで示される、項目１−７のいずれか１つの化合物：

または薬学的に許容されるその塩およびエステルで、ここで：
Ｒ ２ は随意に置換された４−メチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。
（項目９）
Ｒ ２ が以下のものである、項目１−８のいずれか１つの化合物：

（項目１０）
Ｒ ２ が以下のものである、項目１−８のいずれか１つの化合物：

（項目１１）
Ｒ ３ が随意に置換されたシクロへキシレンである、項目１−１０のいずれか１つの化合物。
（項目１２）
以下のものである項目１の化合物：























または薬学的に許容されるその塩またはエステル。
（項目１３）
項目１−１２のいずれか１つの化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
（項目１４）
インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α‐グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態促進剤およびＨＣＶ治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも１つの追加的治療薬をさらに含む、項目１３の医薬組成物。
（項目１５）
項目１−１３のいずれか１つの化合物または医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、フラビウイルス科ウイルス感染を治療する方法。
（項目１６）
ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目１５の方法。
（項目１７）
インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α‐グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ
ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態促進剤およびＨＣＶ治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも１つの追加的治療薬を投与することをさらに含む、項目１５または１６の方法。
（項目１８）
フラビウイルス科ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための、項目１−１２のいずれか１つの化合物の使用。
詳細な説明
ここから本発明の特定の実施形態に関する詳細な言及を行なうが、その例は添付の構造および化学式に示されている。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、当然ながらそれらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではない。反対に、本発明はすべての代替物、変更、同等物を網羅することを意図し、これらは本書に定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
本書で言及した各文書は、すべての目的に対してその全体を参照により本書に組み込む。
化学式Ｉの１つの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換された Ｃ１−１２アルキル、随意に置換された Ｃ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２ アルキニル、または随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−Ｃ７二級または三級アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はプロプ−２−イル （イソプロピル） または ２−メチルプロプ−２−イル （ｔ−ブチル）である。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−１２アルキル、随意に置換された Ｃ２−１２ アルケニル、随意に置換されたＣ２−１２ アルキニル、随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキル、または随意に置換されたＣ６−１８アリールアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換された４−メチルシクロヘキシルである。この実施形態の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３は随意に置換された Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレンまたは随意に置換された３ −１２ 員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された４ −６員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された４ −６員含窒素ヘテロシクリレンである。
化学式Ｉの１つの実施形態では、Ｌは −Ｏ−である。化学式Ｉの別の実施形態では、Ｌは −Ｓ−である。化学式Ｉの別の実施形態では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。化学式Ｉの別の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。
化学式 Ｉの別の実施形態では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピラジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−テトラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチアゾイルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−イミダゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−ピラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−チアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，２，４−チアジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された４Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキシルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレンまたは随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールであり、ここで前述の随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたテトラヒドロチオフェニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換された１Ｈ−テトラゾリル、随意に置換されたアゼチジニル、随意に置換されたテトラヒドロフラニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニル、随意に置換されたチアゾイル、随意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、随意に置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、随意に置換された１Ｈ−ピラゾリル、随意に置換された１，３，４−チアジアゾリル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換された１，２，４−チアジアゾリル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルまたは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−である。 この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）２−である。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキシルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−１２アルキレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレンまたは随意に置換された３ −１２ 員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールであり、ここで前述の随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたテトラヒドロチオフェニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換された１Ｈ−テトラゾリル、随意に置換されたアゼチジニル、随意に置換されたテトラヒドロフラニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニル、随意に置換されたチアゾイル、随意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、随意に置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、随意に置換された１Ｈ−ピラゾリル、随意に置換された１，３，４−チアジアゾリル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換された１，２，４−チアジアゾリル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルまたは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の態様では、Ｌ は −Ｓ（Ｏ）２−である。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキシルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は、随意に置換されたＣ１−１２アルキレン、随意に置換されたＣ２−１２アルケニレン、置換Ｃ２−１２アルケニレン、Ｃ２−１２アルケニレン、置換Ｃ２−１２アルキニレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレン、随意に置換された３−１４ 員へテロアリーレン、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリレン、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキレン、および随意に置換されたＣ６−１８アリールアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−１２アルキレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレンまたは随意に置換された３ −１２ 員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）− または−Ｓ（Ｏ）２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）２−である。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキシルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は、随意に置換されたＣ１−１２アルキレン、随意に置換されたＣ２−１２アルケニレン、置換Ｃ２−１２アルケニレン、Ｃ２−１２アルケニレン、置換Ｃ２−１２アルキニレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレン、随意に置換された３−１４員へテロアリーレン、随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリレン、随意に置換された３−１８員へテロアリールアルキレン、および随意に置換されたＣ６−１８アリールアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ３−１２ シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレンまたは随意に置換された３ −１２ 員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）− または−Ｓ（Ｏ）２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）２−である。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換された Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２は、随意に置換されたＣ３−１２シクロアルキルであり、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−１２アルキレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレンまたは随意に置換された３ −１２員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＣ４−６シクロアルキレンまたは置換Ｃ４−６シクロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された５ −６員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）− または−Ｓ（Ｏ）２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）２−である。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−Ｃ７二級または三級アルキルで、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はプロプ−２−イル （イソプロピル） または ２−メチルプロプ−２−イル （ｔ−ブチル） である。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換された４−メチルシクロヘキシルである。この実施形態の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルで、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はプロプ−２−イル （イソプロピル） または ２−メチルプロプ−２−イル （ｔ−ブチル） である。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は随意に置換された４−メチルシクロヘキシルである。この実施形態の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−Ｃ７二級または三級アルキルで、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＣ４−６シクロアルキレンまたは置換Ｃ４−６シクロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された４ −６員含窒素ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）− または−Ｓ（Ｏ）２−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）２−である。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。
化学式Ｉの別の実施形態では、Ｌは −Ｏ−、Ｒ１は随意に置換されたＣ３−Ｃ７二級または三級アルキルで、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＣ４−６シクロアルキレンまたは置換Ｃ４−６シクロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された５−６員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。
別の実施形態では、化学式Ｉの化合物は化学式ＩＩの化合物によって代表される：
または薬学的に許容されるその塩およびエステルで、ここで：
Ｒ２は随意に置換された４−メチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルで、残りの可変基は化学式Ｉに定義された通りである。
化学式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ２ は：
化学式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ２ は：
化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ２は
化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ２は
化学式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−６アルキレンである。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ３はＣ４−６シクロアルキレンまたは置換Ｃ４−６シクロアルキレンである。化学式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ３は随意に置換された５−６員ヘテロシクリレンである。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｌは−Ｓ−である。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。化学式ＩＩの別の実施形態では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。
化学式 ＩＩの別の実施形態では、Ｈｅｔは随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジン−２−イルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピラジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−テトラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロフラン−３−イルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチアゾイルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された １Ｈ−イミダゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−ピラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−チアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，２，４−チアジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された １Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の態様では、Ｌは −Ｓ（Ｏ）２−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
化学式ＩＩの１つの実施形態では、Ｌ は −Ｏ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−６アルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＣ４−６シクロアルキレンまたは置換Ｃ４−６シクロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は随意に置換された５ −６員ヘテロシクリレンである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピラジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された １Ｈ−テトラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチアゾイルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−イミダゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−ピラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−チアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，２，４−チアジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
化学式ＩＩの１つの実施態様では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ３はＣ４−６ シクロアルキレンまたは置換Ｃ４−６ シクロアルキレンである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピラジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−テトラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチアゾイルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−イミダゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−ピラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−チアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，２，４−チアジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
化学式ＩＩの１つの実施形態では、Ｌは −Ｏ−であり、Ｒ３は随意に置換されたＣ４−６シクロアルキレンまたは置換Ｃ４−６ シクロアルキレンで、Ｒ２は随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換される３−１４員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換される３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された３−１４員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む随意に置換された５−１０員ヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピラジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された １Ｈ−テトラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチアゾイルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された １Ｈ−イミダゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１Ｈ−ピラゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−チアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたキノリニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，２，４−チアジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された １Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルである。この実施形態の別の態様では、Ｈｅｔは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の態様では、Ｒ２ は：
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
この実施形態の別の好適態様では、Ｒ２は
別の実施形態では、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物は
；または 薬学的に許容されるその塩またはエステルである。

定義
特に指定のない限り、本書で使用される場合、以下の用語および句は以下の意味を持つものとする。具体的に定義されていない特定の用語または句は、不明瞭性または明確性の欠如と相関があるものではなく、むしろ本書の用語はその通常の意味において使用される。本書で商標名が使用されている場合、出願者は、商標名での製品およびその商標名での製品の医薬品有効成分を独立して含むことを意図する。
「治療」という用語およびその文法的な同等物は、疾患の治療という文脈で使用された場合、疾患の進行を遅延または停止すること、または疾患の症状の少なくとも１つを改善すること、より好ましくは複数の疾患の症状を改善することを意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療には、ＨＣＶに感染したヒトのＨＣＶウイルス負荷量を減少すること、および／またはＨＣＶに感染したヒトが呈している黄疸の重症度を低減することを含み得る。
「アルキル」は、ノルマル、二級、三級または環状炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を持つことができる。適切なアルキル基の例には、以下を含むがこれに限定されない：メチル （Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル （Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル （ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル （ｉ−Ｐｒ、ｉプロピル、ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル （ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル （ｉ−Ｂｕ、 ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル （ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル （ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル （ｎ−ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル （ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル （ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル （Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３） 、３−メチル−２−ブチル （ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２） 、３−メチル−１−ブチル （ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル （ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル （ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル （ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル （−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル （Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル （ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル （ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル （−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル （−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル （Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル （−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル （（ＣＨ２）７ＣＨ３）。
「「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル化学式を持つ基を意味し、ここで上記で定義されているアルキル基は酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を持つことができる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ（ＯＣＨ３ または −ＯＭｅ）、エトキシ（ＯＣＨ２ＣＨ３ または −ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＨ３）３ または−ＯｔＢｕ）、および同類のものを含むがこれに限定されない。
「ハロアルキル」は、上記で定義されるアルキル基の水素分子の１つ以上がハロゲン原子で置換されているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を持つことができる。適切なハロアルキル基の例には、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ３および同類のものを含むがこれに限定されない。
「アルケニル」は、ノルマル、二級、三級、または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位を持つ（すなわち、炭素間ｓｐ２二重結合）炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を持つことができる。適切なアルケニル基の例には、ビニル（ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、シクロペンテニル（Ｃ５Ｈ７）、および ５−ヘキセニル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）を含むがこれに限定されない。
「アルキニル」は、ノルマル、二級、三級、または環状炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位を持つ（すなわち、炭素間ｓｐ三重結合）炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を持つことができる。適切なアルキニル基の例には、アセチレン（Ｃ=ＣＨ）、プロパルギル（ＣＨ２Ｃ=ＣＨ）、および同類のものが含まれるがこれに限定されない。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって生じる２つの一価ラジカル中心を持つ、飽和した、分岐または直鎖ラジカルまたは環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を持つことができる。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（ＣＨ２）、１，１−エチレン（ＣＨ（ＣＨ３））、１，２−エチレン （ＣＨ２ＣＨ２）、１，１−プロピレン（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））、１，２−プロピレン（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））、１，３−プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１，４−ブチレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、および同類のものを含むがこれに限定されない。
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって生じる２つの一価ラジカル中心を持つ、不飽和の、分岐または直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を持つことができる。典型的なアルケニレンラジカルには、１，２−エチレン（ＣＨ=ＣＨ）を含むがこれに限定されない。
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって生じる２つの一価ラジカル中心を持つ、不飽和の、分岐または直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を持つことができる。典型的なアルキニレンラジカルには、アセチレン（ＣoＣ）、プロパルギル（ＣＨ２ＣoＣ）、および４−ペンチニル（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣoＣ）を含むがこれに限定されない。
「アルキリン」とは、親アルカンの２個の炭素原子から３個の水素原子を除去することによって生じる２つの一価ラジカル中心を持つ、飽和した、分岐または直鎖ラジカルを指す。例えば、アルキリン基は２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を持つことができる。典型的なアルキリンラジカルには、１，２−エチリン（ＣＨ２ＣＨ＝）、１，２−プロピリン（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝）、１，３−プロピリン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝）、１，４−ブチリン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝）、および同類のものを含むがこれに限定されない。
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって生じる一価芳香炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を持つことができる。典型的なアリール基には、ベンゼン、（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、および同類のものが含まれるがこれに限定されない。
「アリーレン」とは、親アリールの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって生じる２つの一価ラジカル中心を持つ、上記に定義されるアリールを指す。典型的なアリーレンラジカルには、フェニレンを含むがこれに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（一般的には末端またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナルトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルおよび同類のものを含むがこれに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキル部分は１〜６個の炭素原子で、アリール部分は６〜１４の炭素原子である。
「シクロアルキル」とは、単環として３〜７個の炭素原子を持ち、二環として７〜１２個の炭素原子を持ち、多環として最高２０個の炭素原子を持つ、飽和または部分的に不飽和の環を指す。単環式シクロアルキル基は、３〜６個の環原子、より典型的には５〜６個の環原子を持つ。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）または（６，６）系として配置された７〜１２個の環原子、またはビシクロ （５，６）または（６，６）系として配置された９〜１０個の環原子を持つ。シクロアルキル基には、縮合、架橋、またはスピロの炭化水素の単環、二環、多環を含む。単環シクロアルキルの非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルを含む。ビシクロ・シクロアルキルの非限定的例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、デカリンおよびビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルおよび同類のものを含む。
「シクロアルキレン」とは、親シクロアルキルの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって生じる２つの一価ラジカル中心を持つ、上記に定義されるシクロアルキルを指す。典型的シクロアルキレンラジカルには、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロへキシレンを含むがこれに限定されない。
「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された本書で定義されるアルキル基である。本書で使用される、分岐または直鎖「ハロアルキル」基の例には、１つ以上のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルを含むがこれに限定されない。「ハロアルキル」という用語は、−ＣＦ３などのペルフルオロアルキル基として含まれると解釈されるべきである。
本書で使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、−ＯＲａ基を指し、ここでＲａは本書で定義されるハロアルキル基である。非限定的例として、ハロアルコキシ基は、Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、Ｏ（ＣＨ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３を含む。
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、１〜１４個の炭素原子、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＯから選択される１〜６個のヘテロ原子を持つ飽和または部分的に飽和した環状基を指し、縮合、架橋、スピロ環系を含む単環および多環系を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」は本書で使用される場合、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．； Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６８）、の特に第１、３、４、６、７、９章、およびＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ” （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９５０〜現在） の特に１３、１４、１６、１９、２８巻、およびＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９６０） ８２：５５６６に記述されているヘテロサイクルを例として含むがこれに限定されない。１つの実施形態では、複素環基の炭素、窒素、リンまたは硫黄原子は、酸化されてＣ（＝Ｏ）、Ｎ−オキシド、ホスフィナン、オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供し得る。
一例として、置換ヘテロシクリルには、例えば、オキソ基を含む本書に開示された任意の置換基で置換された複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的例は：
複素環の例には、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル （ピペリジル）、テトラヒドロチオフェニル、酸化硫黄テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、ピラニル、モルホリニル、およびビス−テトラヒドロフラニルが含まれるが、これに限定されない。
「ヘテロシクレン」または「ヘテロシクリレン」とは、親複素環の同じまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去すること、親複素環の２つの窒素原子から２つの水素原子を除去すること、または窒素から水素原子を除去すること、および親複素環の炭素原子から水素原子を除去することによって生じる２つの一価ラジカル中心を持つ、上記で定義される「複素環」または「ヘテロシクリル」を指す。ヘテロシクレンまたはヘテロシクリレンの非限定的例は：
「ヘテロアリール」とは、環に少なくとも１つのヘテロ原子を持つ一価の芳香ヘテロシクリルを指す。したがって、「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択される１〜６個のヘテロ原子から成る芳香基を指す。多環系については例として、「ヘテロアリール」という用語は、芳香および非芳香環を持つ縮合、架橋、およびスピロ環系を含む。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の炭素、窒素、または硫黄環原子は、酸化されてＣ（＝Ｏ）、Ｎ−オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供し得る。
ヘテロアリールの例には以下を含むがこれに限定されない：ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピジダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリ、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンジスオキサゾリル、オキシンドリル、ベンズオキサゾリニル、およびイサチノイル。「ヘテロシクリレン」とは、ヘテロシクリルの炭素原子またはヘテロ原子を水素原子で置換することによって生じる、本書に定義される開放原子価のヘテロシクリルを指す。同様に、「ヘテロアリーレン」は、芳香ヘテロシクリレンを指す。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子（一般的には末端またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）で置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的ヘテロシクリルアルキル基には、ヘテロシクリル−ＣＨ２、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル、および同類のものを含むがこれに限定されず、ここで「ヘテロシクリル」部分には、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記述されているものを含む、上記の任意のヘテロシクリル基を含む。当業者であれば、結果生じる基が化学的に安定であることを条件として、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル・アルキルのアルキル部分に、炭素間結合または炭素−ヘテロ元素結合で結合できることを理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、２〜２０個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は１〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例には、ピロリジルメチル、２−テトラヒドロフラニリルエタン−１−イルおよび同類のものなど、硫黄、酸素、リン、および／または窒素を含む５員複素環、およびピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロピラニルエチルおよび同類のものなど、硫黄、酸素、リン、および／または窒素を含む６員複素環を含むがこれに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」とは、本書で定義されたヘテロアリール基で水素原子が置換された、本書で定義されたアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的例には、以下を含むがこれに限定されない：−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサロリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）− チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルおよび同類のもの。
「ヘテロシクリロキシ」という用語は、隣接する原子に酸素で結合したヘテロシクリル基を表す。
硫黄原子がある場合は、硫黄原子は、例えばＳ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳＯ３など、異なる酸化レベルであり得る。このような酸化レベルすべては、本発明の範囲内である。
リン原子が存在する場合は、リン原子は、例えばＰＯＲａＲｂＲｃ、ＰＯ２ＲａＲｂ、またはＰＯ３ＲａＲｂなど、異なる酸化レベルであり得、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１４アリール、３−１２員複素環、３−１８員へテロアリールアルキル、Ｃ６−１８アリールアルキルから選択されるか、または（酸素とともにまたはなしで）２つが一緒に５〜１０員複素環を形成する。このような酸化レベルすべては、本発明の範囲内である。
化学式Ｉ−ＩＩの化合物の特定の部分に関する「随意に置換された」という用語（例えば、随意に置換されたアリール基）は、すべての置換基が水素であるか、またはその部分の水素の１つ以上が、「置換」という定義下でリストされているような置換基または別段指定された置換基によって置換されている部分を指す。
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどに関する「置換」という用語（例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」）は、１つ以上の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基と置換されているアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルをそれぞれ意味する。二価基も同様に置換され得る。他に指定のない限り、典型的な置換基には以下を含むがこれに限定されない：Ｘ、Ｒｂ、Ｏ、＝Ｏ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｓ−、ＮＲｂ ２、Ｎ＋Ｒｂ ３、＝ＮＲｂ、ＣＸ３、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＣＳ、ＮＯ、ＮＯ２、＝Ｎ２、Ｎ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ ２、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ） 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ ２、Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ ２、ここで各Ｘは独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒｂは独立してＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基も同様に置換され得る。他に指定のない限り、「置換」という用語が、置換可能な部分を２つ以上持つアリールアルキルなどの基と共に使用される場合、置換基はアリール部分、アルキル部分、またはその両方に結合できる。
