JP5638151B2 - 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形 - Google Patents

Description

本発明は、不正加工（分割、粉砕、剪断、すりつぶし、又は噛み砕きなど）に抵抗性である固形経口医薬剤形の分野に関する。

固形経口医薬剤形は、錠剤の形態のものが最も多く見られ、疾患及び状態の治療又は防止のための活性剤を送達する一般的な様式である。さまざまな理由から、固形経口医薬形を処方される患者は、処方された製剤を複数の単位に分割又は分解しようと試みることがある。このようなことを試みる理由としては費用抑制が挙げられ、所与の強度での特定量の剤形の価格は、多くの場合、強度が半分で同じ量の剤形と比較して価格が２倍未満（又は同じ価格）だからである。このことは、患者が、自らの意思で、又は医療提供者の指導下で、自分の服用量を分割する動機となる。さらに、多様な州のメディケイドプログラムにより、強制的な錠剤分割が提案されている。

錠剤分割は、患者が、錠剤分割の指導内容を理解及び記憶する能力に限度がある認知機能障害；又は、手先が器用に動かせない関節炎若しくは他の機能障害；又は、パーキンソン病若しくは他の振戦；又は視力障害を有する場合には、問題となる可能性がある。

錠剤分割に伴う別の問題は過剰量服用（overdosing）又は過少量服用（underdosing）であるが、その理由は、多くの場合、各断片中に含有される用量がある程度正確になるように錠剤を分割することは困難だからである。このことは、治療域が狭い活性剤（例えば、ワルファリン、レボチロキシン、及びジゴキシン）、すなわち、投与量がわずかに変化すると、治療効果のない又は有毒な血漿中濃度となる可能性がある活性剤に関してとりわけ問題である可能性がある。

さらに、ある特定の制御放出剤形（例えば、オピオイド、テオフィリン、カルシウムチャネル遮断薬）を分割すると、剤形の完全性が損なわれ、その結果、長期間かけて放出することが意図されている活性剤の量が即時に放出される。この場合も、有毒な血漿中濃度がもたらされる可能性がある。

分割される頻度の高い１１種の錠剤の試験から、１１種の錠剤のうち８種は、分割した際、含量の差異は意図された用量の８５％〜１１５％以内であることが求められる米国薬局方による錠剤の含量均一性試験に適合する半錠を首尾よく作製できないことが示された。注目すべきことは、錠剤の割線の有無により、その錠剤がこの試験に合格するか否かは予測されなかったことである。Tengら、Lack of medication dose uniformity in commonly split tablets.、J Am Pharm Assoc.、2002、42、195〜9ページを参照のこと。

乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛薬）の剤形の分割又は粉砕は、違法使用するために乱用者がある量の活性剤を得る一般的な方法でもある。例えば、即時放出型のオピオイド製剤は、非経口的又は経鼻的な乱用に利用可能な活性剤を得る目的で分割又は粉砕される可能性がある。

制御放出型のオピオイド製剤も、その製剤において入手可能な活性剤（長期間かけて放出することが意図されたもの）を即時的な非経口、経鼻、又は経口投与に利用可能なものにする目的で、分割又は粉砕される可能性がある。

当技術分野では、不正加工に関連する問題を最小化させる、不正加工（例えば、分割又は粉砕すること）に抵抗性である即時放出性と制御放出性の両方の固形経口剤形が必要とされている。

本明細書中で開示するすべての参考文献は、あらゆる目的で、参照によりその全体が組み込まれる。

本発明のある特定の実施形態の目的は、不正加工（例えば、分割、粉砕、剪断、すりつぶし、噛み砕き、又はそれらの組合せ）に抵抗性である活性剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む固形経口剤形を提供することである。

本発明のある特定の実施形態の目的は、活性剤を含む固形経口剤形であって、該剤形を不均等な用量に分割することが原因で生じる過剰量服用がなされにくい固形経口剤形を提供することである。

本発明のある特定の実施形態の目的は、活性剤を含む固形経口剤形であって、該剤形を不均等な用量に分割することが原因で生じる過少量服用がなされにくい固形経口剤形を提供することである。

本発明のある特定の実施形態の目的は、乱用されやすい活性剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む固形経口剤形であって、他の剤形より非経口的な乱用がなされにくい固形経口剤形を提供することである。

本発明のある特定の実施形態の目的は、乱用されやすい活性剤を含む固形経口剤形であって、他の剤形より鼻腔内での乱用がなされにくい固形経口剤形を提供することである。

本発明のある特定の実施形態の目的は、乱用されやすい活性剤を含む固形経口剤形であって、他の剤形より経口的な乱用がなされにくい固形経口剤形を提供することである。

本発明のある特定の実施形態の目的は、乱用されやすい活性剤を含む固形経口剤形であって、他の剤形より流用されにくい固形経口剤形を提供することである。

本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、ヒト患者における疼痛を、乱用の可能性を減少させながらオピオイド鎮痛薬を含む固形経口剤形で治療する方法を提供することである。

本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、本明細書中で開示する固形経口剤形をその必要がある患者に投与することにより、疾患又は状態（例えば、疼痛）を治療することである。

本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、本明細書中で開示する活性剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の経口剤形を製造する方法を提供することである。

本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、不正加工（例えば、分割、粉砕、剪断、すりつぶし、噛み砕き、又はそれらの組合せ）に抵抗性である本明細書中で開示する剤形の製造における医薬の使用を提供することである。

本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、病態（例えば、疼痛）を治療するための本明細書中で開示する剤形の製造における医薬（例えば、オピオイド鎮痛薬）の使用を提供することである。

このようなさまざまな目的は、ある特定の実施形態において、（ａ）不活性な不正加工抵抗性のコアと、（ｂ）活性剤を含み該コアを囲んでいるコーティングとを含む固形経口剤形を対象とする本発明により達成される。

ある特定の実施形態において、本発明は、不活性な不正加工抵抗性のコアを、活性剤を含むコーティングで囲むステップを含む、固形経口剤形を調製する方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、（ａ）不活性な不正加工抵抗性のコアを調製するステップと、（ｂ）該コアを、活性剤を含むコーティングで囲むステップとを含む、固形経口剤形を調製する方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形をその必要がある対象又は患者に投与するステップを含む、対象又は患者の疾患又は状態を治療する方法を対象とする。疾患又は状態を治療する本方法は、一定時間にわたり単回投与又は反復投与することを含んでいる。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形をその必要がある対象又は患者に投与するステップを含む、対象又は患者に防止的な治療を提供する方法を対象とする。この防止的な方法は、一定時間にわたり単回投与又は反復投与することを含んでいる。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示するオピオイド鎮痛薬を含む固形経口剤形をその必要がある患者に投与するステップを含む、疼痛を治療する方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形を調剤するステップを含む、過剰量服用の発生を減少させる方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形を調剤するステップを含む、過少量服用の発生を減少させる方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形を調剤するステップを含む、乱用されやすい活性剤の乱用の可能性を減少させる方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形を調製するステップを含む、過剰量服用の発生を減少させる方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形を調製するステップを含む、過少量服用の発生を減少させる方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示する固形経口剤形を調製するステップを含む、乱用されやすい活性剤の乱用の可能性を減少させる方法を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、疾患を治療又は防止するための不正加工抵抗性の固形経口剤形の調製における薬物の使用であって、該剤形が、（ａ）不活性な不正加工抵抗性のコアと、（ｂ）活性剤を含み該コアを囲んでいるコーティングとを含む、使用を対象とする。

