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JP5580741B2 - 含窒素複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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JP5580741B2 JP2010529830A JP2010529830A JP5580741B2 JP 5580741 B2 JP5580741 B2 JP 5580741B2 JP 2010529830 A JP2010529830 A JP 2010529830A JP 2010529830 A JP2010529830 A JP 2010529830A JP 5580741 B2 JP5580741 B2 JP 5580741B2
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英之 杉山
琢 亀井
博信 前▲崎▼
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Description

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な含窒素複素環化合物およびその用途に関する。
［発明の背景］
タキキニンとは一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニン−Ａ（ＮＫ−Ａ）、ニューロキニン−Ｂ（ＮＫ−Ｂ）が知られている。これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）、ニューロキニン−３（ＮＫ−３））に結合することによって、様々な生理作用を発揮することが知られている。
その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能のほか、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用等の生理作用を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが二次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、心血管変調、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいはアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、頻尿、精神病、嘔吐等）に関与していると考えられている（例えば、フィジオロジカル レヴューズ（Physiological Reviews），1993年，第73巻，ｐ.229-308、ジャーナル オブ オートノミック ファーマコロジー（Journal of Autonomic Pharmacology），1993年，第13巻，ｐ.23-93参照。）。
現在、ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物として、国際公開第０３／０５７６６８号パンフレットには、式
〔式中、Ａ環およびＢ環は、各々、置換基を有していてもよい芳香環を示し、Ａ環およびＢ環の結合手又は置換基が結合することによって環を形成してもよく、Ｃ環は、オキソ以外に置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環（但し、２，３−ジオキソピロリジン環を除く。）を示し、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、--- は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第０３／１０１９６４号パンフレットには、式
〔式中、Ａｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基または芳香族複素環基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ｚは置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。但し、Ｚがオキソ基で置換されたメチレン基のとき、Ｒ１はメチル基でなく、Ｚがメチル基で置換されたメチレン基のとき、Ｂ環は置換基を有した芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第２００５／０６８４２７号パンフレットには、式
〔式中、Ａ環は、更に置換基を有していてもよい含窒素複素環を、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｚはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、‐‐‐は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第２００６／０３０９７５号パンフレットには、式
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有するベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第２００６／１１５２８６号パンフレットには、式
〔式中、
Ａ環は、さらに置換されていてもよいピペリジン環を示し、
Ｒ１は、水素原子またはＲ１’−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基
（式中、Ｒ１’は、
(ｉ)置換されていてもよい含窒素５または６員複素環基、
(ｉｉ)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(ｉｉｉ)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す）を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基を示す（ただし、ｃｉｓ−１−（メトキシアセチル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミンおよびｃｉｓ−１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］ベンジル］−３−フェニル−４−ピペリジンアミンを除く）。〕で表される、光学活性な化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第２００７／０１５５８８号パンフレットには、式
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を、ＺはＣ１−６アルキル基を有していてもよいメチレン基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環およびＣ環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ２は隣接するＢ環上の置換基とともに環を形成してもよい（但し、式
および式
で表される化合物を除く）。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第２００７／０８９０３１号パンフレットには、式
〔式中、
Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を、
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、
ＺはＣ１−６アルキル基を有していてもよいメチレン基を、
Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、
Ｂは置換基を有していてもよい単環式芳香族複素環基（単環式芳香族複素環の置換基同士が結合して環を形成していてもよい）を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第２００８／１３３３４４号パンフレットには、式
〔式中、Ｒ１は、カルバモイルメチル、メチルスルホニルエチルカルボニル等；Ｒ２はメチルまたはシクロプロピル；Ｒ３は水素原子またはメチル；Ｒ４は塩素原子またはトリフルオロメチル；Ｒ５は塩素原子またはトリフルオロメチル；および式
で表される基は、式
（式中、Ｒ６は水素原子、メチル、エチルまたはイソプロピル；Ｒ７は水素原子、メチルまたは塩素原子；およびＲ８は水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル；を示す）で表される基、または３−メチルチオフェン−２−イル；を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
また、国際公開第２００９／０７２６４３号パンフレットには、式
〔式中、Ａ環は、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環を、Ｃ環は置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいアミノ基を、Ｒ２はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物（但し、Ｎ−［（ｒａｃ．）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［（ｒａｃ．）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニルピペリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［（ｒａｃ．）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（メチルスルホニル）アミノ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］ベンズアミド、Ｎ−イソプロピル−［（ｒａｃ．）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−３−ピペリジニル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ−エチル−［（ｒａｃ．）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−３−ピペリジニル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ−プロピル−［（ｒａｃ．）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−３−ピペリジニル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ−エチル−［（ｒａｃ．）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ］フェニル］−３−ピペリジニル］−４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミドおよび４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（ｒａｃ．）−４−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−３−ピペリジニル］ベンズアミドは除く。）またはその塩が記載されている。
また、米国特許出願公開第２００５／０２５６１６４号明細書には、ＮＫ−１およびＮＫ−３受容体拮抗薬として、下記化合物が記載されている。
［式中、ｍ、ｎおよびｓは、それぞれ独立して、０または１であり、Ｌは、−Ｏ−または−ＮＲ４−であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−へテロアリール等であり、Ｒ３は、水素等であり、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等である。］
Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（２００６），３６（２／３），２３５−２５８には、タキキニン、あるいはＳＰ、ＮＫ−ＡまたはＮＫ−Ｂの受容体拮抗薬として、以下の化合物が記載されている。
また、国際公開第２００４／１１１０００号パンフレットには、タキキニン受容体拮抗作用を有する化合物として、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が記載されている。
［式中、
−Ｘ−は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｙは、
（式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル等であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または低級アルコキシである）等であり、
−Ｚ−は、結合または−ＣＨ（Ｒ１１）−（式中、Ｒ１１は水素または低級アルキルである）であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒になってオキソを形成し、
Ｒ８は、水素、（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルまたはアミノ保護基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン等である。〕
また、ＮＫ２受容体の選択的ペプチド拮抗剤が知られている（Ｂｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０年, １００巻, ５８８−５９２頁および国際公開第９７／３１９４１号パンフレット）。しかしながら、これら公知のペプチド性ＮＫ２拮抗薬は、活性が弱く、また、代謝的に不安定であることから、実用的な予防薬又は治療薬として供するのは難しい。
選択的非ペプチド系ＮＫ２受容体拮抗薬としては、ＳＲ ４８９６８（Ｂｒｉｔ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １９９２年、１０５巻、 ７７頁）、ＧＲ−１５９８９７（Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ. １９９４年, ４巻, １９５１頁）、ＣＰ ９６３４５（Ｓｃｉｅｎｃｅ, １９９１年, ２５１巻, ４３５頁）、ＲＰ ６７５８０（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９１年， ８８巻, １０２０８頁）、ＺＤ ７９４４（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ， Ｐａｒｔ １，２１４ｔｈ ＮＡＴＩＯＮＡＬ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ， ＮＶ，Ｓｅｐｔ ７−１１，１９９７年，ＭＥＤＩ ２６４）、国際公開第０２／３８５４７号パンフレット、国際公開第０２／３８５４８号パンフレット、国際公開第０２／０８３６６３号パンフレット、国際公開第０２／０８３６６４号パンフレットなどが知られている。
また、含窒素複素環と縮合してなるキノリン誘導体としては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００, ６５, ６５５−６６６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．, ２００３, ６８, ４４２−４５１；Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ., ２００１, ３, ２１８９−２１９１；Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ., ２００１, ３, ４２１７−４２２０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７, ２００１, ５６１５−５６２４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０， １９９９, １２１５−１２１８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０, １９９９, ３３３９−３３４２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ, ２００４, ６３, １６８５−１７１２および米国特許第５，２８８，７２５号明細書などに記載の化合物が知られている。さらに、国際公開第０５／１０５８０２号パンフレットが知られている。
特開２００７−２７７２３１号および国際公開第２００６／０３０９８４号パンフレットには、タキキニン受容体アンタゴニストの合成中間体として、以下の化合物が開示されている。
また、国際公開第２００４／１１１０００号パンフレットには、タキキニン受容体アンタゴニストの合成中間体として、以下の化合物が開示されている。
また、国際公開第２０００／０１８４０３号パンフレットには、ＮＫ１受容体アンタゴニストの合成中間体として、以下の化合物が開示されている。
また、米国特許出願公開第２００７／０１６７４３３号明細書には、β−セクレターゼ、カテプシンＤ、プラスメプシンＩＩおよび／またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成中間体、および国際公開第２００６／００５７４１号パンフレットには、レニン阻害物質の合成中間体として、下記化合物が記載されている。
また、国際公開第２００３／０４５９２０号パンフレットには、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ−１Ｒ）アンタゴニストとして、以下の化合物が開示されている。
また、国際公開第２００２／０８８１０１号パンフレットには、ＢＡＣＥ（βアミロイド前駆体蛋白分解酵素）阻害剤として、以下の化合物が開示されている。
また、ＮＫ３受容体は、中枢疾患、特にうつとの関連性が指摘されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， ８３（２００６）， ５３３−５３９、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．， ４， ９６７−９７５， ２００５）。したがって、ＮＫ３受容体に結合作用を示す化合物は、かかる中枢疾患の治療薬として有望と考えられる。
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、タキキニン受容体拮抗作用等を有する含窒素複素環化合物、および該化合物を含む医薬等を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物（以下、単に化合物（Ｉ）ということがある）またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗作用、特に、ＮＫ−１受容体拮抗作用、ＮＫ−２受容体拮抗作用、ＮＫ−３受容体拮抗作用等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕式
〔式中、Ａ環は含窒素複素環を；
Ｂ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；
Ｄ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；
Ｌは、式
で表される基を；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよく、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよい；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
ｍおよびｎは独立して、それぞれ０ないし５の整数を；
ｍ＋ｎは、２ないし５の整数を；
‐‐‐ は、単結合または二重結合を示す。
但し、Ｌが式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される基であるとき、Ｄ環は置換基を有する芳香環である。〕で表される化合物（但し、Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ’−［２−フェニルピペリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ’−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−イル］ウレア及びＮ−［４−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）ウレアは除く。）またはその塩；
〔２〕Ａ環がピペリジン環またはピロリジン環である、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいチエニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔５〕Ｄ環が置換基を有していてもよいフェニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔６〕Ｒ１が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示すか、または一緒になって、酸素原子を示す。)で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔７〕Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔８〕Ｌが、式
(式中、Ｒ３’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す)で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔９〕Ｄ環が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基または３，５−ジクロロフェニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１０〕上記〔１〕記載の、４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチルまたはその塩；
〔１１〕上記〔１〕記載の、１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素またはその塩；
〔１２〕上記〔１〕記載の、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素またはその塩；
〔１３〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１４〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１５〕ＮＫ１受容体拮抗剤である、上記〔１４〕記載の医薬；
〔１６〕ＮＫ２受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、上記〔１５〕記載の医薬；
〔１７〕ＮＫ２受容体拮抗剤である、上記〔１４〕記載の医薬；
〔１８〕ＮＫ１受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、上記〔１７〕記載の医薬；
〔１９〕下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である上記〔１４〕記載の医薬；
〔２０〕過活動膀胱、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシア、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である上記〔１４〕記載の医薬；
〔２１〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療方法；
〔２２〕下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、タキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ−１受容体拮抗作用、ＮＫ−２受容体拮抗作用、ＮＫ−３受容体拮抗作用等に優れており、かつ、毒性が小さいので医薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、医薬、例えば、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患等の各種疾患の予防・治療剤として有用である。
［発明の詳細な説明］
以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ａ環の説明）
前記式中、Ａ環は、含窒素複素環を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし５の整数を、ｍ＋ｎは２ないし５の整数を、‐‐‐ は単結合または二重結合を示す。すなわち、Ａ環は、環構成原子として１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有し、Ｒ１、Ｂ環および部分構造：
を置換基として有する、５〜８員の飽和または不飽和含窒素複素環を示す。
Ａ環としては、例えば、下記構造を有するものが好ましい。
さらに、Ａ環としては、ピペリジン環またはピロリジン環が好ましい。
さらに、ｍ＝１、ｎ＝１のときは、式
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物；または
ｍ＝２、ｎ＝１のときは、式
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物
が好ましい。
（Ｂ環およびＤ環の説明）
前記式中、Ｂ環およびＤ環は、それぞれ置換基を有していてもよい芳香環を示す。
「芳香環」としては、アリール基または芳香族複素環基が挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ６−１４アリール基等が用いられ、好ましくは、フェニルである。
「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１〜４個含む二環性または三環性縮合環基（好ましくは、上記の５〜６員芳香族複素環が、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５〜６員複素環（例、チエニル等）１〜２個、またはベンゼン環と縮合して形成される基；例えば、ベンゾイミダゾリル等）等が用いられる。
Ｂ環およびＤ環で示される「芳香環」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）、
（５）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等）、
（６）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等）、
（７）不飽和部分を含んでもよく、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、
（９）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）、
（１０）ヒドロキシ基、
（１１）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（１３）メルカプト基、
（１４）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１５）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１６）アミノ基、
（１７）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１８）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（１９）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（２０）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ等）、
（２１）ホルミル基、
（２２）Ｃ１−３アルコキシ基、ヘテロアリール基（例、テトラゾリル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルカルボニルアミノ）およびヒドロキシ基から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシアセチル等）、
（２３）ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
（２４）シアノ基を有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（２５）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環−カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
（２６）カルボキシ基、
（２７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（２８）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（２９）カルバモイル基、
（３０）チオカルバモイル基、
（３１）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３２）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３３）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３４）ハロゲン原子を有していてもよい１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（３５）モノ−、又はジ−Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）
（３６）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
（３７）Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（３８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、
（４０）ホルミルアミノ基、
（４１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ等）、
（４２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４５）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４６）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４７）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（４８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（４９）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５０）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５１）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５２）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）およびＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル等）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基〔たとえばピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル，５−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）などの芳香族複素環基；たとえばオキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル、３−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジアゼパン−２−イル、１，４−ジアゼパン−５−イル、１，４−ジアゼパン−６−イル）、ジアゾカニル（１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−オキサゾリジニルなどの非芳香族複素環基；前出の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基、たとえば、インドリル、ジヒドロキノリルなどの複素環基；前出の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基、たとえば、、オキサゾリニル（例、２−オキサゾリニル）、ジヒドロフラニル（例、２，５−ジヒドロフラン−３−イル）など〕、
（５３）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（５４）オキソ基、
（５５）Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）
等から選ばれる１〜３個が挙げられる。
Ｂ環は、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいチエニル基またはピリジル基が好ましく、（１）（ｉ）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、（２）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基を１〜３個有していてもよいチエニル基または（３）（ｉ）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基がより好ましく、（１）（ｉ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を１個有していてもよいチエニル基または（３）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいピリジル基がさらに好ましい。中でもとりわけ、（１）（ｉ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を1個有していてもよいピリジル基が好ましい。
Ｄ環は、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基またはピリジル基が好ましい。なお、Ｄ環は、好ましくは６−キノリルおよびナフチルではない。Ｄ環は、好ましくは単環である。
Ｄ環の置換基としては、
（１）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（４）シアノ基、
（５）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（８）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基で１〜３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族複素環基
等から選ばれる１〜３個の置換基が好ましい。
さらに好ましいＤ環としては、例えば、
［１］（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル）、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（４）シアノ基、
（５）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（７）１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、クロロフェニル）、および
（８）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１〜３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、テトラゾリル、トリフルオロメチルテトラゾリル）
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、または
［２］Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で１〜３個置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）で１〜３個（好ましくは１個）置換されていてもよい、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、またはピリジル基が挙げられる。
さらに、Ｄ環としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、
より好ましくは、（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）および（４）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１〜３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
特に好ましくは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基である。
Ｄ環が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である場合、ＮＫ１受容体拮抗活性の発現に好適であり、３，５−ジクロロフェニル基である場合、ＮＫ３受容体拮抗活性の発現に好適である。
（Ｒ1の説明）
前記式中、Ｒ1は水素原子または置換基を示す。
Ｒ１で示される「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示すか、または、一緒になって酸素原子を示す。)で表される基が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、単環式不飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１〜１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびアラルキル基等が用いられる。
「アルキル基」としては、例えばＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましい。
「アルケニル基」としては、例えばＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル（allyl）、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が好ましい。
「アルキニル基」としては、例えばＣ２−６アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えばＣ３−８シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましく、Ｃ３−６シクロアルキル基がより好ましい。
「シクロアルケニル基」としては、例えばＣ３−８シクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）等が好ましく、Ｃ３−６シクロアルケニル基がより好ましい。
「アリール基」としては、例えばＣ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
「アラルキル基」としては、例えばＣ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）等が好ましい。
該「炭化水素基」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等）、
（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、
（６）ヒドロキシ基、
（７）ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびＣ１−３アルキル−カルボニルアミノ基から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
（９）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（１０）メルカプト基、
（１１）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１２）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１３）アミノ基、
（１４）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１５）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
（１６）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（１７）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（１８）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ等）、
（１９）ホルミル基、
（２０）ヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（２２）カルボキシ基、
（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（２５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環−カルボニル基（例、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル）、
（２６）Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル基
（２７）カルバモイル基、
（２８）チオカルバモイル基、
（２９）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３０）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３１）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（３３）Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（３４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３５）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、
（３６）ホルミルアミノ基、
（３７）水酸基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ等）、
（３８）Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（３９）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４０）ハロゲン原子、又はＣ１−３アルキル基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環−カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
（４１）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環−オキシカルボニルアミノ基（例、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ）、
（４２）ニトロ基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシカルボニルアミノ基、
（４３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロポキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ等）、
（４５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４６）Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ等）、
（４７）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４８）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４９）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（５０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（５１）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５２）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５３）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５４）３−モノ−、又は３，３−ジ−Ｃ１−３アルキルウレイド、
（５５）１，３，３−トリ−Ｃ１−３アルキルウレイド、
（５６）３−Ｃ３−８シクロアルキルウレイド、
（５７）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）およびＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル等）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１乃至３種のヘテロ原子を、１ないし５個含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基〔たとえばピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）などの芳香族複素環基；たとえばオキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル、３−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジアゼパン−２−イル、１，４−ジアゼパン−５−イル、１，４−ジアゼパン−６−イル）、ジアゾカニル（１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル（例、２−イソチアゾリジニル）などの非芳香族複素環基；前出の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基、たとえば、インドリル、ジヒドロキノリルなどの複素環基；前出の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基、たとえば、ジヒドロフラニルなど。〕、
（５８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（５９）オキソ基、
（６０）Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）