当業者であれば、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が１つ以上の置換基と置換された場合、それらは「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの部分（すなわち、親「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子の少なくとも１つが、示された置換基と置換されていることを示す）として呼ばれることがあることを認識する。「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、「置換」に関して本書で言及される場合、または置換される（または、例えば置換基の数が０から正の整数の間である時、随意に置換される）ものとして図式的に示される場合、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと互換的であると理解される。
当業者であれば理解できることであるが、本発明の化合物は溶媒和または水和形状として存在し得る。本発明の範囲にはこのような形状を含む。これも当業者であれば理解できることであるが、化合物はエステル化が可能であり得る。本発明の範囲には、エステルおよび他の生理的に機能する誘導体を含む。本発明の範囲には、本書に記述の化合物のプロドラッグ形状を含む。
「エステル」とは、分子の−−ＣＯＯＨ官能基が −Ｃ（Ｏ）ＯＲ官能基で置換されているか、または分子の−ＯＨ官能基が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ官能基で置換されており、エステルのＲ部分が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換誘導体などを含むがこれに限定されない安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基である化合物の任意のエステルを意味する。
「プロドラッグ」という用語は本書で使用される場合、生物系に投与された時、自然化学反応、酵素触媒化学反応、光合成、および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち活性成分）を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは治療効果のある化合物の共有結合的に修飾された類似物または潜在形である。プロドラッグの非限定的例には、エステル部分、第四級アンモニウム部分、グリコール部分および類似のものを含む。
当業者であれば、化学式ＩまたはＩＩの化合物の置換基および他の部分は、容認できる安定な医薬組成物を形成することのできる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分安定した化合物を提供するために選択されるべきであることを認識する。このような安定性を持つ化学式ＩまたはＩＩの化合物について、本発明の範囲に含まれるとして以下で検討する。
当業者であれば理解できることであるが、本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を持ち得る。本発明の範囲にはこのような形状を含む。これも当業者であれば理解できることであるが、化合物はエステル化が可能である。本発明の範囲には、エステルおよび他の生理的に機能する誘導体を含む。さらに、本発明の範囲には、本書に記述の化合物のプロドラッグ形状を含む。
化学式Ｉ−ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形体または疑似多形体として存在し得る。本書で使用される場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。多形体は一般的に、温度、圧力、またはその両方への反応として起こり得る。多形体は、結晶化プロセスの変化からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折図形、溶解性、および融点など、当技術分野で知られているさまざまな物理的特性によって区別され得る。結晶多形は、結晶パッキングの違い（パッキング多形）、または同じ分子の異なる配座異性体間のパッキングの違い（配座多形）によって生じ得る。本書で使用される場合、結晶疑似多形とは、化合物の水和または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶パッキングの違いのため（パッキング疑似多形）、または同じ分子の異なる配座異性体間の違いのため（配座疑似多形）に存在する可能性がある。本発明は、化学式Ｉ−ＩＩの化合物のすべての多形および疑似多形、および薬学的に許容されるその塩を含む。
化学式Ｉ−ＩＩの化合物および薬学的に許容されるその塩は、無定形固体としても存在し得る。本書で使用される場合、無定形固体とは、固体内に原子の位置の長距離秩序がない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下の時にも適用される。溶媒を含む添加物を使用して、本発明の無定形形状を作ることができる。本発明は、化学式Ｉ−ＩＩの化合物のすべての無定形形状、および薬学的に許容されるその塩を含む。
本書に記述のある化合物は、１つ以上のキラル中心を含むか、または複数の立体異性体として存在する能力を持ち得る。本発明の範囲には、立体異性体の混合物に加えて、精製エナンチオマーまたは鏡像異性的／ジアステレオマー的混合物を含む。また、本発明の範囲には、本発明の化学式によって表される化合物の個々の異性体、および全体または部分的に平衡化されたその混合物を含む。本発明には、１つ以上のキラル中心が逆転している、その異性体との混合物として、上記の化学式で表される化合物の個々の異性体も含む。
「キラル」という用語は、鏡像対を重ね合わせることができない特性を持つ分子を指す一方、「アキラル」という用語は、鏡像対に重ね合わせることができる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成をもつが、原子または基の空間配置に関して異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を持ち、分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を持つ。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法の下で分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の立体異性体を指す。
「アトロプ異性体」とは、立体歪みバリア回転障壁が十分高く個々の配座異性体の分離を可能にする単結合についての回転を妨害することによって生じる化合物の立体異性体を指す。アトロプ異性体は軸性キラリティーを示す。アトロプ異性体は熱的に平衡化され、相互変換障壁は動力学的に測定され得る。アトロプ異性体は、キラル異性の他の形状の存在とは別に起こり得る。したがって、図示されるように、示された窒素原子は平面で、化学式Ｉの化合物はアトロプ異性体として存在できる：
本発明の１つの実施形態では、化合物は化学式Ｉａの配座異性体形中に存在する：
本書で使用される立体化学的定義および規則は、一般的にＳ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。
多くの有機化合物は、光学活性形状（すなわち、平面偏光面を回転する能力を持つ）で存在する。光学活性化合物の説明において、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために接頭辞ＤとＬまたはＲとＳが使用される。化合物による平面偏光の回転の兆候を指定するために、接頭辞ｄとｌまたは （＋） と（−） が使用され、 （−） または１は化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋） またはｄの付いた化合物は右旋性である。
特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれることがあり、このような異性体の混合物はしばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応またはプロセス中に立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、これは光学活性を持たない。
本発明には、本書に記述の化合物の塩または溶媒和物を含み、塩の溶媒和物などのその組み合わせも含む。本発明の化合物は、溶媒和（例えば水和）、および非溶媒和形状で存在することがあり、本発明はこのような形状すべてを包含する。
絶対的なものではないが一般的に、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
薬学的に許容される塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸、リン酸、および硝酸などの無機酸付加塩、酢酸、ガラクタル酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびアスコルビン酸などの有機酸付加塩、アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩、およびリシン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩を含む。塩は、一部の場合は水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。
数量に関連して使用される「約」という修飾語は記載値を含み、文脈によって決定される意味を持つ（例えば、特定の数量の測定に関する誤差の程度を含む）。
本書に記述の化合物が、同じ指定基（例えば「Ｒ」または「Ｒ１」）の１つ以上で置換される場合、当然ながらその基は同じまたは異なる場合がある（すなわち、各基は独立して選択される）。波線は、
隣接する副構造、基、部分または原子への共有結合部位を示す。
本発明の化合物は、ある場合には、互変異性体としても存在することができる。１つの非局在化共鳴構造のみが示されているが、このような形態のすべてが本発明の範囲内で検討されている。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に対してエナミン互変異性体が存在する可能性があり、可能性のある互変異性体の形態のすべては本発明の範囲内である。
化学式Ｉ−ＩＩの化合物を含む選択置換基は、再帰度まで存在し得る。この文脈では、「再帰的置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。複数の列挙は、一連の他の置換基を通して、直接的または間接的であり得る。このような置換基の再帰的性質のため、理論的には、任意の実施形態において多数の化合物が存在し得る。医薬化学の当業者であれば、このような置換基の総数は、意図する化合物の望ましい特性によって合理的に限定されることを理解する。このような特性には、分子量、溶解性またはｌｏｇ Ｐなどの物理的特性、意図する標的に対する活性などの適用特性、および合成の容易さなどの実用的特性を含むがこれに限定されない。再帰的置換基は、本発明の意図する態様であり得る。医薬化学の当業者であれば、このような置換基の多様性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、それ自体の別の例を１、２、３、または４回列挙し得る。
化学式Ｉ−ＩＩの化合物は、特定の分子で指定された原子の同位体を組み込む分子も含む。これらの同位体の非限定的例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃおよび１５Ｎを含む。
保護基
本発明の文脈では、保護基には、プロドラッグ部分および化学的保護基を含む。
保護基は利用可能で、一般的に知られかつ使用されており、合成法（すなわち、本発明の化合物調製の経路または方法）中に保護される基の副反応を防ぐために随意に使用される。ほとんどの場合、どの基を保護するか、いつそれを行なうかという決定、および化学的保護基「ＰＧ」の性質は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化的、還元的または他の条件）に依存する。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧ基は同じである必要はなく、通常同じではない。一般的に、ＰＧは、カルボキシ、ヒドロキシ、チオ、またはアミノ基などの官能基を保護するために使用され、したがって、副反応を防止するため、またはそうでなければ合成効率を促進するために使用される。遊離した脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図された合成目的および遭遇する反応条件に依存し、技術者によって決定される任意の順序で行い得る。
本発明の化合物のさまざまな官能基が保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」を含む。エーテルまたはエステル形成基は、本書に記述された合成スキームの化学的保護基として機能することができる。しかし、当業者であれば理解するように、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基はエーテルでもエステル形成基でもなく、以下に考察されるアミドに含まれる。
非常に多くのヒドロキシル保護基とアミド形成基および対応する開裂反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， ＩＳＢＮ ０−４７１−１６０１９−９） （“Ｇｒｅｅｎｅ”） に記述されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ （Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４） も参照し、これは参照によりその全体を本書に組み込む。特に第１章、保護基：概要、１−２０ページ、第２章、ヒドロキシル保護基、２１−９４ページ、第３章、ジオール保護基、９５−１１７ページ、第４章、カルボキシル保護基、１１８−１５４ページ、第５章、カルボニル保護基、１５５−１８４ページ。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホン酸塩、スルホン酸に対する保護基、および酸に対する他の保護基については、以下に記載のＧｒｅｅｎｅを参照のこと。このような基には、例としてエステル、アミド、ヒドラジド、および同類のものを含むがこれに限定されない。
エーテルおよびエステル形成保護基
エステル形成保護基には以下を含む：（１） ホスホアミデート・エステル、ホスホロチオエート・エステル、ホスホネート・エステル、およびホスホン・ビス・アミデートなどのホスホン酸エステル形成基、（２） カルボキシル・エステル形成基、および（３） スルホン酸、硫酸、およびスルフィン酸などの硫黄エステル形成基。
本発明の化合物の代謝物
本書に記述の化合物のインビボ代謝産物も、本発明の範囲に含まれる。このような産物は、主に酵素プロセスによって、例えば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じるのに十分な時間の間、本発明の化合物を哺乳類と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む。このような産物は一般的に、本発明の放射能でラベルされた（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を準備し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物または人間に検出可能な用量（例えば、約０．５ ｍｇ／ｋｇ以上）で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間経過させ（一般的に約３０秒〜３０時間）、変換産物を尿、血液または他の生体サンプルから分離することによって識別される。これらの産物はラベルされているので容易に分離される（他は、代謝物内に生存しているエピトープに結合できる抗体を使用して分離される）。代謝物の構造は、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析などの従来方法で決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に良く知られている従来的な薬物代謝研究と同じ方法で行なわれる。変換産物は、それ自身が抗感染活性を持たない場合でも、他にはインビボで見つからない限り、本発明の化合物の治療的投薬の診断分析に有用である。
本化合物のさまざまな属および亜属に対する定義および置換基が、本書に記述・説明されている。当業者であれば、上述の定義および置換基の任意の組み合わせは、動作不能な種または化合物を生じないことを理解する。「動作不能な種または化合物」とは、関連する科学的原理に反する化合物構造（例えば、４つを超える共有結合に結合している炭素原子など）、または不安定過ぎるために、分離して薬学的に許容される剤形に製剤化することができない化合物を意味する。
製剤処方
本発明の化合物は、従来慣習に従って選択される従来的な担体および添加剤と共に処方される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達を意図する場合は、一般的に等張である。すべての製剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （１９８６）（参照によりその全体を本書に組み込む）に記載のものなどの添加剤を随意に含む。添加剤には、アルコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭化水素を含む。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましい場合がある。動物用およびヒト用両方の本発明の製剤は、少なくとも１つの活性成分を、１つ以上の許容される担体および随意に他の治療成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容される」ものであり、その受け手にとって生理的に無害でなければならない。
製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜上、単位投与形態で提供される場合があり、薬学分野でよく知られている任意の方法で準備され得る。一般的に技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．）（参照によりその全体を本書に組み込む）に記載されている。このような方法には、１つ以上の補足的成分を構成する担体と活性成分を関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉化した固体担体またはその両方と均一かつ密接に関連させ、次に必要であれば製品を成形することによって準備される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェーまたは錠剤などの個別単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提示され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与されえる。
錠剤は、随意に１つ以上の補足的成分と共に、圧縮または成形によって作られる。圧縮錠剤は、適切な機械の中で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と随意に混合して圧縮することによって作成される。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を成形することによって作られる。錠剤は、随意にコートまたは分割され、活性成分の遅延または制御された放出を提供するために随意に処方される。
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与については、製剤は、活性成分の例えば０．０７５ 〜２０％ ｗ／ｗ（０．６％ ｗ／ｗ、０．７％ ｗ／ｗなど、０．１％ ｗ／ｗの増分で０．１％ から２０％の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ ｗ／ｗを含む局所軟膏またはクリームとして好ましくは塗布される。軟膏として処方される時、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いられ得る。または、活性成分は、水中油型のクリーム基材でクリームとして処方され得る。
必要であれば、クリーム基材の水相は、例えば、少なくとも３０％ ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、プロピレングリコール、ブタン、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）など、２つ以上のヒドロキシル基を持つアルコール）およびその混合物を含み得る。局所製剤は望ましくは、皮膚または他の病変部を通して活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含む。このような皮膚透過促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物を含む。
本発明のエマルションの油相は、既知の原料から既知の方法で構成され得る。この相は乳化剤（エマルジェントとも呼ばれる）のみを含み得るが、望ましくは、脂肪または油、または脂肪と油の両方と、少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤の役割を果たす親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むこともまた好ましい。合わせると、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、乳化ろうと呼ばれるものを構成し、ろうは油および脂肪と共に乳化軟膏基と呼ばれるものを構成し、これはクリーム製剤の油分散相を形成する。
本発明の製剤への使用に適したエマルジェントおよびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ(R) ６０、Ｓｐａｎ(R) ８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
製剤に対する適切な油または脂肪の選択は、望ましい外見特性の達成に基づく。クリームは好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防ぐために、適切な稠度を持った、ベタベタせず、染みがつかず、洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分岐鎖、モノ、ジ−イソアゼピン酸、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの一塩基または二塩基アルキルエステル、またはクロダモルＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルの混合物が使用され得るが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性によって、単独または組み合わせて使用され得る。または、白色ワセリンパラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質が使用される。
本発明に従った医薬製剤は、本発明の化合物の１つ以上と共に、薬学的に許容される担体または添加剤および随意に他の治療薬を含む。活性成分を含む医薬製剤は、意図する投与方法に適する任意の形態であり得る。例えば、経口使用の場合、錠剤、トローチ、ドロップ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒、エマルション、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシルが作成され得る。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造の分野で知られている任意の方法に従って作成することができ、このような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味料、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤と共に、混合物中に活性成分を含む錠剤が許容される。これらの添加剤は、例えば、カルボン酸カルシウムまたはカルボン酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシでんぷんまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、セルロース、微結晶セルロース、でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コートしないか、またはマイクロカプセル化など既知の技術でコートして、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続的作用を提供し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を単独で、またはろうと共に用いることができる。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えばリン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体（ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油など）と混合されているソフトカゼラチンカプセルとしても提示され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加剤を含む混合物中の活性成分を含む。このような添加剤には、懸濁剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど）、分散剤または湿潤剤（天然リン脂質（例えばレシチン））、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシエタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から生じる部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（エチルまたはｎ−プロピルのｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料および１つ以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）も含み得る。
油性懸濁液は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など）、または鉱物油（液体パラフィンなど）中に活性成分を懸濁することによって作成され得る。経口懸濁液は、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含む。本書に記載のものなどの甘味剤、および香味料も、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の作成に適した本発明の分散可能粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤を含む混合物中の活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に例示されている。例えば、甘味剤および着色剤などの追加的添加剤も提示され得る。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態でもあり得る。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然ガム（アカシアガムおよびトラガカントガムなど）、天然リン脂質（大豆レシチンなど）、脂肪酸とヘキシトール無水物から生じるエステルまたは部分的エステル（モノオレイン酸ソルビタン）、およびこれらの部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。エマルションは、甘味剤および香味料も含み得る。シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤で作成され得る。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味料または着色剤も含み得る。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの、滅菌注射製剤の形態であり得る。この懸濁液は、本書で言及されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用し、既知の技術に従って作成され得る。滅菌注射製剤は、１，３−ブタン−ジオール中の溶液など、無毒で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、またはまたは凍結乾燥粉末として作成され得る。許容される媒体および溶媒の中で使用することのできるものは、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来通りに、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒体として使用し得る。この目的では、合成モノまたはジグリセリド任意の刺激のない固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射製剤に使用され得る。
単一用量形態を生産するために担体物質と組み合わされる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与モードによって異なる。例えば、ヒトへの経口投与用の持続放出型製剤は、約１〜１０００ ｍｇの活性成分化合物と共に、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切かつ便利な量の担体物質を含み得る。医薬組成物は、投与量を容易に測定できるように作成することができる。例えば、静脈注入用の水性溶液は、約３０ ｍＬ／ｈｒでの適切な量の注入を行なうために、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００ μｇの活性成分を含み得る。
目への投与のために適切な製剤には点眼剤を含み、ここで活性成分は、適切な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁されている。活性成分は好ましくは濃度０．５〜２０％で、有利には０．５ 〜１０％で、具体的には約１．５％ ｗ／ｗでこのような製剤の中に存在する。
口中局所投与に適した製剤には、風味付けされた基材（通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むドロップ、不活性基材（ゼラチンおよびグリセリンなど）中に活性成分を含むトローチ、および適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を含む。
直腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリチル酸を含む適切な基材を持つ座薬として提示され得る。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１ 〜５００ μｍの範囲（例えば増分０．５ μｍ、１ μｍ、３０ μｍ、３５ μｍで、０．１ 〜５００ μｍの範囲の粒子サイズを含む）の粒子サイズを持ち、これは肺胞嚢に到達させるために、鼻腔を通した急速吸入によって、または口を通した吸入によって投与される。適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたはドライパウダー投与に適した製剤は、従来の方法に従って作成でき、本書に記述の感染の治療または予防に使用される従来の化合物などの治療薬と共に送達され得る。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野で適切と考えられている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示され得る。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および意図される受け手の血液と製剤を等張にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。
製剤は、例えば、密封アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量容器で提示され、使用直前に例えば注射用水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時調製注射溶液および懸濁液は、上述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本書で上記に列挙されるように、活性成分の１日用量または１日の単位副用量、またはその適切な割合を含むものである。
当然ながら、上記で具体的に言及された成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関して当技術分野で認められている他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含むことがある。
本発明の化合物は、投与頻度を少なくするため、または活性成分の薬物動態または毒性特性を改善するために、活性成分の制御放出を提供するように処方され得る。従って、本発明は、持続的または制御放出用に処方された１つ以上の本発明の化合物を含む組成物も提供する。
活性成分の有効量は、治療される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのかまたは活動性のウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および医薬組成に少なくとも依存し、臨床医によって従来的な用量の段階的増量試験を使用して決定される。有効量は、一日あたり約０．０００１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ（体重）、典型的には一日あたり約０．０１〜約１０ ｍｇ／ｋｇ（体重）、より典型的には一日あたり約０．０１〜約５ ｍｇ／ｋｇ（体重）、最も典型的には一日あたり約０．０５〜０．５ ｍｇ／ｋｇ（体重）であると予測され得る。例えば、体重が約７０ ｋｇの成人に対する候補一日用量は、１ ｍｇ 〜１０００ ｍｇ、好ましくは５ ｍｇ 〜５００ ｍｇで、単一または複数用量の形態を取り得る。
また別の実施形態では、本出願は、化学式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を開示している。
投与経路
本発明の１つ以上の化合物（本書では活性成分と称される）は、治療する状態に対して適切な任意の経路で投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）などを含む。当然のことながら、好ましい経路は、例えば受け手の状態によって変化する。本発明の化合物の利点は、経口的に吸収・利用され、経口投与が可能なことである。
ＨＣＶ併用療法を含む併用療法
別の実施形態では、本発明の化合物は１つ以上の活性薬剤と組み合わせることができる。適切な組み合わせの非限定的例には、本発明の化合物の１つ以上と以下のもの１つ以上との組み合わせを含む：インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α‐グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、他の抗線維化薬剤、エンドセリン拮抗薬、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態促進剤およびＨＣＶ治療用の他の薬物、またはその混合物。
より具体的には、本発明の化合物の１つ以上を、以下から成るグループから選択される１つ以上の化合物と組み合わせることができる：
１） インターフェロン、例えば、ペグｒＩＦＮ−α ２ｂ （ＰＥＧ−イントロン）、ペグｒＩＦＮ−α ２ａ （ペガシス）、ｒＩＦＮ−α ２ｂ （イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α ２ａ （ロフェロン−Ａ）、インターフェロン−α （ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナティブ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１ （インファージェン）、インターフェロンα−ｎ１ （ウェルフェロン）、インターフェロンα−ｎ３ （アルフェロン）、 インターフェロン−β （アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω （オメガＤＵＲＯＳ、バイオメッド５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ （アルブフェロン）、ＩＦＮ−α ＸＬ、ＢＬＸ−８８３ （ロクテロン）、 ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ （ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファージェン、ＰＥＧ化インターフェロンλ （ＰＥＧ化 ＩＬ−２９）、およびベレロフォン、
２） リバビリンおよびその類似物、例えば、リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ビラミジン）、
３） ＨＣＶ ＮＳ３ プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル （ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル （ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５ （ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６， ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１ （Ｒ−７２２７）、
４） α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ、
５） 肝保護剤、例えば、エメリカサン （ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０ （ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、およびＭｉｔｏＱ、
６） ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオシド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８ （Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン （ＮＭ−２８３）、およびＭＫ−０６０８、
７） ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６ （ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびＧＳ−９１９０、
８） ＨＣＶ ＮＳ５Ａ 阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６ （Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５ （Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２、
９） ＴＬＲ−７作動薬、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８ （ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、
１０） シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５およびＮＩＭ８１１、
１１） ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２） 薬物動態促進剤、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロミシン、
１３） ＨＣＶ治療用の他の薬剤、例えば、チモシンα１ （ザダキシン）、ニタゾキサニ（アリネ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１ （ビロスタット）、ＰＹＮ−１７ （アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、 ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６ （ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、ＦＫ−７８８、およびＶＸ−４９７ （メリメポジブ）、
１４） メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤 （例えば、ヒメグルシン）、スクアレン合成阻害剤 （例えば、ザラゴジン酸）、
１５） アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
１６） アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、
１７） 他の抗線維化剤、例えば、アミロリド、および
１８） エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン。
また別の実施形態では、本出願は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、少なくとも１つの追加的活性薬剤および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたものを開示している。また別の実施形態では、本出願は、単一用量形態中に２つ以上の治療薬を含む併用医薬品を提供する。従って、本発明の任意の化合物を単一用量形態の他の活性薬剤の１つ以上と組み合わせることも可能である。
併用療法は、同時または連続したレジメンとして投与され得る。連続して投与される場合、組み合わせは２回以上の投与で投与される。
本発明の化合物と１つ以上の他の活性薬剤との同時投与とは、本発明の化合物および１つ以上の他の活性薬剤の治療有効量の両方が患者の体内に存在するように、本発明の化合物および１つ以上の他の活性薬剤を同時または連続的に投与することを一般的に指す。
同時投与には、１つ以上の他の活性薬剤の単位用量の投与の前または後の、本発明の化合物の単位用量の投与、例えば、１つ以上の他の活性薬剤の投与から数秒、数分または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、その後数秒または数分以内に１つ以上の他の活性薬剤を投与する。または、１つ以上の他の活性薬剤の単位用量を最初に投与し、その後数秒または数分以内に本発明の化合物の単位用量を投与する。一部の例では、本発明の化合物の単位用量を最初に投与して、それに続いて数時間（例えば、１−１２時間）後に、１つ以上の他の活性薬剤を投与することが望ましいことがある。他の例では、１つ以上の他の活性薬剤の単位用量を最初に投与して、それに続いて数時間（例えば、１−１２時間）後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましいことがある。
併用療法は、「シナジー」および「相乗効果」（すなわち、活性成分が一緒に使用された時に達成される効果が、化合物を別々に使用して得られる効果の合計よりも大きい）を提供し得る。相乗効果は、以下の場合に達成され得る：（１） 活性成分が同時処方され、複合製剤として同時に投与または送達される、（２） 活性成分が別の製剤と交互に、またはそれと並行して送達される、または （３） 他のレジメンで送達される。別の両方で送達された時、相乗効果は、化合物が連続的に（例えば、別々の錠剤、ピルまたはカプセルで、または別々のシリンジの異なる注射で）投与または送達される場合に達成され得る。一般的に、交互治療では、各活性成分の有効量は連続的に（すなわち逐次的に）投与されるのに対し、併用療法では、１つ以上の活性成分の有効量は一緒に投与される。
当業者であれば理解できることであるが、ＨＣＶなどのウイルス感染を治療する時、このような治療はさまざまな方法で特性化され、さまざまなエンドポイントで判断される。本発明の範囲には、このような特性化すべてを包含することを意図している。
合成例
実験の詳細を説明する上で、特定の略語および頭字語が使用されている。これらのほとんどは当業者であれば理解するものであるが、表１はこれらの略語および頭字語の多くを含む。
一般的スキーム
本発明の化合物は、スキームＡ−Ｃで示されるような主要結合形成ステップを含むいくつかの経路で合成でき、ここでカルボン酸置換基Ｒは、アルキルエステル（必要な場合）などの保護基か、または遊離酸そのもののどちらかを示す。アルキルエステル保護基は、水またはアルコールなどのプロトン性溶媒中のアルカリ金属水酸化物での鹸化によって、都合よく除去される。または、非プロトン性溶媒中、アルカリ金属との加熱を通した脱アルキル化によって除去することもできる。当然ながら、Ｈｅｔの置換基は、他の結合形成ステップに続いて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中でメタクロロ過安息香酸などの典型的な酸化剤を使用したＮ−酸化、ジクロロメタンなどの溶媒中の三臭化ホウ素などの試薬での処理を通したＯ−脱アルキル化、または加水分解によって修飾され得る。
ＬとＨｅｔの間の結合はＨｅｔ上のＸの置換によって形成することができ、ここでＸは、ハロゲン化物、スルフィン酸塩、スルホン酸塩またはリン酸塩部分などの離脱基である。この反応は、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンカリウムなどの塩基とのＬ−Ｈ脱プロトン化によって都合よく実施されるか、または三級アミンの存在によって促進され、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどのさまざまな溶媒中で行なうことができ、加熱によって加速され得る。
Ｒ３とＬの間の結合は、Ｒ３上の離脱基Ｘの求核置換によって形成され得る。離脱基は幅広く変化し、ハロゲン化物、カルボン酸塩、スルフィン酸塩またはリン酸塩部分を含むがこれに限定されず、アゾジカルボン酸ジアルキルなどの試薬での処理を通して対応するアルコールからｉｎ ｓｉｔｕで生成され得る。この反応も、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンカリウムなどの塩基とのＨｅｔ−Ｌ−Ｈ脱プロトン化によって促進されるか、または三級アミンの存在によって促進され、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどのさまざまな溶媒中で行なうことができ、加熱によって加速され得る。
