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JP5269281B2 - フルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用 - Google Patents

フルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規のフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロイソインドリル化合物、これらの化合物の医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を哺乳動物においてPDE4阻害、異常なTNF-αレベルおよび/またはMMP阻害に関連する疾病の治療または予防に使用する方法を包含する。
2.1 TNF-α
腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)は、主として炎症および単核食細胞により免疫刺激剤に応答して放出されるサイトカインである。TNF-αは、分化、リクルートメント、増殖、およびタンパク質分解のようなほとんどの細胞プロセスを増大させることができる。低レベルでは、TNF-αは感染源、腫瘍、および組織の損傷に対する保護の作用を有する。けれども、TNF-αはまた、多くの疾病において役割を有する。ヒトのような哺乳動物に投与された場合、TNF-αは、炎症、発熱、心血管系の効果、出血、凝固、および急性感染およびショック状態の場合に見られるものと同様な急性期応答を引き起こし、または悪化させる。TNF-αの生産の増大または乱れは、多くの疾病および医学的状態、たとえば、固形腫瘍および血液運搬(blood-born)腫瘍のような癌；欝血性心不全のような心臓病；ならびにウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患に関与している。
癌は特に破壊的な疾病であり、血液中のTNF-αレベルの増加は、癌の危険性と拡散に関与する。正常には、健康な被験体において、癌細胞は循環系の中で生き延びることができないが、その理由の１つは血管の内層が腫瘍細胞の滲出に対する障壁として作用することである。けれども、in vitroにおいて、サイトカインのレベルの増加が内皮への癌細胞の接着を実質的に増加させることが示されている。１つの説明は、TNF-αのようなサイトカインがELAM-1（内皮白血球接着分子）と呼ばれる細胞表面受容体の生合成および発現を刺激することである。ELAM-1は、LEC-CAMとして知られ、LECAM-1およびGMP-140を含むカルシウム依存細胞接着受容体のファミリーのメンバーである。炎症反応の間に、内皮細胞上のELAM-1は白血球の「ホーミング受容体」として機能する。内皮細胞上のELAM-1は、サイトカインにより処理された内皮への結腸癌細胞の接着の増加を仲介することが示された(Riceら、1989, Science 246:1303-1306)。
関節炎、関節炎に関連する状態（たとえば、変形性関節症および慢性関節リウマチ）、炎症性腸疾患、敗血症、乾癬、慢性閉塞性肺疾患および慢性炎症性肺疾患のような炎症性疾患もまた、広く見られる問題の多い疾病である。TNF-αは炎症反応に中心的な役割を果たしており、炎症性疾患の動物モデルにおいてそのアンタゴニストを投与すると慢性および急性反応が遮断される。
TNF-α生産の増大または乱れは、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、および自己免疫疾患に関与している。このような疾病の例には、HIV；肝炎；成人呼吸窮迫症候群；骨吸収病；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症性疾患；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血症性ショック；敗血症；内毒素性ショック；血流力学ショック；敗血症症候群；虚血性再灌流後損傷；髄膜炎；乾癬；線維症；悪液質；対宿主性移植片病(GVHD)；移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ様脊椎炎；慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎および変形性関節症のような関節炎の状態；オステオポローシス；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；多発性硬化；全身性紅斑性狼瘡；らい病におけるENL；放射線による損傷；喘息；および酸素過剰肺胞損傷が含まれるが、これらに限定されない。Traceyら, 1987, Nature 330: 662-664およびHinshawら, 1990, Circ. Shock 30: 279-292 (内毒素性ショック); Dezubeら, 1990, Lancet, 335: 662 (悪液質); Millarら, 1989, Lancet 2: 712-714およびFerrai- Balivieraら, 1989, Arch. Surg. 124: 1400-1405 (成人呼吸窮迫症候群); Bertoliniら, 1986, Nature 319: 516-518, Johnsonら, 1989, Endocrinology 124: 1424-1427, Hollerら, 1990, Blood 75: 1011-1016, およびGrauら, 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586-1591 (骨吸収病); Pignetら, 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnetteら, 1989, Inflammation 13:329-339およびBaughmanら, 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (慢性肺炎症性疾患); Elliotら, 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141-145 (慢性関節リウマチ); von Dullemenら, 1995, Gastroenterology, 109: 129-135 (クローン病); Duhら, 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5974-5978, Pollら, 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 782-785, Montoら, 1990, Blood 79: 2670, Clouseら, 1989, J. Immunol. 142,431-438, Pollら, 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poliら, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-784, Folksら, 1989, PNAS 86: 2365- 2368 (HIVおよびHIVの結果としての日和見感染)。
