JP5304785B2

JP5304785B2 - スルホンアミド化合物又はその塩

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Publication number: JP5304785B2
Application number: JP2010517994A
Authority: JP
Inventors: 秀樹久保田; 一成塚本; 一紀上條; 浩二加藤; 悠太福田; 英範 ▲薊▼
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2009-06-22
Publication date: 2013-10-02
Anticipated expiration: 2029-06-22
Also published as: EP2305641A4; EP2305641A1; MX2010014232A; AU2009263457A1; WO2009157399A1; RU2011102363A; US20110201616A1; TW201010976A; IL209980A0; RU2481329C2; CN102076660B; AU2009263457B2; ZA201009079B; CN102076660A; CA2728511A1; US8314240B2; KR20110027648A; JPWO2009157399A1

Description

本発明は医薬組成物、殊に下部尿路症状治療用医薬組成物の有効成分として有用なスルホンアミド化合物又はその塩に関する。

下部尿路症状をきたす疾患の一つである過活動膀胱は、失禁の有無にかかわらず尿意切迫感を訴える病態であり、通常、頻尿および夜間頻尿を伴う(Neurourology and Urodynamics, 21, 167-178 (2002))。現在その治療には主に抗コリン薬が使用され、一定の治療成績を示している。しかし、一方で口渇、便秘、かすみ目といった副作用の発現も知られているほか、尿閉の危険性もあるため、前立腺肥大症患者や高齢者には使いづらいことが報告されている。また、抗コリン薬治療で有効性を示さない患者の存在も知られている。以上のことから、過活動膀胱に対する新規機序の薬剤への期待は大きい。

プロスタグランジンE₂（PGE₂）はアラキドン酸を前駆物質とする生体内活性物質であり、G蛋白共役型受容体であるEP1、EP2、EP3およびEP4の4種類のサブタイプを介して生体の機能調節に関与することが知られている。
PGE₂の膀胱内注入がヒトで強い尿意切迫感と膀胱容量減少をきたすこと(Urological Research, 18(5), 349-352 (1990))、PGE₂の膀胱内注入がラットの膀胱容量を減少させることが知られており(The Journal of Urology, 153(6), 2034-2038 (1995))、PGE₂が下部尿路機能に影響する可能性が示唆されている。近年、脊髄損傷モデルラットに対するEP1受容体拮抗剤の投与が排尿機能改善に有用であるとの報告がなされていること（日本泌尿器科学会雑誌、2001年2月、第92巻、第2号、304頁）、尿道狭窄モデルマウスの排尿機能異常がEP1受容体ノックアウトにより消失すること及びPGE₂の膀胱内注入により排尿機能異常が亢進することが示されていることから（特許文献１）、EP1受容体拮抗剤は下部尿路症状の治療薬として有用であると考えられる。

加えて、EP1受容体拮抗剤はその作用機序から、抗コリン薬に特有の副作用の回避が期待できるほか、抗コリン薬治療で有効性を示さない患者に対しても効果が期待できる。また、本剤は知覚神経に作用してより強い自覚症状の改善効果が期待できる。更に脊髄損傷ラットの排尿効率を低下させることなく病態改善効果を示すことが報告されており（第８９回日本泌尿器科学会総会（神戸、2001年）予稿集、MP-305）、前立腺肥大症患者や高齢者にも安全に投与できることが期待できる。
また、PGE₂は炎症や組織障害に伴い局所で産生され、炎症反応を増強すると共に発痛・発熱にも関与することが広く知られている。近年EP1受容体拮抗剤が、炎症性疼痛(Anesthesiology, 97(5), 1254-1262 (2002))、術後疼痛(Anesthesia and Analgesia, 95(6), 1708-1712 (2002))、神経因性疼痛(Anesthesia and Analgesia, 93(4), 1012-1017 (2001))といった各種疼痛モデル動物において有効性を示すことが知られ、また塩酸誘発内臓痛に対するEP1受容体拮抗剤投与の臨床効果についても報告されている(Gastroenterology, 124(1), 18-25 (2003))。以上から、EP1受容体拮抗剤は、各種疼痛の治療薬としても有用であると考えられる。

更に、EP1受容体拮抗剤は大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作用を有することが知られており（特許文献２）、EP1受容体拮抗剤は、大腸癌、膀胱癌、前立腺癌等の治療薬としても有用であると考えられる。

EP1受容体拮抗作用を有するスルホンアミド化合物としては、例えば、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）で示される化合物が報告されている（それぞれ特許文献３、４、５、６）。

