MX2010005725A - Monohidrato derivado de naftiridina novedoso y metodo para producirlo. - Google Patents
Monohidrato derivado de naftiridina novedoso y metodo para producirlo.Info
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Abstract
Se revela monohidrato de 1-(2-(4-((2,3-dihidro (1,4) dioxino (2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)-7- fluoro-1,5-naftiridin-2 (1H)-uno, que tiene una fuerte actividad antibacteriana. El compuesto es altamente seguro y útil como un fármaco original para preparaciones farmacéuticas. También se revela el método que es útil para producir 1-(2-(4-((2,3-dihidro (1,4) dioxino (2,3-c)piridin-7-ilmetil)amino)piperidin-1-il)etil)- 7- fluoro-1,5-naftiridin-2 (1H)-uno.
Description
donde R1 representa un grupo alquilo,
después reduciendo/ haciendo un ciclo del derivado de ácido acrílico obtenido para dar un derivado de dihidronaftiridina representado por la fórmula [3] .
[Fórmula 3] [
entonces reaccionando el derivado de dihidronaftiridina con un compuesto representado por la fórmula general [4]
[Fórmula 4]
1 ~?? 14)
donde L1 representa un grupo que salé; Y representa un grupo de carbonilo para dar un derivado de dihidronaftiridina representada por la fórmula general [5] [Fórmula 5]
donde Y se define como se definió anteriormente, después se oxida el derivado de dihidronaftiridina obtenido para dar un derivado de naftiridina representada por la fórmula general [6] .
[Fórmula 6]
donde Y se define como se definió anteriormente y, después de desproteger el derivado de naftiridina obtenido
con
(2) un derivado de piperidina representado por la fórmula general [17]
[Fórmula 17]
donde R4 representa un grupo protector imino y se produce a través de reaccionar derivados de ácido kój ico representado por la fórmula general [8]
[Fórmula 8]
donde R2 es un grupo protector de hidroxi, con un compuesto representado por la fórmula general [9]
[Fórmula 9]
donde L2 representa un grupo que sale; X representa un grupo que sale, para dar un derivado de ácido kój ico representado por la fórmula general [10]
[Fórmula 10]
donde R2 y X son definidos como se definieron anteriormente, después de desproteger el derivado de ácido kójico para dar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [11]
[Fórmula 11]
donde X se define como se definió anteriormente, después de reaccionar el derivado del ácido kójico obtenido con amoniaco para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [12]
[Fórmula 12]
después de oxidar el derivado de piridina para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [13]
[Fórmula 13]
después reaccionar el derivado de piridina obtenido con derivado de piperidina representado por la fórmula [14]
[Fórmula 14]
\ /
donde R3 representa un grupo protector imino, para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula general [15]
[Fórmula 15]
donde R3 se define como se definió anteriormente, después se protege el grupo imino para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula general [16]
[Fórmula 16]
donde R4 se define como se definió anteriormente, R3 se define como se definió anteriormente y después se desprotege el derivado de piperidina obtenido para dar
(3) un derivado de naftiridina representado por la fórmula general [18]
[Fórmula 18]
donde R4 se define como se definió anteriormente, y después desprotegiendo el derivado de naftiridina obtenido.
Los inventores además encontraron que un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [19] [Fórmula 19]
donde R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, X representa un grupo saliente que es una importante producción intermedia.
VENTAJAS DE LA INVENCIÓN
Monohidrato de 1- (2- (4- (2 , 3-dihidro (1 , 4 ) dioxino (2 , 3-c) iridin-l-il) etil) -7fluoro-1 , 5-naftiridin-2 (1H) -unode la presente invención (1) tiene una fuerte actividad antibacteriana y alta seguridad, (2) no exhibe delicuescencia o higroscopicidad, (3) es fácil de manejar, (4) se produce utilizando un solvente que seguro para el cuerpo humano, (5) es producido bajo condiciones con poca carga ambiental (6) puede producirse en masa y de< esta forma es útil como un farmacéutico a granel.
El método de producción de la presente invención tiene características como (1) alta producción, (2) no se requiere cromatografía de columna de gel de silicio, (3) consecuentemente tiene poco producto de desecho y (4) no se
usa reactivo tóxico o inestable y de es^ta forma es útil para producir monohidrato de l-(2-(4-((2,3-dihidro (1,4) dioxino ( 2 , 3-c) piridin-7 -ilmetil) amino) piperidin-l-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2(lH)-uno.
Además, el derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [19]
[Fórmula 19]
donde R2a y X son como se definió anteriormente es una producción útil intermedia.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
En adelante, la presente invención se describirá en detalle.
En la presente especificación, a menos que se especifique lo contrario, un átomo de halógeno se refiere a, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Un grupo de alquilo se refiere a, por ejemplo, una cadena recta o cadena ramificada de grupo de alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo y pentilo. Un grupo de aralquilo se refiere por ejemplo a un grupo de alquilo Ci-6 como benzilo, difenilmetilo, tritilo, fenilo y naftilmetilo . Un grupo alquilo alcoxi se refiere por ejemplo a un grupo de, Ci-6 alquiloxi, Ci-ealquilo como metoximetilo y 1-etoxietilo . Un grupo aralquiloxialquilo se refiere a, por ejemplo, un grupo de ar-Ci-6alquiloxi Ci-6 alquilo como benziloximetilo y fenetiloximetilo . Un grupo alquilosulfonilo se refiere a, por ejemplo un grupo de Ci-6alquilosulfonilo como metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo y etilsulfonilo . Un grupo arilsulfonilo se refiere a, por ejemplo un grupo como benzenosulfonilo y toluenosulfonilo . Un grupo de alquilosulfoniloxi se refiere a, por ejemplo, un grupo Ci-6alquiosulfoniloxi como metilsulfoniloxi , trifluorometilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi . Un grupo arilsulfoniloxi se refiere, por ejemplo, a un grupo como benzenosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi .
Un grupo acilo se refiere, por ejemplo a, un grupo formilo, un grupo de cadena recta o cadena ramificada de C2-6alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo, isovalerilo y pivaloilo, un grupo de ar Ci-s alquilocarbonilo como benzilcarbonilo, un grupo cíclico de carbonilo de hidrocarburo como benzoilo y naftoilo y un grupo alcoxicarbonilo se refiere a, por ejemplo, un grupo de cadena recta o cadena ramificada de Ci-6 alquiloxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1 , 1-dimetilpropoxicarbonilo, iso propoxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonil, ter-butoxicarbonilo y ter-pentiloxicarbonilo . Un grupo aralquiloxicarbonilo se refiere, por ejemplo a, un grupo ar Ci-6alquiloxicarbonilo como benziloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo .
Un grupo heterocíclico que contiene oxígeno se refiere, por ejemplo, a un grupo como tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo . Un grupo heterocíclico que contiene azufre se refiere, por ejemplo a un grupo como tetrahidrotiopiranilo . Un grupo de carbonilo se refiere, por ejemplo, a un grupo formado a partir de un grupo de carbonilo y un alcohol, como (hidroxi) (metoxi) metileno, (hidroxi) (etoxi) metileno, (hidroxi) (propoxi) metileno,
(hidroxi) (isopropoxi) metileno, (hidroxi) (butoxi) metileno, (hidroxi) (heptiloxi) metileno, (hidroxi) (actiloxi) metileno, (hidroxi) (1, 1-dimetilpropoxi) metileno, dimetiloximetileno, dietoximetileno, dipropoximetileno, diisopropoximetileno, dibutoximetileno, bis (benziloxi) metileno, 1, 3-dioxolan-2-ilideno y 1, 3-dioxan-2-ilideno, un grupo formado de un grupo carbonilo y un tiol, como bis (metiltio) metileno, bis (etiltio) metileno, bis (benziltio) metileno, 1 , 3 -ditiolan-2-ilideno y 1, 3-ditian-2-ilideno y un grupo como oxazolin-2-ilideno, imidazolidin-2-ilideno y tiazolidin-2-ilideno . Un grupo saliente se refiere, por ejemplo a un átomo de halógeno, un grupo alquilosulfoniloxi y un grupo arilosulfoniloxi .
Un grupo protector de hidroxi abarca todos los grupos que son utilizables como un grupo protector de hidroxilo usual y los ejemplos incluyen los grupos descritos en "Grupos Protectores de Greene en Síntesis Orgánica" por M. Wuts y W. Greene, 4a edición, John iley & Sons, INC., 2006, p. 16 a 366. Los ejemplos específicos incluyen un grupo de acilo, un grupo de alcoxicarbonilo, un grupo de aralquiloxicarbonilo, un grupo de alquilo, un grupo de aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquilosulfonilo y un grupo arilsulfonilo .