スキームＡの開始物質はスキームＣに示されるように合成され得る。置換３−アミノチオフェンＩＩはＹ−Ｒ３−Ｌ−Ｒの還元的アミノ化（ここでＹはアルデヒドまたはケトンを示し、ＲとＲａは随意的保護基を示す）によって、または３−アミノチオフェンＩの直接アルキル化（ここでＹはハロゲン化物、スルフィン酸塩、スルホン酸塩またはリン酸塩部分などの離脱基を示す）によって生成され得る（特許出願ＷＯ２００８／５８３９３を参照）。後者の場合、アルキル化は、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンカリウムなどの塩基を使用したアミンの脱プロトン化によって促進することができ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどのさまざまな溶媒中で行なうことができ、加熱によって加速され得る。Ｒ３が芳香族の場合、反応はＰｄで触媒され得る（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ６５， １１５８−１１７４）。または、ＩＩは、Ｐｄで触媒された３−ヨードチオフェンＩＶとアミンのカップリングによって生成され得る（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ６５， １１５８−１１７４）。ジクロロメタンなどの不活性溶媒中のピリジンまたは三級アミンなどの塩基の存在下、塩化アシルまたは無水物などのカルボン酸誘導体とのアシル化によって、アミンＩＩはアミドＩＩＩに変換される。または、ＩＶは、Ｃｕ触媒によるアミド化によって、ＩＩＩに直接変換され得る（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００２， １２４， ７４２１−７４２８）。
スキームＢの開始物質は類似の方法で生成でき、離脱基Ｘは最終段階で前駆アルコールから標準的な方法によって生成される。
ヨードチオフェンＩＶの合成は、Ｒ１ ＝ ｔＢｕの場合について以下に示されており、他の変異形も同様の方法で合成され得る：
ＴＨＦ （１００ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸溶液（６．２ ｇ、３０ ｍｍｏｌ、特許出願ＵＳ５８６１４２１を参照）に、添加ロートを通してｎＢｕＬｉ溶液（ペンタン中２．０ Ｍ、３３ ｍＬ、６６ ｍｍｏｌ）を−７８ °Ｃで加えた。添加後、反応物を−７８ °Ｃで１時間攪拌した。ＴＨＦ （１００ ｍＬ） 中のＩ２溶液（７．７ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）をフラスコにゆっくりと（約１５分）添加した。さらに１０分後、反応物を１ Ｎ ＨＣｌ （５０ ｍＬ） でクエンチし、室温まで温めた。揮発性物質を真空除去し、残渣をエーテル （５００ ｍＬ） 中に溶解した。有機溶液を１ Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ （１００ ｍＬ ｘ ２）、ブライン （１００ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸 （５．９ ｇ， ６５％） を白色固体として得た。
乾燥ジクロロメタン （１０ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸 （１．０ ｇ、３．０ ｍｍｏｌ） とＤＭＦ （２０ mＬ） の溶液に塩化オキサリル （５０８ mＬ、６．０ ｍｍｏｌ） を室温で加えた。室温で９０分攪拌後、反応物を真空濃縮して揮発性物質を除去した。残渣をピリミジン（５ ｍＬ） とメタノール（５ ｍＬ） に溶解し、２時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、エーテル （１５０ ｍＬ） と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 （５０ ｍＬ） の間で残渣を分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ 溶液 （５０ ｍＬ） で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） で精製して目的の生成物を得た （８３５ ｍｇ、８０％）。
実験
例１−化合物１：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＦ （０．６ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （７８ ｍｇ、０．１７５ ｍｍｏｌ） と ２−フルオロ−ピリジン （１４５ mＬ、１．６８ ｍｍｏｌ） 混合物を２、３回に分けて水素化ナトリウム （６７ ｍｇ、１．６８ ｍｍｏｌ、６０％ 油分散） で処理した。発砲が緩やかになるまで混合物を攪拌し、密封して、電子レンジで１００ ℃で３０分間加熱した。冷却後、酢酸エチル （２−３ ｍＬ） を加え、混合物をクエン酸 （１０％ 水溶液、２−３ ｍＬ） で慎重にクエンチした。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出 （２ｘ３０ ｍＬ） した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した（Ｇｅｍｉｎｉカラム、３５％アセトニトリル：水、２分、３５−５０％ アセトニトリル：水、２分、５０−９５％アセトニトリル：水１３分、両方の溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸を含む）。これによって表題化合物の６５ ｍｇ （収率５８％） が白色粉末（ＴＦＡ塩）として得られた：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２０．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．６１分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例２−化合物２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（ピラジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−ピラジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。また、精製のためには、ＨＰＬＣの代わりにシリカゲルクロマトグラフィー（１％ ＥｔＯＨ：ジクロロメタン ２分、１−８％ ＥｔＯＨ：ジクロロメタン、１２分、３０ ｍＬ／分、１２ ｇ シリカゲルカラム）を用いた。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２２．１ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ 保持時間： ５．０４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３−化合物３：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（６−メチル−ピリダジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに３−クロロ−６−メチル−ピリダジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３６．１ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ 保持時間： ３．７３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例４−化合物４：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（ピリミジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−ピリミジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２２．０ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．８２分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例５−化合物５：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに３−フルオロ−ピリミジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２０．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ３．５４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例６ −化合物６：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛［［トランス−４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−６−メタンスルホニル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９８．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．７９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例７−化合物７：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（６−メチル−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに５−フルオロ−メチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３４．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．４０ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例８−化合物８：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（６−メチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３４．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．０５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例９−化合物９：３−［［トランス−４−（５−シアノ−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに６−クロロ−ニコチンニトリルを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４５．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．１７ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１０−化合物１０：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８８．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．５５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１１−化合物１１：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（５−メチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−５−メチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３４．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．４４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１２−化合物１２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（３−メチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−３−メチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３４．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．２８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１３−化合物１３：３−［［トランス−４−（６−シアノ−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに６−クロロ−ピリジン−２−カルボにトリルを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４５．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．１７ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１４−化合物１４：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジンン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＦ （０．５ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （５３ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） と ３，６−ジクロロピリダジン （８６ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ） の混合物を２回に分けて水素化ナトリウム （５８ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ、６０％ 油分散） で処理した。発砲が緩やかになるまで混合物を攪拌し、密封して、電子レンジで１００ ℃で３０分間加熱した。冷却後、酢酸エチル （２−３ ｍＬ） を加え、混合物をクエン酸 （１０％ 水溶液、２−３ ｍＬ） で慎重にクエンチした。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出 （２ｘ３０ ｍＬ） した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカ （１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ 溶離液） のプラグに通し、濃縮して６９ ｍｇの５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸を黒色油として得て、これはさらに精製することなく次に使用された。
（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （６９ ｍｇ） の粗試料を酢酸 （１ ｍＬ） に溶解し、酢酸ナトリウム （３６ ｍｇ） で処理した。混合物を１００℃で４時間加熱し、次に水と酢酸エチルに分配した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層を中和し、酢酸エチルで抽出した （３Ｘ３０ ｍＬ）。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した（Ｇｅｍｉｎｉカラム、２５％アセトニトリル：水、２分、２５−１００％アセトニトリル：水、１６分、１００％アセトニトリル、３分、両方の溶媒は０．１％ トリフルオロ酢酸を含む）。これによって表題化合物の１４ ｍｇ （２段階で収率１９％） が白色粉末（ＴＦＡ塩）として得られた：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３７．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．３１分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１５−化合物１５：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（チアゾール−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−チアゾールの代わりに２−クロロ−ピリミジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２６．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．０８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１６−化合物１６：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８８．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．４７ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１７−化合物１７：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８８．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．４５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１８−化合物１８：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛［［トランス−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−６−メトキシ−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５０．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ５．２９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９−化合物１９：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛［［トランス−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに４−クロロ−２−メトキシ−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５０．９ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ３．７５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２０−化合物２０：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［シス−３−（ピリジン−３−イロキシ）−シクロブチル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＣＭ （４０ ｍＬ） 中の３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸エステル塩酸塩 （７５０ ｍｇ、２．７４ ｍｍｏｌ） と３−ベンジルオキシ−シクロブタノン （２．５ ｇ、１４．３ ｍｍｏｌ） の混合物を、分割してトリアセトキシホウ化水素 （３．３４ ｇ、１５．８ ｍｍｏｌ） で処理した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで順を追って洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー （０−１０％ 酢酸エチル：ヘキサン） で残渣を精製した。これによって、１．２６ ｇ（収量）の３−（３−ベンジルオキシ−シクロブチルアミノ）−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを、シス−とトランス−異性体の混合物として得た。
ＤＣＥ （８ ｍＬ）中の３−（３−ベンジルオキシ−シクロブチルアミノ）−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２６ ｇ、３．１７ ｍｍｏｌ） とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （２．４ ｍＬ、１３．８ ｍｍｏｌ） の混合物を、トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロライドで処理し、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー （０−３０％ 酢酸エチル：ヘキサン） で精製した。これによって、５９０ ｍｇ （収率３６％） のシス−シクロブチル異性体 （シス−３−［（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル） と２３０ ｍｇ （収率１４％） のトランス−シクロブチル異性体 （トランス−３−［（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル） を得た。
０℃のＤＣＭ （２ ｍＬ） 中、３−［（シス−３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２９０ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ） を三臭化ホウ素（０．８５ ｍＬ、１．０ Ｍ ＤＣＭ溶液） で処理した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、シリカゲルを加えてクエンチした。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （０−１００％ 酢酸エチル：ヘキサン） で精製した。これによって、２１０ ｍｇ （収率８８％） の ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（シス−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の３：２：１混合物 （２０ ｍＬ） 中の ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（シス−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （４００ ｍｇ、０．９３ ｍｍｏｌ） を、水酸化リチウム （４．５ ｍＬ、１．０ Ｍ 水溶液） で処理し、６０℃まで２時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下、蒸発させ、残りの溶液を１０％ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。真空ろ過で白色沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥して、２９０ ｍｇ （収率７４％） の ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（シス−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸を白色粉末として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１５．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．１０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
表題化合物は、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（シス−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸を、２−フルオロ−ピリジンの代わりに３−フルオロ−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９２．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ３．４４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２１−化合物２１：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−３−（ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、３−［（シス−３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに、３−［（トランス−３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、例２０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９２．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ３．４５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２２−化合物２２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［シス−３−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロブチル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−ピリミジンを使用して、例２０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９３．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間：３．５２分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２３−化合物２３：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−３−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、３−［（シス−３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに、３−［（トランス−３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、例２０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９３．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ３．５３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２４−化合物２４：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに３−フルオロ−ピリジン−１−オキシドを使用し、反応を１００℃で３０分ではなく、６０℃で１時間行なった以外は、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３６．８ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．１６ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２５−化合物２５：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（キノリン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−ピリジンの代わりに４−クロロキノリンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５７２．８ ［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ保持時間 ３．６６ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例２６−化合物２６：３−［［４−（２，６−ジエチル−ピリジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−ピリジンの代わりに４−クロロキノリンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ保持時間 ３．６６ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例２７−化合物２７： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（４−ピロリドン−１−イルメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＣＭ （１０ ｍｌ） 中の２−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド （３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ） とピロリジン（０．１９ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ） は、酢酸 （０．２５ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ） で処理された。混合物を室温で１０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ （ ８９９ ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ） を加えた。一晩攪拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ （０−１０％） を使ってカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮して、１２０ｍｇの２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンを透明な油として得た。
表題化合物は、２−フルオロ−ピリジンの代わりに２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンを使用して、例１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ 保持時間３．６４ 分 （２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例２８−化合物２８： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）モルホリン（２−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒドとモルホリンから作成される）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ保持時間 ３．５９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２９−化合物２９： ３−［［４−（４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）ジメチル−アミン（２−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒドとジメチルアミンから作成される）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ保持時間 ３．５７ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３０−化合物３０： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−フェニル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
トルエン （３ ｍＬ） 中、３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （０．２００ ｇ、０．８４３ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （０．０１９ ｇ、０．０８４ ｍｍｏｌ）、キサントホス （０．０５８ ｇ、０．１０１ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム （０．７６７ ｇ、２．３６ ｍｍｏｌ） および２−（４−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン （０．２５２ ｇ、１．０１ ｍｍｏｌ） の混合物を、電子レンジで１１０ ｏＣまで４５分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６６％の収率で５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−フェニルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−フェニルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （０．２２５ ｇ、０．５５ ｍｍｏｌ） の冷却（０℃）ＴＨＦ （５ ｍＬ） 溶液に、まずＫＨＭＤＳ （０．６６ ｍｍｏｌ、トルエン中０．５ Ｍ） を加え、続いてトランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル・クロライド （０．１３２ ｇ、０．８２５ ｍｍｏｌ） 原液を加えた。反応物を室温までゆっくりと加温し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６０％の収率で５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−フェニル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の３：２：１混合物 （５ ｍＬ） 中の ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−フェニル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１７４ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ） を、水酸化リチウム一水和物 （０．６９ ｇ、１．６５ ｍｍｏｌ） で処理し、６０ｏＣまで１時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を７０％の収率で得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１７．０ ［Ｍ−Ｈ］−、ＨＰＬＣ保持時間： ４．９０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
特に指定のない限り、例３１−７７を分析するために使用されたｈｐｌｃ／ｍａｓｓスペクトル装置は：
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸含有アセトニトリル、０．１％ギ酸含有の水。
方法Ａ
４−［［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イル］−（４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ） をＡＣＮ （１０ｍＬ） に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム （２５３ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ） の水溶液 （１０ｍＬ） を加えた。反応物を室温で６時間攪拌した。反応はＬＣ／ＭＳで判断して完了した。ｐＨは、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で５に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した （３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、４−［［２−カルボキシ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、９３％）を白色固体として回収した。
４−［［２−カルボキシ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１．３５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ） をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ （６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ） に溶解した。反応物を室温で０．５時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳで完了を判断した。反応物を減圧濃縮して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−４−イル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸のＨＣｌ塩を得た。
方法Ｂ
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸は以下のように合成された：
ａ）５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
ＤＭＦ （１００ ｍＬ） 中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル （７ｇ、３０ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．２ｇ、６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （２０ ｍＬ） の混合物を３５０ｍＬ圧力ボトルで脱気した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） （２．１ ｇ、３ ｍｍｏｌ） と３，３−ジメチル−ブト−１−イン （１８．３ ｍＬ、１５０ ｍｍｏｌ） を加えて、８０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄した。乾燥・濃縮後、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６．９ｇ （９５％） の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の油として得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル （６．９ｇ） のＴＨＦ （１００ ｍＬ） 溶液にＬｉＯＨ （１．５Ｎ、１００ｍＬ） を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ ＝２に酸性化し、真空下、揮発性物質を除去した。結果得られたベージュ色の固体をろ過で回収し、水で洗浄してから一晩乾燥して生成物６．２ ｇを得て、これはさらなる精製なしで使用された。
ＴＨＦ （１００ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸溶液（６．２ ｇ、３０ ｍｍｏｌ、特許出願ＵＳ５８６１４２１を参照）に、添加ロートを通してｎＢｕＬｉ溶液（ペンタン中２．０ Ｍ、３３ ｍＬ、６６ ｍｍｏｌ）を−７８ °Ｃで加えた。添加後、反応物を−７８ °Ｃで１時間攪拌した。ＴＨＦ （１００ ｍＬ） 中のＩ２溶液（７．７ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）をフラスコにゆっくりと（約１５分）添加した。さらに１０分後、反応物を１ Ｎ ＨＣｌ （５０ ｍＬ） でクエンチし、室温まで温めた。揮発性物質を真空除去し、残渣をエーテル （５００ ｍＬ） 中に溶解した。有機溶液を１ Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ （１００ ｍＬ ｘ ２）、ブライン （１００ ｍＬ） で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸 （５．９ ｇ、６５％） を白色固体として得た。
乾燥ジクロロメタン （１０ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸 （１．０ ｇ、３．０ ｍｍｏｌ） とＤＭＦ （２０ mＬ） の溶液に塩化オキサリル （５０８ mＬ、６．０ ｍｍｏｌ） を室温で加えた。室温で９０分攪拌後、反応物を真空濃縮して揮発性物質を除去した。残渣をピリミジン （５ ｍＬ） とメタノール （５ ｍＬ） に溶解し、２時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、エーテル （１５０ ｍＬ） と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 （５０ ｍＬ） の間で残渣を分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 （５０ ｍＬ） で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） で精製して目的の生成物を得た （８３５ ｍｇ、８０％）。

ｂ） ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３Ｓ−イル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
トルエン （８ ｍＬ） 中、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （０．５ ｇ、１．５ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （０．０１５ ｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ （０．００９ ｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム （１．２ ｇ、４．５ ｍｍｏｌ） および（３Ｓ）−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （０．２５２ ｇ、１．０１ ｍｍｏｌ） の混合物を、１１０ ｏＣまで８時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７０％の収率で３−［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２−メトキシカルボニル−チオフェン−３Ｓ−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
３−［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−２−メトキシカルボニル−チオフェン−３Ｓ−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの冷却（０℃）ＴＨＦ （３ ｍＬ） 溶液に、まずＫＨＭＤＳ （１．０ ｍｍｏｌ、トルエン中０．５ Ｍ） を加え、続いてトランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル・クロライド （０．２ ｍＬ、１．２４ ｍｍｏｌ） 原液を加えた。反応物を室温までゆっくりと加温し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。次に粗製物をＥｔＯＡｃ （１０ ｍＬ） で希釈して、ジオキサン （０．５ ｍＬ） 中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、５０ ｏＣまで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を７０％の収率で得た。
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の３：２：１混合物 （５ ｍＬ） 中の ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３Ｓ−イル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （０．３ ｇ、０．７ ｍｍｏｌ） を、水酸化リチウム一水和物 （０．６９ ｇ、１．６５ ｍｍｏｌ） で処理し、６０ｏＣまで１時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下、蒸発させ、粗製物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸を収率６０％で得た。
方法Ｃ
例５８−化合物５８：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（Ｓ）−メチル−３−ピリジン−３−イロキシ）−プロピル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
Ｌ−アラニンメチルエステル （１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ） をＣＨ２Ｃｌ２ （６００ｍＬ） 中に入れた。溶液を氷浴で０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル （１１．０９ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ） を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン （２８．２ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ） をゆっくりと加えた。反応物を室温まで戻し、攪拌した。反応物を観察し、ＴＬＣで１時間後に完了したと判断した。反応物を１／２飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ （５００ｍＬ） で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで、Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル （１４．２２ｇ、８４％） を無色の油として単離した。
アルゴンでパージしたフラスコにＳ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル （１４．１０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ） とＣＨ２Ｃｌ２ （５００ｍＬ） を加えた。ドライアイルとメタノールを使って、溶液の内部温度を−７８ °Ｃまで冷却した。内部温度が−６８ °Ｃを超えないように注意しながら、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ １．０Ｍ （１１９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ） を１時間かけて追加した。溶液を −７８ °Ｃで１．５時間攪拌した。反応物にＣＨ３ＯＨ （２０ｍＬ） をゆっくりと加えてクエンチし、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 （１５０ｍＬ） を加えた。その後溶液を室温まで加温した。固体はセライトでろ過した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ （５００ｍＬ） で洗浄した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過で除去し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで、（１−（Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル （９．７８ｇ、７９％） を無色の油として単離した。