（上記式中、Ｒ⁴は（１）水素、（２）Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（３）１個または２個のＣＯＯＺ⁸、ＣＯＮＺ⁹Ｚ¹⁰、ＯＺ⁸基、Ｃ1〜4アルコキシ−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたＣ1〜6アルキル、（４）Ｃ3〜7シクロアルキル、（５）フェニルまたはＣ3〜7シクロアルキルで置換されたＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニルまたはＣ2〜4アルキニルを、Ｚ⁴はＳＯ₂またはＣＯをそれぞれ示す。その他の記号の意味は当該公報参照。）

（上記式中、Ｒ⁵はイソプロピル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピル、２−プロペニルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを示す。その他の記号の意味は当該公報参照。）

（上記式中、Ａ環は置換されていてもよい５〜８員へテロ環を示す。その他の記号の意味は当該公報参照。）

（上記式中、Ａは置換されていてもよいヘテロ環基を、Ｚは低級アルキレンをそれぞれ示す。その他の記号の意味は当該公報参照。）

米国特許出願公開第２００５／００２０６４６号明細書国際公開第００／０６９４６５号パンフレット国際公開第９８／０２７０５３号パンフレット国際公開第０２／０７２５６４号パンフレット国際公開第０６／１２１０９７号パンフレット国際公開第０７／０７２７８２号パンフレット

医薬組成物、特に下部尿路症状治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。

本発明者らは、EP1受容体拮抗剤について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の化合物又はその塩が強力なEP1受容体拮抗作用を有し、頻尿状態を良好に改善することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

（式中、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、Ｒ⁰、ハロゲノ低級アルキル、-ＯＨ又は-Ｏ-Ｒ⁰であるか、或いは、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ結合している隣接する２個の炭素原子と一体となって５〜８員シクロアルケン環を形成してもよく、
Ｒ³は、２−フルオロプロピル、２−フルオロブチル、２，２−ジフルオロエチル又は３−フルオロ−２−メチルプロピルであり、
Ｌは、低級アルキレンであり、
Ａは、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり、
Ｂは、置換されていてもよいフェニレン又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリーレンであり、
Ｘは、−ＣＯ₂Ｒ⁰、−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁰であり、
Ｒ⁰は、低級アルキルである。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する下部尿路症状治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する下部尿路症状治療剤に関する。
また、本発明は、下部尿路症状治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる下部尿路症状治療方法に関する。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は、強力なEP1受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状等の予防及び／又は治療剤として使用できる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C_1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C_1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C_1-2アルキルである。

「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC_1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C_1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C_1-2アルキレンである。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。

「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C_1-6アルキルである。別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換されたC_1-2アルキルであり、またさらに別の態様としては、トリフルオロメチルである。
「５〜８員シクロアルケン環」とは、１個の二重結合を有する炭素数５〜８個の炭化水素環、具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン又はシクロオクテンである。別の態様としては、シクロへプテン又はシクロへキセンであり、さらに別の態様としては、シクロペンテンである。
「Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ結合している隣接する２個の炭素原子と一体となって５〜８員シクロアルケン環を形成してもよい」とは、Ｒ¹及びＲ²がベンゼン環上の隣接する２個の炭素原子と結合し、それら炭素原子と一体となって５〜８員シクロアルケン環を形成してもよいことを意味する。具体的には、Ｒ¹及びＲ²が結合しているベンゼン環と一体となってインダン、テトラヒドロナフタレン等を表してもよいことを意味する。別の態様としては、Ｒ¹及びＲ²が結合しているベンゼン環と一体となってインダンを表す。

「単環式へテロアリール」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環式の５又は６員芳香環で構成される一価基であり、環原子である硫黄又は窒素が酸化されてオキシドやジオキシドを形成してもよい。例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等である。別の態様としては、フリル、チアゾリル又はピリジルである。

「単環式へテロアリーレン」とは、上記「単環式へテロアリール」の環原子上の任意の水素原子を１個除去してなる二価基であり、例えば、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、トリアジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾージイル、オキサジアゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル等である。別の態様としては、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、ピラジンジイル、チオフェンジイル又はチアゾールジイルである。

「フェニレン」とは、フェニルの任意の水素原子を除去してなる二価基であり、具体的には、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン又は1,4-フェニレンである。別の態様としては、1,4-フェニレンである。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個、別の態様としては１〜３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。