2.2 PDE4
サイクリックアデノシン3’,5’-一リン酸(cAMP)もまた、喘息および炎症のような（これらに限定されない）多くの疾病および状態において役割を果たしている（LoweおよびCheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992）。炎症性白血球におけるcAMPの上昇がその活性、およびそれに続くTNF-αおよび核因子χB (NF-χB)を含む炎症仲介物質の放出を阻害することが示されている。また、cAMPレベルの増加は気道平滑筋の弛緩をもたらす。
cAMPの不活性化の主要な細胞メカニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)と呼ばれるイソ酵素のファミリーによるcAMPの分解であると考えられている(BeavoおよびReitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990)。PDEのファミリーには12の公知のメンバーが存在する。PDEタイプIV (PDE4)の阻害が炎症により仲介される放出の阻害および気道平滑筋の弛緩の両方に特に有効であるということがわかっている(Vergheseら, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995)。そこで、PDE4を特異的に阻害する化合物は、心血管または抗血小板効果のような望ましくない副作用を最小限に抑えながら、炎症を阻害し、気道平滑筋の弛緩を促進すると思われる。
cAMPに特異的なPDE4ファミリーは現在最大で、少なくとも４個のイソ酵素(a-d)、および多数のスプライス変異型から構成される(Houslay, M.D.ら, 「薬理学の進歩」(Advances in Pharmecology) 44, J. Augustら編, p.225, 1998)。多くの異なるプロモーターにより調節される細胞特異的パターンに発現される総計20以上のPDE4イソ型が存在すると思われる。選択的PDE4阻害剤が求められてきた疾病状態には、喘息、アトピー性皮膚炎、うつ病、再灌流損傷、敗血症性ショック、毒性ショック、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、自己免疫糖尿病、尿崩症、多発脳梗塞性痴呆、AIDS、癌、クローン病、多発性硬化、大脳虚血、乾癬、異型移植片拒絶、再狭窄、潰瘍性大腸炎、悪液質、大脳マラリア、アレルギー性鼻結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、好酸球肉芽腫、および自己免疫脳脊髄炎が含まれる(Houslayら, 1998)。PDE4は脳および大部分の炎症細胞中に存在し、とりわけ、アトピー性皮膚炎または湿疹、喘息、および枯草熱を含む多くの疾病において異常に高いレベルで見出されている（OHSU flyer and J. of Allergy and Clinical Immunology, 70: 452-457, 1982, Greweらを参照されたい）。アトピー性疾患にかかっている個体において、上昇したPDE4活性が、彼らの末梢血単核白血球、T細胞、マスト細胞、好中球および好塩基球に見出される。この増加したPDE活性はcAMPレベルを減少させ、これらの細胞におけるcAMP制御を崩壊させる。これが、影響を受けた個人の血液および組織における免疫応答の増加をもたらす。
PDE4阻害剤の臨床的な使用により、これらが喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および他のアレルギー性障害、たとえばアトピー性皮膚炎および枯草熱のモデルに強い活性を有する広いスペクトルの抗炎症薬であることが示された。使用されてきたPDE4阻害剤には、テオフィリン、ロリプラム、デンブフィリン、ARIFLO、ROFLUMILAST、CDP 840（トリアリールエタン）およびCP80633（ピリミドン）が含まれる。PDE4阻害剤は、好酸球反応、好塩基球ヒスタミン放出の減少、IgE、PGE2、IL10合成の減少、および抗CD3刺激Il-4生産の減少に影響を与えることが示されている。同様に、PDE4阻害剤は好中球機能を遮断することが示されている。好中球は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および他のアレルギー性障害において主要な役割を果たしている。PDE4阻害剤は、肺の構造を崩壊させ、それにより気道の機能をも崩壊させる好中球と関連する、接着細胞、反応性酸素種、インターロイキン(IL)-8および好中球エラスターゼの放出を阻害することが示されている。PDE阻害剤は、多数の機能経路に影響を与え、多数の免疫および炎症系路に作用し、多くの免疫仲介物質の合成または放出に影響を与える(J. M. HanifinおよびS. C. Chan, 「アトピー性皮膚炎-新規のホスホジエステラーゼ阻害剤の治療への関与、T細胞の単球調節異常」(Atopic Dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodiesterase Inhibitors, Monocyte Dysregulation of T Cells), AACI News, 7/2,1995 ; J. M. Hanifinら, 「タイプ４ホスホジエステラーゼ阻害剤はアトピー性皮膚炎に対して臨床およびin vitroの抗炎症効果を有する」(Type 4 Phosphodiesterase Inhibitors Have clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effects in Atopic Dermatitis), Journal of Investigative Dermatology, 1996, 107, pp51-56)。
PDE-4阻害剤の第１世代は、PDE4活性を阻害し、この酵素の過剰発現により引き起こされる多くの炎症性の問題を緩和するのに有効であった。けれども、それらの有効性は、特に全身的に使用した場合に、副作用である悪心および嘔吐のために限定されていた(Huangら, Curr. Opin. In Chem. Biol. 2001, 5:432-438)。実際、今日までに開発されたすべてのPDE-4阻害剤は中枢神経系および胃腸管副作用、すなわち、頭痛、悪心/嘔吐、および胃の分泌を伴う低分子化合物であった。
