JP5467151B2 - 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、一般的に、式（Ｉ）の新規な化合物、医薬組成物及びそれを必要とする患者にそのような化合物を投与することによって疾患及び病状を処置する方法に関する。
本発明は、一般的に、式（Ｉ）の新規な化合物、医薬組成物及びそれを必要とする患者にそのような化合物を投与することによって疾患及び病状を処置する方法に関する。
発明の背景
糖尿病は、公衆衛生上の懸念としての影響が世界中にわたって関心を持たれている、ますます蔓延してきている慢性疾患である。米国糖尿病協会は、米国の人口のほぼ７％が本症を患っており、そして米国の健康管理に使われる費用の１０分の１が糖尿病及びその合併症に費やされていると推定している。１型糖尿病は、一般にインスリンを生産する体の不全に起因する。２型糖尿病は、糖尿病のより一般的な種類であり、一般に、相対的なインスリン欠乏と組み合わさるインスリン抵抗性に起因する。加えて、糖尿病前症を有していると言うことができる、すなわち、通常の血糖値より高いが、まだ２型糖尿病と診断されるのに十分高くはない、何百万もの米国人がいる。
糖尿病は、公衆衛生上の懸念としての影響が世界中にわたって関心を持たれている、ますます蔓延してきている慢性疾患である。米国糖尿病協会は、米国の人口のほぼ７％が本症を患っており、そして米国の健康管理に使われる費用の１０分の１が糖尿病及びその合併症に費やされていると推定している。１型糖尿病は、一般にインスリンを生産する体の不全に起因する。２型糖尿病は、糖尿病のより一般的な種類であり、一般に、相対的なインスリン欠乏と組み合わさるインスリン抵抗性に起因する。加えて、糖尿病前症を有していると言うことができる、すなわち、通常の血糖値より高いが、まだ２型糖尿病と診断されるのに十分高くはない、何百万もの米国人がいる。
２型糖尿病は、空腹時及び食後の過血糖ならびに相対的なインスリン不足を特徴とする。過血糖は、腎障害（ネフロパシー）、神経障害、網膜症及び末梢血管疾患のような長期の微小血管性及び大血管合併症を生じうる。加えて、２型糖尿病は、頻繁に高脂血症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧を合併する共存疾患である。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症による心臓血管疾患についての主要な危険因子である。肥満は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧及び２型糖尿病の発症についてよく知られた一般的な危険因子である。２型糖尿病は、患者、それらの家族及び社会に相当な出費で、有意な罹患率及び死亡率をもたらす。さらにまた、２型糖尿病が現在世界的な流行であると考慮されるように、２型糖尿病の発病率は世界的に増加している。
２型糖尿病の処置については多くの治療法が用いられている。運動及び減量の増加と同様に食事の変更は、最初に用いられる処置であると考えられる。しかしながら、これは、血糖値の充分な制御に結びつかない場合があり、その結果、グルコースレベルの制御を補助するための薬物の使用に結びつく。これらの薬物は、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン類似体及びインクレチン擬態物を含む。これらの薬物は単独に又は組み合わせて使用することができ、そしてグルコースレベルの減少をもたらしうる。しかしながら、それにもかかわらずこれらの薬物は正常であるとみなされるグルコースレベルの低下を引き起こさない場合があるか、又は効果は時間とともに徐々になくなりうる。幾つかの薬物は過度にグルコースレベルを降下する場合があり、危険な低血糖エピソードをもたらす。インスリン、アミリン及びインクレチン擬態物は、しばしば１日に多数回の注射を必要とする。他の副作用は、体重増加、嘔気及び下痢を含む。
ＧＰＲ１１９は、クラス１のＧタンパク質結合受容体であり、ＧＰＲ１１９受容体の調節がグルコース定常性、摂食、体重増加及びβ細胞保存に対する有利な効果を発生することができ、これらのいずれか又は全ての効果が糖尿病及び肥満の処置に役立ちうるということにより注目を集めた（Br. J. Pharm. 2007 1-6）。
ＧＰＲ１１９受容体及びアイソフォームは、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシ及びイヌを含む哺乳類の種において同定された。また、消化管に見られるある程度の発現とともに、膵臓は、ヒトにおけるｍＲＮＡ発現の主なサイトとして同定された。膵臓中の、及び特に膵臓β細胞中でのＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体がインスリン分泌に対する効果を有することができるという仮説に至った。
二種の内因性リガンド、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）ならびにより強力なＧＰＲ１１９アゴニストの発見は、血漿グルコースを低下させ、これにより低血糖の危険なしに血糖コントロールを促進することができるインスリン及びインクレチン（ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）分泌促進物質受容体として、ＧＰＲ１１９の特性を明らかにした（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005 744-751, Cell Metabolism 2006 167-175, Endocrinolgy 2007, 2601-9, Endocrinology, 2008, Epub ahead of print）。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９アゴニストによって誘発されるインスリン及びインクレチン分泌が共にＧＰＲ１１９受容体に依ることを示した。加えて、ＧＰＲ１１９アゴニストがSprague Dawleyラットにおいて食物摂取量を減少させ、減量をもたらすことが示された。まとめると、ＧＰＲ１１９は、血糖コントロールが減量の付加利益によって促進されることができる新規な機構である。
本発明の簡単な要約
手短に言うと、本発明は、一般的に新規な化合物、ならびにそれらの調製方法及び使用、ならびにそれらを含む医薬組成物を目的とする。さらに具体的には、該新規な化合物は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして有用である。第一の態様において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、ｑ及びＡｒは、以下に定義したとおりである］で示される、その互変異性体及び立体異性体、又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む化合物に関する。
手短に言うと、本発明は、一般的に新規な化合物、ならびにそれらの調製方法及び使用、ならびにそれらを含む医薬組成物を目的とする。さらに具体的には、該新規な化合物は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして有用である。第一の態様において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、ｑ及びＡｒは、以下に定義したとおりである］で示される、その互変異性体及び立体異性体、又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法及びこの方法における新規な中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、広範囲の治療用途にわたって有用性を有することができ、そして男性及び女性の両方ならびに一般的な哺乳類（本明細書において「患者」と表す）の様々な病状の処置に用いることができる。例えば、そのような病状は、糖尿病及び肥満を含む。本発明の化合物は、グルコース定常性、摂食、体重増加及びβ細胞保存の効果を通して、これらの病状を処置することができる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者においてＧＰＲ１１９酵素の活性を調節することにより作用を受ける疾患又は病状の処置のための方法に関する。
本発明の他の態様に従って、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者において代謝疾患又は障害を処置するための方法が提供される。
本発明の他の態様に従って、上記及び下記に記載されたとおりの治療方法のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の方法は、本発明の化合物の有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で、それを必要とする患者に投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、本発明に従う一種以上の一般式（Ｉ）の化合物又は一種以上の薬学的に許容されるその塩を、場合により一種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とともに含む、医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、グルコース濃度を低下させるのを助けるための添加剤とともに投与することができる。本発明の化合物と合わせて使用することができる付加的な治療薬は、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン類似体及びインクレチン擬態物を含む。
したがって、さらなる態様において本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の一種以上の追加の治療薬と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む、患者においてＧＰＲ１１９の活性の調節によって作用を受ける疾患又は病状を処置する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９の活性の調節によって媒介される疾患又は病状の治療又は予防のための、一種以上の追加の治療薬と組み合わせての、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）に従う化合物及び一種以上の追加の治療薬を、場合により一種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とともに含む、医薬組成物に関する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照して明らかとなるであろう。この目的で、様々な参照は、特定の背景情報、手順、化合物及び／又は組成物をより詳細に記載する本願明細書にて説明され、各々完全に本願明細書に引用されるものとする。
本発明の詳細な説明
上述のとおり、本発明は、一般的にＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）:
［式中：
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで各々のアリール及びヘテロアリールは、場合により１〜５個のＲ４で置換されており；
Ｒ１は、各々の出現において独立してＣ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＣＯ２Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、各々の出現において独立してＣ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＲＡｌｋ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール又はヘテロ環であり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、アリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、各々の出現において独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ５、ＲＡｌｋ−Ｏ−、ＲＡｌｋ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）２又は−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、アリール及びヘテロ環は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル又はアリール−Ｃ１−３−アルキルであり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、各々の出現において独立してＨ、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−３−アルキルであり、ここで各々のＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−及び−ＣＯ２Ｒ７より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、各々の出現において独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、各々の出現において独立してシアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２又は−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで各々のＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６及び−ＣＯ２Ｒ７より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＡｌｋは、各々の出現において独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
ｎは、各々の出現において０、１又は２であり；
ｐは、各々の出現において０又は１であり；そして
ｑは、０、１又は２である］を有し、その任意の互変異性体及び立体異性体を、又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む。
上述のとおり、本発明は、一般的にＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）:
［式中：
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで各々のアリール及びヘテロアリールは、場合により１〜５個のＲ４で置換されており；
Ｒ１は、各々の出現において独立してＣ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＣＯ２Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、各々の出現において独立してＣ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＲＡｌｋ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール又はヘテロ環であり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、アリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、各々の出現において独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ５、ＲＡｌｋ−Ｏ−、ＲＡｌｋ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）２又は−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、アリール及びヘテロ環は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル又はアリール−Ｃ１−３−アルキルであり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、各々の出現において独立してＨ、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−３−アルキルであり、ここで各々のＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−及び−ＣＯ２Ｒ７より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、各々の出現において独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、各々の出現において独立してシアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２又は−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで各々のＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６及び−ＣＯ２Ｒ７より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＡｌｋは、各々の出現において独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
ｎは、各々の出現において０、１又は２であり；
ｐは、各々の出現において０又は１であり；そして
ｑは、０、１又は２である］を有し、その任意の互変異性体及び立体異性体を、又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む。
特に記載しない限り、基、残基及び置換基、特にＡｒ、Ｘ、ＲＡｌｋ、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上記及び下記に定義されたとおりである。残基、置換基又は基、例としてＲＡｌｋ、ＲＮ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が化合物において数回現れる場合、これらは同じ又は異なる意味を有していてもよい。本発明に従う化合物の個別の基及び置換基の幾つかの好ましい意味は、下記に与えられるであろう。これらの任意及び各々の定義は、互いに組み合わせてもよい。
Ａｒ：
Ａｒ−Ｅ１の実施態様に従って、基Ａｒは、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでアリールはフェニル又はナフチルを表し、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族の単環、又はＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８、９又は１０員の芳香族の二環式の環を表し、ここで、各々の単環のアリール又はヘテロアリール基において、２個の隣接するＣ及び／又はＮ原子は、Ｃ３−５−アルキレン又はＣ３−５−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで１又は２個のＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基で置き換えられていてもよく、そして１又は２個のＣＨ−基がＮで置き換えられていてもよく、前記アリール又はヘテロアリール基は、場合によりＲ４より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
Ａｒ−Ｅ１の実施態様に従って、基Ａｒは、アリール又はヘテロアリールを表し、ここでアリールはフェニル又はナフチルを表し、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族の単環、又はＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８、９又は１０員の芳香族の二環式の環を表し、ここで、各々の単環のアリール又はヘテロアリール基において、２個の隣接するＣ及び／又はＮ原子は、Ｃ３−５−アルキレン又はＣ３−５−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで１又は２個のＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基で置き換えられていてもよく、そして１又は２個のＣＨ−基がＮで置き換えられていてもよく、前記アリール又はヘテロアリール基は、場合によりＲ４より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
他の実施態様Ａｒ−Ｅ２に従って、基Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キナゾリニル又はテトラヒドロピリドピリミジニルを表し、これらの全ては、場合によりＲ４より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
他の実施態様Ａｒ−Ｅ３に従って、基Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、下記：
からなる群より選択され、これらの全ては、場合により１〜５個のＲ４で置換されている。
からなる群より選択され、これらの全ては、場合により１〜５個のＲ４で置換されている。
他の実施態様Ａｒ−Ｅ４に従って、基Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルを表し、これらの全ては、場合によりＲ４より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
基Ａｒは好ましくは、Ｒ４より独立して選択される１〜５個の置換基で、さらにより好ましくは、Ｒ４より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
他の実施態様Ａｒ−Ｅ５に従って、基Ａｒは、下記：
［式中、Ｒ４は上記及び下記に定義されたとおりである］からなる群より選択される。
［式中、Ｒ４は上記及び下記に定義されたとおりである］からなる群より選択される。
他の実施態様Ａｒ−Ｅ６に従って、基Ａｒは、下記：
［式中、Ｒ４は上記及び下記に定義されたとおりである］からなる群より選択される。
［式中、Ｒ４は上記及び下記に定義されたとおりである］からなる群より選択される。
Ｒ４：
実施態様Ｒ４−Ｅ１に従って、基Ｒ４は各々の出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ−Ｏ−、ＨＣＯ、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキルを表し、
ここで各々のＲＡｌｋ、アルキル及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここでＲＡｌｋは、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味し、又はさらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味し；そして
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピペラジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びジチアニル−Ｓ−オキシドを表し、ここで前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリル環と縮合していてもよく；そして
ここでＲ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により先に本明細書で定義されたとおりに置換されており；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、１又は２個のＣ１−３−アルキル基で置換されている。
実施態様Ｒ４−Ｅ１に従って、基Ｒ４は各々の出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ−Ｏ−、ＨＣＯ、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキルを表し、
ここで各々のＲＡｌｋ、アルキル及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここでＲＡｌｋは、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味し、又はさらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味し；そして
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピペラジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びジチアニル−Ｓ−オキシドを表し、ここで前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリル環と縮合していてもよく；そして
ここでＲ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により先に本明細書で定義されたとおりに置換されており；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、１又は２個のＣ１−３−アルキル基で置換されている。
実施態様Ｒ４−Ｅ２に従って、基Ｒ４は、各々の出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＣＯ、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキルを表し、
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；
ここでヘテロ環は、上記及び下記に定義されたとおりであるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピペラジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びジチアニル−Ｓ−オキシドを表し、ここで前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリル環と縮合していてもよく；そして
ここでＲ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ６はＨ又はＣ１−４−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、先に本明細書で定義されたとおりに置換されており；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、１又は２個のＣ１−３−アルキル基で置換されている。
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；
ここでヘテロ環は、上記及び下記に定義されたとおりであるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピペラジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びジチアニル−Ｓ−オキシドを表し、ここで前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリル環と縮合していてもよく；そして
ここでＲ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ６はＨ又はＣ１−４−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、先に本明細書で定義されたとおりに置換されており；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、１又は２個のＣ１−３−アルキル基で置換されている。
実施態様Ｒ４−Ｅ２ａに従って、基Ｒ４は、各々の出現において独立して、ＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｌ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−を表し、
ここで、Ｌは、単結合又はＣ１−３−アルキルであり、特にＬは、単結合又は−ＣＨ２−であり；そして、
ここで、Ｒ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル及びシクロアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており；そして
好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルを表し、ここでヘテロ環基は、場合によりハロゲン、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−又は（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−で置換されており；ここで各々のアルキル基は、場合により１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで各々のアルキル基は、場合により−ＯＨ又はＣ１−３−アルキル−Ｏ−で置換されている。
ここで、Ｌは、単結合又はＣ１−３−アルキルであり、特にＬは、単結合又は−ＣＨ２−であり；そして、
ここで、Ｒ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル及びシクロアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており；そして
好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルを表し、ここでヘテロ環基は、場合によりハロゲン、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−又は（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−で置換されており；ここで各々のアルキル基は、場合により１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで各々のアルキル基は、場合により−ＯＨ又はＣ１−３−アルキル−Ｏ−で置換されている。
実施態様Ｒ４−Ｅ２ｂに従って、基Ｒ４は、各々の出現において独立して、ヘテロ環又はヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し；ここで各々のヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
ここで、Ｒ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−を表し、ここで各々のアルキル基は、１〜３個のＦ原子により置換されていてもよい。
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
ここで、Ｒ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−を表し、ここで各々のアルキル基は、１〜３個のＦ原子により置換されていてもよい。
実施態様Ｒ４−Ｅ２ｂの他の態様に従って、用語ヘテロ環は、ピロリジノニル、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピペラジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びジチアニル−Ｓ−オキシドを表し；ここで各々のヘテロ環基は、場合により定義されたとおりのＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ４−Ｅ２ｂのさらに他の態様に従って、用語ヘテロ環は、イミダゾリジノニル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを表し；ここで各々のヘテロ環基は、場合により定義されたとおりのＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ４−Ｅ３に従って、基Ｒ４は、各々の出現において独立して、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル又はヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキルを表し、
ここで各々のアルキル、ヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニルを表し；そして
ここでＲ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、先に本明細書で定義されたとおりに置換されており；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、１又は２個のＣ１−３−アルキル基で置換されている。
ここで各々のアルキル、ヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここでヘテロ環は、上記及び下記のとおりに定義されるか、又は好ましくは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここでＮ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級であってもよい）を含む、４、５もしくは６員の単環又は８、９もしくは１０員の二もしくは三環式の複素環を意味し、ここで、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環と縮合した二環式の環を含み、そしてここで上記の環は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基を含んでもよく；
さらにより好ましくは、用語ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ピロリジノニル、ピペリジノニルを表し；そして
ここでＲ６は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、先に本明細書で定義されたとおりに置換されており；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで各々のアルキル基は場合により、１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここで、ヘテロ環は上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は場合により、１又は２個のＣ１−３−アルキル基で置換されている。
実施態様Ｒ４−Ｅ４に従って、基Ｒ４は、各々の出現において独立して、ＨＯ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す。
実施態様Ｒ４−Ｅ４ａに従って、基Ｒ４は、各々の出現において独立して、ＨＯ−ＣＨ２−又はＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す。
他の実施態様Ｒ４−Ｅ５に従って、基Ｒ４は、各々の出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｈ３Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＤ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、下記：
を表す。
を表す。
Ｒ３：
実施態様Ｒ３−Ｅ１に従って、基Ｒ３は、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ＲＡｌｋ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ヘテロ環−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、アリール−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、ヘテロ環−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｌ−及びヘテロアリール−Ｌ−からなる群より選択され、
ここでＬは、単結合又はＣ１−３−アルキルであり、好ましくは単結合又は−ＣＨ２−であり；そして
ここで各々のＲＡｌｋ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、好ましくはＲ８より各々選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ここでＲＡｌｋは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味するか、又はさらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味し；そして
ここでＸは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯを表し；そして
ここでＲＮは、Ｈ又はＣ１−４−アルキル、好ましくはＨ又はメチルを表し；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＦ３−、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により１〜３個のＦ原子で置換されており；そしてここでフェニルは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より選択される一種以上の置換基で置換されており；そして
ヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルを表し；そして
ここでアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはフェニルを表し；そして
ここでヘテロアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はフラニルを表し；そして
ここで各々のアリール又はヘテロアリール基において、２個の隣接するＣ及び／又はＮ原子は、Ｃ３−５−アルキレン又はＣ３−５−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで１又は２個のＣＨ２−基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基により置き換えられていてもよく、そしてここで１又は２個のＣＨ−基がＮで置き換えられていてもよい。
実施態様Ｒ３−Ｅ１に従って、基Ｒ３は、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ＲＡｌｋ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ヘテロ環−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、アリール−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、ヘテロ環−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｌ−及びヘテロアリール−Ｌ−からなる群より選択され、
ここでＬは、単結合又はＣ１−３−アルキルであり、好ましくは単結合又は−ＣＨ２−であり；そして
ここで各々のＲＡｌｋ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、好ましくはＲ８より各々選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ここでＲＡｌｋは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味するか、又はさらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを意味し；そして
ここでＸは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯを表し；そして
ここでＲＮは、Ｈ又はＣ１−４−アルキル、好ましくはＨ又はメチルを表し；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＦ３−、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により１〜３個のＦ原子で置換されており；そしてここでフェニルは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より選択される一種以上の置換基で置換されており；そして
ヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルを表し；そして
ここでアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはフェニルを表し；そして
ここでヘテロアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はフラニルを表し；そして
ここで各々のアリール又はヘテロアリール基において、２個の隣接するＣ及び／又はＮ原子は、Ｃ３−５−アルキレン又はＣ３−５−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで１又は２個のＣＨ２−基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基により置き換えられていてもよく、そしてここで１又は２個のＣＨ−基がＮで置き換えられていてもよい。
実施態様Ｒ３−Ｅ２に従って、基Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−６−アルケニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−６−アルキニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、ヘテロ環−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ２−６−アルキニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−３−アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択され；
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基により、好ましくはＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
ここで、Ｘは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯを表し；そして
ここで、ＲＮは、Ｈ又はＣ１−３−アルキル、好ましくはＨ又はメチルを表し；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＦ３−、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により１〜３個のＦ原子で置換されており；そしてここで、フェニルは、場合によりハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−及び（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
ここでヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はチアゾリルを表し；そして
ここでアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはアリールは、フェニルを表し；そして
ここでヘテロアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はフラニルを表し；そして
ここで各々のアリール又はヘテロアリール基において、２個の隣接するＣ及び／又はＮ原子は、Ｃ３−５−アルキレン又はＣ３−５−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで、１又は２個のＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基で置き換えられていてもよく、そしてここで１又は２個のＣＨ−基が、Ｎで置き換えられていてもよい。
ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基により、好ましくはＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
ここで、Ｘは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯを表し；そして
ここで、ＲＮは、Ｈ又はＣ１−３−アルキル、好ましくはＨ又はメチルを表し；そして
ここでＲ８は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＦ３−、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニルを表し、ここで各々のアルキル基は、場合により１〜３個のＦ原子で置換されており；そしてここで、フェニルは、場合によりハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−及び（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
ここでヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はチアゾリルを表し；そして
ここでアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはアリールは、フェニルを表し；そして
