JP5279021B2

JP5279021B2 - Ｇｐｒ５４アゴニスト活性を有する新規化合物

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Publication number: JP5279021B2
Application number: JP2008513066A
Authority: JP
Inventors: 信孝藤井; 真也大石; 健嗣富田; 歩新居田
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Kyoto University NUC
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Kyoto University NUC
Priority date: 2006-04-26
Filing date: 2006-10-24
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2026-10-24
Also published as: WO2007125619A1; US20100160241A1; US8183212B2; JPWO2007125619A1

Description

本発明は、ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物に関する。

メタスチン（Ｍｅｔａｓｔｉｎ）はアミノ酸５４残基から成るＣ末端アミド型の単鎖ペプチドで、Ｇｑ蛋白質に共役する７回膜貫通型受容体ＧＰＲ５４の内在性リガンドとして発見された。メタスチンのアミノ酸配列は、ヒト癌転移抑制遺伝子ＫｉＳＳ−１の遺伝子産物断片のアミノ酸配列に一致しており、実際にメタスチンが、肺移行性ＧＰＲ５４発現黒色腫細胞の転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）を有意に阻害することが報告されている（例えば、ＯｈｔａｋｉＴ，ＳｈｉｎｔａｎｉＹ，ＨｏｎｄａＳ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ
Ｈ，ＨｏｒｉＡ，ＫａｎｅｈａｓｈｉＫ，ＴｅｒａｏＹ，ＫｕｍａｎｏＳ，ＴａｋａｔｓｕＹ，ＭａｓｕｄａＹ，ＩｓｈｉｂａｓｈｉＹ，ＷａｔａｎａｂｅＴ，ＡｓａｄａＭ，ＹａｍａｄａＴ，ＳｕｅｎａｇａＭ，ＫｉｔａｄａＣ，ＵｓｕｋｉＳ，ＫｕｒｏｋａｗａＴ，ＯｎｄａＨ，ＮｉｓｈｉｍｕｒａＯ，ＦｕｊｉｎｏＭ．Ｎａｔｕｒｅ．２００１，４１１，６１３−７．）。同様に、ＧＰＲ５４発現膵癌細胞の移動能も抑制することが明らかとなっている（例えば、ＭａｓｕｉＴ，Ｄｏｉ
Ｒ，ＭｏｒｉＴ，ＴｏｙｏｄａＥ，ＫｏｉｚｕｍｉＭ，ＫａｍｉＫ，ＩｔｏＤ，ＰｅｉｐｅｒＳＣ，ＢｒｏａｃｈＪＲ，ＯｉｓｈｉＳ，ＮｉｉｄａＡ，ＦｕｊｉｉＮ，ＩｍａｍｕｒａＭ．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ．２００４Ｆｅｂ２７；３１５（１）：８５−９２．）。また、メタスチンがヒトの胎盤から単離され、その血中濃度が妊娠期に著しく高いこと、さらにはＧＰＲ５４が下垂体等に強く発現していることから、性機能調節に関するｍｅｔａｓｔｉｎ／ＧＰＲ５４系の役割が注目されている。また、近年では、脳内のＧＰＲ５４にアゴニストが作用することによりゴナドトロピン等の性ホルモンの放出が促進されること、ＧＰＲ５４の機能欠損が性機能低下症の原因になることが報告されている。従って、ｍｅｔａｓｔｉｎ／ＧＰＲ５４系は癌転移抑制及び性機能性疾患の両面において非常に魅力的な創薬標的である。
本発明者らは、ＧＰＲ５４を標的とする新規化学療法剤の開発を目標として低分子アゴニストの創製研究に着手した。本発明者らは、その第一段階として全長メタスチンの約１０倍ものＧＰＲ５４結合親和性を有するメタスチン（４５−５４）（配列番号１）を基盤骨格とするメタスチンの低分子化研究を行った。文献情報を基に、Ｃ末端側にＲＷ−ａｍｉｄｅ骨格を配置し、スペーサーを介してＮ末端側に塩基性官能基を有する短鎖ペプチドを設計し、種々誘導体の合成、活性評価を行った結果、メタスチン（分子量５８５７．５）と同等のＧＰＲ５４アゴニスト活性を有しながら大幅に低分子化された５残基ペプチド誘導体ＦＭ０５２ａ１（分子量９９２．２：配列番号２）およびＦＭ０５３ａ２（分子量８５２．０：配列番号３）を見出した（例えば、Ｈｏｒｉｋｏｓｈｉ，Ｙ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｔａｋａｔｓｕ，Ｙ．；Ｏｈｔａｋｉ，Ｔ．；Ｋｉｔａｄａ，Ｃ．；Ｕｓｕｋｉ，Ｓ．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００３，８８，９１４−９１９．）。本発明者らは、さらに高活性新規ＧＰＲ５４アゴニストの開発を試みた。

本発明は、低分子であって、且つ優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物、ならびに該化合物を含有する医薬組成物を提供することを主な目的とする。
本発明者らは、上記ペンタペプチド（ＦＭ０５２ａ１及びＦＭ０５３ａ２）について、鋭意検討を行った結果、Ｎ末端に（ｉ）アリール基又は全体として電子吸引性の性質を有するアリール基、（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の芳香族複素環基、又は（ｉｉｉ）低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ置換フェニルカルボニルオキシ基、アミノ基及び水酸基からなる群より選択される１〜３個の電子供与性基で置換されたアリール基を有するように修飾されたペンタペプチドが、優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を有することを見出した。本発明は、上記知見に基づいてさらに研究を重ねた結果得られたものである。
本発明は、以下の化合物及び該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
〔１〕下記一般式（１）で示される化合物。
（式中、
Ｒ^１は、
（ｉ）アリール基又は全体として電子吸引性の性質を有するアリール基、
（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の芳香族複素環基、又は
