JP5491195B2

JP5491195B2 - 新規なナフチリジン誘導体１水和物およびその製造法

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Publication number: JP5491195B2
Application number: JP2009543791A
Authority: JP
Inventors: 太郎清都; 正弘竹林; 康隆馬場; 宗生庄司; 寿也野口; 文仁牛山; 洋樹浦部; 裕正堀切
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-11-26
Filing date: 2008-11-25
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2028-11-25
Also published as: CN101874032B; CA2706929A1; BRPI0820394A2; ES2426593T3; CY1114936T1; NZ585529A; US8354426B2; AU2008330725A1; WO2009069589A1; EP2221309B1; MX2010005725A; DK2221309T3; PT2221309E; RU2010126085A; CN101874032A; HRP20130860T1; HK1145179A1; PL2221309T3; JPWO2009069589A1; IL205849A0

Description

本発明は、新規なナフチリジン誘導体１水和物およびその製造法に関する。

医療現場において、感染症の治療のために種々の抗生物質や合成抗菌剤が使用されてきた。しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）およびペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）などの耐性菌が出現している。そのような耐性菌に感染した患者の治療が重要な課題となっている。加えて、複数の薬剤に対して耐性を獲得した多剤耐性菌が出現している。多剤耐性菌による感染症は、難治性の疾病として、世界的に大きな問題となっている。
これらの耐性菌に有効な抗菌剤の登場が強く望まれており、たとえば、国際公開第９９／０７６８２号パンフレット（特許文献１）には、ＭＲＳＡに有効とするキノロン系化合物が開示されている。また、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを有する化合物として、国際公開第２００４／００２４９０号パンフレット（特許文献２）および国際公開第２００４／００２９９２号パンフレット（特許文献３）に記載された化合物が知られている。

国際公開第９９／０７６８２号パンフレット国際公開第２００４／００２４９０号パンフレット国際公開第２００４／００２９９２号パンフレット

グラム陽性菌、グラム陰性菌および耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。さらに、この薬剤の有用な製造法および有用な製造中間体が強く望まれている。

このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物が、（１）強い抗菌活性と高い安全性を有し、（２）潮解性および吸湿性を示さず、（３）取り扱いが容易で、（４）人体に安全な溶媒を用いて製造され、（５）環境負荷が少ない条件で製造され、（６）大量製造することが可能であることを見出した。
また、（１）式［１］

で表されるピリジン誘導体を、アクリル酸エステルと反応させ、一般式［２］

「式中、Ｒ^１は、アルキル基を示す。」で表されるアクリル酸誘導体とし、次いで還元・環化し、式［３］

で表されるジヒドロナフチリジン誘導体とし、次いで、一般式［４］

「式中、Ｌ^１は、脱離基を；Ｙは、保護されているカルボニル基を示す。」で表される化合物と反応させ、一般式［５］

「式中、Ｙは、前記と同様な意味を有する。」で表されるジヒドロナフチリジン誘導体とし、次いで、酸化し、一般式［６］

「式中、Ｙは、前記と同様な意味を有する。」で表されるナフチリジン誘導体とし、次いで、脱保護して製造される式［７］

で表されるナフチリジン誘導体、および、
（２）一般式［８］

「式中、Ｒ^２は、ヒドロキシル保護基を示す。」で表されるコウジ酸誘導体を一般式［９］

「式中、Ｌ^２は、脱離基を；Ｘは、脱離基を示す。」で表される化合物と反応させ、一般式［１０］

「式中、Ｒ^２およびＸは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、脱保護し、一般式［１１］

「式中、Ｘは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、アンモニアを反応させ、式［１２］

で表されるピリジン誘導体とし、次いで、酸化し、式［１３］

で表されるピリジン誘導体とし、次いで、一般式［１４］

「式中、Ｒ^３は、イミノ保護基を示す。」で表されるピペリジン誘導体と反応させ、一般式［１５］

「式中、Ｒ^３は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体とし、次いで、イミノ基を保護し、一般式［１６］

「式中、Ｒ^４は、イミノ保護基を；Ｒ^３は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体とし、次いで脱保護して製造される一般式［１７］

「式中、Ｒ^４は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体、を反応させ、
（３）一般式［１８］

「式中、Ｒ^４は、前記と同様な意味を有する。」で表されるナフチリジン誘導体とし、次いで、脱保護することにより、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物が、簡便に製造されることを見出した。
さらに、一般式［１９］

「式中、Ｒ^２ａは、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｘは、脱離基を示す。」で表されるコウジ酸誘導体が、重要な製造中間体であることを見出した。

本発明の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物は、（１）強い抗菌活性と高い安全性を有し、（２）潮解性および吸湿性を示さず、（３）取り扱いが容易で、（４）人体に安全な溶媒を用いて製造され、（５）環境負荷が少ない条件で製造され、（６）大量製造することが可能であり、医薬の原薬として有用である。
本発明の製造法は、（１）収率が高い、（２）シリカゲルカラムクロマトグラフィーを必要としない、（３）そのため廃棄物が少ない、（４）有害および不安定な試薬を使用しないなどの特徴を有しており、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物の製造に有用である。
さらに、一般式［１９］