メチルトリフェニルホスホニウム・ブロミド （１６．９２ｇ、４７．３０ｍｍｏｌ） をトルエン （３５０ｍＬ） に溶解させた。不均一溶液を０ ｏＣまで冷却した後、トルエン中のＫＨＭＤＳ ０．５Ｍ （９０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を ０℃で３０分間攪拌してから −７８ °Ｃまで冷却し、トルエン （４５ｍＬ） に溶解した（１−（Ｓ）−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル （６．１１ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ） を加えた。溶液を室温まで加温して、室温で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 （１５０ｍＬ） でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過で除去し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで、（１−（Ｓ）−メチル−アリル）−カルバミン酸ベンジルエステル （４．９０ｇ、８１％） を無色の油として単離した。
（１−（Ｓ）−メチル−アリル）−カルバミン酸ベンジルエステル （１．９６ｇ、９．５６ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （２００ｍＬ） に溶解させた。ＴＨＦ中９−ＢＢＮ ０．５Ｍ （３８ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ） をゆっくりと反応混合物に加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ （６５ｍＬ） でクエンチし、続いて１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液 （２０ｍＬ） を加えた。溶液を氷浴で０ °Ｃまで冷却し、Ｈ２Ｏ中の Ｈ２Ｏ２ ３０％ （７．０ｍＬ） をゆっくりと加えた。反応物をＥｔ２Ｏ と Ｈ２Ｏで分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで、（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル （１．８５ｇ、８７％） を白色固体として単離した。
（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル （８．０２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ） をＤＭＦ （７５ｍＬ） に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル・クロリド （８．１２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ） に続いてイミダゾール （４．１５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ） を溶液に加えた。反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣで観測した。反応は、ＴＬＣで１時間後に完了したと判断された。反応物をＥｔＯＡｃ （２００ｍＬ） に溶解させ、５％ ＬｉＣｌ水溶液 （２００ｍＬ） で分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせて、２００ｍＬ ５％ ＬｉＣｌ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−シラノキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル （１．８５ｇ、８７％） を白色固体として単離した。
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−シラノキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル （１２．３７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ） をＥｔＯＨ （２００ｍＬ） に溶解させた。溶液をアルゴンで１５分間パージし、その後１０％ Ｐｄ／Ｃ （１．２４ｇ） を加えた。フラスコから気体を抜き、Ｈ２（ｇ） を３回、再充填した。Ｈ２（ｇ） 雰囲気下で攪拌し、ＴＬＣで観測した。反応は、ＴＬＣで２時間後に完了したと判断された。反応物をＰＴＦＥフィルターに通し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶液を減圧除去し、無色の油３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−１−（Ｓ）−メチルプロピルアミン （８．３４ｇ、１００％） を精製せずに使用した。
アルゴンパージしたフラスコに３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−１−（Ｓ）−メチルプロピルアミン （３．５０ｇ、１７．２４ｍｍｍｏｌ）、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ （２８８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、および±−ＢＩＮＡＰ ８０１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ） を加えた。アルゴン脱気したトルエン （９０ｍＬ） を反応混合物に加え、反応物を予熱した１２０ °Ｃの油浴に入れて、１６時間攪拌した。溶液を減圧除去し、ヘキサンに溶解させた。シリカゲルクロマトグラフィーで、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピルアミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として単離した （２．８７ｇ、７９％）。
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピルアミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （８．２ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （２００ｍＬ） に溶解させた。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ １．０Ｍ （８８．１５ｍＬ、８８．１５ｍｍｏｌ） を、室温で２０ ｍＬごとに加えた。反応をＬＣ／ＭＳで観測した。反応は３０分で完了したと判断され、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 （２００ｍＬ） でクエンチした。室温で１時間攪拌後、有機層を減圧除去し、ＥｔＯＡｃで処理した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体はろ過して減圧下溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）３−（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （４．０ｇ、７３％） を黄色固体として単離した。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）３−（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （４．０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ） をピリジン （１００ｍＬ） に溶解させた。トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル・クロリド （１２．４０ｇ、７７．６６ｍｍｏｌ） を加え、反応物を１００ °Ｃに余熱した油浴に入れて、１６時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、固体をろ過した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフィーで５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸メチルエステル （４．１５ｇ、５８％） を黄色固体として単離した。
ＴＨＦ （２０ｍＬ） とＣＨ３ＯＨ （１０ｍＬ）、および５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸メチルエステル （４．１５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ） の混合物を、Ｈ２Ｏ （１０ｍＬ） に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ （１．５６ｇ、３７．２０ｍｍｏｌ） で処理した。室温で３時間攪拌後、反応が完了したことをＬＣ／ＭＳで判断した。ＨＣｌ水溶液でｐＨ ＝ ２に調節した後、有機層を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し乾燥して、減圧下、溶媒を除去した。５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （３．９６ｇ、９５％） を、逆相ＨＰＬＣで白色固体として単離した。
ＤＭＳＯ （３．０ｍＬ） 中の、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ） と３−フルオロピリジン （０．０４６ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ） の混合物を、一回でＫＯｔＢｕ （０．１０６ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ） で処理した。反応は３０分後に完了したとＬＣ／ＭＳで判断された。Ｈ２Ｏ （２ｍＬ） 中の２０％ ＡｃＯＨで反応をクエンチした後、逆相ＨＰＬＣで、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−ピリジン−３−イロキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩を微白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ４９６．８４ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：４．１４分
勾配：０ 分−０．２分 ５％ ＡＣＮ， ０．２ 分−３．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ３．９５ 分−５．２０ 分 １００％ ＡＣＮ， ５．２０ 分−５．５ 分ｎ １００％−５％ ＡＣＮ， ５．５ 分−６ 分 ５％ ＡＣＮ。
例５９−化合物５９：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（Ｓ）−メチル−３−ピリジン−３−イロキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ （３．０ｍＬ） 中の、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル）−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ） と２−フルオロピリジン （０．０２９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ） の混合物を、一回でＫＯｔＢｕ （０．０８７ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ） で処理した。反応は３０分後に完了したとＬＣ／ＭＳで判断された。Ｈ２Ｏ （２ｍＬ） 中の２０％ ＡｃＯＨで反応をクエンチした後、逆相ＨＰＬＣで、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−ピリミジン−２−イロキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩（０．０１５ｇ、１３％） を微白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２０．１８ （Ｍ＋ ＋Ｎａ）
保持時間：３．７９分
勾配：０ 分−０．２分 ５％ ＡＣＮ， ０．２ 分−３．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ３．９５ 分−５．２０ 分 １００％ ＡＣＮ， ５．２０ 分−５．５ 分ｎ １００％−５％ ＡＣＮ， ５．５ 分−６ 分 ５％ ＡＣＮ。
例６０−化合物６０：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（Ｓ）−メチル−３−ピリジン−２−イロキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ （５．０ｍＬ） 中の、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．１８２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ） と２−フルオロピリジン（１６４mＬ、１．７０ｍｍｏｌ） の混合物を、一回でＫＯｔＢｕ （０．１５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ） で処理した。反応は３０分後に完了したとＬＣ／ＭＳで判断された。Ｈ２Ｏ （２ｍＬ） 中の２０％ ＡｃＯＨで反応をクエンチした後、逆相ＨＰＬＣで、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−ピリジン−２−イロキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．１９５ｇ、９４％） を微白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ４９６．９５ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：２．３３分
勾配：０ 分−０．１分 ５％ ＡＣＮ， ０．１ 分−１．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， １．９５ 分−３．５０ 分 １００％ ＡＣＮ， ３．５０ 分−３．５５ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ３．５５ 分−４．０分 ５％ ＡＣＮ。
例６１−化合物６１：３−［［４−（４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イロキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ （５．０ｍＬ） 中の、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．２１８ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ） と（２−フルオロピリジン−４−イル−メチル）−ジメチルアミン （０．４００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ） の混合物を、一回でＫＯｔＢｕ （０．２６７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ） で処理した。反応は３０分後に完了したとＬＣ／ＭＳで判断された。Ｈ２Ｏ （５ｍＬ） 中の２０％ ＡｃＯＨで反応をクエンチした後、逆相ＨＰＬＣで、３−［［３−（４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イロキシ）−１− ［１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．２７２ｇ、６８％） を微白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５５３．９４ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：３．３０分
勾配：０ 分−０．２分 ５％ ＡＣＮ， ０．２ 分−３．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ３．９５ 分−５．２０ 分 １００％ ＡＣＮ， ５．２０ 分−５．５ 分ｎ １００％−５％ ＡＣＮ， ５．５ 分−６ 分 ５％ ＡＣＮ。
例６２−化合物６２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（Ｓ）−メチル−４−ピロリドン−１−イル−メチル−ピリジン−２−イロキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ （１．５ｍＬ） 中の、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．０５０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ） と２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−メチル−ピリジン （０．１００ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ） の混合物を、一回でＫＯｔＢｕ （０．０５３ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ） で処理した。反応は３０分後に完了したとＬＣ／ＭＳで判断された。Ｈ２Ｏ （１ｍＬ） 中の２０％ ＡｃＯＨで反応をクエンチした後、逆相ＨＰＬＣで、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−（トランス−３−メチル−（４−ピロリジン−１−イル−メチル−ピリジン−２−イロキシ）−プロピル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．０３０ｇ、３７％） を微白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５８０．００ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：３．２５分
勾配：０ 分−０．２分 ５％ ＡＣＮ， ０．２ 分−３．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ３．９５ 分−５．２０ 分 １００％ ＡＣＮ， ５．２０ 分−５．５ 分ｎ １００％−５％ ＡＣＮ， ５．５ 分−６ 分 ５％ ＡＣＮ。
例６３−化合物６３：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）３−［［３−（６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−イロキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ （３ｍＬ） 中の、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ） と２，６−ジクロロピリダジン（０．１７６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ） の混合物を、一回でＫＯｔＢｕ （０．１０６ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ） で処理した。反応は３０分後に完了したとＬＣ／ＭＳで判断された。Ｈ２Ｏ （５ｍＬ） 中の２０％ ＡｃＯＨで反応をクエンチした後、逆相ＨＰＬＣで、３−［［３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イロキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．０５６ｇ、３６％） を微白色固体として単離した。
ＡｃＯＨ （２．０ｍＬ） 中の３−［［３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イロキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．５６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ） とＮａＯＡｃ （０．３７ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ） の混合物を余熱された１００ °Ｃ の油浴に入れ、３時間攪拌した。反応の完了はＬＣ／ＭＳで判断された。冷却後、反応物をＣＨ３ＯＨ （５ｍＬ） で希釈した。５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［３−（６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−イロキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）］−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．０７ｇ、１３％） を、逆相ＨＰＬＣで微白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５３６．１２ （Ｍ＋ ＋Ｎａ）
保持時間：３．５０分
勾配：０ 分−０．２分 ５％ ＡＣＮ， ０．２ 分−３．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ３．９５ 分−５．２０ 分 １００％ ＡＣＮ， ５．２０ 分−５．５ 分ｎ １００％−５％ ＡＣＮ， ５．５ 分−６ 分 ５％ ＡＣＮ。
例８４−化合物８４：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
３−［（４−ブロモ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （７５ ｍｇ、０．１４３ ｍｍｏｌ、１．０ 等量） を１，４−ジオキサン （２ ｍＬ） を含み、Ｎ２でパージした丸底フラスコに秤量して入れた。次に、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール （８３ ｍｇ、０．７１８ ｍｍｏｌ、５．０等量） およびＤＢＵ （１０７ mＬ、０．７１８ ｍｍｏｌ、５等量） を溶液に加えた。臭化物が完全に消費されるまで、反応物を８０ ｏＣで攪拌した。その後溶液を室温まで冷却し、フラスコに５０％ ＫＯＨ （１．０ ｍＬ） を加えた。反応物を４０ ｏＣで２時間加熱した。反応物を０ ｏＣまで冷却し、２ Ｎ ＨＣｌで酸性化した。揮発性物質を除去した後、残渣を逆相予備ＨＰＬＣで精製して、例１ （５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸、３２ ｍｇ、４１％） を得た。
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間：４．４０分 （０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例８５−化合物８５：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （９２ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール （４６ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ、２．０等量）、トリフェニルホスフィン （１０５ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ、２．０ 等量）、ＤＩＡＤ （７７ μＬ、０．４ ｍｍｏｌ、２．０等量） およびトリエチルアミン （４２ μＬ、０．３ ｍｍｏｌ、１．５ 等量） を秤量して、ＴＨＦ （２．０ ｍＬ） を含む丸底フラスコに入れた。溶液をＮ２でパージし、室温で１２時間攪拌した。溶液を油状に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー （ヘキサン中の０−１００％ ＥｔＯＡｃｓ） で精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルフルファニル）−シクロヘキシル］−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （６３ ｍｇ、５７％） を得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （６３ ｍｇ、０．１１３等量） を丸底フラスコ中のＴＨＦ （２．０ ｍＬ） に溶解した。ＬｉＯＨ （１４ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ、３．０ 等量） の水溶液 （１．０ ｍＬ） を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をを０．２ ｍＬ ２ Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮して、逆相予備ＨＰＬＣで精製して、例２（５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸、２７ ｍｇ、４４％） を得た。
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間：４．９２分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例８６−１０８は、基質として適切なヘテロ環チオールを使用して、例８４または８５と同じ方法で合成された。
例８６−化合物８６：３−（Ｎ−（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．３ 分 （５０−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例８７−化合物８７：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．０８ 分 （６分ＨＰＬＣ法 ２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例８８−化合物８８：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−４−（ピリジン−４−イルチオ−Ｎ−オキシド）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ２．４３ 分 （５０−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例８９−化合物８９：５−（３，３−ジメチルブトｔ−１−イニル）−３−（Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９０−化合物９０：３−（Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．６６ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９１−化合物９１：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（キノリン−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．３７ 分 （５０−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９２−化合物９２：３−（Ｎ−（４−（１，３，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ２．４４ 分 （５０−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９３−化合物９３：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（チオフェン−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．３６７ 分 （５０−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９４−化合物９４：３−（Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．９２ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９５−化合物９５：３−（Ｎ−（４−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．９９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９６−化合物９６：３−（Ｎ−（４−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．８５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９７−化合物９７：３−（Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９８−化合物９８：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ５．２１ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例９９−化合物９９：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ５．２３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１００−化合物１００：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ５．５８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０１−化合物１０１：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−トリアゾロ−５−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．４２ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０２−化合物１０２：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ５．４２ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０３−化合物１０３：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ５．３３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０４−化合物１０４：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−トリアゾロ−５−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．９９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０５−化合物１０５：３−（Ｎ−（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ２．６１ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０６−化合物１０６：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（チアゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．２ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０７−化合物１０７：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（チアゾール−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．１５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０８−化合物１０８：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルチオ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ２．８９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１０９−１１１は、過酢酸を使用した酸化によって、対応するチオ化合物から合成された。
例１０９−化合物１０９：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．０９ 分 （５０−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１１０−化合物１１０：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−トリアゾロ−５−イルスルホニル）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．９５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１１１−化合物１１１：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−メチル−１Ｈテトラゾール−５−イルスルフィニル）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．７３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、６分間実施）。
例１３８−化合物１３８：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［３−（ピリジン−３−イロキシ）−エチル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＣＥ （２ ｍＬ） 中の、３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１００ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、（ピリジン−３−イロキシ）−アセトアルデヒド （９６ ｍｇ、０．７ ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ （３００ ｍｇ、５ ｍｍｏｌ） の混合物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ （１７９ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ） で１６時間処理した。反応物を水 （１０ ｍＬ） でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、粗製物をピリジン （５ ｍＬ） に溶解し、純トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル・クロリド （０．１３２ ｇ、０．８２５ ｍｍｏｌ） で処理した。反応物を８５ ｏＣで１６時間加熱し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。次に粗製物をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の３：２：１混合物 （５ ｍＬ） で希釈し、水酸化リチウム一水和物 （０．６９ ｇ、１．６５ ｍｍｏｌ） で処理し、６０ ｏＣまで１時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．３６分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１３９−化合物１３９：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［３−（ピリジン−２−イロキシ）−エチル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、（ピリジン−３−イロキシ）−アセトアルデヒドの代わりに、（ピリジン−２−イロキシ）−アセトアルデヒドを使用して、例１３８に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８．９ ［Ｍ−Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．４７分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））３０分間実施。
例１４３−化合物１４３：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（Ｓ）−メチル−３−（ピリミジン−５−イロキシ）−プロピル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル）−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ） と５−フルオロピリジン（１３７ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ） を、ＤＭＳＯ （２ｍＬ） に溶解した。室温で、この溶液に一回で ｔＢｕＯＫ （１０７ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、その後６０ｏＣまで１．５時間加熱した。さらにｔＢｕＯＫ （５０ｍｇ） と５−クロロ−ピリミジン （６９ｍｇ） を加え、６０ｏＣで反応をさらに１時間継続した。次に反応物を１００ｏＣまでさらに１時間加熱した。さらにｔＢｕＯＫ （５０ｍｇ） と５−クロロ−ピリミジン （６９ｍｇ） を加え、１００ｏＣで反応をさらに一晩継続した。反応物を室温まで冷却し、酢酸の２０％ （ｖ／ｖ） 水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨで反応物を希釈し、逆相ＨＰＬＣで、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）− ［１−（Ｓ）−メチル−３−（ピリミジン−５−イロキシ）−プロピル］−アミノ｝−チオフェン−２− カルボン酸４ｍｇ、２．７％） をＴＦＡ塩として単離した。
ＬＣ／ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９７．８８ ［Ｍ＋１］
保持時間：２．５６分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸含有アセトニトリル、０．１％ギ酸含有の水
勾配：０ 分−０．１分 ５％ ＡＣＮ， ０．１ 分−１．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， １．９５ 分−３．５０ 分 １００％ ＡＣＮ， ３．５ 分−３．５５ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ３．５５ 分−４分 ５％ ＡＣＮ
例１４４−化合物１４４：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）３−［［３−（２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イロキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（３−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−プロピル）−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２− カルボン酸ＴＦＡ塩 （１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ） と４−クロロ−７−メトキシ−２−エトキシ−８−メチル−キノリン（３０１ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ） を、ＤＭＳＯ （３ｍＬ） に溶解した。室温で、この溶液に一回で ｔＢｕＯＫ （１０７ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ） を加えた。反応を室温で１５分継続し、次に氷浴で冷却した。反応物を酢酸の２０％ （ｖ／ｖ） 水溶液でクエンチした。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機層をブラインで抽出した。有機層をブラインで抽出し、次に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、残りの固体はろ過で除去した。ろ液は濃縮してＭｅＯＨ中に懸濁させ、再びろ過した。ろ液を少量のＥｔＯＡｃで澄明化させ、逆相ＨＰＬＣで、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［３−（２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イロキシ）−１−（Ｓ）−メチル−プロピル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （２９ｍｇ、１６％） をＴＦＡとして単離した。
ＬＣ／ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６３５．００ ［Ｍ＋１］
保持時間：２．７３分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸含有アセトニトリル、０．１％ギ酸含有の水
勾配：０ 分−０．１分 ５％ ＡＣＮ， ０．１ 分−１．９５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， １．９５ 分−３．５０ 分 １００％ ＡＣＮ， ３．５ 分−３．５５ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ３．５５ 分−４分 ５％ ＡＣＮ
例１４５−化合物１４５：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［シス−３−（ピリジン−３−イロキシ−Ｎ−オキシド）−シクロブチル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
３−フルオロピリジンを３−クロロピリジン−１−オキシドに代えて、例２０と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．００分
例１４６−化合物１４６：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イロキシ）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
３−フルオロピリジンを２フルオロピリジンに代えて、例２０と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５７分
例１４７−化合物１４７：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＦ （２ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （２１１ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ） を、０℃で数回に分けて水素化ナトリウム （１１０ ｍｇ、２．８ ｍｍｏｌ、６０％ 油分散） で処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、２，４−ジクロロピリミジン （２１０ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ） のＤＭＦ （１ ｍＬ） 溶液を、滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温して攪拌した。完了後、酢酸エチル （２−３ ｍＬ） を加え、混合物をクエン酸 （１０％ 水溶液、２−３ ｍＬ） で慎重にクエンチした。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出 （２ｘ３０ ｍＬ） した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカ （０−５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ 溶離液） のプラグに通し、濃縮して１６２ ｍｇの５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸を不純黒色油として得て、これはさらに精製することなく次に使用された。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［トランス−４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （１６２ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ） の粗製試料を、ジオキサン：水の１：１混合物に溶解し、炭酸カリウム （１２０ ｍｇ、０．８７ ｍｍｏｌ） とＤＡＢＣＯ （２７ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ） で処理した。混合物を７０ ℃で４時間加熱し、次に水と酢酸エチルに分配した。クエン酸水溶液を加えて水層を中和し、酢酸エチルで抽出した （３Ｘ３０ ｍＬ）。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した（Ｇｅｍｉｎｉカラム、２５％ アセトニトリル：水、２分、２５−１００％ アセトニトリル：水、１６分、１００％ アセトニトリル、３ 分、 両方の溶媒は０．１％ トリフルオロ酢酸を含む）。これによって表題化合物の２２．６ ｍｇ （２段階で収率８％） が白色粉末（ＴＦＡ塩）として得られた：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３７．９ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１４８−化合物１４８：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（Ｎ−（４−（５−エチルピリミジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを２−クロロ−５−エチルピリミジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．０７分
例１４９−化合物１４９：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを３−フルオロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．７６分
例１５０−化合物１５０：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを４−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．７３分
