JP5705985B2 - 医薬品合成用中間体化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ：Dipeptidyl Peptidase-IV）に対して優れた阻害活性を示し、医薬品として使用できる式（１）の化合物を合成するための主要中間体としての式（２）の化合物の新しい製造方法に関するものである。

式（１）の化合物は、特許文献１に開示された化合物であり、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素に対して優れた阻害活性を示し、これにより、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの作用により誘発される疾患である糖尿病（特に２型糖尿病）、肥満などの治療及び予防に効果的に使用できる。

式（２）の化合物を中間体として用いて式（１）の化合物を製造する方法が特許文献１に開示されている。前記先行文献によれば、式（１）及び（２）の化合物は、例えば、次の反応式１のような方法で製造できる。

しかし、前記先行方法は大量生産時、アミン基が存在している式(２)の化合物の立体中心がある程度ラセミ化されることによって、高い光学純度の式（２）の化合物を得ることが困難であり、従って式（１）の化合物も高い光学純度で得ることが困難になる。

国際特許公開第０６／１０４３５６号

本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として医薬的に使用できる式（１）の化合物の製造のための主要中間体としての式（２）の化合物を高い光学純度で製造する新しい方法を提供することを目的とする。

従って、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としての式（１）の化合物の製造に効果的に使用できる主要中間体としての式（２）の化合物の新しい製造方法を提供する。

上記式において、Ｒ１は水素又はＣＦ_３であり、
Ｒ２は、水素、置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_１０アルキル，置換又は非置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ_４−Ｃ_８アリール及び置換又は非置換のＣ_３−Ｃ_７ヘテロアリールよりなる群から選ばれ：そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、又は置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

上記式において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上で定義された通りであり、そして
Ｐ_１はアミン保護基であり、好ましくは、Ｐ_１はＢｏｃ（ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）又はＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）であり、より好ましくは、Ｂｏｃである。

前記式（１）及び（２）において、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルが置換される場合は、ハロゲン、より好ましくは、フッ素で置換されていることが好ましい。

１．式（２）の化合物の製造
本発明による式（２）の化合物を製造する方法は、式（４）の化合物を式（５）の化合物と反応させることを特徴とし、さらに当該２つの化合物を反応させた後、式（４）の化合物由来のカルボン酸保護基を除去する工程を含む。

上記式において、Ｐ_１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義された通りであり；
Ｐ_２及びＰ_３は、独立して、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基であり；
Ｇ_１は、酸素と共に、優れた離脱基として機能し、
Ｇ_１Ｏは、トリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸）、メシレート、トシレート、ベシレート又はノナフレート（ノナフルオロブタンスルホン酸）であり、好ましくはトリフレート又はノナフレートである。

本発明の方法は、式（４）の化合物と式（５）の化合物から式（２ａ）の化合物を経て式（２）の化合物を製造し、そして具体的に下記工程を含む：
（ａ）式（４）の化合物と式（５）の化合物に塩基を加えて、カップリング反応を行う工程；
（ｂ）酸を加えて、環化反応を行って、式（２ａ）化合物を得る工程；及び
（ｃ）得られた式（２ａ）の化合物を加水分解し、カルボン酸保護基を除去して、式（２）の化合物を得る工程。

本発明の方法は、下記反応式２及び３で表すことができる。

上記式において、ａは、Ｅｔ_３Ｎ、ヒューニッヒ塩基などの塩基であり；
ｂは、ＡｃＯＨなどの酸と、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの有機溶媒であり；
ｃは保護基によって異なるが、具体的には、Ｐ_１がＢｏｃ、Ｐ_２がｔ−ブチル基である場合、（１）Ｈ_２ＳＯ_４などの強酸とＣＨ_２Ｃｌ_２、ａｑ．ＮａＯＨ、Ｂｏｃ_２Ｏ、及び（２）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、還流の条件から選ばれ、又はＰ_１がＢｏｃ、Ｐ_２がベンジル基、メチル基、エチル基及びｉ−プロピル基である場合、上記の条件（２）に特定された塩基を用いる加水分解条件である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３及びＧ_１は上で定義された通りである。

具体的に、工程（ａ）では、塩基条件下に式（４）の化合物の保護されていない１級アミンを式（５）の化合物の離脱基を有する炭素原子とカップリングして、−ＯＧ_１を脱離させる。この反応は、塩基として、Ｃ_１〜Ｃ_４のトリアルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを用いる。反応溶媒として、ジクロロエタン又はジクロロメタン、又は環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン）のような一般的な有機溶媒を用いることができる。あるいは、反応を促進するために、用いる塩基を溶媒として機能させる。前記反応は０℃と還流温度の間のどの温度でも遂行することができる。

工程（ｂ）では、酸条件下で前記工程（ａ）で生成された化合物の２級アミン基と内部エステル基との環化反応を通して、式（２ａ）の化合物が合成される。この反応では、酸として、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又はギ酸、酢酸、酒石酸などの有機酸を用いることができ、特に酢酸が好ましい。工程（ａ）に記載された溶媒及び温度条件をこの工程で用いることができる。前記工程（ａ）及び工程（ｂ）は連続的に行われる。