Un grupo protector imino abarca todos los grupos que son utilizables como un grupo protector imino usual y los ejemplos incluyen grupos descritos en "Grupos Protectores de Greene en Síntesis Orgánica" por M. Wuts y W. Greene, 4a edición, John Wiley & Sons, INC., 2006, p. 696 a 926. Los ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilosulfonilo, un grupo arilsulfonilo .
Preferentemente monohidratos de 1- (2- (4- ( (2 , 3-dihidro (1,4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilmetilo) aminio) piperidin-l-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -uno utilizado en la presente invención son los siguientes compuestos.
Los cristales de monohidrato de l-(2-(4-((2.3-dihidro (1,4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilmetil) araino) iperidin-l-il) etil-7-fluoro-1, 5 -maftiridin-2(lH)-uno que tiene ángulos de difracción de 2T de 6.8°, 8.2°, 14.2° y 15.7° en el patrón de difracción de polvo de rayos X son preferentes.
Adicionalmente, los picos de polvo de difracción de rayos Xcaracteristicos pueden variar dependiendo de las condiciones de medición. Por esta razón, el pico en la difracción de polvo de rayos X del compuesto de la presente invención no debe ser interpretada estrictamente.
En la presente invención, los métodos de producción de preferencia incluyen los siguientes métodos.
El método de producción donde R1 es un grupo de etilo, un grupo de propilo o un grupo de butilo es preferente, con el método de producción donde R1 es un grupo de butilo que es más preferente.
El método de producción donde R2 es un grupo de acilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico que contiene oxigeno es preferente, con el método de producción donde R2 es un grupo heterocíclico que contiene oxígeno siendo más preferente y con el método de producción donde R2 es un grupo tetrahidropiranilo que es preferente adicionalmente.
El método de producción donde R3 es un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo aralquilo es preferente, con el método de producción donde R3 es un grupo de aralquilo siendo más preferente y con el método de producción donde R3 es un grupo de benzilo siendo preferente adicionalmente .
El método de producción R4 es un grupo de acilo, un grupo de alcoxicarbonilo o un grupo de aralquilo preferentemente, con el método de producción donde R4 es un grupo de acilo o un grupo alcoxicarbonilo siendo más preferente y con el método de producción donde R4 es un grupo alcoxicarbonilo siendo preferente adicionalmente.
El método de producción donde X es un átomo de cloro es preferente.
El método de producción donde U es un grupo de dimetoximetileno, un grupo de dietoximetileno, un grupo de dipropoximetileno, un grupo de 1, 3-ioxolan-2-ilideno o un grupo de 1 , 3-dioxan-2-ilideno es preferente, con el método de producción donde Y es un grupo de dimetoximetileno, un grupo de dietoximetileno, o un grupo de 1,3-dioxolan.2. ilideno siendo más preferente, y con el método de producción donde Y es un grupo dimetoximetileno siendo preferente adicionalmente.
En el compuesto representado por la fórmula general [19] , preferentemente los compuestos incluyen los siguientes compuestos.
El compuesto dentro de R2a es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico conteniendo oxígeno es preferente, con el compuesto donde R2a es un átomo de hidrógeno o un grupo heterocíclico que contiene oxígeno que es más preferente, con el compuesto donde R2a es un átomo de hidrógeno o un grupo de tetrahidropiranilo que es además preferente, y con el compuesto donde R2a es un átomo de hidrógeno que es más preferente .
El método de producción de la presente invención se describe a continuación.
[Método de Producción 1]
donde R1 es como se definió anteriormente.
(1-1)
El compuesto de la fórmula general [2] puede producirse al reaccionar el compuesto de la fórmula [1] con un éster de ácido acrílico en presencia de un catalizador, en presencia o ausencia de una base y en la presencia o ausencia de un ligando. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Chem Rev." por I.P. Beletskaya y A.V. Cheprakov, 2000, Vol . 100, p. 3009 a 3066 o a través de cualquier método de acuerdo con lo mismo.
El solvente utilizado en la reacción de reducción puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte la reacción y los ejemplos incluyen alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y 2 -metil-2 -propanol, hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, glicol de etileno, éter de dimetilo, éter de dimetilo de glicol de dietileno, éter de dietilo de glicol de dietileno, éter de dibutilo y éter de monometilo de glicol de etileno; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo, ésteres como acetato de etilo y acetato de butilo; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y l-metil-2 -pirrolidona; cetonas como acetona y 2-butanona asi como agua, y esto solventes pueden utilizarse en una mezcla. Los ejemplos preferentes del solvente son metanol y etanol .
El catalizador utilizado en la reacción de reducción incluye, por ejemplo, carbono de paladio, óxido de platino, carbono de rodio y cloruro de rutenio . Un catalizador preferente es carbono de paladio.
El agente reductor utilizado en la reacción de reducción incluye, por ejemplo, hidrógeno; ácido fórmico; formatos como formato de sodio, formato de amonio y trietilamonio de ácido fórmico; y ciclohexeno. Los agentes reductores de preferencia incluyen hidrógeno y ácido fórmico.
La cantidad del catalizador utilizado puede ser 0.001 a 5 veces el peso, preferentemente 0.01 a 0.5 veces el peso, con respecto al compuesto de la fórmula general [2] .
La cantidad del agente reductor puede ser de 1 a
100 veces por mol, preferentemente 1 a 5 veces por mol, con respecto al compuesto de la fórmula general [2] .
La reacción de reducción puede realizarse a -30 a 150°C, preferentemente 0 a 100°C, durante 30 minutos a 120 horas .
El solvente se utiliza en la reacción de ciclización puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte la reacción y los ejemplos incluyen alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y 2 -metil-2 -propanol ; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dimetilo de glicol de etileno, éter de dimetilo de glicol de dietileno, éter de dietilo de glicol de dietileno, éter de dibutilo y éter de monometilo de glicol de etileno; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo; ésteres como acetato de etilo, acetato de butilo; amidas como N,N-dimetilformaida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona,- cetonas como acetona y 2-butanona así como agua y estos solventes pueden utilizarse en mezcla.
Los solventes de preferencia incluyen tolueno y xileno .
La reducción de ciclización puede realizarse de 9 a 200°C, preferentemente 50 a 130°C, durante 30 minutos a 120 horas.
(1-3)
El compuesto de la fórmula [3] puede producirse al reaccionar el compuesto de la fórmula [1] con éster de ácido acrílico en presencia de un catalizador, en la presencia o ausencia de una base, en la presencia o ausencia de un ligando; y en la presencia de un agente de reducción. La reacción es una olla de reacción para producir el compuesto de la fórmula [3] . La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de producción (1-1) y el método de producción (1-2) .
[Método de Producción 2]
donde L1 e Y son como se definió anteriormente.
(2-1)
Los compuestos conocidos de la fórmula general [4] son, por ejemplo, 2- (2-brometilo) -1, 3-dioxolano, 2-bromo-1 , 1-dietoxietano y 2 -bromo-1 , 1-dimetoxietano .
El compuesto general de la fórmula [5] puede producirse al reaccionar el compuesto de la fórmula general [4] con el compuesto de la fórmula general [3] en presencia de una base .
El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte la reacción y los ejemplos incluyen amidas como N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dimetilo de glicol etileno, éter de dimetilo de glicol de dietileno; éter de dietilo de glicol dietileno y éter de monometilo de glicol de etileno; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo; esteres como acetato de etilo así como agua y estos solventes pueden utilizarse en una mezcla. Los solventes de preferencia son N,N-dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo.
La base utilizada en esta reacción incluye, por ejemplo, bases orgánicas como piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, ter-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio así como bases inorgánicas como un hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio y carbonato de cesio. Las bases de preferencia son carbonato de potasio y fosfato de potasio.
Las cantidades de la base y el compuesto de la fórmula general [4] utilizadas pueden ser de 1 a 50 veces por mol, preferentemente de 1 a 5 veces por mol, con respecto al compuesto de la fórmula [3] .
La reacción puede llevarse a cabo de -30 a 150° C, preferentemente de 0 a 100°C durante 30 minutos a 48 horas .
(2-2)
El compuesto de la fórmula general [6] puede producirse al oxidar el compuesto de la fórmula general [5] en presencia o ausencia de un iniciador de radical en presencia o ausencia de una base. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, a través de métodos descritos en Chem. Rev., por Djerassi C, p. 271 a 317, Vol . 43, 1948 y "Bioorg Med. Chem Lett" , por Julianne A. Hunt, 2003, Vol. 13, p. 467 a 470 o por cualquier método de acuerdo con eso.