例１５１−化合物１５１：３−（Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ジメチルアミンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．７０分
例１５２−化合物１５２：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．０４分
例１５３−化合物１５３：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピラジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．４０分
例１５４−化合物１５４：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］−チアジアゾールに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４１．８ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．１０分
２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−チアゾールの合成
２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−チアゾール （６１０ ｍｇ、３．６ ｍｍｏｌ）、ピロリジン （０．４ ｍＬ、４．８ ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム （１．０５ ｇ、７．６ ｍｍｏｌ） をＤＭＦ （６ ｍＬ） 中で５時間攪拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （０−５％ ［８：１ ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ水溶液］／ＤＣＭ） で精製した。これによって、４５７ ｍｇ （収率６３％） の表題化合物を白色固体として得た。
例１５５−化合物１５５：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾールに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．６６分
例１５６−化合物１５６：３−（Ｎ−（４−（４−ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イロキシ）−シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを２−クロロ−４−（ジメチルアミノメチル）−チアゾール（ジメチルアミンをピロリジンに代えて、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−チアゾールと同じ方法で作成）で置換、例１と同じ方法で作成した。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．５９分
例１５７−化合物１５７：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−４−（ピリジン−４−イロキシ−Ｎ−オキシド）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．７３分
例１５８ −化合物１５８ ：３−（Ｎ−（４−（６ −（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ジメチルアミンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．６７分。
例１５９ −化合物１５９：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを３−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリダジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．５９分
例１６０−化合物１６０：３−（Ｎ−（４−（６ −（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ジメチルアミンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６４．９ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．５１分
例１６１−化合物１６１：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，４−チアゾール−５−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを５−クロロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，２，４］−チアゾールに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．８８分
例１６２−化合物１６２：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを５−クロロ−ピリミジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５８分
例１６３−化合物１６３：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリミジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
２−フルオロピリジンを４−クロロ−ピリミジンに代えて、例１と同じ方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２９．１ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１４分
例１６６−化合物１６６：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
純２−クロロ−イソニコチノイル・クロリド （５００ ｍｇ、２．８４ ｍｍｏｌ） を、ジクロロメタン （２０ ｍＬ）中のピロリジン（１．１８ ｍＬ、１４．２ ｍｍｏｌ）に０ oＣで滴下した。３０分後に氷浴を取り外し、反応物を室温まで戻した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をエチルエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。水層を分離して、エチルエーテルで抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、粘性油（６１４ ｍｇ、定量的） として生成物を得た。さらに精製することなく次の段階に使用した。
ＮａＨ （６０％油分散の５０ ｍｇ、１．１４ ｍｍｏｌ） を数回に分けて、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （１２８ ｍｇ、０．２８７ ｍｍｏｌ） と前段階から得られた （２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン （３００ ｍｇ、１．４２ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （５．０ ｍＬ） 溶液に ０ oＣで加えた。５分後に、反応物を室温に加温し、次に８５ oＣで一晩加熱した。反応物を冷却し、ＮａＯＨ （０．５ ｍＬ の １．０ Ｎ 溶液） 水溶液を加え、反応物を蒸発乾固して、固体残渣を得た。固体をエチルエーテル中に懸濁させ、数分間超音波処理した。エーテル層を除去して、橙色固体を得た。これを真空乾燥して、逆相Ｃ１８シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００％ 水から２０％ アセトニトリル／水）で精製した。生成物を含む分画を集めて凍結乾燥し、目的の生成物を無色の固体 （３０ ｍｇ、１６％） として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１８．０ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ６．４３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１６７−化合物１６７：３−Ｎ−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
ジクロロメタン （２５ ｍＬ） 中の１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン （１．０ ｇ、８．７５ ｍｍｏｌ） とトリエチルアミン （２．４ ｍＬ、１７．２２ ｍｍｏｌ） の溶液に、純２−クロロ−イソニコチノイル・クロリド （１．０ ｇ、５．６９ ｍｍｏｌ） を０ oＣで滴下して加えた。１時間後、反応物を蒸発乾固し、エチルエーテルとＮａＨＣＯ３に分配した。水層を分離し、エチルエーテルで抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、淡黄色の固体（１９０ ｍｇ、１３％） として生成物を得た。さらに精製することなく次の段階に使用した。
表題化合物 （２３ ｍｇ、２０％） は、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンの代わりに２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イソニコチンアミドを使って、例１６６に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）：６６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ５．５９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例１６８−化合物１６８：３−Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
ジクロロメタン （２０ ｍＬ） 中の２−クロロ−イソニコチニノイル・クロリド （５００ ｍｇ、２．８４ ｍｍｏｌ） 溶液に、０ oＣでアゼチジン （８００ ｍｇ、１４．０１ ｍｍｏｌ） を滴下して加えた。反応物を９０分かけてゆっくりと室温まで戻してから、蒸発乾固した。残渣をエチルエーテルとＮａＨＣＯ３に分配した。水層を分離し、エチルエーテルで抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、無色の固体（２９１ ｍｇ、５５％） として生成物を得た。さらに精製することなく次の段階に使用した。
ＮａＨ （６０％油分散の６０ ｍｇ、１．５０ ｍｍｏｌ） を数回に分けて、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （１３０ ｍｇ、０．２９１ ｍｍｏｌ） と 前段階から得られたアゼチジン−１−イル−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノン （２９０ ｍｇ、１．４７ ｍｍｏｌ） のＤＭＦ （３．０ ｍＬ） 溶液に０ oＣで加えた。３０分後に、反応物を室温に加温し、次に８５ oＣで３．５時間加熱した。反応物を冷却し、ＮａＯＨ （０．５ ｍＬの１．０ Ｎ溶液） 水溶液を加え、反応物を蒸発乾固して、固体残渣を得た。固体を逆相Ｃ１８シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００％ 水から２０％ アセトニトリル／水） で精製した。生成物を含む分画を集めて凍結乾燥し、目的の生成物を無色の固体 （１４０ ｍｇ、７７％） として得た。ＨＰＬＣ 保持時間： ６．４１ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１６９−化合物１６９：３−（Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
表題化合物 （８７ ｍｇ、３８％） は、アゼチジンの代わりにジメチル−ピロリジン−３−イル−アミンを使用し、第二の段階では６５ oＣで加熱して、例１６８に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ５．１８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例１７０−化合物１７０：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
ＤＭＦ／ＴＨＦ （６０ ｍＬ、１：１０）中の２−ピロリジノン （１．１ ｇ、１３．００ ｍｍｏｌ） 溶液に、ＮａＨ （６０％ 油分散の５２０ ｍｇ、１３．００ ｍｍｏｌ） を数回に分けて加えた。室温で１．５時間攪拌後、２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジン （２．０ ｇ、１２．３４ ｍｍｏｌ） を触媒量のＴＢＡＩと共に加えた。反応物を室温まで戻し、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応物を加水分解し、ほぼ乾固するまで濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離して、５％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、暗橙色の残渣を得た。シリカゲル上、酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を淡黄色の固体 （９４２ ｍｇ、３６％） として得た。
表題化合物 （２２ ｍｇ、１０％） は、アゼチジンの代わりに１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用して、例１６８に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１８．０ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ６．００ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１７１−化合物１７１：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−（ピリジン−２−イロキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
エタノール（２．５ ｍＬ） 中で、５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３５０ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）、ピロリジンＨＣｌ （１６０ ｍｇ、１．４８） およびパラホルムアルデヒド （１００ ｍｇ） を混合した。濃ＨＣｌ一滴を触媒として加え、反応物を８５ oＣで２４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、泡状物質を得た。これをシリカゲル上ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物 （２６２ ｍｇ、６３％） を無色の泡として得た。
前の段階で得られたケトン （２６２ ｍｇ、０．４８４ ｍｍｏｌ） のＭｅＯＨ （５．０ ｍＬ） 溶液を０ oＣに冷却し、ＮａＢＨ４ （４０ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ） を数回に分けて加えた。２時間攪拌後、希ＨＣｌを加え、反応物を濃縮乾固して得られた残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３／ブラインに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、濃縮して、生成物を淡色の泡 （２７５ ｍｇ、定量的） として得た。
前段階から得られたアルコールのＴＨＦ （１．０ ｍＬ） 溶液に、０ oＣでＮａＨ （６０％の油分散の１０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ） を一回で加えた。５分間攪拌後、２−フルオロピリジン（０．０７ ｍＬ、０．８１ ｍｍｏｌ） を加え、反応物を室温に加温してから、その後８０ oＣで一晩加熱した。室温まで冷却後、１．０ Ｎ ＮａＯＨ （０．１０ ｍＬ）を加え、反応物を濃縮乾固して、橙色の固体を得た。固体を、逆相Ｃ１８シリカゲル （１００％ 水から５０％ アセトニトリル／水）のカラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後に目的の生成物を無色の固体 （１５ ｍｇ、３０％） として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．９０ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１７３−化合物１７３：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２５０ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ） と６−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン （８６ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （４．０ ｍＬ） 溶液に、ＰＰｈ３ （１５７ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ） を ０ oＣで加えた。ＤＩＡＤ （０．１２ ｍＬ、０．６０ ｍｍｏｌ） を滴下して加え、反応物をゆっくりと室温まで戻して、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、反応混合物をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、淡黄色の泡を得た。シリカゲル上ジクロロメタン中の３％メタノールを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、トリフェニルホスフィン・オキシドが混入していた目的の生成物を無色の泡として得た。
メタノール （０．７５ ｍＬ） とＴＨＦ （０．７５ ｍＬ） 中の前段階からのメチルエステル （３３５ ｍｇ、推定０．５０ ｍｍｏｌ） の溶液に、室温でＮａＯＨ （１．０ Ｎ溶液の０．７５ ｍＬ） 水溶液を加えた。９０分攪拌後、反応物を濃縮乾固し、淡黄色の固体を得た。固体を、逆相Ｃ１８シリカゲル （１００％ 水から５％ アセトニトリル／水） のカラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後に目的の生成物を無色の固体 （２８ ｍｇ、二段階で９％） として得た。ＨＰＬＣ 保持時間： ６．００ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水 （０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１７４−化合物１７４：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＦ （２．０ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （５０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ） 溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３ （９０ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ） を 室温で加えた。５分間攪拌後、純メチルヨード （４０ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ） を加えて、反応物を２時間攪拌した。反応物をろ過・濃縮し、酢酸エチルと５％ ＬｉＣｌ水溶液に分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、濃縮して橙色の泡を得た。これはさらに精製することなく次の段階で使用した。
メタノール （０．５０ ｍＬ） とＴＨＦ （０．５０ ｍＬ） 中の前段階からの粗製メチルエステル （推定０．０９ ｍｍｏｌ） の溶液に、０ oＣでＮａＯＨ （１．０ Ｎ溶液の０．１０ ｍＬ） 水溶液を加えた。反応物を室温まで加温し、９０分後に反応物を蒸発乾固して無色の固体を得た。逆相Ｃ１８シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ 水から２０％ アセトニトリル／水） で精製し、得られた無色固体を最小量の水に溶解させ、１．０ Ｎ ＨＣｌで酸性化して無色の沈殿物を得た。これをろ過で収集して真空乾燥し、目的の生成物 （１９ ｍｇ、二段階で３７％ ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５３．９ ［Ｍ＋］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１７５−化合物１７５：３−Ｎ−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１５５ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ） と （２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン （１３０ ｍｇ、０．８４ ｍｍｏｌ） のＤＭＦ （４．０ ｍＬ） 溶液に、ＮａＨ （６０％油分散の６５ ｍｇ、１．６２ ｍｍｏｌ） を ０ oＣで加えた。５分後に、反応物を室温に加温し、次に６５ oＣで２時間加熱した。反応物を冷却し、ＮａＯＨ （０．５ ｍＬの１．０ Ｎ溶液） 水溶液を加え、反応物を蒸発乾固した。逆相Ｃ１８シリカゲル（１００％ 水から５％ アセトニトリル／水） のカラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後に目的の生成物を無色の固体 （６２ ｍｇ， ３１％） として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．０５分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１７６−化合物１７６：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）３−Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム
ＮａＨ （６０％油分散の３０ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ） を、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１００ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ） と６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン （１６７ ｍｇ、１．０８ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （４．０ ｍＬ） 溶液に室温で加えた。反応物を８０ oＣで一晩加熱し、冷却し、ＮａＯＨ （１．０ ｍＬの１．０ Ｎ 溶液） 水溶液を加え、反応物を蒸発乾固して、褐色の固体を得た。逆相Ｃ１８シリカゲルのカラムクロマトグラフィー （１００％ 水から３０％ アセトニトリル／水） で精製し、凍結乾燥後に目的の生成物を固体 （１７ ｍｇ、１４％） として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．５５分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１７７−１８３は、適切なヘテロ環に置き換えることによって、例１７３か１７５のどちらかに対して記述されたものと同じ方法で作成された。
例１７７−化合物１７７：３−（Ｎ−（４−（６ −クロロピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．１６分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１７８−化合物１７８：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（Ｎ−（４−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ２．９６分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１７９−化合物１７９：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ２．４６分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１８０−化合物１８０：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ２．１４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１８１−化合物１８１：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ２．４９分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１８２−化合物１８２：３−（Ｎ−（４−（５−クロロピラジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．０９分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１８３−化合物１８３：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．０２分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１８４と１８５は、適切なヘテロ環に置き換えることによって、例１に記述されたものと同じ方法で作成された。
例１８４−化合物１８４：３−（Ｎ−（４−（５−クロロピラジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．３２分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１８５−化合物１８５：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．７１分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例１８７−化合物１８７： ３−［［４−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（２−フルオロ−ピリジン−６−イルメチル）ピロリジン（例２７に類似の方法で２−フルオロ−ピリジン−６−カルバルデヒドとピロリジンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）：６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．６５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１８８−化合物１８８： ３−［［４−（６−モルホリン−１−イルメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに４−（２−クロロ−ピリジン−６−イルメチル）モルホリン（２−クロロ−ピリジン−６−カルバルデヒドとモルホリンから作成される）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．５８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１８９−化合物１８９： ３−［［４−（４−ピロリジン−２−オン−１−イルメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４−ブロモメチル−２−クロロ−ピリジンとピロリジン−２−オンから作成される）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．２０ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例１９０−化合物１９０： ３−［［４−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−オル（２−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドとピロリジン−３−オルから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．５５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９１−化合物１９１：３−［［４−［４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−イルメチル｝−ピリジン−２−イロキシ］−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに２−［（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノール（２−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドと２−メチルアミノ−エタノールから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．５４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９２−化合物１９２： ３−［［４−（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドとジメチルアミンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．３０ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９３−化合物１９３： ３−［［４−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン（５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドとピロリジンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．３８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例１９４−化合物１９４： ３−［［４−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドとモルホリンから作成される）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．３９ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９５−化合物１９５： ３−［［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに［１−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン（３−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドとジメチル−ピロリジン−３−イル−アミンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ２．９８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９６−化合物１９６： ３−［［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン（３−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドとピロリジンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．２３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９７−化合物１９７： ３−［［４−（４−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに４−アゼチジン−１−イルメチル−３−フルオロ−ピリジン（３−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドとアゼチジンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．１８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例１９８−化合物１９８： ３−［［４−（４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン（３−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドとジメチルアミンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．１８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例１９９−化合物１９９： ３−［［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに４−クロロ−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン（５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒドとピロリジンから作成）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．４６ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２００−化合物２００： ３−［［４−（２−ジメチルアミノメチル−ピリジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジンの代わりに（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン（４−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒドとジメチルアミンから作成される）を使用して、例２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．４３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例２０１−化合物２０１： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．３４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））３０分間実施。
例２０２−化合物２０２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６１．７ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．３４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２０３−化合物２０３：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．８５分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２０４−化合物２０４：３−［［１−（２−ジメチルアミノメチル−ピリジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．００分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２０５−化合物２０５：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにチオフェン−３−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．９４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２０６−化合物２０６：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２０７−化合物２０７：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．０２分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２０８−化合物２０８：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．２２分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２０９−化合物２０９：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．７１分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１０−化合物２１０：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して、例１４０に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．６７分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１１−化合物２１１： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−チオフェン−３−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにチオフェン−３−スルホニルクロリドを使用して、例１４２に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．８２分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１２−化合物２１２： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを使用して、例１４２に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１３分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１３−化合物２１３： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、例１４２に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．８８分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１４−化合物２１４： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりに２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−スルホニルクロリドを使用して、例１４２に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１５−化合物２１５： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（ピリミジン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して、例１４２に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．４７分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１６−化合物２１６： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［１−（ピリミジン−３−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、ピリジン−２−カルボニル・クロリドの代わりにピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して、例１４２に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５６分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２１９および２２０−化合物２１９：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１ｒ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
および化合物２２０：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
テトラヒドロ−４−ピラノール （１ ｇ、９．８ ｍｍｏｌ） を塩化メチレン３０ ｍＬに溶解した。これにイミダゾール （１．７ｇ、２４．５ ｍｍｏｌ） を加え、続いてＴＭＳＣｌ （１．５ ｍＬ、１１．７６ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。不溶物質をろ過で除去し、ろ液を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体をろ過して溶媒を減圧除去し、１．６ ｇのトリメチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シランを透明な液体として得た。
ニトロメタン （０．７ ｍＬ） 中の、塩化鉄 （ＩＩＩ） （３．６ ｍｇ、０．０２２ ｍｍｏｌ ）とメチル ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸 （１００ ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ） の混合物に、トリメチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シラン （７７ ｍｇ、０．４４ ｍｍｏｌ） とトリエチルシラン （３１μＬ、０．２６４ ｍｍｏｌ） をアルゴン雰囲気下、０ °Ｃで攪拌しながら逐次的に加えた。反応物を室温まで戻し、室温で２時間攪拌した。反応物をリン酸緩衝液でクエンチした。有機物質を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４ で乾燥した。固体をろ過し、溶媒を減圧除去した。逆相ＨＰＬＣを使用してアセトニトリル／０．１％ ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出して、残渣を精製し、３６ ｍｇの ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（前のピーク）と２０ ｍｇの５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（後ろのピーク）を得た。
３０ ｍｇの ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチルを２ ｍＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ （３：１：２）に溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ ０．３ ｍＬを加えた。反応物を室温で５ 時間攪拌した。溶媒を除去し、アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出して逆相ＨＰＬＣで精製し、２４ ｍｇの５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２９．７ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．７６分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
１５ ｍｇの ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチルを１ ｍＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ （３：１：２）に溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ ０．１５ ｍＬを加えた。反応物を室温で５ 時間攪拌した。溶媒を除去し、アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出して逆相ＨＰＬＣで精製し、７ ｍｇの５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．９４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２１−化合物２２１： ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、テトラヒドロ−４−ピラノールの代わりに （３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オルを使用して、例２１９に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．６７分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２２−化合物２２２： ３−（Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、テトラヒドロ−４−ピラノールの代わりに ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、例２１９に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．４７分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２３−化合物２２３： ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、塩化メチレン中、室温で４時間、２０％ ＴＦＡで処理することによって、例２２２から合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．２０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２４−化合物２２４： ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、テトラヒドロ−４−ピラノールの代わりにテトラヒドロフラン−３−オルを使用して、例２１９に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．８２４分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２５−化合物２２５： ３−（Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、テトラヒドロ−４−ピラノールの代わりに３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、例２１９に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．３６分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２６−化合物２２６： ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、塩化メチレン中、室温で４時間、２０％ ＴＦＡで処理することによって、例２２５から合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．１２分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２７−化合物２２７： ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、まず５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチルとテトラヒドロ−４−ピラノールの代わりに、メチル５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチルとテトラヒドロフラン−３−オルを使用し、次に逆相ＨＰＬＣで精製して２つの生成物を得た。前のピークを単離してから、初期生成物を（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−５−メチルシクロヘキシル酢酸でアシル化し、次にＬｉＯＨでエステル加水分解した：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５３０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例２２８−化合物２２８： ５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、第一の反応で単離された第二のピークから例２２７に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５８２分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２２９−化合物２２９：５−（２−シクロプロピルエチニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