ある特定の実施形態において、本発明は、不正加工抵抗性の固形経口剤形の調製における乱用されやすい薬物の使用であって、該剤形が、（ａ）不活性な不正加工抵抗性のコアと、（ｂ）活性剤を含み該コアを囲んでいるコーティングとを含む、使用を対象とする。

用語「不活性な」は、不活性なコアに関する場合、コア中に活性剤が含まれていないことを意味する。コア中に活性剤が含まれていないということには、製造工程中又は保管中にコーティングからコアの中に移行する可能性があるごく少量の活性剤のことは包含されない。用語「不活性な」は、本発明のコア中の嫌悪剤（aversive agent）（オピオイド拮抗薬など）も除外しない。

用語「持続放出」は、本発明に関する場合、血液（例えば、血漿）濃度が、少なくとも約１２時間以上、又は少なくとも２４時間以上の一定期間にわたり、治療範囲内であるが有毒な濃度未満で維持されるような速度で薬物が放出されることと定義される。好ましくは、制御放出剤形は、１日１回又は１日２回投与することができる。

用語「制御放出」は、「持続放出」、「長期間放出」、「遅延放出」、又は、任意の他の調節された（すなわち、非即時的な）放出を包含する。

用語「ポリエチレンオキシド」は、本発明に関する場合、レオロジー的測定に基づいた分子量が少なくとも２５，０００、好ましくは分子量が少なくとも１００，０００であるポリエチレンオキシドの組成物と定義される。分子量のより低い組成物は、通常、ポリエチレングリコールと呼ばれる。

本発明に関する場合、用語「オピオイド鎮痛薬」は、ベースのオピオイド作動薬、オピオイド作動薬−拮抗薬の混合薬、オピオイド部分作動薬、それらの薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、及び溶媒和物、並びにそれらの混合物から選択される１つ又は複数の化合物を意味する。

用語「患者」は、治療の必要性を示唆する特定の１つ又は複数の症状の臨床所見を呈している対象、ある状態について防止的若しくは予防的に治療を受けている対象、又は、治療すべき状態を有すると診断されている対象を意味する。

用語「対象」は、用語「患者」の定義を包含し、あらゆる点において、又は特定の状態に関して完全に正常な個体を除外しない。

本明細書において使用する場合、用語「立体異性体」は、当該異性体が有する原子の空間的な方向のみが異なる、個々の分子のすべての異性体を表す一般的な用語である。立体異性体としては、エナンチオマーと、２つ以上のキラル中心を有する互いに鏡像でない化合物の異性体（ジアステレオマー）が挙げられる。

本明細書において使用する場合、分割、粉砕、剪断、すりつぶし、及び／又は噛み砕きに対する抵抗性は、少なくとも４００ニュートンの好ましい破壊強度を有する剤形（又はその任意の部分）によりもたらされる。

用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結び付いている炭素原子を指す。

用語「エナンチオマー」又は「エナンチオマーの」は、その鏡像に自身を重ね合わせることができず、そのため、エナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、その鏡像が偏光面を逆方向に回転させる、光学活性な分子を指す。

用語「ラセミの」は、エナンチオマーの混合物を指す。

用語「ラセミ分割（resolution）」は、ある分子の２つのエナンチオマー体の一方を分離又は濃縮又は枯渇させることを指す。

本発明の単一のコーティングされているコアの実施形態を図示したものである。 本発明の多粒子の実施形態を図示したものである。 本発明の一体型のコアを図示したものである。 内側要素と外側要素とを有する本発明のコアを図示したものである。

場合により、特定の医薬品について、錠剤分割は、処方薬の高額費用を低下させる手段として医師により黙認され又は奨励すらされている。しかし、患者及び特定の剤形について十分な配慮がなされずに錠剤分割が広く用いられれば、有害な影響が生じる可能性がある。

可能性のある有害な影響としては、（ｉ）ある特定の制御放出剤形（例えば、制御放出型のオピオイド）の分割に伴う、短期間で放出される薬物の量の増加、（ｉｉ）嫌な味のする剤形又は胃刺激性の薬剤（例えば、シプロフロキサシン、アスピリン）の分割に伴う、胃のむかつき又は患者の口の中で感じられる嫌な味、（ｉｉｉ）砕けやすい剤形（舌下用のニトログリセリンなど）の分割の試みに伴う使用不能な断片、及び（ｉｖ）一方の半分割片に含まれる薬物の量が他方に含まれる量より多いことに伴う服用量の不均等性が挙げられ、（ｉｖ）は、個々の患者に合わせた狭い治療域が求められる薬物錠剤（例えば、レボチロキシン、ワルファリン、及びジゴキシン）に伴う特定の問題である。

分割及び粉砕は、違法使用（例えば、非経口的、経鼻的、又は経口的な乱用）するために剤形から活性剤を遊離させる目的で薬物乱用者が利用する方法でもある。このことは、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛薬又は刺激薬）を含有する即時放出剤形と制御放出剤形の両方に伴う問題である。

したがって、本発明は、抵抗性を賦与しなければ中に含有されている活性剤を遊離させる目的で行われる可能性があり得る不正加工（例えば、分割、粉砕、剪断、すりつぶし、噛み砕き、又はそれらの組合せ）に抵抗性があり、それにより、このような付随的な有害な影響が生じる可能性を減少させる、固形経口剤形を提供する。

図１に関しては、本発明の剤形は、不活性な（すなわち、活性剤を含まない）不正加工抵抗性のコア（１０）と、活性剤（１２）を含み該コアを囲んでいるコーティング（１１）を含んでもよい。

本剤形は、コーティングが、図１に示すように、意図した用量全部を含有する、単一のコーティングされているコア（例えば、錠剤形態のもの）であってもよく、又は、図２に示すように、複数の不正加工抵抗性のコーティングされているコア（２０）を有する多粒子の形態であってもよい。不正加工抵抗性のコーティングされているコアは、各コアを囲んでいる活性剤コーティングを有し、この活性剤は、複数のコーティングされているコアに分かれている。多粒子は、任意選択的な薬学的に許容されるカプセル（２１）中に含有させることができる。

図３に示すように、不活性な不正加工抵抗性のコアは、不正加工抵抗性であるように十分な硬度を有する一体型のもの（３０）であってもよく、又は、図４に示すように、適当な硬度の不正加工抵抗性の外側要素（４１）でコーティングされている不正加工抵抗性又は非不正加工抵抗性の内側要素（４０）であってもよい。