El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte la reacción y los ejemplos incluyen amidas como N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benzeno y clorobenzeno; 'teres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dimetilo de glicol de etileno, éter de dimetilo de glicol de dietileno, éter de dietilo de glicol de dietileno y éter de monometilo de glicol de etileno; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo así como ésteres como acetato de etilo y estos solventes pueden utilizarse en una mezcla. Un solvente de preferencia es clorobenzeno.
El agente oxidante utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, N-bromosuccinamida, N-clorosuccionamida, N-yodosuccinamida y dióxido de manganeso.
Un agente oxidante de preferencia es N-bromosuccinamida .
El iniciador de radical utilizado según sea necesario en esta reacción incluye, por ejemplo, azobisisobutironitrilo, peróxido de benzoilo y 2-2'-azobis (4-metoxi-2 , 4 -dimetilvaleronitrilo) . Un iniciador de radical de preferencia es 2 , 2 ' -azobis (4-metoxi-2 , 4-dimetilvaleronitrilo) .
La base utilizada como necesaria en esta reacción incluye, por ejemplo, bases orgánicas como piridina, piridina de dietilamina, trietilamida, ter-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio así como bases inorgánicas como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de bario y carbonato de cesio. Una base de preferencia es carbonato de potasio.
La cantidad de agente oxidante utilizado es 1 a 30 veces por mol, preferentemente de 1 a 5 veces por mol, con respecto al compuesto de la fórmula [5] .
La cantidad del iniciador de radical utilizado como necesario es 0.0001 a 0.5 veces por mol, preferentemente 0.001 a 0.1 veces por mol, con respecto al compuesto de la fórmula [5] .
La reacción puede llevarse a cabo de -30 a 150°C, preferentemente de 0 a 100°C, durante 30 minutos a 48 horas .
El compuesto de la fórmula general [6] es, por ejemplo, 1- (2, 2-dietoxietilo) -7-fluoro-1, 5 -naftiridn-2 (1H) -uno. 1- (2, 2-dietoxietilo) -7-fluoro-1, 5-naftidridin-2 (1H) -uno puede producirse al reaccionar 7-fluoro-1, 5-natiridin-2(lH)-uno con 2-bromo-l, 1-dietoxietano.
La reacción puede llevarse a cabo a través del método descrito en "O 2007/138974 o a través de cualquier método de acuerdo con el mismo.
(2-3)
El compuesto de la fórmula [7] puede producirse a través de desproteger el compuesto de la fórmula general [6] . La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Grupos Protectores de Greene en Síntesis Orgánica" por M. Wuts y W. Greene, 4a edición, John Wiley & Sons INC., 2006, p. 435 a 505 o a través de cualquier método de acuerdo con lo mismo .
[Producción Método 3]
donde R2, R3, R4, L2 y X son como se definió anteriormente .
El compuesto de la fórmula general [8] puede producirse de ácido kójico.
(3-1)
Los compuestos conocidos de la fórmula general [9] incluyen, por ejemplo, l-bromo-2 -cloroetano y 1,2-dibromometano .
Los compuestos de la fórmula general [10] pueden producirse al reaccionar el compuesto de la fórmula general [9] con el compuesto de la fórmula general [8] en presencia de una base.
La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con El método de producción 2-1.
(3-2)
El compuesto de la fórmula general [11] puede producirse al desproteger el compuesto de la fórmula general [10] . La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en "Grupos Protectores de Greene en Síntesis Orgánica" por . Wuts y W. Greene, 4a edición, John Wiley & Sons, INC., 2006, p. 16 a 366 o a través de cualquier método de acuerdo con lo mismo .
Además, el compuesto de la fórmula general [11] puede producirse a través de reaccionar el compuesto de la fórmula general [9] con ácido kójico. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con el Método de Producción , 3 -1. (3-3)
El compuesto de la fórmula [12] puede producirse al reaccionar el compuesto de la fórmula general [11] con amoniaco .
El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte la reacción y los ejemplos incluyen alcoholes como metanol, etanoi, 2-propanol y 2 -metil-2 -propanol ; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dimetilo de glicol de etileno, éter de dimetilo de glicol de dietileno, éter de dietilo de glicol de dietileno y éter de monometilo de glicol de etileno; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo; ésteres como acetato de etilo,- amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona así como agua, y estos solventes pueden utilizarse en una mezcla. Un solvente de preferencia incluye agua.
El amoniaco utilizado en esta reacción incluye agua de amoniaco etc. La cantidad de amoniaco utilizada puede ser 1 a 100 veces por mol, preferentemente l a 30 veces por mol, con respecto al compuesto de la fórmula general [11] .
La reacción puede llevarse a cabo de temperatura ambiente a 150°C, preferentemente de 50 a 100° C durante 30 minutos a 20 horas.
(3-4)
El compuesto de la fórmula [13] puede producirse al oxidar el compuesto de la fórmula [12] . La reacción puede llevarse a cabo a través de los métodos descritos en "Química Orgánica Avanzada" por Jerry March, 4 edición, John Wiley & Sons, INC., 1992, P. 1167 A 1171 y "Transformaciones Orgánicas Completas" por Richard C.
Larock, VCH Publishers, INC, 1989, p. 604 a 614 o cualquier método en el mismo.
El solvente utilizado en la reacción puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte la reacción y los ejemplos incluyen hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dimetilb de glicol de etileno, éter de dimetilo de glicol de dietileno, éter de dietilo de glicol de dietileno y éter de monometilo de glicol de etileno ; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo; esteres como acetato de etilo; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona, ácidos como ácido acético al igual que agua y estos solventes pueden utilizarse en una mezcla. Un solvente de preferencia incluye tetrahidrofurano .
El agente oxidante utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, trióxido de cromo, dióxido de manganeso y cloruro de cromilo. Un agente oxidante de preferencia incluye dióxido de manganeso.
La cantidad de agente oxidante utilizado en la reacción es de 1 a 30 veces por mol, preferentemente 1 a 5 veces por mol, con respecto al compuesto de la fórmula [12] .
La reacción puede llevarse a cabo de -78 a 200°C, preferentemente de O a 100° C, durante 30 minutos a 48 horas .
(3-5)
El compuesto de la fórmula general [15] puede producirse al reaccionar el compuesto de la fórmula general [14] con el compuesto de la fórmula [13] en presencia de un agente de reducción. La reacción puede llevarse a cabo a través de los métodos descritos en WO 02/50061, O 02/56882, "Química Orgánica Avanzada", por Jerry March, 4a edición, John iley & Sons, INC., 1992, p. 898 a 900 y "Transformaciones Orgánicas Completas" por Richard C. Larock, VCH Publishers, INC., 1989, p. 421 a 425 o cualquier método de acuerdo con los mismo .
El solvente utilizado en la reacción puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte la reacción, y los ejemplos incluyen alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y 2 -metil-2 -propanol; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dimetilo de glicol de etileno, éter de dimetilo de glicol de dietileno, éter de dietilo de glicol de dietileno y éter de monometilo de glicol de etileno; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo; ésteres como acetato de etilo; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona así como agua y estos solventes pueden ser utilizado en mezcla. Un solvente de preferencia incluye metanol .
El agente de reducción utilizado en ' esta reacción, por ejemplo, complejos de hidruro como hidruro de aluminio de litio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio, borano, sodio así como amalgama de sodio. Alternativamente, reducción electrolítica que utiliza cobre o platino para el cátodo; reducción catalítica que utiliza níquel de Raney, óxido de platino o negro de paladio así como la reducción que utiliza "zinc/ácido" también pueden utilizarse. Un agente reductor de preferencia incluye borohidruro de sodio. El borohidruro de sodio puede utilizarse en la forma de sólido o de solución.
La cantidad del compuesto de la fórmula general [14] y el agente de reducción utilizado en la reacción son 1 a 50 veces por mol, preferentemente 1 a 5 veces por; mol, con respecto al compuesto de la fórmula [13] .
La reacción puede llevarse a cabo de -30 a 150°C, preferentemente de 0 a 100 °C, durante 10 minutos a 120 horas .
(3-6)
El compuesto de la fórmula general [16] puede producirse a través de proteger el grupo imino: del compuesto de la fórmula general [15] . La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en "Grupos Protectores de Greene en Síntesis Orgánica" por M. Wuts y W. Greene, 4a edición, John Wiley & Sons, INC., 2006, p. 696 a 926 o cualquier método de acuerdo con lo mismo .