2.3 MMP
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は結合組織の分解および改造作用に関与するプロテアーゼ（酵素）のファミリーである。MMPによる細胞外マトリックスの過度の分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、癌、多発性硬化、骨吸収疾患（たとえば、オステオポローシス）、慢性閉塞性肺疾患、再狭窄、発作を伴う脳出血、歯周病、迷入脈管形成、腫瘍の侵襲および転移、角膜および胃の潰瘍化、皮膚の潰瘍化、動脈瘤疾患、および糖尿病の合併症を含む多くの疾病の病因に関与している。したがって、MMPの阻害は、このタイプの疾病への治療的介入の良い標的であると考えられている。MMP阻害活性を有する多くの化合物が報告されている(R. A. Nigelら, Current Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 4, 7-16, (1994), R. P. Beckettら, Drug Discovery Today, Vol.1, 16-26, (1996) )。しかしながら、それらのほとんどはMMPの基質を構成するコラーゲン分子における酵素による開裂部位のアミノ酸配列に基づいて設計されたペプチド誘導体であるので、小さい分子のMMP阻害剤に対する必要性が存在する。
したがって、当業界において、PDE4阻害剤、TNF-α生産を調節する化合物およびMMP生産を阻害する化合物が依然として必要とされている。特に、副作用がない、または小さい、in vivo活性を有する阻害剤が必要とされている。
3. 発明の概要
本発明は、PDE4の阻害により仲介される疾病、ならびにTNF-αおよびMMPにより仲介される疾病の治療に有用な化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物および上記の化合物および組成物をさまざまな疾病の治療に使用する方法を提供する。
本明細書において提供される化合物は、式I：
Figure 0005269281
[式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、またはSO2である；
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、-CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNである；
R1およびR2はそれぞれ独立して、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、または-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であって、R1およびR2のうち少なくとも１つはCHF2である；
R3は、-NR4R5、アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルである；
R4およびR5はそれぞれ独立して、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6である；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールである；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、-H、ハロゲン、ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである、または、X1、X2、X3およびX4のうちの２つが連結してシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する（たとえば、X1およびX2、X2およびX3、X3およびX4、X1およびX3、X2およびX4、またはX1およびX4が、芳香族であってもよい３、４、５、６、または７員環を形成することにより、イソインドリル環と共に二環系を形成する）；および
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、またはアリールである]
を有する、またはこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグである。
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物または哺乳動物細胞のPDE4をモジュレートする、特にその生産を阻害する、またはそのレベルを下げる方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物または哺乳動物細胞のTNF-αの生産をモジュレートする、またはそのレベルを下げる方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物または哺乳動物細胞のMMPの生産をモジュレートする、特に阻害する、またはそのレベルを下げる方法に関する。
医薬組成物、投与の方式、製剤、および上記の化合物を単独でまたは組み合わせて使用する方法を下により詳細に記載する。
3.1 略語および定義
本明細書において使用される略語は、他に定義されない限り、一般に使用されるものである。
本明細書において、「治療する」および「治療」という用語は、下記の(1)から(7)を含む意味である：
(1) 疾病および/またはその付随する症状を緩和またはなくすこと；
(2) 被験体が疾病にかかるのを妨げること；
(3) 被験体の疾病にかかるリスクを減らすこと；
(4) 疾病にかかる確率を減らす、または疾病にかかる可能性をなくすこと；
(5) 疾病を予防すること、すなわち、疾病に曝された、またはかかりやすい傾向を有するが、まだその疾病を経験していない、または症状を示していない哺乳動物において、疾病の臨床的症状が発現しないようにすること；
(6) 疾病を阻害すること、すなわち、疾病またはその臨床的症状の発現を押さえるまたは減少させること；または
(7) 疾病を和らげること、すなわち、疾病またはその臨床的症状の後退をおこすこと。
「治療上有効な量」という用語は、治療されている状態または障害の１つまたはそれ以上の症状の発現を妨げる、またはそれらをある程度緩和する、ならびに疾病そのものの原因を緩和または根絶するのに十分な、投与される化合物の量を指す。