ここでヘテロアリールは、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はフラニルを表し；そして
ここで各々のアリール又はヘテロアリール基において、２個の隣接するＣ及び／又はＮ原子は、Ｃ３−５−アルキレン又はＣ３−５−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで、１又は２個のＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基で置き換えられていてもよく、そしてここで１又は２個のＣＨ−基が、Ｎで置き換えられていてもよい。
実施態様Ｒ３−Ｅ３に従って、基Ｒ３は、Ｃ３−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−ＣＨ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−ＨＮ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−６−アルケニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−６−アルキニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、フェニル−ＣＨ２−、ピリジル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ピリジルフェニル−ＣＨ２−、ピリミジニルフェニル−ＣＨ２−及びフラニル−ＣＨ２−からなる群より選択され；
ここでフェニル環において、２個の隣接するＣＨ基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−架橋基を介して結合していてもよく、
ここでヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジニル、モルホリニルを表し、ここでヘテロ環は、フェニルで置換されていてもよく；そして
ここで各々のヘテロ環、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＣＦ３、ＣＦ３−Ｏ−、Ｃ１−３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されており、
ここでアルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ここでシクロアルキルは、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
ここでＲＮは、Ｈ又はＣ１−３−アルキル、好ましくはＨ又はメチルを表す。
ここでフェニル環において、２個の隣接するＣＨ基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−架橋基を介して結合していてもよく、
ここでヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、好ましくはヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジニル、モルホリニルを表し、ここでヘテロ環は、フェニルで置換されていてもよく；そして
ここで各々のヘテロ環、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＣＦ３、ＣＦ３−Ｏ−、Ｃ１−３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されており、
ここでアルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ここでシクロアルキルは、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
ここでＲＮは、Ｈ又はＣ１−３−アルキル、好ましくはＨ又はメチルを表す。
実施態様Ｒ３−Ｅ４に従って、基Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−ＨＮ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びピリミジニルからなる群より選択され；
ここで各々のピリミジニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＣＦ３、ＣＦ３−Ｏ−、Ｃ１−３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ここでシクロアルキルは、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよい。
ここで各々のピリミジニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＣＦ３、ＣＦ３−Ｏ−、Ｃ１−３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−からなる群より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ここでシクロアルキルは、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよい。
実施態様Ｒ３−Ｅ４に従って、基Ｒ３は、ｉ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びエチル−ピリミジニルからなる群より選択される。
他の実施態様Ｒ３−Ｅ５に従って、基Ｒ３は、下記：
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
ＲＡｌｋ：
実施態様ＲＡｌｋ−Ｅ１に従って、基ＲＡｌｋは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択される。
実施態様ＲＡｌｋ−Ｅ１に従って、基ＲＡｌｋは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択される。
実施態様ＲＡｌｋ−Ｅ２に従って、基ＲＡｌｋは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択される。
実施態様ＲＡｌｋ−Ｅ３に従って、基ＲＡｌｋは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選択される。
Ｒ１：
実施態様Ｒ１−Ｅ１に従って、基Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＣＯ２Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択される。
実施態様Ｒ１−Ｅ１に従って、基Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＣＯ２Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択される。
実施態様Ｒ１−Ｅ２に従って、基Ｒ１は、Ｃ１−３−アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキル−Ｏ−からなる群より選択される。
Ｒ２：
実施態様Ｒ２−Ｅ１に従って、基Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−からなる群より選択される。
実施態様Ｒ２−Ｅ１に従って、基Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−からなる群より選択される。
実施態様Ｒ２−Ｅ２に従って、基Ｒ２は、Ｃ１−３−アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキル−Ｏ−からなる群より選択される。
Ｒ５：
実施態様Ｒ５−Ｅ１に従って、基Ｒ５は、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル又はアリール−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ５−Ｅ１に従って、基Ｒ５は、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル又はアリール−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ５−Ｅ２に従って、基Ｒ５は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される。
実施態様Ｒ５−Ｅ３に従って、基Ｒ５は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−４−アルキルからなる群より選択される。
実施態様Ｒ５−Ｅ４に従って、基Ｒ５は、イソプロピル及びイソブチルからなる群より選択される。
実施態様Ｒ５−Ｅ５に従って、基Ｒ５は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、ヘテロ環からなる群より選択される。
実施態様Ｒ５−Ｅ６に従って、基Ｒ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル及びヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルを含む、ヘテロ環の群より選択され、ここで各々の前述の基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施態様の他の態様に従って、ヘテロ環基はＮ−原子を介して結合している。
Ｒ６：
実施例Ｒ６−Ｅ１に従って、基Ｒ６は、Ｈ、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−及び−ＣＯ２Ｒ７より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
実施例Ｒ６−Ｅ１に従って、基Ｒ６は、Ｈ、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−及び−ＣＯ２Ｒ７より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ６−Ｅ２に従って、基Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ６−Ｅ３に従って、基Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている。
Ｒ７：
実施態様Ｒ７−Ｅ１に従って、基Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
実施態様Ｒ７−Ｅ１に従って、基Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
Ｒ８：
実施態様Ｒ８−Ｅ１に従って、基Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＮＯ２、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−、Ｒ６Ｓ−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−、ＲＡｌｋＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−又は（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−からなる群より選択され、ここで各々のＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｒ７）２Ｎ−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、Ｒ６−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−及びＲ７−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ８−Ｅ１に従って、基Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＮＯ２、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−、Ｒ６Ｓ−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−、ＲＡｌｋＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−又は（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−からなる群より選択され、ここで各々のＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｒ７）２Ｎ−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、Ｒ６−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−及びＲ７−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ８−Ｅ２に従って、基Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−、Ｒ６Ｓ−、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−又は（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−からなる群より選択され、ここで各々のアルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、（Ｒ７）２Ｎ−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、Ｒ６−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−及びＲ７−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
実施態様Ｒ８−Ｅ３に従って、基Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択され、ここで各々のアルキル基は、場合により１〜３個のＦ原子で置換されており、そしてここでヘテロ環は、上記及び下記で定義されたとおりであるか、又はここでヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表し、ここで各々のヘテロ環基は、場合により１又は２個のＣ１−３−アルキル基で置換されている。
Ｘ：
実施態様Ｘ−Ｅ１に従って、基Ｘは、Ｏ又はＳを表す。
実施態様Ｘ−Ｅ２に従って、基Ｘは、Ｏを表す。
実施態様Ｘ−Ｅ１に従って、基Ｘは、Ｏ又はＳを表す。
実施態様Ｘ−Ｅ２に従って、基Ｘは、Ｏを表す。
ｎ：
実施態様ｎ−Ｅ１に従って、指数ｎは、０、１又は２である。
実施態様ｎ−Ｅ２に従って、指数ｎは、０である。
実施態様ｎ−Ｅ１に従って、指数ｎは、０、１又は２である。
実施態様ｎ−Ｅ２に従って、指数ｎは、０である。
ｐ：
実施態様ｐ−Ｅ１に従って、指数ｐは、０又は１である。
実施態様ｐ−Ｅ２に従って、指数ｐは、１である。
実施態様ｐ−Ｅ１に従って、指数ｐは、０又は１である。
実施態様ｐ−Ｅ２に従って、指数ｐは、１である。
ｑ：
実施態様ｑ−Ｅ１に従って、指数ｑは、０、１又は２である。
実施態様ｑ−Ｅ２に従って、指数ｑは、１である。
実施態様ｑ−Ｅ１に従って、指数ｑは、０、１又は２である。
実施態様ｑ−Ｅ２に従って、指数ｑは、１である。
式（Ｉ）の化合物の、以下の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）、（I.1）〜（I.27）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）を用いて記載され、ここでその任意の互変異性体及び立体異性体、エステル、溶媒和物、水和物及び塩、特に薬学的に許容される塩が包含される。
本発明の実施態様において、構造（Ｉ）のＡｒは、構造（II）で示されたとおりの、２個のＲ４で置換されているフェニル及び構造（III）で示されたとおりの、４及び６位がＲ４で置換されている３−ピリジルであってもよい。
構造（Ｉ）の実施態様において、構造（IV）で示されたとおり、各々の出現でｎは０であり、そしてｐ及びｑは、全て１である。構造（IV）の実施態様において、Ａｒは、構造（V）に示されたとおりの、３個のＲ４置換基で置換されているフェニルである。
構造（V）の実施態様において、Ｒ４は、構造（VI）で示されたとおり、フェニルの２及び５位の両方でＦであり、そして４位で、Ｒ８で置換されているＣ１−６アルキルである。構造（V）のもう一つの実施態様では、Ｒ３は、５−エチル−ピリミジン−２−イルである。構造（VI）のさらなる実施態様において、Ｒ３は、構造（VII）で示されたとおり、−ＣＯ２Ｒ５である。
構造（VII）の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
構造（VII）の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。
構造（VII）の実施態様において、Ｒ５は、イソプロピル又はイソブチルである。
構造（VII）のもう一つの実施態様では、Ｒ５は、Ｒ８で置換されているＣ１−６アルキルである。
構造（VII）のもう一つの実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ８は、Ｎ（Ｒ７）２である。
構造（IV）の二つの実施態様において、Ｒ３は、構造（VIII）で示されたとおりのＣ（＝Ｏ）Ｒ６及び構造（IX）で示されたとおりのＣＯ２Ｒ５である。構造（IV）のもう一つの実施態様では、Ｒ３は、５−エチル−ピリミジン−２−イルである。
構造（IX）の二つの実施態様において、Ａｒは、構造（X）で示されたとおりの２，５−ジフルオロ−４−Ｒ４−フェニルであり、そしてＡｒは、Ｒ５が構造（XI）で示されたとおりのＣ１−６アルキルである、２，５−ジフルオロ−４−Ｒ４−フェニルである。
構造（IX）の二つの実施態様において、Ｒ４は、構造（XII）で示されたとおりの−ＳＯ２Ｒ５であり、そしてＲ４は、構造（XIII）で示されたとおりの−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である。
構造（XIII）の二つの実施態様において、Ｒ５は、構造（XIV）で示されたとおりの、Ｒ８で置換されているヘテロ環であり、そしてＲ５は、構造（XV）で示されたとおりの、窒素の位置で結合している、Ｒ８で置換されているヘテロ環である。
構造（XII）の実施態様において、Ｒ８は、メチルである。
構造（XIII）の実施態様において、Ｃ１−６アルキルは、イソプロピルである。
構造（XIV）及び（XV）の実施態様において、Ｒ８は、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキルである。
構造（XIV）及び（XV）の実施態様において、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ６）２である。
構造（XIV）及び（XV）の実施態様において、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ７）２で置換されているＣ１−６アルキルである。
本発明の化合物のさらなる実施態様は、以下の構造式によって描かれ、
その互変異性体、立体異性体及びエステル、ならびにその溶媒和物、水和物及び塩、特に薬学的に許容される塩を含み、
ここで各々の式（Ｉ）、（I.1）〜（I.27）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）において、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及び指数ｎ、ｐ、ｑは、上記及び下記で定義されたとおりであり;そして
Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗは、定義されたとおりのＨａｌ及び／又はＲ４により置換されていてもよいＣＨを表し、ここで１又は２個の基Ｑ、Ｕ、Ｖ及びＷは、Ｎを表していることができ；
ｎは、独立して０、１又は２；好ましくは０であり；
ｐは、独立して０又は１；好ましくは１であり；
ｑは、０又は１、好ましくは１であり；
ｒは、０、１又は２、好ましくは１であり；
ｓは、０、１、２、３又は４、好ましくは１、２、３又は４、さらにより好ましくは１であり；ここでｒ＋ｓ≦５であり：
Ｈａｌは、Ｆ又はＣｌ、好ましくはＦであり；
Ａｒは、実施態様Ａｒ−Ｅ１、Ａｒ−Ｅ２、Ａｒ−Ｅ３、Ａｒ−Ｅ４、Ａｒ−Ｅ５又はＡｒ−Ｅ６より選択され；
Ｒ１は、実施態様Ｒ１−Ｅ１又はＲ１−Ｅ２より選択され；
Ｒ２は、実施態様Ｒ２−Ｅ１又はＲ２−Ｅ２より選択され；
Ｒ３は、実施態様Ｒ３−Ｅ１、Ｒ３−Ｅ２、Ｒ３−Ｅ３、Ｒ３−Ｅ４、Ｒ３−Ｅ４ａ又はＲ３−Ｅ５より選択され；
Ｒ４は、実施態様Ｒ４−Ｅ１、Ｒ４−Ｅ２、Ｒ４−Ｅ２ａ、Ｒ４−Ｅ２ｂ、Ｒ４−Ｅ３、Ｒ４−Ｅ４、Ｒ４−Ｅ４ａ又はＲ４−Ｅ５より選択される。
本発明に従う、特定の亜種の実施態様の例は、下記の表に記載されており、ここで各々の実施態様の各々の置換基は、前述の定義に従って定義され、そしてここで与えられた式の、他の全ての置換基は、上記及び下記で記載された定義に従って定義される：
ここで、
Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗは、定義されたとおりのＨａｌ及び／又はＲ４により置換されていてもよいＣＨを表し、ここで１又は２個の基Ｑ、Ｕ、Ｖ及びＷは、Ｎを表すことができ；
Ｈａｌは、Ｆ又はＣｌ、好ましくはＦであり；
ｒは、０、１又は２、好ましくは１であり；
ｓは、０、１、２、３又は４、好ましくは１、２、３又は４、さらにより好ましくは１又は２であり；ここでｒ＋ｓ≦５であり：
Ｒ１は、実施態様Ｒ１−Ｅ１又はＲ１−Ｅ２より選択され；
Ｒ２は、実施態様Ｒ２−Ｅ１又はＲ２−Ｅ２より選択され；
ｎは、独立して０、１又は２；好ましくは０であり；
ｐは、独立して０又は１；好ましくは１であり；
ｑは、０又は１、好ましくは１であり；
それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はその任意の溶媒和物又は水和物を含む。
それらの互変異性体及び立体異性体、それらの塩、又はそれらの任意の溶媒和物もしくは水和物を含む、特に好ましい実施態様は、後述の実施例の項に記載されている。
特に好ましい化合物は、後述の実施例の項に記載されている。
本発明の化合物は、実施例にてより詳細に記載されている方法を含む、公知の有機合成の手法によって調製することができる。一般的には、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製することができ、ここで全ての置換基は、特に指示がない限り、上記と同義である。
化合物は、環式アミノアルコールのＮ−アリール化（典型的には、芳香族求核置換反応によるハロ芳香族の置換による）、続いてＴＰＡＰ及びＮＭＯのような酸化剤を用いてのアルコールのケトンへの酸化によって調製した。ヒドロキシルアミンを用いての反応は、次にオキシムを導き、これは次にハロ環式アミンと反応させることができ、最終生成物を与える。
化合物はまた、光延条件下での環式のアミノアルコールと２−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオンのカップリング、続いての、ヒドラジンを用いてのフタルイミドの脱保護によって調製することもできる。ヒドロキシルアミンは、次にｂｏｃ保護された環式のアミノケトンと反応し、そして、アミンは酸性条件において脱保護されて、遊離の第二級アミンを生成する。化合物（Ｉ）は、芳香族求核置換反応、ハロ芳香族化合物を用いるBuckwaldカップリング又はアリールボロン酸を用いるカップリングによるハロ芳香族化合物の置換を含む多くの方法で生成することができる。
あるいは、得られたヒドロキシルアミンは、環式のアミノアリールケトン（先に示したように調製される）を用いて、エタノール中、還流下で反応することができる。
ヒドロキシルアミンは、遊離のアミノシクロケトンと反応することができ、オキシムを与える。アミンは次に、先に記載されているようにアリール化することができ、そして、Ｎ−Ｂｏｃは、例えば、求核芳香族置換によるハロ芳香族化合物の置換、又は求電子アルキル化剤との反応、アルデヒドを有する還元的アミノ化又はハロ芳香族化合物を用いるBuckwaldカップリングによって誘導体化を可能にするために脱保護することができる。
あるいは、フタルイミド及びｂｏｃで保護された中間体は、まずＮ−Ｂｏｃ、次にＮ−フタルイミドを順次脱保護することができ、Ｂｏｃアミノ環式ケトンと反応することができるアミノヒドロキシルアミンを与える。遊離アミンは先に記載されたように誘導体化することができ、そして、Ｎ−ｂｏｃは脱保護することができ、そして、先に記載されているように、遊離アミンがアリール化される。
用語及び定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかし本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は、示される意味を有しており、そして以下の慣例が順守される。
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかし本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は、示される意味を有しており、そして以下の慣例が順守される。
用語「本発明に従う化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」、「本発明に従うＧＰＲ１１９受容体アゴニスト」等は、それらの互変異性体、立体異性体及びそれらの混合物ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにそのような化合物の溶媒和物及び水和物（そのような互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物を含む）を含む、本発明に従う式（Ｉ）の化合物を表す。
用語「処置」及び「処置すること」は、防止的（すなわち予防的）又は治療的（すなわち治癒的及び／又は緩和的）な処置の両方を包含する。したがって、用語「処置」及び「処置すること」は、前記条件を既に、特に明白な形で発病していた患者の治療的な処置を含む。治療的処置は、徴候の症状を逆転又は部分的に逆転させるか、又は疾患の進行を止めるかもしくは減速するための、症状から特定の徴候を取り除くか又は原因の処置のための、対症療法であってもよい。このように、本発明の組成物及び方法は、例えば、慢性の治療のためと同様に長期間にわたる治療的処置として用いることができる。加えて、用語「処置」及び「処置すること」は、予防的治療、すなわち先に言及された症状を進展させる危険な状態にある患者の処置を含み、したがって、前記の危険を低下させる。
本発明が処置を必要としている患者に関連するとき、それは主に哺乳類、特にヒトの処置に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患又は病状を処置又は予防する、（ii）特定の疾患又は病状の一つ以上の症状を軽減するか、改善するか又は除去する、又は（iii）本明細書において記載されている特定の疾患又は病状の一つ以上の症状の発現を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節すること」又は「調節する」は、特に断りのない限り、本発明の化合物の一種以上を用いる、ＧＰＲ１１９酵素の活性の調節を表す。
本明細書で使用する用語「媒介される」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に断りのない限り、（ｉ）特定の疾患又は病状の予防を含む処置、（ii）特定の疾患又は病状の一つ以上の症状の軽減、改善又は脱離、又は（iii）本明細書において記載されている特定の疾患又は病状の一つ以上の症状の発現の予防又は遅らせることを表す。
本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定された原子、ラジカル又は部分上の任意の一つ以上の水素が、原子の通常の原子価を超えず、そして置換が容認できる安定な化合物をもたらすという条件で、指示された基よりの選択で置き換えられていることを意味する。
基の定義において、用語「ここで各々のＸ、Ｙ及びＺ基は、場合により〜で置換されている」等は、各々の基Ｘ、各々の基Ｙ及び各々の基Ｚが、各々別個の基としてか又は各々基を構成する部分としてのいずれかで、定義されたとおりに置換されていてもよいことを表す。例えば、定義「Ｒｅｘは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルキル−Ｏ−を表し、ここで各々のアルキル基は、場合により一つ以上のＬｅｘで置換されている」等は、各々の用語アルキルを含む前述の基、すなわち各々のＣ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−基において、アルキル部分が定義されたとおりのＬｅｘで置換されていてもよいことを意味する。
以下に定義された基、ラジカル又は部分において、炭素原子の数は多くの場合、基に先立って特定され、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般的に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に名づけられたサブグループがラジカルの結合する点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、Ｃ１−３−アルキル−基に結合したアリール基を意味し、後者が核又は置換基が結合している基に結合している。
本発明の化合物が化学名及び式の形として表現され、矛盾する場合、式が優先するものとする。
アスタリスク又は記号：
は、定義されたとおりの核の分子に連結している結合を示すために、下位式に用いられる。
は、定義されたとおりの核の分子に連結している結合を示すために、下位式に用いられる。
置換基の原子の記数法は、核に又は置換基が連結している基に最も近い原子から始まる。例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基：
［式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している］を表す。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基：
を表す。
［式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している］を表す。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基：
を表す。
基又は置換基の定義において、用語「オキソ」は、２個のＨ原子を置き換え、そしてそれぞれの原子に二重結合を介して結合している、Ｏ−原子を表す。−ＣＨ２−基を含む基は、−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられるように、オキソ置換基で置換されていてもよい。
立体化学／溶媒和物／水和物：
特に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲にわたって、与えられた化学式又は名は、互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びそのラセミ体ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の、任意の前述の形態の混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩及び、遊離の化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物のようなその溶媒和物を包含するものとする。
特に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲にわたって、与えられた化学式又は名は、互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びそのラセミ体ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の、任意の前述の形態の混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩及び、遊離の化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物のようなその溶媒和物を包含するものとする。
塩:
句「薬学的に許容される」は、本明細書において、堅実な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、そして妥当な便益／危険率に相応している、そのような化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。
句「薬学的に許容される」は、本明細書において、堅実な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、そして妥当な便益／危険率に相応している、そのような化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」とは、その酸性又は塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体のことを指す。薬学的に許容しうる塩の例は、特に限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などを包含する。例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、ブロミド／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコラート、グリコリルアルサニラート（glycollylarsnilates）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinates）、ヒドラバミン（hydrabamines）、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨーダイド、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（mucates）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸（polygalacturonates）、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンと形成することができる（Pharmaceutical salts、Birge、S.M. et al.、J. Pharm. Sci.、（1977）、66、1-19もまた参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学反応法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、十分な量の適切な塩基又は酸と、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はその混合物のような有機希釈剤中で反応させて調製することができる。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な、先に記載されたもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の部分を含む。
ハロゲン：
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
アルキル：
用語「Ｃ１−ｎ−アルキル」（ここでｎは２からｎの整数である）は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ１−５−アルキルは、基Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
用語「Ｃ１−ｎ−アルキル」（ここでｎは２からｎの整数である）は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ１−５−アルキルは、基Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
アルキレン：
用語「Ｃ１−ｎ−アルキレン」（ここでｎは１〜ｎの整数である）は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含む、非環式、直鎖又は分枝鎖の、二価のアルキルラジカルを表す。例えば用語「Ｃ１−４−アルキレン」は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
用語「Ｃ１−ｎ−アルキレン」（ここでｎは１〜ｎの整数である）は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含む、非環式、直鎖又は分枝鎖の、二価のアルキルラジカルを表す。例えば用語「Ｃ１−４−アルキレン」は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
アルケニル：
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニル」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルケニル」は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を含む。
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニル」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルケニル」は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を含む。
アルケニレン：
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニレン」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキレン」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルケニレン」は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を含む。
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニレン」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキレン」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルケニレン」は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を含む。
アルキニル：
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニル」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルキニル」は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを含む。
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニル」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルキニル」は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを含む。
アルキニレン：
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニレン」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキレン」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルキニレン」は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む。
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニレン」は、前記基の少なくとも２個のそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキレン」についての定義にて定義したとおりの基について用いられる。例えば用語「Ｃ２−３−アルキニレン」は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む。
カルボシクリル：
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで用いられる用語「カルボシクリル」は、１つから４つの環を含み、ここでそのような環がペンダント（pendent）様式で結合していてもよく、又は縮合していてもよい、炭素のみからなる単又は多環式の環構造を意味する。用語「カルボサイクル」は、完全に飽和及び芳香環系及び部分的に飽和した環系を指す。用語「カルボサイクル」は加えて、スピロ系及び架橋系を包含する。
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで用いられる用語「カルボシクリル」は、１つから４つの環を含み、ここでそのような環がペンダント（pendent）様式で結合していてもよく、又は縮合していてもよい、炭素のみからなる単又は多環式の環構造を意味する。用語「カルボサイクル」は、完全に飽和及び芳香環系及び部分的に飽和した環系を指す。用語「カルボサイクル」は加えて、スピロ系及び架橋系を包含する。
シクロアルキル：
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかの、用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」（ここでｎは４〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝鎖の炭化水素ラジカルを表す。例えば用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかの、用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」（ここでｎは４〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝鎖の炭化水素ラジカルを表す。例えば用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
シクロアルケニル：
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかの、用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルケニル」（ここでｎは３〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有し、少なくともその二つが二重結合によって互いに結合している、環式の、不飽和であるが非芳香族であり、非分枝鎖の炭化水素基を表す。例えば用語「Ｃ３−７−シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルを含む。
単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかの、用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルケニル」（ここでｎは３〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有し、少なくともその二つが二重結合によって互いに結合している、環式の、不飽和であるが非芳香族であり、非分枝鎖の炭化水素基を表す。例えば用語「Ｃ３−７−シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルを含む。
アリール：
本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の５又は６員の炭素環式基とさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含む、炭素環式、芳香族の単環式の基を表す。アリールは、非限定的に、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含む。より好ましくは、本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを表す。
本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の５又は６員の炭素環式基とさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含む、炭素環式、芳香族の単環式の基を表す。アリールは、非限定的に、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含む。より好ましくは、本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他のラジカルと組み合わされるかのいずれかで、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを表す。
「アリールＣ１−６アルキル」は、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル等のような、少なくとも１つのアルキル水素原子がアリール部分で置き換えられている、Ｃ１−６アルキルを意味する。
ヘテロアリール：
「ヘテロアリール」は、５〜１０員でかつ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−を含むＮ、Ｏ、Ｓより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含み、そして単及び二環式の環を含む、芳香族の複素環を意味し、そしてここで、Ｎ及びＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は場合により第四級であってもよい。代表的なヘテロアリールは、（非限定的に）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