(3-7)
El compuesto de la fórmula general [17] puede producirse a través de desproteger el compuesto de la fórmula general [16] . La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en "Grupos Protectores de Greene en Síntesis Orgánica" por M. Wuts y W. Greene, 4a edición, John Wiley & Sons, INC., 2006, p. 696 a 926 o cualquier método de acuerdo con lo mismo.
[Método de Producción 4]
donde R4 es como se definió anteriormente.
(4-1=
El compuesto de la fórmula general [18] puede producirse al reaccionar el compuesto de la fórmula general [17] con el compuesto de la fórmula [7] . La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con el Método de Producción 3-5. (4-2)
El compuesto de la fórmula [20] puede producirse a través de desproteger el compuesto de la fórmula general [18] , seguido por cristalización de neutralización. La reacción de desprotección puede llevarse a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en "Grupos Protectores de Greene en Síntesis Orgánica" por M. Wuts y W. Greene, 4a edición, John Wiley & Sons, INC., 2006, p. 696 a 926 o cualquier método de acuerdo con lo mismo.
El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente en la medida que no afecte adversamente la reacción y los ejemplos incluyen solventes mezclados de agua y solventes orgánicos así como agua.
El solvente orgánico incluye, por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, 2 -propanol y 2-metil-2-propanol; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dimetilo de glicol de etileno, éter de dimetilo de glicol de dietileno, éter de dietilo de glicol de dietileno y éter de monometilo de glicol de etileno,- sulfóxidos como un sulfóxido de diraetilo; esteres como un acetato de etilo; cetonas como una acetona y 2.butanona; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; y estos solventes pueden utilizarse en una mezcla.
Preferentemente los solventes incluyen solventes mezclados de agua y alcoholes así como agua siendo el agua más preferente.
Cuando los solventes mezclados de agua y un (os) solvente (s) orgánico (s) se utilizan, la relación del agua con un (os) solvente (s) orgánico (s) (agua/solvente orgánico) se encuentra dentro del rango de preferentemente 100/0 a 50/50, más preferentemente 100/0 a 80/10.
La reacción puede llevarse a cabo de -20° a 120°C, preferentemente de -10° a 80°C, durante 10 minutos a 20 horas.
El método de producción de la presente invención tiene características como (l) alta producción, (2) no se requiere cromatografía de columna de gel de silicio, (3) consecuentemente se produce poco desecho y (4) no se utiliza ningún reactivo tóxico o inestable, y de esta forma es útil como un método de producción industrial.
En los Métodos de Producción 1 a 4, los compuestos de las fórmulas [3] , [7] , [12] y [13] al igual que los compuestos de las fórmulas generales [2] , [5] , [6] , [8] , [10] , [11] , [15] , [16] , [17] y [18] pueden asilarse y purificarse, pero pueden utilizarse para la reacción siguiente sin estar asilados.
Cuando el compuesto de la presente invención representada por la fórmula [20] se utiliza como un producto farmacéutico, los adjuntos farmacéuticos rutinariamente utilizados para la formulación del fármaco como un excipiente, un portador y un diluyente pueden mezclarse según sea necesario. Estos pueden administrarse oral o parenteralmente de acuerdo con una manera de rutina en la forma farmacéutica de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, gránulos, pildoras, suspensiones, emulsiones, líquidos/ soluciones, preparaciones en partículas, supositorios, soluciones oftálmicas, gotas nasales, gotas óticas, parches, ungüentos o inyecciones. La vía, dosis y frecuencia de la administración pueden seleccionarse de manera adecuada de acuerdo con la edad, el peso y los síntomas del paciente. El compuesto como producto farmacéutico puede administrarse típicamente por medio oral o parenteral (por ejemplo, administración por inyección, goteo intravenoso o por un sitio rectal) en una dosis de 0.01 a 1000 mg/kg para un adulto de una a varias veces al día .
El compuesto de la presente invención representada por la fórmula [20] exhibe buenas actividades antibacterianas contra la bacteria gram-positiva incluyendo bacterias resistentes como estafilococos aureus multi resistente, neumococo multi resistente y enterpcoco resistente a vancomicina, bacterias gram-negativas , micobacteria anaerobia o atípica.
Más específicamente, el compuesto de la presente invención exhibe buenas actividades antibacterianas contra los organismos seleccionados de estafilococos aureus (Estafilococos aureus Smith, Estafilococos aureus FDA290P, estafilococos aureus F-3095 (estafilococos aureus multi resistente)), Estafilococos aureus F.2161 (Estafilococos aureus multi resistente) , Estafilococos neumococos (Estafilococos neumoniae HD553, Estafilococos neumoniae D-1687 (QRSP) , Estreptococos neumoniae D-4249 (MDRSP) ) , Enterococo faecalis (Enterococo faecalis ATCC29212, Enterococo faecalis HD682, Enterococo Faecalis D-2648 (VCM-R) , Enterococo faecalis EF-210 (VanA tipo VRE) , Enterococo faecium (Enterococo faecium NBRC 13712, Enterococo faecium EF-211 (VanA tipo VRE) ) , Corinobacterium difterae (Corinebacterium difterae ATCC 27010) , Escherichia coli (Escherichia coli NIHJ) , Serratia marcercens (Serratia raarcescens HD5218) , Haemofilus influenzae (Haemofilus influenzae ATCC 49247) , Moraxella catarrhalis (Moraxella catarrhalis ATCC 25238) , Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa IF03445) , Enterobacter cloacae (Enterobacter cloacae HD977) , Citrobacter freundii (Citrobacter freundii NBRC 12681) , Gradnerella vaginalis (Gradnerella vaginalis ATCC1418) , Neisseria gonorrhoeae (Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424) , Peptostrestococo asaccharoliticus (Peptostrestococo asaccharoliticus ATCC 14963) , Propionibacterium acnés (Propionibacterium acnés JCM 6425) , Clostridium perfringens (Clostridium perfringens ATCC 13124), Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis ATCC 25285) , Porfiromonas gingivalis (Porfiromonas gingivalis JCM 8525) , Prevotella intermedia (Prevotella intermedia JCM 7365) , Fusobacterium nucleatum
(Fusobacterium nucleatum JCM 8532) , Legionella neumofilia (Legionella neumofilia ATCC33153, Legionella neumofilia subsp. neumofilia ATCC33155, Legionella neumofilia subsp. neumofilia ATCC33215, Legionella neumofilia subsp. fraseri ATCC33216) y Micoplasma neumoniae (Micoplasma neumoniae ATCC15531) .
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula [20] exhibe buena seguridad. La seguridad se evalúa por una variedad de pruebas, que se seleccionan de diversas pruebas de seguridad, por ejemplo, una prueba de citotoxicidad, una prueba de selectividad que tiene como objetivo ADN girasa en humanos y organismos, una prueba de selectividad que tiene como objetivo topoisomerasa IV en humanos y organismos, prueba hERG, estudio de toxicidad de dosis repetida, prueba de inhibición de la actividad de citocromo P450 (CYP) , prueba de inhibición dependiente del metabolismo, ensayo de micronucleos de ratón in vivo y ensayo USD de hígado de rata .
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula [20] tiene una buena estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica se evalúa a través de una variedad de pruebas, que se seleccionado de diversas pruebas de estabilidad incluyendo, por ejemplo, ensayo de estabilidad metabólica de microsoma en hígado humano y ensayo de estabilidad metabólica 59 en humanos .
A partir de ahora, se describe la utilidad del compuesto de la presente invención representado por la fórmula [20] con referencia a los siguientes ejemplos de Prueba .
Ejemplo de Prueba 1 Prueba de Susceptibilidad
El compuesto -del Ejemplo 16 se seleccionó como el compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se disolvió en sulfóxido de dimetilo y se midió para la actividad antibacteriana (MIC) a través de un método de dilución de caldo microtitulado recomendado por la Sociedad Japonesa de Quimioterapia.
Estafilococo aureus (S. aureus Smith, FDA209P, F-3095), Enterococo faecalis (E. faecalis D-2648) y Escherichia coli (E. coli NIHJ) se utilizaron como la bacteria.
Las células bactrianas, crecieron durante la noche en un agar de Mueller-Hinton: la placa a 35° G, se suspendió en una salina fisiológica esterilizada de manera que fuera un estándar equivalente a 0.5 McFarland. La suspensión de la célula se diluyó diez veces para preparar un inoculo. Aproximadamente 0.005 mL del inoculo se inoculó en un caldo Mueller-Hinton ajustado a cationes (CAMHB) , 100 L/pozo conteniendo la sustancia de prueba se dejó crecer durante la noche a 35 °C. La concentración más baja de la sustancia de prueba en el cual el crecimiento bacteriano se observó a través del ojo desnudo se determinó como MIC.