「式中、Ｒ^２ａおよびＸは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体は、有用な製造中間体である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味する。アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ_１−６アルキル基を意味する。アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を意味する。アルアルキルオキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を意味する。アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどのＣ_１−６アルキルスルホニル基を意味する。アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルなどの基を意味する。アルキルスルホニルオキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシなどのＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシなどの基を意味する。

アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ_１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどの環式炭化水素カルボニル基ならびにニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイルなどの複素環式カルボニル基を意味する。アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。

含酸素複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルなどの基を意味する。含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を意味する。保護されているカルボニル基とは、たとえば、（ヒドロキシ）（メトキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（エトキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（プロポキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（イソプロポキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ブトキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ペンチルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ヘキシルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ヘプチルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（オクチルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（１，１−ジメチルプロポキシ）メチレン、ジメトキシメチレン、ジエトキシメチレン、ジプロポキシメチレン、ジイソプロポキシメチレン、ジブトキシメチレン、ビス（ベンジルオキシ）メチレン、１，３−ジオキソラン−２−イリデンおよび１，３−ジオキサン−２−イリデンなどのカルボニル基およびアルコールから形成される基、ビス（メチルチオ）メチレン、ビス（エチルチオ）メチレン、ビス（ベンジルチオ）メチレン、１，３−ジチオラン−２−イリデンおよび１，３−ジチアン−２−イリデンなどのカルボニル基およびチオールから形成される基ならびにオキサゾリン−２−イリデン、イミダゾリジン−２−イリデンおよびチアゾリジン−２−イリデンなどの基を意味する。脱離基とは、たとえば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基を意味する。

ヒドロキシル保護基とは、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｍ．ウッツ（M.Wuts）、Ｗ．グリーン（W.Greene）、「グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、2006年、p.16〜366に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アルキル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基などが挙げられる。

イミノ保護基としては、通常のイミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｍ．ウッツ（M.Wuts）、Ｗ．グリーン（W.Greene）、「グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、2006年、p.696〜926に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基などが挙げられる。

本発明において、好ましい１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物としては、以下の化合物が挙げられる。

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される6.8°、8.2°、14.2°および15.7°の回折角度を有する１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物の結晶が好ましい。
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークは、厳密に解されるものではない。

本発明において、好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。

Ｒ^１が、エチル基、プロピル基またはブチル基である製造法が好ましく、ブチル基である製造法がより好ましい。
Ｒ^２が、アシル基、アルアルキル基または含酸素複素環式基である製造法が好ましく、含酸素複素環式基である製造法がより好ましく、テトラヒドロピラニル基である製造法がさらに好ましい。
Ｒ^３が、アシル基、アルコキシカルボニル基またはアルアルキル基である製造法が好ましく、アルアルキル基である製造法がより好ましく、ベンジル基である製造法がさらに好ましい。
Ｒ^４が、アシル基、アルコキシカルボニル基またはアルアルキル基である製造法が好ましく、アシル基またはアルコキシカルボニル基である製造法がより好ましく、アルコキシカルボニル基である製造法がさらに好ましい。
Ｘが、塩素原子である製造法が好ましい。
Ｙが、ジメトキシメチレン基、ジエトキシメチレン基、ジプロポキシメチレン基、１，３−ジオキソラン−２−イリデン基または１，３−ジオキサン−２−イリデン基である製造法が好ましく、ジメトキシメチレン基、ジエトキシメチレン基または１，３−ジオキソラン−２−イリデン基である製造法がより好ましく、ジメトキシメチレン基である製造法がさらに好ましい。

一般式［１９］で表される化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^２ａが、水素原子、アシル基、アルアルキル基または含酸素複素環式基である化合物が好ましく、水素原子または含酸素複素環式基である化合物がより好ましく、水素原子またはテトラヒドロピラニル基である化合物がさらに好ましく、水素原子である化合物が最も好ましい。

次に、本発明の製造法について説明する。
［製造法１］

「式中、Ｒ^１は、前記と同様な意味を有する。」

（１−１）
一般式［２］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、式［１］の化合物をアクリル酸エステルと反応させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、Ｉ．Ｐ．ベレツカヤ（I.P.Beletskaya）、Ａ．Ｖ．チェプラコフ（A.V.Cheprakov）、「ケミカル・レビュー（Chem.Rev.）」、2000年、第100巻、p.3009〜3066などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

（１−２）
式［３］の化合物は、触媒の存在下、一般式［２］の化合物を還元・環化することにより製造することができる。
還元反応は、たとえば、リチャード・Ｃ・ラーロック（Richard C. Larock）、「コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）」、VCH・パブリシャーズ社（VCH Publishers, INC.）、1989年、p.6〜17などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

還元反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジブチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、メタノールおよびエタノールなどが挙げられる。

還元反応に使用される触媒としては、たとえば、パラジウム炭素、酢酸パラジウム、酸化白金、ロジウム炭素およびルテニウムクロリドなどが挙げられる。好ましい触媒としては、パラジウム炭素が挙げられる。
還元反応に使用される還元剤としては、たとえば、水素；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；ならびにシクロヘキセンなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、水素およびギ酸が挙げられる。