Ａの「置換されていてもよいフェニル」又は「置換されていてもよい単環式ヘテロアリール」、及びＢの「置換されていてもよいフェニレン」又は「置換されていてもよい単環式ヘテロアリーレン」における置換基として、例えばハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-ＯＨ及び-Ｏ-低級アルキルからなる群から選択される基が挙げられ、別の態様としてハロゲン、低級アルキル及び-Ｏ-低級アルキルからなる群から選択される基が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物のある態様を以下に示す。
（１）Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なって、ハロゲン、Ｒ⁰、ハロゲノ低級アルキル又は−Ｏ−Ｒ⁰であるか、或いは、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ結合している隣接する２個の炭素原子と一体となってシクロペンテン環又はシクロへキセン環を形成している化合物。別の態様としては、Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なって、ハロゲン又はＲ⁰であるか、或いは、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ結合している隣接する２個の炭素原子と一体となってシクロペンテン環を形成している化合物。さらに別の態様としては、Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なって、ハロゲン又はＲ⁰である化合物。またさらに別の態様としては、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ結合している隣接する２個の炭素原子と一体となってシクロペンテン環を形成している化合物。
（２）Ｒ³が、２−フルオロプロピル、２−フルオロブチル又は３−フルオロ−２−メチルプロピルである化合物。別の態様としては、Ｒ³が２−フルオロプロピルである化合物。さらに別の態様としては、Ｒ³が２−フルオロブチルである化合物。またさらに別の態様としては、Ｒ³が３−フルオロ−２−メチルプロピルである化合物。
（３）Ｌがメチレンである化合物。
（４）Ａが、ハロゲンで置換されたフェニル、メチルで置換されたフリル、メチルで置換されたチアゾリル、２−ピリジル又は３−ピリジルである化合物。別の態様としては、Ａがメチルで置換されたチアゾリル、２−ピリジル又は３−ピリジルである化合物。さらに別の態様としては、Ａがメチルで置換されたチアゾリルである化合物。またさらに別の態様としては、Ａが２−ピリジル又は３−ピリジルである化合物。
（５）Ｂが、チオフェンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、又は、メチル、Ｆ及びメトキシからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいフェニレンである化合物。別の態様としては、Ｂがチオフェンジイル、又は、メチル、Ｆ及びメトキシからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいフェニレンである化合物。さらに別の態様としては、Ｂがフェニレンである化合物。
（６）Ｘが、−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁰である化合物。別の態様としては、Ｘが−ＣＯ₂Ｈである化合物。
（７）上記（１）〜（６）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。

具体的には以下の組み合わせが挙げられる。
（８）Ｌがメチレンである式（Ｉ）の化合物。
（９）Ａがハロゲンで置換されたフェニル、メチルで置換されたフリル、メチルで置換されたチアゾリル、２−ピリジル又は３−ピリジルである（８）の化合物。
（１０）Ｘが−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁰である（９）の化合物。
（１１）Ｒ³が２−フルオロプロピル、２−フルオロブチル又は３−フルオロ−２−メチルプロピルである（１０）の化合物。
（１２）Ｂが、チオフェンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、又は、メチル、Ｆ及びメトキシからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいフェニレンである（１１）の化合物。

本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の（１３）に記載の化合物又はその塩が挙げられる。
（１３）4-[(2-{[(2S)-2-フルオロプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-[(2-{[(2R)-2-フルオロプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-{[(6-{[(2R)-2-フルオロプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸、
4-[(5-クロロ-2-{[(2S)-2-フルオロプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-[(5-クロロ-2-{[(2R)-2-フルオロプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-[(2-{[(2R)-3-フルオロ-2-メチルプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-[(2-{[(2S)-3-フルオロ-2-メチルプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-{[(6-{[(2R)-2-フルオロブチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸、
4-{[(6-{[(2S)-2-フルオロブチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸、
4-[(5-クロロ-2-{[(2R)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-4-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-[(5-クロロ-2-{[(2S)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-4-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-[(2-{[(2S)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-[(2-{[(2R)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]安息香酸、
4-{[(6-{[(2S)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸、
4-{[(6-{[(2R)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸。

式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻分子設計163-198に記載の基が挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。

（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。

（第１製法）

（式中、Lvは脱離基又は-OHを示す。）

本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１）と脱離基を有する化合物（２）との反応により得ることができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物（１）と脱離基を有する化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、tert-ブトキシカリウム等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)

また、本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１）とLvが-OHである化合物（２）との光延反応によっても得ることができる。この反応は、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、DMF等の反応に不活性な溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリフェニルホスファイト、ジフェノキシフェニルホスフィン、ジフェニル（2-ピリジル）ホスフィン、（4-ジメチルアミノ）ジフェニルホスフィン等のホスフィン、及びジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジメチルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボキシレートの存在下、冷却下から室温、好ましくは氷冷下から室温で行うことができる。