La Tabla 1 muestra los resultados
{Tabla 1] ;
MIC g/mL)
S. aureus Smith 0.0625
S. aureus 0.0313
FDA20913S. aureus 0.0313
F-3095 E. faecalis 0.25
D-2648 E. coli 0.125
muí
El compuesto de la presente invención demostró buenas actividades antibacterianas contra varias cepas bacterianas .
Ejemplo de Prueba 2 Prueba de Higroscopicidad
El compuesto del Ejemplo 16 se seleccionó como compuesto de la presente invención. El compuesto del Ejemplo Comparativo 1 se seleccionó como el compuesto comparativo.
El compuesto de la presente invención y el compuesto comparativo se almacenaron durante tres semanas bajo las condiciones de temperatura ambiente y la humedad relativa de 97%. Como resultado, el compuesto de la presente invención fue polvo sin cambio aparente. Por otro lado, el compuesto comparativo se derritió.
El compuesto de la presente invención exhibió alta estabilidad.
Ejemplo de Prueba 3 Solubilidad
El compuesto del Ejemplo 16 se seleccionó como el compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se añadió en una cantidad en exceso de 0.2 mol/L de solución de tampón de fosfato (pH 6.5), y la mezcla se agitó durante 48 horas en un agitador termostático (25°C) , y se centrifugó, y el flotante del mismo se filtró a través de un filtró con un tamaño de poro de 0.45 µ??, donde la solubilidad fue medida por cromatografía líquida de alta velocidad. Como resultado, la solubilidad para la solución de tampón de fosfato de 0.2 mol/1 (pH 6.5) fue de 21.2 mg/mL.
EJEMPLO
La presente invención se describe con referencia a los siguientes ejemplos, pero no se limita a los mismos.
Cada símbolo abreviado significa lo siguiente.
Boc : ter-butoxicarbonilo, Bn: benzilo,
Bu: butilo, Me: metilo, THP : tetrahidro-2H-piran-2-ilo DMS0-d6: sulfóxido de dimetilo deuterado .
Ejemplo 1
A una solución de 0.11 kg de hidróxido de sodio en 1000 mL de agua, 1.4 kg de 12% de una solución acuosa de hipoclorito y 0.40 kg de 2-cloro-5-fluoronicotinamida y la mezcla se agitó durante 2 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 45° C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y 6 mol/L de ácido clorhídrico al mismo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con el acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, el sulfato de magnesio anhidro y el carbono activado se añadieron a esto y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La materia insoluble se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 0.29 kg de 2-cloro-5-fluoropiridin-3 -amina como un sólido café.
1H-NMR(CDC13)8 valor 4.22 (2H, s) , 6 , 79 ( 1?, dd, J=9.3 , 2.7Hz) , 7.67 (lH,d, J=2.7Hz)
Ejemplo 2
A una suspensión de 25.0 g de 2-cloro-5-fluoropiridin-3-amina, se añadieron 3.8 g de bis ( triclorohexil fosfina) paladio (II) cloruro y 1.5 g de 2- (di-ter-butilfosfino) bifenil en 75 raL de acrilato de butilo, 44.1 g de diisopropiletilamina, se añadió 15.7 g de ácido fórmico por goteo a esto a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 32.1 g de diisopropiletilamina y 11.5 g de ácido fórmico a 100°C, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 80° C, se añadieron 50 mL de tolueno y 75 mL de agua al mismo y la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. El producto sólido se obtuvo a través de filtración y se lavó utilizando en el orden de tolueno y agua para dar 18.0 g de 7-fluoro-3 , 4-dihidro-l, 5-naftiridin-2- (1H) -uno como un sólido blanco.
"""H-NMR (DMS0-d6) Valor :
2.60 (2H, t, J=7.7Hz) ,3.00 (2H, t, J=7.7Hz) , 7.03 (1H, dd, J=9.8, 2.7Hz) ,8.07(lH,d,J=2.7Hz) , 10.3 ( 1H, brs)
Ejemplo 3
Una solución mezclada de 150 mL de acetato de butilo y 73 mL de acrilato de butilo se calentó a reflujo con calentamiento durante 45 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 30°C, 50.0 g de 2-cloro-5-fluoropiridina 3-amina, 3.8 g de acetato de paladio (II), 44.8 g de trifenilfosfina y 36.6 g de carbonato de sodio se añadieron al mismo y la mezcla se calentó a reflujo durante 13 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 150 mL de agua y 700 mL de acetato de butilo se añadió al mismo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La materia insoluble se filtró y el residuo filtrado se lavó utilizando 50 mL de acetato de butilo. El filtrado y el liquido lavado se combinaron, la capa orgánica se separó y 809 mL del solvente se evaporó bajo presión reducida, Al residuo obtenido, se añadieron 300 mL de ciclohexano : y 30 mL de tolueno por goteo, la mezcla se enfrió a 5°C, y el producto sólido se obtuvo a través de filtración y lavado utilizado una solución de mezcla de tolueno-ciclohexano (1:2) y el tolueno para dar 57.8 g de butilo (2E)-3-(3-amino-5-fluoropiridin-2-ilo) acrilato como un sólido amarillo .
^-NMRÍCDCls)5 valor: 0.96(3H,t,J =7.3Hz) , 1.38- 1.48 (2H,m) ,1.64- 1.72(2H(m) ,4.10(2H,brs) , 4.21 (2H, t, J=6.6Hz) , 6.72 (1H, dd, J=9.8 Hz) ,6.86(lH,d,J=15.1Hz) ,7.7
1 (1H, d, J=15.1Hz) , 7.94 (1H, d, J=2.3Hz)
Ejemplo 4
A una suspensión de 9.1 g. de butilo (2E) -3- (3-amino-5-fluoropiridin-2-ilo) acrilato y 0.9 g de 10% de carbono de paladio en 30 mL de metanol, se añadieron 4 mL de ácido fórmico y 15 mL de trietilamina con goteo al mismo con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtró y el residuo filtrado se lavó utilizando 30 mL de tolueno. El filtrado y el líquido de lavado se combinó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se añadieron 30 mL de tolueno, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron 30 mL de agua con goteo a 45 °C y la mezcla se enfrió a 5°C. El producto sólido se obtuvo a través de filtración y lavado en el orden de agua, y tolueno para dar 5.7 g de 7-fluoro-3 , 4-dihidro-l .5-naftiridin-2- (1H) -uno y un sólido blanco
1H- MR (DMSO-dg) 8 valor:
2.60(2H,t, J=7.7Hz) , 3.0 (2H, t , J=7.7Hz ) ,7.03 (lH,dd, J=9.9, 2.6Hz) ,8.07(lH,d,J=2.6Hz) , 10.3 ( 1H, br5)
Ejemplo 5
A una suspensión de 49.8 g de fosfato de potasio en 90 mL de sulfóxido de dimetilo, se añadieron 30.0 g de 7-fluoro-3, 4-dihidro-l, 5-naftiridin-2 (1H) -uno y 39.7 g de 2-bromo-l .1-dimetoxietano y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. A la mezcla, se añadieron y.7 g de fosfato de potasio y 6.1 g de 2-bromo-l, 1-dimetoxietano y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 120 mL de agua y 120 mL de tolueno. La mezcla se ajustó a un pH de 8.5 con ácido acético y se añadieron 3.0 g de carbono activado. La materia insoluble se filtró y el residuo de filtro se lavó usando 30 mL de tolueno y 30 mL de agua. El filtrado y el líquido lavado se combinó, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con 60 mL de tolueno. La capa orgánica y el extracto se combinaron para evaporar el solvente bajo presión reducida, se añadieron 90 mL de éter de dibutilo y la mezcla se enfrió a -3°C. El producto sólido se obtuvo por filtración y se lavó usando en el orden de éter de dibutilo y agua para dar 30.8 g de 1- ( 2.2-dietoxietilo) -7 - fluoro-3 , 4 -dihidro-1, 5-naftiridin-2 (IH) -uno como sólido amarillo claro.
^?-???? (CDC13) d valor: 2.73-2.83 (2H, m) 3.07- 4.14 (2H,m) , 3.44 (6H( s) , 3.93 (2H, d, J=5.4Hz) , 4.61 ( IH, t , J=
5.4Hz) ,7.45(lH,dd,J=10.5,2.4Hz) , 8.06 (IH, d, J=2.4Hz)
Ejemplo 6
A una suspensión de 158 g de l-(2,2-dimetoxietilo) -7-fluoro-l, 5-naftiridin-2 (IH) -uno en 1.26 L de 2-butanona, se añadieron 79 mL de 12 mol/L de ácido clorhídrico a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a 10°C, el producto sólido se obtuvo a través de filtración y se lavó con 2-butanona para dar 152 g de monohidrato de hidrocloruro de (7-fluoro-2-oxo-l, 5-naftiridin-1 (2H) -ilo) acetaldehído como un sólido amarillo claro.