触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して0.001〜5倍重量、好ましくは、0.01〜0.5倍重量であればよい。
還元剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
還元反応は、−30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜120時間実施すればよい。

環化反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジブチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、トルエン、キシレンなどが挙げられる。

環化反応は、0〜200℃、好ましくは、50〜130℃で30分間〜120時間実施すればよい。

（１−３）
式［３］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、還元剤の存在下、式［１］の化合物をアクリル酸エステルと反応させることにより製造することができる。この反応は、式［３］の化合物を製造するためのワンポット反応である。この反応は、製造法（１−１）および製造法（１−２）に準じて行えばよい。

［製造法２］

「式中、Ｌ^１およびＹは、前記と同様な意味を有する。」

（２−１）
一般式［４］の化合物として、たとえば、２−（２−ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンおよび２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンなどが知られている。
一般式［５］の化合物は、塩基の存在下、式［３］の化合物に一般式［４］の化合物を反応させることにより製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。

この反応に使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ナトリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機塩基ならびに水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムが挙げられる。
塩基および一般式［４］の化合物の使用量は、式［３］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

（２−２）
一般式［６］の化合物は、一般式［５］の化合物を、ラジカル開始剤の存在下または不存在下、塩基の存在下または不存在下、酸化することにより製造することができる。この反応は、たとえば、ジェラシ・Ｃ（Djerassi C.）、ケミカル・レビュー（Chem. Rev.）、第271〜317頁、第43巻、1948年およびジュリアン・Ａ．ハント（Julianne A.Hunt）、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.）」、2003年、第13巻、p.467〜470などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼンおよびクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびに酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、クロロベンゼンが挙げられる。

この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドおよび二酸化マンガンなどが挙げられる。好ましい酸化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。

この反応に必要に応じて用いられるラジカル開始剤としては、たとえば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルおよび２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）などが挙げられる。好ましいラジカル開始剤としては、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）が挙げられる。

この反応に必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ナトリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機塩基ならびに水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムが挙げられる。

酸化剤の使用量は、式［５］の化合物に対して1〜30倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
必要に応じて用いられるラジカル開始剤の使用量は、式［５］の化合物に対して0.0001〜0.5倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
また、一般式［６］の化合物としては、たとえば、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オンが挙げられる。１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オンは、７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オンを２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンと反応させることにより製造することができる。
この反応は、国際公開第２００７／１３８９７４号パンフレットなどに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

（２−３）
式［７］の化合物は、一般式［６］の化合物を脱保護させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、Ｍ．ウッツ（M.Wuts）、Ｗ．グリーン（W.Greene）、「グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、2006年、p.435〜505などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

［製造法３］

「式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^２およびＸは、前記と同様な意味を有する。」

一般式［８］の化合物は、コウジ酸より製造することができる。

（３−１）
一般式［９］の化合物としては、たとえば、１−ブロモ−２−クロロエタンおよび１，２−ジブロモエタンなどが知られている。
一般式［１０］の化合物は、塩基の存在下、一般式［８］の化合物に一般式［９］の化合物を反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法２−１に準じて行えばよい。

（３−２）
一般式［１１］の化合物は、一般式［１０］の化合物を脱保護させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、Ｍ．ウッツ（M.Wuts）、Ｗ．グリーン（W.Greene）、「グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、2006年、p.16〜366などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

また、一般式［１１］の化合物は、コウジ酸に一般式［９］の化合物を反応させることによっても製造することができる。この反応は、製造法３−１に準じて行えばよい。

（３−３）
式［１２］の化合物は、一般式［１１］の化合物をアンモニアと反応させることにより製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水が挙げられる。

この反応に使用されるアンモニアとしては、アンモニア水などが挙げられる。
アンモニアの使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜30倍モルであればよい。
この反応は、室温〜150℃、好ましくは、50〜100℃で30分間〜120時間実施すればよい。

（３−４）
式［１３］の化合物は、式［１２］の化合物を酸化することにより製造することができる。この反応は、ジェリー・マーチ（Jerry March）、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、1992年、p.1167〜1171およびリチャード・Ｃ・ラーロック（Richard C. Larock）、「コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）」、VCH・パブリシャーズ社（VCH Publishers, INC.）、1989年、p.604〜614などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；酢酸などの酸類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。

この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、ジメチルスルホキシド、三酸化クロム、二酸化マンガンおよび塩化クロミルなどが挙げられる。好ましい酸化剤としては、二酸化マンガンが挙げられる。
この反応において、酸化剤の使用量は、式［１２］の化合物に対して1〜30倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−78〜200℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。

（３−５）
一般式［１５］の化合物は、還元剤の存在下、式［１３］の化合物に一般式［１４］の化合物を反応させることにより製造することができる。この反応は、国際公開第０２／５００６１号パンフレット、国際公開第０２／５６８８２号パンフレットおよびジェリー・マーチ（Jerry March）、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、1992年、p.898〜900およびリチャード・Ｃ・ラーロック（Richard C. Larock）、「コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）」、VCH・パブリシャーズ社（VCH Publishers, INC.）、1989年、p.421〜425などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、メタノールが挙げられる。