不活性な不正加工抵抗性のコア上のコーティングは、治療効果をもたらす適当な量の活性剤を有することができる。活性剤によるが、その量は、例えば、約０．１ｍｇから約１グラム、約１ｍｇから約５００ｍｇ、又は約１０ｍｇから約１００ｍｇであってもよい。典型的には、コーティングの重量は、不活性なコアに適用する際は、本剤形の総重量の約１％から約２５％であるが、この重量は、治療効果を得るために必要とされる活性剤の担持量によっては、さらに多くても少なくてもよい。

本発明の不正加工抵抗性のコアは、剤形を断片化する試みにおいて最終的な剤形を、分割する、粉砕する、剪断する、すりつぶす、又は噛み砕くことが困難であることを示すだけ十分な硬度を有する。好ましくは、不正加工抵抗性のコアは、少なくとも約４００ニュートン、少なくとも約５００ニュートン、少なくとも約６００ニュートン、少なくとも約７００ニュートン、少なくとも約８００ニュートン、又は少なくとも約１キロニュートンの破壊強度を有する。

本発明は、さらに、単一又は複数の本発明の固形経口剤形（例えば、錠剤）を含む医薬パッケージを提供する。このパッケージは、例えば、ブリスターパック、瓶、チューブ、袋、バイアル、箱、容器、又は任意の他の適当なパッケージ材であってもよい。この容器は、ある量の剤形、例えば、１から５０００個、１から１０００個、１から５００個、１から１２０個、１から１００個、１から９０個、１から６０個、１から５０個、１から３０個、１から２８個、１から２１個、１から１４個、１から７個、又は１から５個を保持できる。パッケージ材中に含まれる剤形の特定の量としては、１個（単回投与）、７個（例えば、１日１回投与、１週間分）、１４個（例えば、１日２回投与、１週間分）、２１個（例えば、１日３回投与、１週間分）、２８個（例えば、１日４回投与、１週間分）、３０個（例えば、１日１回投与、１カ月分）、６０個（例えば、１日２回投与、１カ月分）、９０個（例えば、１日３回投与、１カ月分）、１００個（典型的には１〜３カ月分の供給量）、又は１２０個（例えば、１日４回投与、１カ月分）が挙げられる。

即時放出剤形
本発明の固形経口剤形は、不活性な不正加工抵抗性のコアを活性剤の即時放出コーティングでコーティングした形態であってもよい。乱用されやすい薬物の即時放出剤形は、非経口的又は経鼻的な乱用に容易に利用可能である薬物を得る目的で分割又は粉砕されることがある。したがって、本発明は、剤形を有効に分割又は粉砕できる可能性を阻害することにより、即時放出製剤の違法使用を思いとどまらせることができる。本発明の即時放出型の不正加工抵抗性の剤形は、さらに、中に含有されている活性剤の過剰量服用又は過少量服用の原因となる可能性がある剤形の分割を思いとどまらせる。

即時放出コーティングは、スプレーコーティング法、浸漬法、粉末積層法（powder layering）、又は圧縮コーティング法など、多様な方法により適用することができる。活性剤が、即時放出コーティングを加工するのに必要な体積をもたらさない実施形態においては、加工を容易にする目的で、多様な添加剤を利用できる。

スプレーコーティングされる剤形において、活性剤は、典型的には、溶液に溶解され、本発明の不活性なコア上に、単一形態又は多粒子形態のいずれかでスプレーされる。この工程は、非常に細かく霧状にされた溶液の小滴を、高温処理空気又は他の適当な気体の流れの中で、不活性なコア上にスプレーすることを含んでもよい。薬物を懸濁液ではなく溶液にしてあることにより、コーティングの均一性の向上が達成できる。溶液は、水性溶媒又は有機溶媒であってもよく、多様な結合剤、例えば、中でも、ポリビニルピロリドン、天然及び合成のガム（アラビアガムなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、プルラン、デキストリン、デンプン、ポリビニルアルコールを含むことができる。

粉末積層法においては、本発明の不活性な不正加工抵抗性のコアに、結合剤を用いてスプレーコーティングを適用して、粘着性を賦与してもよい。次いで、粉末形態の活性剤が、結合剤でコーティングされた不活性なコア上にスプレーされる。活性剤を含むスプレー用の粉末は、追加的な添加剤、例えば、流動促進剤、賦形剤、安定化剤、着色剤、及び追加的な結合剤を含むこともできる。適当な流動促進剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルクが挙げられる。適当な賦形剤としては、例えば、多糖、単糖、コーンスターチなどが挙げられる。

圧縮コーティング法においては、活性剤を適当な添加剤（例えば、流動促進剤、賦形剤）と合わせて、本発明の不活性な不正加工抵抗性のコア上に圧縮コーティングする。ある特定の実施形態において、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｄｒｙ−Ｃｏｔａ圧縮機（例えば９００型）を利用できる。この装置は、隣り合って相互連結している２つの錠剤圧縮機（tablet press）からなり、不活性なコアは、一方の圧縮機上で作製され、次いで、圧縮コーティングのために次の圧縮機に機械的に移動される。各圧縮機は独立した粉末供給機を有し、不活性なコアブレンドが一方の機械上に載せられ、コーティングブレンドが他方の機械上に載せられるようになっている。移動アーム機は、機械間で回転して、コア圧縮機からコアを取り出し、これをコーティング圧縮機へ移動させる。本発明の剤形を調製するために使用してもよい他の圧縮機としては、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｈａｔａ ＨＴ−ＡＰ４４−ＭＳＵ−Ｃ、Ｋｉｌｌｉａｎ ＲＬＵＤ、及びＦｅｔｔｅ ＰＴ ４０９０が挙げられ、これらはそれぞれ、コーティングブレンド及び予め作られたコアのための二重供給システムを有する。

前述の即時放出コーティングの実施形態のいずれにおいても、フィルムコート（例えば、味、保護、又は外観向上の目的のもの）を、即時放出層上にオーバーコーティングし、及び／又は、不活性なコアと活性剤層との間のアンダーコートとして利用することができる。そのようなコーティングの例は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）である。

制御放出剤形
本発明の固形経口剤形は、活性剤の制御放出コーティングでコーティングされた不活性な不正加工抵抗性のコアの形態であってもよい。制御放出剤形の分割によっても、即時放出剤形と同じ問題（例えば、非経口的及び経鼻的な乱用、不均一な断片）が起こりやすい。加えて、制御放出剤形は、長期間用として意図されたある量の薬物が、分割又は粉砕により、即時的な違法使用のために遊離されると、経口的な乱用がなされやすい。したがって、本発明の剤形は、制御放出製剤の違法使用を思いとどまらせる。さらに、患者が、多くの制御放出剤形の半錠を（違法行為の意図はなく）服用すると、多くの場合、剤形の完全性が損なわれ、有毒な量の活性剤が放出される可能性がある。本発明の制御放出型の不正加工抵抗性の剤形も、中に含有されている活性剤の過剰量服用又は過少量服用の原因となる可能性がある剤形の分割を思いとどまらせる。