「ヘテロアリール」は、５〜１０員でかつ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−を含むＮ、Ｏ、Ｓより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含み、そして単及び二環式の環を含む、芳香族の複素環を意味し、そしてここで、Ｎ及びＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は場合により第四級であってもよい。代表的なヘテロアリールは、（非限定的に）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
ヘテロ環
「ヘテロ環」（本明細書において「複素環」としても表される）は、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、そして−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−を含むＮ、Ｏ、Ｓより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここでＮ及びＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は場合により第四級であってもよい、任意の上記ヘテロ環が、ベンゼン環ならびに三環式（及びさらに多い）複素環と縮合している二環式の環を含む、５〜７員の単環式、又は７〜１４員の多環式のヘテロ環を意味する。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。ヘテロ環は、上記と同義のヘテロアリールを含む。したがって、上記羅列した芳香族ヘテロアリールに加え、ヘテロ環はまた（非限定的に）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
「ヘテロ環」（本明細書において「複素環」としても表される）は、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、そして−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−を含むＮ、Ｏ、Ｓより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここでＮ及びＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は場合により第四級であってもよい、任意の上記ヘテロ環が、ベンゼン環ならびに三環式（及びさらに多い）複素環と縮合している二環式の環を含む、５〜７員の単環式、又は７〜１４員の多環式のヘテロ環を意味する。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。ヘテロ環は、上記と同義のヘテロアリールを含む。したがって、上記羅列した芳香族ヘテロアリールに加え、ヘテロ環はまた（非限定的に）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
加えて、プロドラッグはまた、本発明の文脈の範囲内に含まれる。プロドラッグは、この種のプロドラッグが患者に投与されるときに、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは通常、変更態様が日常的な操作によって又はインビボで切断され、親化合物を産生するような方法で官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミン又は酸基が、患者に投与されたときに開裂してヒドロキシ、アミン又は酸基を形成する基に結合している本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例は、（非限定的に）構造（Ｉ）の化合物のアルコール及びアミン官能基のアセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体を含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、例えばメチルエステル、エチルエステル等のようなエステルを使用することができる。
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有することができ、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして発生することができる。全てのこのような異性体は、それらの混合物を含み、本発明の中に含まれる。
本発明の化合物は、完全なアモルファスから完全な結晶性のものの範囲で、固体状態の連続体で存在することができる。さらにまた、構造（Ｉ）の化合物の結晶形の幾つかは多形として存在することができ、それは本発明に含まれる。加えて、構造（Ｉ）の化合物の幾つかは、水又は有機溶剤により溶媒和物を形成することもできる。用語「溶媒和化合物」は、本願明細書において、本発明の化合物及び一種以上の薬理学的に許容される溶媒分子から成る分子複合体を記載するために用いられる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に同様に含まれる。
本発明はまた、一つ以上の原子が同じ原子番号を有するが異なる原子質量を有する原子と置き換えられる、全ての構造（Ｉ）の薬理学的に許容される同位体標識化合物を含む。例は、水素について２Ｈ及び３Ｈ、炭素について１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素について３６Ｃｌ、フッ素について１８Ｆ、ヨウ素について１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素について１３Ｎ及び１５Ｎならびに硫黄について３５Ｓを含む。
本発明の化合物は、その全ての多形、プロドラッグ、異性体（光学、幾何及び互変異性体を含む）、塩、溶媒和物及び同位体を含む、定義されたとおりの構造（Ｉ）の化合物を含む。
実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、様々な疾患及び病状を有する患者の処置に使用することができる。
実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＰＲ１１９活性の調節により媒介される疾患及び病状の処置に使用することができる。
実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、糖尿病、特に２型糖尿病又は１型糖尿病の処理に使用することができる。
実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、肥満の処置に使用することができる。
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、１型糖尿病、２型糖尿病、血糖コントロール不良、インスリン抵抗、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症（hypercholesterinemia）、脂質異常症、シンドロームＸ、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、アテローム性動脈硬化、内皮障害及び骨粗鬆症、関節リウマチ又は変形性関節炎のような骨に関連した病状の処置に使用することができる。
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、２型糖尿病になる耐糖能異常、空腹時血糖異常、グルコースインスリン抵抗性及び／又は代謝症候群の進行を処置するか、減速するか、遅延させるか又は逆転させるために用いることができる。
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、血糖コントロールの処置もしくは改善及び／又は空腹時血糖、食後のグルコース及び／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの減少に用いることができる。
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、糖尿病の合併症、例えば白内障ならびにネフロパシー、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄のような細少及び大血管疾患からなる群より選択される病状又は障害の防止、発現の減速、遅延又は処置に用いることができる。
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、体重及び／もしくは体脂肪の減少、又は体重及び／もしくは体脂肪の増加の防止、又は体重及び／もしくは体脂肪の減少の促進に用いることができる。
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、膵臓β細胞の変性及び／もしくは膵臓β細胞機能の減退の防止、減速、遅延もしくは処置、及び／又は膵臓β細胞機能の促進及び／もしくは修復、及び／又は膵臓インスリン分泌機能の修復に用いることができる。
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、インスリン感度の維持及び／もしくは改善、及び／又は高インスリン血症及び／もしくはインスリン耐性の治療もしくは予防に用いることができる。
加えて、本発明の化合物は、一種以上の追加の治療薬、特に先に示された病状及び疾患の処置及び／又は予防に適している治療薬と組み合わせて役立てることができる。一種以上の本発明の化合物と組み合わせるのに適切であろう追加の治療薬は、インスリン及びインスリン誘導体、スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミド）、メグリチニド（例えばナテグリニド、ミチグリニド）、ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオンを含むＰＰＡＲモジュレーター（例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えばアログリプチン、リナグリプチン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ、ミグリトール、ボグリボーズ）、ＧＬＰ−１誘導体（例えばエキセニチド、リラグルチド）、ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えばダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン）、アミリン誘導体（例えばプラムリンチド）及びインクレチン模倣剤を含む。
本発明のもう一つの実施態様では、一種以上のＧＰＲ１１９受容体アゴニストを含む医薬組成物が開示される。投与目的で、本発明の化合物は、医薬組成物として調製することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む。該化合物は、特定の障害を処置するのに効果的である量の組成、すなわち、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト活性を達成するのに十分な量で、そして、好ましくは患者に対して許容される毒性とともに存在する。適切な濃度及び投与量は、当業者で容易に決定することができる。
薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤は、当業者によく知られている。液溶体として調製される組成物に対して、許容される担体及び／又は希釈剤は、食塩水及び滅菌水を含み、そして場合により抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び他の一般的な添加剤を含むことができる。組成物はまた、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストに加えて、希釈剤、分散剤及び界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を含有する丸薬、カプセル剤、顆粒又は錠剤として調製することもできる。この技術に熟練している者は、適当な方法で、そして、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990において開示されるもののような認められた慣例に従って、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストをさらに処方することができる。
他の実施形態では、本発明は、上記及び下記に記載されている様々な疾患及び／又は病状、特に肥満及び糖尿病ならびに上で示したような関連病状を処置する方法を提供する。そのような方法は、患者に病状を処置するのに十分な量の本発明の化合物を投与することを含む。この文脈において、「処置する」とは、予防投与を含む。このような方法は、好ましくは上で示したように医薬組成物の形での、本発明のＧＰＲ１１９受容体アゴニストの全身投与を含む。本明細書において、全身投与は、経口及び腸管外投与の方法を含む。
１日当たり適切な一般式（Ｉ）の化合物の投与量の幅は、通常患者の体重１kg当たり０．００１〜１０mg、好ましくは０．０１〜８mgである。各々の投与単位は、好都合には０．１〜１０００mgの、本発明に従う化合物を含むことができる。
実際の治療的に有効な量又は治療用量は当然、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重篤度のような、当業者には知られている要因に依存する。いずれにせよ、組合せは、患者の固有の条件に基づいて分配される治療有効量を可能にする投与量及び方法で投与されるであろう。
経口投与のために、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストの適切な医薬品組成物は、粉末剤、顆粒剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、チューズ、ゲル剤及びカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁液剤、エリキシル剤及びエマルジョン剤を含む。本発明の化合物はまた、即溶性の、即崩壊性の剤形で用いることもできる。これらの組成物はまた、抗酸化剤、香味料、防腐剤、懸濁剤、濃厚化剤及び乳化剤、着色剤、香料及び他の薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。経口投与のための製剤は、即時放出又は改質放出であるように処方することができ、ここで、改質放出は後発性、持続性、パルス化、制御化、目標を定めての、及びプログラム化された放出を含む。
非経口投与のために、本発明の化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下又は他の注射もしくは注入を介して、血流、筋肉又は内部臓器に直接投与される。非経口製剤は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストに加えて、そのような溶液において一般に使用される緩衝剤、抗酸化剤、静菌薬、塩類、炭水化物及び他の添加剤を含むことができる水性注射液において調製することができる。非経口的投与は、即時放出又は改質放出（例えば射出されたか植設された貯蔵物質）でもよい。
本発明の化合物は、局所的に、（皮内）皮膚に又は経皮で、皮膚又は粘膜に投与することもできる。典型的製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、溶液、クリーム、軟膏、ドレッシング、フォーム、スキンパッチ、ウェーハ、インプラント及びミクロエマルジョンを含む。本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾルスプレーのような、又は液滴として、吸入又は鼻腔内投与を介して投与することもできる。本発明の化合物のための投与の付加的な経路は、膣内及び直腸内（坐薬、膣座薬又は浣腸によって）そして眼及び耳を含む。
以下の実施例は、限定ではなく説明のために設けられる。要約すると、本発明の化合物は、以下の実施例において開示される一般的な方法によって合成し、そして分析することができる。
実施例
試料の分析のためのＨＰＬＣ法
保持時間、ｔＲ、分
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法１
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、２．５分間で水中１０％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、９０％を１分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
試料の分析のためのＨＰＬＣ法
保持時間、ｔＲ、分
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法１
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、２．５分間で水中１０％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、９０％を１分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法２
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、１３．５分間で水中５％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、９５％を２分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、１３．５分間で水中５％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、９５％を２分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法３
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を装備；
ＨＰＬＣカラム：XTerra MS、C18、５μ、３．０×２５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、４６分間で水中１０％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、９９％アセトニトリルに急に上げ、９９％を８．０４分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を装備；
ＨＰＬＣカラム：XTerra MS、C18、５μ、３．０×２５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、４６分間で水中１０％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、９９％アセトニトリルに急に上げ、９９％を８．０４分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法４
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Waters XBridge 5μC18 110A、３．０×１００mm；
ＨＰＬＣ勾配：１．５mL/分、９．８６分間で水中５％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、０．１分で水中９０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、９５％を１．１９分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０４％のＮＨ４ＯＨを有する。
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Waters XBridge 5μC18 110A、３．０×１００mm；
ＨＰＬＣ勾配：１．５mL/分、９．８６分間で水中５％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、０．１分で水中９０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、９５％を１．１９分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０４％のＮＨ４ＯＨを有する。
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法５
プラットフォーム：Gilson 215オートサンプラー、３０℃に保持するDionex Thermostatted Column Compartment TCC-100、Dionex PDA-100 Photodiode Array Detector（２２０nm及び２５４nm）、Dionex P680 ＨＰＬＣポンプ、Thermo Finnigan MSQ single quad Mass Spectrometer（ＡＰＣＩ）；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Gemini 5μC18 110A、３．０×１００mm；
ＨＰＬＣ勾配：１．５ｍＬ／分、９．８６分間で水中５％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、０．１分で水中９０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル９５％を１．１９分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０４％のＮＨ４ＯＨを有する。
プラットフォーム：Gilson 215オートサンプラー、３０℃に保持するDionex Thermostatted Column Compartment TCC-100、Dionex PDA-100 Photodiode Array Detector（２２０nm及び２５４nm）、Dionex P680 ＨＰＬＣポンプ、Thermo Finnigan MSQ single quad Mass Spectrometer（ＡＰＣＩ）；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Gemini 5μC18 110A、３．０×１００mm；
ＨＰＬＣ勾配：１．５ｍＬ／分、９．８６分間で水中５％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、０．１分で水中９０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル９５％を１．１９分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０４％のＮＨ４ＯＨを有する。
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法６
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：ＨＰＬＣ勾配：６．４３分間でＡ中５％のＢ〜９５％のＢ、総実行時間９．１７分。Ａ＝水中１０mM ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝７５％ＭｅＯＨ、２５％ ＡｃＮ
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：ＨＰＬＣ勾配：６．４３分間でＡ中５％のＢ〜９５％のＢ、総実行時間９．１７分。Ａ＝水中１０mM ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝７５％ＭｅＯＨ、２５％ ＡｃＮ
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ
プラットフォーム：Gilson 215オートサンプラー／フラクションコレクター、ＵＶ検出器及びPE Sciex API150EX mass 検出器を備えたShimadzu HPLC；
ＨＰＬＣカラム：BHK ODS-O/B、５μ、３０×７５mm
ＨＰＬＣ勾配：３５mL/分、７分で水中１０％アセトニトリル〜１００％アセトニトリル、１００％アセトニトリルを３分間維持、０．０２５％のＴＦＡを有する。
プラットフォーム：Gilson 215オートサンプラー／フラクションコレクター、ＵＶ検出器及びPE Sciex API150EX mass 検出器を備えたShimadzu HPLC；
ＨＰＬＣカラム：BHK ODS-O/B、５μ、３０×７５mm
ＨＰＬＣ勾配：３５mL/分、７分で水中１０％アセトニトリル〜１００％アセトニトリル、１００％アセトニトリルを３分間維持、０．０２５％のＴＦＡを有する。
キラルＨＰＬＣ
プラットフォーム：Dionex P680A及びP680Pポンプ、Dionex PAD 100 photodiode array detector、Jasco CD 2095 plus キラル検出器、Gilson 215 liquid handler。
分析カラムは０．４６×２５cm、５μm；分取カラムは２×２５cm、５μm。
プラットフォーム：Dionex P680A及びP680Pポンプ、Dionex PAD 100 photodiode array detector、Jasco CD 2095 plus キラル検出器、Gilson 215 liquid handler。
分析カラムは０．４６×２５cm、５μm；分取カラムは２×２５cm、５μm。
実施例１
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
工程１Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１ａ）
４−ヒドロキシピペリジン（６５８mg、６．５mmol）及び１，２−ジフルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼン（１．９８ｇ、５．１mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中で合わせた。炭酸ナトリウム（７０５mg、６．７mmol）を加え、そして混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そして次に水（１０mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０mL）の混合物に注いだ。混合物を酢酸エチル（１５mL）で３回抽出し、そして抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、粗製の１ａを１．４６ｇ得て、これを精製せずに続いての工程に用いた：LC-MS 274.1（MH+）。
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
工程１Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１ａ）
４−ヒドロキシピペリジン（６５８mg、６．５mmol）及び１，２−ジフルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼン（１．９８ｇ、５．１mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中で合わせた。炭酸ナトリウム（７０５mg、６．７mmol）を加え、そして混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そして次に水（１０mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０mL）の混合物に注いだ。混合物を酢酸エチル（１５mL）で３回抽出し、そして抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、粗製の１ａを１．４６ｇ得て、これを精製せずに続いての工程に用いた：LC-MS 274.1（MH+）。
工程１Ｂ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オン（１ｂ）
化合物１ａ及びＮＭＯ（７８０mg、６．６６mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）に溶解した。モレキュラーシーブ（４Å、１．５ｇ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。ＴＰＡＰ（１００mg、０．２８mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。混合物を濾過し（セライト）、濃縮し、そして残留物をフラッシュＬＣ（１０〜５０％酢酸エチル及びヘキサン中０．１％ ＴＥＡで溶離）により精製して、１ｂを１．１２ｇ（１，２−ジフルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼンからの収率８１％）、白色の固体として得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ7.67-7.59（m, 2 H）, 7.06（t, J = 8.3 Hz, 1 H）, 3.58（t, J = 6.2 Hz, 4 H）, 3.04（s, 3 H）, 2.64（t, J = 6.2 Hz, 4 H）;LC-MS 272.1（MH+）。
化合物１ａ及びＮＭＯ（７８０mg、６．６６mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）に溶解した。モレキュラーシーブ（４Å、１．５ｇ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。ＴＰＡＰ（１００mg、０．２８mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。混合物を濾過し（セライト）、濃縮し、そして残留物をフラッシュＬＣ（１０〜５０％酢酸エチル及びヘキサン中０．１％ ＴＥＡで溶離）により精製して、１ｂを１．１２ｇ（１，２−ジフルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼンからの収率８１％）、白色の固体として得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ7.67-7.59（m, 2 H）, 7.06（t, J = 8.3 Hz, 1 H）, 3.58（t, J = 6.2 Hz, 4 H）, 3.04（s, 3 H）, 2.64（t, J = 6.2 Hz, 4 H）;LC-MS 272.1（MH+）。
工程１Ｃ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンオキシム（１ｃ）
化合物１ｂ（３４１mg、１．３mmol）及び酢酸ナトリウム三水和物（５１３mg、３．８mmol）をエタノール（５mL）中で合わせ、そして１５分間加熱還流した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３１mg、１．９mmol）を加え、そして加熱を３時間続けた。混合物を室温に冷まし、そして水（３０mL）で希釈した。混合物を氷浴中で冷却し、そして得られた白色の沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１ｃを２６６mg（７４％）得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ 7.98（br s, 1 H）, 7.65-7.56（m, 2 H）, 7.02（t, J = 8.4 Hz, 1 H）, 3.42-3.33（m, 4 H）, 3.04（s, 3 H）, 2.82（t, J = 5.9 Hz, 2 H）, 2.54（t, J = 5.7 Hz, 2 H）；LC-MS 287.1（MH+）。
化合物１ｂ（３４１mg、１．３mmol）及び酢酸ナトリウム三水和物（５１３mg、３．８mmol）をエタノール（５mL）中で合わせ、そして１５分間加熱還流した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３１mg、１．９mmol）を加え、そして加熱を３時間続けた。混合物を室温に冷まし、そして水（３０mL）で希釈した。混合物を氷浴中で冷却し、そして得られた白色の沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１ｃを２６６mg（７４％）得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ 7.98（br s, 1 H）, 7.65-7.56（m, 2 H）, 7.02（t, J = 8.4 Hz, 1 H）, 3.42-3.33（m, 4 H）, 3.04（s, 3 H）, 2.82（t, J = 5.9 Hz, 2 H）, 2.54（t, J = 5.7 Hz, 2 H）；LC-MS 287.1（MH+）。
工程１Ｄ：tert−ブチル４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１−１）
化合物１ｃ（３１mg、０．１１mmol）、４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８mg、０．１１mmol）、炭酸セシウム（１０２mg、０．３１mmol）及びＤＭＳＯ（０．３mL）を合わせ、室温で６時間、そして６０℃で１８時間撹拌した。第二量の４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７２mg、０．２３mmol）及び炭酸セシウム（１０２mg、０．３１mmol）を加え、そして加熱を４時間続けた。いくらかの出発物質がなくならなかったため、追加の４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．２４mmol）を加え、そして混合物をさらに２時間加熱した。混合物を次に酢酸エチル（５mL）に注ぎ、塩化ナトリウム水溶液（５mL）で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をメタノール（１mL）に溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより生成して、ＴＦＡ塩の１−１を８mg（１２％）、褐色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ・7.64-7.56 (m, 2 H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.22 (quintet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.70-3.66 (m, 2 H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.33 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.25-3.17 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.68-1.57 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H); LC-MS 370.1（MH+-Boc）、tR = 7.88（方法２）。ＥＣ５０：２９nM。
化合物１ｃ（３１mg、０．１１mmol）、４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８mg、０．１１mmol）、炭酸セシウム（１０２mg、０．３１mmol）及びＤＭＳＯ（０．３mL）を合わせ、室温で６時間、そして６０℃で１８時間撹拌した。第二量の４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７２mg、０．２３mmol）及び炭酸セシウム（１０２mg、０．３１mmol）を加え、そして加熱を４時間続けた。いくらかの出発物質がなくならなかったため、追加の４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．２４mmol）を加え、そして混合物をさらに２時間加熱した。混合物を次に酢酸エチル（５mL）に注ぎ、塩化ナトリウム水溶液（５mL）で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をメタノール（１mL）に溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより生成して、ＴＦＡ塩の１−１を８mg（１２％）、褐色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ・7.64-7.56 (m, 2 H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.22 (quintet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.70-3.66 (m, 2 H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.33 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.25-3.17 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.68-1.57 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H); LC-MS 370.1（MH+-Boc）、tR = 7.88（方法２）。ＥＣ５０：２９nM。
実施例２
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２Ａ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２ａ）
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．０９ｇ、１７mmol）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．６９ｇ、１７mmol）及びトリフェニルホスフィン（４．３２ｇ、１７mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中で合わせた。ＤＥＡＤ（２．６mL、１７mmol）を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュＬＣ（１０〜５０％酢酸エチル及びヘキサン中０．１％ ＴＥＡで溶離）により精製して、２ａを３．３１ｇ（６０％）、無色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ・7.85-7.81 (m, 2 H), 7.83-7.29 (m, 2 H), 4.91 (quintet, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.43 (septet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.32-3.23 (m, 2 H), 1.99-1.78 (m, 4 H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6 H);; LC-MS 333.1（MH+）。
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２Ａ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２ａ）
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．０９ｇ、１７mmol）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．６９ｇ、１７mmol）及びトリフェニルホスフィン（４．３２ｇ、１７mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中で合わせた。ＤＥＡＤ（２．６mL、１７mmol）を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュＬＣ（１０〜５０％酢酸エチル及びヘキサン中０．１％ ＴＥＡで溶離）により精製して、２ａを３．３１ｇ（６０％）、無色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ・7.85-7.81 (m, 2 H), 7.83-7.29 (m, 2 H), 4.91 (quintet, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.43 (septet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.32-3.23 (m, 2 H), 1.99-1.78 (m, 4 H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6 H);; LC-MS 333.1（MH+）。
工程２Ｂ：４−アミノオキシピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２ｂ）
化合物２ａ（３．３１ｇ、１０mmol）をＤＣＭ（２１mL）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１．５２mL、３１mmol）で処理した。３時間撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、そして濾過した。沈殿物を極少量のＤＣＭで洗浄し、そして得られた濾液を真空下で濃縮して、２ｂを１．２７ｇ（６３％）、無色の油状物として得た；LC-MS 203.1（MH+）。
化合物２ａ（３．３１ｇ、１０mmol）をＤＣＭ（２１mL）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１．５２mL、３１mmol）で処理した。３時間撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、そして濾過した。沈殿物を極少量のＤＣＭで洗浄し、そして得られた濾液を真空下で濃縮して、２ｂを１．２７ｇ（６３％）、無色の油状物として得た；LC-MS 203.1（MH+）。
工程２Ｃ：４−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２ｃ）
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２５ｇ、６．３mmol）及び酢酸ナトリウム三水和物（０．５２ｇ、３．８mmol）をエタノール（１０mL）中で合わせ、そして１５分間加熱還流した。エタノール（４mL）中の化合物２ｂ（１．２７ｇ、１．９mmol）を加え、そして加熱を３時間続けた。混合物を室温に冷まし、そして水（６０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３０mL）で３回抽出し、そして合わせた抽出物を塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、２ｃを２．２４ｇ（９３％）、無色の油状物として得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ4.91（quintet, J = 6.3 Hz, 1 H）, 4.20（septet, J = 3.9 H, 1 H）, 3.72-3.68（m, 2 H）, 3.56-3.47（m, 4 H）, 3.29-3.20（m, 2 H）, 2.58（t, J = 6.2 Hz, 2 H）, 2.33（t, J = 6.2 Hz, 1 H）, 1.92-1.86（m、2 H）, 1.68-1.54（m, 2 H）, 1.47（s, 9 H）, 1.23（d, J = 6.3 Hz, 6 H）；LC-MS 384.3（MH+）。
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２５ｇ、６．３mmol）及び酢酸ナトリウム三水和物（０．５２ｇ、３．８mmol）をエタノール（１０mL）中で合わせ、そして１５分間加熱還流した。エタノール（４mL）中の化合物２ｂ（１．２７ｇ、１．９mmol）を加え、そして加熱を３時間続けた。混合物を室温に冷まし、そして水（６０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３０mL）で３回抽出し、そして合わせた抽出物を塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、２ｃを２．２４ｇ（９３％）、無色の油状物として得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ4.91（quintet, J = 6.3 Hz, 1 H）, 4.20（septet, J = 3.9 H, 1 H）, 3.72-3.68（m, 2 H）, 3.56-3.47（m, 4 H）, 3.29-3.20（m, 2 H）, 2.58（t, J = 6.2 Hz, 2 H）, 2.33（t, J = 6.2 Hz, 1 H）, 1.92-1.86（m、2 H）, 1.68-1.54（m, 2 H）, 1.47（s, 9 H）, 1.23（d, J = 6.3 Hz, 6 H）；LC-MS 384.3（MH+）。
工程２Ｄ：４−（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（２ｄ）
化合物２ｃをＤＣＭ（２０mL）に溶解し、そしてＴＦＡ（２０mL）でゆっくりと処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂（８．９ｇ、４．２mmol）を加えた。混合物を１８時間穏やかに撹拌し、そして次に濾過及び濃縮して、２ｄを１．２７ｇ（７１％）、淡黄色の油状物として得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ4.90（quintet, J = 6.3 Hz, 1 H）, 4.19（septet, J = 3.9 Hz, 1 H）, 3.72-3.65（m, 2 H）, 3.29-3.21（m, 2 H）, 2.97（t, J = 5.7 Hz, 2 H）, 2.90（t, J = 5.9 Hz, 2 H）, 2.55（t, J = 6.2 Hz, 2 H）, 2.27（t, J = 5.7 Hz, 2 H）, 1.93-1.84（m, 2 H）, 1.68-1.56（m, 2 H）, 1.28（d, J = 6.0 Hz, 6 H）；LC-MS 284.2（MH+）。