この反応に使用される還元剤としては、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化錯化合物、ボラン、ナトリウムならびにナトリウムアマルガムなどが挙げられる。また、銅または白金を陰極に用いた電解還元；ラネーニッケル、酸化白金またはパラジウム黒を用いる接触還元ならびに「亜鉛−酸」を用いる還元などを用いることもできる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。水素化ホウ素ナトリウムの固体または水素化ホウ素ナトリウムの溶液を使用することができる。
この反応において、一般式［１４］の化合物および還元剤の使用量は、式［１３］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で10分間〜120時間実施すればよい。

（３−６）
一般式［１６］の化合物は、一般式［１５］の化合物のイミノ基を保護することにより製造することができる。この反応は、たとえば、Ｍ．ウッツ（M.Wuts）、Ｗ．グリーン（W.Greene）、「グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、2006年、p.696〜926などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

（３−７）
一般式［１７］の化合物は、一般式［１６］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、たとえば、Ｍ．ウッツ（M.Wuts）、Ｗ．グリーン（W.Greene）、「グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、2006年、p.696〜926などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

［製造法４］

「式中、Ｒ^４は、前記と同様な意味を有する。」

（４−１）
一般式［１８］の化合物は、式［７］の化合物に一般式［１７］の化合物を反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法３−５に準じて行えばよい。

（４−２）
式［２０］の化合物は、一般式［１８］の化合物を脱保護した後、中和晶析することにより製造することができる。脱保護の反応は、たとえば、Ｍ．ウッツ（M.Wuts）、Ｗ．グリーン（W.Greene）、「グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）」、第4版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）、2006年、p.696〜926などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、水および有機溶媒の混合溶媒ならびに水が挙げられる。
有機溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、水およびアルコール類の混合溶媒ならびに水が挙げられ、水がより好ましい。
水および有機溶媒の混合溶媒を使用する場合、水および有機溶媒の比率（水／有機溶媒）は、100／0〜50／50の範囲内が好ましく、100／0〜80／10の範囲内がより好ましい。
この反応は、−20〜120℃、好ましくは、10〜80℃で10分間〜120時間実施すればよい。

本発明の製造法は、（１）収率が高い、（２）シリカゲルカラムクロマトグラフィーを必要としない、（３）そのため廃棄物が少ない、（４）有害および不安定な試薬を使用しないなどの特徴を有しており、工業的な製造法として有用である。

製造法１〜４において、式［３］、［７］、［１２］および［１３］の化合物ならびに一般式［２］、［５］、［６］、［８］、［１０］、［１１］、［１５］、［１６］、［１７］および［１８］の化合物は、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に使用してもよい。

式［２０］で表される本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。

式［２０］で表される本発明化合物は、多剤耐性の黄色ブドウ球菌、多剤耐性の肺炎球菌、バンコマイシン耐性の腸球菌などの耐性菌を含むグラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌または非定型抗酸菌などに対し、優れた抗菌力を示す。
より具体的には、本発明の化合物は、たとえば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus Smith、Staphylococcus aureus FDA209P、Staphylococcus aureus F-3095(多剤耐性黄色ブドウ球菌)、Staphylococcus aureus F-2161(多剤耐性黄色ブドウ球菌)）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae IID553、Streptococcus pneumoniae D-1687(QRSP)、Streptococcus pneumoniae D-4249(MDRSP)）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis ATCC29212、Enterococcus faecalis IID682、Enterococcus faecalis D-2648(VCM-R)、Enterococcus faecalis EF-210(VanA型VRE)）エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium NBRC 13712、Enterococcus faecium EF-211(VanA型VRE)）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010）、大腸菌（Escherichia coli NIHJ）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens IID 5218）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae ATCC 49247）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis ATCC 25238）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa IFO3445）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae IID 977）、シトロバクター・フロインディイ（Citrobacter freundii NBRC 12681）、ガードネレラ・ヴァギナリス（Gardnerella vaginalis ATCC 14018）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424）、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティカス（Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963）、アクネ菌（Propionibacterium acnes JCM 6425）、ウエルシュ菌（Clostridium perfringens ATCC 13124）、フラジリス菌（Bacteroides fragilis ATCC 25285）、ジンジバリス菌（Porphyromonas gingivalis JCM 8525）、プレボテラ・インタメディア（Prevotella intermedia JCM 7365）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum JCM 8532）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophilia ATCC33153、Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33155、Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33215、Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCC33216）および肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae ATCC15531）などから選ばれる菌などに対し、優れた抗菌力を示す。

式［２０］で表される本発明化合物は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ヒトおよび各菌のＤＮＡジャイレースに対する選択性試験、ヒトおよび各菌のトポイソメラーゼIVに対する選択性試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験およびインビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験などから選ばれる各種安全性試験などで評価することができる。
式［２０］で表される本発明化合物は、優れた代謝安定性を示す。代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験およびヒトＳ９代謝安定性試験などから選ばれる各種安定性試験などで評価することができる。