1H- R(DMSO-de)5 valor:
3.44 (6H, s) , 4.30 (2H, d, J=5.3Hz) , 4.65 (IH, t , J=5.3Hz) , 6.87 (IH, d, J=9.8Hz) , 7.71 (dd,lH,J=10.6, 2.4Hz) , 7.92 ( IH, d, J=9.8Hz ) 8.41 ( IH ,d, J=2.4Hz)
Ej emplo 7
A una suspensión de 158 g de 1- (2,2-dimetoxietilo) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (IH) -uno en 1.26 L de 2-butanona, se añadieron 79 mL de 12 mol/L de ácido clorhídrico a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a 10°C, el producto sólido se obtuvo por filtración y se lavó con 2-butanona para dar 152 g de monohidrato de clorhidrato de (7-fluoro-2-oxo-l, 5-naftiridin-1 (2H) -ilo) acetaldehído como un sólido amarillo claro.
""¦H-NMR (DMSO-dg) d valor:
5.27 (2H,s) , 6.88(lH,d, J=9.9Hz) ,7.99-8.04(2H,m) ,8.58(lH,d, J=2.4Hz) ,9.68(lH,s)
Ej emplo 8
una suspensión de 14.3 g de ácido kójico en mL de tetrahdrofurano, se añadieron 11 mL de 3,4-dihidro-2H-piran y 77 mg de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió 1 mL de una solución acuosa de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 26.8 g de 5-hidroxi-2 ( (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) metil) -4H-piran-4-uno como un sólido amarillo claro.
A una solución del 5-hidroxi-2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) metil) -4H-piran-4 -uno en 45 mL de N,N-dimetilformamida, se añadieron 45 mL de N,N-dimetilformamida, 45 mL de tolueno, 20.8 mL de l-bromo-2-cloroetano y 41.6 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 4 horas a 60°C. Se dejó que la mezcla reposara durante la noche a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se añadieron 107 mL de agua y 90 mL de acetato de etilo- 17mL de tolueno. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo utilizando 0' mL de acetato de etilo-17 mL de tolueno. La capa orgánica y el extracto se combinaron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 26.7 g de 5- (2-cloroetoxi) -2- ( (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) metil) -4H-piran-4 -uno como una sustancia oleosa café.
¦""H- MR (DMSO-dg) d valor: 1.52-1.71 (4H,m) , 1.73-1.79 (lH,m) ,1.80-1.88 (lH,m) , 3.56 ( 1H, dddd, J=ll .1 , 4.4 , 4.2 , 1.4H z) ,3.79 (2H, t, J=6. OHz) ,3.80- 3,85(lH,m) , 4.27 (2H, t , J=6. OHz) , 4.31-4.37 (??,t?) , 4.49-4.55 (lH,m) , 4.73 ( 1H, t , J=3.4Hz) , 6.52 ( 1H, s) , 7.75 ( 1H, s )
Ejemplo 9
A una solución de 314 g de 5- (2-cloroetoxi) -2-( ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) metil) -4H-piran-4 -uno en 630 mL de metanol, se añadieron 6.3 mL de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron 13 mL de 20% de agua de amoniaco y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 240 g de 5- (2-cloroetoxi) -2-(hidroximetil) -4H-piran-4 -uno (producto crudo) como una sustancia oleosa café.
10.6 g de la sustancia oleosa obtenida se purificó a través de cromatografía de columna de gél de silicio [gel de silicio; KANTO CHIMICAL CO . , INC., gél de silicio 60, eluído : cloroformo :metanol=95 : 5] para dar 7.0 g de 5- (2-cloroetoxi) -2- (hidroximetilo) -4H-piran-4 -uno como un sólido café claro.
^-NMRÍCDCls) d valor:
3.05(1H,S) ,3.79(2H,t, J=5.9Hz) , 4.25 (2H, t , J=5.9Hz) ,
4.50(2H,s),6.53(lH,t,J=0.9Hz) , 7.75 (1H, s)
Ejemplo 10
A 229 g de 5- (2-cloroetoxi) -2- (hidroximetilo) -4H-piran-4-uno (producto crudo) , se añadieron 572 mL de 28% de agua de amoniaco, la mezcla se agitó durante 7 horas a 85 °C y se permitió reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo 4 veces con 500 mL de acetato de 2 -propilo. La capa orgánica se combinó ahí y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 90.5 g de (2 , 3 -dihidro- ( 1 , 4 ) dioxino (2 , 3 -c) piridin- 7 -ilo)metanol como una sustancia oleosa café.
^- MRÍCDCls) d valor: 4.25- 4.38 (4H,m) ,4.62 (2H,s) ,6.76 (lH,s) ,8.11 (lH,s)
Ejemplo 11
una solución de lllg de (2, 3-dihidro- 4 ) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilo) metanol , 1110 mL de tetrahidrofurano, se añadieron 164 g de dióxido de manganeso, la mezcla se agitó durante 5 horas a 70 °C y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a filtración de celite y el residuo de filtro se lavó con 500 mL de tetrahidrofurano. El filtrado y el líquido lavado se combinaron para evaporar el
solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó de 750 mL de propanol para dar 53.5 g de 2,3-dihidro- (1,4) dioxino (2 , 3 -c) iridin-7 -carbaldehido como sólido amarillo claro.
^- MRÍCDClaJS valor:
4.38(4H,s),7.51(lH,s),8.31(lH,s),9.92(lH,s)
Ejemplo 12
Una solución de 3.0 g de 2,3-dihidro- (1 , 4 ) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-carbaldehido y 3.4 g de 4-amino-l-bezilpiperidino en 30 mL de metanol se agitarondurante 50 minutos a temperatura ambiente, y se añadió una solución de 0.34 g de borohidruro de sodio en 30 mL de 0.01 mol/L de metanol/ hidróxido de sodio por goteo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla además se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo, se añadieron 6 mL de ácido clorhídrico concentrado por goteo a 10 °C o inferior y se agitó durante 1 hora 30 minutos. El producto sólido se obtuvo por filtración para dar 6.8 g de trihidrocloruro de 1-benzil-N- (2 , 3-dihidro- (1,4) dioxino (2 , 3 -c) piridin-7-ilmetil) piperidin-4 -amina como un sólido blanco.
1H-NMR (D20) d valué: 1.93-2.03(2H,m) ,2.48 (2H, d, J=13.3Hz) , 3.13-3.21 (2H,m) , 3.62-3.73 (3H,m) , 4.37 (2H, s) , 4.43 -4.49 (4H, m) ,4.53-.58(2H,m),7.35(lH,s) ,7.49-7.57(5H,m) ,8.30(lH,
Ejemplo 13
A una solución de 6.8 g de tri-clorhidrato de 1-benzil-N- (2 , 3-dihidro- (1,4) dioxino (2 , 3-c)piridin-7-ilmetil) iperidina-4 -amina en 20 mL de agua-ll-mL de tetrahidrofurano, se añadieron 8 mL de una solución acuosa de 20% de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con agua y subsecuentemente se añadieron 3.3g de bicarbonato de di-ter-butilo. La mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y se añadieron 11 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se añadieron 5.1 g de gel de silicio (Chromatorex-NH, FUJI SILYSIA CHAMICAL LTD) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró al pasarla a través de 2.6 f de gel de silicio (Gel de silicio 60N, KANTO CHEMICAL CO., INC). Para lavado, se usaron 35 mL de acetato de etilo. El filtrado y el líquido de lavado se combinó y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 6.3 g de ter-butilo (1-bezilpiperidin-4-ilo) (2 , 3-dihidro- (1, 4) dioxino (2, 3-c) piridion-7-ilmetil) carbamato como una espuma amarilla clara .