等から選ばれる１〜３個が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種の１〜４個（好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含む４〜１４員（好ましくは４〜１０員（さらに好ましくは５〜１０員））の単環式、二環式または三環式（好ましくは単環式または二環式）の芳香族または非芳香族複素環基等が挙げられる。例えば、２−または３−アゼチニル、２−または３−オキセタニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４員環基、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、２−または４−イミダゾリジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−または３−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラン−２または３−イル、２、４−または５−オキサゾリニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５員環基、例えば、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む６員環基、例えば、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｃ］フリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む二環性または三環性縮合環基（好ましくは、上記の５〜６員環が、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５〜６員環基１〜２個と縮合して形成される基）等が用いられる。なかでも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員（好ましくは５または６員）の芳香族または非芳香族複素環基が好ましい。
該「複素環基」の「置換基」としては、それぞれ、上記Ｂ環およびＤ環の「芳香環」の置換基として例示した（１）〜（６０）の置換基と同様の１〜３個の置換基が用いられる。
Ｒ1で示される「アシル基」としては、例えば、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ７、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ７、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ８−ＮＲ８’−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ９または−ＳＯ２−Ｒ９〔式中、Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはカルバモイル基、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシル基が挙げられる。
Ｒ７およびＲ９で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｒ８およびＲ８’で示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ1で示される「−ＮＲ５Ｒ６」におけるＲ５およびＲ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「アシル基」としては、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
「−ＮＲ５Ｒ６」におけるＲ５およびＲ６が、一緒になって、酸素原子を示す場合、Ｒ1はニトロソ基（−ＮＯ）である。
Ｒ１は、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル等）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、(c)オキソ基、(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、（e）ハロゲン原子および（f）シアノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキサゾリニル、ジヒドロフラニル）、
（５）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７’
〔式中、Ｒ７’は
（ａ）
(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v)Ｃ６−１２アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、
(vi)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ基）および
（vii）シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｂ）
(i)オキソ基、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、および(h)Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（iv）シアノ基を有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（v）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基またはＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
（vi）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
（vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
（ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
（xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
（xii）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１４アリール−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）、
（xiii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルカルボニルアミノ）、カルバモイル基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキル基（例、メチル）、
（xiv）ホルミル基、および
（xv）シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、
（ｃ）
（i）窒素原子がＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
（ii）窒素原子がＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ)、
（iii）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
（vi）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）Ｃ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、
(viii)窒素原子がＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
（ix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（x）Ｃ１−３アルキル基（例、メチル）およびＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいカルバモイル基、
（xi）Ｃ１−３アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（xii）Ｃ１−３アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
（xiii）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
（xiv）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環（例、テトラヒドロピラニル）オキシ−カルボニルアミノ基、
（xv）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピぺリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
（xvi）ニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ−カルボニルアミノ基、および
（xvii）カルボキシ基
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）、
（ｄ）
（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
（ii）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(iii)１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基で１〜３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル）、および
（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、または
（ｅ）カルバモイル基である〕で表される基、
（６）式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ７’’
〔式中、Ｒ７’’は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｂ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）、または
（ｃ）ニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基
である〕で表される基、
（７）式：−ＳＯ２−Ｒ９’
〔式中、Ｒ９’は
（ａ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、ピリジル）
である〕で表される基、
（８）式：−ＮＲ５’Ｒ６’
〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）
であるか、または
（ｅ）一緒になって、酸素原子を示す〕で表される基、
（９）式：−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７’’’Ｒ８’’
〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ６−１２アリール基（例、フェニル基）、Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、（iii）Ｃ１−３アルキル基、（iv）アミノ基および（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、または
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環−カルボニルアミノ基（例、ピペリジルカルボニルアミノ）
である〕で表される基、または
（１０）式：−（Ｃ＝Ｓ）−Ｒ７’’’’
〔式中、Ｒ７’’’’は、
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、イミダゾリル）
である〕で表される基
である。
より好ましくは、Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル等）で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、(c)オキソ基、(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）および（e）ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキサゾリニル、ジヒドロフラニル）、
（５）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７’
〔式中、Ｒ７’は
（ａ）
(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v)Ｃ６−１２アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、および
(vi)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ基）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｂ）
(i)オキソ基、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、(h)Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（iv）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（v）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基またはＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
（vi）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
（vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
（ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
（x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
（xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
（xii）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１４アリール−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）、
（xiii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルカルボニルアミノ）、カルバモイル基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキル基（例、メチル）、
（xiv）ホルミル基、および
（xv）シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、
（ｃ）
（i）窒素原子がＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
（ii）窒素原子がＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ)、
（iii）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
（vi）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）Ｃ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）およびまたはＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、
(viii)窒素原子がＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
（ix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（x）カルバモイル基、
（xi）Ｃ１−３アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（xii）Ｃ１−３アルキル基（例、メチル）およびまたはハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環基カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
（xiii）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
（xiv）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環（例、テトラヒドロピラニル）オキシ−カルボニルアミノ基
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）、
（ｄ）
（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
(ii)１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基で１〜３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル）、
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル）、または
（ｅ）カルバモイル基である〕で表される基、
（６）式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ７’’
〔式中、Ｒ７’’は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である〕で表される基、
（７）式：−ＳＯ２−Ｒ９’
〔式中、Ｒ９’は
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、ピリジル）である〕で表される基、
または
（８）式：−ＮＲ５’Ｒ６’
〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）である〕で表される基、または
（９）式：−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７’’’Ｒ８’’
〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ６−１２アリール基（例、フェニル基）、Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１−３アルキル−カルボニル基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、（iii）Ｃ１−３アルキル基、（iv）アミノ基および（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基でから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
である〕で表される基、
である。
（Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの説明）
前記式（Ｉ）中、Ｌは式
で表される基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよく、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂで示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）等が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂで示される「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」としては、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。
Ｒ２とＲ３、およびＲ４ａとＲ４ｂの結合を介する、アルキレン鎖としては、エチレン、トリメチレン、プロピレン等のＣ２−６アルキレン基が挙げられる。
Ｒ２とＲ３、およびＲ４ａとＲ４ｂの結合を介する、アルケニレン鎖としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等のＣ２−６アルケニレン基が挙げられる。
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル）がより好ましく、特にメチル基が好ましい。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）が好ましく、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル）がより好ましく、特に水素原子またはメチル基が好ましい。
また、Ｒ２とＲ３が、エチレン、トリメチレンまたは−ＣＨ＝ＣＨ−を介して結合する態様も好ましい。
Ｒ４ａとＲ４ｂは、共に水素原子であるか、またはアルキレン鎖（例、エチレン）を介して結合している態様が好ましい。
Ｌとしては、式
(式中、Ｒ３’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）を示す)で表される基が好ましく、この場合、Ｒ３’としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましく、水素原子またはＣ１−４アルキル基（例、メチル）がより好ましく、特に水素原子またはメチル基が好ましい。
式（Ｉ）において、Ｌが式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される基あるとき、Ｄ環は置換基を有する芳香環であり、好ましくは置換基を有するフェニル基である。
また、化合物（Ｉ）において、Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ’−［２−フェニルピペリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−Ｎ’−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−イル］ウレア及びＮ−［４−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）ウレアは除かれる。
化合物（Ｉ）としては、以下のものが好ましく用いられる。
［化合物（Ｉ）−１］
Ａ環が、ピペリジン環またはピロリジン環であり、
Ｂ環が、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいチエニル基であり、
Ｄ環が、置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示すか、またはアルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子を示すか、またはアルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示す)で表される基であり、
ｍおよびｎは独立して、それぞれ１または２の整数であり、
ｍ＋ｎは、２または３の整数であり、
‐‐‐ が、単結合であり、
但し、Ｌが式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される基あるとき、Ｄ環は置換基を有するフェニル基である、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）−２］
Ａ環がピペリジン環またはピロリジン環であり、
Ｂ環が、（１）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基を１〜３個有していてもよいチエニル基であり、
Ｄ環が、（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）および（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、トリフルオロメチルテトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル等）で１〜３個置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、カルバモイルメチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル）、
（５）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７’
〔式中、Ｒ７’は
（ａ）(i)ヒドロキシ基、(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、(iii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル）および(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル）、
（ｂ）(i)オキソ基、(ii)ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、ヒドロキシアセチル）、(iii)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）および（iv）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、１−アセチルピペリジル、２，６−ジオキソ−４−ピペリジル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）または
（ｄ）カルバモイル基を示す〕で表される基、
（６）式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ７’’
〔式中、Ｒ７’’は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ）を示す〕で表される基、
（７）式：−ＳＯ２−Ｒ９’
〔式中、Ｒ９’は
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）
を示す〕で表される基、または
（８）式：−ＮＲ５’Ｒ６’
〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を１〜３個有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）
を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）−３］
Ａ環が、
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を１個有していてもよいチエニル基であり、
Ｄ環が、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基（特に、好ましくは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基）であり、
Ｌが、式
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ１が、
（１）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基および(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）で１〜３個置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、カルバモイルメチル）、または
（２）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７’’’
〔式中、Ｒ７’’’は、(i)オキソ基、(ii)ヒドロキシ基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）および(iii)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル）を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
[化合物（Ｉ）−４]
Ａ環が、
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）を1個有していてもよいピリジル基（特に好ましくは５−フルオロピリジン−２−イル基）であり、
Ｄ環が、（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）および（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、ハロゲン原子、及びシアノ基で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）(a)カルバモイル基、(b)ヒドロキシ基、(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）および(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル等）で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（３）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（４）(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、(c)オキソ基、(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル）および（e）ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロチオピラニル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキサゾリニル、ジヒドロフラニル）、
（５）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７’
〔式中、Ｒ７’は
（ａ）
(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v)Ｃ６−１２アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)および
(vi)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環−カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ基）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｂ）
(i)オキソ基、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、および(h)Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（iv）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（v）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基またはＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
（vi）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
（vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
（ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
（xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、
（xii）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１４アリール−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）、
（xiii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、カルバモイル基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキル基（例、メチル）、
（xiv）ホルミル基、および
（xv）シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、
（ｃ）
（i）窒素原子がＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
（ii）窒素原子がＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ)、
（iii）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
（vi）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）Ｃ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、
(viii)窒素原子がＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
（ix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（x）カルバモイル基、
（xi）Ｃ１−３アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（xii）Ｃ１−３アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環基カルボニルアミノ基（例、ピリジルカルボニルアミノ）、
（xiii）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
（xiv）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環（例、テトラヒドロピラニル）オキシ−カルボニルアミノ基
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）、
（ｄ）
（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
(ii)１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基で１〜３個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、または
（ｅ）カルバモイル基である〕で表される基、
（６）式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ７’’
〔式中、Ｒ７’’は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である〕で表される基、
（７）式：−ＳＯ２−Ｒ９’
〔式中、Ｒ９’は
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）およびＣ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、ピリジル）である〕で表される基、
（８）式：−ＮＲ５’Ｒ６’
〔式中、Ｒ５’およびＲ６’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）
である〕で表される基、または
（９）式：−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７’’’Ｒ８’’
〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ６−１２アリール基（例、フェニル基）、Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）またはＣ１−３アルキル−カルボニル基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、（iii）Ｃ１−３アルキル基、（iv）アミノ基および（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）−４は、良好なＮＫ１受容体拮抗活性を示す。
[化合物（Ｉ）−５]
Ａ環が、
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、（１）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基または（２）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジル基であり、
Ｄ環が、（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）または（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｌが、式
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ１が、
（１）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７’
〔式中、Ｒ７’は
（ａ）
(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(iii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｂ）
(i)オキソ基、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(b)Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、(d)シアノ基、(e)ヒドロキシ基、(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、(g)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、および(h)Ｃ１−３アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（iv）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（v）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基またはＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
（vi）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
（vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、
（ix）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（x）オキソ基で置換されていてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ジヒドロフラニル、オキサゾリニル）、
（xi）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）、および
（xii）Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１４アリール−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、または
（ｃ）
（i）窒素原子がＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ）、
（ii）窒素原子がＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ)、
（iii）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
（vi）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ）を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）１〜３個のＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいウレイド基、
(viii)窒素原子がＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、および
（ix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）である〕で表される基、
または
（２）式：−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７’’’Ｒ８’’
〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）、または
（ｄ）（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）および（iii）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）−５は、良好なＮＫ２受容体拮抗活性を示す。
[化合物（Ｉ）−６]
Ａ環が、
で示されるいずれかの環であり、
Ｂ環が、１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｄ環が、（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）または（２）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基（特に好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジクロロフェニル基または４−クロロフェニル基）であり、
Ｌが、式
で表される基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、それぞれ、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）を示すか、またはアルキレン鎖を介して結合し、
Ｒ１が、
（１）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ７’
〔式中、Ｒ７’は
（ａ）
(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(iii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジル）および
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｂ）
(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピルおよび）、シアノ基、およびヒドロキシ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル）、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（iv）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（v）Ｃ１−６アルキルスルホニル基またはＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル）、
（vi）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル）、
（vii）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（viii）オキソ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル）、および
（ix）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、アゼチニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、または
（ｃ）
（i）ヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
（ii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ)、
（iii）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、
（iv）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（v）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環基（例、テトラゾリル、５−トリフルオロメチルテトラゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル）、
（vi）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ）を有していてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、シクロブチル）である〕で表される基、
または
（２）式：−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７’’’Ｒ８’’
〔式中、Ｒ７’’’およびＲ８’’は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、または
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜７員の芳香族または非芳香族複素環基（例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）
を示す〕で表される基である、化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）−６は、良好なＮＫ３受容体拮抗活性を示す。
化合物（Ｉ）としては、以下に例示する化合物が特に好ましい：
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例２５）
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−２−オン（実施例３７）
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例５２）
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例６０）
（１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例７１ｂ）
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例８５）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド（実施例９５）
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素（実施例９７）
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素（実施例１８４）
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル（実施例３０５）
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素（実施例４２５）
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明は、化合物（Ｉ）およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。