つぎに、式［２０］で表される本発明化合物の有用性を以下の試験例で説明する。

試験例１感受性試験
本発明化合物として、実施例１６の化合物を選択した。
本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、日本化学療法学会が推奨する微量液体希釈法にて抗菌活性（MIC）を測定した。
細菌として、黄色ブドウ球菌（S.aureus Smith、FDA209P、F-3095）、エンテロコッカス・フェカリス（E. faecalis D-2648）および大腸菌（E. coli NIHJ）を用いた。
ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar：MHA）平板上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるように滅菌生理食塩水に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。被験物質を含むカチオン調整ミュラー・ヒントン培地（Cation-adjusted Mueller-Hinton broth（CAMHB）、100μL/well）に接種菌液約0.005mLを接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験物質濃度をMICとした。
結果を表１に示す。

本発明化合物は、種々の菌種に対し、優れた抗菌活性を示した。

試験例２吸湿性試験
本発明化合物として、実施例１６の化合物を選択した。比較化合物として、比較例１の化合物を選択した。
本発明化合物および比較化合物を室温、相対湿度97％条件下で3週間保存した。その結果、本発明化合物は、外観上の変化はなく粉末であった。一方、比較化合物は、潮解した。
本発明化合物は、高い安定性を有した。

試験例３溶解度
本発明化合物として、実施例１６の化合物を選択した。
本発明化合物を0.2mol/Lリン酸塩緩衝液（pH6.5）に過剰量添加し、恒温振とう機（25℃）で48時間振とうし、遠心分離し、上清を孔径0.45μmのフィルターで濾過し、高速液体クロマトグラフィーにより溶解度を測定した。その結果、0.2mol/Lリン酸塩緩衝液（pH6.5）に対する溶解度は、21.2mg/mLであった。

次に、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｕ：ブチル、Ｍｅ：メチル、ＴＨＰ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド
実施例１

水酸化ナトリウム0.11kgの水1000mL溶液に12％次亜塩素酸ナトリウム水溶液1.4kgおよび２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド0.40kgを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物を45℃まで加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび6mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭素を加え、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン0.29kgを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.22(2H,s),6.79(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.67(1H,d,J=2.7Hz)

実施例２

２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン25.0g、塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）3.8gおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル1.5gのアクリル酸ブチル75mL懸濁液にジイソプロピルエチルアミン44.1gを加え、室温でギ酸15.7gを滴下後、3時間還流した。反応混合物に100℃でジイソプロピルエチルアミン32.1gおよびギ酸11.5gを加え、5時間還流した。反応混合物を80℃まで冷却し、トルエン50mLおよび水75mLを加え、室温まで冷却した。固形物を濾取、トルエンおよび水で順次洗浄し、白色固体の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン18.0gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.60(2H,t,J=7.7Hz),3.00(2H,t,J=7.7Hz),7.03(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),8.07(1H,d,J=2.7Hz),10.3(1H,brs)

実施例３

窒素雰囲気下、酢酸ブチル150mLおよびアクリル酸ブチル73mLの混合溶液を45分間加熱還流した。反応液を30℃まで冷却し、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン50.0g、酢酸パラジウム（II）3.8g、トリフェニルホスフィン44.8gおよび炭酸ナトリウム36.6gを加え、窒素雰囲気下、13時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水150mLおよび酢酸ブチル700mLを加え、1時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾滓を酢酸ブチル50mLで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、有機層を分取し、減圧下で溶媒800mLを留去した。得られた残留物にシクロヘキサン300mLおよびトルエン30mLを滴下し、5℃まで冷却し、固形物を濾取、トルエン−シクロヘキサン（１：２）混合溶液およびトルエンで洗浄し、黄色固体のブチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アクリラート57.8gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.38-1.48(2H,m),1.64-1.72(2H,m),4.10(2H,brs),4.21(2H,t,J=6.6Hz),6.72(1H,dd,J=9.8,2.3Hz),6.86(1H,d,J=15.1Hz),7.71(1H,d,J=15.1Hz),7.94(1H,d,J=2.3Hz)

実施例４

ブチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アクリラート9.1gおよび10％パラジウム炭素0.9gのメタノール30mL懸濁液にギ酸4mLを加え、氷冷下、トリエチルアミン15mLを滴下した。反応混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾滓をトルエン30mLで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン30mLを加え、100℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物に45℃で水30mLを滴下し、5℃まで冷却した。固形物を濾取，水およびトルエンで順次洗浄し、白色固体の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン5.7gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.60(2H,t,J=7.7Hz),3.00(2H,t,J=7.7Hz),7.03(1H,dd,J=9.9,2.6Hz),8.07(1H,d,J=2.6Hz),10.3(1H,brs)

実施例５

リン酸カリウム49.8gのジメチルスルホキシド90mL懸濁液に室温で７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン30.0gおよび２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン39.7gを加え、100℃で3時間攪拌した。リン酸カリウム7.7gおよび２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン6.1gを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水120mLおよびトルエン120mLを加えた。酢酸でpH8.5に調整し、活性炭素3.0gを加えた。不溶物を濾去し、濾滓をトルエン30mLおよび水30mLで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、有機層を分取し、水層をトルエン60mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、ジブチルエーテル90mLを加え、−3℃まで冷却した。固形物を濾取、ジブチルエーテルおよび水で順次洗浄し、淡黄色固体の１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン30.8gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.73-2.83(2H,m),3.07-3.14(2H,m),3.44(6H,s),3.93(2H,d,J=5.4Hz),4.61(1H,t,J=5.4Hz),7.45(1H,dd,J=10.5,2.4Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz)