ある特定の実施形態においては、本発明の不活性な不正加工抵抗性のコアに活性剤の即時放出コーティングを適用し（例えば、先に開示したように）、続けて、活性層の上に制御放出コーティングを適用する。他の実施形態において、活性剤は、活性剤層と制御放出層とが分離していないコーティング中の制御放出添加剤中に含まれて（すなわち、分散されて）いてもよい。制御放出コーティングは、１つ又は複数の添加剤を組み入れて、多様な方法（例えば、先に述べたようなスプレーコーティング及び圧縮コーティング）により適用することで、所望の放出速度を得ることができる。

本発明による制御放出層の中に組み入れるために選択してもよい適当な制御放出材料の非限定的なリストとしては、親水性及び疎水性の材料、例えば、持続放出ポリマー、ガム、アクリル樹脂、タンパク質由来の材料、蝋、シェラック、及び、固形又は半固形の油、例えば硬化ヒマシ油及び硬化植物油が挙げられる。より具体的には、制御放出材料は、例としては、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、並びに、セルロースエーテル、例えばヒドロキシアルキルセルロース（例：ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びカルボキシアルキルセルロースであってもよい。蝋としては、例えば、天然及び合成の蝋、脂肪酸、脂肪アルコール、及びこれらの混合物（例：蜜蝋、カルナバ蝋、ステアリン酸、及びステアリルアルコール）が挙げられる。ある特定の実施形態は、前述の制御放出材料の２つ以上の混合物をコアのマトリックス中で利用する。しかし、活性剤の制御放出性の賦与を可能にする任意の薬学的に許容される疎水性又は親水性の制御放出材料を、本発明により使用してもよい。制御放出コーティングは、適当な量の追加的な添加剤、例えば、滑沢剤、結合剤、造粒助剤（granulating aid）、賦形剤、着色料、香味料（flavorant）、及び流動促進剤を含有することもでき、これらはすべて、医薬分野において従来用いられているものである。

制御放出コーティングの実施形態のいずれにおいても、フィルムコート（例えば、味、保護、又は外観向上の目的のもの）を、制御放出層上にオーバーコーティングし、及び／又は、不活性なコアと活性剤層との間のアンダーコートとして利用することができる。

他の不正加工抵抗性の実施形態
他の実施形態において、分割、粉砕などに抵抗性である不活性な不正加工抵抗性の剤形は、本剤形の経口的、非経口的、及び／又は経鼻的な乱用に嫌悪感をもたらす追加的な薬剤をさらに含むことができる。

本発明のある特定の実施形態において、本剤形は、不活性なコアの中、コーティングの中、又は不活性なコアとコーティングの両方の中に苦味剤を含み、その結果として不快な味がすることから本剤形を不正加工（例えば、噛み砕き、分割、又は粉砕により）すること、また、その後、その不正加工した剤形を吸引又は嚥下することを乱用者に思いとどまらせる。多様な苦味剤を用いることができ、そのような苦味剤としては、例であり限定するものではないが、天然、人工、及び合成のフレーバー油、並びに、香味を付けられる芳香族化合物及び／又は油；植物、葉、花、果物などに由来する含油樹脂及び抽出物、並びにそれらの組合せがある。非限定的な代表的なフレーバー油としては、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ樹油；ナツメグ、オールスパイス、メースの油；苦扁桃油、メントールなどが挙げられる。有用な苦味剤は、人工、天然、及び合成の果物フレーバー、例えば柑橘類の油、例を挙げれば、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、及び果物エッセンスなどであってもよい。追加的な苦味剤としては、ショ糖誘導体（例えば、スクロースオクタアセテート）、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネなどが挙げられる。本発明品中で使用するために好ましい苦味剤は、Ｂｉｔｒｅｘ（登録商標）の名称で販売されている安息香酸デナトニウムＮＦ−無水物である。（Ｍａｃｆａｒｌａｎ Ｓｍｉｔｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、ＵＫ）。

本発明のある特定の実施形態において、本剤形は、不活性なコアの中、コーティングの中、又は不活性なコアとコーティングの両方の中に刺激物を含み、その結果として、不正加工した剤形の吸入、注射、及び／又は嚥下時に、焼け付くような又は刺激性の作用が乱用者にもたらされることから、本剤形を不正加工（例えば、噛み砕き、分割、又は粉砕により）すること、また、その後、その不正加工した剤形を吸引又は嚥下することを乱用者に思いとどまらせる。多様な刺激物を用いることができ、そのような刺激物としては、例であり限定するものではないが、カプサイシン、カプサイシンと類似のタイプの特性を有するカプサイシン類似体などがある。いくつかのカプサイシン類似体又は誘導体としては、例であり限定するものではないが、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド（guaiacylamide）、他のイソブチルアミド若しくはグアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、又は、バニロイドとして知られている系統の他の化合物が挙げられる。

他の実施形態においては、不活性なコアの中、コーティングの中、又は不活性なコアとコーティングの両方の中にゲル化剤を含むことができ、本剤形が不正加工されると、ゲル化剤が、液体の存在下（例えば、抽出溶媒、又は、粘膜内）で、不正加工された剤形にゲル様の性質を好ましくは賦与して、活性剤を注射又は吸入することができないようにする。多様なゲル化剤を用いることができ、そのようなゲル化剤としては、例であり限定するものではないが、糖又は糖由来のアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールなど；デンプン及びデンプン誘導体；セルロース誘導体、例えば、結晶セルロース、カボキシメチル（caboxymethyl）セルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガントガム、アカシアガム、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボマー及びカーボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、界面活性剤／湿潤剤系の混合物、乳化剤、他のポリマー材料、並びにそれらの混合物が挙げられる。

他の実施形態において、オピオイド拮抗薬を本発明品中で使用して、違法使用を思いとどまらせることができる。当該拮抗薬は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナリド（nalide）、ナルメキソン、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート（dinicotinate）、シクラゾシン、レバロルファン、薬学的に許容されるそれらの塩、及びそれらの混合物であってもよい。当該拮抗薬は、コーティングの中、不活性なコアの中、又は不活性なコアとコーティングの両方の中にあってもよい。当該拮抗薬（並びに他の嫌悪剤）は、本剤形が不正加工される場合にのみ薬剤が放出可能であるように、放出可能でない場合は隔絶されているものであってもよい。隔絶されている剤形は、米国特許第６，６９６，０８８号により製剤化できる。

不活性な不正加工抵抗性のコア
適当な不活性なコア材料の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリメタクリレートなどのポリマー、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられる。