本明細書において、「PDE4応答性の状態または障害」または「PDE4阻害により仲介される」または「PDE4の阻害により仲介される」という用語は、PDE4活性のモジュレーションに好ましく応答する状態または障害を指す。PDE4のモジュレーションに対する好ましい応答には、疾病および/またはそれに付随する症状の緩和または消滅、疾病の阻害、すなわち疾病またはその臨床的症状の発現の阻止または減少、および疾病またはその臨床的症状の後退が含まれる。PDE4応答性の状態または疾病はPDE4のモジュレーションに完全にまたは部分的に応答性であり得る。PDE4応答性の状態または障害は、不適切な、たとえば、正常よりも小さいまたは大きいPDE4活性を伴う可能性がある。不適切なPDE4機能活性は、正常にはPDE4を発現しない細胞におけるPDE4の発現、PDE4発現の減少（たとえば、脂質および代謝の障害および疾病につながる）、またはPDE4発現の増加の結果として生じ得る。PDE4応答性の状態または疾病は、PDE4に仲介される状態または疾病を含む。
「アルキル」という用語は、それのみで、または別の置換基の一部として、他に断らない限り、直鎖または分枝鎖、非環式または環式炭化水素基、またはそれらの組合せであって、完全な飽和、一または多不飽和であってよく、二価または多価基を含んでもよく、指定された通りの数の炭素原子を有する（すなわち、C0-10は１〜10個の炭素原子が存在する、または炭素原子が存在しないことを意味する、すなわち、Cが０である場合、直接の結合が存在する）ものを意味する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、たとえばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の同族体および異性体のような基が含まれる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、およびより高級の同族体および異性体が含まれる。「アルキル」の用語は他に断らない限り、下に「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」としてより詳細に定義するアルキルの誘導体をも含む意味である。「アルキレン」の用語は、それのみで、または別の置換基の一部として、アルカンから誘導される二価の基を意味し、たとえば-CH2CH2CH2CH2-がその一例である。典型的には、アルキル基は１〜24個の炭素原子を有するが、本発明には10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的に８個以下の炭素原子を有する、短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
「ヘテロアルキル」という用語は、それのみで、または別の用語と組み合わせて、他に断らない限り、安定な直鎖または分枝鎖、非環式または環式炭化水素基またはそれらの組合せであって、記載された数の炭素原子、ならびにO、N、SiおよびSからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよいものを意味する。ヘテロ原子O、NおよびSはヘテロアルキル基の内部のいかなる位置にあってもよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残りの部分に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のいかなる位置にあってもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれる。たとえば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように、２個までのヘテロ原子が隣接していてもよい。また、「ヘテロアルキル」という用語には、下に「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」としてより詳細に記載する基も含まれる。「ヘテロアルキレン」という用語は、それのみで、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例としては、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-が挙げられる。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ分子は鎖の末端の一方または両方に位置してもよい。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレンに結合する基に関して、結合基の方向性は問われない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それらのみで、または他の用語と組み合わせて、他に断らない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式型を表す。したがって、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語に含まれることを意味する。さらに、「C3-18シクロアルキル」という用語は、３〜18個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はヘテロ環が分子の残りの部分に結合する位置にあってもよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル等が含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それらのみで、または別の置換基の一部として、他に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、ハロゲン原子により置換されたアルキルであって、上記ハロゲン原子は同一または異なっていてよく、ハロゲン原子の数は１〜(2m’+1)（m’はアルキル基中の炭素原子の総数である）の範囲であるものを含む意味である。たとえば、「ハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含む意味である。そこで、「ハロアルキル」という用語はモノハロアルキル（１個のハロゲン原子により置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２〜(2m’+1)の範囲の数のハロゲン原子により置換されたアルキルで、m’はアルキル基中の炭素原子の総数である）を含む。「ペルハロアルキル」という用語は、他に断らない限り、m’がアルキル基中の炭素原子の総数である場合に、(2m’+1)個のハロゲン原子により置換されたアルキルを意味する。たとえば、「ペルハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチル等を含む意味である。