化合物２２９は、５−（２−シクロプロピルエチニル）−３−（Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸を開始物質として使用して、例１と同じ方法で合成された。
［Ｍ ＋ Ｈ＋］ ＝ ５０７．１． ＨＰＬＣ 保持時間 ＝ ４．６５ 分 （６分間法 ２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。

例２３０−化合物２３０：３−（Ｎ−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、テトラヒドロ−４−ピラノールの代わりに３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、例２１９に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ５．４２９分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例２３１−化合物２３１：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（４−メチル−Ｎ−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、塩化メチレン中、室温で４時間、２０％ ＴＦＡで処理することによって、例２３０から合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．４１８分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例３０１−化合物３０１：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２ （１５ ｍＬ） 中、３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２．６２ ｇ、１１．０６ ｍｍｏｌ）、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノン （１．７ ｇ、９．２２ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ （２．８４ ｍＬ、３６．９ ｍｍｏｌ） および トリエチルシラン（２．９４ ｍＬ、１８．４４ ｍｍｏｌ） の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物を真空濃縮して揮発性物質を除去し、粗製油をトルエン （５０ ｍＬ） に溶解して（繰り返し）濃縮し、黄色固体を得た。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１．３５ ｇ、３．３３ ｍｍｏｌ） を単一の同位体として得た。
４，６−Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸 （９４４ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ） をＣＨ２Ｃｌ２ （１０ｍＬ） に溶解し、ＤＭＦ （２０μＬ） を加えた。溶液を０ °Ｃまで冷却し、その後 （ＣＯＣｌ）２ （７００μＬ、７．３８ｍｍｏｌ） をゆっくりと溶液に加えた。反応物を氷浴中、１時間攪拌して、濃縮した。残渣をヘキサンに溶解させて濃縮した。このヘキサン共蒸発をもう一回繰り返した。残渣に、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ） とピリジン （３ｍＬ） を加えた。溶液を９０ °Ｃまで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却して、濃縮し、最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。結果得られた２つの異性体を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、互いに分離した。異性体Ａの収量＝ １１５ｍｇ、異性体Ｂの収量＝ １６２ｍｇ。
異性体Ａ （１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （１ｍＬ） と ＭｅＯＨ （０．５ｍＬ） に溶解した。この溶液に、Ｈ２Ｏ （０．５ｍＬ） 中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ （３９．８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ） 溶液を加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、その後ＴＦＡでクエンチした。反応混合物全体を逆相ＨＰＬＣに注入し、化合物３０１を単離した （７７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．７１ 分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の合成
Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１０（４）， １９８８， １２３８−１２５６に記述されたものと類似の方法で作成された４Ｓ−ベンジル−３−（４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ （１０００ｍＬ） とＨ２Ｏ （３５０ｍＬ） に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２ （３６ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ） をゆっくり加えた後に、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（ｓ） （９．９０ｇ、２６３ｍｍｏｌ） を一度に加えた。反応物をゆっくりと室温まで戻し、１６時間攪拌した。次に反応物を氷浴で冷却した。Ｎａ２ＳＯ３ （６０ｇ， ４７２ｍｍｏｌ） をＨ２Ｏ （４００ｍＬ） に溶解し、冷却した反応混合物にゆっくりと加えた。溶液を１時間攪拌し、その後層を分離した。有機層を減圧除去した。水層を有機濃縮物に戻して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した （２ Ｘ ５００ｍＬ）。濃ＨＣｌをゆっくりと加えて、水層のｐＨを２に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し （４ Ｘ ３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧除去し、ヘキサンで共蒸発して（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸 （１４．１４ｇ、７８％） を白色固体として得た。
４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノンの合成
窒素雰囲気下、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノール （４０．８６ｍｍｏｌ） をＤＣＭ （２００ｍＬ） に溶解した。デス・ マーチン・ペルヨージナン （２０．７８ｇ、４９．０３ｍｍｏｌ） を４回に分けて加えた。ＴＬＣで完了が確認されるまで、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を０°Ｃに冷却し、飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液の１：１ 溶液１００ｍＬ を加えた。反応物を室温まで戻し、１時間攪拌した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した （５０ｍＬ ｘ ２）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノンを精製して、５．２ｇの黄色固体を得た （６９％）。
例３０２−化合物３０２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体２）
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物３０２） は、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （異性体１） と同様の方法で作成された。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．６５ 分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
例３０３−化合物３０３：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（化合物３０３）は、４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸の代わりに、４，６Ｒ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｒ−カルボン酸（キラル補助４Ｒ−ベンジル−オキササゾリジン−２−オンを使用して、４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸と同様に作成された） を使用した以外は、方法Ａを使用して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）と同様の方法で作成された。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．６４ 分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
例３０４−化合物３０４：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（化合物３０４）は、４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸の代わりに、４，６Ｒ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｒ−カルボン酸を使用した以外は、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）と同様の方法で作成された。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．３１ 分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
例３０５−化合物３０５：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（化合物３０５）は、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノンの代わりに４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−シクロヘキサノンを使用し、４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸の代わりに、４，６Ｒ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸を使用した以外は、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）と同様の方法で作成された。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．５９ 分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
例３０６−化合物３０６：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体２）
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（化合物３０６）は、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノンの代わりに４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−シクロヘキサノンを使用し、４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸の代わりに、４，６Ｒ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸を使用した以外は、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）と同様の方法で作成された。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．６６ 分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
例３０７−化合物３０７：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（化合物３０７）は、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノンの代わりに、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−シクロへキセノンを使用した以外は、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）と同様の方法で作成された。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．３０分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
例３０８−化合物３０８：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体２）
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（化合物３０８）は、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノンの代わりに、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−シクロへキセノンを使用した以外は、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸（異性体１）と同様の方法で作成された。
ＬＣ／ＭＳ ＝ ５２８ （Ｍ＋ ＋１）
保持時間：５．２１ 分
ＬＣ： Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣ
ＭＳ： Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ 質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ３０ ｍｍ Ｘ ４．６ ｍｍ
溶媒：（Ｂ）： ０．１％ギ酸含有アセトニトリル、（Ａ）： ０．１％ギ酸含有の水
勾配：２ｍＬ／分， ０ 分−０．５分 ５％ ＡＣＮ， ０．５ 分−６．５分 ５％−１００％ ＡＣＮ， ６．５ 分−９．０ 分 １００％ ＡＣＮ， ９．０ 分−９．１ 分 １００％−５％ ＡＣＮ， ９．１ 分−９．５分 ５％ ＡＣＮ
例３０９−化合物３０９：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３Ｓ−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
化合物３０９は、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−５−メチルシクロヘキシル酢酸でアシルル化して、例３０１に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５３０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例３１０−化合物３１０：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３Ｒ−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
化合物３１０は、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−５−メチルシクロヘキシル酢酸でアシル化して、例３０３に類似の方法で合成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．５３０分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例３１１−化合物３１１：５−（３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イロキシ）−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
２：１ ＴＨＦ／ジクロロメタン （１３５ ｍＬ） のネオペンチルグリコール （６．０ ｇ、５７．６ ｍｍｏｌ） と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン （２．６４ ｍＬ、２８．９４ ｍｍｏｌ） の溶液を、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ （１００ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ） に加え、反応物を一晩攪拌した。その後固体ＮａＨＣＯ３を加え、１５分間素早く攪拌した後、反応物をろ過・濃縮して淡色の液体を得た。シリカゲル上、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使ってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イロキシ）−プロパン−１−オル （３．２１ ｇ、５９％） を淡色の液体として得た。
ＤＭＳＯ （２．６９ ｍＬ、５０．９７ ｍｍｏｌ） を、ジクロロメタン （８５．０ ｍＬ） 中の塩化オキサリル （２．８７ ｍＬ、３３．９８ ｍｍｏｌ） 溶液に、−７８ oＣで滴下して加えた。数分後、純２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イロキシ）−プロパン−１−オル （３．２ ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ） を滴下して加え、−７８ oＣで１時間攪拌後、トリエチルアミン （９．５ ｍＬ、６８．０ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を室温まで戻し、３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して淡色の液体を得た。粗製液体を短いシリカゲルカラムに通し、５０％酢酸エチルで溶出して、溶媒を減圧除去した後に、２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イロキシ）−プロピオンアルデヒド （３．０９ ｇ、９７％） を淡色の液体として得た。
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル （４８６ ｍｇ、２．５４ ｍｍｏｌ） を、メタノール （２０．０ ｍＬ） 中の２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イロキシ）−プロピオンアルデヒド （３１５ ｍｇ、１．６９ ｍｍｏｌ） と Ｋ２ＣＯ３ （７００ ｍｇ、５．０７ ｍｍｏｌ） の攪拌懸濁液に加えた。一晩攪拌後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、粗製油を得た。シリカゲル上、ヘキサン中２０％エチルエーテルを使ってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２，２−ジメチル−３−ブト−３−イロキシ）−テトラヒドロ−ピラン （１４７ ｍｇ、４８％） を淡色の液体として得た。
ＤＭＦ （１．０ ｍＬ） 中の、２−（２，２−ジメチル−ブト−３−イニロキシ）−テトラヒドロ−ピラン （１４７ ｍｇ、０．８０６ ｍｍｏｌ）、３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （３２６ ｍｇ、０．６４５ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （１．０ ｍＬ、７．１７ ｍｍｏｌ） の溶液を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ （２０ ｍｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ） と ＣｕＩ （５．０ ｍｇ、０．０２６ ｍｍｏｌ） を加えて、結果得られた混合物を窒素でさらに５分間脱気し、その後反応物を６０ oＣの油浴に入れて４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離して、５％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、暗橙色の泡を得た。シリカゲル上、酢酸エチル中の２０％ヘキサンを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を淡黄色の泡 （２５１ ｍｇ、６９％） として得た。
５−［３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１２４ ｍｇ、０．２２１ ｍｍｏｌ） と ２−フルオロ−ピリジン （０．０９５ ｍＬ、１．１ ｍｍｏｌ） の無水ＤＭＦ （２．０ ｍＬ） 溶液に、ＮａＨ （６０％油分散の４５ ｍｇ、１．１２ ｍｍｏｌ） を１回に加えた。数分後、反応物を８５ oＣの油浴に入れ、４時間加熱した。反応物を冷却し、水 （０．５ ｍＬ） を加え、反応物を蒸発乾固して固体残渣を得た。固体をエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、遠心分離で収集し、エチルエーテルで洗浄した後水で洗浄した。固体を集めて、真空乾燥し、５−［３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物 ３１１） （６０ ｍｇ、４２％） を微白色の固体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２８．３ ［Ｍ＋Ｈ−（２−ヒドロキシピリジン）］＋； ＨＰＬＣ 保持時間： ４．６１分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））。
例３１２−化合物３１２：５−［３−３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−［（４−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル （２．０ ｇ、０．０１５ ｍｏｌ） とトリエチルアミン （３．１６ ｍＬ、０．０２３ ｍｏｌ） のジクロロメタン溶液に、０ oＣでＴＭＳＣｌ （２．３０ ｍＬ、０．０１８ ｍｏｌ） を加えた。１時間攪拌後、反応物を室温まで戻し、さらに１．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して固体を得て、これをエチルエーテルとヘキサンの混合物中でスラリーにした。固体をろ過で除去し、ろ液を濃縮して黄色の液体を得た。これを減圧下バルブ−バルブ蒸留して、２，２−ジメチル−３−トリメチルシラニロキシ−プロピオン酸メチルエステル （２．８ ｇ、９１％） を無色の液体として得た。
２，２−ジメチル−３−トリメチルシラニロキシ−プロピオン酸メチルエステル （４７８ ｍｇ、２．３４ ｍｍｏｌ） を、ジヒドロ−フラン−３−オン （１６８ ｍｇ、１．９５ ｍｍｏｌ） と ＦｅＣｌ３ （１６ ｍｇ、０．０９７ ｍｍｏｌ） のニトロメタン （６．０ ｍＬ） 溶液に０ oＣで加えた。トリエチルシラン （０．３７４ ｍＬ、２．３３ ｍｍｏｌ） を加え、反応物を室温まで戻して２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、淡色の液体を得た。シリカゲル上、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使ってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−プロピオン酸メチルエステル （３５３ ｍｇ、７５％） を無色の液体として得た。
ジクロロメタン （９．０ ｍＬ） 中のジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−プロピオン酸メチルエステル （３５３ ｍｇ、１．７４ ｍｍｏｌ） に、−７８ oＣでＤＩＢＡＬ （ヘキサン中１．０ Ｍ溶液の１．７４ ｍＬ） を滴下して加えた。この温度を２時間保った後、さらに等量のＤＩＢＡＬを加え、１時間後に反応物を０ oＣまで加温した。さらに１時間 ０ oＣに保った後、１．０ Ｎ ＨＣｌ を滴下して加えて反応をクエンチした。反応物を室温まで戻して、ジクロロメタンとブラインに分配した。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油を得た。シリカゲル上、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使ってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−プロパン−１−オル （２５０ ｍｇ、８２％） を無色の油として得た。
ＤＭＳＯ （０．２２６ ｍＬ、４．２９ ｍｍｏｌ） を、ジクロロメタン （６．０ ｍＬ） 中の塩化オキサリル （０．２４２ ｍＬ、２．８６ ｍｍｏｌ） 溶液に、−７８ oＣで滴下して加えた。数分後、ジクロロメタン （１．０ ｍＬ、さらに１．０ ｍＬ で洗い込み） 中の２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−プロパン−１−オル （２５０ ｍｇ、１．４３ ｍｍｏｌ） 溶液を滴下して加え、１時間−７８ oＣで攪拌した後にトリエチルアミン （０．８００ ｍＬ、５．７２ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を室温まで戻し、３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、黄色残渣を得た。残渣を短いシリカゲルプラグに通して、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−プロピオンアルデヒド （２４５ ｍｇ、９９％） を緑褐色の油として得た。
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル （４１８ ｍｇ、２．１７ ｍｍｏｌ） を、メタノール （１７．０ ｍＬ） 中の２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−プロピオンアルデヒド （２５０ ｍｇ、１．４５ ｍｍｏｌ） と Ｋ２ＣＯ３ （６０１ ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ） の攪拌懸濁液に加えた。一晩攪拌後、メタノールの大部分を回転蒸発で除去し、反応混合物をエチルエーテルとＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、粗製液体を得た。シリカゲル上、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使ってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，２−ジメチル−ブト−３−イニロキシ）−テトラヒドロ−フラン （１６９ ｍｇ、６９％） を無色の液体として得た。
ＤＭＦ （１．２ ｍＬ） 中の、２−（２，２−ジメチル−ブト−３−イニロキシ）−テトラヒドロ−フラン （１６９ ｍｇ、１．００ ｍｍｏｌ）、３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （４０４ ｍｇ、０．８０ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （１．２ ｍＬ、８．６１ ｍｍｏｌ） の溶液を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ （２５ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ） と ＣｕＩ （６．０ ｍｇ、０．０３１ ｍｍｏｌ） を加えて、結果得られた混合物を窒素でさらに５分間脱気し、その後反応物を６５ oＣの油浴に入れて２．５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離して、５％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、暗褐色の泡を得た。シリカゲル上、ヘキサン中の５０％酢酸エチルの次に酢酸エチル中の５％メタノールを使ってフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−［３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （３３１ ｍｇ、７５％） を淡黄色の泡として得た。
化合物３１２は、５−［３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物３１１と同じ方法で作成でされ得る。
例３１３−化合物３１３：５−（３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イロキシ）−ブト−１−イニル）−３−［４−（（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
５−（３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イロキシ）−ブト−１−イニル）−３−［４−（ヒドロキシ）−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
このチオフェンエステル （１２６ ｍｇ、５１％） は、ジヒドロ−フラン−３−オンの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−オンを使用して、例３１２の５−［３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルに類似の方法で合成された。
化合物３１３は、５−［３，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物３１１と同じ方法で作成でされ得る。
例３１４−化合物３１４：５−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペント−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
０ oＣまで冷却されたジクロロメタン中の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン （５．０ ｍＬ、６１．８５ ｍｍｏｌ） とトリエチルアミン （１３．０ ｍＬ、９３．２７ ｍｍｏｌ） 溶液に、ＴＭＳＣｌ （９．３８ ｍＬ、７４．１７ ｍｍｏｌ） を滴下して加えた。反応物を室温まで戻し、その後一晩攪拌した。揮発性物質を減圧除去して暗赤色の固体を得た。これを短いシリカゲルカラムに通してろ過し、エチルエーテルで溶出した。ろ液を濃縮し、得られた橙色の油を減圧下バルブ−バルブ蒸留で精製して、５−ヨード−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （９．２ ｇ， ９３％） を無色の液体として得た。
０ oＣに冷却されたニトロメタン （１５．０ ｍＬ） 中の５−ヨード−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２．５ ｇ、４．９６ ｍｍｏｌ） と ＦｅＣｌ３ （４１ ｍｇ、０．２５２ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、純トリメチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シラン （９５５ ｍｇ、５．９５ ｍｍｏｌ） を加え、その後トリエチルシラン （０．９４７ ｍＬ、５．９２ ｍｍｏｌ） を滴下して加えた。反応物をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、固体を得た。粗製固体をメタノール中で加熱し、冷却してろ過して収集し、３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１．２７ ｇ、４４％） を無色の固体として得た。
ＤＭＦ （１．２ ｍＬ） 中の、３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （３０３ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ペント−４−イン−１−オル （７０ ｍｇ、０．６３ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （１．２ ｍＬ、８．６１ ｍｍｏｌ） の溶液を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ （１７ ｍｇ、０．０２４ ｍｍｏｌ） と ＣｕＩ （５．０ ｍｇ、０．０２６ ｍｍｏｌ） を加えて、結果得られた混合物を窒素でさらに５分間脱気し、その後反応物を６５ oＣの油浴に入れて１．５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離して、５％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、暗色の泡を得た。シリカゲル上、１００％酢酸エチルを使ってフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペント−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１５７ ｍｇ、５３％） を淡黄色の泡として得た。
５−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペント−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１５７ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ） のメタノール （１．５ ｍＬ） と ＴＨＦ （１．５ ｍＬ） の溶液に、ＮａＯＨ （１．０ Ｎ水溶液の０．５００ ｍＬ） を室温で滴下して加えた。ＴＬＣですべての開始物質が消費されたことが示されるまで、反応物を攪拌した。反応物を蒸発乾固して得られた固体を逆相Ｃ１８シリカゲルのカラムクロマトグラフィー （１００％ 水から５％ アセトニトリル／水） で精製した。生成物を含む分画を集めて蒸発させ、５−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペント−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物３１４）（５２ ｍｇ、３３％） を固体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．７５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３１７−化合物３１７：５−（３−３−ジメチル−ブト−１−イニル］−３−［［４−（４−シス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
１，４−アンヒドロエリトリトール （３．０ ｇ、２８．８１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （９．２ ｍＬ、６６．０ ｍｍｏｌ） およびＤＭＡＰ （幾つかの結晶） のジクロロメタン （２００ ｍＬ） 溶液に、０ oＣでＴＭＳＣｌ （８．０ ｍＬ、６３．３２ ｍｍｏｌ） を滴下して加えた。反応物を１時間かけてゆっくりと室温まで戻し、その後さらに３時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して固体を得た。次に固体を、短いシリカゲルカラムでろ過し、エチルエーテル中３３％ヘキサンで溶出した。減圧下溶媒を除去し、３，４−ビス−トリメチルシラニロキシ−テトラヒドロ−フラン （７．７ ｇ、〜１００％） を無色の液体として得た。
−７８ oＣに冷却されたジクロロメタン （５．０ ｍＬ） 中の３，４−ビス−トリメチルシラニロキシ−テトラヒドロ−フラン （５９５ ｍｇ、２．３９ ｍｍｏｌ） に、ＴＭＳＯＴｆ （０．０２０ ｍＬ、０．１０９ ｍｍｏｌ） を加えた。次に、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１．０ ｇ、２．１８ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン （７．０ ｍＬ） 溶液を滴下して加え、反応物をゆっくりと室温に戻して、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、青緑色の固体を得た。粗製固体をエチルエーテルとヘキサンで粉砕して、目的のケタール （５２５ ｍｇ、４４％） を微白色の固体として得た。
前の反応からのケタール （３３２ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン （３．０ ｍＬ） 溶液を−７８ oＣに冷却したものに、トリエチルシラン （０．２５５ ｍＬ、１．５９ ｍｍｏｌ） を加えた。次にＴｉＣｌ４ （１．０ Ｍジクロロメタン溶液の１．３４ ｍＬ） を、５分かけて滴下して加えた。反応物を−７８ oＣで２時間攪拌し、その後室温まで加温した。２時間攪拌後、さらに等量のトリエチルシランとＴｉＣｌ４を加え、反応が完了したとＴＬＣで見なされるまで攪拌を継続した。ブラインを加え、その後さらに飽和ＮａＨＣＯ３を滴下して加えた。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、橙色の油を得た。シリカゲル上、ジクロロメタン中の３％メタノールを使ってフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２６７ ｍｇ、８０％） を無色の泡として得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［４−（４−シス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （８０ ｍｇ、０．１４７ ｍｍｏｌ） のメタノール （１．０ ｍＬ） と ＴＨＦ （１．０ ｍＬ） の溶液に、ＮａＯＨ （１．０ Ｎ水溶液の０．２５ ｍＬ） を室温で滴下して加えた。２時間後、さらに等量のＮａＯＨを加えて、すべての開始物質が消費されるまで反応物を攪拌した。反応物を蒸発乾固して得られた残渣を逆相Ｃ１８シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００％ 水から２０％ アセトニトリル／水） で精製した。生成物を含む分画を集めて蒸発させ、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［４−（４−シス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物 ３１７）（５３ ｍｇ、６５％） をガラス状の泡として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．２４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））
例３１８−化合物３１８：５−（３−３−ジメチル−ブト−１−イニル］−３−［［４−（４−トランス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
０ oＣに冷却した５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［４−（４−シス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２６７ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ） の無水ＴＨＦ （９．０ ｍＬ） 溶液トリフェニルホスフィン （４６２ ｍｇ、１．７６ ｍｍｏｌ） と ＤＩＡＤ （０．２９ ｍＬ、１．４７ ｍｍｏｌ） を逐次的に加えた。５分後、固体の４−ニトロ安息香酸 （２９５ ｍｇ、１．７６ ｍｍｏｌ） を加え、１時間攪拌後、反応物を室温まで戻した。３時間後、反応物を濃縮乾固して、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水に分配した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、１．０ Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し粘性の油を得た。シリカゲル上、ジクロロメタン中の３％メタノールを使ってフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−（（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−｛４−トランス−（４−ニトロ−ベンゾイロキシ）−３−イロキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ］シクロヘキシル｝−アミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （３２８ ｍｇ、９６％） を淡黄色の泡として得た。１Ｈ ＮＭＲによる分析では、ＤＩＡＤによる少量の不純物が示された。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−（（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−｛４−トランス−［４−（４−ニトロ−ベンゾイロキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ］−シクロヘキシル｝−アミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （３２０ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ） のメタノール （３．０ ｍＬ） 溶液に、室温で、固体Ｋ２ＣＯ３ （１００ ｍｇ、０．７２ ｍｍｏｌ） を加えた。１時間後、反応物を蒸発乾固し、エチルエーテルと水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、ロウ状の固体を得た。シリカゲル上、ジクロロメタン中の３％メタノールを使ってフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［４−（４−トランス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１９１ ｍｇ、７６％） を淡色の泡として得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （８０ ｍｇ、０．１４７ ｍｍｏｌ） のメタノール （１．０ ｍＬ） とＴＨＦ （１．０ ｍＬ） の溶液に、ＮａＯＨ （１．０ Ｎ水溶液の０．２２ ｍＬ） を室温で加えた。４８時間の攪拌後、反応物を蒸発乾固して得られた残渣を逆相Ｃ１８シリカゲルのカラムクロマトグラフィー （１００％ 水から１０％ アセトニトリル／水） で精製した。生成物を含む分画を集めて蒸発させ、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［４−（４−トランス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物３１８）（５３ ｍｇ、４３％） を無色の固体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．１７ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。

例３１９−化合物３１９：５−（３，３−ジメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イロキシ）−ペント−１−イニル）−３−［４−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＦ （２５ ｍＬ） 中の、３，３−ジメチル−ペント−４−イン−１−オル （６００ ｍｇ、５．３６ ｍｍｏｌ）、３−［（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２７６７ ｍｇ、４．４６ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （１０．８ ｍＬ、７７．４８ ｍｍｏｌ） の溶液を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ （３１４ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ） と ＣｕＩ （１７０ ｍｇ、０．９０ ｍｍｏｌ） を加えて、結果得られた混合物を窒素でさらに５分間脱気し、その後反応物を８０ oＣの油浴に入れて３．５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離して、５％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、暗褐色の泡を得た。シリカゲル上、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの次に酢酸エチル中の５％メタノールを使ってフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペント−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２．４３ｇ、９０％） を淡黄色の泡として得た。