化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマー等の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。
化合物（Ｉ）は、活性面からみて、
ｍ＝１、ｎ＝１のときは、式
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物；または、
ｍ＝２、ｎ＝１のときは、式
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物が好ましい。
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
以下の製造法において生成する中間体はカラムクロマトグラフィー、再結晶や蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記Ａ法からＦ法を用いて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）が式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩＩ）と称す）であり、かつＲ２ａ＝Ｒ３ａであるとき、以下に示すＡ法を用いて製造することができる。
〔Ａ法〕
［式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、アミノ基または複素環基を、Ｒ２ａ及びＲ３ａはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｒ１ａにおける「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」は、Ｒ１で定義した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」と同意義である。
（工程１）
本工程は式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＩ）と称す）を転位反応工程（工程１−１）に付し、引き続き加水分解反応工程（工程１−２）に付すことにより式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＩＩ）と称す）へ変換する工程である。
（工程１−１）
本工程は、それ自体公知の方法（例えば、社団法人 日本化学会編１９９１年刊「第４版 実験化学講座２０、有機合成ＩＩ」などに記載されている方法）、あるいはそれに準じる方法に従って行うことができる。
転位反応としては、Ｈｏｆｍａｎｎ転位反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位反応、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応などが挙げられ、化合物（ＩＩ）によっても異なるが、通常、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応が好ましく用いられる。
Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応では、通常、塩基の存在下、アジド化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させた後、加熱することにより行われる。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
アジド化剤としては例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いるのが好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
（工程１−２）
加水分解反応では、それ自体公知の方法により行うことができるが、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
（工程２）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）と、式
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（Ｘ）と称す）とを反応させることによって式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＶ）と称す）を製造する工程である。化合物（Ｘ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（Ｘ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＩＶ）と、式
Ｒ２ａ−Ｘ （ＸＩ）またはＲ３ａ−Ｘ（ＸＩ’）
［式中のＸは脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩ）と称す）とを反応させることによって式（Ｖ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（Ｖ）と称す）を製造する工程である。
Ｘで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基など）、ヘテロ環あるいはアリール基で置換されたオキシ基（コハク酸イミドオキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、キノリルオキシ、４−ニトロフェノキシなど）、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが挙げられ、特にハロゲン原子が好ましい。化合物（ＸＩ）の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
本反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。塩基には、例えば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、金属アミド（リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなど）、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム）などが含まれる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化塩（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ＸＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは約０〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
（工程４）
本工程は、化合物（Ｖ）を脱保護反応に付すことにより式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩ）と称す）を製造する工程である。
このような脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（Ｖ）の種類によっても異なるが、通常、酸の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｖ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程５）
本工程は化合物（ＶＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
アルキル化反応及びアシル化反応では、化合物（ＶＩ）と、式
Ｒ１ｂ−ＯＨ （ＸＩＩ） もしくは Ｒ１ｂ−Ｘ （ＸＩＩａ）
〔式中、Ｒ１ｂは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または複素環基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以後、それぞれを化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＸＩＩａ）と称す）を反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。Ｒ１ｂにおける「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」は、Ｒ１で定義した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル基」および「複素環基」と同意義である。化合物（ＸＩＩ）または化合物（ＸＩＩａ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＩ）または化合物（ＸＩＩａ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
アルキル化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩａ）を反応させることにより行うことが出来、Ａ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
アシル化反応は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編１９９１年刊「第４版 実験化学講座２２、有機合成ＩＶ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。添加剤の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、式（ＸＩＩａ）で表される化合物（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。化合物（ＸＩＩ）から反応性誘導体（化合物（ＸＩＩａ））への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、例えば、酸ハライドへの変換としては、酸ハロゲン化物（例、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）を用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物（例、３塩化リン、５塩化リンなど）を用いる方法などが挙げられる。上記反応性誘導体を用いる反応では、反応性誘導体あるいは化合物（ＶＩ）の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。反応で使用される溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」において記載した内容と同様である。
エナミン生成反応では、化合物（ＶＩ）をアルデヒド類あるいはケトン類と縮合させることによりエナミンとすることが出来る。
エナミン生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。アルデヒドとしては、例えば、ホルマリン、置換基を有していても良い脂肪族アルデヒド（アセトアルデヒドなど）、置換基を有していても良い芳香族アルデヒド（ベンズアルデヒドなど）などが用いらる。ケトン類としては、例えば、置換基を有していても良い脂肪族ケトン（アセトン、シクロヘキサノン、ピペリドンなど）、置換基を有していても良い芳香族ケトン（アセトフェノン、ベンゾフェノンなど）が用いられる。これらの使用量は、例えば、化合物（ＶＩ）１モルに対して約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。
還元的縮合反応では、上記のエナミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。イミニウムイオンは上記のエナミンの生成反応と同様の方法により得ることができる。エナミンあるいはイミニウムイオンの還元反応は、それ自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。好ましい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例えば、化合物（ＶＩ）１モルに対して約１〜５０モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜８０℃、好ましくは約−４０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。用いられる触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネ−ニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ＶＩ）1モルに対して約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５〜４０時間程度である。
本反応において、中間体であるエナミンあるいはイミニウムイオンを単離することなく、上記エナミンあるいはイミニウムイオンの生成反応および還元反応を同時に行なうこともできる。この場合、反応混合物のｐＨは、約４〜５とするのが好ましい。
アミノ化反応では、化合物（ＶＩ）をＮ−ニトロソ化することによって得られるＮ−ニトロソ体を還元後に、自体公知の方法、例えば上記のアルキル化反応またはアシル化反応などを行うことによって化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。
Ｎ−ニトロソ化反応は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編１９９１年刊「第４版 実験化学講座２０、有機合成ＩＩ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルや亜硝酸ナトリウムを用いる方法が挙げられ、その使用量は１当量〜２０当量、好ましくは１当量〜５当量である。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の酸を添加しても良い。このような溶媒としては、たとえば炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。酸としては例えば塩酸や硝酸が用いられる。反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５〜４０時間程度である。
Ｎ−ニトロソ体の還元反応は、通常、金属および金属塩、金属水素化物を用いることによって行うことができる。使用される金属および金属塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、その他金属（亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど）、金属塩（亜鉛−アマルガム、亜鉛−銅合金、アルミニウム−アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど）などが好ましい。金属水素化物としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムが用いられる。還元剤の使用量は、例えば、基質１モルに対して、１〜５０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールなど）、アミン類（液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ヘキサメチルホスホアミド）、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
反応温度は通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約−８０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。
（工程６）
本工程は化合物（ＩＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は化合物（ＶＩＩＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＩＸ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程８）
本工程は化合物（ＩＸ）と、式
Ｒ２ａ−Ｘ （ＸＩ）またはＲ３ａ−Ｘ（ＸＩ’）
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることによって化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程９）
本工程は化合物（ＩＩ）を転位反応に付すことにより式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩＩＩ）と称す）へ変換する工程である。本工程はＡ法の工程１−１において記載した転位反応と同様の方法により行うことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と、式
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＶＩＩ）と称す）とを反応させることによって化合物（ＩＶ）を製造する工程である。化合物（ＸＬＶＩＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＸ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
例えば、化合物（Ｉ）が式（ＶＩＩａ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＶＩＩａ）と称す）であるとき、以下に示すＢ法を用いて製造することができる。
〔Ｂ法〕
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と、式
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩＸ）と称す）とを反応させることによって式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩＶ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＩＸ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩＸ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＩＶ）と、式
Ｒ２ａ−Ｘ （ＸＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって式（ＸＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶ）と称す）を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＶＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は化合物（ＸＶＩＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＶＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は化合物（ＸＶＩＩＩ）と、式
Ｒ２ａ−Ｘ （ＸＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
また、化合物（ＶＩＩａ）は以下に示すＣ法を用いて製造することができる。
〔Ｃ法〕
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）をトリフルオロアセチル化反応に付すことにより式（ＸＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸ）と称す）を製造する工程である。
このような反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。本反応は、通常、トリフルオロアセチル化剤を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
トリフルオロアセチル化剤としては、例えば、トリフルオロ酢酸エステル類（トリフルオロ酢酸エチルなど）、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸スクシンイミドなどが用いられる。トリフルオロアセチル化剤の使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＸ）と、式
Ｒ２ａ−Ｘ （ＸＩ）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることによって式（ＸＸＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＸＩＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＶ）と称す）を製造する工程である。
このような反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）の種類によっても異なるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、アンモニウム塩（ベンジルトリエチルアンモニウム ヒドロキシドなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜４００時間、好ましくは約０．５〜１２０時間程度である。
（工程６）
本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）と、式
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させることによって式（ＸＸＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＶ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は、化合物（ＸＸＶ）と、式
Ｒ３ａ−Ｘ （ＸＩ’）
［式中の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＩ’）と称す）とを反応させることによって化合物（ＶＩＩａ）を製造する工程である。化合物（ＸＩ’）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、化合物（ＸＩ’）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜４モル当量程度である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
例えば、化合物（Ｉ）が式（ＸＸＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸ）と称す）であり、かつＲ２ａ＝Ｒ３ａであるとき、以下に示すＤ法を用いて製造することができる。
〔Ｄ法〕
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）と、式
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩ）と称す）とを反応させることによって式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＶＩＩ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と、式
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＩ）と称す）とを反応させることによって化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＩＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩＩ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＸＶＩＩ）と、式
Ｒ２ａ−Ｘ （ＸＩ）またはＲ３ａ−Ｘ（ＸＩ’）
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＩＸ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＩＸ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は化合物（ＸＸＩＸ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＸＸＸ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
例えば、化合物（Ｉ）が式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と称す）であるとき、以下に示すＥ法を用いて製造することができる。
〔Ｅ法〕
［式中、ｌは１ないし３の整数を、その他の各記号は上記と同意義を示す］
（工程１）
本工程は化合物（ＩＩＩ）を、式
［式中、各記号は上記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）と称す）を反応させることによって式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を塩基で処理することにより式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＶ）と称す）を製造する工程であり、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、金属アミド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなど）、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）などが用いられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などを挙げることが出来、適宜混合して用いても良い。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化塩（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは約０〜１２０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＸＸＩＶ）を、式
［式中、各記号は上記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＸ）と称す）とを反応させることによって式（ＸＸＸＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＸＸＩＸ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩＸ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＸＸＶ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＶＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は化合物（ＸＸＸＶＩ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
例えば、化合物（Ｉ）が式（ＸＬＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＶ）と称す）であるとき、以下に示すＦ法を用いて製造することができる。
〔Ｆ法〕
［式中、各記号は上記と同意義を示す］
（工程１）
本工程は化合物（ＩＩＩ）と、式
［式中、各記号は上記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＶＩ）と称す）を反応させることによって生成するイミンを還元反応に付すことによって式（ＸＬ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬ）と称す）を製造する工程である。化合物（ＸＬＶＩ）は、市販であるかもしくは公知の方法に準じて製造することができる。それらの使用量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＬＶＩ）は約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。本工程はＡ法の工程５において記載した還元的縮合反応と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＬ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＬＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＬＩ）をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化反応に付すことにより式（ＸＬＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩＩ）と称す）を製造する工程である。
このような反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ.」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ． ｍ． Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＬＩ）の種類によっても異なるが、通常、塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤を必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＸＬＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤としては、例えば、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルなどが挙げられ、その使用量は化合物化合物（ＸＬＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＬＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＬＩＩ）をカルボニル化反応に付すことにより式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩＩＩ）と称す）を製造する工程である。
カルボニル化反応に用いられるカルボニル化剤としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）あるいは炭酸ジエチルなどの炭酸エステルが用いられ、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。
溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＬＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程５）
本工程は化合物（ＸＬＩＩＩ）を脱保護反応に付すことにより式（ＸＬＩＶ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＬＩＶ）と称す）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程４において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は化合物（ＸＬＩＶ）を、アルキル化反応、アシル化反応、エナミン生成反応、還元的縮合反応、またはアミノ化反応に付すことにより、化合物（ＸＬＶ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程５において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
上記のＡ法およびＢ法において用いられる化合物（ＩＩ）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２００５０６８４２７、ＷＯ２００６００４１９５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １３（２００３）， ４４３１−４４３５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １５（２００５）， ４０２３−４０２８、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １７（２００７）， ５３１０−５３１５など）に準じて製造することが出来る。
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基等）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基等）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、フェニル基、トリチル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（ベンジル基等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基等）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ピラニル基、フラニル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。
保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）等に記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が利用できる。
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸等）、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等）、無機塩基（ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウム等）または有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
このような方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（リン酸緩衝液等）、有機溶媒（エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１、２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸等〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法等）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（酢酸エチル等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が用いられる。これらの溶媒は単独あるいは２種以上を適当な割合（例えば、１：１〜１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法等）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法等）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法等）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法等）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
さらに、本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（融点、溶解度、安定性等）および生物学的性質（体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、カプサイシンにより誘発される気管血管透過性の亢進抑制作用のほか、優れたタキキニン受容体拮抗作用、例えば、ＳＰ受容体拮抗作用（ＮＫ−１受容体拮抗作用）、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体拮抗作用等を有する。ＮＫ−１受容体拮抗作用とＮＫ−３受容体拮抗作用とを併有していてもよいし、ＮＫ−２受容体拮抗作用とＮＫ−３受容体拮抗作用とを併有していてもよい。本発明の化合物は、ＮＫ−１およびＮＫ−２受容体拮抗作用、特に、ＮＫ−１受容体拮抗作用に優れている。また、本発明の化合物は、ＮＫ−１およびＮＫ−２デュアル受容体拮抗作用、またはＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３トリプル受容体拮抗作用に優れている。このような本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。
従って、上記の優れた作用を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、以下のようなＳＰ関連疾患の安全な予防・治療薬として使用することができる。
（１）下部尿路疾患（下部尿路機能異常、下部尿路症状等を含む）〔例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、蓄尿症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下および欠如等）、排尿症状（尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤内臓痛、骨盤臓器脱に伴う症状（異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（尿管、尿道）等〕
（２）消化器疾患（例、機能性消化管疾患、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃食道逆流症、排便障害、便秘、下痢、吸収不良、消化不良、胃炎、十二指腸炎、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃潰瘍、消化性潰瘍、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染による消化器疾患）、痛み（例、内臓痛、腹痛、胃痛、むねやけ、体性痛、神経因性疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒）
（３）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
（４）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨パジェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
（５）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
（６）感染症〔例えば、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
（７）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
（８）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、不安症状、不快精神状態等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕
（９）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭搾、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）およびバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
（１０）疼痛〔例えば、偏頭痛、神経痛等〕
（１１）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
（１２）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
（１３）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕
（１４）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
（１５）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
（１６）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
（１７）その他の疾患
（i）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
（ii）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症等〕
（iii）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患等〕
（iv）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
（v）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
（vi）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
（vii）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
（viii）運動失調
（ix）慢性疲労症候群
本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤として、特に、上記のような下部尿路疾患、消化器疾患、中枢神経疾患等の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤等の液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の医薬製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の医薬製剤において、本発明の化合物またはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、あるいは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその塩が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、
（１）本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができる；
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる；
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる；
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる；
（５）本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、
等の優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０、ＹＭ１７８等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（８）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１０）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１１）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、オピオイド受容体完全作動薬（例、ペンタゾシン）、オピオイド受容体部分作動薬（例、ブプレノルフィン、アクソマゾール、ＴＲＫ−１３０）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、セロトニンノルアドレナリン取り込み阻害薬（例、デュロキセチン、ベンラファキシン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、ナフトピジル、シロドシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン、ギャバペンチン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトロピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン等)等も使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（saredutant）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１等のピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５等のペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０等のキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０等のピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（nepadutant）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４(CAM-2291)、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等のプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩等が挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのままもしくは薬学的に許容され得る担体等と混合し、上述した本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の併用剤の１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されない。本発明の化合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０.０５〜５０ｍｇであり、さらに好ましくは約０.２〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。本発明の化合物または併用剤としての１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、活性成分の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｒｆ：リターデーション ファクター
Ｒｔ：リテンション タイム
Ｎ：規定濃度
Ｍ：モル濃度
ＭＰａ：メガパスカル
ｗｔ％：重量パーセント
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｐ-ＴｓＯＨ：ｐ-トルエンスルホン酸
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリル
ＤＥＰＣ：ホスホロシアニド酸ジエチル
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社 ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社 ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社 ＺＭＤ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、２．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７５分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７６分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、３．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ
以下に例示する化合物の質量分析の記載では、対応する化合物の分子量をＭと表記する。
ＬＣによる分析
測定機器：島津製作所 ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、１５．００分（Ａ液/Ｂ液＝１５/８５）、１５．０１分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２０．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２０．０１分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）、２５．００分（Ａ液/Ｂ液＝７０/３０）
注入量：１０μＬ、流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
１Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した。
化合物名の立体配置の“＊”は、相対配置を表わし、特に記載がない場合はラセミ混合物を示す。
参考例１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
イソニコチン酸エチル（１５１ｇ）の酢酸エチル（１０００ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（１２６ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却後、オレンジ色の析出物をろ取した。析出物をエタノール（１０００ｍＬ）に懸濁した後、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｇ）を−４０℃で冷却しながら加え、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、エタノールを減圧下に留去した。生成物を酢酸エチル−ＴＨＦで抽出した後、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を減圧下に蒸留することにより１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（８５．８ｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。
沸点：６４−７７℃（１ｍｍＨｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９ (３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，２．３７（３Ｈ， ｓ）， ２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝３．３Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ ＝３．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
マグネシウム（１０．７６ｇ）のジエチルエーテル（１１０ｍＬ）懸濁液に、微量のヨウ素を加えた。３，４−ジクロロブロモベンゼン（１００ｇ）のジエチルエーテル（１１０ｍＬ）溶液の約１０分の１量を３５−４０℃でゆっくり加え、反応が始まるまで激しく撹拌した。反応が開始したら、残りの３，４−ジクロロブロモベンゼン／ジエチルエーテル溶液を反応温度が３５−４０℃に保たれるよう冷却しながらゆっくり加えた。全てを加えた後、４０℃で１時間撹拌し、その後０℃に冷却した。反応混合物にヨウ化銅（Ｉ）（１２．６ｇ）を加えた後、工程１で得られた化合物（５６．２ｇ）を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注いだ後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、沈殿物をデカンテーションにより取り除いた。反応混合溶液を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０％酢酸エチル／ヘキサン→２．５％アンモニア水／１７．５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、粗３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル（シス／トランス混合物）（７５．５ｇ）を褐色油状物として得た。
（工程３）
工程２で得られた化合物（７５．１ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液にα-クロロエチルクロロギ酸（ＡＣＥ−Ｃｌ）（３８．４ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール（３００ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液に懸濁させ、トリエチルアミン（３６．４ｍＬ）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（５７．０ｇ）のアセトニトリル（２８ｍＬ）溶液をゆっくり加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより淡黄色油状物（７３．７ｇ）を得た。得られた油状物（７０．０ｇ）をエタノール（３４８ｍＬ）に溶解させた。１Ｎナトリウムエトキシド／エタノール溶液（３４８ｍＬ）を加えた後、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）および水（４７８ｍＬ）を加え，９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、クエン酸（１７３ｇ）を加えた。エタノールを減圧下に留去した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で加温しながら抽出した。さらに酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で加温しながら抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより淡黄色粉末を得た。得られた淡黄色粉末をＴＨＦ―ＩＰＥから再結晶することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５８．６ｇ，４７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６５-１．８０（１Ｈ，ｍ）, ２．００−２．１０ （１Ｈ，ｍ），２．６０−２．９５ （４Ｈ，ｍ），４．００−４．３５ （２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１＆２．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．０ｇ）のトルエン（１３．６ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（１．６２ｇ）およびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ）および水（４７８ｍＬ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６２ｇ）を加えた。析出物をろ取することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．５８ｇ，５７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９０−８．２０（２Ｈ，ｂｒ）
参考例２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
参考例１の工程３で得られた化合物（９３．６ｇ）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）溶液を６０℃に加熱撹拌し、（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（１５．１ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液及び水（１００ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１日静置し、析出物をろ取した後、ＤＭＦ及び酢酸エチルで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩（３９．１ｇ，３２％，９８．８％ｄｅ）を白色粉末として得た。得られた白色粉末（３９．１ｇ（９８．８％ｄｅ））をクエン酸（１６．７ｇ）の水（２５０ｍＬ）溶液及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させて室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２８．７ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３００（Ｍ−ｔＢｕＯ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋Ｈ）
参考例３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
水素化ナトリウム（６０％油性、６．３６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル一塩酸塩（１９．０ｇ）を０℃で加え、５分間攪拌した。Ｎ−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（２５．０ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン（１２５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）混合液にジヒドロキシフェニルボラン（５．８２ｇ）、炭酸カリウム（４．４０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６７ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（１０．２ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），２．５４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（８Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１０．５ｇ）の２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，２．６３ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．６ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．１４ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（８．３１ｇ，７６％）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），３．５０−４．１０（６Ｈ，ｍ），７．０５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（６．３ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＮａ（３．６３ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加え，８５℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、クエン酸（５１ｇ）を加えた。エタノールを減圧下に留去した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル−ＩＰＥ−ヘキサンから結晶化することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（５．２６ｇ，９１％）が白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．６５−３．００（４Ｈ，ｍ），４．００−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（３０．５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を５５℃に加熱し、（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（６．０６ｇ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）溶液及び水（３０．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌後、析出物をろ取し、ＴＨＦ及びヘキサンで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−４−カルボン酸の（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩（１４．９ｇ，３５％，９８．９％ｄｅ）を白色粉末として得た。得られた白色粉末（１４．９ｇ（９８．９％ｄｅ））とクエン酸（８．０７ｇ）を水及びＴＨＦ／酢酸エチルに溶解させた後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（１０．１ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３２（Ｍ−ｔＢｕＯ）
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例４
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
４−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例３の工程１から３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０（Ｍ−ｔＢｕＯ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３９（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
参考例４の工程１で得られた化合物（３０．９ｇ）のアセトン（１４３ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（５．７９ｇ）のアセトン（９５．６ｍＬ）溶液及び水（２３．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌後、室温で２４時間静置した。反応混合物にアセトン（１００ｍＬ）を加えた後、析出物をろ取し、アセトンで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩（１６．２ｇ，３８％，＞９９．９％ｄｅ）を淡褐色粉末として得た。得られた粉末（１８．７ｇ（＞９９．９％ｄｅ））とクエン酸（８．８８ｇ）を水及びＴＨＦ／酢酸エチルに溶解させた後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３．０ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５０（Ｍ−ｔＢｕＯ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４０（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
５−ブロモ−２−クロロトルエンを用い、参考例１の工程１から３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８０（Ｍ−ｔＢｕＯ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１９．１ｇ）のＴＨＦ（２１６ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（３．２７ｇ）のＴＨＦ（５４ｍＬ）溶液及び水（２７ｍＬ）を滴下した。種晶を加えた後、室温で２４時間静置した。反応混合物を室温で６時間撹拌後、析出物をろ取し、ＴＨＦ及びヘキサンで洗浄することにより（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．６５ｇ，８６％）の（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩（３．５８ｇ，１４％，９８％ｄｅ）を白色粉末として得た。得られた粉末（３．５８ｇ（９８％ｄｅ）及び０．５７ｇ（９６％ｄｅ））とクエン酸（２．５２ｇ）を水及びＴＨＦ／酢酸エチルに溶解させた後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．６５ｇ，８６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８０（Ｍ−ｔＢｕＯ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
３，５−ジクロロ−ブロモベンゼンを用い、参考例１の工程１から３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，５−ジクロロメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物（９．１ｇ）、ＤＰＰＡ（１０．０ｇ）、及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ）を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（４．７８ｇ，５７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例８
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
４−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例３の工程１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋２Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１１．１ｇ）に酢酸（２５ｍＬ）及び塩酸（２５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却後、濃縮することにより１−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸 一塩酸塩（８．８２ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），１１．３−１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４−１３．０（１Ｈ，ｂｒ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（８．７８ｇ）と１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１．５ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）混合物を、５気圧の水素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（５０％ｗｅｔ，１．４ｇ）を加え、５気圧の水素雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。触媒をろ別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン（６．４８ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．４２ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１日撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．６６ｇ，２６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｍ），６．９０−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２６（２Ｈ，ｍ）
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３９（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例９
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
４−メチルフェニルボロン酸を用い、参考例３の工程１から３及び参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９１（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ＋Ｈ）
参考例１０
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
ｐ−ブロモクロロベンゼンを用い、参考例１の工程１から４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５（Ｍ−ｐ−ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例１１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
（工程１）
参考例１で得られた化合物（１．０３ｇ）およびピリジン（０．４０ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．３５ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ，９５％）を白色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．８０ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．０９４ｇ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。さらにヨウ化メチル（０．１７ｍＬ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ，８９％）を淡黄色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（Ｍ−ｔＢｕＯ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．６９ｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下に留去することによりＮ−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド 一塩酸塩（０．５１ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．４９ｇ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．３３ｇ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＥＰＣ（０．２９ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→９％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、Ｎ−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．６６ｇ，１００％）を白色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（０．６６ｇ）のメタノール（６．５ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）混合溶液に炭酸カリウム（０．３５ｇ）を室温で加え、５０℃で２４時間撹拌した。さらに炭酸カリウム（１．７０ｇ）を加え、５０℃で６日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→９％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．３０ｇ，５８％）を白色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
参考例１２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
参考例２で得られた化合物を用い、参考例１１の工程１から５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
参考例１３
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
３，４−ジクロロケイ皮酸（２１．７ｇ）および炭酸セシウム（２２．８ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（７．４７ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３，４−ジクロロケイ皮酸メチル（２２．４ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８１（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２０．４ｇ）およびＮ−（メトシキメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２２．０ｇ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３１ｍＬ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（３３．４ｇ，１００％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（３３．４ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液にＡＣＥ−Ｃｌ（１３．９ｇ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール（２５０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル／ＩＰＥで洗浄することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル 一塩酸塩（２６．９ｇ，９８％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（２６．４ｇ）およびトリエチルアミン（１３．０ｍＬ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（２０．４ｇ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 ３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３１．２ｇ，９８％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（３１．２ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３１．３ｍＬ）混合溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３１．３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を０℃まで冷却した後、反応溶液を１Ｎ塩酸（２７０ｍＬ）溶液で弱酸性とした。有機溶媒を減圧下に留去した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１９．２ｇ，６４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１＆１７．０Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（工程６）
工程５で得られた化合物（１４．４ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（１６．５ｇ）およびトリエチルアミン（８．３６ｍＬ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．３ｇ，１００％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５８（Ｍ−ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例１４
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロケイ皮酸を用い、参考例１３の工程１から工程６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例１５
Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン 一塩酸塩
（工程１）
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１０．０ｇ）、トリエチルアミン（７．３７ｍＬ）及びジメチルアミノピリジン（０．５４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（１１．５ｇ）を室温にて加え、１４時間撹拌した。反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（６．０ｇ）を追加し、さらに１日室温にて撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７４ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄後し、乾燥後、減圧下で濃縮し、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ，８６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（９Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１２．１ｇ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（１．８２ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌後、ヨウ化メチル（１１．４ｍＬ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ，９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１２．４ｇ）を２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（１００ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（９．３６ｇ，９３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７６（３Ｈ，ｓ），７．０４（３Ｈ，ｓ），６．００−９．００（２Ｈ，ｂｒ）
参考例１６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
（工程１）
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１０ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、８０℃にて１４時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥後、濃縮して［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル（１０．８ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．７６ｇ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．５９ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応混合物に２−ブロモ−１−クロロエタン（０．７７ｍＬ）を加え、室温で４５分撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１．８０ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），７．７８（３Ｈ，ｓ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．８０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を冷却し、６Ｎ塩酸で酸性にした後、減圧下メタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物（１．３９ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ），７．７８（３Ｈ，ｓ）
参考例１７
（２−オキソエチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
２−（フェニルアミノ）エタノール（１０．０ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（２３．９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、５５℃で７時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ，８８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｂｒ），３．７４−３．８５（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
オキザリルクロリド（０．３７ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（０．３９ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を５分間撹拌後、工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃から−２０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．３８ｇ，７７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
参考例１８
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
公知の方法（ＷＯ２００６／００４１９５）によって合成した（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．３３ｇ）のトルエン（２４ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（５．３０ｇ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；３０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（３．７９ｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例１〜１８に記載される化合物は以下の通りである（表Ａ−１）。
参考例１９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
４−フルオロケイ皮酸（８５ｇ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）のＴＨＦ（８５０ｍＬ）溶液に、５℃でオキサリルクロリド（９７．４ｇ）を１０分かけて滴下し、５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を、５℃で（４Ｒ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ）、トリエチルアミン（２５９ｇ）、塩化リチウム（１０８ｇ）及びＴＨＦ（８５０ｍＬ）の混合物に３０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。混合物を水（８５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＩＰＥから再結晶し、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３４ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ），４．１８−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２３．４ｇ）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１７．９ｇ）のトルエン（２３８ｍＬ）溶液に、５℃でトリフルオロ酢酸（１．０７ｍＬ）のトルエン（１１．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（低極性生成物，１７．１ｇ，５２％）及び（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（高極性生成物，１４．５ｇ，４４％）をそれぞれ白色粉末として得た。
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（低極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６１−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０２−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（１０Ｈ，ｍ）
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（高極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．００−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．６２−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３６（１１Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９２．４ｇ）のＤＭＡｃ（５００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で２０％水酸化パラジウム（９．２ｇ）を加えた後、４０℃で４時間水素をバブリング後、セライトを用いて触媒をろ別した。ろ液にトリエチルアミン（２０．４ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（４６．２ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液／水（１：１）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（９６ｇ）の水／ＴＨＦ（７５／２２２ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。水層にクエン酸（６２ｇ）を加えて酸性にした後、０℃で３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル／ＩＰＥから再結晶することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４８．７ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（２４．７ｇ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（２６．４ｇ）及びトリエチルアミン（１３．４ｍＬ）を加え、６５℃で３０分撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を滴下し、−１０℃から０℃で２時間撹拌した。混合物をトルエン（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（４００ｍＬ、３回）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）を用いてろ過した（酢酸エチルで溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＩＰＥで希釈した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより標題化合物（２１．７ｇ，９７％）を桃色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０８（Ｍ−ｔＢｕＯ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．４９（１１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．０１−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０（２Ｈ，ｍ）
参考例２０
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
４−フルオロケイ皮酸を用い、参考例１３の工程１から工程５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．１０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９６（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．０４ｇ）およびＤＭＦ（２２μＬ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５７８μＬ）を０℃で加え４５分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（０．６５３ｇ）、トリエチルアミン（２．３４ｍＬ）および塩化リチウム（０．７１ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって分離・精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（低極性生成物，０．７６ｇ，４８％）を無色油状物として、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（高極性生成物，０．５６ｇ，３６％）を白色粉末として得た。絶対配置は（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの単結晶Ｘ線結晶構造解析により決定した。
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（低極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ、ｓ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７８−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（高極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ、ｓ），２．５８−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６２−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ）のＴＨＦ（１４．４ｍＬ）および水（４．８ｍＬ）混合溶液に３０％過酸化水素水（９３９μＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（５１８μＬ）を０℃で加え、室温で８時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、生成物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、１０％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．１８５ｇ、８８％）を白色粉末として得た。
［α］Ｄ ２５＋３４．６°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．２５ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５０μＬ）およびＤＰＰＡ（０．２９ｇ）を室温で加え、９５℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより標題化合物（０．２５ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例２１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル］酢酸メチル（５．０ｇ）及び１８−クラウン−６（１０．３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃でビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１５％トルエン溶液，２１ｍＬ）を滴下した後、４−フルオロベンズアルデヒド（１．９５ｇ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（２Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（２．２４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２７（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、参考例１３の工程２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（２．９７ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．３０ｇ）及びジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）の混合物を、３気圧の水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、セライトろ過により触媒をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ，８９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．８５（５Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．７ｇ）及び濃塩酸／酢酸（４．２／４．２ｍＬ）の混合物を９０〜１００℃で３時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＡｃ（８．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＢｏｃ２Ｏ（２．８ｇ）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で２回及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することによって（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ，５６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．１０−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（５Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ）