「アリール」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて（たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、他に断らない限り、１個の環または縮合しているか共有結合により結合しているかの複数の環（３個まで）である芳香族置換基を意味する。環はそれぞれ０〜４個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてよく、この場合、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を含むアリール基は「ヘテロアリール」と呼ばれ、ヘテロ原子により分子の残りの部分と結合していてもよい。アリール基の例には、フェニル、
1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、オキサジアゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、トリアゾリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれるが、これらに限定されない。上記のそれぞれのアリール環系への置換基は、下に記載する許容される置換基の群より選択される。
「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合している（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）またはアリール基がヘテロアルキル基に結合している（たとえば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル等）基を含む意味である。
上記の用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」）は、指示された基の置換型および非置換型の両方を含む意味である。それぞれのタイプの基に好ましい置換基を下に記載する。
アルキルおよびヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基も含む）に対する置換基は、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’’’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-CNおよび-NO2から選択されるさまざまな基であってよく、０〜(2N+1)（Nは上記の基の炭素原子の総数である）の範囲の数で存在し得る。R’、R”およびR’’’はそれぞれ独立して、水素、無置換(C1-C8)アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリール；1〜3個のハロゲン、無置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基により置換されたアリール、またはアリール-(C1-C4)アルキル基を指す。R’およびR”が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、これらが窒素原子と共に結合する炭素原子と組み合わせて、N、OおよびSからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５、６または７員環を形成してもよい。たとえば、-NR’R”は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。上記の置換基についての論述から、当業者は「アルキル」という用語が、ハロアルキル（たとえば、-CF3および-CH2CF3）およびアシル（たとえば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等）のような置換アルキル基を含む意味であることを理解するであろう。
同様に、アリール基に対する置換基はさまざまであって、ハロゲン、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R’’’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され、０〜芳香族環系上の空いている原子価の総数までの範囲の数で存在する。それぞれのR’、R”およびR’’’は独立して、水素、(C1-C8)アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリール、(無置換アリール)-(C1-C4)アルキルおよび(無置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから選択される。
本明細書において、「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)およびケイ素(Si)を含む意味である。
「製薬上許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じた、比較的毒性のない酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を含む意味である。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有する場合、上記化合物の中性型を溶媒なしで、または適当な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることにより塩基付加塩が得られる。製薬上許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有する場合には、上記化合物の中性型を、溶媒なしで、または適当な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより酸付加塩が得られる。製薬上許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸等のようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる(たとえば、Bergeら, (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は塩基性および酸性の両方の官能基を有し、塩基付加塩および酸付加塩のいずれにも変換することができる。
化合物の中性型は、塩を塩基または酸と接触させ、通常の方法により親化合物を単離することにより再生成することができる。化合物の親型は、極性溶媒に対する溶解度のようなある種の物理的性質においてさまざまな塩型と異なるが、他の点では本発明の目的に関して塩は親型の化合物と同等である。