化合物２ｃをＤＣＭ（２０mL）に溶解し、そしてＴＦＡ（２０mL）でゆっくりと処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂（８．９ｇ、４．２mmol）を加えた。混合物を１８時間穏やかに撹拌し、そして次に濾過及び濃縮して、２ｄを１．２７ｇ（７１％）、淡黄色の油状物として得た：1H NMR（300 MHz, CDCl3） δ4.90（quintet, J = 6.3 Hz, 1 H）, 4.19（septet, J = 3.9 Hz, 1 H）, 3.72-3.65（m, 2 H）, 3.29-3.21（m, 2 H）, 2.97（t, J = 5.7 Hz, 2 H）, 2.90（t, J = 5.9 Hz, 2 H）, 2.55（t, J = 6.2 Hz, 2 H）, 2.27（t, J = 5.7 Hz, 2 H）, 1.93-1.84（m, 2 H）, 1.68-1.56（m, 2 H）, 1.28（d, J = 6.0 Hz, 6 H）；LC-MS 284.2（MH+）。
工程２Ｅ：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２−１）
化合物２ｄ（２４mg、０．０８５mmol）、１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（０．１３mmol）、ＤＩＥＡ（０．０７５mL、０．４５mmol）及びＤＭＳＯ（０．３mL）を合わせ、そして１３０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、メタノール（０．７５mL）を加え、そして混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
化合物２ｄ（２４mg、０．０８５mmol）、１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（０．１３mmol）、ＤＩＥＡ（０．０７５mL、０．４５mmol）及びＤＭＳＯ（０．３mL）を合わせ、そして１３０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、メタノール（０．７５mL）を加え、そして混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
以下の化合物を、アリールハライド（フルオロ、クロロ又はブロモ）の置換により、この手順に従って調製した。
実施例３
４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３Ａ：４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３−１）
化合物２ｄ（４４mg、０．１６mmol）、３−ブロモ−ピリジン（０．１８mmol）、カリウムｔ−ブトキシド（２６mg、０．２３mmol）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（９mg、０．０３mmol）をＴＨＦ（０．３mL）中で合わせ、そして窒素を該混合物に１０分間泡立てて通した。トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７mg、０．００８mmol）を加え、そして混合物を５０℃で３日間加熱した。混合物を窒素気流下で濃縮し、残留物をメタノール（１mL）に溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩の３−１を油状物として得た：LC-MS 361.4（MH+）、tR = 4.75（方法５）。
４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３Ａ：４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３−１）
化合物２ｄ（４４mg、０．１６mmol）、３−ブロモ−ピリジン（０．１８mmol）、カリウムｔ−ブトキシド（２６mg、０．２３mmol）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（９mg、０．０３mmol）をＴＨＦ（０．３mL）中で合わせ、そして窒素を該混合物に１０分間泡立てて通した。トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７mg、０．００８mmol）を加え、そして混合物を５０℃で３日間加熱した。混合物を窒素気流下で濃縮し、残留物をメタノール（１mL）に溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩の３−１を油状物として得た：LC-MS 361.4（MH+）、tR = 4.75（方法５）。
実施例４
４−（２’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
工程４Ａ：４−（２’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（４−１）
化合物２ｄ（３０mg、０．１１mmol）、３−ブロモ−２−メチル−ピリジン（０．１６mmol）、炭酸セシウム（７２mg、０．２２mmol）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ２（１０mg）及びトリイソブチルホスファトラン（１５μL）をトルエン（０．５mL）中で合わせた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。混合物を窒素気流下で濃縮し、残留物をＤＣＭ及び水の間に分配した。ＤＣＭ層を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、４−１を得た：LC-MS 375.4（MH+）、tR = 7.88（方法６）。ＥＣ５０：４８０４nM。
４−（２’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
工程４Ａ：４−（２’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（４−１）
化合物２ｄ（３０mg、０．１１mmol）、３−ブロモ−２−メチル−ピリジン（０．１６mmol）、炭酸セシウム（７２mg、０．２２mmol）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ２（１０mg）及びトリイソブチルホスファトラン（１５μL）をトルエン（０．５mL）中で合わせた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。混合物を窒素気流下で濃縮し、残留物をＤＣＭ及び水の間に分配した。ＤＣＭ層を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、４−１を得た：LC-MS 375.4（MH+）、tR = 7.88（方法６）。ＥＣ５０：４８０４nM。
実施例５
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５−１）
化合物２−３（５０mg、０．１２mmol）、ピロリジン（０．１７mmol）、ＤＣＭ（０．５mL）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０mg、０．１４mmol）を合わせ、そして室温で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ ２mLで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）で洗浄し、そして窒素気流下で濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、５−１を得た。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５−１）
化合物２−３（５０mg、０．１２mmol）、ピロリジン（０．１７mmol）、ＤＣＭ（０．５mL）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０mg、０．１４mmol）を合わせ、そして室温で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ ２mLで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）で洗浄し、そして窒素気流下で濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、５−１を得た。
以下の化合物を、対応するアミン及び溶媒としてＤＣＭ又はＤＣＥのいずれかを用いて、この手順に従って調製した：
実施例６
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程６Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６−１）
化合物２−３（３０mg）、４−アミノ−酪酸メチルエステル（１１mg）、ＤＣＥ（２mL）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２mg）を合わせ、そして室温で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ ２mLで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）で洗浄し、そして窒素気流下で濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、６−１を得た：LC-MS 493.5（MH+）、tR = 5.54（方法４）。ＥＣ５０：４０nM。
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程６Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６−１）
化合物２−３（３０mg）、４−アミノ−酪酸メチルエステル（１１mg）、ＤＣＥ（２mL）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２mg）を合わせ、そして室温で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ ２mLで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）で洗浄し、そして窒素気流下で濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、６−１を得た：LC-MS 493.5（MH+）、tR = 5.54（方法４）。ＥＣ５０：４０nM。
実施例７
４−（１−｛４−［（２−カルボキシ−エチルアミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程７Ａ：４−（１−｛４−［（２−カルボキシ−エチルアミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７−１）
化合物５−７（１５mg）を、ＭｅＯＨ １mL及び１N ＮａＯＨ １mLの混合物中で１．５時間撹拌した。１N ＮａＯＨ ２mLを加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＨＣｌ １N をｐＨ１になるまで加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。分取ＨＰＬＣでの精製により、７−１を得た：LC-MS 497.5（MH+）、tR = 5.32（方法２）。ＥＣ５０：１１５３nM。
４−（１−｛４−［（２−カルボキシ−エチルアミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程７Ａ：４−（１−｛４−［（２−カルボキシ−エチルアミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７−１）
化合物５−７（１５mg）を、ＭｅＯＨ １mL及び１N ＮａＯＨ １mLの混合物中で１．５時間撹拌した。１N ＮａＯＨ ２mLを加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＨＣｌ １N をｐＨ１になるまで加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。分取ＨＰＬＣでの精製により、７−１を得た：LC-MS 497.5（MH+）、tR = 5.32（方法２）。ＥＣ５０：１１５３nM。
実施例８−１
４−｛１−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程８Ａ：４−（１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８ａ）
化合物２−３（５００mg、１．１８mmol）及び（Ｒ）−（＋）tert−ブタンスルホンアミド（１５０mg、１．２４mmol）を、ＴＨＦ ８mLに溶解した。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．０４mL、１．６mmol）を加え、そして混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈し、水（５mL）でクエンチし、そしてセライトパッドを通して濾過した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュＬＣ（ヘキサン中３５％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、イミン５００mg（８１％）を得て、これを無水ＴＨＦ（２．７mL）に溶解した。Ｍｅ３Ａｌ（０．９５mL、１．９mmol）を加え、そして混合物を−６０℃に冷却した。ＭｅＬｉ（１．４９mL、２．３８mmol）を、温度を−６０℃に保ちながら３０分間滴下し、滴下の完了後、次に混合物を０℃に温め、そして飽和ロッシェル塩溶液（２．５mL）で反応をクエンチした。混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてエーテル（１０mL）で希釈した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュＬＣ（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製で、８ａを１３５mg（２４％）得た：LC-MS 453.2（MH+）。
４−｛１−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程８Ａ：４−（１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８ａ）
化合物２−３（５００mg、１．１８mmol）及び（Ｒ）−（＋）tert−ブタンスルホンアミド（１５０mg、１．２４mmol）を、ＴＨＦ ８mLに溶解した。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．０４mL、１．６mmol）を加え、そして混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈し、水（５mL）でクエンチし、そしてセライトパッドを通して濾過した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュＬＣ（ヘキサン中３５％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、イミン５００mg（８１％）を得て、これを無水ＴＨＦ（２．７mL）に溶解した。Ｍｅ３Ａｌ（０．９５mL、１．９mmol）を加え、そして混合物を−６０℃に冷却した。ＭｅＬｉ（１．４９mL、２．３８mmol）を、温度を−６０℃に保ちながら３０分間滴下し、滴下の完了後、次に混合物を０℃に温め、そして飽和ロッシェル塩溶液（２．５mL）で反応をクエンチした。混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてエーテル（１０mL）で希釈した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュＬＣ（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製で、８ａを１３５mg（２４％）得た：LC-MS 453.2（MH+）。
工程８Ｂ：４−｛１−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８−１）
Ｒ，Ｒ−スルホニルアミド（１．７８ｇ、３．２８mmol）をＭｅＯＨ（１４．６mL）に溶解し、４N ＨＣｌ（０．９４mL、３．８mmol）を滴下し、そして室温で１時間撹拌した。反応を次に２N ＮａＯＨで塩基性になるまでクエンチし、次に濃縮し、そしてエーテル（３×２０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュＬＣ（ＤＣＭ中０％〜２０％ ＭｅＯＨで溶離）により精製して、４−｛１−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル８−１を１．３１ｇ（９１％）得た：LC-MS 439.2（MH+）、tR = 4.39（方法２）。ＥＣ５０：５３８nM。
Ｒ，Ｒ−スルホニルアミド（１．７８ｇ、３．２８mmol）をＭｅＯＨ（１４．６mL）に溶解し、４N ＨＣｌ（０．９４mL、３．８mmol）を滴下し、そして室温で１時間撹拌した。反応を次に２N ＮａＯＨで塩基性になるまでクエンチし、次に濃縮し、そしてエーテル（３×２０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュＬＣ（ＤＣＭ中０％〜２０％ ＭｅＯＨで溶離）により精製して、４−｛１−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル８−１を１．３１ｇ（９１％）得た：LC-MS 439.2（MH+）、tR = 4.39（方法２）。ＥＣ５０：５３８nM。
実施例９
４−［１−（４−カルボキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程９Ａ：４−［１−（４−カルボキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９−１）
アセトニトリル４mL中の、２−３（０．３５ｇ、０．８３mmol）、ＮａＨ２ＰＯ４（２６mg、０．１７mmol）及び３５％ Ｈ２Ｏ２（０．１mL、１．２mmol）の混合物に、アセトニトリル２mL中のＮａＯＣｌ（１３１mg、１．２mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、１N ＨＣｌ（１５mL）で酸性化し、そして酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、９−１を褐色の油状物として得た：LC-MS 440.0（MH+）、tR = 3.01（方法５）。
４−［１−（４−カルボキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程９Ａ：４−［１−（４−カルボキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９−１）
アセトニトリル４mL中の、２−３（０．３５ｇ、０．８３mmol）、ＮａＨ２ＰＯ４（２６mg、０．１７mmol）及び３５％ Ｈ２Ｏ２（０．１mL、１．２mmol）の混合物に、アセトニトリル２mL中のＮａＯＣｌ（１３１mg、１．２mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、１N ＨＣｌ（１５mL）で酸性化し、そして酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、９−１を褐色の油状物として得た：LC-MS 440.0（MH+）、tR = 3.01（方法５）。
実施例１０
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１０Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１０−１）
水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、１５mmol）を、メタノール３５mL中の化合物２−３（３．２ｇ、７．５６mmol）に０℃で加え、撹拌を２時間続けた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０−１を得た：LC-MS 408.2（MH+-18）、tR = 5.71（方法２）。ＥＣ５０：９nM。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１０Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１０−１）
水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、１５mmol）を、メタノール３５mL中の化合物２−３（３．２ｇ、７．５６mmol）に０℃で加え、撹拌を２時間続けた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０−１を得た：LC-MS 408.2（MH+-18）、tR = 5.71（方法２）。ＥＣ５０：９nM。
実施例１１
４−［１−（４−アセトキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１１Ａ：４−［１−（４−アセトキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（１１−１）
化合物１０−１（３７mg、０．０９７mmol）、無水酢酸（２５μL）、トリエチルアミン（２４μL、０．１７mmol）及びＤＣＭ（０．５mL）を合わせ、そして室温で２０時間撹拌した。混合物を窒素気流下で濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１１−１を得た：LC-MS 408.1（MH+-OAc）、tR= 6.72（方法４）。ＥＣ５０：６７nM。
４−［１−（４−アセトキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１１Ａ：４−［１−（４−アセトキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（１１−１）
化合物１０−１（３７mg、０．０９７mmol）、無水酢酸（２５μL）、トリエチルアミン（２４μL、０．１７mmol）及びＤＣＭ（０．５mL）を合わせ、そして室温で２０時間撹拌した。混合物を窒素気流下で濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１１−１を得た：LC-MS 408.1（MH+-OAc）、tR= 6.72（方法４）。ＥＣ５０：６７nM。
実施例１２
４−｛１−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１２Ａ：４−｛１−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２−１）
化合物１０−１（４０mg、０．０９４mmol）、tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１７mg、０．０９７mmol）、ＤＭＡＰ（３mg、０．０２４mmol）、ＥＤＣ（２２mg、０．１１mmol）及びＤＣＭ（１mL）をこの順番で合わせ、そして反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を次にＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）で洗浄し、窒素気流下で濃縮し、そしてJonesフラッシュＬＣ（溶離剤：ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、１２−１を得た：LC-MS 408.2（ベンジリウム断片）。
４−｛１−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１２Ａ：４−｛１−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセトキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２−１）
化合物１０−１（４０mg、０．０９４mmol）、tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１７mg、０．０９７mmol）、ＤＭＡＰ（３mg、０．０２４mmol）、ＥＤＣ（２２mg、０．１１mmol）及びＤＣＭ（１mL）をこの順番で合わせ、そして反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を次にＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）で洗浄し、窒素気流下で濃縮し、そしてJonesフラッシュＬＣ（溶離剤：ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、１２−１を得た：LC-MS 408.2（ベンジリウム断片）。
以下の化合物を、対応するカルボン酸を用いて、この手順に従って調製した：
実施例１３
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１３Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１３−１）
メタンスルホニル無水物（０．１４mL）を、ＤＣＭ ９．５mL中の化合物１０−１（３３４mg、０．７８mmol）及びトリエチルアミン（０．２２mL、１．６mmol）に０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、９等分した。一つの部分をＮａＳＯ２Ｍｅ（２mmol）で処理し、そして室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦ ０．５mLを加え、そして混合物を、蓋を開けて５０℃に加熱してＤＣＭを蒸発させ、バイアルを次に密閉し、そして５０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１３−１を得た：LC-MS 488.4（MH+）。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１３Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１３−１）
メタンスルホニル無水物（０．１４mL）を、ＤＣＭ ９．５mL中の化合物１０−１（３３４mg、０．７８mmol）及びトリエチルアミン（０．２２mL、１．６mmol）に０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、９等分した。一つの部分をＮａＳＯ２Ｍｅ（２mmol）で処理し、そして室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦ ０．５mLを加え、そして混合物を、蓋を開けて５０℃に加熱してＤＣＭを蒸発させ、バイアルを次に密閉し、そして５０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１３−１を得た：LC-MS 488.4（MH+）。
以下の化合物を、対応する求核剤を用いて、この手順に従って調製した：
実施例１４
４−{１−[２，５−ジフルオロ−４−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル]−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１４Ａ：４−{１−[２，５−ジフルオロ−４−（ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル]−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４−１）
メタンスルホニルクロリド（３０μL）を、ＤＣＭ ２mL中の化合物１０−１ ０．１１ｇ及びトリエチルアミン０．１mLの混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭの画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を２等分し、そして一つの部分を密閉バイアル中で、ピラゾール（１８mg）、トリエチルアミン（０．１mL）及びＤＭＦ １mLと合わせた。バイアルを１２０℃で２０分間、マイクロ波中で加熱し、次に水を加え、そして残留物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１４−１を得た：LC-MS 476.2（MH+）。
４−{１−[２，５−ジフルオロ−４−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル]−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１４Ａ：４−{１−[２，５−ジフルオロ−４−（ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル]−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ}−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４−１）
メタンスルホニルクロリド（３０μL）を、ＤＣＭ ２mL中の化合物１０−１ ０．１１ｇ及びトリエチルアミン０．１mLの混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭの画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を２等分し、そして一つの部分を密閉バイアル中で、ピラゾール（１８mg）、トリエチルアミン（０．１mL）及びＤＭＦ １mLと合わせた。バイアルを１２０℃で２０分間、マイクロ波中で加熱し、次に水を加え、そして残留物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１４−１を得た：LC-MS 476.2（MH+）。
以下の化合物を、対応する求核剤を用いて、この手順に従って調製した：
実施例１５
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１５Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（１５−１）
メタンスルホニルクロリド（３０μL）を、ＤＣＭ ２mL中の化合物１０−１ ０．１１ｇ及びトリエチルアミン０．１mLの混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭの画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を２等分した。
平行して、ＤＭＦ ０．５mL中のオキサゾリドン（１０mg）の溶液を、ＤＭＦ １mL中の水素化ナトリウム（２０mg）の懸濁液に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。平行して調製した前記メシラートの一部をＤＭＦ １mLに加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１５−１を得た：LC-MS 495.5（MH+）。
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１５Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（１５−１）
メタンスルホニルクロリド（３０μL）を、ＤＣＭ ２mL中の化合物１０−１ ０．１１ｇ及びトリエチルアミン０．１mLの混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭの画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を２等分した。
平行して、ＤＭＦ ０．５mL中のオキサゾリドン（１０mg）の溶液を、ＤＭＦ １mL中の水素化ナトリウム（２０mg）の懸濁液に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。平行して調製した前記メシラートの一部をＤＭＦ １mLに加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１５−１を得た：LC-MS 495.5（MH+）。
以下の化合物を、対応する求核剤を過剰に（２、５又は２０当量）用いて、この手順に従って調製した：
実施例１６
４−（１−｛４−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１６Ａ：４−［１−（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１６ａ）
ＴＨＦ（１mL）中の、１０−１（３０mg、０．０７mmol）、トリフェニルホスフィン（１９mg）、フタルイミド（１１mg）及びＤＥＡＤ（１２μL）の混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物を窒素気流下で濃縮し、そしてＤＣＭ（０．２mL）、エタノール（０．５mL）及びヒドラジン（５０μL）と合わせた。混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過し、そして窒素気流下で濃縮した。粗製の混合物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、１６ａを褐色の油状物として得た：LC-MS 408.2（MH+ -17）。
４−（１−｛４−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１６Ａ：４−［１−（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１６ａ）
ＴＨＦ（１mL）中の、１０−１（３０mg、０．０７mmol）、トリフェニルホスフィン（１９mg）、フタルイミド（１１mg）及びＤＥＡＤ（１２μL）の混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物を窒素気流下で濃縮し、そしてＤＣＭ（０．２mL）、エタノール（０．５mL）及びヒドラジン（５０μL）と合わせた。混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過し、そして窒素気流下で濃縮した。粗製の混合物をメタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、１６ａを褐色の油状物として得た：LC-MS 408.2（MH+ -17）。
代替の合成：
エタノール３０mL中の２−２（０．９２ｇ）及び塩化ニッケル（０．２８ｇ、１当量）の混合物に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、３当量）を分割して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に酢酸エチル及びエタノールを用いてセライト上で濾過し、そして有機層を蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして生成物を０．１N ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し、次に水酸化アンモニウムで塩基性のｐＨになるまで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出して、１６ａを０．５６ｇ得た。
エタノール３０mL中の２−２（０．９２ｇ）及び塩化ニッケル（０．２８ｇ、１当量）の混合物に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、３当量）を分割して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に酢酸エチル及びエタノールを用いてセライト上で濾過し、そして有機層を蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして生成物を０．１N ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し、次に水酸化アンモニウムで塩基性のｐＨになるまで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出して、１６ａを０．５６ｇ得た。
工程１６Ｂ：４−（１−｛４−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１６−１）
ＤＣＭ １mL中の１６ａ（２３mg）及びトリエチルアミン（０．１mL）の溶液に、イソシアン酸エチル（過剰量）を１滴加え、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を次に水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出して、粗生成物３３mgを得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１６−１を得た：LC-MS 496.2（MH+）。
ＤＣＭ １mL中の１６ａ（２３mg）及びトリエチルアミン（０．１mL）の溶液に、イソシアン酸エチル（過剰量）を１滴加え、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を次に水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出して、粗生成物３３mgを得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１６−１を得た：LC-MS 496.2（MH+）。
以下の化合物を、対応する求電子試薬を用いて、この手順に従って調製した：
実施例１７
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイドメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１７Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイドメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１７−１）
１６ａ ２５mg及びスルファミド（７mg、１．２当量）を密閉バイアル中で水０．５mL及びメタノール０．５mLと合わせた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１７−１を得た：LC-MS 504.2（MH+ -17）、tR = 5.06（方法５）。ＥＣ５０：３１２nM。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイドメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１７Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイドメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１７−１）
１６ａ ２５mg及びスルファミド（７mg、１．２当量）を密閉バイアル中で水０．５mL及びメタノール０．５mLと合わせた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、１７−１を得た：LC-MS 504.2（MH+ -17）、tR = 5.06（方法５）。ＥＣ５０：３１２nM。
実施例１８
４−（１−｛４−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１８Ａ：４−（１−｛４−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１８−１）
ＤＭＦ ０．３mL中の６０％ ＮａＨ（２０mg）の懸濁液に、ＤＭＦ ０．３mL中の１６−２（２０mg）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＭｅ２ＳＯ４（３０μL）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、１８−１を得た：LC-MS 481.4（MH+）。
４−（１−｛４−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１８Ａ：４−（１−｛４−［（アセチル−メチル−アミノ）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１８−１）
ＤＭＦ ０．３mL中の６０％ ＮａＨ（２０mg）の懸濁液に、ＤＭＦ ０．３mL中の１６−２（２０mg）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＭｅ２ＳＯ４（３０μL）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、１８−１を得た：LC-MS 481.4（MH+）。
以下の化合物を、この手順に従って調製した。
実施例１９
４−｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１９Ａ：４−｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１９−１）
２−３ ２０mg及びエタン−１，２−ジアミン（３μL、１当量）をＤＣＭ １mLと合わせた。０℃でＮＢＳ（９mg、１当量）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。粗物質を次に分取ＨＰＬＣで精製して、１９−１を得た：LC-MS 464.2（MH）、tR= 5.53（方法５）。１０μMで５３％の刺激。
４−｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程１９Ａ：４−｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１９−１）
２−３ ２０mg及びエタン−１，２−ジアミン（３μL、１当量）をＤＣＭ １mLと合わせた。０℃でＮＢＳ（９mg、１当量）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。粗物質を次に分取ＨＰＬＣで精製して、１９−１を得た：LC-MS 464.2（MH）、tR= 5.53（方法５）。１０μMで５３％の刺激。
実施例２０
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２０Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２０−１）
メタノール１mL中のＴｏｓＭＩＣ（８mg、０．９当量）及びＫ２ＣＯ３（２０mg、３当量）の混合物に、室温でＴＨＦ １mL中の２−３（２０mg、１当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次にこれを室温に冷まし、そして水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、２０−１を得た：LC-MS 463.4（MH）。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２０Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２０−１）
メタノール１mL中のＴｏｓＭＩＣ（８mg、０．９当量）及びＫ２ＣＯ３（２０mg、３当量）の混合物に、室温でＴＨＦ １mL中の２−３（２０mg、１当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次にこれを室温に冷まし、そして水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、２０−１を得た：LC-MS 463.4（MH）。
以下の化合物を、対応する出発物質のアルデヒドを用いて、この手順に従って調製した：
実施例２１
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−１λ４−［１，３］ジチアン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２１Ａ：４−［１−（４−［１，３］ジチアン−２−イル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２１ａ）
２−３（２０mg）及びプロパン−１，３−ジチオール（５μL、１当量）を、ＤＣＭ １mL中で合わせた。ヨウ素１mgを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。濃縮及び分取ＨＰＬＣでの精製で、２１ａを得た：LC-MS 514.4（MH）。
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−１λ４−［１，３］ジチアン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２１Ａ：４−［１−（４−［１，３］ジチアン−２−イル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２１ａ）
２−３（２０mg）及びプロパン−１，３−ジチオール（５μL、１当量）を、ＤＣＭ １mL中で合わせた。ヨウ素１mgを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。濃縮及び分取ＨＰＬＣでの精製で、２１ａを得た：LC-MS 514.4（MH）。