（工程５）
工程４で得られた化合物を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ−ｐ-ＴｓＯＨ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例２２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
参考例１３の工程５で得られた化合物を用い、参考例２０の工程２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（低極性生成物）及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（高極性生成物）をそれぞれ白色粉末として得た。
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（低極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８−１．５０（９Ｈ、ｍ），２．６６−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７２−４．２２（５Ｈ，ｍ），４．２３−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４４（５Ｈ，ｍ）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（高極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ、ｓ），２．７０−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７２−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４７（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例２０の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７７−４．０３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、参考例１３の工程６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５８（Ｍ−ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
公知の方法（ＵＳ２００３／１４８８８８）を参考にして合成される（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸を用い、参考例２５の工程１〜２、参考例２１の工程３および参考例２５の工程５〜６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９９（Ｍ＋Ｈ）
参考例２４
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，４−ジフルオロケイ皮酸を用い、参考例１９の工程１から工程５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例２５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン酸（３０．０ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．９０ｍＬ）混合溶液に５℃で塩化オキサリル（２１．６ｍＬ）をゆっくり加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。このＴＨＦ溶液を、５℃で、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３１．０ｇ）、トリエチルアミン（１１４ｍＬ）および塩化リチウム（３４．８ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液に加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４０．０ｇ，７１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ），４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．８７（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（４０．０ｇ）およびＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（３０．５ｇ）のトルエン（２３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．８０ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、低極性化合物として（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０．０ｇ，３６％）を、高極性化合物として（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５．６ｇ，２８％）をそれぞれ白色粉末として得た。
低極性化合物の物性データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（４Ｈ，ｍ）
高極性化合物の物性データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０９−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．６１−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（７Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた低極性化合物（２１．６ｇ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液にＡＣＥ−Ｃｌ（７．８１ｇ）を室温で加えた後、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にメタノール（９０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、晶出した結晶をジエチルエーテルおよびジクロロメタンでろ取することにより（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン 一塩酸塩（１５．５ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ），３．４２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ），４．０２−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３８−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（６Ｈ，ｍ）（ＮＨおよびＨＣｌのプロトンは観測されなかった）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１５．５ｇ）のアセトニトリル（７３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．１５ｍＬ）を加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（９．６２ｇ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．８ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８＆１．５０（９Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．２９−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３７（７Ｈ，ｍ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（１７．０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）混合溶液に、０℃で４Ｎ水酸化リチウム（３５．１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、２Ｎ塩酸で酸性にした。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（７．３５ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９８（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）（ＣＯＯＨのプロトンは観測されなかった）
光学純度：９９．９％ｅｅ
（工程６）
工程５で得られた化合物（３．２６ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（３．５８ｇ）およびトリエチルアミン（１．８１ｍＬ）を室温で加え、７０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物（０．７６ｇ、２６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２４（Ｍ−ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２６
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２５の工程２で得られた高極性化合物を用い、参考例２５の工程３〜６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２４（Ｍ−ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
ピリジン（０．０３５ｍＬ）及びピペリジン（１．４３ｍＬ）の混合物にマロン酸（３０ｇ）を加え、７５℃に加熱した。この混合物に４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（２０ｇ）を滴下し、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。析出物をろ取し、０．１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ、３回）で洗浄し、乾燥させて４−フルオロ−２−メチルケイ皮酸（２４ｇ，９３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．９５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．８８（２Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、参考例１９の工程１から工程５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−ｔＢｕＯ＋Ｈ）
参考例２８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２５ｇ）のトルエン（１４２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍトルエン溶液，６８ｍＬ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に−７８℃でＤＭＦ（１６．５ｍＬ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（４．７ｇ，２６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７−７．６２（１Ｈ、ｍ），８．０３−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
水素化ナトリウム（５５ｗｔ％，１．９７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、０℃で（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（９．３ｇ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物に工程１で得られた化合物（４．７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（２Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパ−２−エン酸エチル（６．２ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，０．８Ｈｚ），７．３９−７．４７（２Ｈ、ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（４．７ｇ）のエタノール（４８ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）を室温で加え、５０℃で２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。水層にトリフルオロ酢酸を加えて酸性（ｐＨ２）とし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を減圧下濃縮して、（２Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパ−２−エン酸 トリフルオロ酢酸塩（４．７ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，０．８Ｈｚ），７．６２−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（２．５ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で塩化ピバロイル（１２．９ｇ）及びトリエチルアミン（２．２５ｇ）を加えて２時間撹拌した。この混合物に−７８℃でオキサゾリジノンのリチウムアニオン溶液（（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．７３ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，５．３４ｍＬ）を加えて１時間撹拌することで調製）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．３ｇ，８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ），４．２１−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，０．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（８．２６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、室温でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９．６ｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．５８ｇ）を加え、１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（低極性生成物，１１．８ｇ，４７％）を黄色油状物として、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（高極性生成物，１０．５ｇ，４１％）を黄色油状物として得た。
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（低極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ），３．２０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．６６ａｎｄ３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．１１−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（１０Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（高極性生成物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ），３．１５−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．３４ａｎｄ３．７３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．１１−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６Ｈｚ），４．４８−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（１０Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
（工程６）
工程５で得られた（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．４ｇ）、パラジウム−炭素（１．２６ｇ）及びメタノール（１１８ｍＬ）の混合物を１気圧の水素雰囲気下室温で、１８時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（４．６１ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５（Ｍ＋Ｈ）
（工程７）
工程６で得られた化合物（２．６５ｇ）のジクロロメタン（１１８ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ，７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４６−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．９７（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
（工程８）
工程７で得られた化合物（２．８ｇ）のメタノール溶液に水酸化ナトリウム（０．７ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸で酸性（ｐＨ５）とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥後、減圧下濃縮することによって（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２．３ｇ，８５％）を白色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１（Ｍ＋Ｈ）
（工程９）
工程８で得られた化合物（２．２９ｇ）のトルエン（２４．０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（２．４４ｇ）及びトリエチルアミン（１．２３ｍＬ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．２３ｍＬ）を滴下し、−１０℃から０℃で１．５時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（４回）で抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別後、減圧下濃縮することにより標題化合物（１．８３ｇ，８８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８−１．５５（９Ｈ，ｍ），２．９８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６５−４．０２（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例２９
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（４．６ｇ）の２−ブロモエタノール（２５．０ｇ）溶液を７０℃で１４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エタノール（３．１ｇ、５８％）を茶褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ）（ＮＨおよびＯＨのプロトンは観測されなかった）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３８ｇ）、イミダゾール（０．１２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．２６ｇ）のＤＭＡｃ（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（０．４８ｇ、８９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０１（６Ｈ、ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．２３−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．４８ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４１ｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）のＤＭＡｃ（５ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．５０ｇ）の酢酸（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）混合溶液を５０℃で１４時間撹拌した後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．３０（１Ｈ，ｂｒ），３．８５（４Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（２Ｈ，ｓ）
（工程５）
オキザリルクロリド（０．１５ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を５分間撹拌後、工程４で得られた化合物（０．３４ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃から−２０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２３ｇ，６９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．６９（３Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），９．７１（１Ｈ，ｓ）
参考例３０
［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
公知の方法（ＵＳ４５３２３５３）を参考にして合成される３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン 一塩酸塩（２．９３ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、クロロ炭酸４−ニトロフェニル（３．０７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｍＬ）を５℃にて滴下した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮することにより標題化合物（４．６６ｇ）を白色粉末として得た。
融点：１３６−１３８℃
参考例３１
［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
公知の方法（ＵＳ２００３／１５８４０９）を参考にして合成される３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン 一塩酸塩を用い、参考例３０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
融点：１４４−１４６℃
参考例３２
［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例３０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
融点：１４０−１４２℃
参考例３３
（３，５−ジブロモフェニル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
３，５−ジブロモアニリンを用い、参考例３０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
融点：１７１−１７３℃
参考例３４
４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
（工程１）
シアノ酢酸エチル（７．０ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン（１９ｍＬ）のＤＭＦ（３１０ｍＬ）溶液を室温にて１０分間撹拌後、０℃に冷却した。この混合物に１，１’−オキシビス（２−ブロモエタン）（１５．８ｇ）を０℃で加え、８０℃で４時間撹拌後、室温まで冷却した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮して４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（１０．１ｇ，８９％）を濃褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（８．０９ｇ）、エタノールで洗浄したラネーニッケル（５０％含水，５．１８ｇ）及びアンモニア（０．５％エタノール溶液、２００ｍＬ）の混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下濃縮することにより４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（６．７９ｇ，８２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（８．２９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（１９．３ｇ）を加え、２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮することにより４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（１１．７ｇ，８９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６６−４．８８（１Ｈ，ｍ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１１．３ｇ）のメタノール（１９０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７９ｍＬ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で中和した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥後、減圧下濃縮することにより、標題化合物（９．３ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２４−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７６（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
参考例３５
４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
（工程１）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．８ｇ）及び炭酸カリウム（７．６ｇ）及びＤＭＦ（７３ｍＬ）の混合物に、０℃でベンジルブロミド（４．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１日撹拌した後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、０．５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ベンジル（７．６ｇ，９４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６７−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４４（５Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２２ｇ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１．１Ｍ ＴＨＦ溶液，１．８２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌後、０℃に昇温して１５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却後、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ベンジル（０．１０ｇ，４４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．１８ｇ）及び２０％水酸化パラジウム（０．０２ｇ）のエタノール／酢酸エチル（２／１ｍＬ）混合物を、１気圧の水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させて標題化合物（０．０８４ｇ，７８％）を灰色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０，２．６Ｈｚ），１３．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例３６
ｔｒａｎｓ−４−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル（１．２ｇ）及びクロロ炭酸４−ニトロフェニル（１．２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＡＰ（０．７７ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより２−メチル−２−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロパン酸エチル（１．３ｇ，７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７０（６Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２３−８．３３（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．３ｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル 一塩酸塩（１．１ｇ）、炭酸カリウム（０．８８ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりｔｒａｎｓ−４−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．２ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．６６（８Ｈ，ｍ），１．７１−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．２９（４Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４４（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、参考例３５の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．６６（８Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ）
参考例３７
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
グリコール酸エチルを用い、参考例３６の工程１から工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ）
参考例３８
ｔｒａｎｓ−４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
イソシアナト酢酸エチルを用い、参考例３６の工程２及び工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），１．９０−２．２６（５Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例３９
ｔｒａｎｓ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
オルトギ酸トリエチル（２５ｍＬ）及びｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル 一塩酸塩（１．４ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加え、９０℃で３０分間撹拌した。この混合物にアジ化ナトリウム（１．６ｇ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、シリカゲルを用いてろ過（酢酸エチルで溶出）し、ろ液を濃縮することによりｔｒａｎｓ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（０．７８ｇ，５４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、参考例３５の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４０
ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル 一塩酸塩（２．７ｇ）、ピリジン（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下し、０℃で２．５時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、トルエン／酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりｔｒａｎｓ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．７ｇ，５１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．００（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．４９（５Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．７ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ）及び四塩化炭素（２５ｍＬ）の混合物を１２時間加熱還流した。この混合物にトリフェニルホスフィン（１．６ｇ）を追加し、２４時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）で希釈し、アジ化ナトリウム（０．４９ｇ）を加えて室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、トルエン／酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、０．５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．７ｇ，９３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３９（６Ｈ，ｍ），２．４５−２．６６（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．５０（５Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、参考例３５の工程３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．２５（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．４６（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．８９（１Ｈ，ｍ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４１
４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］安息香酸
（工程１）
ｐ−アミノ安息香酸メチルを用い、参考例４０の工程１及び工程２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］安息香酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．００（３Ｈ，ｓ），７．５７−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．３５（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（５．２ｇ）のＴＨＦ／メタノール／水（６．０／１８／９．５ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化リチウム水溶液（９．５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、減圧下濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチルで溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（４．３ｇ，８６％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１３−８．３６（２Ｈ，ｍ），１３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４２
４−［５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｇ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．８６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物を１００℃で２時間加熱した後、０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより４−［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，９１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１１ｇ）の酢酸エチル（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ安息香酸（０．３５ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．０８２ｇ，６８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
参考例１９〜４２に記載される化合物は以下の通りである（表Ａ−２）。
実施例１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４で得られた化合物（０．９３ｇ）をＴＨＦに溶解させ、イソシアン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル（０．３８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて４日間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．９９ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１で得られた化合物（０．９７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．２１ｇ）を加えた後、１５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．５５ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．８５ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２で得られた化合物（０．８３ｇ）に２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（１５ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（０．７１ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３で得られた化合物（０．１５ｇ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０６ｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０６９ｇ）およびＨＯＢｔ（０．０４６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１８ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例８の工程３で得られた化合物（０．３２ｇ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．３６ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、トリエチルアミン（０．２１ｇ）及び参考例１５で得られた化合物（０．４２ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．０２２ｇ，４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例８で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例７
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例９
１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル尿素
参考例１１で得られた化合物（０．２１ｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液にイソシアン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル（０．１３ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．３２ｇ，９４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１−エチル−３−メチル尿素
実施例１０で得られた化合物（０．１９ｇ）をＤＭＦに溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．０１６ｇ）を加えた後、１５分間撹拌した。反応混合物にヨウ化エチルを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１４ｇ，７１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
参考例９で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−３−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］尿素 一塩酸塩
実施例１３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１０で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１６で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルバモイル）アミノ］−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１６で得られた化合物（０．６ｇ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．８３ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、参考例７で得られた化合物（０．６９ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．８３ｇ，６５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−｛［｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２２
１−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−３−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２１で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２３
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例２２で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル尿素
参考例１２で得られた化合物を用い、実施例１０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２４で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−エチル−１−メチル尿素