（第２製法）

（式中、Ｒ^3Aは２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、又は３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを、Ｒ^3Bは２−フルオロプロピル、２−フルオロブチル、又は３−フルオロ−２−メチルプロピルをそれぞれ示す。）

式（Ｉ）において、Ｒ³が２−フルオロプロピル、２−フルオロブチル、又は３−フルオロ−２−メチルプロピルである化合物（I-a）は化合物（３）の水酸基をフッ素化することによっても得ることができる。この反応は、ハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒中、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化モルホリノ硫黄、2,2-ジフルオロ-1,3-ジメチルイミダゾリジン等のフッ素化剤を用いて、冷却下から室温、好ましくは-78℃から氷冷下で行うことができる。
〔文献〕
M. hudlicky著、「Organic Reactions」、第35巻、513-633項、John Wiley & Sons.、1988年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)

（第３製法）その他の製法
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のようにして得られた本発明化合物から、加水分解、縮合等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば、以下の反応、後述の実施例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
３−１：加水分解反応
式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ₂Ｈである化合物は、第１製法で得られたＸが−ＣＯ₂Ｒ⁰である化合物の加水分解により得ることができる。ここで、加水分解反応は、前記のウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」を参照して行うことができる。

３−２：縮合
式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁰である化合物は、Ｘが−ＣＯ₂Ｈである化合物とスルホンアミドとの縮合により得ることができる。
この反応では、カルボン酸とスルホンアミドを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば４-ジメチルアミノピリジン、4-ピロリジノピリジン等）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸を反応性誘導体へ変換した後にスルホンアミドと反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導体とスルホンアミドとの反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。

（原料合成）
上記製造法において使用する原料化合物は、例えば、前記の特許文献３、４、及び６に記載の方法、後述の製造例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。

式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１ EP1受容体発現細胞を用いた受容体拮抗活性の測定実験
ラットEP1受容体を安定的に発現させたHEK293細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社（American Type Culture Collection））を、実験前日に2X10⁴細胞／ウェルとなるように、96ウェル(well) ポリ-D-リジン-コートプレート（商品名：バイオコートPDL96Wブラック/クリアー、日本ベクトンディッキンソン社）に分注し、37℃、5% 二酸化炭素（CO₂）下にて、10%ウシ胎児血清（FBS）を含む培地（商品名：DMEM、インビトロジェン社）中、一晩培養する。培地をローディングバッファー（蛍光標識試薬（商品名：Fluo3-AM、同仁堂社）、4μMを含む洗浄溶液：ハンクスバランス塩溶液（HBSS）、20mM 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸（HEPES）-水酸化ナトリウム（NaOH）、2.5mMプロベネシド、0.1%ウシ血清アルブミン（BSA））に置き換え、室温で3時間静置した後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー（商品名：ELx405、バイオ-テック（BIO-TEK）インスツルメント社）にて細胞を洗浄した。洗浄溶液であらかじめ溶解、希釈した化合物を添加し、細胞内カルシウム（Ca）濃度測定システム（商品名：FLIPR、モレキュラーデバイス社）にセットした。5分後に最終濃度100nMとなるようにPGE₂を添加し、細胞内Ca濃度変化を測定した。細胞内Ca濃度変化の最大値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。100nMのPGE₂添加時を0%、バッファー添加時の応答を100%としたときに、50%阻害する濃度をIC₅₀値として算出した。いくつかの式（Ｉ）の化合物の試験結果を表１に示す。なお、表中、Exは後記実施例番号を示す。