工程２１Ｂ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−オキソ−１λ４−［１，３］ジチアン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２１−１）
２１ａ（５５mg）をＤＣＭ ０．５mLに溶解させ、そして−７８℃に冷却した。ＤＣＭ １mL中のｍＣＰＢＡ（２４mg、１当量）を加え、そして混合物を室温で２日間撹拌した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で２回、次に水で洗浄し、そして得られた粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、２１−１をジアステレオ異性体の１５：８５混合物として得た：LC-MS 530.2（MH）、tR= 5.58（方法５）。ＥＣ５０：１４３nM。
２１ａ（５５mg）をＤＣＭ ０．５mLに溶解させ、そして−７８℃に冷却した。ＤＣＭ １mL中のｍＣＰＢＡ（２４mg、１当量）を加え、そして混合物を室温で２日間撹拌した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で２回、次に水で洗浄し、そして得られた粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、２１−１をジアステレオ異性体の１５：８５混合物として得た：LC-MS 530.2（MH）、tR= 5.58（方法５）。ＥＣ５０：１４３nM。
実施例２２
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２２Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２２−１）
２−４０ ５０mg、イミダゾール（１６mg、２当量）、ＣｕＢｒ（２mg、０．１当量）、２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４mg、０．２当量）、炭酸セシウム（７２mg、２．１当量）及びＤＭＳＯ（０．４mL）を密閉したバイアル中で合わせ、そして１２０℃で一晩加熱した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２２−１を得た：LC-MS 462.1（MH）。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２２Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２２−１）
２−４０ ５０mg、イミダゾール（１６mg、２当量）、ＣｕＢｒ（２mg、０．１当量）、２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４mg、０．２当量）、炭酸セシウム（７２mg、２．１当量）及びＤＭＳＯ（０．４mL）を密閉したバイアル中で合わせ、そして１２０℃で一晩加熱した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２２−１を得た：LC-MS 462.1（MH）。
以下の化合物を、対応する求核剤を用いて、この手順に従って調製した：
実施例２３
４−［１−（４−カルバムイミドイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２３Ａ：４−［１−（４−カルバムイミドイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２３−１）
ＴＨＦ ２mL中の２−２（８０mg）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１M 溶液０．７６mL、４当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、２３−１を得た：LC-MS 438.3（MH）、tR= 5.38（方法５）。１０μMで３％刺激。
４−［１−（４−カルバムイミドイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２３Ａ：４−［１−（４−カルバムイミドイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２３−１）
ＴＨＦ ２mL中の２−２（８０mg）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１M 溶液０．７６mL、４当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、２３−１を得た：LC-MS 438.3（MH）、tR= 5.38（方法５）。１０μMで３％刺激。
実施例２４
４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２４Ａ：４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２４−１）
ｎＢｕＯＨ １mL中の２−２（５０mg）及びヒドラジン水和物（６０μL、１０当量）混合物を、密閉バイアル中、１１０℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を次に分取ＨＰＬＣで精製して、２４−１を得た：LC-MS 433.4（MH）、tR= 5.58（方法５）。
４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２４Ａ：４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２４−１）
ｎＢｕＯＨ １mL中の２−２（５０mg）及びヒドラジン水和物（６０μL、１０当量）混合物を、密閉バイアル中、１１０℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を次に分取ＨＰＬＣで精製して、２４−１を得た：LC-MS 433.4（MH）、tR= 5.58（方法５）。
実施例２５
４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２５Ａ：４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２５−１）
ｎＢｕＯＨ １mL中の２−２（５０mg）及びメチルヒドラジン（６０μL、１０当量）の混合物を、密閉バイアル中、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、２５−１を得た：LC-MS 447.1（MH）、tR= 5.58（方法５）。
４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２５Ａ：４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２５−１）
ｎＢｕＯＨ １mL中の２−２（５０mg）及びメチルヒドラジン（６０μL、１０当量）の混合物を、密閉バイアル中、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、２５−１を得た：LC-MS 447.1（MH）、tR= 5.58（方法５）。
実施例２６
４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２６Ａ：４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２６−１）
ＤＭＦ ２mL中のＮ−ヒドロキシ−アセトアミド（２７mg、３当量）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４０mg、３当量）を加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。２−２（５０mg）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、２６−１を得た：LC-MS 434.3（MH）、tR= 5.58（方法５）。
４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２６Ａ：４−［１−（３−アミノ−４，７−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２６−１）
ＤＭＦ ２mL中のＮ−ヒドロキシ−アセトアミド（２７mg、３当量）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４０mg、３当量）を加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。２−２（５０mg）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、２６−１を得た：LC-MS 434.3（MH）、tR= 5.58（方法５）。
実施例２７
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２７Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２７−１）
２−４０ ３０mg、炭酸セシウム４１mg（２当量）、２−チオフェンボロン酸（２０mg、２当量）、ＤＭＦ １mL及び水０．２mL中の触媒量の（ＰＰｈ３）４（５％mol）を密閉バイアル中で合わせ、そして１１０℃までで２時間加熱した。室温に冷却した後、生成物を酢酸エチルで抽出し、そして粗製の残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２７−１を得た：LC-MS 478.4（MH）。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２７Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２７−１）
２−４０ ３０mg、炭酸セシウム４１mg（２当量）、２−チオフェンボロン酸（２０mg、２当量）、ＤＭＦ １mL及び水０．２mL中の触媒量の（ＰＰｈ３）４（５％mol）を密閉バイアル中で合わせ、そして１１０℃までで２時間加熱した。室温に冷却した後、生成物を酢酸エチルで抽出し、そして粗製の残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２７−１を得た：LC-MS 478.4（MH）。
以下の化合物を、対応するアリールボロン酸を用いて、この手順に従って調製した：
実施例２８
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２８Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２８−１）
２−４０（５０mg）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０mg、１０％mol）、ＢＩＮＡＰ（７mg、１０％mol）、Ｎ−メチルピペラジン（４２mg、４当量）及びカリウムtert−ブタノール（１８mg、１．５当量）を、密閉バイアル中で脱気したトルエン０．４mLと合わせ、そして１１０℃までで１時間加熱した。室温で水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２８−１を得た：LC-MS 494.1（MH）。
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２８Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２８−１）
２−４０（５０mg）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０mg、１０％mol）、ＢＩＮＡＰ（７mg、１０％mol）、Ｎ−メチルピペラジン（４２mg、４当量）及びカリウムtert−ブタノール（１８mg、１．５当量）を、密閉バイアル中で脱気したトルエン０．４mLと合わせ、そして１１０℃までで１時間加熱した。室温で水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２８−１を得た：LC-MS 494.1（MH）。
以下の化合物を、対応するピペラジンを用いて、この手順に従って調製した：
実施例２９
４−［１−（４−ジメチルカルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２９Ａ：４−［１−（４−ジメチルカルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２９−１）
９−１（３０mg、０．０７１mmol）、ジメチルアミン（０．１mmol）及びＨＯＢＴ（０．２mmol）をＤＣＭ（１mL）中で合わせ、そして室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣ（０．２mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液２mLで洗浄し、濃縮し、メタノール１mLに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、２９−１を得た：LC-MS 467.4（MH）。
４−［１−（４−ジメチルカルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程２９Ａ：４−［１−（４−ジメチルカルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２９−１）
９−１（３０mg、０．０７１mmol）、ジメチルアミン（０．１mmol）及びＨＯＢＴ（０．２mmol）をＤＣＭ（１mL）中で合わせ、そして室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣ（０．２mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液２mLで洗浄し、濃縮し、メタノール１mLに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、２９−１を得た：LC-MS 467.4（MH）。
以下の化合物を、対応するアミンを用いて、この手順に従って調製した。適切であれば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを用いて第一級及び第二級アミンからＢＯＣ保護基を除く追加工程が好ましい。
以下の化合物を、先に記載したとおりの手順に従って調製した：
以下の化合物を、先に記載したとおりの手順に従って調製した：
以下の化合物を、先に記載したとおりの手順に従って調製した：
以下の化合物を、先に記載したとおりの手順に従って調製した：
実施例３０
４−｛１−［４−（カルボキシメチル−カルバモイル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３０Ａ：４−｛１−［４−（カルボキシメチル−カルバモイル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３０−１）
９−１（３２mg、０．０７３mmol）、アミノ−酢酸メチルエステル（０．１１mmol）及びＨＯＢＴ（１５mg、０．１１mmol）を、ＤＣＭ（１mL）中で合わせ、そして室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣ（１９mg、０．１mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液２mLで洗浄し、濃縮し、そしてジオキサン０．５mLに溶かした。１N ＮａＯＨ ０．５mLを加え、そして混合物を６０℃で１時間撹拌した。これを次に室温に冷まし、２N ＨＣｌ ０．５mLを用いて酸性化し、そして酢酸エチル（１．５mL）で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３０−１を得た：LC-MS 497.4（MH）。
４−｛１−［４−（カルボキシメチル−カルバモイル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３０Ａ：４−｛１−［４−（カルボキシメチル−カルバモイル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３０−１）
９−１（３２mg、０．０７３mmol）、アミノ−酢酸メチルエステル（０．１１mmol）及びＨＯＢＴ（１５mg、０．１１mmol）を、ＤＣＭ（１mL）中で合わせ、そして室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣ（１９mg、０．１mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液２mLで洗浄し、濃縮し、そしてジオキサン０．５mLに溶かした。１N ＮａＯＨ ０．５mLを加え、そして混合物を６０℃で１時間撹拌した。これを次に室温に冷まし、２N ＨＣｌ ０．５mLを用いて酸性化し、そして酢酸エチル（１．５mL）で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３０−１を得た：LC-MS 497.4（MH）。
以下の化合物を、対応するアミンを用いて、この手順に従って調製した：
実施例３１
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３１Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３１−１）
９−１（３２mg、０．０７３mmol）、アミノ−酢酸メチルエステル（０．１１mmol）及びＨＯＢＴ（１５mg、０．１１mmol）を、ＤＣＭ（１mL）中で合わせ、そして室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣ（１９mg、０．１mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液２mLで洗浄し、濃縮し、そしてＤＣＭ １mLに溶かした。ＴＦＡ １mLを加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。これを次に窒素気流下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３１−１を得た：LC-MS 496.5（MH）。
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３１Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３１−１）
９−１（３２mg、０．０７３mmol）、アミノ−酢酸メチルエステル（０．１１mmol）及びＨＯＢＴ（１５mg、０．１１mmol）を、ＤＣＭ（１mL）中で合わせ、そして室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣ（１９mg、０．１mmol）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液２mLで洗浄し、濃縮し、そしてＤＣＭ １mLに溶かした。ＴＦＡ １mLを加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。これを次に窒素気流下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３１−１を得た：LC-MS 496.5（MH）。
以下の化合物を、この手順に従って調製した：
実施例３２
４−（１−フェニル−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３２Ａ：４−（１−フェニル−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３２−１）
２ｄ（５０mg、０．１８mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３mg）、キサントホス（５mg）、ＮａＯｔＢｕ（２３mg）及びフェニルブロミド（７５μL）を、トルエン０．５mLと合わせ、そして１００℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３２−１を得た：LC-MS 360.4（MH）。
４−（１−フェニル−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３２Ａ：４−（１−フェニル−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３２−１）
２ｄ（５０mg、０．１８mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３mg）、キサントホス（５mg）、ＮａＯｔＢｕ（２３mg）及びフェニルブロミド（７５μL）を、トルエン０．５mLと合わせ、そして１００℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３２−１を得た：LC-MS 360.4（MH）。
以下の化合物を、対応するアリールブロミドを用いて、この手順に従って調製した：
実施例３３
４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，４’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３３Ａ：４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，４’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３３−１）
２ｄ（５０mg、０．１８mmol）を、ＤＣＭ １mL中の、ボロン酸（０．３５mmol）、４Åモレキュラーシーブ（１５０mg）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（５mg、０．０２５mmol）の混合物に加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次に濾過し、濃縮し、メタノールに溶解させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３３−１を得た：LC-MS 395.1（MH）。
４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，４’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３３Ａ：４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，４’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３３−１）
２ｄ（５０mg、０．１８mmol）を、ＤＣＭ １mL中の、ボロン酸（０．３５mmol）、４Åモレキュラーシーブ（１５０mg）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（５mg、０．０２５mmol）の混合物に加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次に濾過し、濃縮し、メタノールに溶解させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３３−１を得た：LC-MS 395.1（MH）。
以下の化合物を、対応するボロン酸を用いて、この手順に従って調製した：
実施例３４
４−［１−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３４Ａ：４−［１−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３４−１）
アセトニトリル１６mL中の２−６２（１．５４ｇ、３．４９mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（１mL中ＮａＯＨ １．３ｇ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（純度８５％、３．８２ｇ、１８．７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を水（２００mL）及び酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、そして合わせた抽出物をブライン（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物を得た。この油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン中酢酸エチル０〜５０％）で精製して、３４−１ ０．５８ｇ（収率４１％）を得た。
４−［１−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３４Ａ：４−［１−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３４−１）
アセトニトリル１６mL中の２−６２（１．５４ｇ、３．４９mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（１mL中ＮａＯＨ １．３ｇ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（純度８５％、３．８２ｇ、１８．７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を水（２００mL）及び酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、そして合わせた抽出物をブライン（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物を得た。この油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン中酢酸エチル０〜５０％）で精製して、３４−１ ０．５８ｇ（収率４１％）を得た。
実施例３５
４−［１−（４−アセチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３５Ａ：４−［１−（４−アセチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３５−１）
ＤＣＭ １mL中の３４−１（７２．５mg、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．１５mL、１．０７mmol）の溶液に、無水酢酸（０．０２mL、０．２１mmol）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で除去し、ＤＣＭに再溶解させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３５−１を得た：LC-MS 453.1（MH）。
４−［１−（４−アセチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３５Ａ：４−［１−（４−アセチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３５−１）
ＤＣＭ １mL中の３４−１（７２．５mg、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．１５mL、１．０７mmol）の溶液に、無水酢酸（０．０２mL、０．２１mmol）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で除去し、ＤＣＭに再溶解させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３５−１を得た：LC-MS 453.1（MH）。
以下の化合物を、対応する求電子試薬（無水物又はクロロホルマート）を用いて、この手順に従って調製した：
実施例３６
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−グアニジノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３６Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−グアニジノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３６−１）
ＤＣＭ １mL中の３４−１（７２．５mg、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．１５mL、１．０７mmol）の溶液に、塩化水銀（６０mg、０．２２mmol）及びジ−Ｂｏｃ−チオウレア（６０mg、０．２２mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次にＤＣＭ（４０mL）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液に水（４０mL）を加え、そして層を分離した。水層をＤＣＭ（２×４０mL）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物を得た。この油状物をＤＣＭ（５mL）に溶解し、そしてＴＦＡ（２mL、２５．９６mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮し、そしてＤＣＭに溶解させ、分取ＨＰＬＣでの精製により、３６−１を得た：LC-MS 453.1（MH）、tR= 5.05（方法２）。ＥＣ５０：１３２０nM。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−グアニジノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３６Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−グアニジノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３６−１）
ＤＣＭ １mL中の３４−１（７２．５mg、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．１５mL、１．０７mmol）の溶液に、塩化水銀（６０mg、０．２２mmol）及びジ−Ｂｏｃ−チオウレア（６０mg、０．２２mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次にＤＣＭ（４０mL）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液に水（４０mL）を加え、そして層を分離した。水層をＤＣＭ（２×４０mL）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物を得た。この油状物をＤＣＭ（５mL）に溶解し、そしてＴＦＡ（２mL、２５．９６mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮し、そしてＤＣＭに溶解させ、分取ＨＰＬＣでの精製により、３６−１を得た：LC-MS 453.1（MH）、tR= 5.05（方法２）。ＥＣ５０：１３２０nM。
実施例３７
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３７Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３７−１）
ＴＨＦ（１mL）及び水（１mL）中の３４−１（７２．５mg、０．１８mmol）の溶液に、シアン酸カリウム（３０mg、０．３７mmol）、酢酸（０．２mL）及び水（１．８mL）を加えた。二相の溶液を室温で２時間撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３７−１を得た：LC-MS 454.1（MH）、tR= 6.42（方法２）。ＥＣ５０：７１nM。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３７Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３７−１）
ＴＨＦ（１mL）及び水（１mL）中の３４−１（７２．５mg、０．１８mmol）の溶液に、シアン酸カリウム（３０mg、０．３７mmol）、酢酸（０．２mL）及び水（１．８mL）を加えた。二相の溶液を室温で２時間撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３７−１を得た：LC-MS 454.1（MH）、tR= 6.42（方法２）。ＥＣ５０：７１nM。
実施例３８
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３８Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３８−１）
ベンゼン（６．５mL）中のイソシアン酸クロロスルホニル（１．５１mL、１７．３９mmol）の溶液に、ベンゼン１mL中のｔ−ＢｕＯＨ（１．７mL、１７．７７mmol）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ヘキサン（１５mL）を加え、そして溶液を３時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、白色の固体３．５ｇ（収率９３％）を得た。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３８Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルホニルウレイド−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３８−１）
ベンゼン（６．５mL）中のイソシアン酸クロロスルホニル（１．５１mL、１７．３９mmol）の溶液に、ベンゼン１mL中のｔ−ＢｕＯＨ（１．７mL、１７．７７mmol）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ヘキサン（１５mL）を加え、そして溶液を３時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、白色の固体３．５ｇ（収率９３％）を得た。
この固体６０mg（０．２８mmol）を、ＤＣＭ １mL中の３４−１（７２．５mg、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．１５mL、１．０７mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、ＤＣＭ（２０mL）及びブライン（２０mL）で希釈し、そして層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、油状物を得た。油状物をＤＣＭ（５mL）に溶かし、そしてＴＦＡ（２mL、２６mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭで溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３８−１を得た：LC-MS 490.1（MH）、tR= 6.74（方法２）。ＥＣ５０：１９７nM。
実施例３９
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３９Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３９−１）
２−３（５０mg、０．１２mmol）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（５０mg、０．１５mmol）をＤＣＭ １mL中で合わせ、そして室温で２０時間撹拌した。溶液を蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３９−１を得た：LC-MS 480.4（MH）。
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程３９Ａ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３９−１）
２−３（５０mg、０．１２mmol）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（５０mg、０．１５mmol）をＤＣＭ １mL中で合わせ、そして室温で２０時間撹拌した。溶液を蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣで精製して、３９−１を得た：LC-MS 480.4（MH）。
以下の化合物を、対応するイリドを用いて、この手順に従って調製した：
実施例４０
４−｛１−［４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４０Ａ：４−｛１−［４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４０−１）
２−３（５０mg、０．１２mmol）及びイリド（５０mg、０．１５mmol）を、ＤＣＭ １mL中で合わせ、そして室温で１８時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＴＨＦ（０．５mL）で希釈し、１N ＮａＯＨ（０．３mL）を加え、そして溶液を５５℃で４時間加熱した。混合物を１N ＨＣｌ（３mL）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３mL）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４０−１を得た：LC-MS 466.3（MH）、tR = 3.29（方法５）。ＥＣ５０：２５７１nM。
４−｛１−［４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４０Ａ：４−｛１−［４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４０−１）
２−３（５０mg、０．１２mmol）及びイリド（５０mg、０．１５mmol）を、ＤＣＭ １mL中で合わせ、そして室温で１８時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＴＨＦ（０．５mL）で希釈し、１N ＮａＯＨ（０．３mL）を加え、そして溶液を５５℃で４時間加熱した。混合物を１N ＨＣｌ（３mL）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３mL）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４０−１を得た：LC-MS 466.3（MH）、tR = 3.29（方法５）。ＥＣ５０：２５７１nM。
実施例４１
４−｛１−［２−フルオロ−４−ホルミル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４１Ａ：４−｛１−［２−フルオロ−４−ホルミル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４１−１）
２−３（３０mg、０．００７mmol）、炭酸セシウム（６０mg、０．１８mmol）及びエチレングリコール（０．２mL）を合わせ、そして１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、メタノールで希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４１−１を得た：LC-MS 448.4（MH-OH）、tR= 5.56（方法５）。
４−｛１−［２−フルオロ−４−ホルミル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４１Ａ：４−｛１−［２−フルオロ−４−ホルミル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４１−１）
２−３（３０mg、０．００７mmol）、炭酸セシウム（６０mg、０．１８mmol）及びエチレングリコール（０．２mL）を合わせ、そして１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、メタノールで希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４１−１を得た：LC-MS 448.4（MH-OH）、tR= 5.56（方法５）。
実施例４２
４−｛１−［４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４２Ａ：４−｛１−［４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４２−１）
１０−１（０．５ｇ、１．１９mmol）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０．２７ｇ、１．２８mmol）、ＤＭＡＰ（３６mg）及びＥＤＣ（０．２７ｇ）をＤＣＭ １０mL中で合わせ、そして室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてフラッシュＬＣ（溶離剤：０．１％トリエチルアミンを有するヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４２−１を無色の油状物として得た：LC-MS 525.2（MH-Boc）、tR= 10.38（方法２）。ＥＣ５０：９２８nM。
４−｛１−［４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４２Ａ：４−｛１−［４−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４２−１）
１０−１（０．５ｇ、１．１９mmol）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０．２７ｇ、１．２８mmol）、ＤＭＡＰ（３６mg）及びＥＤＣ（０．２７ｇ）をＤＣＭ １０mL中で合わせ、そして室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてフラッシュＬＣ（溶離剤：０．１％トリエチルアミンを有するヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４２−１を無色の油状物として得た：LC-MS 525.2（MH-Boc）、tR= 10.38（方法２）。ＥＣ５０：９２８nM。
実施例４３
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルフィニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４３Ａ：１，２，４−トリフルオロ−５−メチルスルファニル−ベンゼン（４３ａ）
ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M 溶液１１．５mL、２９mmol）を、エーテル（５５mL）中の２，４，５−トリフルオロブロモベンゼン（４．６９ｇ、２２mmol）に−７８℃で加え、そして混合物を１０分間撹拌した。Ｍｅ２Ｓ２（４．３mL、４９mmol）を加え、そして混合物を３０分間かけて室温に温めた。水５mLを加え、そして混合物を濃縮し、ヘキサン（７５mL）に溶かし、水（３×４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製の１，２，４−トリフルオロ−５−メチルスルファニル−ベンゼン ４３ａを得て、これを次の工程でさらに精製しないで用いた。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルフィニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４３Ａ：１，２，４−トリフルオロ−５−メチルスルファニル−ベンゼン（４３ａ）
ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M 溶液１１．５mL、２９mmol）を、エーテル（５５mL）中の２，４，５−トリフルオロブロモベンゼン（４．６９ｇ、２２mmol）に−７８℃で加え、そして混合物を１０分間撹拌した。Ｍｅ２Ｓ２（４．３mL、４９mmol）を加え、そして混合物を３０分間かけて室温に温めた。水５mLを加え、そして混合物を濃縮し、ヘキサン（７５mL）に溶かし、水（３×４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製の１，２，４−トリフルオロ−５−メチルスルファニル−ベンゼン ４３ａを得て、これを次の工程でさらに精製しないで用いた。
工程４３Ｂ：１，２，４−トリフルオロ−５−メタンスルフィニル−ベンゼン（４３ｂ）
ＤＣＭ（２０mL）中のＭＣＰＢＡ（４．９３ｇ、２２mmol）を、ＤＣＭ（４０mL）中の４３ａ（２２mmol）の氷冷した溶液に加えた。２時間後、混合物を水（３０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）で希釈し、そして２０分間撹拌した。有機層を取り除き、そして水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュＬＣ（ヘキサン中１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、１，２，４−トリフルオロ−５−メタンスルフィニル−ベンゼン４３ｂ（０．４１ｇ、収率２４％、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ １９５．０（ＭＨ））及び１，２，４−トリフルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゼン４３ｃ（０．６３ｇ、１４％）を白色の粉末として得た。
ＤＣＭ（２０mL）中のＭＣＰＢＡ（４．９３ｇ、２２mmol）を、ＤＣＭ（４０mL）中の４３ａ（２２mmol）の氷冷した溶液に加えた。２時間後、混合物を水（３０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）で希釈し、そして２０分間撹拌した。有機層を取り除き、そして水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュＬＣ（ヘキサン中１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、１，２，４−トリフルオロ−５−メタンスルフィニル−ベンゼン４３ｂ（０．４１ｇ、収率２４％、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ １９５．０（ＭＨ））及び１，２，４−トリフルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゼン４３ｃ（０．６３ｇ、１４％）を白色の粉末として得た。