^-NMRÍCDClaJó valué : 1.32 -1.54 ( 9H, m) , 1.55 , 1.74 (4H, m) , 1.92 -2.07 (2H,m) , 2.87 (2H, d, J=ll.5Hz) 3.44 (2H, s) ,4.07-4.18 (lH,m) 4.22-4.32 (4H,m) , 4.33-4.48 (2H,m) , 6.72 (1H, s) , 7.20-7.24 (lH,m) ,7.27-7.31(4H,m) ,8.04 (1H,S)
Ejemplo 14
A una solución de 5.9 g de ter-butilo ( 1-benzilpiperidin-4 -ilo) (2 , 3-dihidro- (1,4) dioxino (2,3-c) piridin-7-ilo metil) carbamato en 30 mL de metanol, se añadieron 1.2 g de 5% de carbono de paladio, y la mezcla se agitó durante 7 horas a 60 °C bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se sometió a filtración de celite y 40 mL de acetato de etilo y 30 mL de una solución acuosa de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio se añadieron al filtrado. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, secado utilizado el sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó de 5 mL de acetato de etilo - 15 mL de heptano para dar 3.0 g de monohidrató de terbutilo ( ( 2 , 3-dihidro- (1,4) dioxino ( 2 , 3 -c) piridin-7 - ;
ilo)metil) (piperidin-4 - ilo) carbamato como un polvo blanco ^- MRÍCDCla) d valor: 1.39 ( 9H, s) 1.48 - 1.53 (2H, m) , 1.63 - 1.68(2H,m) , 3.07-3.10 (2Hm) , 3.07 -3.10 ( 2H, m) , 4.26 -4.38(7H,m),6.75(lH,s),8.05(lH,s)
Ejemplo 15
A una solución de 5.0 g de monohidrato de ter-butilo (2 , 3-dihidro (1,4) dioxino (2 , 3. c) piridin-7-ilometil) (piperidin-4 -ilo) carbamato en 40 mL de N-metil-2-pirrolidona, se añadieron 3.5 g de monohidrato de clorhidrato de (7-fluoro-2-oxo-l, 5-naftiridin-1 (2H) -ilo) acetaldehído y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla, se añadieron 4.3 g de triacetoxiborohidruro de sodio de manera dividida en 5 porciones durante un período de 80 minutos bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante l hora y 40 minutos bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se añadió 20 mmL de agua y se ajustó a un pH de 11.5 con una solución acuosa de 20% de hidróxido de sodio. A la mezcla, se añadieron 20 mL de N-metil-2-pirrolidona de 70 a 80° C y la mezcla se agitó durante 2 horas y 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto sólido se obtuvo por filtración y lavado con agua para dar 6.5 g de ter-butilo (2 , 3 -dihidro (1 , 4 ) dioxino (2 , 3-c) piridin- 7-ilmetilo) (1- (2- (7-fluoro-2-oxo-l , 5-naftiridin-1 (2H) -ilo) etil) piperidin-4-ilo) carbamato como un sólido café claro.
1H-N R(CDC13)5 valor: 1.30- 1.80 ( 13H, m) , 2.08 -2.27 ( 2H, m) .56 -2.65(2H,m),2.93-3.04(2H,m)4.02-4.19(lH,m),4.23-4.49
(8H,m) , 6.73 (1H, s) , 6.84 (lH,d, J=9.9Hz) , 7.47 (1H, dd, J=9.91Hz) , 8.05 (1H,S) ,8.41(lH,d, J=2.3Hz)
Ejemplo 16
A una suspensión de 25.0 g de ter-butilo (2 , 3 -dihidro (1, 4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilmetilo) (1- (2- (7-fluoro-2-oxo-l .5-naftiridin-1 (2H) -ilo) etil) piperidin-4 -il)carbamato en 50 mL de agua, 18 mL de ácido clorhídrico concentrado se añadió con goteo de 28 a 39°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y 30 minutos de 40 a 50°C, se enfrió a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos de 40 a 50° C, enfriado a temperatura ambiente, se añadió con 17 mL de una solución acuosa de 20% hidróxido de sodio y 25 mL de agua y se calentó a 60°C. La mezcla se ajustó a pH3 con ácido clorhídrico concentrado y se añadieron 25 mL de agua. La materia insoluble se filtró a 50 °C y el residuo de filtro se lavó utilizando 25 mL de agua. El filtrado y el líquido lavado se combinó y se calentó a 40°C, añadiendo 13.5 mL de una solución acuosa de 20% de hidróxido de sodio, 160 mL de 2-butanona y 25 mL de agua, y se calentó a reflujo con calentamiento para disolver la materia sólida. La mezcla de reacción se mezcló a 10°C y el producto sólido obtenido por filtración se lavó con agua para dar 19.3 g de monohidrato de l-(2-(4-
53
P
( (2 , 3-dihidro (1, 4) dioxino (2 , 3-c) iridin-7 -ilraetilo) amino) iperidin-I-ilo) etilo) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -uno como un sólido amarillo claro.
1H-NMR(CDC13)6 valor: 1.35-1.50 (2H, m) , 1.90 (2H, d, J=12.2Hz) , 2.18 (2H,td,J=ll.5,2.2Hz) , 2.46- 2.59 (lH,m) , 2.64 (2H, d, J=12.0Hz) ,3.79(2H,s)4.26-4.34 (6H,m) , 6.81 (1H, s) , 6.85 (lH,d, J=9.9Hz) , 7.56 (1H, dd, J=Í0.2, 2.4Hz) ,7.88(lH,dd,J=9.8,0.5Hz) ,8.10(lH,s) , 8.4 (1H, d, J=2.' 4Hz) Ejemplo 17
Una solución de 3.03 g de ter-butilo (2 , 3-dihidro (1, 4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ylmetil) (1- (2- (7- i fluoro-2-oxo-l, 5-naf hiridin-1 (sH) -il) etil) iperidin-4 -ilo) carbamato en 45 mL de ácido trifluoroacético se agitó
i durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se añadió con 30 mL de agua y 30 mL de acetato de etilo, y se ajustó a un pH de 10 con una solución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 7 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y el solvente se concentró a 10 mL bajo presión reducida, la materia insoluble se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se
purificó a través de cromatografía de columna de gel de silicio básica [eluído: cloroformo :metanol=92 : 8] , se recristalizó de 3 mL de acetato de etilo para dar 0.611 g de l-(2-(4-((2, 3-dihidro (1, 4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-l-il) etil) -7-fluoro-1 , 5 -naftiridin-2(lH)uno (anhidro) como un sólido amarillo claro.
1H-NMR(CDC13) d valor: 1.39-1.47 (2H, m) , 1.87 -1.93 ( 2H, m) , 1.87 -1.93(2H,m) , 2.18 (2H, t , J=18.8Hz) , 2.49-2.55 (1H, m) , 2.64
(2H,t, J=7.1Hz) , 2.92-2.98 (2H,m) ,3.79(2H,s) , 4.26 -4.29 ( 2H, m) , .29-4.34 (4H,m) 6.82 (1H, S) , 6.85 ( 1H, d, J=9.6Hz) ,
7.88 (lH,d, J=9.6Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.41 (1H, d, J=2.3Hz)
Anal . Caled. Para
C23H26FN503 : C, 62.86 , H, 5.96 ; H, 15.94 ; , 15.94 ; F, 4.32
Encontrado: C, 62.58 ;H, 5.92 ;N, 15, 80,-F, 4.21
Ejemplo Comparativo 1 (WO 2007/138974)
A una suspensión de 0.30 g de ter-butil (2 , 3 -dihidro (1, 4) dioxino (2 , 3-c) iridin-7-ilmetilo) (l-(2-(7-fluoro-2-oxo-l, 5-naftiridin-1 (2H) -il) etil) iperidin-4-iljcarbamato en 2 mL de 2 -propanol, 0.23 mL de ácido clorhídrico concentrado se añadió, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y 50 minutos bajo reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C, y el
sólido se obtuvo por filtración para dar 0.28 g de tri-clorhidrato de 1- (2- (4- ( (2 , 4-dihidro (1, 4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-l-il) etil) -7-fluoro-1 , 5-naftiridin-2 ( 1H) -uno como un sólido amarillo claro.