工程（ｃ）では、工程（ｂ）で得られた式（２ａ）の化合物を加水分解して、式（２）の化合物を得る。具体的には、Ｐ_１がＢｏｃであり、そしてＰ_２がｔ−ブチル基である式（２ａ）の化合物の場合、まず、硫酸、塩酸、リン酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）などの強酸を用いて両方の保護基を除去した後、塩基条件下でＢｏｃ保護基を再びアミン基に付加して所望の式（２）の化合物を得ることができる。あるいは、酸条件よりむしろ、塩基条件下での加水分解が、Ｐ_１とＰ_２の保護基からＰ_２のみを選択的に除去して、式（２）の化合物の提供をもたらすことができて、この手順方法がより効率的である。好ましくは、塩基として水酸化ナトリウム溶液を用いる。反応完了後、酸を用いた酸性化を通して式（２）の化合物を固体産物として得ることができる。

Ｐ_１がＢｏｃであり、そしてＰ_２がベンジル基、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である化合物の場合には、塩基を用いて加水分解を実施できる。Ｐ_１がＣｂｚの場合、Ｈ_２／Ｐｄ−Ｃを用いて脱保護反応を行い、又はＰ_１がＦｍｏｃの場合、Ｂｕ_４Ｎ^＋Ｆ⁻を利用して脱保護反応を行う。

好ましくは、Ｐ_２がｔ−ブチル基又はｉ−プロピル基、さらに好ましくは、ｔ−ブチル基であり、そしてＰ_３がメチル基又はエチル基のとき、式（２）の化合物が高い収率で得られる。

また、本発明は、式（２）の化合物の製造に用いられる出発物質としての式（４）及び（５）の化合物を製造する方法を提供する。

２．式（５）の化合物の製造
式（２）の化合物を製造するために用いられる出発物質の一つとしての式（５）の化合物は、公知化合物である式（７）の化合物から製造でき、これは、特許文献１に開示されるように、式（６）の化合物から下記反応式４に示された方法で得ることができる。

式（５）の化合物の製造方法は、
（ａ）式（７）の化合物を還元して１級アルコール化合物を得る工程；及び
（ｂ）前記で得られたアルコール化合物と式（２）の化合物のＧ_１Ｏ部分に対応するＧ_１化合物とを反応させて、式（５）の化合物を得る工程を含む。この方法は、下記反応式５として表される。

上記式において、ａは、エチルアクリレート（ここで、Ｐ_４はエチルである）、Ｃｕ粉末、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＨＦであり；
Ｘは、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌなどのハロゲンであり；
Ｐ_４は、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＰ_３は上で定義された通りである。

上記式において、ａはＮａＢＨ_４、及びＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ又はｉ−ＰｒＯＨであり；
ｂはトリフロオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（ＴｆＣｌ）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）、ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ＢｓＣｌ）、（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）Ｆ又は（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）_２Ｏ、ピリジン又はトリアルキルアミン、及びＣＨ_２Ｃｌ_２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ_３、Ｐ_４及びＧ_１は上で定義された通りである。

具体的には、前記工程（ａ）で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を用いて、カルボン酸を保護するＰ_４のエステル基のみを選択的に還元して、１級アルコール化合物を得て、工程（ｂ）で、これを、ピリジン又はトリアルキルアミンの存在下にＣＨ_２Ｃｌ_２を溶媒として用い、式（２）の化合物のＧ_１Ｏ部分に対応するＧ_１化合物、即ち、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（ＴｆＣｌ）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）、ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ＢｓＣｌ）、（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）Ｆ及び（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）_２Ｏよりなる群から選択されるＧ_１化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る。例えば、所望の式（２）の化合物のＧ_１Ｏがトリフレートの場合、トリフロオロメタンスルホン酸無水物を用いて反応を行い、式（５）の化合物を得る。

３．式（４）の化合物の製造
一方、式（２）の化合物を製造するために用いられる出発物質の残りの一つとしての式（４）の化合物は下記方法のうちの何れかにより製造される。

式（４）の化合物を製造する第１の方法は、
（ａ）式（８）の化合物のカルボン酸基にＰ_２基を導入し、エステル基に変換して、式（９）の化合物を得る工程、
（ｂ）式（９）の化合物に存在するエステル基Ｐ_５を選択的に還元して、式（１０）の化合物を得る工程、
（ｃ）式（１０）の化合物にＧ_２Ｏ離脱基を導入して、式（１１）の化合物を得る工程、
（ｄ）式（１１）の化合物をアジド化合物と反応させて、式（１２）の化合物を得る工程、及び
（e）式（１２）の化合物を水素化して、式（４）の化合物を得る工程を含む。

前記の式（４）の化合物を製造する第１の方法は、式（８）の化合物のエステル基が付加している炭素原子に、アミン基を導入する過程を含み、下記反応式６として表すことができる。

上記式において、ａは、ＤＭＡＰ、Ｂｏｃ_２Ｏ（ここで、Ｐ_２はｔ−ブチル基である）、及びｔ−ＢｕＯＨ又はＴＨＦであり；
ｂは、ＮａＢＨ_４、及びＭｅＯＨ又はＥｔＯＨであり；
ｃは、Ｔｆ_２Ｏ、ＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ、（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）Ｆ、又は（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）_２Ｏなど、ピリジン又はトリアルキルアミン、ＣＨ_２Ｃｌ_２であり；
ｄは、ＮａＮ_３、ＤＭＦ又はＮＭＰ又はＤＭＡｃ又はＤＭＡｃ／ＥｔＯＡｃ又はＤＭＡｃ／Ｈ_２Ｏ又はＤＭＡｃ／ＭｅＯＨ、加熱であり；
ｅは、条件（１）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、（２）ＮａＢＨ_４、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（３）ＰＰｈ_３、Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ、及び（４）トリアルキルホスフィン又はトリアルキルホスファイト、Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦから選ばれ；
Ｐ_５は、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基であり；
Ｇ_２は酸素と一緒になって、トリフレート、メシレート、トシレート、ベシレート、ノナフレートなどを含む優れた離脱基であり；
Ｐ_１、Ｐ_２は上で定義された通りである。