実施例６

１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン5.0g、Ｎ−ブロモスクシンイミド5.3gおよび炭酸カリウム3.0gのクロロベンゼン30mL懸濁液に窒素雰囲気下、50〜60℃で２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）0.12gを1時間おきに3回加えた。反応混合物を同温度で1時間攪拌後、水10mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH12.6に調整した。有機層を分取し、水15mLで洗浄した。水層をトルエン15mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロベンゼン2mLおよびシクロヘキサン6mLを加え、氷冷下、30分間攪拌後、固形物を濾取、シクロへキサンで洗浄し、淡黄色固体の１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オン4.1gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.44(6H,s),4.30(2H,d,J=5.3Hz),4.65(1H,t,J=5.3Hz),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.71(dd,1H,J=10.6,2.4Hz),7.92(1H,d,J=9.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz)

実施例７

１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オン158gの２−ブタノン1.26L懸濁液に室温で12mol/L塩酸79mLを加えた後、3時間還流した。反応混合物を10℃まで冷却した後、固形物を濾取、２−ブタノンで洗浄し、淡黄色固体の（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド塩酸塩１水和物152gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：5.27(2H,s),6.88(1H,d,J=9.9Hz),7.99-8.04(2H,m),8.58(1H,d,J=2.4Hz),9.68(1H,s)

実施例８

コウジ酸14.3gをテトラヒドロフラン57mLに懸濁し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン11mLおよびｐ−トルエンスルホン酸１水和物77mgを加え、室温で6時間撹拌した。0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の５−ヒドロキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン26.8gを得た。
得られた５−ヒドロキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド45mL溶液にトルエン45mL、１−ブロモ−２−クロロエタン20.8mLおよび炭酸カリウム41.6gを加え、60℃で4時間撹拌した。室温で一晩放置後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水107mLおよび酢酸エチル90mL−トルエン17mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル90mL−トルエン17mLで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状の５−（２−クロロエトキシ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン26.7gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.52-1.71(4H,m),1.73-1.79(1H,m),1.80-1.88(1H,m),3.56(1H,dddd,J=11.1,4.4,4.2,1.4Hz),3.79(2H,t,J=6.0Hz),3.80-3.85(1H,m),4.27(2H,t,J=6.0Hz),4.31-4.37(1H,m),4.49-4.55(1H,m),4.73(1H,t,J=3.4Hz),6.52(1H,s),7.75(1H,s)

実施例９

５−（２−クロロエトキシ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン314gのメタノール630mL溶液に濃塩酸6.3mLを加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に28％アンモニア水13mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状の５−（２−クロロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（粗製物）240gを得た。
得られた油状物10.6gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９５：５］で精製し、淡褐色固体の５−（２−クロロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン7.0gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：3.05(1H,s),3.79(2H,t,J=5.9Hz),4.25(2H,t,J=5.9Hz),4.50(2H,s),6.53(1H,t,J=0.9Hz),7.75(1H,s)

実施例１０

５−（２−クロロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン229g（粗製物）に28％アンモニア水572mLを加え、85℃で7時間撹拌後、一晩室温放置した。反応混合物を酢酸２−プロピル500mLで4回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状の（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メタノール90.5gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.25-4.38(4H,m),4.62(2H,s),6.76(1H,s),8.11(1H,s)

実施例１１

（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メタノール111gのテトラヒドロフラン1110mL溶液に二酸化マンガン164gを加え、70℃で5時間撹拌した後、一晩室温撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾滓をテトラヒドロフラン500mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を２−プロパノール750mLより再結晶し、淡黄色固体の２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド53.5gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：4.38(4H,s),7.51(1H,s),8.31(1H,s),9.92(1H,s)

実施例１２

２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド3.0gおよび４−アミノ−１−ベンジルピペリジン3.4gのメタノール30mL溶液を室温で50分間撹拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.34gの0.01mol/L水酸化ナトリウム／メタノール30mL溶液を滴下した。さらに、氷冷下2時間撹拌後、濃塩酸6mLを10℃以下で滴下し、1時間30分間撹拌した。固形物を濾取し、白色固体状の１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−アミン３塩酸塩6.8gを得た。
¹H-NMR(D₂O)δ値：1.93-2.03(2H,m),2.48(2H,d,J=13.3Hz),3.13-3.21(2H,m),3.62-3.73(3H,m),4.37(2H,s),4.43-4.49(4H,m),4.53-4.58(2H,m),7.35(1H,s),7.49-7.57(5H,m),8.30(1H,s)