（ｉｉｉ）低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ置換フェニルカルボニルオキシ基、アミノ基及び水酸基からなる群より選択される１〜３個の電子供与性基で置換されたアリール基
を表す；
Ｒ^２は、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−及び−ＣＨ_２−ＮＨ−からなる群より選択されるいずれか１種を表す；
Ｒ^３は、芳香族基又はシクロアルキル基を有するメチル基を表す；
Ｒ^４は、水素原子、メチル基、フェニル基及びベンジル基からなる群より選択されるいずれか１種を表す；
Ｒ^２が−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−又は−ＣＨ_２−ＮＨ−であるとき、Ｒ^２中の窒素原子がＲ^４と結合して、−Ｒ^２−ＣＨＲ^４−は、
を形成してもよい
（ここで、Ｒ^７は、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＨ_２−を表す）；
Ｒ^５は、芳香族基を有するメチル基を表す；
Ｒ^６は、アミノ基又はアミノ基のＮ−アルキル置換体を表す。）
〔２〕Ｒ^１が、２−ピロリル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−フルオロフェニル基からなる群より選択されるいずれか１種である、上記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ｒ^３が、ベンジル基、ナフチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基からなる群より選択されるいずれか１種である、上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物。
〔４〕Ｒ^４が、水素原子である、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物。
〔５〕Ｒ^５は、３−インドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンジル基及びヒドロキシベンジル基からなる群より選択されるいずれか１種を表す、上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物。
〔６〕上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含有する医薬組成物。
〔７〕ＧＰＲ５４の活性化が予防又は治療上有効な疾患に対するものである、上記〔６〕記載の医薬組成物。
〔８〕上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載される化合物を含有する、癌の転移抑制剤。〔９〕癌が、黒色腫又は膵臓癌である上記〔８〕に記載の転移抑制剤。
〔１０〕上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載される化合物を含有する、不妊治療剤。
発明の詳細な説明
以下、本発明の化合物及び該化合物を含有する医薬組成物について説明する。
尚、本明細書に記載されるペプチドは、ペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。
本明細書において、アミノ酸を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。すなわち、Ｐｈｅはフェニルアラニンを、Ｇｌｙはグリシンを、Ｌｅｕはロイシンを、Ａｒｇはアルギニンを、Ｔｒｐはトリプトファンをそれぞれ示す。
１．ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物
本発明の化合物は、下記一般式（１）によって表される。
（式中、
Ｒ^１は、
（ｉ）アリール基又は全体として電子吸引性の性質を有するアリール基、
（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の芳香族複素環基、又は
（ｉｉｉ）低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ置換フェニルカルボニルオキシ基、アミノ基及び水酸基からなる群より選択される１〜３個の電子供与性基で置換されたアリール基
を表す；
Ｒ^２は、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−及び−ＣＨ_２−ＮＨ−からなる群より選択されるいずれか１種を表す；
Ｒ^３は、芳香族基又はシクロアルキル基を有するメチル基を表す；
Ｒ^４は、水素原子、メチル基、フェニル基及びベンジル基からなる群より選択されるいずれか１種を表す；
Ｒ^２が−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−又は−ＣＨ_２−ＮＨ−であるとき、Ｒ^２中の窒素原子がＲ^４と結合して、−Ｒ^２−ＣＨＲ^４−は、
を形成してもよい
（ここで、Ｒ^７は、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＨ_２−を表す）；
Ｒ^５は、芳香族基を有するメチル基を表す；
Ｒ^６は、アミノ基又はアミノ基のＮ−アルキル置換体を表す。）
（ｉ）アリール基又は全体として電子吸引性の性質を有するアリール基
本発明において、アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。本発明において、全体として電子吸引性の性質を有するアリール基とは、必要に応じて１〜３個、好ましくは１個の電子吸引性置換基を有する該アリール基を指す。アリール基上に２以上の置換基が存在する場合、置換基は、互いに同一又は異なっていてもよい。さらに、前記アリール基は、電子吸引性置換基のみを有するアリール基、あるいは電子吸引性基及び電子供与性基を有するアリール基であってＲ^１全体として電子吸引性の効果の方が上回っているアリール基を指す。
上記電子吸引性置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、−ＮＯ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２−、−ＣＨＯ、−ＣＦ_３、Ｒ−ＣＯ−、−ＣＮ等が挙げられ、好ましくはハロゲン、ニトロ基であり、より好ましくはフッ素及び塩素であり、特に好ましくはフッ素である。