実施例２４で得られた化合物を用い、実施例１１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２の工程１で得られた化合物（１．１２ｇ）及びＤＰＰＡ（１．２４ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．６２７ｍＬ）を滴下し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］メチルアミン 一塩酸塩（１．３２ｇ）及びトリエチルアミン（０．６２７ｍＬ）を加えた後、室温で３日間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（１．８３ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２８
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２７で得られた化合物（０．６３ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ）及びヨウ化メチル（０．１３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ）及びヨウ化メチル（０．０６２ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．５ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３０
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルバモイル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２及び参考例１６で得られた化合物を用い、実施例２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３１で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３３
１−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例３２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３４
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例３３で得られた化合物を用いて、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
参考例２で得られた化合物（１．０３ｇ）及びイソシアン酸２−クロロエチル（０．２１ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２−クロロエチル）カルバモイル］アミノ｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．９１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０９６ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．６３ｇ）をＤＭＦに溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．０７３ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．３３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．７７ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−オン 一塩酸塩
実施例３５で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３７
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−２−オン
実施例３６で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２の工程１で得られた化合物（０．７５ｇ）及びＤＰＰＡ（０．７２ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）及び参考例１５で得られた化合物（０．７３ｇ）を加え、７５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．８０ｇ，６５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例３９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル尿素 一塩酸塩
実施例３８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４０
３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル尿素
実施例３９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチル−３−メチル尿素
実施例４０で得られた化合物及びヨウ化エチルを用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
参考例２で得られた化合物（０．７７ｇ）、参考例１７で得られた化合物（０．３５ｇ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９４ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→６６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ，８０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４９ｇ）に２Ｎ塩化水素／２−プロパノールを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ’−フェニルエタン−１，２−ジアミン 三塩酸塩（０．４１ｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．３１ｇ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、５℃でＢｏｃ２Ｏ（０．１４ｇ）を加えた。反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛［２−（フェニルアミノ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ，９０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．２１ｇ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、５℃で炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１３ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．０４ｇ，１８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例４３
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン 一塩酸塩
実施例４２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４４
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン
実施例４３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例４６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４５で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例４７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］尿素 一塩酸塩
実施例４６で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４８
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−４−イル｝−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例４７で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４９で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例５０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例５２
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１８で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例５４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例５６
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例６で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５８
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例５９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例５８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例６０
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル尿素
参考例１２で得られた化合物及びイソシアン酸４−クロロフェニルを用い、実施例１０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素
実施例６１で得られた化合物を用い、実施例２８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１３の化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６４
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例６４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例６６
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例６５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１４で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６８
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例６９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例６８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例７０
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例６９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７１
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例７１ａ）及び（１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例７１ｂ）
実施例７０で得られた化合物（０．９５ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（０．４４ｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（０．４２ｇ）をそれぞれ無色油状物として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝３００／７００
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例７１ａ，保持時間小の化合物）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素（実施例７１ｂ，保持時間大の化合物）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２
１−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］尿素
参考例１３で得られた化合物及びイソシアン酸ｐ−クロロフェニルを用いて、実施例１及び実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例７３
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
実施例７２で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７４
１−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素
実施例７３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例７５
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物（０．１８ｇ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０３８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１５ｇ，８２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及びメタンスルホニルクロリドを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例５１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物（０．１５ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに溶解させ、分離した有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣及び１，３−シクロペンタンジオン（０．０４３ｇ）のトルエン（４．５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物（０．００６ｇ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。冷却した反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．１４ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例７９
２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド 一塩酸塩
実施例５１で得られた化合物（０．１５ｇ）及び２−ヨードアセトアミド（０．０８３ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（０．１５ｇ，８９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５１で得られた化合物（１．０ｇ）及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．９４ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３２ｍＬ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１．１９ｇ，９２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 二塩酸塩
実施例８０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８２
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１’−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例８１で得られた化合物（０．１８ｇ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０３２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；６０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２−プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．１５ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８３
４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５１で得られた化合物及び４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例８０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例８４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 二塩酸塩
実施例８３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例８５
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例８４で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例８６
３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５１で得られた化合物及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例８７
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例８６で得られた化合物を用い、実施例３及び実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８８
４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例５１で得られた化合物及び４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例８９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例８８で得られた化合物（０．５７ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）／酢酸エチル（１６．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，０．０５７ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣及び１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，０．０５７ｇ）のメタノール（８．０ｍＬ）混合物を、１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を２Ｎ塩化水素／２−プロパノールで処理することにより標題化合物（０．４３ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例９０
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）スルホニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例８９で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９１
Ｎ−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
実施例５１で得られた化合物及びＮ−アセチルグリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９４
２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド
実施例５１で得られた化合物及びオキサミド酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例９５
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
実施例５１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシルカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例９６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及びグリコール酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例９７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例９８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び１−グリコロイルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び（メチルスルホニル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１００
１−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例５１で得られた化合物（０．６ｇ）の酢酸（３．３ｍＬ）溶液に、室温で亜硝酸ナトリウム（０．０８９ｇ）の水（０．７ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌後、さらに亜硝酸ナトリウム（０．０４８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸（５．０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛末（０．４５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に亜鉛末（０．４５ｇ）を追加し、室温で２時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を２Ｎ塩化水素／２−プロパノールで処理することにより、白色粉末（０．５７ｇ）を得た。得られた白色粉末（０．５７ｇ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．２４ｇ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．２７ｇ）およびＨＯＢｔ（０．２１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．２５ｇ，３３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０１
１−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１００で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例５１で得られた化合物（０．５１ｇ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（０．５８ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２−プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．５７ｇ，９２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１０３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１０２で得られた化合物（０．１５ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（０．０４８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２−プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．０９４ｇ，６０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１０４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１０２で得られた化合物（０．１５ｇ）の水（２．０ｍＬ）／アセトン（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でオキソン−過硫酸塩化合物（０．１８ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２−プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．１１ｇ，６９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１〜１０４に記載される化合物は以下の通りである（表Ｂ−１〜Ｂ−９）
実施例１０５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（シクロプロピル）カルバモイル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（１０ｇ）、シクロプロピルアミン（２．４ｇ）及び（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．３ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（０．１６ｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。この混合物にナトリウムtert-ブトキシド（４．７ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルを用いてろ過（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで希釈し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することによりＮ−シクロプロピル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（７．０ｇ，７４％）を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５１−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．８９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
参考例２の工程１で得られた化合物（０．７５ｇ）、ＤＰＰＡ（０．７２ｇ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣及び工程１で得られたＮ−シクロプロピル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（０．７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌させた後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２６ｇ，２０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１０６
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１０７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０６で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１０８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−３−｛（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝尿素 一塩酸塩
実施例１０７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１０９
１−｛（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１０８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（工程１）
４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボン酸（０．６３ｇ）、ＤＰＰＡ（０．５２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した後室温まで冷却した。この混合物に、参考例５で得られた化合物（０．９３ｇ）及びトリエチルアミン（０．６７ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。この混合物にトリエチルアミン（０．６７ｍＬ）及びＴＨＦ（４．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］カルバモイル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ，５７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１１１
１−［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１１０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１１２
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１１１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５で得られた化合物および参考例２９で得られた化合物を用い、実施例４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１１４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−オン 一塩酸塩
実施例１１３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１１５
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
実施例１１４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及び参考例４１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１９
（２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５１で得られた化合物及び（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルカルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１１９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２１
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１２０で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）カルボニル］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１２０で得られた化合物及び塩化４−シアノベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例５１で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例５１で得られた化合物（０．１８ｇ）及び２−ヨードエタノール（０．０５５ｍＬ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ）を室温で加え、４０℃まで加熱して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２Ｎ塩化水素／２−プロパノールで処理することにより、標題化合物（０．１６ｇ，８３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物（０．１５ｇ）及び６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（０．０６１ｇ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ）を室温で加え、８０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；２５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（０．１１ｇ，６７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例５１で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１２６で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（０．０７１ｇ）を加え、室温で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．１８ｇ，７６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１２６で得られた化合物（０．２５ｇ）の水／アセトン（２／８ｍＬ）溶液に、０℃でオキソン−過硫酸塩化合物（０．３１ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２３ｇ，８６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例９３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３０ａ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１３０ｂ
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６３で得られた化合物（２．７ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４１ｇ）をそれぞれ白色粉末として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９５０／５０
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（保持時間小の化合物、実施例１３０ａ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
［α］Ｄ ２５＋２０．９°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（保持時間大の化合物、実施例１３０ｂ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
［α］Ｄ ２５−２１．４°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例１３１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２２で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
［α］Ｄ ２５−２２．６°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例１３２
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１３０ａで得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１３２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３４
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１３３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１３０ｂで得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１３５で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３７
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１３６で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３８
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２０で得られた化合物（０．２５ｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、イソシアン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル（０．１７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．３６ｇ，８３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１３９
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１３８で得られた化合物（０．３６ｇ）をＤＭＦ（３．６ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．４４ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．３０ｇ，７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１３９で得られた化合物（０．３０ｇ）に２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（５ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（０．２３ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
［α］Ｄ ２５＋９０．８°（ｃ０．２６，ＭｅＯＨ）
実施例１４１
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４０で得られた化合物（０．１８ｇ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０９２ｇ）及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）およびＨＯＢｔ（０．１１ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．１１ｇ，５０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ ２５＋９８．９°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例１４２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１９で得られた化合物（２０ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、イソシアン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル（１９．１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（４０ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４２で得られた化合物（２０ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．４ｇ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、０℃でヨウ化メチル（９．１ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（２０ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１４３で得られた化合物（２０ｇ）および２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（１３０ｍＬ）の混合物を室温で１時間、次いで４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール／エタノール／ＩＰＥから再結晶することにより標題化合物（１５ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４５
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物（１．５ｇ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（０．６２ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．６９ｇ）およびＨＯＢｔ（０．４１ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＩＰＥから再結晶することにより、標題化合物（１．７ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ ２５−１０４．７°（ｃ０．２６，ＭｅＯＨ）
実施例１４６
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２１で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４６で得られた化合物（０．９９ｇ）をＤＭＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．４４ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（１．２ｍＬ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（１．０８ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１４８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１４７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４９
１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５０
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２３で得られた化合物を用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１５０で得られた化合物を用い、実施例２〜３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５２
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２４で得られた化合物を用い、実施例１４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１５４
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１５５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１５４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５６
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２７で得られた化合物を用い、実施例１４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１５９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１５８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６０
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１９で得られた化合物（０．５６ｇ）および参考例３２で得られた化合物（０．８２ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（５．６ｍＬ）溶液を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．９２ｇ、８４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１６１で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１６３
１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１６２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６４
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１６３で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ジブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１９で得られた化合物および参考例３３で得られた化合物を用い、実施例１６１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１６６
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ジブロモフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１６５で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１６７
１−（３，５−ジブロモフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１６６で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６８
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジブロモフェニル）−１，３−ジメチル尿素