３−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ペント−１−イニル）− チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ ｍｇ、０．４９７ｍ ｍｏｌ） およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７４５ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン溶液に、０ oＣでＴＭＳＣｌ （０．０８ ｍＬ、０．５９６ ｍｍｏｌ） を滴下して加えた。１時間の攪拌後、反応物を室温まで戻し、さらに１．５時間攪拌した。溶液を水、ブラインで洗浄し、濃縮して粗製３−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−５−トリメチルシラノキシ−ペント−１−イニル）− チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （３３０ ｍｇ） を得た。これはさらに精製することなく次の段階に使用された。
３−［［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−５−トリメチルシラニロキシ−ペント−１−イニル）− チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２３０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ） を、テトラヒドロ−ピラン−４−オン （２９ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ） とＦｅＣｌ３ （２．８ ｍｇ、０．０１７ ｍｍｏｌ） のニトロメタン溶液 （５．０ ｍＬ） に０ oＣで加えた。トリエチルシラン （０．０５４ ｍＬ、０．３４ ｍｍｏｌ） を加え、反応物を室温まで戻して２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥して濃縮し、粗製生成物を得た。ＣＨ３ＣＮ （０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．１％ ＴＦＡ） を使用してＨＰＬＣで精製し、５−［３，３−ジメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イロキシ）−ペント−１−イニル］−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （８ ｍｇ、４％） を固体として得た。
化合物３１９は、５−［３，３−ジメチル−５−（テトラヒドロ−ペント−４−イロキシ）−ブト−１−イニル］−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、化合物３１１と同じ方法で作成でされ得る。
例３２１：化合物３２１：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−（（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−｛１−［２−（ピリミジン−２−イロキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−チオフェン−２−カルボン酸
無水ジクロロメタン （１ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピロリジン−３Ｓ−イル］−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （０．１ ｇ、０．２１４ ｍｍｏｌ） 溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ （０．０９２ ｇ、０．４２８ ｍｍｏｌ） を室温で加えた。室温で９０分攪拌後、反応物を真空濃縮して揮発性物質を除去した。粗製油をメタノール （２ ｍＬ） に溶解し、ＨＣｌ （１．７ ｍＬ、メタノール中１Ｍ） で処理して、６０ ｏＣまで１時間加熱した。冷却後、反応物を濃縮して、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液 （３０ ｍＬ） で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （化合物 ３２１） （０．０８３ ｇ、０．１７５ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （１ ｍＬ） 溶液を、−７８ ｏＣで、ＫＨＭＤＳ （０．４２ ｍＬ、０．２ ｍｍｏｌ、トルエン中０．５ Ｍ） で処理した。３０分後、２−フルオロ−ピリジン （３０μＬ、０．３５ ｍｍｏｌ） を加えた。１時間後に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ でクエンチし、有機層を集めて濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間： ３．５５分（２−９８％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有））６分間実施。
例３２２−化合物３２２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−シクロヘキシルカルボニルロキシ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシメチル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸 （５７ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ） をＣＨ２Ｃｌ２ （５ ｍＬ） に溶解し、ＤＭＦ （２ μＬ） を加えた。溶液を０ °Ｃまで冷却し、その後（ＣＯＣｌ）２ （１７５ μＬ、２ｍｍｏｌ） をゆっくりと溶液に加えた。反応物を氷浴中、１時間攪拌して、濃縮した。残渣をヘキサンに溶解させて濃縮した。このヘキサン共蒸発をもう一度繰り返した。残渣に、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （８４ ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ） とピリジン （３ｍＬ） を加えた。溶液を８５ ｏＣまで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却して、濃縮し、ＴＨＦ／ ＭｅＯＨ （５：１） に溶解させた。次に溶液をＬｉＯＨ （１ ｍｍｏｌ、４１ ｍｇ） で処理して、６５ ｏＣまで１時間加熱した。揮発性物質を減圧除去して、得られた残渣をＣＨ３ＣＮ （０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．１％ ＴＦＡ）を使ってＨＰＬＣで精製し、化合物３２２を無色の固体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ８．５３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）） ３０分間実施。
例３２５−化合物３２５：３−［［４−（４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
化合物３２５は、例３１１に類似の方法で合成された：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．４８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３２６−化合物３２６：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジンン−２−イロキシ）−シクロヘキシル）−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦ （３０ ｍＬ） 中の２，４−ジクロロピリミジン （２．００ ｇ、１３．４ ｍｍｏｌ） を水素化ナトリウム （６７０ ｍｇ、６０％ 油分散、１６．８ ｍｍｏｌ） で処理し、続いて２−トリメチルシラニル−エタノール （２．０１ ｍＬ、１４．１ ｍｍｏｌ） を数回に分けて１５分にわたって加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、１ Ｍ ＨＣｌ （２０ ｍＬ） で処理した。水 （２０ ｍＬ） を加え、混合物を１：１ 酢酸エチル：ヘキサン （１００ ｍＬ） に続いて、酢酸エチル （１００ ｍＬ） で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し （１０−３０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、８０ ｇ カラム）、２．４５ ｇ （収率７９％） の２−クロロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジンを位置異性体の混合物として得た。
２−クロロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン （３８８ ｍｇ 、 １．６８ ｍｍｏｌ） と５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （１５０ ｍｇ、０．３３７ ｍｍｏｌ） をＤＭＦ （２ ｍＬ） に溶解し、水素化ナトリウム （６７ ｍｇ、１．６８ ｍｍｏｌ、６０％ 油分散） で処理した。発泡が緩やかになるまで混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、その後密封して電子レンジで加熱した （９０ °Ｃ、６５分）。さらに、２−クロロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン （３８８ ｍｇ、１．６８ ｍｍｏｌ） と水素化ナトリウム （６７ ｍｇ、６０％ 油分散、１．６８ ｍｍｏｌ） を加えて、窒素雰囲気下、発泡が緩やかになるまで混合物を攪拌した。反応混合物を密封して電子レンジで加熱した （１００ °Ｃ、４５ 分）。冷却後、混合物を酢酸エチル （約 ５ ｍＬ） で希釈し、１０％クエン酸 （約 ２ ｍＬ） でクエンチした。水を加えて、混合物を酢酸エチルで二回抽出した。濃縮後、ＣＨ３ＣＮ （０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．１％ ＴＦＡ） を使用してＨＰＬＣで、得られた残渣を精製し、３９ ｍｇの５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−（（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−｛４−［４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イロキシ］−シクロヘキシル｝−アミノ）−チオフェン−２−カルボン酸を得た。
ＴＨＦ （１ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−（（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−｛４−［４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イロキシ］−シクロヘキシル｝−アミノ）−チオフェン−２−カルボン酸 （３７ ｍｇ、０．０５８ ｍｍｏｌ） を、フッ化テトラブチルアンモニウム （０．０８７ ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．０８７ ｍｍｏｌ） で処理し、周囲温度で１．５時間攪拌した。さらにフッ化テトラブチルアンモニウム （０．２９０ ｍＬ） を加え、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。濃縮後、ＣＨ３ＣＮ （０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．１％ ＴＦＡ） を使ってＨＰＬＣで残渣を精製し、１８ ｍｇ （収率５８％） の化合物３２６を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．２８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
ジクロロメタン （２０ ｍＬ） とヘキサン（３ ｍＬ） 中の、アクリル酸４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル （Ｒ） （２．９２ ｇ、１５．９ ｍｍｏｌ） を−１０ °Ｃに冷却し、四塩化チタン （２．４ ｍＬ、ジクロロメタン中２．４ Ｍ、２．４ ｍｍｏｌ） で処理した。赤色の溶液を１５分攪拌し、イソプレン （２．４ ｍＬ、２３．８ ｍｍｏｌ） を５分間かけて滴下して処理した。１．５時間攪拌後、さらにイソプレン （２．４ ｍＬ、２３．８ ｍｍｏｌ） を加えて、反応混合物を−１０〜 ０ °Ｃで２．５時間攪拌した。−１０ °Ｃまで冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）でクエンチした。水と酢酸エチル （１：１） を加えた。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル：ヘキサン （１：１） で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （１０−４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、８０ ｇ カラム） で精製して３．３５ ｇ （収率８４％） の４−メチル−シクロへキサ−３−（Ｓ）−エンカルボン酸 ４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを透明な油として得た。
ＴＨＦ （２５ ｍＬ）、水 （２．５ ｍＬ） およびメタノール （２．５ ｍＬ） 中の４−メチル−シクロヘキサ−３−（Ｓ）−エンカルボン酸 ４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル （３．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ） を、水酸化リチウム一水和物 （２．８ ｇ、６６．２ ｍｍｏｌ） で処理し、攪拌しながら５０ °Ｃまで加温した。１時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ （約２５ ｍＬ） で処理した。混合物をヘキサン：酢酸エチル （２００ ｍＬ： １５ ｍＬ） で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して２．４ ｇの白色半固体を得た。残渣をヘキサン：ジクロロメタン （１００ ｍＬ、９５：５） に再溶解し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して１．６８ ｇ （収率９１％） の（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を白色粉末として得た。
トルエンから共沸蒸留で乾燥した（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸 （２０９ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ） を、三塩基性リン酸カリウム （３８３ ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ） で処理し、ジクロロメタン （４ ｍＬ） に懸濁させ、ジメチルホルムアミド （２ 滴）で処理した。反応混合物を０ °Ｃまで冷却し、塩化オキサリル （０．３ ｍＬ、３．２ ｍｍｏｌ） を滴下して処理した。反応混合物を２時間攪拌しながら、周囲温度まで戻した。固体をろ過した後、溶液を濃縮してヘキサンで処理し、再濃縮して４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル・クロリド （Ｓ） を淡黄色の油として得て、直ちに次の段階に使用した。
例３２７：
化合物 ３３１： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
化合物 ３３２： ５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イロキシ）−シス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２ （１２ ｍＬ） 中、３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２．４１ ｇ、１０．２ ｍｍｏｌ）、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノン （１．６ ｇ、８．５ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ （２．６ ｍＬ、３４ ｍｍｏｌ） および トリエチルシラン （２．７ ｍＬ、１７ ｍｍｏｌ） の混合物を室温で２２時間攪拌した。反応物を真空濃縮して、粗製油をトルエン （５０ ｍＬ） に溶解して（繰り返し）濃縮し、黄色固体を得た。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（１０−２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２．２８ ｇ、５．６３ ｍｍｏｌ） を同位体の混合物として得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１０５ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ、トランス：シス異性体の６：４ 混合物） をピリジン （１ ｍＬ） に溶解し、トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル・クロリド （１６０ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ） を加えた。溶液を９０°Ｃで１８時間攪拌した。反応物を周囲温度まで冷却して、酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過・濃縮し、カラムクロマトグラフィー （０−７０％ 酢酸エチル／ヘキサン） で精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （９０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ） を異性体の混合物として得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （９０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （１．５ ｍＬ）、ＭｅＯＨ （０．５ ｍＬ） およびＨ２Ｏ （０．５ ｍＬ） に溶解した。この溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ （７４ ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を４５ｏＣで１時間攪拌し、次に１０％ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過・濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物３３１）（３９ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ） を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．６４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）、および５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イロキシ）−シス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物３３２）（９ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）： ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．７０ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３３３−化合物３３３：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（Ｓ−４−メチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２ （１２ ｍＬ） 中、３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２．４１ ｇ、１０．２ ｍｍｏｌ）、４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−シクロヘキサノン （１．６ ｇ、８．５ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ （２．６ ｍＬ、３４ ｍｍｏｌ） およびトリエチルシラン （２．７ ｍＬ、１７ ｍｍｏｌ） の混合物を室温で２２時間攪拌した。反応物を真空濃縮して、粗製油をトルエン （５０ ｍＬ） に溶解して（繰り返し）濃縮し、黄色固体を得た。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（１０−２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１．０９ ｇ、２．６９ ｍｍｏｌ） を単一の同位体として得た。
（Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸 （１３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ） をＣＨ２Ｃｌ２ （２ｍＬ） に溶解した。Ｋ３ＰＯ４ （４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ） と ＤＭＦ （２０μＬ） を加えた。溶液を０ °Ｃまで冷却し、その後 （ＣＯＣｌ）２ （２００μＬ、２．１ｍｍｏｌ） をゆっくりと溶液に加えた。反応物を室温まで加温し、２時間攪拌した。反応溶液の上澄みを移して不溶Ｋ３ＰＯ４を除き、濃縮した。残渣をヘキサンに溶解させて濃縮した。このヘキサン共蒸発をもう一回繰り返した。残渣に、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４ （２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ （１．２ｍＬ） を加えた。溶液を９０ °Ｃまで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配して、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過・濃縮し、カラムクロマトグラフィー （０−７０％ 酢酸エチル／ヘキサン） で精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ２４ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ） を得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （１９ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （０．６ ｍＬ）、ＭｅＯＨ （０．２ ｍＬ） およびＨ２Ｏ （０．２ ｍＬ） に溶解した。この溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ （２０ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、水で希釈して、１０％ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過・濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸 （化合物３３１）（１１ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ） を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．５３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３３４−化合物３３４：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（Ｓ−４−メチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
化合物３３４は、 ４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イロキシ）−シクロヘキサノンの代わりに（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イロキシ）−シクロヘキサノンを使用して、例３３３に類似の方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．６４ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有）） ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．５３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３３５−化合物３３５：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（Ｒ−４−メチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
化合物３３５は、４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イロキシ）−シクロヘキサンの代わりに４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イロキシ）−シクロヘキサノンを使用し、（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸の代わりに（１Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を使用して、例３３３と類似の方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．５２ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３３６−化合物３３６：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（Ｒ−４−メチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−（テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
化合物３３６は、（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸の代わりに（１Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を使用して、例３３３に類似の方法で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．５３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３３７−化合物３３７：３−［［４−（４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イロキシ）−トランス−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
トルエンから共沸蒸留で乾燥した（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸 （２５０ ｍｇ、１．７８ ｍｍｏｌ） を、ジクロロメタン （４ ｍＬ） に溶解し、ジメチルホルムアミド （１ 滴） で処理した。反応混合物を０ °Ｃまで冷却し、塩化オキサリル （０．４２ ｍＬ、４．５ ｍｍｏｌ） を滴下して処理した。反応混合物を４時間攪拌しながら、周囲温度まで戻した。溶液を濃縮してヘキサンで処理し、再濃縮して（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸クロリドを淡黄色の油として得て、直ちに次の段階に使用した。
（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸クロリド （１．８ ｍｍｏｌ）、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （３３６ ｍｇ、０．８９ ｍｍｏｌ） およびＤＭＡＰ （２１７ ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ） をジクロロメタン （２．２ ｍＬ） に溶解し、キャップで密封して８０ °Ｃまで加熱した。２時間後、温度を９０ °Ｃに上げて溶液を１６時間攪拌した。反応混合物をさらに１００ °Ｃに加熱して、２４時間攪拌し、水と酢酸エチル：ヘキサン （１：１） に分配した。層を分離し、水層を再び酢酸エチル：ヘキサン （１：１） で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ５ 分の後、５−４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２０ 分、２４ ｇ カラム） で、目的の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルの２５０ ｍｇ （収率５６％） を白色の泡として得た。
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２４０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （３．２ ｍＬ） に溶解して、４Ｍ ＨＣｌ （１．６ ｍＬ、０．８ ｍｍｏｌ） で処理した。反応混合物を４５ °Ｃに加熱して、周囲温度で攪拌した。２時間後、メタノールを加えて （１５−２０ 滴） 、溶液を３時間攪拌した。さらに４Ｍ ＨＣｌ （１．６ ｍＬ、０．８ ｍｍｏｌ） とメタノール （１ ｍＬ） を加えて、溶液を周囲温度で１６時間攪拌後、４０ °Ｃで４時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、２３３ ｍｇ （定量的収量） の目的５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の泡として得た。
ＴＨＦ （３ ｍＬ） と水 （０．３ ｍＬ） 中の、５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （２３３ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ） を、水素化ホウ素ナトリウム （１９ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ） で処理した。２０分攪拌後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （１０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ４ 分、１０−７０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１２ 分、１２ ｇ カラム） で、目的の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−トランス−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの１３０ ｍｇ （収率５９％） を白色の泡として得た。
ＤＭＦ （１ ｍＬ） 中の５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（４−ヒドロキシ−トランス−シクロヘキシル）−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （４０ ｍｇ、０．０８８ ｍｍｏｌ） と （Ｎ，Ｎ−ジメチル）−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）アミン （８４ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ） を水素化ナトリウム （２２ ｍｇ、６０％ 油分散、０．５５ ｍｍｏｌ） で処理した。発泡が緩やかになってから、反応混合物を密封しマイクロ波 （９０ °Ｃ） で７０分間加熱した。反応混合物を１０％ クエン酸 （２−３ ｍＬ） に続いて水 （２−３ ｍＬ） で処理した。有機層を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して１８ ｍｇ （収率３５％） の化合物３３７を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ３．５３ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３３８−化合物３３８：３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（４ −（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＨＡＴＵ （１４．９ ｇ、３９．３ ｍｍｏｌ、１．１ 当量） と Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 （３．９ ｇ， ３９．３ ｍｍｏｌ、１．１ 当量） を、２００ ｍＬのジクロロメタンを含む丸底フラスコに入れた。トリエチルアミン （１４．９ ｍＬ、１０７ ｍｍｏｌ、３．０ 当量） を加えた後、（１−トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（６．０ ｇ、３５．７ ｍｍｏｌ、１．０ 当量） のＤＣＭ （２５ ｍＬ） 溶液を加えた。カルボン酸が完全に消費されるまで、反応物を室温で攪拌した。溶液を真空濃縮して揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭ （２００ ｍＬ） と飽和ＮＨ４Ｃｌ （１００ ｍＬ） に分配した。水層をＤＣＭ （２００ ｍＬ） で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥してから濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を無色の油として得た （５．６４ ｇ、２７ ｍｍｏｌ、収率７５％）。
丸底フラスコ中の３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸メチル （６２０ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ、１．０ 当量） のＤＣＭ （５．０ ｍＬ） 溶液を-７８ °Ｃに冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド （ＴＨＦ中２．０ Ｍ、１．１ ｍｍｏｌ、１．１ 当量） を滴下した後、３０分間攪拌した。アミド （２３２ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ、１．１ 当量） のＤＣＭ （１．０ ｍＬ） 溶液をゆっくりと加え、得られた溶液をゆっくりと室温まで戻して一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ （１００ ｍＬ） に注ぎ入れ、ＤＣＭ （２ × １００ ｍＬ） で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た （１８６ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ、収率２９％）。
３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （５５０ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ） を、アセトニトリル （５ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ （１ ｍＬ） および トリフルオロ酢酸 （０．１ ｍＬ） に溶解した。開始物質が完全に消費されるまで、反応物を室温で攪拌した。濃縮して揮発性物質を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物 （４３０ ｍｇ、０．８１ ｍｍｏｌ、収率９５％） を白色固体として得た。
３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （４００ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ、１．０ 当量） と１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル （２３２ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌｅ、１．６ 当量） のＭｅＯＨ （３．０ ｍＬ） 溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （２５９ ｍｇ、１．９ ｍｍｏｌ、２．５ 当量） を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ （１００ ｍＬ） と １ Ｎ ＨＣｌ （１００ ｍＬ） に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を逆相予備ＨＰＬＣで精製して、生成物 （２００ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ、収率５１％） を白色固体として得た。
３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （５０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） のＤＭＦ （１ ｍＬ） 溶液に、ＮａＨ （２０ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ） を加えた。室温で１０分間攪拌した後、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）アミン （４６ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ） を加え、反応物を８０ °Ｃで一晩攪拌した。室温まで冷却後、混合物を逆相予備 ＨＰＬＣで精製して化合物３３８ （２７ ｍｇ、０．０４２ ｍｍｏｌ、４２％） を白色固体として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ６４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： １．７６分（０．０５％ ＴＦＡ含有５０−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３３９−化合物３３９：３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（６ヒドロキシピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （５０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） のＤＭＳＯ （２ ｍＬ） 溶液に、ＫＯｔＢｕ （１６８ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ） を加えた。室温で１０分間攪拌した後、１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン （１４９ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ） を加え、反応物をマイクロ波反応器中 ８０ °Ｃで１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を逆相予備ＨＰＬＣで精製した。
前段階からの生成物をＡｃＯＨ （２．０ ｍＬ） に溶解し、ＮａＯＡｃ （８２ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ） を加えた。混合物を１１０ °Ｃで一晩攪拌した。揮発性物質を除去した後、得られた残渣を逆相予備ＨＰＬＣで精製して化合物３３８ （１８ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ， ３０％） を白色固体として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ６０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．１分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４０−化合物３４０：３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（４ −（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
化合物３４０は、ワインレブアミドの形成において１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸に代えることを除いて、例３３８と同じ経路で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．９６分（０．０５％ ＴＦＡ含有５０−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４１−化合物３４１：３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（４ −（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
化合物３４１は、ワインレブアミドの形成において３，３，３−トリフルオロメチル−２，２−ジメチルプロピオン酸に代えることを除いて、例３３８と同じ経路で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１０分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４２−化合物３４２：３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（６ヒドロキシピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
化合物３４２は、エーテル形成において上記に示す異なる二級アルコール中間体に代えることを除いて、例３３９と同じ経路で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６１４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．３４分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４３−化合物３４３：３−（（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（６ヒドロキシピリダジン−３−イロキシ）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
化合物３４３は、エーテル形成において上記に示す異なる二級アルコール中間体に代えることを除いて、例３３９と同じ経路で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６１６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．４８分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４４−化合物３４４：３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（ピリミジン−４−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
化合物３４４は、最終のエーテル形成段階で求電子剤として４−クロロピリミジン塩酸塩に代えることを除いて、例３４０と同じ経路で作成された。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７４．３ ［Ｍ−Ｈ］− ＨＰＬＣ 保持時間： ４．３８分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４５−化合物３４５：３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（オキソシクロヘキシル） シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （８２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ） とＦｅＣｌ３ （３ｍｇ、０．０１６ ｍｍｏｌ） のニトロメタン （１ ｍＬ）中懸濁液を０ oＣに冷却して、純トリメチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イロキシ）−シラン （２００ ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ） を加え、次にトリエチルシラン （０．０５１ ｍＬ、０．３２２ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。ｐＨ ４．５のリン酸緩衝液を加えて、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ） を使用してＨＰＬＣで精製し、３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルと３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの両方を得た。次にジアステレオマーのそれぞれを、別々にエステル加水分解した。