（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の芳香族複素環基
本発明において、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等の窒素原子を１又は２個有する５員〜７員、好ましくは５員〜６員の窒素含有芳香族複素環基；フリル基等の酸素含有芳香族複素環基；チエニル基等の硫黄含有芳香族複素環基が挙げられる。これらのなかでも、好ましくは窒素原子を１又は２個有する５員〜７員、好ましくは５員〜６員の芳香族複素環基であり、より好ましくはピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基等が挙げられる。
さらに、上記芳香族複素環基は、置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個有しているものであってもよい。置換基としては、前記と同様、電気吸引性置換基であることが好ましく、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、−ＮＯ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２−、−ＣＨＯ、−ＣＦ_３、Ｒ−ＣＯ−、−ＣＮ等が挙げられ、好ましくはハロゲン、ニトロ基であり、より好ましくはフッ素である。上記芳香族複素環基が２以上の置換基を有する場合、置換基は、互いに同一又は異なっていてもよい。
（ｉｉｉ）１〜３個の電子供与性基で置換されたアリール基
また、本発明においてＲ^１は、１〜３個の電子供与性基で置換されたアリール基であってもよい。ここで、アリール基は、上記（ｉ）と同様に定義される。電子供与性の置換基としては、例えば、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ置換フェニルカルボニルオキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。また、アリール基上に２以上の置換基が存在する場合、置換基は、互いに同一又は異なっていてもよい。
本発明において低級アルコキシ基として、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。前記低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、３−メチルプロポキシ基、２，２，２−トリメチルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が含まれ、好ましくはメトキシ基である。
本発明においてヒドロキシ低級アルキル基として、炭素数１〜６の水酸基を有するアルキル基が挙げられる。前記ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等が含まれ、好ましくはヒドロキシメチル基である。
本発明においてアミノ低級アルキル基として、炭素数１〜６、好ましくは１〜３のアミノ基を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。炭素数１〜６のアミノアルキル基としては、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノｎ−プロピル基、アミノｉ−プロピル基、アミノｎ−ブチル基、アミノｓｅｃ−ブチル基、アミノｔｅｒｔ−ブチル基、アミノｎ−ペンチル基、アミノｉ−ペンチル基、アミノｔｅｒｔ−ペンチル基、アミノネオペンチル基、アミノ２−ペンチル基、アミノ３−ペンチル基、アミノｎ−ヘキシル基及びアミノ２−ヘキシル基等が含まれる。このうち、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノｎ−プロピル基及びアミノｉ−プロピル基が好ましい。
本発明において、低級アルカノイルアミノ低級アルキル基として、アミノ基上に炭素数１〜６個のアルカノイル基を１〜２個有する、前記アミノ低級アルキル基が挙げられる。低級アルカノイルアミノ低級アルキル基としては、例えば、Ｎ−アセチルアミノメチル基、ホルミルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ペンチルカルボニルアミノメチル基等が挙げられ、好ましくはＮ−アセチルアミノメチル基である。
本発明において、ヒドロキシ置換フェニルカルボニルオキシ基として、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されたフェニルカルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくは２−ヒドロキシ置換フェニルカルボニルオキシ基である。
上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）においてアリール基又は芳香族複素環基上の置換基の位置は、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基又はピリミジル基の場合、４位がニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の電子吸引性基で置換されたものであればＧＰＲ５４アゴニスト活性が高く、好ましい。また、前記と同じ理由で、前記フェニル基又は複素環基の３位は、修飾されていないものであることが好ましい。さらに、何れの置換基もメタ位は水素であること、あるいは、３位の炭素に水素原子が付加されていることが好ましい。
上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）に例示される基のうち、Ｒ^１として本発明の化合物において好ましい置換基の例を以下に示す。
本発明においてＲ^２は、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−−ＣＨ_２−ＮＨ−等を表す。なかでも、好ましくは−ＣＯ−ＮＨ−である。
Ｒ^３は、芳香族基又はシクロアルキル基を有するメチル基を表し、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。なかでも、Ｒ^３がベンジル基又はナフチルメチル基であれば、優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を発揮することができ、好ましい。