前記反応の工程（ａ）では、Ｐ_２を導入して式（８）のカルボン酸基をエステル基に変換して、式（９）の化合物を生成する。この反応では、溶媒としてｔ−ＢｕＯＨ又はＴＨＦを用い、そして触媒量（０．５モル％〜３０モル％）の４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を用いる。例えば、Ｐ_２がｔ−ブチル基のとき、Ｐ_２を導入する場合、当量のＢｏｃ_２Ｏを用い、室温〜約４０℃の範囲で反応を行い、式（９）の所望のエステル化合物を得る。

前記反応の工程（ｂ）では、式（９）の化合物にもともと存在していたエステル基、即ち、Ｐ_５の位置に存在しているエステル基を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）で選択的に還元して、式（１０）の化合物を１級アルコールとして得る。この反応では、溶媒としてメタノール又はエタノールを用いる。

前記反応の工程（ｃ）では、ピリジン又はトリアルキルアミン存在下に溶媒としての、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（ＴｆＣｌ）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）、ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ＢｓＣｌ）、（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）Ｆ又は（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２）_２Ｏと反応させて離脱基Ｇ_２Ｏを導入して、式（１１）の化合物を得る。

前記反応の工程（ｄ）では、式（１１）の化合物を１．０〜２．０当量のアジ化ナトリウムと加温条件（６０℃〜８０℃）下で反応して、式（１２）の化合物を得る。

このようにして得られた式（１２）の化合物のアジド基を、様々な反応条件（ｅ）下での水素化反応を通してアミン基に変換して、式（４）の化合物を得る。

特に、Ｐ_１がＢｏｃ、Ｐ_２がｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基、そしてＧ_２Ｏがトリフレート又はノナフレートのとき、式（４）の化合物を高収率で得ることができる。

式（４）の化合物を製造する第２の方法は、
（ａ）式（１３）のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、これを２級アミン化合物と反応させて、式（１４）のアミド化合物を得る工程、
（ｂ）式（１４）化合物のアミド基を還元して、式（１５）の３級アミン化合物を得る工程、及び
（ｃ）式（１５）の３級アミン化合物に脱ベンジル化反応を行って、式（４）の化合物を得る工程を含む。この方法は、下記反応式７として表される。

上記式において、ａは、条件（１）ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、Ｂｎ_２ＮＨ又はＢｎＮＨ_２又はジアリルアミン又はアリルアミン；及び（２）ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ジアリルアミンから選ばれ；
ｂは、条件（１）反応触媒としてＯｓ（ＣＯ）_１２、Ｒｕ（ＣＯ）_１２、ＲｕＣｌ_２（ＣＯ）_２（ＰＰｈ_３）_２又はＲｕＨ_２（ＣＯ）_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｅｔ_３ＳｉＨ、トルエン、還流、（２）反応触媒として、ＲｕＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ_３）_３、Ｒｕ_３（ＣＯ）_１２又はＲｕＣｌ（ＰＰｈ_３）_３、Ｐｈ_２ＳｉＨ_２、ＰＭＨＳ（ポリジメチルシロキサン）、ＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチルエーテル、トルエン、（３）９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン）、ＴＨＦ、還流、及び（４）ＢＨ_３．ＤＭＳ又はＢＨ_３．ＴＨＦ、トルエン、加熱；から選ばれ；
Ｐ_６はモノベンジルアミン又はジベンジルアミン又はモノアリルアミン又はジアリルアミンであり、
Ｐ_１及びＰ_２は上で定義された通りである。

前記反応の工程（ａ）では、式（１３）のカルボン酸化合物を、イソブチルクロロホルメートと塩基との作用で活性化されたエステルに変換し、その後、Ｂｎ_２ＮＨ、ジアリルアミンなどの２級アミンと反応させて、好都合に式（１４）のアミド化合物を得ることができる。

前記反応の工程（ｂ）では、式（１４）のアミド化合物のアミド基を、関連技術分野で公知の様々な方法を通して還元でき、式（１５）の３級アミン化合物を得ることができる。例えば、アミド基をアミンに変換する方法は、以下ように公知である：方法ｂ−１: 例えば、 Tetrahydron Lett. 2001, 42, 1945を参照されたい; 方法ｂ−２: 例えば、 Tetrahydron Lett. 1998, 39, 1017を参照されたい; 方法ｂ−３: 例えば、Org. Lett. 1999, 1, 799, 及びTetrahydron Lett. 1999, 40, 3673を参照されたい; 方法ｂ−３:例えば、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6586及びChem. Eur. J. 2006, 12, 6910, 及びSynthesis 2005, 2281を参照されたい。