試験例２ EP1受容体発現細胞を用いた受容体結合実験
ラットEP1受容体は、Ｎ末端にシグナルペプチド（MKTIIALSYIFCLVFA：配列番号１）、およびFLAG配列（DYKDDDDK：配列番号２）を導入したうえ、発現ベクター（商品名：pCEP4、インビトロジェン社）へサブクローニングした。このラットEP1発現ベクターを、トランスフェクション試薬（商品名：Fugene-6、ロシュ・ダイアグノスティックス社）を用いてHEK293EBNA細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社（American Type Culture Collection））にトランスフェクションした後、37℃、5% CO₂下にて、10% FBSを含む培地（商品名：DMEM、インビトロジェン社）中、2日間培養した。培養後の細胞を回収し、細胞溶解液（20mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Tris）緩衝液pH7.5、 5mM エチレンジアミン四酢酸（EDTA））にて細胞を処置し、超遠心（23000回転、 25分X2回）により膜標品を粗調整した。
調整した膜標品（15μg）と³H-PGE₂を含む反応液（150μl、組成：10mM 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)/水酸化カリウム（KOH）pH6.0、 1mM EDTA、10mM 塩化マグネシウム（MgCl₂）、0.02% 3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]プロパンスルホン酸（CHAPS））を、室温で1時間インキュベートした。反応を氷冷バッファーで停止し、減圧下、吸引ろ過して結合した³H-PGE₂をガラスフィルター（商品名：ユニフィルター-96、 GF/B、パーキンエルマー社）にトラップし、結合放射活性をマイクロシンチ（商品名：マイクロシンチ20、パーキンエルマー社）を用いてマイクロプレートシンチレーションカウンター（商品名：トップカウント、パッカード社）で測定した。
解離定数（Kd）値と最大結合量（Bmax）値は、スキャッチャードプロットから求めた（「アナルス・オブ・ザ・ニュー・ヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス(Annals of the New York Academy of Science)」、（米国）、1949年、第51巻、p.660）。非特異的結合は過剰量（2.5μM）の非標識PGE₂の存在下での結合として求めた。化合物による³H-PGE₂結合阻害作用の測定は、³H-PGE₂を2.5nM、および化合物を添加して行った。
各化合物の阻害定数Ki（nM）は次式により求めた：
Ki＝IC₅₀／（1＋（［C］／Kd））
式中、［C］は反応系に用いた³H-PGE₂濃度を表す。
その結果、例えば、実施例７１の化合物は0.47MというKi値を示した。

試験例３酢酸誘発頻尿ラットに対する作用
化合物の抗頻尿作用を病態モデルを用いて検討した。酢酸のラット膀胱内処置により膀胱粘膜が障害され、侵害刺激伝達求心性神経が活性化されることが知られている（「ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）」、（米国）、1992年12月、第12巻、第12号、p.4878-89）。酢酸の膀胱内処置により頻尿状態が誘発されるため、これら症状に対する薬効評価が可能である。
実験には体重200〜450gのWistar系雄性ラット（チャールズリバー社）を用いた。ペントバルビタール（50mg/kg、 i.p.）麻酔下に腹部を正中切開して膀胱を露出し、27Gの注射針を装着したシリンジで膀胱内の残尿を除去した。その後1%酢酸溶液0.5〜0.7mLを膀胱内に注射し、閉創した。その2日後に実験を行った。ラットを代謝ケージに入れ、1時間馴化した後に、被検薬を経口投与し、その直後から6時間排尿重量変化を連続的に測定した。総排尿量を総排尿回数で除することにより、有効膀胱容量を算出した。その結果、酢酸膀胱内処置群においては偽手術群に比べて有効膀胱容量が減少し、頻尿状態を呈した。一方、式（Ｉ）の化合物の中には3mg/kgの最小有効用量(MED)で頻尿状態を良好に改善する化合物があることを確認した。

試験例４チトクロームP450（CYP）3A4酵素阻害試験（薬物間相互作用評価）
（１）阻害試験I（阻害活性Iの算出）
96穴プレートを用いて、基質（ミダゾラム）、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム（0.1mg protein/ml）を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mM リン酸緩衝液中で20分間・・℃でインキュベーションした。その後アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応を停止した。その後サンプルをLC/MSで分析し、次式を用いて阻害活性Iを算出した。
阻害活性I(％)＝100−V_i,I/V_0,I×100
V_i,I：阻害試験Iで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度
V_0,I：阻害試験Iで試験化合物非存在下における基質の代謝速度
（２）阻害試験II（阻害活性IIの算出）
96穴プレートを用いて、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム（0.1 mg protein/ml）を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mM リン酸緩衝液（pH=7.4）の総量145μl中で、30分間37℃でインキュベーションした。その後、基質であるミダゾラムを添加して20分間37℃でインキュベーションした。インキュベーション後、アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応停止した。その後サンプルをLC/MSで分析し、次式を用いて阻害活性IIを算出した。
阻害活性II(％)＝100−V_i,II/V_0,II/(100−阻害活性I(％))×100×100
V_i,II：阻害試験IIで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度
V_0,II：阻害試IIで試験化合物非存在下における基質の代謝速度
いくつかの式（Ｉ）の化合物の試験結果を表２に示す。

以上より、式（Ｉ）の化合物のCYP3A4阻害作用は弱いことが確認され、CYP3A4が代謝に関与する薬剤との薬物相互作用を引き起こす懸念が少ないと考えられる。

試験例５ヒト肝ミクロゾームでの代謝安定性試験
ガラス試験管にて、試験化合物、ヒト肝ミクロゾーム（0.2mg protein/ml）を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mM リン酸緩衝液中（pH7.4）で15分間37℃でインキュベーションした。その後アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応を停止した。その後サンプルをHPLCで分析しintegration plotによりin vitro クリアランス(CLint)を算出した。いくつかの式（Ｉ）の化合物の試験結果を表３に示す。