Ｒ^４は、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基を表し、好ましくは水素原子である。
また、Ｒ^２が−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−又は−ＣＨ_２−ＮＨ−であるとき、Ｒ^４は、Ｒ^４が結合する炭素原子とＲ^２の窒素原子と結合して５員又は６員の複素環基を形成してもよく、−Ｒ^２−ＣＨＲ^４−は、例えば下記のような構造を示す（ここで、Ｒ^７は、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＨ_２−を表す）。
Ｒ^５は、芳香族基を有するメチル基を表す。芳香族基を有するメチル基としては、例えば、３−インドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基等が挙げられ、好ましくは３−インドリルメチル基、ベンジル基である。
本発明のＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物は、Ｃ末端にカルボキシル基が存在するとＧＰＲ５４アゴニスト活性が著しく低下することから、Ｃ末端アミド型であることが好ましい。従って、本発明においてＲ^６は、アミノ基；又はＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等のアミノ基のＮ−アルキル置換体を表し、好ましくはアミノ基である。
本発明において優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を発揮し得る好ましい化合物としては、例えば、下記一般式（２）の化合物が挙げられる。
（式中、Ｒ^１は、２−ピロリル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基を表す。）
Ｒ^２が、−ＣＯ−ＮＨ−の場合、本発明の化合物は、公知のポリペプチド合成法、例えば、Ｆｍｏｃ固相合成法、液相合成法等、及び公知のアミノ酸の保護化方法によって製造することができる。また、本発明の化合物は、環状ペプチドの形態であってもよい。環状ペプチドとして合成する場合は、従来公知の方法に従って合成でき、例えば、ペプチド鎖を伸長させた後、アジド法等により分子内環化することによって得られる。このようにして得られた本発明の化合物は、例えば、抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー等）、電気泳動、向流分配等、公知の手段により単離精製することができる。
また、Ｒ^２が−ＣＯ−ＮＨ−以外の場合は、例えば、以下のように合成することができる。
Ｒ^２が−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、（Ａ）部分は、あらかじめ公知の方法により保護基を有するＲ^１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＲ^３−ＣＯ_２ＨもしくはＮＨ−ＣＨＲ^３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＲ^４−ＣＯ_２Ｈを調製した後、これを公知のポリペプチド合成法に用いることより合成できる。
Ｒ^２が−ＳＯ_２−ＮＨ−の場合、（Ａ）部分は、公知のポリペプチド合成法とＲＳＯ_２Ｃｌ（５ｅｑ．）−ピリジン（５ｅｑ．）による公知のスルホンアミド合成法を組み合わせることで合成できる。
Ｒ^２が−ＣＨ_２−ＮＨ−の場合、（Ａ）部分は、公知のポリペプチド合成法とアルデヒド（５ｅｑ）−水素化アセトキシホウ素ナトリウムによる公知の置換アミン合成法を組み合わせることで合成できる。
本発明の化合物の（Ｂ）部分は、上述した公知のポリペプチド合成方法に従って合成することができる。
上記のようにして得られる（Ａ）部分と、（Ｂ）部分を、ペプチド合成の常法に従って、アミド結合で縮合することにより、本発明の化合物を得ることができる。
上記のようにして得られる本発明の化合物は、ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する。本発明においてアゴニスト活性とは、フルアゴニスト及びパーシャルアゴニストの両方の活性を含むものである。
また、上記一般式（１）で示される本発明の化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も包含される。
２．医薬組成物
本発明は、上記の方法によって得られる化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物をも提供する。
薬学的に許容される塩としては、酸または塩基との生理学的に許容される塩が挙げられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩、あるいは、例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等の有機酸との塩などが挙げられる。これらの塩から、１種を選択して単独で使用することもでき、また、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
本発明の化合物及び／又は上記塩を、薬学的に許容される従来公知の賦形剤、希釈剤、担体等と共に医薬組成物として調製することができる。
賦形剤としては、例えば、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等が挙げられ、１種単独あるいは２種以上を組み合わせて使用される。
希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられ、１種単独あるいは２種以上を組み合わせて使用される。
担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ、１種単独あるいは２種以上を組み合わせて使用される。
上記以外に、添加剤として、例えば、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、付湿剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩を、得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択し使用することができる。さらに、本発明の医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を配合し、調製することもできる。