工程４３Ｃ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルフィニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４３−１）
２ｄ（０．７８ｇ、１．７６mmol）及び４３ｂ（０．６６ｇ、３．３９mmol）を、ＤＭＳＯ（８mL）中のジイソプロピルエチルアミン（０．９１mL、５．５mmol）と合わせ、そして１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル２０mLに注ぎ、水（２０mL）及びブライン（３×２０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０〜９０％ ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルフィニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル４３−１を得た。この物質をトルエン及びヘキサンから再結晶化して、４３−１を白色の粉末として得た：HPLC、LC-MS 458.1（MH）、tR = 6.98（方法２）。ＥＣ５０：５８nM。
２ｄ（０．７８ｇ、１．７６mmol）及び４３ｂ（０．６６ｇ、３．３９mmol）を、ＤＭＳＯ（８mL）中のジイソプロピルエチルアミン（０．９１mL、５．５mmol）と合わせ、そして１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル２０mLに注ぎ、水（２０mL）及びブライン（３×２０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０〜９０％ ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルフィニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル４３−１を得た。この物質をトルエン及びヘキサンから再結晶化して、４３−１を白色の粉末として得た：HPLC、LC-MS 458.1（MH）、tR = 6.98（方法２）。ＥＣ５０：５８nM。
実施例４４
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４４Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４４−１）
ＤＣＭ ２mL中の３４−１（４９mg、０．１２mmol）及びトリエチルアミン（１７μL、０．１２mmol）の溶液に、塩化メシル（１０μL、０．１３mmol）を加えた。２時間後、第二の当量のトリエチルアミン（１７μL、０．１２mmol）及び塩化メシル（１０μL、０．１３mmol）を加えた。１時間後、混合物をブラインで洗浄し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４４−１を得た：LC-MS 489.1（MH）、tR= 7.31（方法２）。ＥＣ５０：１７０nM。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４４Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４４−１）
ＤＣＭ ２mL中の３４−１（４９mg、０．１２mmol）及びトリエチルアミン（１７μL、０．１２mmol）の溶液に、塩化メシル（１０μL、０．１３mmol）を加えた。２時間後、第二の当量のトリエチルアミン（１７μL、０．１２mmol）及び塩化メシル（１０μL、０．１３mmol）を加えた。１時間後、混合物をブラインで洗浄し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４４−１を得た：LC-MS 489.1（MH）、tR= 7.31（方法２）。ＥＣ５０：１７０nM。
実施例４５
４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンズアミド
工程４５Ａ：４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンズアミド（４５ａ）
ＤＣＭ １０mL中の４，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（０．５９ｇ、３．４mmol）の溶液に、塩化オキサリル（０．５mL、５．７mmol）及びＤＭＦ（０．０１mL、０．１３mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に濃縮し、そしてＴＨＦ（７mL）に溶かした。水酸化アンモニウム（１４N 、１mL、１４mmol）を０℃で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２×５０mL）に溶解し、そして合わせた抽出物をブライン（７５mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、４５ａを白色の固体として得た（５２７mg、収率９０％）。
４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンズアミド
工程４５Ａ：４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンズアミド（４５ａ）
ＤＣＭ １０mL中の４，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（０．５９ｇ、３．４mmol）の溶液に、塩化オキサリル（０．５mL、５．７mmol）及びＤＭＦ（０．０１mL、０．１３mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に濃縮し、そしてＴＨＦ（７mL）に溶かした。水酸化アンモニウム（１４N 、１mL、１４mmol）を０℃で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２×５０mL）に溶解し、そして合わせた抽出物をブライン（７５mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、４５ａを白色の固体として得た（５２７mg、収率９０％）。
実施例４６
４−（５’−メチルスルホニル−３’−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４６Ａ：４−（５’−ブロモ−３’−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４６ａ）
ＤＭＳＯ ２mL中の、２ｄ（０．２２ｇ、０．７１mmol）、３−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（０．２ｇ、０．９５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２mL、１．２mmol）を１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてフラッシュＬＣ（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、４６ａ（９２mg、収率２８％）を得た：HPLC、LC-MS 457.1（MH）。
４−（５’−メチルスルホニル−３’−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４６Ａ：４−（５’−ブロモ−３’−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４６ａ）
ＤＭＳＯ ２mL中の、２ｄ（０．２２ｇ、０．７１mmol）、３−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（０．２ｇ、０．９５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２mL、１．２mmol）を１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてフラッシュＬＣ（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、４６ａ（９２mg、収率２８％）を得た：HPLC、LC-MS 457.1（MH）。
工程４６Ｂ：４ ４−（５’−ブロモ−３’−フルオロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４６−１）
４６ａ（９２mg、０．２mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２９mg、０．２８mmol）、ヨウ化銅（５mg、０．０３mmol）、Ｌ−プロリン（６mg、０．０６mmol）及び水酸化ナトリウム（３mg、０．０６mmol）を、ＤＭＳＯ ０．６mL中で合わせ、そして１００℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、水（５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、そして残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃを用いて溶離）で精製して、４６−１を無色の油状物として得た（３８ｍｇ、収率４２％）：HPLC、LC-MS 457.0（MH）。
４６ａ（９２mg、０．２mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２９mg、０．２８mmol）、ヨウ化銅（５mg、０．０３mmol）、Ｌ−プロリン（６mg、０．０６mmol）及び水酸化ナトリウム（３mg、０．０６mmol）を、ＤＭＳＯ ０．６mL中で合わせ、そして１００℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、水（５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、そして残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃを用いて溶離）で精製して、４６−１を無色の油状物として得た（３８ｍｇ、収率４２％）：HPLC、LC-MS 457.0（MH）。
以下の化合物を、対応するブロモ−ハロ−アリール試薬を用いて、この手順に従って調製した（精製は一般的に分取ＴＬＣに代えて分取ＨＰＬＣにより行った）：
実施例４７
４−［１−（４−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び４−｛１−［５−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４７Ａ：４−［１−（４−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４７−１）及び４−｛１−［５−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４７ｂ）
２−４０（２５mg）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１３mg、２当量）、ヨウ化銅（１mg、１０％mmol）、Ｌ−プロリン（２mg、２５％mmol）及び水酸化ナトリウム（０．５mg、２５％mmol）を、ＤＭＳＯ ０．４mL中で合わせ、そして１１０℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４７−１を得て（LC-MS 500.2（MH）、tR= 6.01（方法５）、ＥＣ５０：４３nM）、４７ｂを副生成物として得た（LC-MS 595.3（MH）、tR= 3.72（方法５））。
４−［１−（４−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び４−｛１−［５−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４７Ａ：４−［１−（４−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４７−１）及び４−｛１−［５−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４７ｂ）
２−４０（２５mg）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１３mg、２当量）、ヨウ化銅（１mg、１０％mmol）、Ｌ−プロリン（２mg、２５％mmol）及び水酸化ナトリウム（０．５mg、２５％mmol）を、ＤＭＳＯ ０．４mL中で合わせ、そして１１０℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４７−１を得て（LC-MS 500.2（MH）、tR= 6.01（方法５）、ＥＣ５０：４３nM）、４７ｂを副生成物として得た（LC-MS 595.3（MH）、tR= 3.72（方法５））。
実施例４８
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４８Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４８−１）
ＴＨＦ １mL中の９−１（０．０９mmol）４０mg及びトリエチルアミン（２０μL、０．１３mmol）の溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１２μL、０．１３mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に水（０．５mL）中のＮａＢＨ４（１５mg、０．３９mmol）の撹拌した懸濁液に加えた。１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×４mL）で抽出した。合わせた抽出物を窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４８−１を得た：LC-MS 408.1（MH+-18）。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４８Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４８−１）
ＴＨＦ １mL中の９−１（０．０９mmol）４０mg及びトリエチルアミン（２０μL、０．１３mmol）の溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１２μL、０．１３mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に水（０．５mL）中のＮａＢＨ４（１５mg、０．３９mmol）の撹拌した懸濁液に加えた。１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×４mL）で抽出した。合わせた抽出物を窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４８−１を得た：LC-MS 408.1（MH+-18）。
以下の化合物を、対応する還元剤（ＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いて、この手順に従って調製した：
実施例４９
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４９Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４９−１）
ＮａＨ（６０％、１０mg、０．２５mmol）を、ＤＭＦ ０．３mL中の４８−１（３６mg、０．０８５mmol）の溶液に０℃で加えた。１０分後、ＭＴＢＥ中のヨウ化メチル（２M 、０．６mL、１．２mmol）を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２mL）でクエンチし、そして酢酸エチル１mLで抽出した。有機抽出物を、窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取ＴＬＣ（溶離剤：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４９−１を得た：LC-MS 408.1（MH+-MeOH）、tR = 8.77（方法２）。ＥＣ５０：２６５nM。
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程４９Ａ：４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４９−１）
ＮａＨ（６０％、１０mg、０．２５mmol）を、ＤＭＦ ０．３mL中の４８−１（３６mg、０．０８５mmol）の溶液に０℃で加えた。１０分後、ＭＴＢＥ中のヨウ化メチル（２M 、０．６mL、１．２mmol）を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２mL）でクエンチし、そして酢酸エチル１mLで抽出した。有機抽出物を、窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取ＴＬＣ（溶離剤：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４９−１を得た：LC-MS 408.1（MH+-MeOH）、tR = 8.77（方法２）。ＥＣ５０：２６５nM。
実施例５０
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５０Ａ：４−［１−（４−アセチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５０ａ）
化合物２ｄ（０．２２ｇ、０．７８mmol）、１−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エタノン（０．２２mL）、ＤＩＥＡ（０．２２mL、１．３３mmol）及びＤＭＳＯ（２mL）を合わせ、そして１３０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、４−［１−（４−アセチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル５０ａを２１１mg（収率６２％）得た：LC-MS 438.0（MH+）。
４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５０Ａ：４−［１−（４−アセチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５０ａ）
化合物２ｄ（０．２２ｇ、０．７８mmol）、１−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エタノン（０．２２mL）、ＤＩＥＡ（０．２２mL、１．３３mmol）及びＤＭＳＯ（２mL）を合わせ、そして１３０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、４−［１−（４−アセチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル５０ａを２１１mg（収率６２％）得た：LC-MS 438.0（MH+）。
工程５０Ｂ：４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５０−１）
ＮａＢＨ４（０．１５ｇ、３．９mmol）を、メタノール５mL中の５０ａ（０．１５ｇ、０．３４mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１０mLで希釈し、そして２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５mL）に注ぎ、ブライン（２５mL）で２回洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＡＳ−Ｈカラム（ヘキサン中５％ＥｔＯＨ＋０．１％トリエチルアミンを用いて溶離）で精製して、４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル５０−１の二種の鏡像異性体を得た；LC-MS 422.2（MH+-18）、tR = 6.45（方法２）。ＥＣ５０：４８nM。第一の鏡像異性体７８mg及び第二の鏡像異性体４６mgが得られた。
ＮａＢＨ４（０．１５ｇ、３．９mmol）を、メタノール５mL中の５０ａ（０．１５ｇ、０．３４mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１０mLで希釈し、そして２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５mL）に注ぎ、ブライン（２５mL）で２回洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＡＳ−Ｈカラム（ヘキサン中５％ＥｔＯＨ＋０．１％トリエチルアミンを用いて溶離）で精製して、４−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル５０−１の二種の鏡像異性体を得た；LC-MS 422.2（MH+-18）、tR = 6.45（方法２）。ＥＣ５０：４８nM。第一の鏡像異性体７８mg及び第二の鏡像異性体４６mgが得られた。
実施例５１
４−（３’−フルオロ−５’−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５１Ａ：４−（３’−フルオロ−５’−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５１−１）
４６ａ（３０mg、０．０７mmol）、１，２，４−トリアゾール（０．１mmol）、ヨウ化銅（１２mg、０．０６３mmol）及びtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１２μL、０．０７mmol）をＤＭＳＯ（０．５mL）中で合わせ、そして１００℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（２mL）で希釈し、酢酸エチル（２mL）で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、５１−１を得た：LC-MS 446.2（MH）。
４−（３’−フルオロ−５’−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５１Ａ：４−（３’−フルオロ−５’−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５１−１）
４６ａ（３０mg、０．０７mmol）、１，２，４−トリアゾール（０．１mmol）、ヨウ化銅（１２mg、０．０６３mmol）及びtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１２μL、０．０７mmol）をＤＭＳＯ（０．５mL）中で合わせ、そして１００℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（２mL）で希釈し、酢酸エチル（２mL）で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、５１−１を得た：LC-MS 446.2（MH）。
以下の化合物を、対応する出発物質（４６ａ又は２−１７）及び対応する求核剤（アゾール又はピロリジン−２−オン）を用いて、この手順に従って調製した：
実施例５２
４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５２Ａ：４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５２−１）
ＮａＢＨ４（２０mg、０．５２mmol）を、メタノール（０．４mL）中の２−２０（０．０４７mmol）の撹拌した溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液３mLでクエンチした。次に酢酸エチル（２×２mL）で抽出し、合わせた抽出物を窒素気流下で濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、５２−１を得た：LC-MS 390.1（MH-18）。
４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５２Ａ：４−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５２−１）
ＮａＢＨ４（２０mg、０．５２mmol）を、メタノール（０．４mL）中の２−２０（０．０４７mmol）の撹拌した溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液３mLでクエンチした。次に酢酸エチル（２×２mL）で抽出し、合わせた抽出物を窒素気流下で濃縮し、メタノールに溶かし、そして分取ＨＰＬＣで精製して、５２−１を得た：LC-MS 390.1（MH-18）。
以下の化合物を、対応する出発物質のアルデヒド（２−２０、２−２２又は２−２３）を用いて、この手順に従って調製した:
実施例５３
４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５３Ａ：６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（５３ａ）
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M 、２．５mL、６．３mmol）を、エーテル１０mL中の５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（１ｇ、４．７５mmol）に−７８℃で加えた。１０分後、ＤＭＦ（５mL）を加え、そして混合物を１時間かけて室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ ２０mLに注ぎ、混合物を水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製の５３ａ（０．９２ｇ）を褐色の油状物として得た：LC-MS 160.0（MH+）。
４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５３Ａ：６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（５３ａ）
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M 、２．５mL、６．３mmol）を、エーテル１０mL中の５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（１ｇ、４．７５mmol）に−７８℃で加えた。１０分後、ＤＭＦ（５mL）を加え、そして混合物を１時間かけて室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ ２０mLに注ぎ、混合物を水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製の５３ａ（０．９２ｇ）を褐色の油状物として得た：LC-MS 160.0（MH+）。
工程５３Ｂ：４−（３’−フルオロ−５’−ホルミル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５３ｂ）
２ｄ（０．４５ｇ、１．６mmol）、６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド５３ａ（０．６ｇ、３．７６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５mL、４．５mmol）をＤＭＳＯ ５mLと合わせ、そして６０℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３０mL）に注ぎ、水（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄し、そして濃縮して、粗製の５３ｂを得た。
２ｄ（０．４５ｇ、１．６mmol）、６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド５３ａ（０．６ｇ、３．７６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５mL、４．５mmol）をＤＭＳＯ ５mLと合わせ、そして６０℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３０mL）に注ぎ、水（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄し、そして濃縮して、粗製の５３ｂを得た。
工程５３Ｃ：４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５３−１）
粗製の５３ｂをメタノール（１０mL）に溶かし、氷浴中で冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．５２ｇ、１３．７mmol）で処理した。混合物を２時間撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）で処理した。混合物を酢酸エチル４０mLで抽出し、ブライン（３×３０mL）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５３−１を２９６mg得た（収率４４％）：LC-MS 409.2（MH+）、tR = 5.59（方法２）。ＥＣ５０：２２４nM。
粗製の５３ｂをメタノール（１０mL）に溶かし、氷浴中で冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．５２ｇ、１３．７mmol）で処理した。混合物を２時間撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）で処理した。混合物を酢酸エチル４０mLで抽出し、ブライン（３×３０mL）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５３−１を２９６mg得た（収率４４％）：LC-MS 409.2（MH+）、tR = 5.59（方法２）。ＥＣ５０：２２４nM。
実施例５４
４−［３’−フルオロ−５’−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５４Ａ：４−［３’−フルオロ−５’−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５４−１）
塩化メシル（９６μL、１．２mmol）を、ＤＣＭ ５mL中の５３−１（０．２５ｇ、０．６２mmol）及びトリエチルアミン（０．２６mL、１．９mmol）の氷冷した溶液に加えた。２時間後、混合物をＤＣＭ（３０mL）で希釈し、ブライン（１５mL）及び水（１５mL）で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦに溶かし、ＤＭＦ中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．８mmol）及び水素化ナトリウム（３０mg、６０％、０．８mmol）の、前もって５分間撹拌した混合物に加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に室温に放冷し、水（１．５mL）で希釈し、そしてＤＣＭ（２mL）で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、そして混合物をＨＰＬＣにより精製して、５４−１を得た：LC-MS 473.2（MH+）。
４−［３’−フルオロ−５’−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５４Ａ：４−［３’−フルオロ−５’−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５４−１）
塩化メシル（９６μL、１．２mmol）を、ＤＣＭ ５mL中の５３−１（０．２５ｇ、０．６２mmol）及びトリエチルアミン（０．２６mL、１．９mmol）の氷冷した溶液に加えた。２時間後、混合物をＤＣＭ（３０mL）で希釈し、ブライン（１５mL）及び水（１５mL）で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦに溶かし、ＤＭＦ中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．８mmol）及び水素化ナトリウム（３０mg、６０％、０．８mmol）の、前もって５分間撹拌した混合物に加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に室温に放冷し、水（１．５mL）で希釈し、そしてＤＣＭ（２mL）で抽出した。有機層を窒素気流下で濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、そして混合物をＨＰＬＣにより精製して、５４−１を得た：LC-MS 473.2（MH+）。
以下の化合物を、対応する求核剤を用いて、この手順に従って調製した：
実施例５５
４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシメチル−６’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５５Ａ：（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（５５ａ）
ＴＨＦ ２０mL中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（１．１１ｇ、５．２９mmol）の溶液に、０℃でＢＨ３.ＴＨＦ（１M 、８mL、８mmol）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（４ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５５ａを白色の固体として得た（０．５７ｇ、収率５５％）。
４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシメチル−６’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５５Ａ：（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（５５ａ）
ＴＨＦ ２０mL中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（１．１１ｇ、５．２９mmol）の溶液に、０℃でＢＨ３.ＴＨＦ（１M 、８mL、８mmol）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（４ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５５ａを白色の固体として得た（０．５７ｇ、収率５５％）。
工程５５Ｂ：４−（６’−クロロ−３’−フルオロ−５’−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５５ｂ）
２ｄ（０．４８ｇ、１．７mmol）、５５ａ（０．３６ｇ、１．８６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３１mL、１．９mmol）を、ＤＭＳＯ ５mL中で合わせ、そして１３０℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５mL）に注ぎ、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５５ｂを黄色の油状物として得た（０．２２ｇ、収率３０％）：LC-MS 425.1（MH+）。
２ｄ（０．４８ｇ、１．７mmol）、５５ａ（０．３６ｇ、１．８６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３１mL、１．９mmol）を、ＤＭＳＯ ５mL中で合わせ、そして１３０℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５mL）に注ぎ、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５５ｂを黄色の油状物として得た（０．２２ｇ、収率３０％）：LC-MS 425.1（MH+）。
工程５５Ｃ：４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシメチル−６’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５５−１）
５５ｂ（３０mg、０．０６８mmol）、トリメチルボロキシン（２５mg、０．２mmol）及び炭酸カリウム（５０mg、０．３６mmol）を、ジオキサン０．５mL中で合わせ、そして１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、窒素気流下で濃縮し、水（２mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２mL）で抽出した。合わせた抽出物を窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５５−１を無色の油状物として得た：LC-MS 423.1（MH+）、tR= 5.95（方法２）。ＥＣ５０：２０６nM。
５５ｂ（３０mg、０．０６８mmol）、トリメチルボロキシン（２５mg、０．２mmol）及び炭酸カリウム（５０mg、０．３６mmol）を、ジオキサン０．５mL中で合わせ、そして１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、窒素気流下で濃縮し、水（２mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２mL）で抽出した。合わせた抽出物を窒素気流下で乾燥させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５５−１を無色の油状物として得た：LC-MS 423.1（MH+）、tR= 5.95（方法２）。ＥＣ５０：２０６nM。
実施例５６
４−［１−（３，６−ジクロロ−５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５６Ａ：３，５，６−トリクロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５６ａ）
３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（２．６ｇ、１１．８mmol）、ＣｕＣｌ２（２．３７ｇ、１７．６mmol）及びイソアミルニトリル（２．０７ｇ、１７．７mmol）を、アセトニトリル１００mL中で合わせ、そして６５℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、２N ＨＣｌ（５０mL）を用いて酸性化し、水（１００mL）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５６ａを得た（１．２１ｇ、収率４２％）。
４−［１−（３，６−ジクロロ−５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５６Ａ：３，５，６−トリクロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５６ａ）
３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（２．６ｇ、１１．８mmol）、ＣｕＣｌ２（２．３７ｇ、１７．６mmol）及びイソアミルニトリル（２．０７ｇ、１７．７mmol）を、アセトニトリル１００mL中で合わせ、そして６５℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、２N ＨＣｌ（５０mL）を用いて酸性化し、水（１００mL）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、５６ａを得た（１．２１ｇ、収率４２％）。
工程５６Ｂ：３，６−ジクロロ−５−［４−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５６ｂ）
２ｄ（９９mg、０．３５mmol）、５６ａ（９２mg、０．３５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．６mmol）を、ＤＭＳＯ ０．５mL中で合わせ、そして室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗製の５６ｂを得た。この粗物質２０mgを分取ＨＰＬＣにより精製して、５６ｂを得た：LC-MS 488.3（MH+）。
２ｄ（９９mg、０．３５mmol）、５６ａ（９２mg、０．３５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．６mmol）を、ＤＭＳＯ ０．５mL中で合わせ、そして室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗製の５６ｂを得た。この粗物質２０mgを分取ＨＰＬＣにより精製して、５６ｂを得た：LC-MS 488.3（MH+）。
工程５６Ｃ：３，６−ジクロロ−５−［４−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（５６ｃ）
先の工程で得られた粗製の５６ｂを、ＴＨＦ（１mL）及び１N ＮａＯＨ（１mL）に溶かし、そして５０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、１N ＨＣｌ ５mLで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の５６ｃを０．１３ｇ得た。この物質２５mgを分取ＨＰＬＣにより精製して、５６ｃを得た：LC-MS 474.7（MH+）。
先の工程で得られた粗製の５６ｂを、ＴＨＦ（１mL）及び１N ＮａＯＨ（１mL）に溶かし、そして５０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、１N ＨＣｌ ５mLで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の５６ｃを０．１３ｇ得た。この物質２５mgを分取ＨＰＬＣにより精製して、５６ｃを得た：LC-MS 474.7（MH+）。
工程５６Ｄ：４−［１−（３，６−ジクロロ−５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５６−１）
先の工程で得られた粗製の５６ｃを、ＴＨＦ ２mL中のトリエチルアミン（５０μL、０．３６mmol）中で合わせ、そして０℃でクロロギ酸エチル（３０μL、０．３１mmol）を用いて処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に水中の水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．８４mmol）の撹拌した懸濁液に加え、そして撹拌を３時間続けた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して、５６−１を得た：LC-MS 442.0（MH+-18）、tR= 7.43（方法２）。ＥＣ５０：３５nM。
先の工程で得られた粗製の５６ｃを、ＴＨＦ ２mL中のトリエチルアミン（５０μL、０．３６mmol）中で合わせ、そして０℃でクロロギ酸エチル（３０μL、０．３１mmol）を用いて処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に水中の水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．８４mmol）の撹拌した懸濁液に加え、そして撹拌を３時間続けた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して、５６−１を得た：LC-MS 442.0（MH+-18）、tR= 7.43（方法２）。ＥＣ５０：３５nM。
実施例５７
４−［１−（５−メチルカルバモイル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５７Ａ：２−［４−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５７ａ）
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７８mmol）、２ｄ（０．２ｇ、０．７１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２mL、１．２mmol）を、ＤＭＳＯ ２mL中で合わせ、そして１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗製の５７ａを得た。
４−［１−（５−メチルカルバモイル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５７Ａ：２−［４−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５７ａ）
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７８mmol）、２ｄ（０．２ｇ、０．７１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２mL、１．２mmol）を、ＤＭＳＯ ２mL中で合わせ、そして１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗製の５７ａを得た。
工程５７Ｂ：２−［４−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５７ｂ）
先の工程で得られた粗製の５７ａを、ＴＨＦ（３mL）及び１N ＮａＯＨ（０．６mL）に溶かし、そして５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、１N ＨＣｌ １０mLで希釈し、そしてＤＣＭ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の５７ｂを得た。