例えば、Ｐ_１がＢｏｃであり、そしてＰ_２がｔ−ブチルである式（１４）の化合物の場合は、前記ｂ−１の様々な触媒条件下で、所望の式（１５）の化合物を得ることができる。また前記ｂ−２に記載の触媒と条件を用いて、所望の式（１５）の化合物を得ることができる。特にＲｕ_３（ＣＯ）_１２触媒下にＰｈ_２ＳｉＨ_２を用いるとき、Ｒｕ_３（ＣＯ）を０．５モル％〜３０モル％、及びＰｈ_２ＳｉＨ_２を５．０当量用い、ＴＨＦ溶媒の存在下８０℃で反応を行って、所望の式（１５）化合物を得ることができる。前記ｂ−３の条件下では、還元反応の進行率が多少低くなる（最大２５％の進行率）。前記ｂ−４の反応条件下では、ＢＨ_３．ＤＭＳを２．０当量用い、トルエン溶媒下で５０℃で反応を行うとき、収率面で最も良い結果を得ることができる（１４：１５：１５ａ＝１１．４：６１．２：１０．７）。そのなかでも、式（１５ａ）の化合物を、Ｐｄ／Ｃ系触媒の存在下で水素化により脱ベンジル化して、前記式（４）の化合物を得ることができる。

反応工程（ｃ）では、式（１５）の化合物は、例えば、Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃを用いるベンジル保護基の脱ベンジル化反応で、又はＰｄＣｌ_２／１，３−ジメチルバルビツール酸を用いる脱アリール化反応によって、ベンジル保護基を脱ベンジル化して、式（４）の化合物を得ることができる。

式（４）の化合物を製造する第３の方法は、
（ａ）式（１３）のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、窒素源化合物と反応させて、式（１６）のアミド化合物を得る工程、
（ｂ）式１６のアミド化合物のアミド基を還元して、式（１７）のニトリル化合物を得る工程、及び
（ｃ）式（１７）のニトリル化合物に水素化反応を行って、式（４）の化合物を得る工程を含む。この方法は、下記反応式８として表される。

式中の、ａは、条件（１）ＥｔＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＮＨ_３（ｇ）、及び（２）Ｂｏｃ_２Ｏ、ＮＨ_４ＨＣＯ_３、ピリジン、ＤＭＦから選ばれ；
ｂは、条件（１）（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、及び（２）シアヌル酸、ＤＭＦから選ばれ；
ｃは、条件（１）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＡｃＯＨ、４５ｐｓｉ、（２）ＮｉＣｌ．６Ｈ_２Ｏ、ＮａＢＨ_４、（３）ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、ＮａＢＨ_４、（４）ＰｔＯ_２、Ｈ_２、ＡｃＯＨ、（５）ＰｔＯ_２、Ｈ_２、ＥｔＯＨ、ＣＨＣｌ_３、（６）Ｐｄ（ＯＨ）_２、Ｈ_２、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１：１）又はＡｃＯＨ：トルエン（１：１）、及び（７）Ｐｄ（ＯＨ）_２、Ｈ_２、ＡｃＯＨから選ばれ；
Ｐ_１、Ｐ_２は上で定義された通りである。

具体的に、工程（ａ）では、出発化合物である式（１３）の化合物のカルボン酸基は、塩基条件下にクロロホルメート又はＢｏｃ_２Ｏを活性化試薬として用いて活性化エステル基に変換した後、アンモニアガス、又はアンモニウム塩（例えば、重炭酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等）のような窒素源化合物と反応させて、式（１６）のアミド化合物を得る。この場合、式（１３）の化合物の、Ｐ_１がＢｏｃであり、Ｐ_２がｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基のとき、反応結果は収率の側面で好ましい。

工程（ｂ）では、こうして得られた式（１６）の化合物のアミド基を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／Ｅｔ_３Ｎ又はシアヌル酸／ＤＭＦと反応させて、ニトリル基（−ＣＮ）を有する式（１７）の化合物を得ることができる。

工程（ｃ）では、パラジウム、ニッケル（Ｉ）クロリド、酸化白金（ＩＶ）又は水酸化パラジウムから選ばれる金属を用いて水素化反応を行い、式（４）の１級アミン化合物を得ることができる。

以下、製造例及び実施例を通して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は如何なる方法によってもこれらの製造例及び実施例により限定されるものではない。

本発明の方法は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの作用により誘発される糖尿病などの疾患の治療又は予防のための薬剤として使用できる式（１）の化合物を高い光学純度で製造するための中間体としての高い光学純度を有する式（２）の化合物を製造できる。

製造例１：２，２−ジフルオロペンタン二酸ジエチルの合成

エチルブロモジフルオロアセテート（３３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（９４．０ｇ）溶液に、エチルアクリレート（８．２ｇ）と銅粉末（１０．９ｇ）を加えた。５０℃に加熱した後、ＴＭＥＤＡ（９．５ｇ）を滴加して、反応混合物を３時間、同じ温度で撹拌した。出発物質であるエチルアクリレートが消失したら、反応溶液にメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、７３．７ｇ）を加え、次いで、１０％塩化アンモニウム水溶液（４９．８ｇ）を滴加後、混合物を３０分間撹拌した。残りの銅残渣をセライトろ過で除去した後、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６６．３ｇ）を加えて層分離した。分離した有機層を１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６６．３ｇ）、及び３Ｎの塩酸水溶液（９９．６ｇ）で順に洗浄した後、減圧蒸留して、所望の表題化合物（５５．０ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
２．３７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）.