３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−（４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （７５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン （１ ｍＬ） に溶解した。これに、２Ｎ ＮａＯＨ （０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ） とメタノール２滴を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。次に、反応溶液を酢酸エチル （３０ ｍＬ） と ２ Ｎ ＨＣｌ （３０ ｍＬ） に分配した。水層を３０ｍＬの酢酸エチルで１回洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ） を使用してＨＰＬＣで精製し、３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸 （３１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４２％） を白色固体として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ２．６１分（０．０５％ ＴＦＡ含有５０−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４６−化合物３４６：３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−（４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−（４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （１２ｍｇ、０．０２１ ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン （１ ｍＬ） に溶解した。これに、２Ｎ ＮａＯＨ （０．２ｍＬ、０．４ ｍｍｏｌ） とメタノール２滴を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。次に、反応溶液を酢酸エチル （１５ ｍＬ） と ２ Ｎ ＨＣｌ （１５ ｍＬ） に分配した。水層を１５ｍＬの酢酸エチルで１回洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。ＣＨ３ＣＮ （０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．１％ ＴＦＡ） を使用してＨＰＬＣで精製し、３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸 （４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、３４％） を白色固体として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ２．７３分（０．０５％ ＴＦＡ含有５０−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４７−化合物３４７：５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−（４−（オキセタン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸
０ oＣに冷却された５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチル−Ｎ−４−（オキソシクロヘキシル） シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル （１．０ｇ、２．１８５ｍｍｏｌ） と ＦｅＣｌ３ （３５ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ） のニトロメタン （１５ ｍＬ） 懸濁液に、純 （１，３−ジオキサン−３−イルオキシ） トリメチルシラン （１．０５、６ｍｍｏｌ） を加え、その後トリエチルシラン （０．５９ ｍＬ、４．３７ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物をゆっくりと室温まで戻し、一晩攪拌した。ｐＨ ４．５のリン酸緩衝液を加えて、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー （ヘキサン中の４５％ 酢酸エチル） で精製して、エーテル生成物 （７０４ ｍｇ、１．２９ ｍｍｏｌ、収率５９％） を黄色の油として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ４．１３分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。この油を１，４−ジオキサン （３ ｍＬ） と ２Ｎ ＨＣｌ （７ｍＬ） に溶解し、還流させて一晩攪拌した。その後反応物を冷却し、水 （５０ ｍＬ） で希釈した。次に混合物を酢酸エチル （１００ ｍＬ） で２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗製生成物を次の段階に直接使用した。
ジメチルアミノピリジン （１７５ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ） と粗製ジオールの開始物質 （２５５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ） をジクロロメタン （４ ｍＬ） に溶解した。次に４−トルエンスルホニルクロリド （１０９ｍｇ、０．５７４ ｍｍｏｌ） を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。その後、過剰の塩化トシルをＮＨ４Ｃｌ 水溶液 （３０ ｍＬ） でクエンチし、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン （４ ｍＬ） に溶解し、水素化ナトリウム （５０ ｍｇ、１．１９５ ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を５０ｏＣで一晩攪拌した。その後２Ｎ ＨＣｌ （３０ ｍＬ） を加え、溶液を酢酸エチル （５０ ｍＬ） で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ） を使用してＨＰＬＣで精製し、５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（オキセタン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （３２ ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１３％） を微白色の固体として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ３．０２分（０．０５％ ＴＦＡ含有５０−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
５−（３，３−ジメチル−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−（４−（オキセタン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル （９２ｍｇ、０．１８４ ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン （５ ｍＬ） に溶解した。これに、２Ｎ ＮａＯＨ （０．９２ｍＬ、１．８４ ｍｍｏｌ） とメタノール２滴を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。その後反応溶液を２Ｎ ＨＣｌ （１．５ｍＬ） で酸性化した。混合物を酢酸エチル （３０ ｍＬ） で２回抽出し、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ） を使用してＨＰＬＣで精製し、５−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−３−（（１ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（オキセタン−３−イロキシ）シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）チオフェン−２−カルボン酸 （１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１１％） を白色固体として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ 保持時間： ５．０３分（０．０５％ ＴＦＡ含有５−９５％アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有の水）。
例３４８−５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−［（１Ｓ，６Ｓ）−（４，６−ジメチル−シクロへキサ−３−エンカルボニル）−［４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸の合成
（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸 （３．０４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ） をＣＨ２Ｃｌ２ （３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ （２０μＬ） を加えた。溶液を０ °Ｃまで冷却し、その後 （ＣＯＣｌ）２ ３．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ） をゆっくりと加えた。反応物を氷浴中、２時間攪拌して、濃縮した。残渣をヘキサンに溶解させて濃縮した。このヘキサン共蒸発をもう一回繰り返した。残渣に、［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アミン （４．１６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン （４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロメタン （４０ｍＬ） を０ °Ｃで加えた。溶液を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物で溶出）で精製して、（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸 ［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アミド （５．６ｇ、１２ｍｍｏｌ） を単一の異性体として得た。
（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸 ［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アミド （５．６ｇ、１２ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （７０ｍＬ） に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ （３５ｍＬ） で処理した。反応混合物を４５ °Ｃに加熱し、２．５時間攪拌した。ＴＨＦを真空除去し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過・濃縮し、（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸 ［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミド （５．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ） を得た。
ＭｅＯＨ （１００ｍＬ） 中の（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸 ［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミド （２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ） を０ °Ｃで、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ） で処理した。３０分間攪拌後、４Ｍ ＨＣｌ （６ｍＬ） を加え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和 ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過・濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー （２０−６０％ 酢酸エチル／ヘキサン） で目的の （１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸 ［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド （１．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ） を得た。
ＴＨＦ （５０ｍＬ） 中の （１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−カルボン酸 ［５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド （１．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ） を−７８ °Ｃに冷却し、リチウム・ジイソプロピルアミン （８．４ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／ＰｈＥｔ中の２．０Ｍ、１６．８ｍｍｏｌ） で処理し、２時間かけて０ °Ｃまで加温した。反応溶液に１０分間、ＣＯ２ を勢いよく泡を立てて通した。次に反応物にｉＰｒＯＨを加えてクエンチし、酢酸エチルで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過・濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー （０−１００％ 酢酸エチル／ジクロロメタン） で、５３０ｍｇ （１．２ｍｍｏｌ） の表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．３５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３４９−化合物３４９：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（１Ｓ，６Ｓ）−（−４−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［トランス−４−（ピリミジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３Ｓ−［（４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸 （５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ） と２−クロロピリミジン （１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ） をＤＭＦ （０．５ ｍＬ） に溶解し、水素化ナトリウム （４９ ｍｇ、６０％油分散、１．２ ｍｍｏｌ） で処理した。発泡が緩やかになるまで混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、その後密封してマイクロ波で加熱した （９０ °Ｃ、３０分）。冷却後、混合物を酢酸エチル （約 ５ ｍＬ） で希釈し、１０％クエン酸 （約 ２ ｍＬ） でクエンチした。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。濃縮後、ＣＨ３ＣＮ （０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ） を使ってＨＰＬＣで得られた残渣を精製し、３９ ｍｇ の化合物３４９を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３３．９ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．２８ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３５０−化合物３５０：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（１Ｓ，６Ｓ）−（−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［トランス−４−（ピリミジン−４−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
化合物３５０は、２−クロロピリミジンの代わりに４−クロロピリミジン塩酸塩を使用して、例３４９に類似の方法で合成された：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３４．０ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．２７ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３５１−化合物３５１：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３Ｓ−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［トランス−４−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
化合物３５０は、２−クロロピリミジンの代わりに２ −クロロピリジンを使用して、例３５１に類似の方法で合成された：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．９ ［Ｍ−Ｈ］−； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．７５ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３５２ −化合物３５２：５−（３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−３−｛（１Ｓ，６Ｓ）−（−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［トランス−４−（ピリジン−２−イロキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸
化合物３５２は、２−クロロピリミジンの代わりに３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシドを使用して、例３５２に類似の方法で合成された：ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ＨＰＬＣ 保持時間 ４．２１ 分 （２−９８％ アセトニトリル：水（０．０５％ トリフルオロ酢酸含有））。
例３５３−化合物３５３：
化合物３５３は、例３１４と同じ方法で作成され得る。
例３５４−化合物３５４：
化合物３５４は、例３１４と同じ方法で作成され得る。
例３５５−化合物３５５
化合物３５５は、例３１４と同じ方法で作成され得る。
例３５６−化合物３５６
化合物３５６は、２−クロロピリミジンの代わりに３，６−ジクロロピリダジンを使用して、例３４９と同じ方法で使用し得る。
例３５７−化合物３５７
化合物３５７は、２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（２−（トリエチルシリル）エトキシ）ピリミジンを使用して、例３４９と同じ方法で作成され得る。
追加的な先見的例
以下の先見的例は、類似の技術を使用して、合成され得る。
芳香族複素環の変異形
飽和複素環の変異形
環状および非環状Ｒ ３ 変異形
置換Ｒ ３ および他の Ｒ ３ 変異形
生物学的例
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、本発明の組成物を使用したこのような阻害を必要とすると考えられる試料または被験者を治療する段階を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。
本発明の文脈では、ウイルスを含むと疑われる試料には、生物などの天然または人工材料、組織または細胞培養物；生物材料などの生体試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）、検査試料、食物、水または空気試料、細胞の抽出物などの生物学的生成物試料、特に望ましい糖タンパク質を合成する遺伝子組み換え細胞などを含む。一般的に、試料は、ウイルス感染を誘発する有機体（しばしば腫瘍ウイルスなどの病原性有機体）を含むことが疑われる。試料は、水および有機溶媒／水の混合物を含む任意の媒体中に含まれ得る。試料には、ヒトなどの生物、および細胞培養物などの人工材料を含む。
必要に応じて、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性の直接的および間接的検出方法を含む任意の方法によって観察され得る。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、すべて意図されている。一般には、上記のスクリーニング方法の一つが適用されるが、生物の生理的特性の観察などの他の任意の方法も適用できる。
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、知られている標準的スクリーニングプロトコールを使用して測定できる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコールを使用して測定できる。
細胞ベースのフラビウイルス免役検出アッセイ
ＢＨＫ２１またはＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数して、２％ウシ胎児血清 （ＦＢＳ） と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを加えたＨａｍｓ Ｆ−１２培地 （Ａ５４９ 細胞） 中、またはＲＰＭＩ−１６４０培地 （ＢＨＫ２１ 細胞） 中、２ｘ１０５ 細胞／ｍＬに希釈する。透明９６ウェル組織培養プレートに、ウェルあたり２ｘ１０４個の細胞を分配して、３７ｏ Ｃ、５％ ＣＯ２の環境に一晩置く。翌日、さまざまな濃度の試験化合物の存在下、感染の多重度０．３で細胞にウイルスを１時間感染させ、３７ｏ Ｃ で５％ ＣＯ２の環境にさらに４８時間置く。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定細胞を、１％ ＦＢＳ と０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで室温下１時間ブロックする。次に一次抗体溶液 （４Ｇ２） を、１％ ＦＢＳ と０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中、１：２０ 〜１：１００の濃度で３時間加える。その後細胞をＰＢＳで３回洗浄し、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼ （ＨＲＰ） 接合抗マウスＩｇＧ （Ｓｉｇｍａ、１：２０００ 希釈） と共に１時間培養する。ＰＢＳで３回洗浄後、各ウェルに２分間、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン （ＴＭＢ） 基質溶液 （Ｓｉｇｍａ） を加える。０．５ Ｍ硫酸を加えて反応を停止する。ウイルス負荷定量のために、プレートの４５０ ｎｍの吸光度を読み取る。測定後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ヨウ化プロピジウムと共に５分間培養する。細胞数定量のために、Ｔｅｃａｎ ＳａｆｉｒｅＴＭ （励起 ５３７ ｎｍ、発光 ６１７ ｎｍ） でプレートを読み取る。平均吸光度に対する試験化合物の濃度の対数で、用量依存曲線をプロットする。非線形回帰分析でＥＣ５０を計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン処理し、２％ ＦＢＳと１％ペニシリン／ストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中、４ ｘ １０５ 細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Ｈｕｈ７をトリプシン処理し、２％ ＦＢＳ と １％ペニシリン／ストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中、４ ｘ １０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。ウェルあたり５０マイクロリットルの細胞懸濁液 （２ ｘ １０４個の細胞） を、９６ウェル・オプティカルボトムＰＩＴポリマーベース・プレート （Ｎｕｎｃ） に分配する。培地中、３７ｏ Ｃ、５％ ＣＯ２で、細胞を一晩成長させ、異なる濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス （例えばＢ９５６株） または日本脳炎ウイルス （例えば、中山株） にＭＯＩ ＝ ０．３で、またはデングウイルス （例えば ＤＥＮ−２ ＮＧＣ 株） に ＭＯＩ ＝ １で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを、さらに３７ｏＣ、５％ ＣＯ２で７２時間培養する。培養の終了時に、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を各ウェルに加える。オービタルシェーカー上で内容物を２分間混合し、細胞融解を誘発する。プレートを室温で１０分間培養し、発光信号を安定化させる。プレートリーダーを使用して発光の測定値を記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
デング感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
化合物は、デングウイルス感染のマウスモデルでインビボで試験される （Ｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓ． ２００７； １９５：６６５−７４）。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス （Ｂ＆Ｋ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｔｄ， Ｈｌｌ， ＵＫ） を個別に換気ケージに入れる。マウスに０．４ ｍＬ ＴＳＶ０１デングウイルス２懸濁液を腹腔内注射する。イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺で血液試料を採取する。血液試料は、最終濃度が０．４％になるようにクエン酸ナトリウムを含む試験管に採取し、直ちに６０００ｇで３分間遠心分離する。７８０マイクロリットルのＲＰＭＩ−１６４０培地で血漿 （２０マイクロリットル） を希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素中で瞬間凍結する。残りの血漿は、サイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベルの測定のために取っておく。デングウイルス血症を発症するマウスが数日に渡って増え、感染後３日目にピークになる。
抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物を、例えば１０％ エタノール、３０％ ＰＥＧ ３００ および６０％ Ｄ５Ｗ （水中の５％ デキストロース、または６Ｎ ＨＣｌ （１．５ ｅｑ）：１Ｎ ＮａＯＨ （ｐＨ を３．５に調整）： １００ ｍＭ クエン酸緩衝液 ｐＨ ３．５ （０．９％ ｖ／ｖ：２．５％ ｖ／ｖ： ９６．６％ ｖ／ｖ） などの媒体液体に溶解する。６−１０週齢のＡＧ１２９マウス３６匹を、それぞれ６匹のマウスを含む６つのグループに分ける。すべてのマウスを上記のようにデングウイルスに感染させる（０日目）。グループ１は、０日目（デング感染直前に初回投与）に開始して３日間連続して、本発明の化合物の０．２ ｍｇ／ｋｇをマウスあたり２００ ｍＬ、１日２回強制経口投与（早朝に１回および午後遅くに１回）する。グループ２、３、４には、それぞれ化合物の１ ｍｇ／ｋｇ、５ ｍｇ／ｋｇおよび２５ ｍｇ／ｋｇを使用して、同様に投与した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールなどの陽性対照を使用し、前のグループと同ジ方法でマウスあたり２００マイクロリットルを強制的に経口投与し得る。さらなるグループを媒体液体のみで治療する。
感染後３日目に、イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺によって約１００マイクロリットルの血液試料をマウスから採取する。遠心分離で各血液試料から血漿を取得し、プラークアッセイ分析のために液体窒素で瞬間凍結させる。収集した血漿試料は、Ｓｃｈｕｌらが記述するようにプラークアッセイで分析する。サイトカインもＳｃｈｕｌによって記述されるように分析する。ＰｌａｔｅｌｉａＴＭ キット （ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ） を使って、ＮＳ１タンパク質レベルを分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの減少によって示される。
本発明の化合物５−５０ ｍｇ／ｋｇの１日２回投与により、典型的には約５−１００倍、より典型的には１０−６０倍、最も典型的には２０−３０倍、血症が減少する。
ＨＣＶアッセイプロトコール
本発明の化合物の抗ＨＣＶ活性は、ＨＣＶレプリコンを持つヒト肝細胞癌Ｈｕｈ−７細胞株で試験された。アッセイは以下のステップを含んでいた：
ステップ１：化合物の作成および段階希釈。
段階希釈は、３８４ウェルプレートの１００％ ＤＭＳＯ中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の２２５倍の化合物を含む溶液を、１００％ ＤＭＳＯ中で調製し、１５ ｕＬを、ポリプロピレン３８４ウェルプレートのカラム３または１３の事前に指定されたウェルに加えた。１００％ ＤＭＳＯ中のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤 （ＩＴＭＮ−１９１） ５００ ｕＭの１０ ｕＬを加えたカラム２３および２４を除いて、残りの３８４ウェルプレートを１０ ｕＬ １００％ ＤＭＳＯで満たした。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＣＶ複製の１００％阻害の対照として使用された。次にプレートをＢｉｏｍｅｋ ＦＸ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム３から１２またはカラム１３から２２の３倍希釈の１０サイクルに対して行なわれた。
ステップ２：細胞培養プレートの作成および化合物の添加
黒いポリプロピレン３８４ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、１６００懸濁Ｈｕｈ−７ ＨＣＶレプリコン細胞を含む細胞培地の９０ μＬを加えた。Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ上、化合物溶液の０．４ μＬを、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のＤＭＳＯ濃度は０．４４％であった。プレートを３７ oＣ、５％ ＣＯ２、湿度８５％で３日間培養した。
ステップ３：細胞毒性とウイルス複製阻害の検出
ａ） 細胞毒性の評価：３８４ウェル細胞培養プレートの培地をＢｉｏｔｅｋ ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。１００％ ＰＢＳ中に４００ ｎＭ Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭを含む溶液の５０ μＬを、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、プレートの各ウェルに加えた。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで蛍光信号（発光 ４９０ ｎｍ、励起 ５２０ ｎｍ） を測定する前に、プレートを室温で３０分間培養した。
ｂ） ウイルス複製阻害の評価：３８４ウェル細胞培養プレートのカルセインＰＢＳ溶液をＢｉｏｔｅｋ ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使って、プレートの各ウェルに、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液 （Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ， カタログ＃Ｅ２９８Ｂ） の２０ μＬを加えた。プレートを室温で１０分間培養した。その後、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ基質 （Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ， カタログ＃Ｅ３１３Ｂ） とＤｕａｌ−Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ 緩衝液 （Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ， カタログ＃Ｅ３１４Ｂ） の１：１００混合物を含む溶液の２０ μＬを、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用してプレートの各ウェルに加えた。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで発光信号を測定する前に、プレートを室温で１０分間培養した。
ステップ４：計算
細胞毒性のパーセントは、カルセインＡＭの蛍光生成物への変換によって決定された。ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均蛍光信号は、１００％無毒として定義された。試験化合物治療ウェルからの個々の蛍光信号を、ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均信号で割り、次に１００％を乗じて生存率パーセントを得た。抗ＨＣＶ複製活性パーセントは、ＤＭＳＯ対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定された。バックグラウンド信号は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤治療ウェルからの平均発光信号で決定され、試験ウェルおよびＤＭＳＯ対照ウェルから差し引かれた。３倍段階希釈の後、各濃度の阻害％を次の式に当てはめて、ＥＣ５０およびＣＣ５０ の値を計算した：
阻害％ ＝ １００％／［（ＥＣ５０／［Ｉ］）ｂ ＋ １］
ここで、ｂはヒル係数である。Ｈｉｌｌ， Ａ． Ｖ．， Ｔｈｅ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｏｆ Ｈaｍｏｇｌｏｂｉｎ ｏｎ ｉｔｓ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｕｒｖｅｓ， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４０： ｉｖ−ｖｉｉ． （１９１０） を参照のこと。
特定の濃度（例えば２μＭ）での阻害％値も、上記の式から得られる。
試験の結果、本発明の特定の化合物は、表１に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった：
表１の非限定的な好適化合物には、化合物３、１４、２４、２７、２９、８５、９６、１０１、１０４、１１０、１４３、１４７、１５５、１５６、１５８、１６２、１６９、１７８、１７９、１８０、１８３、１８５、１８７、１９０、１９１、１９２、１９３、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０９、２１０、２２０、２２１、および２２４を含む。
観察される特定の薬理学的および生化学的反応は、選択された特定の活性化合物に従って、およびそれに依存して、または現行の医薬担体があるかどうかによって、ならびに製剤のタイプおよび用いられる投与モードによって異なることがあり、結果におけるこのような予想される変化または差異は、本発明の実施に従って意図されている。
本発明の特定の実施形態は本書に詳細に説明・記述されているが、本発明はそれに限定されない。上記の詳細な説明は、本発明の例として提供されており、本発明の制約を制定するものとして解釈されるべきではない。当業者には変更は明らかであり、本発明の精神から逸脱しない変更すべては、添付の請求項の範囲に含まれることが意図されている。

Claims (24)

  1. 化学式Ｉの化合物：

    または薬学的に許容されるその塩であって、ここで：
    Ｒ１は、随意に置換されたＣ１−１２アルキルおよび随意に置換された飽和または部分的に不飽和のＣ３−１２シクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、各置換Ｒ１は、１つ以上のＱ１で置換され；
    各Ｑ１は、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、４−１２員ヘテロシクリルオキシおよび−ＯＨから成るグループから独立して選択され、ここで、前記４−１２員ヘテロシクリルオキシのヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み、ここで、各置換Ｑ１は、独立して１つ以上のハロゲンで置換され；
    Ｒ２は、随意に置換された飽和または部分的に不飽和のＣ３−１２シクロアルキルであり、ここで、各置換Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＨから成るグループから独立して選択される１つ以上のメンバーで置換され；
    Ｒ３は、随意に置換されたＣ１−１２アルキレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、置換Ｃ３−１２シクロアルキレン、随意に置換されたＣ６−１４アリーレンおよび随意に置換された３−１２員ヘテロシクリレンから成るグループから選択され、ここで、前記随意に置換された３−１２員ヘテロシクリレンは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み、ここで、各置換Ｒ３は、１つ以上のＱ３で置換され；
    各Ｑ３は、随意に置換されたＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから成るグループから独立して選択され、ここで、各置換Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む３−１０員ヘテロシクリルで独立して置換され；
    Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から成るグループから選択され；
    Ｈｅｔは、随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは随意に置換された５−１０員へテロアリールであり、ここで、前記随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルまたは前記随意に置換された５−１０員へテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、各置換Ｈｅｔは、１つ以上のＱ４で置換され；
    各Ｑ４は、ハロゲン、オキソ、オキサイド、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換された飽和または部分的に不飽和のＣ３−６シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−６アルキルオキシ、随意に置換された３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０および−ＣＮから成るグループから独立して選択され、ここで、前記随意に置換された３−１０員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み；
    各Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−１２アルキルおよび随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルから成るグループから独立して選択され、ここで、前記随意に置換された３−１２員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含むか、または
    Ｒ４１とＲ４２は、それらが付加している原子と共に３−１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記３−１０員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み；
    ここで、各置換Ｑ４、置換Ｒ４０、置換Ｒ４１、または置換Ｒ４２は独立して１つ以上のＱ５で置換され；
    各Ｑ５は、ハロゲン、オキソ、随意に置換された３−１０員ヘテロシクリルおよび−ＮＲ５１Ｒ５２から成るグループから独立して選択され、ここで、前記随意に置換された３−１０員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み；
    各Ｒ５１およびＲ５２は、独立してＣ１−１２アルキルであり；
    ここで、各置換Ｑ５は、独立して１つ以上のＱ６で置換され；
    各Ｑ６は、ハロゲン、オキソ、３−１０員ヘテロシクリル、−ＯＨおよび−ＮＲ６１Ｒ６２から成るグループから独立して選択され、ここで、前記３−１０員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み；そして
    各Ｒ６１、およびＲ６２は、独立してＣ１−１２アルキルである、
    化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１が随意に置換されたＣ３−Ｃ７二級または三級アルキルまたは随意に置換された飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ５シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ２が随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｈｅｔが随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたテトラヒドロチオフェニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換された１Ｈ−テトラゾリル、随意に置換されたアゼチジニル、随意に置換されたテトラヒドロフラニル、随意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］フラニル、随意に置換されたチアゾイル、随意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、随意に置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、随意に置換された１Ｈ−ピラゾリル、随意に置換された１，３，４−チアジアゾリル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換された１，２，４−チアジアゾリル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、随意に置換された１，３，４−オキサジアゾリルまたは随意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. 化学式ＩＩで示される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：

    または薬学的に許容されるその塩で、ここで：
    Ｒ２は随意に置換された４−メチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ２が以下のものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
  7. Ｒ２が以下のものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
  8. Ｒ３が、随意に置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ４−６シクロアルキレン、置換Ｃ４−６シクロアルキレンおよび随意に置換された５−６員ヘテロシクリレンから成るグループから選択され、ここで、前記随意に置換された５−６員ヘテロシクリレンは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ３が、Ｃ４−６シクロアルキレンおよび置換Ｃ４−６シクロアルキレンから成るグループから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ３が随意に置換されたシクロへキシレンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ３が、随意に置換された５〜６員の窒素含有ヘテロシクリレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. 以下のものである化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  13. 以下のものである化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  14. 以下のものである化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  15. 以下のものである化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  16. 以下のものである化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  17. 以下のものである化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
  19. インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ
    ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態促進剤およびＨＣＶ治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも１つの追加的治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩または請求項１８に記載の医薬組成物を含む組成物。
  21. 前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記組成物が、インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態促進剤およびＨＣＶ治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも１つの追加的治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２０または２１に記載の組成物。
  23. フラビウイルス科ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  24. Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
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