実施例１３

１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−アミン３塩酸塩6.8gの水20mL−テトラヒドロフラン11mL溶液に氷冷下20％水酸化ナトリウム水溶液8mLを加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート3.3gを加えた。室温で8時間撹拌後、酢酸エチル11mLを加えた。有機層を分取し、シリカゲル（富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH）5.1gを加え、室温で1時間撹拌後、シリカゲル（関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ）2.6gを通して濾過した。洗浄に酢酸エチル35mLを使用した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色泡状のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート6.3gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.32-1.54(9H,m),1.55-1.74(4H,m),1.92-2.07(2H,m),2.87(2H,d,J=11.5Hz),3.44(2H,s),4.07-4.18(1H,m),4.22-4.32(4H,m),4.33-4.48(2H,m),6.72(1H,s),7.20-7.24(1H,m),7.27-7.31(4H,m),8.04(1H,s)

実施例１４

ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート5.9gのメタノール30mL溶液に5％パラジウム炭素1.2gを加え、水素雰囲気下60℃で7時間撹拌した。セライト濾過し、濾液に酢酸エチル40mLおよび0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液30mLを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル5mL−ヘプタン15mLより再結晶し、白色粉末のｔｅｒｔ−ブチル＝（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート１水和物3.0gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.39(9H,s),1.48-1.53(2H,m),1.63-1.68(2H,m),2.61-2.66(2H,m),3.07-3.10(2H,m),4.26-4.38(7H,m),6.75(1H,s),8.05(1H,s)

実施例１５

ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート１水和物5.0gのＮ−メチル−２−ピロリドン40mL溶液に（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド塩酸塩１水和物3.5gを加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム4.3gを80分間で5回に分割して加え、氷冷下、1時間40分間攪拌した。室温まで昇温した後、水20mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11.5に調整した。70〜80℃でＮ−メチル−２−ピロリドン20mLを加え、同温度で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取、水で洗浄し、淡褐色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート6.5gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.30-1.80(13H,m),2.08-2.27(2H,m),2.56-2.65(2H,m),2.93-3.04(2H,m),4.02-4.19(1H,m),4.23-4.49(8H,m),6.73(1H,s),6.84(1H,d,J=9.9Hz),7.47(1H,dd,J=10.2,2.3Hz),7.87(1H,d,J=9.9Hz),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=2.3Hz)

実施例１６

ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート25.0gの水50mL懸濁液に28〜39℃で濃塩酸18mLを滴下した。反応混合物を40〜50℃で3時間30分間攪拌し、室温まで冷却後、20％水酸化ナトリウム水溶液17mLおよび水25mLを加え、60℃に加熱した。濃塩酸でpH3に調整し、水25mLを加え、50℃で不溶物を濾去し、濾滓を水25mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、40℃に加熱し、20％水酸化ナトリウム水溶液13.5mL、２−ブタノン150mLおよび水25mLを加え、加熱還流して固形物を溶解した。反応混合物を10℃まで冷却し、固形物を濾取、水で洗浄し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物19.3gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.35-1.50(2H,m),1.90(2H,d,J=12.2Hz),2.18(2H,td,J=11.5,2.2Hz),2.46-2.59(1H,m),2.64(2H,t,J=7.1Hz),2.95(2H,d,J=12.0Hz),3.79(2H,s),4.26-4.34(6H,m),6.81(1H,s),6.85(1H,d,J=9.8Hz),7.56(1H,dd,J=10.2,2.4Hz),7.88(1H,dd,J=9.8,0.5Hz),8.10(1H,s),8.41(1H,d,J=2.4Hz)

実施例１７

ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート3.03gのトリフルオロ酢酸45mL溶液を室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水30mLおよび酢酸エチル30mLを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。有機層を分取し、さらに、水層を酢酸エチルで7回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で溶媒を10mLまで濃縮し、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９２：８］で精製し、酢酸エチル3mLより再結晶し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（無水物）0.611gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.39-1.47(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.18(2H,t,J=10.8Hz),2.49-2.55(1H,m),2.64(2H,t,J=7.1Hz),2.92-2.98(2H,m),3.79(2H,s),4.26-4.29(2H,m),4.29-4.34(4H,m),6.82(1H,s),6.85(1H,d,J=9.6Hz),7.55(1H,d,J=9.6Hz),7.88(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.41(1H,d,J=2.3Hz)
Anal. Calcd.For C23H26FN5O3:C,62.86;H,5.96;H,15.94;N,15.94;F,4.32
Found:C,62.58;H,5.92;N,15.80;F,4.21

比較例１（国際公開第２００７／１３８９７４号パンフレット）

ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.30gの２−プロパノール2mL懸濁液に濃塩酸0.23mLを加え、加熱還流下、1時間50分間攪拌した。反応混合物を5℃まで冷却し、固形物を濾取し、微黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン３塩酸塩0.28gを得た。
¹H-NMR(D₂O)δ値：2.00-2.16(2H,m),2.52-2.61(2H,m),3.23-3.35(2H,m),3.61-3.67(2H,m),3.69-3.80(1H,m),3.98-4.07(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.52(2H,s),4.55-4.63(2H,m),4.71-4.96(2H,m),6.99(1H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,s),7.93-7.99(1H,m),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.36(1H,s),8.57(1H,d,J=2.2Hz)