適当な不活性なコア材料を加工して、材料をその融点（軟化点）まで加熱（すなわち、硬化）し、次いでこの材料を冷却することにより、不正加工抵抗性のコアを作製することができる。この加熱は、温度センサーを用いて、形成されるコアの内部で温度測定を行うことによりモニタリングしてもよい。他の実施形態において、コアは、超音波力にかけることができる。場合により、圧縮力を連続的又は不連続的に加えて、コアを形成してもよい。本発明による不正加工抵抗性のコアを作製する方法は、熱を加えた後、形成されたコアを速やかに冷却することにより加速させてもよい。この方法は、例えば、形成されたコアを冷却室に通すことにより、又は、コアを冷却媒体中に（例えば、液体ガスの中などに）置くことにより、進行させてもよい。米国特許公報第２００７／０００３６１６号を参照のこと。

本発明の一態様において、コアは、少なくとも４００ニュートンの破壊強度を有するものが形成される。本発明の別の態様では、コアは、少なくとも５００ニュートン、少なくとも６００ニュートン、少なくとも７００ニュートン、少なくとも８００ニュートン、又は少なくとも１キロニュートンの破壊強度を有するものが形成される。

そのような破壊強度を有するコアは、当技術分野において記載されている技術を本開示の発明に適応させることにより調製できる。そのような技術の非限定的な例は、下記の米国特許出願公開公報に記載されている：ＵＳ２００５／０２３６７４１及びＵＳ２００８／０３１７８５４（５００ニュートンの破壊強度を有する結合剤を組み込んである乱用防止剤形、該剤形を超音波及び力にさらすことについて記載されている）；ＵＳ２００６／０００２８５９及びＵＳ２００８／０３１２２６４（５００ニュートンの破壊強度を有し、遊星歯車式の押出機を用いた融解押出しにより作製されている乱用防止剤形について記載されている）；ＵＳ２００６／０１８８４４７、ＵＳ２００８／０３１１０４９、ＵＳ２００９／０００５４０８、及びＵＳ２００７／０００３６１６（少なくとも５００ニュートンの破壊強度を有するポリマーを有する乱用防止製剤について記載されている）；ＵＳ２００６／０１９３７８２及びＵＳ２００８／０２４７９５９（少なくとも５００ニュートンの破壊強度を有するポリマーを有し、押出しを用いずに熱成形される乱用防止剤形について記載されている）；ＵＳ２００６／０１９３９１４、ＵＳ２００８／０３１１１８７、及びＵＳ２０１０／０１５１０２８（粉砕に対して少なくとも４００ニュートンの抵抗力を有する粉砕抵抗性の剤形、及び、少なくとも部分的に遅延される活性剤の放出について記載されている）。

本発明によるコアの破壊強度を達成するために、コアは、特定の破壊強度を有する少なくとも１つの天然又は合成の蝋を含むことができる。軟化点が少なくとも６０℃である蝋、例えばカルナバ蝋及び蜜蝋が好ましくは使用される。蝋は、１つ又は複数の適当なコアポリマーと一緒に使用できる。

本発明による不正加工抵抗性のコアは、従来のコアを不正加工抵抗性の材料（酢酸セルロースなど）でコーティングして、コアがそれにより不正加工抵抗性になるようにすることにより形成することもできる。不正加工抵抗性の材料は、前述のコーティング方法を用いてコア上にコーティングしてもよい。次いで、活性剤コーティング（即時放出型又は制御放出型）を不活性なコアの不正加工抵抗性のコーティング上にコーティングすることができる。

剤形を分割することは、剤形が非対称の形状を有する際はより困難である可能性がある。分割は、さらに、剤形が、やや平ら、楕円形、又はやや長い形状と比較して、やや丸い又は球形である形状を有する場合に、より困難である可能性がある。

本錠剤の成形は、例えば、０．５キロニュートン以上、好ましくは１から１００キロニュートンの力を加えることにより実施してもよい。この力は、好ましくは、成形ローラー、又は、ローラーを備えた成形ベルトを有する圧縮機、好ましくは錠剤圧縮機によって、発揮される。製剤混合物は、押出機によって押し出して紐状にし、これを、所望のサイズの形成品に単体化することもできる。

錠剤コアの破壊強度を決定するための適当な方法は、欧州薬局方1997、143、144ページ、方法番号2.9.8に公開されている。

他の実施形態において、不活性なコア材料としては、天然又は合成の研磨材、例えば、金属酸化物（例えば、アルミナ、セリア（ceria）、シリカ、及びジルコニア）、炭化物［例えば、炭化カルシウム、炭化ケイ素（カーボランダム）、タングステン炭化物、及びセメンタイト］、窒化物（例えば、窒化チタン、窒化アルミニウム、及び窒化ガリウム）、並びに同時形成される生成物、又はそれらの組合せを挙げることができる。研磨材は、好ましくは、本剤形の分割、粉砕、剪断、すりつぶし、又は噛み砕きを阻害するだけ十分な耐久性がある一方、患者に対して安全性／毒性の問題を呈することもない。

活性剤
本発明の固形経口剤形は、任意の薬物、又は薬物の組合せを含んでいてもよく、このような薬物は、不活性な不正加工抵抗性のコアの上に直接適用するためのコーティング中に組み込むことができる。本発明は、分割又は分解された固形剤形の形態で投与されるべきではない薬物に、とりわけ適している。したがって、本発明は、例えば、抗生物質、オピオイド、ホルモン、抗精神病剤、刺激薬、降圧剤、及び鎮静薬などの薬物に、とりわけ適している。より特定すれば、非限定的な例としては、制御放出型のベラパミル、長期間放出型のオキシコドン、長期間放出型のモルヒネ、コーティングされたアスピリン、ニログリセリン（niroglycerin）、ジゴキシン、レボチロキシン、及びワルファリンが挙げられる。

不活性な不正加工抵抗性のコアは、薬物乱用をより困難にする本発明による固形経口剤形を作製するために使用できる。薬物乱用者は、本発明による固形経口剤形を単純に分割又は粉砕して経鼻投与又は静脈内投与に適した粉末を作製することがより困難であることがわかるであろう。したがって、本発明は、乱用される頻度の高い薬物、例えば、中でも、オピオイド、トランキライザー、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、抗抗不安薬（anti-anxiolytic）（例えば、ベンゾジアゼピン）、鎮静薬、催眠薬、刺激薬（アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ジノプロストン、メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、及び、フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬など）、及びカンナビノイドなどの経口剤形の調製にとりわけ適している。

本発明において有用なオピオイドとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（nalbuphene）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及び混合物。好ましくは、オピオイドは、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、混合物からなる群から選択される。

他の実施形態において、活性剤は、バルビツール酸塩、例えば、フェノバルビタール、セコバルビタール、ペントバルビタール、ブタバルビタール、タルブタール、アプロバルビタール、メホバルビタール、ブタルビタール（butalbital）、それらの薬学的に許容される塩など；ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、それらの薬学的に許容される塩など；刺激薬、例えば、γ−ヒドロキシ酪酸、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、それらの薬学的に許容される塩など；他の薬剤、例えば、マリノール、メプロバメート、及びカリソプロドール；並びに、それらのすべての薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及び混合物から選択できる。