製造例２：４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタン酸エチルの合成

前記製造例１で得られた化合物（１４．８ｇ）をエタノール（２０．４ｇ）とテトラヒドロフラン（６９．１ｇ）で希釈した後、０℃に冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４、３．５ｇ）を内部温度３０℃以下に保持しながら段階的にゆっくり滴加した。反応完了を^１Ｈ ＮＭＲで確認後、反応液の温度を１０℃に冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液（７７．７ｇ）をゆっくり加えた。残っているホウ素化合物をセライトろ過後、減圧蒸留してテトラヒドロフランを除去した。次いで、酢酸エチル（１０５．２ｇ）を加えて層分離後、有機層を減圧蒸留して、表題化合物（１０．８ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ），
２．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），
４．１２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例１：４，４−ジフルオロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ペンタン酸エチルの合成

前記製造例２で得られた化合物（１０．８ｇ）をジクロロメタン（１００．２ｇ）に溶かした溶液に、ピリジン（７．０ｇ）を加えた後、混合物を−５．０℃に冷却した。冷却完了後、トリフロオロメタンスルホン酸無水物（２０．１ｇ）を６．３℃以下の反応温度を保持しながらゆっくり滴加した。反応溶液を３０分間撹拌後、１．５Ｎの塩酸溶液を０℃で滴加して層分離した。分離した水層をジクロロメタン（３３．４ｇ）で２回逆抽出し、抽出物を前記に分離した有機層と合わせた後、減圧蒸留して、表題化合物（１９．７ｇ）を黄色油状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ），
２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ,２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
４．５５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例２−１：４，４−ジフルオロ−５−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝ペンタン酸エチルの合成

前記製造例２で得られた化合物（１００．０ｇ）をジクロロメタン（３００．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ピリジン（６５．７ｇ）を加え、次いで混合物を−１０．０℃に冷却した。冷却完了後、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物（４７７．４ｇ）をゆっくり滴加した。反応液を３時間撹拌後、１．０Ｎの塩酸溶液（３００．０ｍＬ）を滴加して層分離した。分離した水層をジクロロメタン（５００．０ｍＬ）で１回逆抽出し、抽出物を前記に分離した有機層と合わせた後、減圧蒸留して、表題化合物（１７７．５ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０−２．３６（ｍ，２Ｈ），
２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）．

実施例２−２：４，４−ジフルオロ−５−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝ペンタン酸エチルの合成
前記製造例２で得られた化合物（５００．０ｇ）をジクロロメタン（１０００．０ｍＬ）に溶かした溶液にトリエチルアミン（３８９．０ｇ）を加え、次いで混合物を０℃に冷却した。冷却完了後、ペルフルオロブタンスルホニルクロリド（９４８．８ｇ）をゆっくり滴加した。反応溶液を室温で３時間撹拌し、反応液を減圧蒸留して、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３０００．０ｍＬ）に溶かした後、水で３回洗浄した。このようにして得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、セライトろ過後、減圧蒸留して、表題化合物（９６０．０ｇ）を得た。

実施例３：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソペンタン酸メチルの合成

出発物質（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソペンタン酸（２５．０ｇ）にｔ−ブタノール（９６．９ｇ）を加え、Ｂｏｃ_２Ｏ（２５．４ｇ）とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、６２．０ｇ、０．５モル％）を室温で加えた後、反応混合物を４０℃で２３時間撹拌した。反応が完了した後、ｔ−ブタノール中の二塩化エチレン（６２．３ｇ）を加え、混合物を減圧蒸留して、表題化合物（３０．７ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），
２．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），
４．５３（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例４：（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸‐ｔｅｒｔ−ブチルの合成

前記実施例３で得られた化合物（３０．７ｇ）をエタノール（１１２．３ｇ）に溶かし、内部温度を１０．５℃に下げた後、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４、５．７ｇ）をゆっくり滴加した。この反応液を２２℃以下の温度を保持しながら撹拌した。反応の完了を^１Ｈ ＮＭＲとＴＬＣで確認した後、反応溶液に内部温度１０℃で、３．０Ｎの塩酸溶液（３０．７ｇ）をゆっくり滴加し、次いで希釈した０．２％の塩酸溶液（１００．０ｇ）を加えた。反応溶液に９．０％塩酸水溶液を加え、ｐＨを３〜４に調整した後、酢酸エチル（１００．０ｇ）とトルエン（４４．０ｇ）で２回逆抽出をした。このようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題化合物（２５．１ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），
３．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），
５．２２（ｂｓ，１Ｈ）．

実施例５：（３Ｓ）［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（メチルスルホニル）オキシ｝ブタン酸‐ｔｅｒｔ−ブチルの合成

前記実施例４で得られた化合物（２５．１ｇ）にジクロロメタン（１３３．０ｇ）とトリエチルアミン（１４８．０ｇ）を加えた後、混合物を０℃に冷却した。この反応溶液にジクロロメタン（３９．９ｇ）に希釈したメタンスルホニルクロリド（１１．８ｇ）を１２℃以下の内部温度を保持しながら５０分間かけてゆっくり滴加した。反応完了後、反応溶液を０．５Ｎの塩酸水溶液（１２０．０ｇ）と水（１００．４ｇ）で洗浄した後、減圧蒸留して、表題化合物（３１．５ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），
４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），
５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例６：（３Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸‐ｔｅｒｔ−ブチルの合成

アジ化ナトリウム（ＮａＮ_３、１１．６ｇ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、２６０．０ｇ）で希釈した。内部温度を８０℃に昇温した後、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、４５．０ｇ）で希釈した前記実施例５で得られた化合物（３１．５ｇ）の溶液をそこに加えた。８０℃で２時間反応させた。反応溶液にトルエン（２５１．０ｇ）と水（３２０．０ｇ）を加えて層分離した。そのようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題の化合物（２４．０ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），
２．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ），
４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