実施例１６７で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１９で得られた化合物および参考例３１で得られた化合物を用い、実施例１６１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７０
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１６９で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７１
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１７０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１７２
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１７１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１９で得られた化合物（１．０ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、イソシアン酸３，５−ジクロロフェニル（０．８１ｇ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて１４時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．９９ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７４
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７３で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７５
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１７４で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１７６
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素
実施例１７５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７７
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１９で得られた化合物および参考例３０で得られた化合物を用い、実施例１６１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７８
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（｛メチル｝｛（メチル）［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７７で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１７９
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素 一塩酸塩
実施例１７８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８０
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１７９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８１
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２５で得られた化合物（０．７６ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、イソシアン酸３，５−ジクロロフェニル（０．５８ｇ）及びトリエチルアミン（０．４３ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて１４時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．６２ｇ，５０％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８２
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８１で得られた化合物（０．６０ｇ）をＤＭＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．３０ｇ）を加えた後、５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．７７ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．３２ｇ，５１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１８３
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１８２で得られた化合物（０．２８ｇ）に２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（５ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（０．２４ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８４
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素
（工程１）
実施例１８３で得られた化合物（０．２０ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、クロロ炭酸４−ニトロフェニル（０．０９９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ）を５℃にて滴下した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより白色粉末（０．２３ｇ）を得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２３ｇ）および１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．２２ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液を１３５℃で１１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（０．２５ｇ，９３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５５（１１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ ２５−８７．１°（ｃ０．２７，ＭｅＯＨ）
実施例１８５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２６で得られた化合物を用い、実施例１８１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８６
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８５で得られた化合物を用い、実施例１８２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１８７
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例１８６で得られた化合物を用い、実施例１８３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８８
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素
実施例１８７で得られた化合物を用い、実施例１８４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２８で得られた化合物（１．９ｇ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル（１．３ｍＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３．３ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９０
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８９で得られた化合物（３．１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（０．５８ｇ）を加えた後、１０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（１．１ｍＬ）を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（２．６ｇ，７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 二塩酸塩
実施例１９０で得られた化合物（２．５ｇ）及び２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（２５ｍＬ）の混合物を４５〜５５℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、エタノール／ＩＰＥから再結晶することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９２
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１９１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１９で得られた化合物および参考例２９で得られた化合物を用い、実施例４２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例１９４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン 一塩酸塩
実施例１９３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９５
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
実施例１９４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１３６で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１３６で得られた化合物及び１−グリコロイルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９９
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２００
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１４４で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノアセチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びシアノ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例７８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０６
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド
実施例１４４で得られた化合物及びアミノ（オキソ）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０９
Ｎ−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
実施例１４４で得られた化合物及びＮ−アセチルグリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１０
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１１
Ｎ−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物及びＮ−（ピリジン−２−イルカルボニル）グリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び（メチルスルホニル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び１Ｈ−テトラゾール−１−イル酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例１２５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１６
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）、炭酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−ニトロフェニル（０．２１ｇ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）及びＤＭＦ（６．０ｍＬ）の混合物を６０℃で８時間、ついで室温で４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２３ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１７
４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例８０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１８
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及び４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例８０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 二塩酸塩
実施例２１８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２２０
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２１９で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び１−メチル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例２２２で得られた化合物を用い、実施例１２７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２２２で得られた化合物を用い、実施例１２８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２７
４−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及び［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例２２８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルアセチル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２２７で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２２９
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アセチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２２８で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３０
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２３１
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２３０で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２３２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
実施例２３１で得られた化合物及び塩化ベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３３
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
（工程１）
実施例２３１で得られた化合物及び塩化４−クロロブタノイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することによりＮ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−４−クロロブタンアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２ｇ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０１７ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。混合物に水素化ナトリウム（０．０１７ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した後、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ）をさらに追加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）にて分離・精製することにより標題化合物（０．１４ｇ，７６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
（工程１）
実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸２−クロロエチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸２−クロロエチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１９ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０２２ｇ）を加え、室温で４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．１２ｇ，６５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３６
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−メチルプロパンアミド
実施例２３１で得られた化合物及び塩化イソブチリルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３７
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸２−メチルプロピル
実施例２３１で得られた化合物及びクロロぎ酸イソブチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３８
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例２３１で得られた化合物及び２−ヒドロキシイソ酪酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３９
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２３０で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２４０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２３９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２４１
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸メチル
実施例２４０で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
実施例２３１で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４３
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例２４２で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ）及びヨウ化メチル（０．０５５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．１７ｇ，７０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
（工程１）
実施例２３１で得られた化合物及び塩化３−クロロプロパン−１−スルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することによりＮ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２９（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２９ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９０ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．２１ｇ，７５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４５
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−ヒドロキシアセトアミド
実施例２３１で得られた化合物及びグリコール酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４６
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２３１で得られた化合物及びシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４７
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−メトキシアセトアミド
実施例２３１で得られた化合物及びメトキシ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４８
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例２３１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に塩化ピバロイル（０．０６０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％メタノール／酢酸エチル）にて精製することにより標題化合物（０．２１ｇ、９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４９
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）プロパンアミド
実施例２３１で得られた化合物および塩化プロピオニルを用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５０
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３１で得られた化合物および３−フルオロピリジン−２−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５１
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド
実施例２３１で得られた化合物および２−メチルイソニコチン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３１で得られた化合物および塩化ピコリノイル塩酸塩を用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５３
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド
実施例２３１で得られた化合物およびシクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５４
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２１０で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５５
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
実施例２３１で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５６
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
実施例２３１で得られた化合物を用い、実施例２１６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５７
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸エチル
実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸エチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５８
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸１−メチルエチル
実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸１−メチルエチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（エチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２３１で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２３１で得られた化合物（０．２０ｇ）をＴＨＦに溶解させ、クロロ炭酸４−ニトロフェニル（０．０７７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌後、シクロプロピルアミン（０．０２７ｍＬ）を加え、さらに室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（０．２０ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６１
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
実施例２３１で得られた化合物及びクロロ炭酸４−ニトロフェニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［エチル（メチル）カルバモイル］アミノ｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２６１で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＮ−メチルエタンアミン（０．１１ｍＬ）のアセトニトリル（２．７ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１５ｇ、８３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［エチル（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例２５９で得られた化合物を用い、実施例２に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例２３１で得られた化合物（０．２２ｇ）、１，１’−オキシビス（２−ブロモエタン）（０．０４６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ）及びＤＭＦ（６．０ｍＬ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）にて分離・精製することにより標題化合物（０．０９８ｇ，４３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６５
（ｃｉｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及びｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６６
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２６５で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２６７
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
実施例２６６で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６８
（ｃｉｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例２６６で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び参考例３６で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び参考例３７で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び参考例３８で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び参考例３９で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
（工程１）
実施例２６６で得られた化合物（０．２７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．０３５ｍＬ）及び四塩化炭素（８．０ｍＬ）の混合物に室温でトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に四塩化炭素（８．０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ）を加え、６時間加熱還流した。再度トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ）を加え、１２時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、塩化Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロエタンイミドイル（０．２２ｇ，７４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２２ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．０２７ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．２０ｇ，８９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−フルオロ安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７７
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アセトアミド
実施例１４４で得られた化合物及び４−（アセチルアミノ）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びピリジン−２−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−５−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びピリミジン−５−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び１，３−チアゾール−２−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］フェニル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び参考例４１で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８２
［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及びＢｏｃ−トラネキサム酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）
実施例２８３
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例２８２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２８４
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］アセトアミド
実施例２８３で得られた化合物および塩化アセチルを用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８５
［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸メチル
実施例２８３で得られた化合物およびクロロ炭酸メチルを用い、実施例２４８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−｛モルホリン−４−イル｝フェニル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−（モルホリン−４−イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びシクロへキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９６
［（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及び参考例３４で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９７
Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アセトアミド
（工程１）
実施例２９６で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９８
Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ベンズアミド
実施例２９７の工程１で得られた化合物及び塩化ベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９９
［（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］カルバミン酸メチル
実施例２９７工程１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３００
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び参考例３５で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０３
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物（９．４ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．４ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４．３ｇ）、ＨＯＢｔ（２．５ｇ）及びアセトニトリル（９４ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（３．１ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲル（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）を用いてろ過（６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／ＩＰＥ／ヘキサンより再結晶することにより、標題化合物（１２ｇ，９２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５ａｎｄ１．４７（９Ｈ，ｓ ｘ２），１．７０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２０ａｎｄ３．２１（３Ｈ，ｓ ｘ２），３．２４−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．８５−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．７８−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．６１（１Ｈ，ｍ）
実施例３０４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例３０３で得られた化合物（１２ｇ）及び２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（３５ｍＬ）の混合物を４５℃で３時間撹拌し、減圧下濃縮することにより標題化合物（１１ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５９−３．０２（６Ｈ，ｍ），３．０３−４．１１（１０Ｈ，ｍ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ Ｈ２Ｏ），４．６５−４．９６（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．１Ｈｚ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３−９．２９（２Ｈ，ｍ）
実施例３０５
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例３０４で得られた化合物（０．２０ｇ）、クロロ炭酸メチル（０．０３８ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（３．３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．２１ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６６−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１８−３．６４（８Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．８５−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
［α］Ｄ ２５−１０６．１°（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）
実施例３０６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及びシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（｛１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び塩化プロパノイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１２
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル
実施例３０４で得られた化合物及びクロロ炭酸エチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物およびメトキシ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び１Ｈ−テトラゾール−１−イル酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［１−（ジフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物およびジフルオロ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物（０．２０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．０９１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１５ｇ，７０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［１−（シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物およびシアノ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［１−（シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物およびシクロプロピル酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び（メチルスルホニル）酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８−２．０３（８Ｈ，ｍ），２．４６−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．７０（８Ｈ，ｍ），３．８５−４．１９（５Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０−５．０９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
実施例３２１
Ｎ−［２−（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アセトアミド
実施例３０４で得られた化合物及びアセチルグリシンを用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及びエトキシ酢酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び３−メトキシプロパン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−ホルミルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物およびギ酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２５
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例３０４で得られた化合物及びイソシアン酸エチルを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２６
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例３０４で得られた化合物及びイソシアナトベンゼンを用い、実施例１に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び塩化メタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物および塩化エタンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物および塩化プロパン−２−スルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物および塩化シクロプロパンスルホニルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３３
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド
実施例３０４で得られた化合物及び塩化ジメチルスルファモイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３４
２−（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）アセトアミド
実施例３０４で得られた化合物（０．２１ｇ）、２−ヨードアセトアミド（０．０７８ｇ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を４５〜５５℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（０．１９ｇ，８５％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及び２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例３３４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３６
ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３７
ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸
実施例３３６で得られた化合物（２．７ｇ）のＴＨＦ／メタノール（４／１６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）を室温で加え、３日間撹拌した。混合物に１Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加えて酸性にし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチルで溶出）。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．５ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３３７で得られた化合物及び４，４−ジフルオロピペリジン 一塩酸塩を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３３７で得られた化合物（０．２２ｇ）、モルホリン（０．０３７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ）及びＨＯＢｔ（０．０４７ｇ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．２２ｇ，９３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４０
ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例３３７で得られた化合物及びシクロプロピルアミンを用い、実施例３３９に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４１
ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例３３７で得られた化合物及びジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）を用い、実施例３３９に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４２
ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド
実施例３３７で得られた化合物（０．２２ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ）及びＨＯＢｔ・ＮＨ３（０．０６４ｇ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．１７ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４３
３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４４
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
（工程１）
実施例３４３で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アゼチジン−３−イルカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４５
３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボン酸メチル
実施例３４４の工程１で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（フェニルカルボニル）アゼチジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３４４の工程１で得られた化合物及び塩化ベンゾイルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４８
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例３４９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例３４８で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３５０
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３４９で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５１
４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例３４９で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５２
（ｔｒａｎｓ−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロブチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５３
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素 一塩酸塩
実施例３５２で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３５４
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロブチル）アセトアミド
実施例３５３で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５５
（ｔｒａｎｓ−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロブチル）カルバミン酸メチル
実施例３５３で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）、イソシアン酸クロロアセチル（０．０４１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及びＴＨＦ（６．０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に再度イソシアン酸クロロアセチル（０．０１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水（２．０ｍＬ）及びトルエン（６．０ｍＬ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン（０．０９０ｍＬ）及びＴＨＦ（６．０ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０５４ｇ，２５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物及びテトロン酸を用い、実施例３５８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物（０．２１ｇ）、１，３−シクロペンタンジオン（０．０４１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００７ｇ）、トリエチルアミン（０．０５９ｍＬ）及びトルエン（６．０ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（０．１９ｇ，８３％）を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物及びテトロン酸を用い、実施例３５８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６０
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３０４で得られた化合物を用い、実施例３５６に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．７１（８Ｈ，ｍ），３．８９−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８１−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
実施例３６１
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ニトロソピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物（１．０ｇ）の酢酸（６．０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（０．２８ｇ）の水（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３日間撹拌した。この混合物に亜硝酸ナトリウム（０．０２８ｇ）を加えて、室温で５日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．９８ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル
実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例４１９に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物（１．５ｇ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．５９ｇ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；９０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１．８ｇ，１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６４
４−［（２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ヒドラジノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物（１．５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．９７ｍＬ）を加え、０℃で１０分撹拌した。この混合物に、０℃で炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４５ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより塩化（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル（１．５ｇ，９２％）を白色粉末として得た。得られた化合物（１．４ｇ）、４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ）及びＴＨＦ（１４．０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加え、５５℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→９％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１．８ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３３（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例３６５
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）、イソシアン酸ベンジル（０．０７４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．２３ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６６
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸プロピルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
シクロプロパンカルボン酸（０．０９６ｍＬ）及びＤＰＰＡ（０．２６ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）を加え、７０℃で２０分間撹拌した。反応液を冷却後、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）及び実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１８ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７５−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ）
実施例３６８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびメトキシ酢酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８８−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
実施例３６９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸シクロペンチルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７０
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸（４−メトシキフェニル）を用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびイソシアン酸イソプロピルを用い、実施例３６５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７３
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（アセチルアミノ）メチル］−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびＮ−アセチルグリシンを用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（３Ｈ，ｍ），３．２０−４．６０＆５．４０−５．５０（ｔｏｔａｌ １１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．５０＆６．６２−６．７４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
実施例３７４
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物（０．２０ｇ）および塩化シクロプロパンスルホニル（０．０６１ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．１９ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物および塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルを用い、実施例３７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１４４で得られた化合物および塩化３−ピリジンスルホニルを用い、実施例３７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７９
［ｔｒａｎｓ−４−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物およびｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８０
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド 一塩酸塩
実施例３７９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３８１
［ｔｒａｎｓ−４−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸メチル
実施例３８０で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８２
［ｔｒａｎｓ−４−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸エチル
実施例３８０で得られた化合物及びクロロ炭酸エチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３６２で得られた化合物およびピロリジンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３６２で得られた化合物およびモルホリンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３６２で得られた化合物およびチオモルホリンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８６
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例３６２で得られた化合物及び４，４−ジフルオロピペリジンを用い、実施例４２０に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１４４で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９０
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例３８９で得られた化合物を用い、実施例１２８に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９１
４−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４４で得られた化合物及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）
実施例３９２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド 一塩酸塩
実施例３９１で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３９３
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例３９２で得られた化合物を用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９４
４−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例３９２で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９５
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジメチル尿素
（工程１）
実施例１４４で得られた化合物（０．１２ｇ）、参考例４２で得られた化合物（０．０８２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ，６２％）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１５（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）及び２Ｎ塩化水素／２−プロパノールの混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に塩化アセチル（０．０１６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ）及びアセトニトリル（４．０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．０４１ｇ，４３％）を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９６
Ｎ−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド
実施例１５１で得られた化合物および馬尿酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９７
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５１で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９８
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１５１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９９
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５１で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４００
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５１で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０１
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１５５で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５５で得られた化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０３
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５５で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０４
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１５５で得られた化合物及び参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０５
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１６３で得られた化合物およびｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０６
１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１６３で得られた化合物および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０７
１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１６３で得られた化合物およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０８
１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１６３で得られた化合物および参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０９
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ジブロモフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１６７で得られた化合物およびｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１０
１−（３，５−ジブロモフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１６７で得られた化合物および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１１
１−（３，５−ジブロモフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１６７で得られた化合物およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１２
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１７１で得られた化合物およびｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１３
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１７１で得られた化合物および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１４
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１７１で得られた化合物およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１５
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１７１で得られた化合物および参考例４０で得られた化合物を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１６
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１７５で得られた化合物およびｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１７
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１７５で得られた化合物および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１８
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１７５で得られた化合物およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル
実施例１７５で得られた化合物（０．３４ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、クロロ炭酸４−ニトロフェニル（０．１７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を５℃にて滴下した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより標題化合物（０．９９ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２０
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例４１９で得られた化合物（０．３１ｇ）および１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．１４ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液を１１０℃で２４時間、１３５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（０．１６ｇ，４８％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２１
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（［メチル］｛（メチル）［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１７９で得られた化合物およびｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２２
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１７９で得られた化合物および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２３
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１７９で得られた化合物およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２４
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例１９１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２５
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素
実施例１９１で得られた化合物（０．１８ｇ）、参考例４０で得られた化合物（０．１０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ）およびＨＯＢｔ（０．０４７ｇ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）（溶媒勾配；０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより標題化合物（０．２１ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．３４（６Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．３４−４．２１（５Ｈ，ｍ），４．４５−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ）
［α］Ｄ ２５−８９．７°（ｃ０．２７，ＭｅＯＨ）
実施例４２６
［ｔｒａｎｓ−４−（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸メチル
実施例１９１で得られた化合物及びｔｒａｎｓ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１９１で得られた化合物及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３６７に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．２４（６Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９８−５．２０（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
実施例４２８
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
実施例１９４で得られた化合物およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２９
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９４で得られた化合物およびｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３０
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン 一塩酸塩
実施例４２９で得られた化合物を用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例４３１
（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチル
実施例４３０で得られた化合物及びクロロ炭酸メチルを用い、実施例７５に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−６−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
実施例４３０で得られた化合物及び６−フルオロピリジン−２−カルボン酸を用い、実施例４に記載する方法と同様にして反応及び精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０５〜４３２に記載される化合物は以下の通りである（表Ｂ−１０〜Ｂ−３７）
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０ｍｇ
（２）乳糖 ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物 １０ｍｇ
（２）乳糖 ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ ５．０ｍｇ
（２）食塩 ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水 全量２ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ ５０ｍｇ
（２）ラクトース ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
試験例１（ヒトＮＫ１受容体結合活性の試験）
ラジオリガンド レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活性）
エム・エー・カシエリ（Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ）〔モレキュラー ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）〕４２巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。
ＩＭ−９細胞（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を接種後３日間培養した後、５００×ｇで１０分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）（ＧＩＢＣＯ）を用いて洗浄した後、緩衝液Ａ（１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ（ｐ−ａｍｉｄｉｎｏｐｈｅｎｙｌ ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）（ｐＨ７．４））中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、１００，０００×ｇで４０分間遠心分離した。沈殿画分を緩衝液Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７．４)、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ 二塩化マンガン（ＭｎＣｌ２））に懸濁し、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
９６ウェルマイクロアッセイプレート（コーニング社）に緩衝液Ｂを５０μＬ添加した。そこに２５０μｇ／ｍＬに緩衝液Ｂで懸濁した膜標品を５０μＬ添加した。総結合を調べるために２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーを５０μＬ、非特異的結合を調べるために２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した４μＭの非標識ＳＰを５０μＬ、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用バッファーで希釈した試験化合物（２％ジメチルスルホキシドを含む）を５０μＬそれぞれ添加した。さらに各ウェルに４００μＭの１２５Ｉ-Ｂｏｌｔｏｎ-Ｈｕｎｔｅｒ-ＳＰ(ＢＨ-ＳＰ)溶液を５０μＬ添加した。
室温で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（パーキンエルマー社製）上に急速濾過して反応を停止し、さらに２５０μＬの０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４)で１０回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させ、マイクロシンチ０を２０μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートは使用前に０．３％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬したものを用いた。
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じた値である。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じた値の特異的結合量に対する比率で示される。
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表Ｃ）。
試験例２（ヒトＮＫ２受容体結合活性の試験）
ヒトＮＫ２（ｈＮＫ２）受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞を、４００μｇ／ｍＬジェネテシン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０％非働化血清を含むＨＡＭ−Ｆ１２培地で培養した。培地を除き、接着している細胞をＰＢＳで洗浄し、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥がした。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液Ａ（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＥＤＴＡ），１ｍＭ Ｏ，Ｏ’-ｂｉｓ(２-ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ)ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＥＧＴＡ）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、８００×ｇで１０分間遠心分離し、その上清を回収して１０００００×ｇで２５分間超遠心した。沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（７．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５） 、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ スクロース）に懸濁し、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
９６ウェルマイクロアッセイプレートに、測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），０．０２％牛血清アルブミン，２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）５０μＬを添加した。そこに測定用緩衝液に懸濁した膜標品（２０μｇ／ｍＬ）５０μＬを添加した。総結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液（５０μＬ）を加え、非特異的結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した４μＭの非標識ＮＫ−Ａ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（５０μＬ）を加え、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用緩衝液で希釈した試験化合物（５０μＬ、２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。さらに各ウェルに４００μＭの［１２５Ｉ］−ＮＫ−Ａ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）溶液（５０μＬ）を添加した。
２５℃で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート上で急速濾過して反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で細胞を５回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥し、２０μＬのマイクロシンチ０（パーキンエルマー社製）を添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートは、０．３％ポリエチレンイミンに一日間浸漬しておいたものを用いた。
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表Ｃ）。
試験例３（ヒトＮＫ３受容体結合活性の試験）
ヒトＮＫ３（ｈＮＫ３）受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
ｈＮＫ３受容体発現ＣＨＯ細胞を、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０％非働化透析血清を含むＭＥＭα培地（日研生物医学研究所）で培養した。培地を除き、接着している細胞をＰＢＳで洗浄し、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥がした。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液Ａ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、８００×ｇで１０分間遠心分離し、その上清を回収して１０００００×ｇで２５分間超遠心した。沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）に懸濁し、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
９６ウェルマイクロアッセイプレートに、測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）５０μＬを添加した。そこに測定用緩衝液に懸濁した膜標品（３００μｇ／ｍＬ）５０μＬを添加した。総結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液（５０μＬ）を加え、非特異的結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した１６μＭの非標識ＮＫ−Ｂ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（５０μＬ）を加え、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用緩衝液で希釈した試験化合物（５０μＬ、２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。さらに各ウェルに４００μＭの［１２５Ｉ］−ＮＫ−Ｂ（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ−Ｂ （Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ７）, ［１２５Ｉ］Ｈｉｓ３−）（パーキンエルマー社製）溶液（５０μＬ）を添加した。
２５℃で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート上で急速濾過して反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で細胞を５回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥し、２０μＬのマイクロシンチ−０（パーキンエルマー社製）を添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートは、０．３％ポリエチレンイミンに一日間浸漬しておいたものを用いた。
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ５０値）として求めたところ、表の結果を得た（表Ｃ）。
表Ｃの結果より、本発明の化合物が優れたサブスタンスＰ受容体、ＮＫ−Ａ受容体、ＮＫ−Ｂ受容体拮抗作用を有することが分かった。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用が高く、持続性に富んでおり、毒性が小さく医薬として安全であり、他剤への影響が少ない。そのため、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはプロドラッグは医薬、例えば、タキキニン受容体拮抗剤、下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患等の予防・治療剤として有用である。
本出願は、米国で出願された仮出願Ｎｏ．６１／１３６，６２５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (18)

  1. 式
    〔式中、Ａ環は含窒素複素環を；
    Ｂ環は、置換基を有していてもよい芳香環を；
    Ｄ環は、置換基を有していてもよいフェニル基を；
    Ｌは、式
    で表される基を；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、それぞれ、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよく、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖を介して結合していてもよい；
    Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、または−ＮＲ ５ Ｒ ６ （Ｒ ５ およびＲ ６ は独立して、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、またはアシル基を示すか、または一緒になって、酸素原子を示す。)で表される基を；
    ｍおよびｎは独立して、それぞれ０ないし５の整数を；
    ｍ＋ｎは、２ないし５の整数を；
    ‐‐‐ は、単結合または二重結合を示す。
    但し、Ｌが式
    （式中、各記号は前記と同義である。）で表される基であるとき、Ｄ環は置換基を有する芳香環である。〕で表される化合物またはその塩。
  2. Ａ環がピペリジン環またはピロリジン環である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｂ環が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいチエニル基である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｌが、式
    (式中、Ｒ３’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す)で表される基である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｄ環が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基または３，５−ジクロロフェニル基である、請求項１記載の化合物。
  8. 請求項１記載の、４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチルまたはその塩。
  9. 請求項１記載の、１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチル尿素またはその塩。
  10. 請求項１記載の、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３−ジメチル尿素またはその塩。
  11. 請求項１記載の化合物を含有してなる医薬。
  12. ＮＫ１受容体拮抗剤である、請求項１１記載の医薬。
  13. ＮＫ２受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、請求項１２記載の医薬。
  14. ＮＫ２受容体拮抗剤である、請求項１１記載の医薬。
  15. ＮＫ１受容体拮抗作用および／またはＮＫ３受容体拮抗作用を併有する、請求項１４記載の医薬。
  16. 下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤である請求項１１記載の医薬。
  17. 過活動膀胱、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシア、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、嘔吐、悪心、うつ病、不安神経症、不安症状、骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防・治療剤である請求項１１記載の医薬。
  18. 下部尿路疾患、消化器疾患または中枢神経疾患の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
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