1H-NMR(D20)6 valor: 2.00 -2.16 (2H, m) , 2.52 -2.61 (2H, m) , 3.23 -3.35(2H,m),3.61-3.67(2H,m)3.69-3.80(lH,m),3.98-4.07
(2H,m) ,4.52 (2H,s) , 4.55-4.63 (2H, m) ,4.71-4.96 (2H,m) , 6.99 (1H, d, J=9.8Hz) , 7.44 ( 1H, s) , 7.93 -7.99(lH,m) , 8.10 ( 1H, d, J=9.8Hz ) ,8.36(lH,s) , 8.57 (1H, d, J=2.2Hz) Ejemplo de Producción 1
A una suspensión de 3.00 g de 7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 ( 1H) -uno y 5.04 g de fosfato de potasio en 12 mL de sulfóxido de dimetilo, se añadieron 4.68 g de 2-bromo-1 , 1-dietoxietano a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 4.5 horas a 94°C. La mezcla de reacción se enfrió y se añadieron 21 mL de agua y 12 mL de éter de metilo de ciclopentilo . La mezcla se ajustó a un pH de 5.8 con 12 mol/L de ácido clorhídrico, subsecuentemente la materia insoluble se filtró, y el residuo de filtro se lavó dos veces con 3 mL de éter de metilo de ciclopentilo. Las capas orgánicas del filtrado obtenido y del líquido de lavado se separaron y el solvente se evaporó bajo presión
reducida. El residuo obtenido se purificó a través de cromatografía de columna de gel de silicio para dar 3.11 g de 1- (2, 2-dietoxietil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -uno como una sustancia oleosa amarilla clara.
, 3.47- 3.55 (2H,m) , 3.74-3.55 (2H,m) , 3.74- 3.82 (2H,m) 4.29 (2H,d, J=5.1Hz) ,4.78 ( 1H, t , J=5. Hz ) , 6.86 (lH,d, J =9.8Hz) , 7.82(lH,dd, J=10.6 , 2.4Hz) , 7.92 (1H, d, J= .8Hz) ,
8.41(lH,d, J=2.4Hz)
Ejemplo de Producción 2
A 480 mL de 2.butanona, se añadieron 30 mL de 12 mol/L ácido clorhídrico, la mezcla se calentó a 70°C y una solución de 60 g de 1- (s, s-dietoxietil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 ( 1H) -uno en 60 mL de 2-butanona se añadió con goteo, seguido de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a 25°C, se obtuvo el producto sólido a través de filtración y lavado con 2-butanona para dar 50.3 g de monohidrato de clorhidrato (7-fluoro-2-???-1 , 5-naftiridin-1 (2H) . ilo) acetaldehído como un sólido amarillo claro.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de
rayos X de polvo de monohidrato de l-(2-(4-((2,3-dihidro (1,4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilmetil ) amino) piperidin- 1-ilo) etil) - 7fluoro-1 , 5-naftiridin-2(lH)-uno. 1 APLICABILIDAD INDUSTRIAL
El monohidrato de l-(2-(4-(;(2,3-dihidro (1,4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7- .
ilmetil) amino) piperidin- 1-il) etil) -7-fluoro-1 , 5 -naftiridin-2(lH)-uno de la presente invención (1) tiene una fuerte actividad antibacteriana y alta seguridad, (2) no exhibe delicuescencia o higroscopicidad, (3) es fácil de manejar, (4) se produce utilizando un solvente que es seguro para el cuerpo humano, (5) es producido bajo condiciones con poca carga al medio ambiente y (6) puede producirse en masa, siendo así útil como farmacéutico a granel.
Claims (8)
1. monohidrato de 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidro (1,4) dioxino ( 2 , 3 -c) piridin- 7 -ilmetil) amino) piperidin-l-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2(lH)-uno
2. Un método para producir monohidrato de 1- (2-(4- ( (2 , 3-dihidro (1, 4) dioxino (2 , 3-c) piridin-7-ilmetil) amino) piperidin-l-il) etil) -7-fluoro-l, 5-naftiridin-2(lH)-uno representado por la fórmula general [Fórmula 19) caracterizado a través de reaccionar (1) un derivado de naftiridina representada por la fórmula [Fórmula 7] y producido a través de reaccionar un derivado de piridina representado por la fórmula [1] [Fórmula 1] con un éster de ácido acrílico para dar un derivado de ácido acrílico representado por la fórmula general [2] [Fórmula 2] donde R1 representa un grupo alquilo, después reduciendo/ haciendo un ciclo del derivado de ácido acrílico obtenido para dar un derivado de dihidronaftiridina representado por la fórmula [3] . [Fórmula 3] entonces reaccionando el derivado de dihidronaftiridina con un compuesto representado por la fórmula general [4] [Fórmula 4] 1 "?? [4] donde L1 representa un grupo que sale; Y ¡ representa un grupo de carbonilo para dar un derivado de dihidronaftiridina representada por la fórmula general; [5] [Fórmula 5] donde Y se define como se definió anteriormente, después se oxida el derivado de dihidronaftiridina obtenido para dar un derivado de naftiridina representada por la fórmula general [6] . [Fórmula 6] donde Y se define como se definió anteriormente y, después de desproteger el derivado de naftiridina i obtenido . con (2) un derivado de piperidina representado por la fórmula general [17] : [Fórmula 17] donde R4 representa un grupo protector imino y se produce a través de reaccionar derivados de ácido kójico representado por la fórmula [8] [Fórmula 8] donde R2 es un grupo protector de hidroxi, con un compuesto representado por la fórmula [9] [Fórmula 9] <^/* [9] donde L2 representa un grupo que sale; X representa un grupo que sale, para dar un derivado de kój ico representado por la fórmula [10] [Fórmula 10] donde R2 y X son definidos como se definieron anteriormente, después de desproteger el derivado de ácido kój ico para dar un derivado de ácido kój ico representado por la fórmula [11] [Fórmula 11] donde X se define como se definió anteriormente, después de reaccionar el derivado del ácido kój ico obtenido con amoniaco para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [12] [Fórmula 12] después de oxidar el derivado de piridina para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [13] [Fórmula 13] de Tspués rOeacciont1a3r1el derivado de piridina obtenido con derivado de piperidina representado por la fórmula [14] [Fórmula 14] donde R3 representa un grupo protector imino, para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula [15] [Fórmula 15] donde R3 se define como se definió anteriormente, después se protege el grupo imino para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula [16] [Fórmula 16] donde R4 se define como se definió anteriormente, R3 se define como se definió anteriormente y después se desprotege el derivado de piperidina obtenido para dar (3) un derivado de naftiridina representado por la fórmula [18] [Fórmula 18] donde R4 se define como se definió anteriormente, y después desprotegiendo el derivado de naftiridina obtenido .
3. Un método para producir un derivado de piperidina representado por la fórmula general [Fórmula 29] donde R4 representa un grupo protector imino caracterizado a través de reaccionar derivados de ácido kój ico representado por la fórmula general [Fórmula 20] donde R2representa un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto representado por la fórmula general [Fórmula 21] donde L2 representa un grupo de salida; X representa un grupo de salida para dar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [Fórmula 22] donde R2 y X son definidos como se definieron anteriormente, después de desproteger el derivado de ácido kójico para dar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [Fórmula 23] donde X se define como se definió anteriormente, después de reaccionar el derivado del ácido kójico obtenido con amoniaco para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [Fórmula 24] después de oxidar el derivado de piridina para dar un derivado de piridina representado por la fórmula [Fórmula 25] después reaccionar el derivado de piridina obtenido con derivado de piperidina representado por la fórmula [Fórmula 26] donde R3 representa un grupo protector imino, para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula general [Fórmula 27] donde R3 se define como se definió anteriormente, después se protege el grupo imino para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula general [Fórmula 28] donde R4 se define como se definió anteriormente, R3 se define como se definió anteriormente y después se desprotege el derivado de piperidina obtenido. ¡
4. El método de producción de acuerdo con la Reivindicación 2 ó 3, donde R3 es un grupo aralquilo; R4 es un grupo acilo o un grupo alcoxicarbonilo .
5. Un método para producir derivado de piridina representado por la fórmula [Fórmula 34] caracterizado por reaccionar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [Fórmula 301 donde R2 representa un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto representado por la fórmula general [Fórmula 31] donde L2 representa un grupo de salida; X representa un grupo de salida para dar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [Fórmula 32] donde R2 y X son definidos como se definieron anteriormente, después de desproteger el derivado de ácido kójico para dar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [Fórmula 33] donde X se define como se definió anteriormente, después de reaccionar el derivado del ácido kójico obtenido con amoniaco .
6. Un método para producir un derivado de piridina representado por la fórmula [Fórmula 36] caracterizado por reaccionar un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [Fórmula 35] donde X se define como se definió anteriormente, después de reaccionar el derivado del ácido kójico obtenido con amoniaco .
7. Un derivado de ácido kójico representado por la fórmula general [Fórmula 37] donde R2a representa un átomo de hidrógeno .o un grupo protector de hidroxilo, X representa un grupo saliente.
8. Un agente antibacteriano que contiene monohidrato de 1- (2- (4- ( (2, 3-dihidro (1, 4) dioxino(2,3-c) piridin-7-ilmetil) amino) iperidin-l-il) etil) -7-fluoro-1, 5-naftiridin-2 (1H) -uno
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