実施例７：（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸‐ｔｅｒｔ−ブチルの合成

前記実施例６で得られた化合物（２１．０ｇ）にテトラヒドロフラン（９３．３ｇ）を加え、次いで４０℃でトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３、２１．０ｇ）を加え、混合物を同温で２時間撹拌後、水（３．８ｇ）をそこに加えた。反応溶液を減圧蒸留し、生成したトリフェニルホスフィンオキシド固体をトルエン（２６．０ｇ）及びｎ−ヘキサン（４１．０ｇ）で希釈した後、ろ過した。ろ液を、１.０Ｎの塩酸水溶液（１１０．０ｇ）でｐＨを２〜３に調整した後、層分離した。残ったトリフェニルホスフィンオキシド固体を除去するために、前記で得られた水層をジクロロメタン（１００．０ｇ）で洗浄した後、２８％のアンモニア水溶液（７．６ｇ）でｐＨを８〜９に調整した。このようにして得られた水溶液をジクロロメタン（１００．０ｇ）で抽出し、減圧蒸留して、表題の化合物（８．５ｇ）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），
２．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

実施例８：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−Ｎ（Ｂｏｃ）−アスパルトアミド４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸４−ｔ−ブチルエステル（２９．０ｇ、０．１０モル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に加えた。反応溶液を−５℃以下の温度に冷却した後、、イソブチルクロロホルメート（１３．０ｍＬ、０．１０モル）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（１２．０ｍＬ、０．１０モル）を滴加した後、反応混合物を３０分間以上撹拌した。反応混合物にジベンジルアミン（２１．１ｍＬ、０．１１モル）を滴加した後、混合物を３時間以上撹拌し、反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４）で観察した。反応完了後、反応液に酢酸エチル（３００．０ｍＬ）と１Ｎの塩酸を加えて撹拌して層分離し、減圧蒸留して固体を析出した。固体をろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を再び減圧蒸留して濃縮した。次いで残渣をシリカゲルカラムに付して精製された目的物質（４１．７ｇ、０．８９モル）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）, ５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７７（ｍ，２Ｈ），
４．４８−４．３９（ｍ，２Ｈ），
２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），
１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｎａ），４６９（Ｍ＋Ｈ），
４１３（Ｍ−５５）．

実施例９：Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｌ−Ｎ（Ｂｏｃ）−アスパルトアミド４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

Ｌ−Ｎ（Ｂｏｃ）−アスパラギン酸４−ｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１７．３ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。反応液を−５℃以下の温度に冷却した後、イソブチルクロロホルメート（２．２６ｍＬ、１７.３ミリモル）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（１．９０ｍＬ、１７.３ミリモル）を滴加して、反応混合物を３０分間以上撹拌した。反応混合物にジアリルアミン（２．３５ｍＬ、１９．０ミリモル）を滴加し、次いで混合物を３時間以上撹拌して、反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４）で観察した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル（６０ｍＬ）と１Ｎの塩酸を加え、撹拌して、層分離した後、減圧蒸留して濃縮した。次いで残渣をシリカゲルカラムに付して精製された目的物質（６．０ｇ、１６．３ミリモル）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
５．７８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１１（ｍ，１Ｈ），
５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．８４（ｍ，４Ｈ），
２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｎａ），３６９（Ｍ＋Ｈ），
３１３（Ｍ−５５）．

実施例１０：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノ−３（Ｓ）−Ｎ（Ｂｏｃ）−アミノブタン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

上記実施例８で得られた化合物（１０．０ｇ）、Ｒｕ_３（ＣＯ）_１２（１３６ｍｇ、１モル％）及びジフェニルシラン（１９．７ｍＬ、１０６．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えて、反応溶液を還流下４０時間以上撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、減圧蒸留して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付して精製された目的物質（４．７ｇ、１０．５ミリモル）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
７．３１−７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），
３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），
３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），
３．１６（ｂｓ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），
１．５９（ｍ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ），４４１（Ｍ−１３）．

実施例１１：（３Ｓ）−４−アミノ‐３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸‐ｔｅｒｔ−ブチルの合成

出発物質のＮ−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）ＯＨ（３６０．０ｇ）を、Ｂｏｃ_２Ｏ（３５３．０ｇ）及び重炭酸アンモニウム（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、１２３．９ｇ）とともにジメチルホルムアミド（１１７４．６ｇ）に加え、室温でそこにピリジン（６１．０ｇ）を滴加した後、反応混合物を約３時間撹拌した。反応完了後、水（１４４０ｍＬ）とトルエン（１８００mL）を反応溶液に加え、３０分間撹拌して層分離した。このようにして得られた有機層を減圧蒸留し、ｔ−ブタノールとトルエンを除去して、表題の化合物を得て、直接次の反応に用いた。

実施例１２：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパン酸‐ｔｅｒｔ−ブチルの合成

実施例１１で得られた化合物にジメチルホルムアミド（１０１９．５ｇ）を加え、次いで、塩化シアヌル（１１２．０ｇ）を２５℃以下の温度で、１時間３０分かけて滴加した。室温で反応溶液を１時間撹拌後、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１８５０．０ｇ）とトルエン（１８６０ｍＬ）をそこに加えて層分離した。そのようにして得られた有機層を水（７００ｍＬ）でもう一度洗浄し、減圧蒸留して、表題の化合物（３１８．３ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），
２．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