他の実施形態において、活性剤は、抗精神病剤、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾールビフェメラン、ブロムペリドール、クロザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、イロペリドンロペリドン（iloperidoneloperidone）、オランザピン、クエチアピン、フルフェナジン、フマル酸、リスペリドン、チオチキセン、チオリダジン、スルプリド（sulpride）、ジプラシドン、及びそれらのすべての薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及び混合物であってもよい。

他の実施形態において、活性剤は降圧剤、例えば、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、プロプラノロール、メトプロロール、及びチモロール）、カルシウムチャネル遮断（Ｌ型及びＴ型、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、及びミベフラジル（mybefradil））、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）、並びに、米国特許第５，６１２，３５９号及び同第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（Dual ET/AII antagonist）（例えば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（例えば、オマパトリラート、ゲモパトリラート）、硝酸、並びに、それらの薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及び混合物であってもよい。

さらなる実施形態では、他の治療活性剤を、本発明により使用してもよい。そのような治療活性剤の例としては、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びマレイン酸デキスクロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、Ｃｏｘ−２阻害薬）、アセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニロイン（phenyloin）、メプロブメート（meprobmate）、及びニトラゼパム）、鎮咳剤及び去痰薬、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン）、ホルモン（例えば、エストロゲン及びプロゲスチン）、痔核予防薬（anti-hemorrhoidal）、向精神薬、抗下痢薬、粘液溶解薬、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、並びにそれらの薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及び混合物が挙げられる。

薬学的に許容される塩としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩（arginate）、アスパラギネート（asparaginate）、グルタミン酸塩など；金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；及び有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩など。

本不正加工抵抗性の剤形を使用して、薬理学的な療法を必要とする任意の疾患又は状態を治療することができる。そのような病態としては、限定するものではないが、疼痛及び抗精神病性障害（anti-psychotic disorder）が挙げられる。

疼痛症候群としては、起源が侵害受容性（例えば、体性若しくは内臓性）又は非侵害受容性（例えば、神経障害性若しくは交換神経性）いずれかの急性又は慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疼痛は侵害受容性疼痛であり、術後疼痛、炎症性疼痛、例えば、炎症性腸症候群又は関節リウマチに伴うもの、癌に伴う疼痛、及び変形性関節炎に伴う疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疼痛は非侵害受容性疼痛であり、神経因性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、限局性末梢神経傷害、知覚消失クロロローサ（anesthesia clolorosa）、中枢性疼痛（例としては、脳卒中後疼痛、脊髄傷害に起因する疼痛、又は多発性硬化症に伴う疼痛）、及び末梢神経障害（例としては、糖尿病性ニューロパチー、遺伝性ニューロパチー、又は他の後天性のニューロパチー）が挙げられるが、これらに限定されない。

精神病性障害としては、精神病性うつ病、産後うつ、情動障害、分裂感情障害、統合失調症様障害、統合失調症、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、境界性人格障害、躁うつ性障害、強迫性障害、ハンチントン病、トゥレット症候群、及びチック障害が挙げられるが、これらに限定されない。

下記の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書において記載及び特許請求する本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。本発明のそのような変形は、当業者の認識範囲内にあると考えられる現時点で知られている又は今後開発されるすべての等価物の代用、及び製剤の変更、又は実験計画における小規模な変更を含め、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内にあるものとみなされたい。

本出願は、２０１０年１２月２３日出願の米国特許仮出願第６１／４２６，９０３号の優先権を主張するものであり、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

下記の実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、本発明を限定するものではない。

理論実施例１
下記の材料及び工程を用いて、錠剤を構成することができる。
コア
ポリエチレンオキシド １４９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
コーティング
医薬品有効成分（ＡＰＩ） ５ｍｇ
ＨＰＭＣ １０ｍｇ
オーバーコート
ＨＰＭＣ １０ｍｇ
製造工程
Ｉ．ポリエチレンオキシドをステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
ＩＩ．回転式の錠剤圧縮機を用いて、丸型の７ｍｍ錠剤コアに圧縮し、標的重量である１５０ｍｇとする。
ＩＩＩ．排気温度７２℃に加熱することにより、従来の錠剤コーティング機の中で１５分間コアを硬化させる。
ＩＶ．錠剤の台を継続的に回転させながら、錠剤を冷却させる。必要に応じ、少量のステアリン酸マグネシウムを加えて、コアの凝集を防止する。
Ｖ．活性コーティング用の活性成分及びＨＰＭＣを水に分散させて、含量１０〜１５％の固形物とする。
ＶＩ．錠剤コーティング機を用い、錠剤コアに活性成分含有コーティングを適用して、標的重量を１錠当たり１５ｍｇ増加させる。
ＶＩＩ．ＨＰＭＣ（オーバーコート用）を水に分散させて、含量１０〜１５％の固形物とする。
ＶＩＩＩ．錠剤コーティング機の中で、活性成分でコーティングしたコアにオーバーコートを適用して、標的重量を１錠当たり１０ｍｇ増加させる。

理論実施例２
Ｉ．以下に記載するように、２００ｍｇの高分子量のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ３０３−ＭＷ７，０００，０００）を用いて、不活性な錠剤を調製した。
ＩＩ．コアを調製するために、単一ステーションタイプのＭａｎｅｓｔｙ Ｔｙｐｅ Ｆ３錠剤圧縮機に、７．９４ｍｍ、丸型の標準的な凹面の無地の金型を装着する。粉末状の一定分量のＰＥＯを標的重量２００ｍｇまで量り取り、鋳型の中に入れ、圧縮して、不活性物を形成した。
ＩＩＩ．前述のように調製したいくつかの圧縮された不活性な錠剤をトレイの上に置き、これを、標的温度７２℃のＨｏｔｐａｃｋ型番４３５３０４のオーブンの中に３０分間置いて硬化させた。
ＩＶ．その後、２０ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンを、ヒドロキシプロピルメチセルロース（hydroxypropylmethycellulose）溶液中の不活性なコア上にスプレーコーティングする。