以上より、式（Ｉ）の化合物はヒト肝臓における代謝に対する安定性が高く、肝初回通過効果を受けにくいと考えられる。

上記の各試験の結果、式（Ｉ）の化合物は強力なEP1受容体拮抗作用を有し、頻尿状態を良好に改善すること、並びに、薬物相互作用を引き起こす懸念が少なく、代謝安定性に優れるなど医薬品として好ましい性質を有することが確認された。従って、下部尿路症状等の治療等に使用できる。さらに、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、体内動態が良好であること、並びに、EP1/EP3受容体作動薬であるサルプロストン(Sulprostone)誘発尿道内圧上昇及び膀胱内圧上昇に対して抑制作用を有することが確認されている。

本発明における「下部尿路症状」をきたす疾患としては、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、前立腺炎などが挙げられる。
本発明における「下部尿路症状」とは、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁などの蓄尿症状、尿勢の低下、尿線の途絶、排尿遅延などの排尿症状および残尿感などの排尿後症状、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、陰嚢痛、骨盤痛などの性器又は下腹部痛を包含する。更に、蓄尿症状、排尿症状及び排尿後症状は、前立腺肥大症に伴う蓄尿症状、排尿症状および排尿後症状を包含する。また、蓄尿症状は、過活動膀胱、膀胱炎および前立腺炎に伴う、蓄尿症状を包含する。

式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。

また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。また、数字の前にPが付いている場合はその番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。また、例えば、1,6のように、複数の製造方法を記載している場合は、対応する原料を用いて、それらの反応を左から順に行って製造したことを示す。）、Dat：物理化学的データ（EI:EI-MS（[M]⁺）; EP：ESI-MS（Pos）(無記載である場合は[M+H]⁺); EN：ESI-MS（Neg）([M-H]^-) ; AP：APCI-MS（Pos）(無記載である場合は[M+H]⁺); FP：FAB-MS（Pos）(無記載である場合は[M+H]⁺)； FN：FAB-MS（Neg）(無記載である場合は[M-H]^-)； NMR1：DMSO-d₆中の¹H-NMRにおけるピークのδ(ppm) ； NMR2：CDCl₃中の¹H-NMRにおけるピークのδ(ppm)）； Me：メチル、Et：エチル、F₃C：トリフルオロメチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、TBDPS：tert-ブチルジフェニルシリル。

製造例１
5-メチルピラジン-2-カルボン酸エチル5.40gを四塩化炭素54.0mLに溶解し、これに1-ブロモコハク酸イミド5.78gと2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）267mgを加え、3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル100mLに懸濁し、不溶物をろ別した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4:1〜1:1）で精製し、5-（ブロモメチル）ピラジン-2-カルボン酸エチル2.62gを得た。
製造例２
6-アミノインダン-5-オール3.88gをTHF 80.0mLと水80.0mLに溶解し、これに氷冷下、水酸化ナトリウム5.21gと二炭酸-ジ-tert-ブチル22.8gを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた溶液に0.1M塩酸水溶液を加え、溶液のpHを5とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4:1）で精製し、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルバミド酸tert-ブチル3.36gを得た。

製造例３
(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルバミド酸tert-ブチル1.00gをDMF 10.0mLに溶解し、これに5-（ブロモメチル）ピラジン-2-カルボン酸エチル1.08gと炭酸カリウム721mgを加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液を、5%w/v クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、5%w/vクエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=9:1〜7:3）で精製し、5-[({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸エチル690mgを得た。
製造例４
5-[({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸エチル690mgを酢酸エチル7.00mLに溶解し、これに4M塩化水素/酢酸エチル溶液4.17mLを加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロパノールを加えて固化し、5-{[(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}ピラジン-2-カルボン酸エチル三塩酸塩712mgを得た。

製造例５
5-{[(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}ピラジン-2-カルボン酸エチル三塩酸塩712mgにピリジン35.6mLと0.21M 4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホニルクロリド/tert-ブチルメチルエーテル溶液35.0mLを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に5%w/vクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=100:1〜95:5）で精製し、5-{[(6-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}ピラジン-2-カルボン酸エチル256mgを得た。
製造例６
(2-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニル) カルバミド酸tert-ブチル2.13gをTHF 44.9mLに溶解し、これに6-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル1.50g、トリフェニルホスフィン7.06g、アゾジカルボン酸ジエチル11.7gを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル30.0mLに溶解し、これに4M塩化水素/酢酸エチル溶液60.0mLを加え、1時間攪拌した。析出した沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥し、6-[(2-アミノ-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]ニコチン酸メチル塩酸塩1.76gを得た。