製造例１

７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オン3.00gおよびリン酸カリウム5.04gのジメチルスルホキシド12mL懸濁液に室温で２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン4.68gを加え、94℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水21mLおよびシクロペンチルメチルエーテル12mLを加えた。12mol/L塩酸でpH5.8に調整し、次いで不要物をろ過し、シクロペンチルメチルエーテル3mLで二回洗浄した。得られたろ液と洗浄液の有機層を分取し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物の１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オン3.11gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.12(6H,t,J=7.1Hz),3.47-3.55(2H,m),3.74-3.82(2H,m),4.29(2H,d,J=5.1Hz),4.78(1H,t,J=5.4Hz),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.82(1H,dd,J=10.6,2.4Hz),7.92(1H,d,J=9.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz)

製造例２

２−ブタノン480mLに12mol/L塩酸30mLを加え70℃に加熱し、１−（２，２−ジエトキシエチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（1Ｈ）−オン60gの２−ブタノン60mL溶液を滴下後、2時間還流した。反応混合物を25℃まで冷却した後、固形物を濾取、２−ブタノンで洗浄し、淡黄色固体の（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド塩酸塩１水和物50.3gを得た。

１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物の粉末Ｘ線回折パターン

本発明の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物は、（１）強い抗菌活性と高い安全性を有し、（２）潮解性および吸湿性を示さず、（３）取り扱いが容易で、（４）人体に安全な溶媒を用いて製造され、（５）環境負荷が少ない条件で製造され、（６）大量製造することが可能であり、医薬の原薬として有用である。

Claims

１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物。
（１）式

で表されるピリジン誘導体を、アクリル酸エステルと反応させ、一般式

「式中、Ｒ^１は、アルキル基を示す。」で表されるアクリル酸誘導体とし、次いで還元・環化し、式

で表されるジヒドロナフチリジン誘導体とし、次いで、一般式

「式中、Ｌ^１は、脱離基を；Ｙは、保護されているカルボニル基を示す。」で表される化合物と反応させ、一般式

「式中、Ｙは、前記と同様な意味を有する。」で表されるジヒドロナフチリジン誘導体とし、次いで、酸化し、一般式

「式中、Ｙは、前記と同様な意味を有する。」で表されるナフチリジン誘導体とし、次いで、脱保護して製造される式

で表されるナフチリジン誘導体、および、
（２）一般式

「式中、Ｒ^２は、ヒドロキシル保護基を示す。」で表されるコウジ酸誘導体を一般式

「式中、Ｌ^２は、脱離基を；Ｘは、脱離基を示す。」で表される化合物と反応させ、一般式

「式中、Ｒ^２およびＸは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、脱保護し、一般式

「式中、Ｘは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、アンモニアを反応させ、式

で表されるピリジン誘導体とし、次いで、酸化し、式

で表されるピリジン誘導体とし、次いで、一般式

「式中、Ｒ^３は、イミノ保護基を示す。」で表されるピペリジン誘導体と反応させ、一般式

「式中、Ｒ^３は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体とし、次いで、イミノ基を保護し、一般式

「式中、Ｒ^４は、イミノ保護基を；Ｒ^３は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体とし、次いで脱保護して製造される一般式

「式中、Ｒ^４は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体、を反応させ、
（３）一般式

「式中、Ｒ^４は、前記と同様な意味を有する。」で表されるナフチリジン誘導体とし、次いで、脱保護することを特徴とする、式

で表される１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物の製造法。
一般式

「式中、Ｒ^２は、ヒドロキシル保護基を示す。」で表されるコウジ酸誘導体を一般式

「式中、Ｌ^２は、脱離基を；Ｘは、脱離基を示す。」で表される化合物と反応させ、一般式

「式中、Ｒ^２およびＸは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、脱保護し、一般式

「式中、Ｘは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、アンモニアを反応させ、式

で表されるピリジン誘導体とし、次いで、酸化し、式

で表されるピリジン誘導体とし、次いで、一般式

「式中、Ｒ^３は、イミノ保護基を示す。」で表されるピペリジン誘導体と反応させ、一般式

「式中、Ｒ^３は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体とし、次いで、イミノ基を保護し、一般式

「式中、Ｒ^４は、イミノ保護基を；Ｒ^３は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体とし、次いで脱保護することを特徴とする、一般式

「式中、Ｒ^４は、前記と同様な意味を有する。」で表されるピペリジン誘導体の製造法。
Ｒ^３が、アルアルキル基；Ｒ^４が、アシル基またはアルコキシカルボニル基である請求項２または３記載の製造法。
一般式

「式中、Ｒ^２は、ヒドロキシル保護基を示す。」で表されるコウジ酸誘導体を一般式

「式中、Ｌ^２は、脱離基を；Ｘは、脱離基を示す。」で表される化合物と反応させ、一般式

「式中、Ｒ^２およびＸは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、脱保護し、一般式

「式中、Ｘは、前記と同様な意味を有する。」で表されるコウジ酸誘導体とし、次いで、アンモニアを反応させることを特徴とする、式

で表されるピリジン誘導体の製造法。
一般式

「式中、Ｘは、脱離基を示す。」で表されるコウジ酸誘導体をアンモニアと反応させることを特徴とする、式

で表されるピリジン誘導体の製造法。
一般式

「式中、Ｒ^２ａは、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アルキル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基を；Ｘは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。」で表される化合物。
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１水和物を含有する抗菌剤。