実施例１３：（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸‐ｔｅｒｔ−ブチルの合成

前記実施例１２で得られた化合物（２１２．１ｇ）に酢酸（４０００ｍＬ）を加え、次いで、２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）_２（１．１g）を４０℃で加えた。混合液を内部温度４５℃以下及び水素３気圧を保持しながら８時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧蒸留して酢酸を除去し、トルエン（６４０Ｌ）で希釈した後、セライトろ過を行った。ろ液に０．２５Ｎの塩酸水溶液（１０６０ｍＬ）を加えて層分離した。そのようにして得られた水層をアンモニア水溶液（５４３．１ｇ）で塩基性化した後、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０００ｍＬ）で抽出した。そのようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題化合物（１８５．０ｇ）を得た。

実施例１４：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｔ−ブチルエステル合成

前記実施例１又は２−１又は２−２で得られた化合物（１６．０ｇ）と前記実施例７又は１３で得られた化合物（１４．１ｇ）にトリエチルアミン（１３．２g）を加えた後、混合液を４０℃で２１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１５４．８ｇ）と酢酸（１８．３ｇ）を加え、混合液を室温で５時間撹拌した。得られた反応溶液に０．５Ｎの塩酸水溶液（１１６．８ｇ）を加えた後、混合液を３０分間撹拌して層分離した。このようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題化合物（２３．６ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），
２．４０−２．６４（ｍ，４Ｈ），
３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９１（ｍ，２Ｈ），
４．１６（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１５：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン-１−イル）−酪酸の合成

前記実施例１４で得られた化合物（２３．６ｇ）をジクロロメタン（２０．０ｇ）に加えた後、Ｈ_３ＰＯ_４（３０．０ｇ）を加えて、混合液を室温で１６時間撹拌した。全てのｔ−ブチル基とｔ−ブチルオキシカルボニル基が離脱したことを確認した後、反応溶液を１０Ｎの過酸化水素水でｐＨ７．０〜８．０に調整して、Ｂｏｃ_２Ｏ（１６．０ｇ）をそこに加えた。添加完了後、１０Ｎの過酸化水素水で反応溶液のｐＨを８．０〜９．０に保持した。３時間撹拌後、生成したリン酸ナトリウムをろ過し、ろ液を３．０Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２．０〜３．０に調整した。生成した固体をろ過し、窒素下で乾燥して、表題化合物（１４．５ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
１．３２（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，６Ｈ），
３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），
４．０２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
１２．１６（ｓ，１Ｈ）．

上で得た表題化合物に対して、その鏡像異性体、即ち、Ｓ体とＲ体をＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）で測定した後、鏡像異性体（Ｓ体対Ｒ体）の過剰率（鏡像異性体過剰率；ｅｅ）を算出したところ、ｅｅは＞９９％であった。その一方、下記のように、特許文献１に基づく従前方法に従って製造された比較例の場合、鏡像異性体（Ｓ体対Ｒ体）の過剰率（ｅｅ）は８０％であった。このことから、本発明の方法により、光学的に高純度の式（２）の化合物を得ることができることが確認できる。

比較例１：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン-１−イル）−酪酸ｔ−ブチルエステルの合成

比較例１−１：５−アミノ−４，４−ジフルオロペンタン酸メチル塩酸塩の合成

実施例１で得られた化合物（１０．０ｇ）に無水アンモニア溶液（メタノール中７Ｍ溶液）（４０ｍＬ）を加えて、混合液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を蒸留し、メタノールで飽和した塩酸溶液（３０ｍＬ）をそれに滴加した。反応混合液を室温で撹拌した後、蒸留して、表題化合物（７.２ｇ）を白色個体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：
２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．４９（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．

比較例１−２：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン-１−イル）−酪酸ｔ−ブチルエステルの合成
前記実施例４で得られた化合物（１．９３ｇ）をジクロロメタン（２０．０ｇ）とＨ_２Ｏ（４．０ｇ）に溶かした溶液に、ＮａＢｒ（０．８ｇ）とＴＥＭＰＯ（１１ｍｇ、１モル％）を加えた。この反応溶液に５％のＮａＯＣｌ（１１．５ｇ）とＮａＨＣＯ_３（１．７ｇ）をＨ_２Ｏ（１２．０ｇ）に溶かした溶液を５℃以下の温度を保持しながら約２時間かけて滴加した。滴加完了後、反応溶液を３０分間撹拌して層分離した。そのようにして得られた有機層に、上記比較例１−１で得られた化合物（１．６ｇ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．２３ｇ）を反応溶液に加えた。約１９時間撹拌後、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液（２０．０ｇ）と０．５Ｎの塩酸水溶液（２０．０ｇ）を反応溶液に滴加して層分離した。そのようにして得られた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水して、実施例１４と同じ表題化合物（２．０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。前記から得られた表題化合物に対して、その鏡像異性体、すなわち、Ｓ体とＲ体をＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）で測定した後、鏡像異性体（Ｓ体対Ｒ体）の過剰率（ｅｅ）を算出したところ、ｅｅは８０％であった。

Claims (20)