本発明は、本実施例において開示する特定の実施形態により範囲が限定されるべきではなく、本実施例は、本発明のいくつかの態様の例証であることを意図したものであり、機能的に等価である一切の実施形態は、本発明の範囲内である。実際、本発明の多様な改変形は、本明細書において示し記載するもの以外にも当業者には明らかになると考えられ、そのような改変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
本発明は、以下の態様を含むものである。
＜１＞ （ａ）不活性な不正加工抵抗性のコアと、
（ｂ）活性剤を含み前記コアを囲んでいるコーティングと
を含む固形経口剤。
＜２＞ 前記不正加工抵抗性のコアが、分割、粉砕、剪断、すりつぶし、噛み砕き、又はそれらの組合せに抵抗性である、＜１＞に記載の固形経口剤。
＜３＞ 前記不正加工抵抗性のコアが、分割に抵抗性である、＜２＞に記載の固形経口剤。
＜４＞ 前記不正加工抵抗性のコアが、粉砕に抵抗性である、＜２＞に記載の固形経口剤。
＜５＞ 前記不正加工抵抗性のコアが、少なくとも４００ニュートン、少なくとも５００ニュートン、少なくとも６００ニュートン、少なくとも７００ニュートン、少なくとも８００ニュートン、又は少なくとも１キロニュートンの破壊強度を有する、＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜６＞ 前記不正加工抵抗性のコアが、金属酸化物、炭化物、窒化物、又はそれらの組合せを含む、＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜７＞ 前記不活性な不正加工抵抗性のコアが、内側要素と、前記内側要素を囲んでいる外側要素とを含む、＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の販売されている（sold）経口剤。
＜８＞ 前記内側要素が不正加工抵抗性であり、前記外側要素が不正加工抵抗性であり、又は、前記内側要素と外側要素の両方が不正加工抵抗性である、＜７＞に記載の固形経口剤。
＜９＞ 前記外側要素が不正加工抵抗性である、＜８＞に記載の固形経口剤。
＜１０＞ 前記コーティングが前記活性剤の即時放出をもたらす、＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜１１＞ 前記コーティングが前記活性剤の制御放出をもたらす、＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜１２＞ 前記コーティングが、薬学的に許容される添加剤をさらに含む、＜１＞から＜１１＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜１３＞ 前記添加剤が、即時放出添加剤である、＜１２＞に記載の固形経口剤。
＜１４＞ 前記即時放出添加剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルオース（hydroxypropylmethylceluose）、ポリビニルアルコール、及びそれらの組合せからなる群から選択される、＜１３＞に記載の固形経口剤。
＜１５＞ 前記添加剤が、制御放出添加剤である、＜１２＞に記載の固形経口剤。
＜１６＞ 前記制御放出添加剤が、セルロース材料、アクリルポリマー、及びそれらの組合せからなる群から選択される、＜１５＞に記載の固形経口剤。
＜１７＞ 前記活性剤が前記添加剤中に分散されている、＜１２＞から＜１６＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜１８＞ 前記活性剤が前記コア上に積層され、前記添加剤が前記活性剤上に積層されている、＜１２＞から＜１６＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜１９＞ 前記コアが、薬学的に許容される添加剤を含む、＜１＞から＜１８＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜２０＞ 前記コアが苦味剤を含む、＜１＞から＜１９＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜２１＞ 前記コアが刺激物を含む、＜１＞から＜２０＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜２２＞ 前記添加剤が、ポリアルキレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される材料を含む、＜１７＞に記載の固形経口剤。
＜２３＞ 前記添加剤がポリエチレンオキシドを含む、＜２２＞に記載の固形経口剤。
＜２４＞ 前記コアが硬化されている、＜１＞から＜２３＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜２５＞ 前記コアが超音波処理にかけられている、＜１＞から＜２４＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜２６＞ 前記添加剤が、押出し及び圧縮されている、＜１＞から＜２５＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜２７＞ 複数の活性剤を含む、＜１＞から＜２６＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜２８＞ 前記複数の活性剤が、同じ不活性なコア上にコーティングされている、＜２７＞に記載の固形経口剤。
＜２９＞ 前記複数の活性剤が、異なる不活性なコア上にコーティングされている、＜２７＞に記載の固形経口剤。
＜３０＞ 少なくとも１つの活性剤が、乱用されやすいものである、＜１＞から＜２９＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜３１＞ 前記少なくとも１つの活性剤が、オピオイド鎮痛薬、トランキライザー、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、鎮静薬、催眠薬、刺激薬、及びカンナビノイドからなる群から選択される、＜３０＞に記載の固形経口剤。
＜３２＞ 前記少なくとも１つの活性剤が、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及び混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、＜３１＞に記載の固形経口剤。
＜３３＞ 前記少なくとも１つの活性剤が、セコバルビタール、フェノバルビタール、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、ロラゼパム、ミダゾラム、ミトラゼパム（mitrazepam）、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、及びアルプラゾラムからなる群から選択される、＜３０＞に記載の固形経口剤。
＜３４＞ 少なくとも１つの活性剤が、ニトログリセリン、ジゴキシン、レボチロキシン、及びワルファリンからなる群から選択される、＜１＞から＜２９＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜３５＞ 複数の不活性なコアを含む、＜１＞から＜３４＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜３６＞ 少なくとも１つの不活性なコアが、少なくとも１つの活性剤でコーティングされている、＜３５＞に記載の複数の固形経口剤。
＜３７＞ 各不活性なコアが、少なくとも１つの活性剤でコーティングされている、＜３５＞に記載の固形経口剤。
＜３８＞ 前記複数のコーティングされているコアが、薬学的に許容されるカプセル中に含有される、＜３５＞から＜３７＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜３９＞ 非対称の形状を有する、＜１＞から＜３８＞のいずれかに記載の固形経口剤。
＜４０＞ 不活性な不正加工抵抗性のコアを、活性剤を含むコーティングで囲むステップ
を含む、固形経口剤を調製する方法。
＜４１＞ （ａ）不活性な不正加工抵抗性のコアを調製するステップと、
（ｂ）前記コアを、活性剤を含むコーティングで囲むステップと
を含む、固形経口剤を調製する方法。
＜４２＞ ＜１＞から＜３９＞のいずれかに記載の固形経口剤を、その必要がある患者に投与するステップを含む、患者の疾患又は状態を治療する方法。
＜４３＞ ＜３２＞に記載の固形経口剤を、その必要がある患者に投与するステップを含む、疼痛を治療する方法。
＜４４＞ ＜１＞から＜３９＞のいずれかに記載の固形経口剤を調剤するステップを含む、過剰量服用の発生を減少させる方法。
＜４５＞ ＜１＞から＜３９＞のいずれかに記載の固形経口剤を調剤するステップを含む、過少量服用の発生を減少させる方法。
＜４６＞ ＜３０＞に記載の固形経口剤を調剤するステップを含む、乱用されやすい活性剤の乱用の可能性を減少させる方法。
＜４７＞ ＜１＞から＜３９＞のいずれかに記載の固形経口剤を調製するステップを含む、過剰量服用の発生を減少させる方法。
＜４８＞ ＜１＞から＜３９＞のいずれかに記載の固形経口剤を調製するステップを含む、過少量服用の発生を減少させる方法。
＜４９＞ ＜３０＞に記載の固形経口剤を調製するステップを含む、乱用されやすい活性剤の乱用の可能性を減少させる方法。
＜５０＞ 不正加工抵抗性の固形経口剤の調製における乱用されやすい活性剤の使用であって、前記経口剤が、
（ａ）不活性な不正加工抵抗性のコアと、
（ｂ）前記活性剤を含み前記コアを囲んでいるコーティングと
を含む、使用。
＜５１＞ 不正加工抵抗性の固形経口剤の調製における不活性な不正加工抵抗性のコアの使用であって、前記経口剤が、
（ａ）前記不活性な不正加工抵抗性のコアと、
（ｂ）乱用されやすい少なくとも１つの活性剤を含み前記コアを囲んでいるコーティングと
を含む、使用。