本発明の医薬組成物の剤型としては、経口又は非経口（例、局所、直腸、静脈投与等）の別を問わず、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられる。また、注射剤の形態に調製する場合であれば、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣に投与することができる。
また、本発明の医薬組成物が液状である場合は、凍結保存または凍結乾燥等により水分を除去して保存してもよい。凍結乾燥製剤は、使用時に注射用蒸留水等を加え、再度溶解して使用される。
上記医薬組成物の投与量は、所望の治療効果、投与法、治療期間、患者の年齢、性別その他の条件などに応じて適宜設定され得るが、通常、有効成分である本発明の化合物を、１日成人１人に対して体重１ｋｇ当り、１ｐｇ〜１ｇ程度、好ましくは１ｐｇ〜１０ｍｇ程度、より好ましくは１ｐｇ〜１μｇ、さらに好ましくは１ｐｇ〜５００ｎｇ程度、１ｐｇ〜５０ｎｇ程度、１ｐｇ〜１ｎｇ程度である。本発明の医薬組成物は、１日に１回又は数回に分けて投与することができる。
また、本発明の化合物を、有効成分として単独で使用することもできるが、他の薬物と併用して用いることもできる。本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、患者に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、薬剤の組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物との投与形態は、特に限定されず、本発明の化合物又はその塩と併用薬物とが、同時又は時間差をおいて組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物と本発明の医薬組成物を１つの製剤として調製する場合であっても、担体、賦形剤等は、前記した本発明の医薬組成物に用いられるものと同様のものを使用することができる。また、本発明の化合物に対する併用薬物との配合比率又は投与比率は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜設定することができる。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違し、併用薬物の効果、通常採用されている投与量に基づいて適宜設定され得る。
３．適用
本発明の化合物は、７回膜貫通型受容体であるＧＰＲ５４に特異的に結合して受容体を活性化し、その内因性リガンドであるメタスチン（別名：キスペプチン）の作用を増強し得る。従って本発明の化合物は、ＧＰＲ５４の活性化及びそれに伴うメタスチンの作用増強が、その予防又は治療（症状の改善、緩和又は治癒を目的とする処置を含む）に有効な疾患に好適に用いることができる。具体的には以下のような疾患が例示される。
メタスチンは、癌転移、性機能の制御等に関わる内因性リガンドである。
メタスチンが、肺移行性ＧＰＲ５４発現黒色腫細胞の転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）を有意に阻害すること、膵癌細胞の移動を抑制し得ること等が報告されている。従って、本発明の化合物を含有する組成物は、黒色腫、膵臓癌等の癌の転移抑制剤として使用できる。
さらに、本発明の化合物は、性機能低下抑制作用を有することから、性ホルモン又は性腺刺激ホルモンの分泌調節異常を改善することも可能である。また、本発明の限定的解釈を望むものではないが、例えば、本発明の化合物がＧＰＲ５４アゴニストとして作用することにより、細胞の遊走能が抑制され、受精卵の着床が促されることによって、不妊治療剤としての効果も期待される。
また、Ｊｅａｎ−ＭａｒｃＮａｖｅｎｏｔｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４；６５：２２．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ１５，２００５により、ＫｉＳＳ−１遺伝子産物由来のｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ−１０（ｋｐ−１０）がＧＰＲ５４を活性化し、ＣＸＣＲ４のはたらきを抑制することが明らかとなった。ＣＸＣＲ４は、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の一つとしてＣＸＣＲ４遺伝子によってコードされるヒト型レセプター蛋白質であり、癌転移・増殖、慢性関節リューマチ、肺線維症、慢性リンパ性Ｂ細胞白血病、ＨＩＶ感染等の様々な疾患に関与していることが知られている。
従って、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、ＣＸＣＲ４が関与する疾患に抑制的にはたらくと予想される。ＣＸＣＲ４が関与する疾患としては、エイズ、慢性リンパ性Ｂ細胞白血病、ＣＸＣＲ４を発現している癌種、例えば、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、歯肉癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌を含む大腸癌、肝臓癌、胆のう癌、膵臓癌、鼻腔癌、肺癌、骨肉腫、軟部組織癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、白血病、慢性関節リューマチ等が挙げられる。また、火傷等の外傷においてもＣＸＣＲ４の関与が示唆されていることから、火傷等の治癒を目的として本発明の化合物を含む医薬組成物を適用することができると考えられる。

以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、本実施例では、上記一般式（１）のＲ^２が−ＣＯＮＨ−であるペンタペプチドを作製し、そのＧＰＲ５４アゴニスト活性を測定した。
１．ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物の合成方法及び活性評価方法
ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物（ペンタペプチド誘導体）は、Ｒｉｎｋ−ａｍｉｄｅ樹脂を用いた従来のＦｍｏｃ固相合成法により調製した（ＦｉｅｌｄｓＧＢ，ＮｏｂｌｅＲＬ．，ＩｎｔＪＰｅｐｔＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．１９９０；３５，１６１−２１４．）。得られたペンタペプチド誘導体のＧＰＲ５４アゴニスト活性は、受容体刺激に付随する細胞内Ｃａ^２＋イオン濃度の上昇を蛍光強度として測定するＦｌｉｐｒａｓｓａｙ法により評価した。活性値は、１０^−６Ｍのメタスチン（４５−５４）を添加したときの蛍光強度を１００％とし、ペンタペプチド誘導体１０^−８Ｍ添加時における蛍光強度の値（％ａｃｔｉｖｉｔｙ）として算出した。また、５０％のアゴニスト活性を示すペンタペプチド誘導体の濃度をＥＣ_５０とし、メタスチン（４５−５４）との比活性値をＱ（＝ＥＣ_５０（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）／ＥＣ_５０［メタスチン（４５−５４）］）によって算出した。以降、アゴニスト活性の比較は主にＱ値を用いて行った。
これまでの研究で、本発明者らは、メタスチン（分子量５８５７．５）と同等のＧＰＲ５４アゴニスト活性を有しながら、大幅に低分子化されたペンタペプチド誘導体ＦＭ０５２ａ１（分子量９９２．２）及びＦＭ０５３ａ２（分子量８５２．０）を得ている（Ｎｉｉｄａ，Ａｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，１３４−１３７．）。
このＦＭ０５２ａ１のピコリル基を二つとも取り除いたＮ末端アミノ誘導体である化合物６を作製したところ、ＦＭ０５２ａ１とほぼ同等の活性を示した（表Ｉ）。化合物６はＮ末端修飾工程を必要とせず、ＦＭ０５２ａ１に比べて精製容易であったため、以下の構造活性相関研究は主に化合物６を基本として行った。
２．アミノ酸側鎖の構造とＧＰＲ５４アゴニスト活性の相関
ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物の構造的要求を精査する目的で、ペンタペプチド誘導体の１位のアミノ酸残基（Ｘａａ^１）の最適化を検討した（表ＩＩ）。化合物６のＰｈｅ^１をベンゼン環より大きな芳香環であるナフタレン環を有するＬ−３−（２−ｎａｐｈｔｈｙｌ）ａｌａｎｉｎｅ（Ｎａｌ（２））で置換した化合物８は、化合物６の約４倍の強い活性を示したことから、Ｐｈｅ^１の側鎖空間には大きな疎水ポケットの存在が示唆された。
３．Ｎ末端アシル基の構造とＧＰＲ５４アゴニスト活性
本発明者らは、Ｎ末端領域の修飾により活性の向上が可能ではないかと考えた。そこで、本発明者らは、Ｎ末端アシル基の構造とＧＰＲ５４アゴニスト活性の相関を調べるため、化合物６に加え、Ｒ^ｙ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２で表されるペンタペプチド誘導体のＲ^ｙとして、下記表ＩＩＩに表される置換基を有する化合物２０〜３２及び３５〜３９を作製した。
化合物８及び上記表ＩＩＩに示される置換基を有する化合物を、以下の方法に従って得た。
［製造例１］：化合物６の製造
４−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
（１）保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド樹脂からＦｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去後、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ（５ｅｑ）を加え、ＤＭＦ中、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。
（２）各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、４−（アミノメチル）安息香酸残基を樹脂に導入し、保護基保護化ポリペプチド樹脂を得た。
（３）脱保護基および樹脂からのポリペプチドの分離及び精製
上記Ｎ端修飾ポリペプチド樹脂に対して、ＴＦＡ−チオアニソール−ｍ−クレゾール−１，２−エタンジチオール−ＴＭＳＢｒ（１１５：１６：７５：７５：２４）で０℃、１時間反応させた。反応混合物から樹脂を濾別し、ＴＦＡで２回洗浄し、瀘液、洗液を合わせたものに水冷乾燥エーテルを加え、生じた沈殿物を遠心沈降とデカンテーションにより上澄みから分離した。得られた残さを冷エーテルで洗浄し、０．１％ＴＦＡ水−アセトニトリル混液に溶解した。本水溶液を大量分取型ＨＰＬＣ（コスモジール５Ｃ１８ＡＲ−ＩＩカラム：アセトニトリル−水）により精製し、単一ピークのポリペプチドを得、凍結乾燥した。純度は、ＨＰＬＣにより確認した。
［製造例２］：化合物８の製造
４−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｎａｌ（２）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により８を製造した。但し、フェニルアラニンの代わりにＬ−３−（２−ナフチル）アラニンを用いた。
［製造例３］：化合物２０の製造
４−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２０を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−アミノ安息香酸を用いた。
［製造例４］：化合物２１の製造
３−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２１を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに３−アミノ安息香酸を用いた。
［製造例５］：化合物２２の製造
２−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２２を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに２−アミノ安息香酸を用いた。
［製造例６］：化合物２３の製造
４−ｐｙｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２３を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりにイソニコチン酸を用いた。
［製造例７］：化合物２４の製造