塩型に加えて、本発明はプロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書において、「プロドラッグ」という用語は、他に指示しない限り、化合物の誘導体であって、生物学的な条件下(in vitroまたはin vivo)で、加水分解、酸化、または他の反応をおこなって上記化合物を与えることができるものを意味する。プロドラッグの例には、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバミン酸エステル、生体加水分解性炭酸エステル、生体加水分解性ウレイド、および生体加水分解性リン酸エステル類似体のような生体において加水分解される基を含む本発明の化合物の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO2、-ONO、または-ONO2基を含む本発明の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、「1 Burgerの医化学および薬物の発見」(1 Burger’s Medical Chemistry and Drug Discovery), 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編、第５版、1995)、および「プロドラッグの設計」(Design of Prodrugs) (H. Bundgaad編、Elselvier, New York 1985)に記載されるもののような公知の方法を用いて調製することができる。
本明細書において、「生体加水分解性アミド」、「生体加水分解性エステル」、「生体加水分解性カルバミン酸エステル」、「生体加水分解性炭酸エステル」、「生体加水分解性ウレイド」、「生体加水分解性リン酸エステル」という用語は、他に指示しない限り、1) 化合物の生物活性を妨害しないが、上記化合物に、取り込み、活性の持続時間、または活性の開始のようなin vivoにおける有利な特性を与えることができる；2) 生物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物に変換するという性質のいずれかを有する、化合物のアミド、エステル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、ウレイド、またはリン酸エステルをそれぞれ意味する。生体分解性エステルの例には、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（たとえば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（たとえば、フタリジルおよびチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（たとえば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、およびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアシルアミノアルキルエステル（たとえな、アセトアミドメチルエステル）が含まれるが、これらに限定されない。生体加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド、∀-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれるが、これらに限定されない。生体加水分解性カルバミン酸エステルの例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環およびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに溶媒和型（水和型を含む）で存在することができる。一般的に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとされる。本発明のある種の化合物は、複数の結晶またはアモルファス型で存在し得る。一般的に、すべての物理型は本発明により意図される使用に関して同等であり、本発明の範囲に入るものとされる。
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はすべて本発明の範囲に包含されるものとする。これらの異性体は、通常の方法を用いて分割または不斉合成して、異性体を「光学的に純粋」、すなわち、その他方の異性体を実質的に含まない、好ましくは85%、90%、95%または97%のエナンチオマー過剰率にすることができる。好ましくは、本発明の化合物は、実質的にその他方のエナンチオマーを含まない、実質的に純粋な(R)または(S)エナンチオマーとして投与される。
また、本発明の化合物は、上記化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。たとえば、化合物は、たとえばトリチウム(3H)、ヨウ素-125 (125I)または炭素-14 (14C)のような放射性同位元素により放射能標識されてもよい。放射能標識された化合物は治療薬、たとえば、癌治療薬、研究用試薬、たとえば、アッセイ試薬、および診断薬、たとえばin vivo造影剤として有用である。本発明の化合物のすべての種類の同位体が、放射性であってもなくても、本発明の範囲に包含されるものとする。
4. 詳細な説明
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾病を治療または予防するのに有用な、新規の化合物およびその組成物を含む。本発明はさらに、癌；ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、および自己免疫疾患；および細菌感染を含むがこれらに限定されない疾病または障害を治療または予防するためのこれらの化合物の使用をも含む。本発明の化合物は、過剰な、不十分なまたは調節されていないレベルのPDE4、TNF-α、またはMMPにより引き起こされる、または悪化する疾病を治療または予防するのに特に有用である。
本明細書において提供される化合物は、式I：
Figure 0005269281
[式中、
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、またはSO2である；
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、-CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNである；