Claims (48)

1. （ａ）少なくとも４００ニュートンの破壊強度を有する不活性な不正加工抵抗性のコアと、
   （ｂ）活性剤を含み前記コアを囲んでいるコーティングと
   を含む固形経口剤。
2. 前記不正加工抵抗性のコアが、分割、粉砕、剪断、すりつぶし、噛み砕き、又はそれらの組合せに抵抗性である、請求項１に記載の固形経口剤。
3. 前記不正加工抵抗性のコアが、分割に抵抗性である、請求項２に記載の固形経口剤。
4. 前記不正加工抵抗性のコアが、粉砕に抵抗性である、請求項２に記載の固形経口剤。
5. 前記不正加工抵抗性のコアが、少なくとも５００ニュートンの破壊強度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の固形経口剤。
6. 前記不正加工抵抗性のコアが、金属酸化物、炭化物、窒化物、又はそれらの組合せを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の固形経口剤。
7. 前記不活性な不正加工抵抗性のコアが、内側要素と、前記内側要素を囲んでいる外側要素とを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の固形経口剤。
8. 前記内側要素が不正加工抵抗性であり、前記外側要素が不正加工抵抗性であり、又は、前記内側要素と外側要素の両方が不正加工抵抗性である、請求項７に記載の固形経口剤。
9. 前記外側要素が不正加工抵抗性である、請求項８に記載の固形経口剤。
10. 前記コーティングが前記活性剤の即時放出をもたらす、請求項１から９のいずれか一項に記載の固形経口剤。
11. 前記コーティングが前記活性剤の制御放出をもたらす、請求項１から９のいずれか一項に記載の固形経口剤。
12. 前記コーティングが、薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の固形経口剤。
13. 前記添加剤が、即時放出添加剤である、請求項１２に記載の固形経口剤。
14. 前記即時放出添加剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の固形経口剤。
15. 前記添加剤が、制御放出添加剤である、請求項１２に記載の固形経口剤。
16. 前記制御放出添加剤が、セルロース材料、アクリルポリマー、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の固形経口剤。
17. 前記活性剤が前記添加剤中に分散されている、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の固形経口剤。
18. 前記活性剤が前記コア上に積層され、前記添加剤が前記活性剤上に積層されている、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の固形経口剤。
19. 前記コアが、薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の固形経口剤。
20. 前記コアが苦味剤を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の固形経口剤。
21. 前記コアが刺激物を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の固形経口剤。
22. 前記添加剤が、ポリアルキレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される材料を含む、請求項１７に記載の固形経口剤。
23. 前記添加剤がポリエチレンオキシドを含む、請求項２２に記載の固形経口剤。
24. 前記コアが硬化されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の固形経口剤。
25. 前記コアが超音波処理にかけられている、請求項１から２４のいずれか一項に記載の固形経口剤。
26. 前記添加剤が、押出し及び圧縮されている、請求項１から２５のいずれか一項に記載の固形経口剤。
27. 複数の活性剤を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の固形経口剤。
28. 前記複数の活性剤が、同じ不活性なコア上にコーティングされている、請求項２７に記載の固形経口剤。
29. 前記複数の活性剤が、異なる不活性なコア上にコーティングされている、請求項２７に記載の固形経口剤。
30. 少なくとも１つの活性剤が、乱用されやすいものである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の固形経口剤。
31. 前記少なくとも１つの活性剤が、オピオイド鎮痛薬、トランキライザー、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、鎮静薬、催眠薬、刺激薬、及びカンナビノイドからなる群から選択される、請求項３０に記載の固形経口剤。
32. 前記少なくとも１つの活性剤が、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及び混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、請求項３１に記載の固形経口剤。
33. 前記少なくとも１つの活性剤が、セコバルビタール、フェノバルビタール、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、ロラゼパム、ミダゾラム、ミトラゼパム（mitrazepam）、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、及びアルプラゾラムからなる群から選択される、請求項３０に記載の固形経口剤。
34. 少なくとも１つの活性剤が、ニトログリセリン、ジゴキシン、レボチロキシン、及びワルファリンからなる群から選択される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の固形経口剤。
35. 複数の不活性なコアを含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の固形経口剤。
36. 少なくとも１つの不活性なコアが、少なくとも１つの活性剤でコーティングされている、請求項３５に記載の複数の固形経口剤。
37. 各不活性なコアが、少なくとも１つの活性剤でコーティングされている、請求項３５に記載の固形経口剤。
38. 前記複数のコーティングされているコアが、薬学的に許容されるカプセル中に含有される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の固形経口剤。
39. 非対称の形状を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の固形経口剤。
40. 少なくとも４００ニュートンの破壊強度を有する不活性な不正加工抵抗性のコアを、活性剤を含むコーティングで囲むステップ
    を含む、固形経口剤を調製する方法。
41. （ａ）少なくとも４００ニュートンの破壊強度を有する不活性な不正加工抵抗性のコアを調製するステップと、
    （ｂ）前記コアを、活性剤を含むコーティングで囲むステップと
    を含む、固形経口剤を調製する方法。
42. 患者の疾患又は状態を治療する製剤の調製における、請求項１から３９のいずれかに記載の固形経口剤の使用。
43. 疼痛を治療する製剤の調製における、請求項３２に記載の固形経口剤の使用。
44. 過剰量服用の発生を減少させる製剤の調製における、請求項１から３９のいずれかに記載の固形経口剤の使用。
45. 過少量服用の発生を減少させる製剤の調製における、請求項１から３９のいずれかに記載の固形経口剤の使用。
46. 乱用されやすい活性剤の乱用の可能性を減少させる製剤の調製における、請求項３０に記載の固形経口剤の使用。
47. 不正加工抵抗性の固形経口剤の調製における乱用されやすい活性剤の使用であって、前記経口剤が、
    （ａ）少なくとも４００ニュートンの破壊強度を有する不活性な不正加工抵抗性のコアと、
    （ｂ）前記活性剤を含み前記コアを囲んでいるコーティングと
    を含む、使用。
48. 不正加工抵抗性の固形経口剤の調製における少なくとも４００ニュートンの破壊強度を有する不活性な不正加工抵抗性のコアの使用であって、前記経口剤が、
    （ａ）少なくとも４００ニュートンの破壊強度を有する前記不活性な不正加工抵抗性のコアと、
    （ｂ）乱用されやすい少なくとも１つの活性剤を含み前記コアを囲んでいるコーティングと
    を含む、使用。
    

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