３−ｐｙｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２４を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりにニコチン酸を用いた。
［製造例８］：化合物２５の製造
２−ｐｙｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２５を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりにピコリン酸を用いた。
［製造例９］：化合物２６の製造
４−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２６を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−イミダゾールカルボン酸を用いた。
［製造例１０］：化合物２７の製造
２−ｐｙｒｒｏｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２７を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに２−ピロールカルボン酸を用いた。
［製造例１１］：化合物２８の製造
Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−４−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２８を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸残基の縮合後、無水安息香酸（１０ｅｑ．）をＤＩＰＥＡ存在下反応させた。
［製造例１２］：化合物２９の製造
４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により２９を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−（ヒドロキシメチル）安息香酸を用いた。
［製造例１３］：化合物３０の製造
４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３０を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ安息香酸を用いた。
［製造例１４］：化合物３１の製造
３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３１を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ安息香酸を用いた。
［製造例１５］：化合物３２および３３の製造
２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３２を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりにサリチル酸を用いた。化合物３３は化合物３２の副生成物として得られた。
［製造例１６］：化合物３５の製造
４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３５を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−アニス酸を用いた。
［製造例１７］：化合物３６の製造
ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３６を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに安息香酸を用いた。
［製造例１８］：化合物３７の製造
４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３７を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を用いた。
［製造例１９］：化合物３８の製造
４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３８を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用いた。
［製造例２０］：化合物３９の製造
４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ_２
製造例１と同様の方法により３９を製造した。但し、４−（アミノメチル）安息香酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いた。
このうち、化合物２０、２５、２６、２７、２８、３０、３６、３７、３８及び３９についてＧＰＲ５４アゴニスト活性を測定した結果を表ＩＶに示す。
特に、ベンゾイル環上の４−位に電子吸引性基を有する誘導体３７−３９の活性を評価したところ、すべての化合物が無置換ベンゾイル誘導体３６よりも強いアゴニスト活性を示した。特に、４−フルオロベンゾイル誘導体３９にはメタスチン（４５−５４）の約１．６倍、無置換ベンゾイル誘導体３６の約２．５倍もの強力な活性が認められた。
ｍ−位の修飾体が低い活性を示す傾向は幅広い置換基において認められたため、この傾向は置換基の存在に起因するのではなく、むしろ、ｍ−位の水素原子の欠損によるものであると考えた。すなわち、ｍ−位の水素原子が活性発現に寄与していると推測された。
本実施例において得られた化合物の化学的特性を、下記表Ｖ．に示す。

配列番号１は、メタスチン（４５−５４）のアミノ酸配列を表す。
配列番号２は、ＦＭ０５２ａ１のアミノ酸配列を表す。
配列番号３は、ＦＭ０５３ａ２のアミノ酸配列を表す。
配列番号４は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ６のアミノ酸配列を表す。
配列番号５は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ８のアミノ酸配列を表す。
配列番号６は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２０のアミノ酸配列を表す。
配列番号７は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２１のアミノ酸配列を表す。
配列番号８は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２２のアミノ酸配列を表す。