1. 式（４）の化合物を式（５）の化合物と反応させることを特徴とする、式（２）の化合物を製造する方法：
   （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   Ｐ_１は、アミン保護基であり；
   それぞれのＰ２及びＰ３は、独立して、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基であり；
   Ｇ_１Ｏは、トリフレート、メシレート、トシレート、ベシレート及びノナフレートよりなる群より選ばれる離脱基である）。
2. （ａ）式（４）の化合物と式（５）の化合物に塩基を加えて、カップリング反応を行う工程、
   （ｂ）酸を加え、環化反応を行って、式（２ａ）の化合物を得る工程、及び
   （ｃ）得られた式（２ａ）の化合物を加水分解して、式（２）の化合物を得る工程、
   を含んでなる、請求項１に記載の方法。
   （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ_１及びＰ_２は請求項１に定義された通りである。）
3. Ｐ_２がｔ−ブチル基であり、そしてＰ_３がメチル又はエチル基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｒ３及びＲ４が水素であり、そしてＲ５及びＲ６がフッ素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
5. 工程（ａ）で、塩基としてＣ_１〜Ｃ_４トリアルキルアミンを用いることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
6. 工程（ｂ）で、酸として酢酸を用いることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
7. Ｐ_１がＢｏｃであり、そしてＰ_２がｔ−ブチルである式（２ａ）の化合物の場合、当該工程（ｃ）の加水分解を塩基条件下で行い、Ｐ_１とＰ_２の保護基中のＰ_２のみ選択的に除去して、式（２）の化合物を提供することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
8. 塩基として水酸化ナトリウム水溶液を用いることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
9. （ａ）式（７）の化合物を還元して、１級アルコール化合物を得る工程；及び
   （ｂ）上で得られたアルコール化合物を式（５）の化合物のＧ_１Ｏ部分に対応するＧ_１化合物と反応させて、式（５）の化合物を得る工程、
   を含んでなる方法によって式（５）の化合物を製造する、請求項１に記載の方法：
   （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＰ_３は、上記請求項１に定義された通りであり；
   Ｐ_４はベンジル基、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基であり；
   Ｇ _１ 化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ _２ Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（ＴｆＣｌ）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）、ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ＢｓＣｌ）、（ＣＦ _３ （ＣＦ _２ ） _３ ＳＯ _２ ）Ｆ及び（ＣＦ _３ （ＣＦ _２ ） _３ ＳＯ _２ ） _２ Ｏよりなる群から選ばれる）。
10. 工程（ａ）で、ＮａＢＨ_４を用いて還元することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. （ａ）式（８）の化合物のカルボン酸にＰ_２基を導入し、エステル基に変換して、式（９）の化合物を得る工程、
    （ｂ）式（９）の化合物に存在するエステル基Ｐ_５を選択的に還元して、式（１０）の化合物を得る工程、
    （ｃ）式（１０）の化合物にＧ_２Ｏ離脱基を導入して、式（１１）の化合物を得る工程、
    （ｄ）式（１１）の化合物をアジド化合物と反応させて、式（１２）の化合物を得る工程、及び
    （ｅ）式（１２）の化合物に水素化反応を行って、式（４）の化合物を得る工程、
    を含んでなる方法によって式（４）の化合物を製造する、請求項１に記載の方法：
    （式中、Ｐ_１及びＰ_２は請求項１に定義された通りであり、
    Ｐ_５はメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基であり、
    Ｇ_２Ｏは離脱基である）。
12. Ｐ_１がＢｏｃであり、Ｐ_２がｉ−プロピル基又はｔ−ブチル基であり、そしてＧ_２Ｏがトリフレート又はノナフレートであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
13. （ａ）式（１３）のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、２級アミン化合物と反応させて、式（１４）のアミド化合物を得る工程、
    （ｂ）式（１４）の化合物のアミド基を還元して、式（１５）の３級アミン化合物を得る工程、及び
    （ｃ）式（１５）の３級アミン化合物に脱ベンジル化反応を行って、式（４）の化合物を得る工程、
    を含んでなる方法によって式（４）の化合物を製造する、請求項１に記載の方法：
    
    
    （式中、Ｐ_１及びＰ_２は請求項１に定義された通りであり、
    Ｐ_６はモノベンジルアミン、ジベンジルアミン、モノアリルアミン又はジアリルアミンである）。
14. （ａ）式（１３）のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、窒素源化合物と反応させて、式（１６）のアミド化合物を得る工程、
    （ｂ）式（１６）の化合物のアミド基を還元して、式（１７）のニトリル化合物を得る工程、及び
    （ｃ）式（１７）のニトリル化合物に水素化反応を行って、式（４）の化合物を得る工程、
    を含んでなる方法によって式（４）の化合物を製造する、請求項１に記載の方法：
    （式中、Ｐ_１及びＰ_２は請求項１に定義された通りである）。
15. Ｐ_１がＢｏｃであり、Ｐ_２がｉ−プロピル又はｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. 工程（ａ）で、活性化試薬としてクロロホルメート又はＢｏｃ_２Ｏを用いることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
17. 工程（ａ）で用いられる窒素源化合物がアンモニアガス又はアンモニウム塩であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
18. 工程（ｂ）で、トリフロオロメタンスルホン酸無水物とＥｔ_３Ｎ、又は塩化シアヌルとＤＭＦを用いて還元することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
19. 工程（ｃ）で、パラジウム、塩化ニッケル（Ｉ）、酸化白金（ＩＶ）及び水酸化パラジウムから選ばれる金属を用いて水素化反応を行うことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
20. 工程（ｃ）で、水酸化パラジウム金属、酢酸及び水素を用いて水素化反応を行うことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。