製造例７
4-({4,5-ジメチル-2-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]フェノキシ}メチル)安息香酸メチル680mgをピリジン6.45mLに溶解し、これに2-メチルオキシラン1.13mLを加え、封管中、80℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=100:1〜99:1）で精製し、4-({2-[(2-ヒドロキシプロピル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-4,5-ジメチルフェノキシ}メチル)安息香酸メチル466mgを得た。
製造例８
2-フルオロ-4-メチル安息香酸15.4gをメタノール200mLに溶解し、これに濃硫酸10.0mLを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、約50mLまで濃縮し、これに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=95:5〜90:10）で精製し、2-フルオロ-4-メチル安息香酸メチル15.2gを得た。

製造例９
6-ニトロインダン-5-オール7.17gをDMF 80.0mLに溶解し、これに4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸メチル10.9gと炭酸カリウム6.63gを加え、50℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=2:1〜1:1）で精製し、2-フルオロ-4-{[(6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸メチル11.1gを得た。
製造例１０
2-フルオロ-4-{[(6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸メチル11.0gを酢酸120mLと水12.0mLに溶解し、これに60℃にて還元鉄8.89gを加え、60℃にて4.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を水と酢酸エチルに懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル=95:5〜90:10）で精製し、4-{[(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-2-フルオロ安息香酸メチル6.06gを得た。

製造例１１
55%水素化ナトリウム/パラフィンオイル1.04gをDMF 40.0mLに懸濁し、これに5℃にて6-ニトロインダン-5-オール3.90gのDMF(10.0mL)溶液を15分かけて滴下し、5℃にて30分間攪拌した。反応液にメトキシメチルクロリド2.15mLを5分かけて滴下した後、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜80:20）で精製し、5-(メトキシメトキシ)-6-ニトロインダン4.20gを得た。
製造例１２
5-(メトキシメトキシ)-6-ニトロインダン4.20gをメタノール42.0mLに溶解し、これに10%パラジウム炭素500mgを加え、水素雰囲気下、室温にて6時間攪拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4:1）で精製し、6-(メトキシメトキシ)インダン-5-アミン3.30gを得た。

製造例１３
6-(メトキシメトキシ)インダン-5-アミン3.30gをピリジン33.0mLに溶解し、これに0.54M 4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホニルクロリド/tert-ブチルメチルエーテル溶液157mLを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水と酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=73:27〜60:40）で精製し、N-[6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド4.79gを得た。

製造例１４
N-[6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド896mg、トリブチルホスフィン665mg及び(2S)-2-フルオロプロパン-1-オール257mgをTHF 8.96mLに溶解し、これに1,1'-[(E)-ジアゼン-1,2-ジイルジカルボニル]ジピペリジン829mgを加え、室温にて終夜攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90:10〜50:50）で精製し、N-[(2S)-2-フルオロプロピル]-N-[6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド632mgを得た。
製造例１５
N-[(2S)-2-フルオロプロピル]-N-[6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド630mgをメタノール3.50mLに溶解し、これに4M塩化水素/ジオキサン溶液1.50mLを加え室温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、N-[(2S)-2-フルオロプロピル]-N-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド586mgを得た。

製造例１６
ピラジン-3,6-ジカルボン酸エチル1.15gをエタノール34.5mLに溶解し、これに１M水酸化ナトリウム水溶液5.64mLを加え、室温にて3.5時間攪拌した。析出した塩をろ取し、これを少量の水に溶解した後、この溶液を1M塩酸水溶液で酸性(pH=2)にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、6-(エトキシカルボニル)ピリダジン-3-カルボン酸435mgを得た。
製造例１７
6-(エトキシカルボニル)ピリダジン-3-カルボン酸435mgをジメトキシエタン11.0mLに溶解し、これに0℃にて4-メチルモルホリン0.424mLとクロロギ酸イソブチル0.531mLを加えた。0℃にて2時間攪拌した後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム294mgの水(2.50mL)懸濁液を加え、0℃にてさらに20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=97:3〜90:10）で精製し、6-(ヒドロキシメチル)ピリダジン-3-カルボン酸エチル184mgを得た。