配列番号９は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２３のアミノ酸配列を表す。
配列番号１０は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２４のアミノ酸配列を表す。
配列番号１１は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２５のアミノ酸配列を表す。
配列番号１２は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２６のアミノ酸配列を表す。
配列番号１３は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２７のアミノ酸配列を表す。
配列番号１４は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２８のアミノ酸配列を表す。
配列番号１５は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２９のアミノ酸配列を表す。
配列番号１６は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３０のアミノ酸配列を表す。
配列番号１７は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３１のアミノ酸配列を表す。
配列番号１８は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３２のアミノ酸配列を表す。
配列番号１９は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３３のアミノ酸配列を表す。
配列番号２０は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３５のアミノ酸配列を表す。
配列番号２１は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３６のアミノ酸配列を表す。
配列番号２２は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３７のアミノ酸配列を表す。
配列番号２３は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３８のアミノ酸配列を表す。
配列番号２４は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ３９のアミノ酸配列を表す。

本発明によれば、低分子であって、優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物を提供することができる。本発明の化合物は、７回膜貫通型受容体であるＧＰＲ５４に特異的に結合して受容体を活性化し、その内因性リガンドであるメタスチン（別名：キスペプチン）の作用を増強する。本発明の化合物は、天然型のメタスチンに比べ、大幅に低分子化されており、且つＧＰＲ５４アゴニスト活性が飛躍的に高められたものである。また、本発明の化合物は、生体内においてペプチダーゼによる分解を受けないように修飾されていることから、効率的にＧＰＲ５４アゴニストとして作用し得るものである。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、ＧＰＲ５４受容体アゴニスト作用を介して、癌の転移抑制剤、ならびに不妊症、性ホルモン及び性腺刺激ホルモンの分泌調節異常に対する予防又は治療剤として有効に使用され得る。
また、メタスチンが、癌の転移・増殖、リウマチ性関節炎、肺線維症、ＨＩＶ感染と密接な関連のあるＣＸＣＲ４−ケモカイン受容体（ＣＸＣＲ４）に対して抑制的に作用することが明らかとなったことから、本発明の医薬組成物は、これらの疾患の予防又は治療剤としても効果があるものと期待される。さらに、副作用が懸念されるＣＸＣＲ４アンタゴニストやＣＸＣＲ４モノクローナル抗体にかえて、本発明の化合物を含有する医薬組成物を利用することも可能である。
本出願は、日本で出願された特願２００６−１２２３０５を基礎としておりそれの内容は本明細書に全て包含されるものである。
［配列表］

Claims

下記一般式（１）で示される化合物。
（式中、
Ｒ^１は、
を表す；
Ｒ^２は、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−及び−ＣＨ_２−ＮＨ−からなる群より選択されるいずれか１種を表す；
Ｒ^３は、芳香族基又はシクロアルキル基を有するメチル基を表す；
Ｒ^４は、水素原子、メチル基、フェニル基及びベンジル基からなる群より選択されるいずれか１種を表す；
Ｒ^２が−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＮＨ−又は−ＣＨ_２−ＮＨ−であるとき、Ｒ^２中の窒素原子がＲ^４と結合して、−Ｒ^２−ＣＨＲ^４−は、
を形成してもよい
（ここで、Ｒ^７は、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＨ_２−を表す）；
Ｒ^５は、芳香族基を有するメチル基を表す；
Ｒ^６は、アミノ基又はアミノ基のＮ−アルキル置換体を表す。）
Ｒ^３が、ベンジル基、ナフチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基からなる群より選択されるいずれか１種である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^５は、３−インドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンジル基及びヒドロキシベンジル基からなる群より選択されるいずれか１種を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含有する医薬組成物。
ＧＰＲ５４の活性化が予防又は治療上有効な疾患に対するものである、請求項５に記載の医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載される化合物を含有する、癌の転移抑制剤。
癌が、黒色腫又は膵臓癌である請求項７に記載の転移抑制剤。
請求項１〜４のいずれか一項に記載される化合物を含有する、不妊治療剤。