先の工程で得られた粗製の５７ａを、ＴＨＦ（３mL）及び１N ＮａＯＨ（０．６mL）に溶かし、そして５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、１N ＨＣｌ １０mLで希釈し、そしてＤＣＭ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の５７ｂを得た。
工程５７Ｃ：４−［１−（５−メチルカルバモイル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５７−１）
半量の粗製の５７ｂを、ＤＣＭ １mL中のメチルアミン（０．０６mmol）、ＨＯＢＴ（７mg、０．０６mmol）及びＥＤＣ（１０mg、０．０５mmol）と合わせた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５７−１を得た：LC-MS 487.3（MH+）、tR= 5.20（方法５）。
半量の粗製の５７ｂを、ＤＣＭ １mL中のメチルアミン（０．０６mmol）、ＨＯＢＴ（７mg、０．０６mmol）及びＥＤＣ（１０mg、０．０５mmol）と合わせた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５７−１を得た：LC-MS 487.3（MH+）、tR= 5.20（方法５）。
実施例５８
４−［１−（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５８Ａ：４−［１−（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５８−１）
半量の粗製の５７ｂを、ＴＨＦ ２mL中のトリエチルアミン（５０μL、０．３６mmol）と合わせ、そして０℃でクロロギ酸エチル（３０μL、０．３１mmol）を用いて処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次にこれを水中の水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．８４mmol）の撹拌した懸濁液に加え、そして撹拌を３時間続けた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５８−１を得た：LC-MS 460.1（MH+）、tR= 7.49（方法２）。
４−［１−（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５８Ａ：４−［１−（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５８−１）
半量の粗製の５７ｂを、ＴＨＦ ２mL中のトリエチルアミン（５０μL、０．３６mmol）と合わせ、そして０℃でクロロギ酸エチル（３０μL、０．３１mmol）を用いて処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次にこれを水中の水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．８４mmol）の撹拌した懸濁液に加え、そして撹拌を３時間続けた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５８−１を得た：LC-MS 460.1（MH+）、tR= 7.49（方法２）。
実施例５９
４−［１−（６−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５９Ａ：２−ブロモ−６−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５９ａ）
ＤＣＭ ２mL中の２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．４７mmol）及びトリエチルアミン（０．２mL）の混合物に、０℃でＭｓＣｌ（０．１mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭ ２０mLで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）及び水（１５mL）の混合物を用いて洗浄した。ＤＣＭを蒸発させて、粗製の５９ａを得た。
４−［１−（６−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程５９Ａ：２−ブロモ−６−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５９ａ）
ＤＣＭ ２mL中の２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．４７mmol）及びトリエチルアミン（０．２mL）の混合物に、０℃でＭｓＣｌ（０．１mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭ ２０mLで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）及び水（１５mL）の混合物を用いて洗浄した。ＤＣＭを蒸発させて、粗製の５９ａを得た。
工程５９Ｂ：４−［１−（６−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５９ｂ）
ＤＭＳＯ ０．４mL中の、粗製の５９ａ、２ｄ（５１mg）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL）を、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、そしてブライン（３×５mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、５９ｂを得た：LC-MS 495.4（MH+）、tR= 5.11（方法４）。ＥＣ５０：３２８nM。
ＤＭＳＯ ０．４mL中の、粗製の５９ａ、２ｄ（５１mg）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL）を、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、そしてブライン（３×５mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、５９ｂを得た：LC-MS 495.4（MH+）、tR= 5.11（方法４）。ＥＣ５０：３２８nM。
実施例６０
４−［１−（６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程６０Ａ：４−［１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６０ａ）
２ｄ（０．１２ｇ）、５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（０．１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１mL）を、ＤＭＳＯ １．２mL中で合わせ、そして１１０℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン＋０．１％トリエチルアミン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６０ａを得た。
４−［１−（６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程６０Ａ：４−［１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６０ａ）
２ｄ（０．１２ｇ）、５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（０．１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１mL）を、ＤＭＳＯ １．２mL中で合わせ、そして１１０℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン＋０．１％トリエチルアミン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６０ａを得た。
工程６０Ｂ：４−［１−（４，５−ジアミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６０ｂ）
先の工程で得られた６０ａを、アセトニトリル（４mL）に溶解し、そして１N ＮａＯＨ（４mL）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．４２ｇ）で処理した。２０時間後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の６０ｂを得た。
先の工程で得られた６０ａを、アセトニトリル（４mL）に溶解し、そして１N ＮａＯＨ（４mL）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．４２ｇ）で処理した。２０時間後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の６０ｂを得た。
工程６０Ｃ：４−［１−（６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６０−１）
粗製の６０ｂを、ＤＭＦ ２mL中のＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ（５０mg）と合わせ、そしてＨＣ（ＯＭｅ）３（１mL）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次に濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６０−１を得た：LC-MS 418.4（MH+）、tR= 4.64（方法４）。
粗製の６０ｂを、ＤＭＦ ２mL中のＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ（５０mg）と合わせ、そしてＨＣ（ＯＭｅ）３（１mL）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次に濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６０−１を得た：LC-MS 418.4（MH+）、tR= 4.64（方法４）。
実施例６１
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−（３Ｚ）−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程６１Ａ：４−［ピペリジン−（３Ｚ）−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６１ａ）
３−Ｂｏｃ−ピペリジノン（０．８３mmol）及びＮａＯＡｃ.３Ｈ２Ｏ（３０mg）を、エタノール１mL中で合わせ、そして６５℃で１５分間加熱した。２ｂ（１６７mg、０．８３mmol）を加え、そして混合物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５mL）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で洗浄し、有機層を分離し、そしてＴＦＡ（５mL）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３（８mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の６１ａを得た：LC-MS 284.2（MH+）。
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−（３Ｚ）−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程６１Ａ：４−［ピペリジン−（３Ｚ）−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６１ａ）
３−Ｂｏｃ−ピペリジノン（０．８３mmol）及びＮａＯＡｃ.３Ｈ２Ｏ（３０mg）を、エタノール１mL中で合わせ、そして６５℃で１５分間加熱した。２ｂ（１６７mg、０．８３mmol）を加え、そして混合物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５mL）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で洗浄し、有機層を分離し、そしてＴＦＡ（５mL）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３（８mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の６１ａを得た：LC-MS 284.2（MH+）。
工程６１Ｂ：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−（３Ｚ）−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６１−１）
６１ａ及び３，４−ジフルオロメタンスルホニルベンゼン（３０mg、０．１６mmol）を、ＤＭＳＯ ０．３mL中のジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL）と合わせ、そして１１０℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、６１−１を得た：LC-MS 456.2（MH+）。
６１ａ及び３，４−ジフルオロメタンスルホニルベンゼン（３０mg、０．１６mmol）を、ＤＭＳＯ ０．３mL中のジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL）と合わせ、そして１１０℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、６１−１を得た：LC-MS 456.2（MH+）。
以下の化合物を、対応するケトンを用いて、この手順に従って調製した：
実施例６２
２−クロロ−５−エチル−ピリジン
工程６２Ａ：ベンジル−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−アミン（６２ａ）
ベンジルアミン（５．４６mL、５０mmol）に、０℃でブチルアルデヒド（４．５１mL、５０mmol）を加えた。混合物を室温に温め、そしてＫＯＨ（１．５ｇ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、水を除去し、そしてＫＯＨ ０．５ｇを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過してＫＯＨを取り除いて、６２ａを６ｇ（７４％）得た。
２−クロロ−５−エチル−ピリジン
工程６２Ａ：ベンジル−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−アミン（６２ａ）
ベンジルアミン（５．４６mL、５０mmol）に、０℃でブチルアルデヒド（４．５１mL、５０mmol）を加えた。混合物を室温に温め、そしてＫＯＨ（１．５ｇ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、水を除去し、そしてＫＯＨ ０．５ｇを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過してＫＯＨを取り除いて、６２ａを６ｇ（７４％）得た。
工程６２Ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−アセトアミド（６２ｂ）
トルエン１０mL中の６２ａ（３．２２ｇ、２０mmol）に、トリエチルアミン（２．７９mL、２０mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そして無水酢酸（１．８９mL、２０mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、そして一晩撹拌した。これを次に高真空下で濃縮して、粗製の６２ｂを得た。
トルエン１０mL中の６２ａ（３．２２ｇ、２０mmol）に、トリエチルアミン（２．７９mL、２０mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そして無水酢酸（１．８９mL、２０mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、そして一晩撹拌した。これを次に高真空下で濃縮して、粗製の６２ｂを得た。
工程６２Ｃ：２−クロロ−５−エチル−ピリジン（６２ｃ）
ＤＭＦ（３．８mL）に５℃でＰＯＣｌ３（１．４mL）を滴下した。５分後、６２ｂ（１ｇ、４．９mmol）をＤＭＦ ２mLに滴下した。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、そして１N ＨＣｌ ５０mLを滴下した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、６２ｃを０．１３ｇ（収率１９％）得た。
ＤＭＦ（３．８mL）に５℃でＰＯＣｌ３（１．４mL）を滴下した。５分後、６２ｂ（１ｇ、４．９mmol）をＤＭＦ ２mLに滴下した。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、そして１N ＨＣｌ ５０mLを滴下した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、６２ｃを０．１３ｇ（収率１９％）得た。
実施例６３
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−オキシム
工程６３Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−４−イル−オキシム（６３ａ）。
ＤＣＭ ３０mL中の１−１（１．８８ｇ、４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL、４０mmol）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、６３ａを１．３７ｇ（３．７mmol）得た。
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−オキシム
工程６３Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−４−イル−オキシム（６３ａ）。
ＤＣＭ ３０mL中の１−１（１．８８ｇ、４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL、４０mmol）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、６３ａを１．３７ｇ（３．７mmol）得た。
工程６３Ｂ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−オキシム（６３−１）。
６３ａ ３０mg（０．０８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μL、０．４３mmol）、ＤＭＳＯ（０．３mL）及び２−フルオロピリジン（１１．７mg、０．１２mmol）を合わせ、そして１２０℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６３−１を得た：LC-MS 447.4（MH+）。
６３ａ ３０mg（０．０８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μL、０．４３mmol）、ＤＭＳＯ（０．３mL）及び２−フルオロピリジン（１１．７mg、０．１２mmol）を合わせ、そして１２０℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６３−１を得た：LC-MS 447.4（MH+）。
以下の化合物を、対応するアリールハライド（フルオロ、クロロ、ブロモ）の置換により、この手順に従って調製した。
実施例６４
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
工程６４Ａ：カルボン酸シクロブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（６４ａ）
ＤＣＭ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（８０mg、０．４mmol）に、シクロブタノール（３１．４mg、０．４mmol）を加えた。トリエチルアミン（０．１７mL、１．２mmol）を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。６４ａを含む反応混合物を、次の工程で直接用いた。
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
工程６４Ａ：カルボン酸シクロブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（６４ａ）
ＤＣＭ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（８０mg、０．４mmol）に、シクロブタノール（３１．４mg、０．４mmol）を加えた。トリエチルアミン（０．１７mL、１．２mmol）を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。６４ａを含む反応混合物を、次の工程で直接用いた。
工程６４Ｂ：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル（６４−１）
上記得られた６４ａの反応混合物に、ＤＣＭ ０．３mL中の６３ａ（３０mg、０．０８mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６４−１を得た：LC-MS 468.4（MH+）。
上記得られた６４ａの反応混合物に、ＤＣＭ ０．３mL中の６３ａ（３０mg、０．０８mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６４−１を得た：LC-MS 468.4（MH+）。
以下の化合物を、対応するアルコールを用いてこの手順に従って調製した。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを用いてＢＯＣ保護基を第一級及び第二級アミンから除去する追加工程が、適切であれば実施される。
実施例６５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
工程６５Ａ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド（６５−１）
ＤＣＭ中の６３ａ（３０mg、０．０８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３３．５μL、０．２４mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（１４．４μL、０．０９６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６５−１を得た：LC-MS 482.8（MH+）。
ＤＣＭ中の６３ａ（３０mg、０．０８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３３．５μL、０．２４mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（１４．４μL、０．０９６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６５−１を得た：LC-MS 482.8（MH+）。
以下の化合物を、対応する求電子試薬（アルキルクロロもしくはブロモ、酸クロリド、クロロホルマート、イソシアナート、イソチオシアナート又はスルホニルクロリド）を用いて、この手順に従って調製した：
以下の化合物を、先に記載された手順に従って調製した：
実施例６６
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム：
工程６６Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム（６６−１）
ＤＣＭ １mL中の６３ａ（２４mg、０．０６５mmol）に、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１０．６ｇ、０．０９８mmol）、トリエチルアミン（２７μL、０．１９mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６mg、０．１３mmol）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６６−１を得た：LC-MS 463.0（MH+）。
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム：
工程６６Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム（６６−１）
ＤＣＭ １mL中の６３ａ（２４mg、０．０６５mmol）に、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１０．６ｇ、０．０９８mmol）、トリエチルアミン（２７μL、０．１９mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６mg、０．１３mmol）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、６６−１を得た：LC-MS 463.0（MH+）。
以下の化合物を、対応するアルデヒドを用いて、この手順に従って調製した：
実施例６７
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−オキシム：
工程６７Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−オキシム（６７−１）
Ｐｄ２ｄｂａ３（１．５mg、０．００１６mmol）、キサントホス（２．８mg、０．００４８mmol）、ＮａＯｔＢｕ（１１．５mg、０．１２mmol）、６３ａ（２９．５mg、０．０８mmol）及び２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（２７．５mg、０．１６mmol）を合わせた。トルエン（０．３mL）を加え、そして混合物に窒素を流し、密閉し、そして１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして粗製の混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、６７−１を得た：LC-MS 461.2（MH+）。
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−オキシム：
工程６７Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−オキシム（６７−１）
Ｐｄ２ｄｂａ３（１．５mg、０．００１６mmol）、キサントホス（２．８mg、０．００４８mmol）、ＮａＯｔＢｕ（１１．５mg、０．１２mmol）、６３ａ（２９．５mg、０．０８mmol）及び２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（２７．５mg、０．１６mmol）を合わせた。トルエン（０．３mL）を加え、そして混合物に窒素を流し、密閉し、そして１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして粗製の混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、６７−１を得た：LC-MS 461.2（MH+）。
以下の化合物を、対応するアリールハライド（クロロ又はブロモ）を用いる反応によって、この手順に従って調製した。
実施例６８
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム：
工程６８Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（６８ａ）
メタノール１００mL中のナトリウムメトキシド（４３mL、２００mmol）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．５ｇ、１５０mmol）及びイソブチロニトリル（９mL、１００mmol）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、水を加え、ＤＣＭで抽出し、そして溶媒を蒸発させて、６８ａを１．７８ｇ（収率１７％）、固体として得た。
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム：
工程６８Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（６８ａ）
メタノール１００mL中のナトリウムメトキシド（４３mL、２００mmol）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．５ｇ、１５０mmol）及びイソブチロニトリル（９mL、１００mmol）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、水を加え、ＤＣＭで抽出し、そして溶媒を蒸発させて、６８ａを１．７８ｇ（収率１７％）、固体として得た。
工程６８Ｂ：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボニトリル（６８ｂ）
重炭酸ナトリウム（３４mg、０．４mmol）に、水（１７μL）及びＤＣＭ １mL中の６３ａ（７４mg、０．２mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてシアノゲンブロミド（２５mg、０．２４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。硫酸マグネシウムと同様に炭酸ナトリウムを加え、固体を濾過し、そしてＤＣＭを用いてすすいだ。濾液を濃縮して、６８ｂを１０７mg得た。
重炭酸ナトリウム（３４mg、０．４mmol）に、水（１７μL）及びＤＣＭ １mL中の６３ａ（７４mg、０．２mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてシアノゲンブロミド（２５mg、０．２４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。硫酸マグネシウムと同様に炭酸ナトリウムを加え、固体を濾過し、そしてＤＣＭを用いてすすいだ。濾液を濃縮して、６８ｂを１０７mg得た。
工程６８Ｃ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム（６８−１）
６８ｂ（３５mg、０．０６６mmol）及び６８ａ（８mg、０．０８mmol）を酢酸エチル（１mL）中で合わせ、そして１N ＺｎＣｌ２（８０μL、０．０８mmol）を滴下した。１時間後、溶媒を蒸発させた。エタノール１mL及び濃ＨＣｌ ０．５mLを加え、そして混合物を加熱還流した。溶媒を除去し、そして粗製の混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、６８−１を得た：LC-MS 480.2（MH+）、tR = 5.57 （方法５）。
６８ｂ（３５mg、０．０６６mmol）及び６８ａ（８mg、０．０８mmol）を酢酸エチル（１mL）中で合わせ、そして１N ＺｎＣｌ２（８０μL、０．０８mmol）を滴下した。１時間後、溶媒を蒸発させた。エタノール１mL及び濃ＨＣｌ ０．５mLを加え、そして混合物を加熱還流した。溶媒を除去し、そして粗製の混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、６８−１を得た：LC-MS 480.2（MH+）、tR = 5.57 （方法５）。
実施例６９
４−（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程６９Ａ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６９ａ）
４−ヒドロキシピペリジンtert−ブチルカルボキシラート（１０ｇ、５０mmol）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８．１５ｇ、５０mmol）、トリフェニルホスフィン（１３．１ｇ、５０mmol）及びＴＨＦ ８０mLに、ＴＨＦ ２０mL中のＤＥＡＤ（７．８７mL、５０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。混合物をエーテル５０mLと２回共沸した。エーテル（４０mL）を撹拌下で加え、沈殿物を濾過し、そしてヘキサン中エーテルの１：１混合物６０mLを用いて洗浄した。固体をヘキサン中エーテルの１：１混合物５０mLに再懸濁させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて物質を２０ｇ得て、これを還流しているイソプロパノール７mLに溶解し、そして水３．５mLを滴下した。混合物を加熱還流し、そして激しく撹拌しながら室温に冷ました。結晶化した固体を濾過し、イソプロパノール及び水の１：１混合物１０mLで洗浄して、物質１０ｇを得た。この固体を還流しているイソプロパノール１５mLに溶解し、そして水５mLをゆっくりと加えた。混合物を撹拌しながら室温に冷ました。固体を濾過し、そして冷イソプロパノールを用いて洗浄して、６９ａを７．８４ｇ（収率４５％）得た。
４−（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程６９Ａ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６９ａ）
４−ヒドロキシピペリジンtert−ブチルカルボキシラート（１０ｇ、５０mmol）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８．１５ｇ、５０mmol）、トリフェニルホスフィン（１３．１ｇ、５０mmol）及びＴＨＦ ８０mLに、ＴＨＦ ２０mL中のＤＥＡＤ（７．８７mL、５０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。混合物をエーテル５０mLと２回共沸した。エーテル（４０mL）を撹拌下で加え、沈殿物を濾過し、そしてヘキサン中エーテルの１：１混合物６０mLを用いて洗浄した。固体をヘキサン中エーテルの１：１混合物５０mLに再懸濁させ、そして濾過した。濾液を蒸発させて物質を２０ｇ得て、これを還流しているイソプロパノール７mLに溶解し、そして水３．５mLを滴下した。混合物を加熱還流し、そして激しく撹拌しながら室温に冷ました。結晶化した固体を濾過し、イソプロパノール及び水の１：１混合物１０mLで洗浄して、物質１０ｇを得た。この固体を還流しているイソプロパノール１５mLに溶解し、そして水５mLをゆっくりと加えた。混合物を撹拌しながら室温に冷ました。固体を濾過し、そして冷イソプロパノールを用いて洗浄して、６９ａを７．８４ｇ（収率４５％）得た。
工程６９Ｂ：４−アミノオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６９ｂ）
ＤＣＭ ４０mL中の６９ａ（６．９３ｇ、２０mmol）に、ヒドラジン水和物（２．９１mL、６０mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、氷浴中で３０分間冷却し、次に濾過した。固体をＤＣＭ １０mLを用いてすすぎ、そして濾液を蒸発させた。冷蔵庫内で冷却した後、より多くの沈殿した固体及び油状物をＤＣＭ １０mLに溶解し、そして濾過した。濾液を蒸発させて、６９ｂを４．３１ｇ（収率９９％）得た。
ＤＣＭ ４０mL中の６９ａ（６．９３ｇ、２０mmol）に、ヒドラジン水和物（２．９１mL、６０mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、氷浴中で３０分間冷却し、次に濾過した。固体をＤＣＭ １０mLを用いてすすぎ、そして濾液を蒸発させた。冷蔵庫内で冷却した後、より多くの沈殿した固体及び油状物をＤＣＭ １０mLに溶解し、そして濾過した。濾液を蒸発させて、６９ｂを４．３１ｇ（収率９９％）得た。
工程６９Ｃ：４−（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６９ｃ）
ＤＣＭ ２５mL中の４−ピペリジノン（２．５mmol）の溶液に、６９ｂ（０．４３ｇ、２mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＯＡｃ（０．２７ｇ、２mmol）及びエタノール（１０mL）を加え、そして反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶液を室温に放冷し、そしてエタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、６９ｃを０．５９ｇ得た。
ＤＣＭ ２５mL中の４−ピペリジノン（２．５mmol）の溶液に、６９ｂ（０．４３ｇ、２mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＯＡｃ（０．２７ｇ、２mmol）及びエタノール（１０mL）を加え、そして反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶液を室温に放冷し、そしてエタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、６９ｃを０．５９ｇ得た。
実施例７０
４−（ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程７０Ａ：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（７０ａ）
６９ａ １．５ｇを、イソプロパノール（１０mL）及び濃ＨＣｌ １mLに溶かした。混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃ＨＣｌ １mLを加え、そして混合物を５０℃で撹拌し、室温に冷まし、そしてエーテル１０mLを加えた。混合物を−７８℃に冷却し、濾過し、そして固体をエーテルで洗浄して、固体の７０ａを０．６ｇ、ＨＣｌ塩として得た。
４−（ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程７０Ａ：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（７０ａ）
６９ａ １．５ｇを、イソプロパノール（１０mL）及び濃ＨＣｌ １mLに溶かした。混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃ＨＣｌ １mLを加え、そして混合物を５０℃で撹拌し、室温に冷まし、そしてエーテル１０mLを加えた。混合物を−７８℃に冷却し、濾過し、そして固体をエーテルで洗浄して、固体の７０ａを０．６ｇ、ＨＣｌ塩として得た。
工程７０Ｂ：Ｏ−ピペリジン−４−イル−ヒドロキシルアミン（７０ｂ）
ＤＣＭ ２mL中の７０ａ ０．２８ｇ（１mmol）に、ヒドラジン水和物（０．１４mL、３mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、固体を濾過し、そしてＤＣＭ １０mLで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の７０ｂを得た。
ＤＣＭ ２mL中の７０ａ ０．２８ｇ（１mmol）に、ヒドラジン水和物（０．１４mL、３mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、固体を濾過し、そしてＤＣＭ １０mLで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の７０ｂを得た。
工程７０Ｃ：４−（ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０ｃ）
エタノール２０mL中の粗製の７０ｂ １．１６ｇ（１０mmol）を、ｂｏｃ−ピペリジノン（１．９９ｇ、１０mmol）及びＮａＯＡｃ.３Ｈ２Ｏ（２．０４ｇ、１５mmol）で処理した。反応物を７０℃までで一晩加熱した。エタノールを３mLまで蒸発させ、溶液を水で希釈し、そして微細な沈殿物を濾過した。固体をＤＣＭに溶解し、乾燥させ、そして濃縮して、固体０．６５ｇを得た。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥させ、そして固体と合わせて、粗製の７０ｃを１．１ｇ得た。
エタノール２０mL中の粗製の７０ｂ １．１６ｇ（１０mmol）を、ｂｏｃ−ピペリジノン（１．９９ｇ、１０mmol）及びＮａＯＡｃ.３Ｈ２Ｏ（２．０４ｇ、１５mmol）で処理した。反応物を７０℃までで一晩加熱した。エタノールを３mLまで蒸発させ、溶液を水で希釈し、そして微細な沈殿物を濾過した。固体をＤＣＭに溶解し、乾燥させ、そして濃縮して、固体０．６５ｇを得た。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥させ、そして固体と合わせて、粗製の７０ｃを１．１ｇ得た。
実施例７１
２−クロロ−５−メタンスルホニル−ピリミジン−４−オール
工程７１Ａ：２−クロロ−５−メタンスルホニル−ピリミジン−４−オール（７１ａ）
ブチルリチウム（０．８８mL、ヘキサン中２．５M 、２．２mmol）を、エーテル５mL中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−オール（３７８mg、１．６９mmol）の溶液に−７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にＭｅ２Ｓ２（０．３４mL）を加えた。混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせ、水（２mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５mL）及びヘキサン（１５mL）に注ぎ、水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ １０mLに溶かし、−７８℃でｍＣＰＢＡ（純度７７％、１．１４ｇ、５．１mmol）で処理し、そして一晩室温に温めた。飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）を加え、そして撹拌を１５分間続けた。有機層を分離し、乾燥させ、そして真空下で濃縮して、７１ａを得た：LC-MS 223.0（MH+）。
２−クロロ−５−メタンスルホニル−ピリミジン−４−オール
工程７１Ａ：２−クロロ−５−メタンスルホニル−ピリミジン−４−オール（７１ａ）
ブチルリチウム（０．８８mL、ヘキサン中２．５M 、２．２mmol）を、エーテル５mL中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−オール（３７８mg、１．６９mmol）の溶液に−７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にＭｅ２Ｓ２（０．３４mL）を加えた。混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせ、水（２mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５mL）及びヘキサン（１５mL）に注ぎ、水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ １０mLに溶かし、−７８℃でｍＣＰＢＡ（純度７７％、１．１４ｇ、５．１mmol）で処理し、そして一晩室温に温めた。飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）を加え、そして撹拌を１５分間続けた。有機層を分離し、乾燥させ、そして真空下で濃縮して、７１ａを得た：LC-MS 223.0（MH+）。
以下の化合物を、対応するブロモアリール出発物質を用いて、この手順に従って調製した。
実施例７２
（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
工程７２Ａ：（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（７２ａ）
水素化ホウ素ナトリウム（１２５mg、４．４９mmol）を、メタノール２０mL中の２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．６２ｇ、３．５mmol）に０℃で加えた。３０分後、混合物をＮａＨＣＯ３（２０mL）及び水（２０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、７２ａを得た：LC-MS 178.0（MH+）。
（２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール７２ｂをまた、この手順を用いて調製した：LC-MS 162.0（MH+）
（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
工程７２Ａ：（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（７２ａ）
水素化ホウ素ナトリウム（１２５mg、４．４９mmol）を、メタノール２０mL中の２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．６２ｇ、３．５mmol）に０℃で加えた。３０分後、混合物をＮａＨＣＯ３（２０mL）及び水（２０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、７２ａを得た：LC-MS 178.0（MH+）。
（２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール７２ｂをまた、この手順を用いて調製した：LC-MS 162.0（MH+）
実施例７３
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム
工程７３Ａ：
ＤＣＭ（５mL）中の６３ａ（１３５mg、０．３５mmol）及びピリジン（８５μL、１．０５mmol）の溶液を、ＤＣＭ（６mL）中のトリホスゲン（３７mg、０．１２３mmol）の溶液に加え、そして室温で１時間撹拌した。この溶液０．５mLをバイアルに移し、ピペリジン（０．０１mL）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌し、メタノールで希釈し、そしてＨＰＬＣにより精製して、７３−１を得た。LC-MS 481.4（MH+）。
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム
工程７３Ａ：
ＤＣＭ（５mL）中の６３ａ（１３５mg、０．３５mmol）及びピリジン（８５μL、１．０５mmol）の溶液を、ＤＣＭ（６mL）中のトリホスゲン（３７mg、０．１２３mmol）の溶液に加え、そして室温で１時間撹拌した。この溶液０．５mLをバイアルに移し、ピペリジン（０．０１mL）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌し、メタノールで希釈し、そしてＨＰＬＣにより精製して、７３−１を得た。LC-MS 481.4（MH+）。
以下の化合物を、対応するアミンを用いて、この手順に従って調製した。
実施例７４
１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム
工程７４Ａ：１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム
６３−１９（３０mg、０．０５５mmol）、ＣｕＩ（７．６mg、０．０４mmol）、ＮａＩ（３３mg、０．２２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．３mg、０．０８３mmol）を、１，４−ジオキサン（０．５mL）に加え、そして１２０℃で１６時間加熱した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム７４ａ（１７mg）を得た。LC-MS 591.8（MH+）、tR = 8.30（方法２）。
１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム
工程７４Ａ：１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム
６３−１９（３０mg、０．０５５mmol）、ＣｕＩ（７．６mg、０．０４mmol）、ＮａＩ（３３mg、０．２２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．３mg、０．０８３mmol）を、１，４−ジオキサン（０．５mL）に加え、そして１２０℃で１６時間加熱した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム７４ａ（１７mg）を得た。LC-MS 591.8（MH+）、tR = 8.30（方法２）。
実施例７５
４−（１−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程７５Ａ：４−［１−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
２−４０（７００mg、１．４７mmol）を１，４−ジオキサン（１０mL）に溶解し、そしてＮ２を溶液に通して５分間バブリングすることによって脱気した。ビス（トリ−tertブチルホスフィン）パラジウム（１１２mg）、次いで２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（５．２５mL、ジエチルエーテル中０．５M ）を加え、そして混合物を室温でＮ２下、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製の混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ａ（３６８mg）を得た。
４−（１−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
工程７５Ａ：４−［１−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
２−４０（７００mg、１．４７mmol）を１，４−ジオキサン（１０mL）に溶解し、そしてＮ２を溶液に通して５分間バブリングすることによって脱気した。ビス（トリ−tertブチルホスフィン）パラジウム（１１２mg）、次いで２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（５．２５mL、ジエチルエーテル中０．５M ）を加え、そして混合物を室温でＮ２下、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製の混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ａ（３６８mg）を得た。
工程７５Ｂ：４−［１−（４−カルボキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
４−［１−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ａ（３６８mg）を、ＤＣＭ（５mL）及びＴＦＡ（３mL）に溶解し、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ及び水を加え、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、４−［１−（４−カルボキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ｂ（３００mg）を得た。
４−［１−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ａ（３６８mg）を、ＤＣＭ（５mL）及びＴＦＡ（３mL）に溶解し、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ及び水を加え、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、４−［１−（４−カルボキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ｂ（３００mg）を得た。
工程７５Ｃ：４−（１−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
４−［１−（４−カルボキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ｂ（８mg、０．０１７mmol）を、ＤＣＥ（０．５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１mL）に溶解した。ＨＯＢｔ（４．５mg、０．０３４mmol）及びＥＤＣ（６．５mg、０．０３４mmol）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、そして混合物をＨＰＬＣにより精製して、４−（１−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５−１を得た。LC-MS 525.9（MH+）。
４−［１−（４−カルボキシメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５ｂ（８mg、０．０１７mmol）を、ＤＣＥ（０．５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１mL）に溶解した。ＨＯＢｔ（４．５mg、０．０３４mmol）及びＥＤＣ（６．５mg、０．０３４mmol）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、そして混合物をＨＰＬＣにより精製して、４−（１−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル７５−１を得た。LC-MS 525.9（MH+）。
以下の化合物を、対応するアミンを用いて、この手順に従って調製した。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを用いてＢＯＣ保護基を第一級及び第二級アミンから除去する追加工程が、適切であれば実施される。
実施例７６
４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−安息香酸
工程７６Ａ：２，５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチル（５ｇ，２６．３mmol）、４−ヒドロキシピペリジン（２．７ｇ、２６．３mmol）及びＤＩＥＡ（１３mL、７９mmol）を、密閉フラスコ中でＤＭＳＯ（２０mL）に溶解し、そして１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ml）及びブライン（２５mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、アルコール（６ｇ、２２．３mmol）を収率８５％で得た。アルコール（５．５ｇ、２０．３mmol）を無水ＤＣＭ（２００mL）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）、ＮＭＯ（３ｇ、２５．４mmol）及びＴＰＡＰ（３５６mg、１mmol）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。粗製の反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、２，５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル７６ａ（４．５３ｇ、１６．８mmol）を収率８３％で得た。
４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−安息香酸
工程７６Ａ：２，５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチル（５ｇ，２６．３mmol）、４−ヒドロキシピペリジン（２．７ｇ、２６．３mmol）及びＤＩＥＡ（１３mL、７９mmol）を、密閉フラスコ中でＤＭＳＯ（２０mL）に溶解し、そして１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ml）及びブライン（２５mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、アルコール（６ｇ、２２．３mmol）を収率８５％で得た。アルコール（５．５ｇ、２０．３mmol）を無水ＤＣＭ（２００mL）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）、ＮＭＯ（３ｇ、２５．４mmol）及びＴＰＡＰ（３５６mg、１mmol）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。粗製の反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、２，５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル７６ａ（４．５３ｇ、１６．８mmol）を収率８３％で得た。
工程７６Ｂ：２，５−ジフルオロ−４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル
化合物７６ａ（３．５ｇ、１３mmol）及び６９ｂ（２．８ｇ、１３mmol）をＥｔＯＨ（１５mL）に溶解し、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オキシム（６ｇ、１２．８mmol）を収率９９％で得た。オキシム（３ｇ、６．４mmol）をＤＣＭ（１００mL）に溶解し、そしてＴＦＡ（２０mL）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去した。粗製の反応混合物を、ＤＣＭ（１００mL）に再溶解させ、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２，５−ジフルオロ−４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル７６ｂ（２．４ｇ、６．４mmol）を定量的収率で得た。
化合物７６ａ（３．５ｇ、１３mmol）及び６９ｂ（２．８ｇ、１３mmol）をＥｔＯＨ（１５mL）に溶解し、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オキシム（６ｇ、１２．８mmol）を収率９９％で得た。オキシム（３ｇ、６．４mmol）をＤＣＭ（１００mL）に溶解し、そしてＴＦＡ（２０mL）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去した。粗製の反応混合物を、ＤＣＭ（１００mL）に再溶解させ、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２，５−ジフルオロ−４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシイミノ）−ピペリジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル７６ｂ（２．４ｇ、６．４mmol）を定量的収率で得た。
工程７６Ｃ：４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−安息香酸
化合物７６ｂ（１ｇ、２．８mmol）を、ＤＭＳＯ（５mL）に溶解し、そして２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．５mL、４．１mmol）及びＤＩＥＡ（１．３７mL、８．３mmol）を加えた。試験管を密閉し、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、そしてブライン（５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、エチルピリミジン（１ｇ、２．１mmol）を収率７５％で得た。次に、エステルをＭｅＯＨ（２０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）中のＫＯＨ（０．６ｇ、１０．５mmol）でけん化させた。ＭｅＯＨを真空下で除去し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）希釈し、そして１N ＨＣｌ（２０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−安息香酸７６−１（０．９６ｇ、２．１mmol）を定量的収率で得た。
化合物７６ｂ（１ｇ、２．８mmol）を、ＤＭＳＯ（５mL）に溶解し、そして２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．５mL、４．１mmol）及びＤＩＥＡ（１．３７mL、８．３mmol）を加えた。試験管を密閉し、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、そしてブライン（５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、エチルピリミジン（１ｇ、２．１mmol）を収率７５％で得た。次に、エステルをＭｅＯＨ（２０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）中のＫＯＨ（０．６ｇ、１０．５mmol）でけん化させた。ＭｅＯＨを真空下で除去し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）希釈し、そして１N ＨＣｌ（２０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−安息香酸７６−１（０．９６ｇ、２．１mmol）を定量的収率で得た。
実施例７７
２−（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
工程７７Ａ：４−［１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物６９ｃ（１．０ｇ、３．４mmol）及び１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼンを、ＤＭＳＯ（５mL）中のｉＰｒ２ＮＥｔ（１．７mL、１０．２mmol）と共に１４０℃で４０分間加熱した。１M ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加え、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７７ａ（７２０mg）を得た。
２−（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
工程７７Ａ：４−［１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物６９ｃ（１．０ｇ、３．４mmol）及び１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼンを、ＤＭＳＯ（５mL）中のｉＰｒ２ＮＥｔ（１．７mL、１０．２mmol）と共に１４０℃で４０分間加熱した。１M ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加え、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７７ａ（７２０mg）を得た。
工程７７Ｂ：１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−４−イル−オキシム
化合物７７ａ（３００mg、０．６１mmol）を、２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２mL）に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をＤＣＭに再溶解した。この溶液を２M ＮａＯＨ、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−４−イル−オキシム７７ｂを得た。
化合物７７ａ（３００mg、０．６１mmol）を、２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２mL）に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をＤＣＭに再溶解した。この溶液を２M ＮａＯＨ、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−４−イル−オキシム７７ｂを得た。
工程７７Ｃ：１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム
化合物７７ｂ及び２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（３００mg）を、ジイソプロピルエチルアミン（３００mg）と、ＤＭＳＯ中、１３０℃で０．５時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム７７ｃ（１７０mg）を得た。
化合物７７ｂ及び２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（３００mg）を、ジイソプロピルエチルアミン（３００mg）と、ＤＭＳＯ中、１３０℃で０．５時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンＯ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−オキシム７７ｃ（１７０mg）を得た。
工程７７Ｄ：（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル
化合物７７ｃ（１７０mg、０．３４mmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）に溶解し、そして溶液にＮ２を５分間通してバブリングすることによって脱気した。ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（３２mg）、続けて２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（３mL、ジエチルエーテル中０．５M ）を加え、そして混合物を室温、Ｎ２下で１６時間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗製の混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル７７ｄ（１４１mg）を得た。
化合物７７ｃ（１７０mg、０．３４mmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）に溶解し、そして溶液にＮ２を５分間通してバブリングすることによって脱気した。ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（３２mg）、続けて２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（３mL、ジエチルエーテル中０．５M ）を加え、そして混合物を室温、Ｎ２下で１６時間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗製の混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル７７ｄ（１４１mg）を得た。
工程７７Ｅ：（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸
化合物７７ｄ（１４１mg）をＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（２mL）に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ及び１M ＨＣｌを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸７７ｅ（１２６mg）を得た。
化合物７７ｄ（１４１mg）をＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（２mL）に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ及び１M ＨＣｌを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸７７ｅ（１２６mg）を得た。
工程７７Ｆ：２−（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
化合物７７ｅ（９mg、０．０１９mmol）をＤＣＥ（０．５mL）に溶解し、４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．０１mL）、続いてＨＯＢｔ（４mg、０．０３mmol）及びＥＤＣ（１２mg、０．０６mmol）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、そして混合物をＨＰＬＣにより精製して、２−（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド７７−１を得た。LC-MS 570.2（MH+）。
化合物７７ｅ（９mg、０．０１９mmol）をＤＣＥ（０．５mL）に溶解し、４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．０１mL）、続いてＨＯＢｔ（４mg、０．０３mmol）及びＥＤＣ（１２mg、０．０６mmol）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、そして混合物をＨＰＬＣにより精製して、２−（４−｛４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド７７−１を得た。LC-MS 570.2（MH+）。
以下の化合物を、対応するアミンを用いて、この手順に従って調製した。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを用いてＢＯＣ保護基を第一級及び第二級アミンから除去する追加工程を、適切であれば実施した。
実施例７８
インビボＯＧＴＴ法
９〜１３週齢の体重２５０ｇ〜３５０ｇのオスのＳＤ（Sprague Dawley）ラット又は９週齢の体重３００ｇ〜４５０ｇのオスのズッカー糖尿病肥満（Zucker Diabetic Fatty）ラットを一晩、１６時間絶食させた。ゼロ時間に血液をtail-nick法を用いて回収し、グルコメーター（Bayer HealthCare）を用いてグルコースを測定した。動物は次に、すぐさまビヒクル（８０％ラブラソール、Gattefosse、France）又は３、１０もしくは３０mg/kgのＧＰＲ１１９アゴニスト（経口、体積２mL/kg）のいずれかを摂取した。３０分後、血中グルコースを、グルコース急速静注投与（経口、２g/kg、体積６mL/kg）の前に再度測定した。血中グルコースを、次にグルコース急速静注後１０、２０、３０、６０、９０、１２０及び１８０分に、又はグルコース急速静注後２０、４０、６０、８０、１００及び１２０分に測定した。
インビボＯＧＴＴ法
９〜１３週齢の体重２５０ｇ〜３５０ｇのオスのＳＤ（Sprague Dawley）ラット又は９週齢の体重３００ｇ〜４５０ｇのオスのズッカー糖尿病肥満（Zucker Diabetic Fatty）ラットを一晩、１６時間絶食させた。ゼロ時間に血液をtail-nick法を用いて回収し、グルコメーター（Bayer HealthCare）を用いてグルコースを測定した。動物は次に、すぐさまビヒクル（８０％ラブラソール、Gattefosse、France）又は３、１０もしくは３０mg/kgのＧＰＲ１１９アゴニスト（経口、体積２mL/kg）のいずれかを摂取した。３０分後、血中グルコースを、グルコース急速静注投与（経口、２g/kg、体積６mL/kg）の前に再度測定した。血中グルコースを、次にグルコース急速静注後１０、２０、３０、６０、９０、１２０及び１８０分に、又はグルコース急速静注後２０、４０、６０、８０、１００及び１２０分に測定した。
９週齢のオスＺＤＦラットに、グルコース急速静注投与の３０分前に、化合物２−３５を３０mg/kgか又は化合物８−１を３０mg/kgのいずれかを投薬した。対照のビヒクルと比較したとき、両方の化合物においてグルコース偏移は大きく減少した。化合物２−３５は、グルコース急速静注の２時間後において、ビヒクルと比較してグルコース偏移の７５％減少（２０分毎に測定し、グルコース曲線下面積を比較した）という結果になり、一方、化合物８−１は７０％の減少という結果であった。
実施例７９
ｃＡＭＰアッセイ法
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する細胞からの、ｃＡＭＰ蓄積の定量的検出を、Perkin Elmer’s LANCE cAMP-384 Kit（Cat#AD0264）を用いて、製造業者のプロトコルに従って達成した。簡潔に言うと、ヒトＧＰＲ１１９受容体（メチオニン１をアミノ酸配列ＭＫＴＩＩＡＬＳＹＩＦＣＬＶＦＡＤＹＫＤＤＤＤＡで置き換え、そしてＴ３２７及びＳ３２９をアラニンに代えた）の突然変異型を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養培地（ＤＭＥＭ、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、５０ I.U./mLペニシリン、５０μg/mLストレプトマイシン、１０mM ＨＥＰＥＳ、２０μg/mL Ｇ４１８サルファート）中で、５０〜７０％の密集度に培養した。アッセイの日、ＧＰＲ１１９安定ＨＥＫ２９３細胞を組織培養プレートから取り除き、そして１０００細胞／ウェルを、２０分間３７℃で、様々な濃度の試験化合物とともにインキュベートした。ｃＡＭＰ−特異的な抗体を含む検出緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１０mM 塩化カルシウム、０．３５％ Triton X-100、１mg/mL ＢＳＡ）を次に全てのウェルに加え、そしてそのまま暗所で１０分間、室温で平衡化した。平衡化し次第、ユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー錯体を含む検出緩衝液を、全てのウェルに加え、そしてそのまま１時間室温で反応させた。１時間後、結合したユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーを、Perkin Elmer ViewLuxを用いて測定した。各々のウェルで生成したｃＡＭＰの量は、標準曲線から導出した。ＥＣ５０を、アゴニスト濃度の範囲（３０μM〜１００pMの範囲にわたる１２点）に対するｃＡＭＰ値の非線形回帰解析を用いて決定した。
ＥＣ５０値を決定することができない幾つかの化合物については、有効性は単一の濃度（１０μM）で得られる％刺激の値で導出している。
ｃＡＭＰアッセイ法
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する細胞からの、ｃＡＭＰ蓄積の定量的検出を、Perkin Elmer’s LANCE cAMP-384 Kit（Cat#AD0264）を用いて、製造業者のプロトコルに従って達成した。簡潔に言うと、ヒトＧＰＲ１１９受容体（メチオニン１をアミノ酸配列ＭＫＴＩＩＡＬＳＹＩＦＣＬＶＦＡＤＹＫＤＤＤＤＡで置き換え、そしてＴ３２７及びＳ３２９をアラニンに代えた）の突然変異型を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養培地（ＤＭＥＭ、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、５０ I.U./mLペニシリン、５０μg/mLストレプトマイシン、１０mM ＨＥＰＥＳ、２０μg/mL Ｇ４１８サルファート）中で、５０〜７０％の密集度に培養した。アッセイの日、ＧＰＲ１１９安定ＨＥＫ２９３細胞を組織培養プレートから取り除き、そして１０００細胞／ウェルを、２０分間３７℃で、様々な濃度の試験化合物とともにインキュベートした。ｃＡＭＰ−特異的な抗体を含む検出緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１０mM 塩化カルシウム、０．３５％ Triton X-100、１mg/mL ＢＳＡ）を次に全てのウェルに加え、そしてそのまま暗所で１０分間、室温で平衡化した。平衡化し次第、ユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー錯体を含む検出緩衝液を、全てのウェルに加え、そしてそのまま１時間室温で反応させた。１時間後、結合したユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーを、Perkin Elmer ViewLuxを用いて測定した。各々のウェルで生成したｃＡＭＰの量は、標準曲線から導出した。ＥＣ５０を、アゴニスト濃度の範囲（３０μM〜１００pMの範囲にわたる１２点）に対するｃＡＭＰ値の非線形回帰解析を用いて決定した。
ＥＣ５０値を決定することができない幾つかの化合物については、有効性は単一の濃度（１０μM）で得られる％刺激の値で導出している。
実施例８０
単離したラット膵島におけるインスリン分泌アッセイ
ラット膵島を単離し、そしてそのまま１１mMグルコースを含むＲＰＭＩ細胞培養培地（１０％ＦＢＳ、５０I.U./mLペニシリン、５０μg/mLストレプトマイシン、１０mM ＨＥＰＥＳ）中で一晩再生させた。一晩３７℃、５％ＣＯ２/９５％空気でインキュベートした後、膵島を、５mMグルコースを有する１×Krebes Ringes ＨＥＰＥＳ緩衝液（１１８mM ＮａＣｌ、４．８mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＳＯ４、２０mM ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整した）で５回徹底的に洗浄した。膵島を、アッセイの開始前に、５mM グルコースを有する１×ＫＲＨ中、３７℃でそのまま３０分間プレインキュベートした。
単離したラット膵島におけるインスリン分泌アッセイ
ラット膵島を単離し、そしてそのまま１１mMグルコースを含むＲＰＭＩ細胞培養培地（１０％ＦＢＳ、５０I.U./mLペニシリン、５０μg/mLストレプトマイシン、１０mM ＨＥＰＥＳ）中で一晩再生させた。一晩３７℃、５％ＣＯ２/９５％空気でインキュベートした後、膵島を、５mMグルコースを有する１×Krebes Ringes ＨＥＰＥＳ緩衝液（１１８mM ＮａＣｌ、４．８mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＳＯ４、２０mM ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整した）で５回徹底的に洗浄した。膵島を、アッセイの開始前に、５mM グルコースを有する１×ＫＲＨ中、３７℃でそのまま３０分間プレインキュベートした。
試験化合物は、膵島アッセイの開始時に最終グルコース濃度が８．３mMとなるように、適切な濃度のグルコースを含む１×ＫＲＨ中で希釈した。ゼロ時において、化合物溶液をウェル中の膵島に加え、最終体積２．４mLの８．３mMグルコースを有する１×ＫＲＨを得て、そしてそのまま３７℃でインキュベートした。上澄みのアリコートを、様々な時点で採取し、そして市販されているインスリンＲＩＡキット（Linco Research Labs）を用いてインスリンについてアッセイした。
アッセイに続いてすぐさま、膵島を２４ウェルプレートからグルコースを含まない１×ＫＲＨ １mLを含む別個の１．５mLエピンドルフチューブ（epindorf tubes）へと移動し、そして次に氷上に置いた。上澄みを除去する前に膵島を５分間沈降させ、そして３００μLの酸／エタノールを各々のチューブに加えた。次いで短く超音波処理したチューブを−２０℃で少なくとも２４時間貯蔵し、ラジオイムノアッセイ（Linco Research）により総インスリン含量をアッセイした。定量化目的のために、刺激されたインスリン分泌の量は、アッセイウェル中の全インスリンの画分として表される。
言うまでもなく、本発明の特定の実施例が説明のために本願明細書に記載されているが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができる。したがって、本発明は添付された請求の範囲によるほかは制限されない。
Claims (16)
- 式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、場合により１〜５個のＲ４で置換されており；
Ｒ１は、各々の出現において独立してＣ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＣＯ２Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、各々の出現において独立してＣ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＲＡｌｋ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール又はヘテロ環であり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、アリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、各々の出現において独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ５、ＲＡｌｋ−Ｏ−、ＲＡｌｋ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）２又は−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、アリール及びヘテロ環は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール、ヘテロ環Ｃ１−３−アルキル又はアリール−Ｃ１−３−アルキルであり、ここで各々のアルキル、ＲＡｌｋ、ヘテロ環及びアリール基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、各々の出現において独立してＨ、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−３−アルキルであり、ここで各々のＲＡｌｋ、ヘテロ環、アリール及びアルキルは、場合により１〜４個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−及び−ＣＯ２Ｒ７で置換されており；
Ｒ７は、各々の出現において独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、各々の出現において独立してシアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡｌｋ、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２又は−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで各々のＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６及び−ＣＯ２Ｒ７より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＡｌｋは、各々の出現において独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
ｎは、各々の出現において０、１又は２であり；
ｐは、各々の出現において０又は１であり；そして
ｑは、０、１又は２である］で示される化合物（その任意の互変異性体及び立体異性体又はその塩又はその溶媒和物もしくは水和物を含む）。 - 以下の構造（I.1）：
［式中、
Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗは、式（I.1）で定義されたとおりのＨａｌ及び／又はＲ４で置換されていてもよいＣＨを表し、ここで基Ｑ、Ｕ、Ｖ及びＷのうちの１又は２個は、Ｎを表していてもよく；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１、２、３又は４であり、ここでｒ＋ｓ≦５であり：
Ｈａｌは、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｐ、ｑは、請求項１に定義されたとおりである］を有する、請求項１記載の化合物。 - 以下の構造（I.2）又は（I.23）：
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、請求項１に定義されたとおりである］を有する、請求項１記載の化合物。 - 以下の構造（I.3）又は（I.24）：
［式中、
Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗは、式（I.3）及び（I.24）で定義されたとおりのＨａｌ及び／又はＲ４で置換されていてもよいＣＨを表し、ここで、基Ｑ、Ｕ、Ｖ及びＷのうちの１又は２個は、Ｎを表していてもよく；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１、２、３又は４であり、ここで、ｒ＋ｓ≦５であり：
Ｈａｌは、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１に定義されたとおりである］を有する、請求項１記載の化合物。 - Ａｒが、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで、アリールは、フェニル又はナフチルを表し、そしてヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族の単環、又はＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８、９又は１０員の芳香族の二環式の環を表し、ここで、各々の単環のアリール又はヘテロアリール基において、２個の隣接するＣ及び／又はＮ原子は、１又は２個のＣＨ２−基がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−より選択される基に置換されていてもよく、そして１又は２個のＣＨ−基がＮに置換されていてもよい、Ｃ３−５−アルキレン又はＣ３−５−アルケニレン架橋基を介して結合していてもよく、ここで前記アリール又はヘテロアリール基は場合により、Ｒ４より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ４は、請求項１又は７に定義されたとおりである、請求項１、２、３又は４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−、ＲＡｌｋ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ヘテロ環−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、アリール−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、ヘテロ環−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ−、アリール−Ｌ−及びヘテロアリール−Ｌ−からなる群より選択され、
ここで、Ｌは、単結合又はＣ１−３−アルキルであり；そして
ここで、各々のＲＡｌｋ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；そして
ここで、ＲＡｌｋは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルを表し、そして
ここで、Ｘは、Ｏ又はＳを表し；そして
ここで、ＲＮは、Ｈ又はＣ１−４−アルキルを表し；そして
ここで、Ｒ８は、請求項１又は９に定義されたとおりである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ−Ｏ−、ＨＣＯ、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、ＲＡｌｋ−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、ＲＡｌｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−３−アルキルより選択され、
ここで、各々のＲＡｌｋ、アルキル及びヘテロ環基は、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、ＲＡｌｋは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルを表し；そして
ここで、Ｒ６及びＲ８は、請求項１、８又は９に定義されたとおりである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル及びＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルより選択され、ここで、各々のアルキル基は、場合によりＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−、ＨＯＯＣ−及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ８が、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３-−アルキル、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−、Ｒ６Ｓ−、Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−又は（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−より選択され、ここで、各々のアルキル、アリール及びヘテロ環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｒ７）２Ｎ−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６Ｎ−、Ｒ６−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６Ｎ−及びＲ７−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−より各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し、
そしてＲ６は、請求項１又は８に定義されたとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｒ５が、場合によりＲ８より各々独立して選択される１〜３個の置換基（ここで、Ｒ８は請求項１又は９に定義されたとおりである）で置換されているＣ１−６−アルキルより選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
- 各々のｎが０であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び一種以上の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 患者におけるＧＰＲ１１９酵素の活性の調節により作用を受ける疾患又は病状の処置のための請求項１３に記載の医薬組成物。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び一種以上の追加の治療薬を、場合により一種以上の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- 患者におけるＧＰＲ１１９の活性の調節により作用を受ける疾患又は病状の処置のための請求項１５に記載の医薬組成物。
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