製造例１８
4-({4,5-ジメチル-2-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]フェノキシ}メチル)安息香酸メチル596mgをDMF 5.96mLに溶解し、これに{[(2S)-3-ブロモ-2-メチルプロピル]オキシ}(tert-ブチル)ジフェニルシラン820mgと炭酸セシウム1.37gを加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=60:40）で精製し、4-[(2-{[(2R)-3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-メチルプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジフェニルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル840mgを得た。
製造例１９
4-[(2-{[(2R)-3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-メチルプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジフェニルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル840mgをTHF 8.40mLに溶解し、これに室温にて1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液0.554mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=60:40〜0:100）で精製し、4-[(2-{[(2R)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-4,5-ジメチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル468mgを得た。

製造例１〜１９の方法と同様にして、後記表に示す製造例２０〜４０の化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを表４〜６に示す。

実施例１
4-{[(6-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸メチル311mg、2-フルオロ-1-プロパノール63.6mg、トリフェニルホスフィン356mgをTHF 4.0mLに溶解し、これに氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル591mgを加え、室温にて20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜60:40）で精製し、4-{[(6-{(2-フルオロプロピル)[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸メチル364mgを得た。
実施例２
N-[(2S)-2-フルオロプロピル]-N-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド133mg、トリブチルホスフィン94.4mg及び5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸エチル71.5mgをTHF 1.33mLに溶解し、これに1,1'-[(E)-ジアゼン-1,2-ジイルジカルボニル]ジピペリジン118mgを加え室温にて終夜攪拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=80:20）で精製し、5-{[(6-{[(2S)-2-フルオロプロピル][(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン-2-カルボン酸エチル116mgを得た。

実施例３
N-[(2S)-2-フルオロプロピル]-N-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド137mgをDMF 1.05mLに溶解し、これに2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル139mgと炭酸カリウム102mgを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1:1）で精製し、2-{[(6-{[(2S)-2-フルオロプロピル][(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル154mgを得た。
実施例４
4-({2-[(2-ヒドロキシプロピル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-4,5-ジメチルフェノキシ}メチル)安息香酸メチル460mgをジクロロメタン4.00mLに溶解し、これに氷冷下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄161mgを滴下し、氷冷下30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3:1〜1:1）で精製し、4-({2-[(2-フルオロプロピル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-4,5-ジメチルフェノキシ}メチル)安息香酸メチル109mgを得た。

実施例５
4-{[(6-{(2-フルオロプロピル)[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸メチルを351mgをTHF 5.00mLとメタノール5.00mLに溶解し、これに1M水酸化ナトリウム水溶液2.03mLを加え50℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に5% w/vクエン酸水溶液とクロロホルムを加え、有機層をIsotute社製Phase Separate-filterを用いて分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール5.00mLに溶解し、これに水酸化ナトリウム水溶液0.765mLを加え、減圧濃縮し、得られた粗製物にイソプロパノール/エタノールを加えて結晶化し、ろ取、減圧乾燥して、4-{[(6-{(2-フルオロプロピル)[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸ナトリウム268mgを得た。

実施例６
6-[({6-[(2-フルオロプロピル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}オキシ)メチル]ニコチン酸メチルを148mgをTHF 3.00mLとメタノール1.50mLに溶解し、これに1M水酸化ナトリウム水溶液1.50mLを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に5% w/vクエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた粗製物にイソプロパノール/ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、ろ取、減圧乾燥して、6-[({6-[(2-フルオロプロピル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}オキシ)メチル]ニコチン酸79mgを得た。
実施例７
4-{[(6-{[(2S)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸312mgをDMF 4.00mLに溶解し、室温にて1,1'-カルボニルジイミダゾール125mgを加えた。室温にて1時間攪拌した後、メタンスルホンアミド79.6mgと1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン127mgを加え、室温にてさらに18時間攪拌した。反応液に水を加え、1M塩酸水溶液で酸性(pH=1)にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=97:3〜95:5）で精製し、得られた残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加えて固化し、ろ取、減圧乾燥して、4-{[(6-{[(2S)-2-フルオロプロピル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド278mgを得た。

実施例１〜７の方法と同様にして、後記表に示す実施例８〜１２１の化合物を製造した。実施例化合物の構造を表７〜１９に、製造法及び物理化学的データを表２０〜２４にそれぞれ示す。

以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表されるアミノ酸配列は、人工的に合成したシグナルペプチド配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表されるアミノ酸配列は、人工的に合成したFLAG配列である。

Claims

4-{[(6-{[(2R)-2-フルオロプロピル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}安息香酸又はその塩。
請求項１記載の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物。
EP1受容体拮抗剤である、請求項２記載の医薬組成物。
下部尿路症状の治療剤である、請求項３記載の医薬組成物。
下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、又は前立腺炎である、請求項４記載の医薬組成物。
下部尿路症状の治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、又は前立腺炎である、請求項６記載の使用。