R1およびR2はそれぞれ独立して、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、または-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であって、R1およびR2のうち少なくとも１つはCHF2である；
R3は、-NR4R5、アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルである；
R4およびR5はそれぞれ独立して、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6である；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールである；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、-H、ハロゲン、ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである、または、X1、X2、X3およびX4のうちの２つが連結してシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する（たとえば、X1およびX2、X2およびX3、X3およびX4、X1およびX3、X2およびX4、またはX1およびX4が、芳香族であってもよい３、４、５、６、または７員環を形成することにより、イソインドリル環と共に二環系を形成する）；ならびに
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、またはアリールである]
を有する、またはこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグである。
好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-N-(R7R8)2である。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-NHC=O-(R8)である。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-NHC=ON(R7R8)である。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-NHC=OO(R7R8)である。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-O-R8である。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つはNH2である。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-NHC(O)(R8)である。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つはハロゲンである。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-シクロプロピルである。
別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも１つは(C0-4-アルキル)-NHC(O)-(R8)であり、X1、X2、X3、およびX4の１つはハロゲンである。
さらに別の好ましい実施形態において、X1、X2、X3、およびX4のうち３つはHである。
別の実施形態において、X1またはX2のいずれかが置換されている。
好ましい実施形態において、R1またはR2は-CHF2であり、他方がC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。より好ましくは、R1またはR2は独立して、メチル、エチル、シクロペンチルまたは-CHF2である。最も好ましくは、R1またはR2のうち１つが必ず-CHF2である。
別の好ましい実施形態において、Yは -C(O)-またはCH2である。
別の好ましい実施形態において、Zは、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-アルキル、-CH2OH、-CHNH2、-SO2CH3、-C(O)CH3、-C(O)NHOHまたは-CH2N(CH3)2である。
別の実施形態において、Zは１〜６炭素原子のヒドロキシアルキル基である。
本発明の化合物は一般的に固体の形で存在し、公知の方法により再結晶して高い純度、好ましくは95%よりも大きい純度、より好ましくは98%よりも大きい純度の結晶を得ることができる。狭い融点範囲が純度の指標であるので、本発明の化合物は一般的に３℃〜４℃以内の幅の融点、より好ましくは２℃以内の幅の融点を有する。
本発明のさまざまな化合物が１個以上のキラル中心を有し、エナンチオマーのラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。この発明は上記の化合物の立体的に純粋な形の使用、ならびに上記の形の混合物の使用を包含する。たとえば、同量または異なる量の本発明の特定の化合物のエナンチオマーを含む混合物を本発明の方法および組成物に使用してもよい。これらの異性体は不斉合成することができ、またはキラルカラムまたはキラル分割剤のような標準的な技術を用いて分割することができる。たとえば、Jacques, J.ら, 「エナンチオマー、ラセミ体および分割」(Enantiomers, Racemates and Resolutions) (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.ら, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L., 「炭素化合物の立体化学」(Stereochemistry of Carbon Compounds) (McGraw-Hill, NY, 1962);および Wilen, S. H., 「分割剤および光学分割一覧」(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions) p. 268 (E. L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心および/または二重結合を有していてもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。本発明によれば、本明細書に記載される化学構造、および、したがって本発明の化合物は、すべての対応するエナンチオマーおよび立体異性体、すなわち、立体的に純粋な形（たとえば、純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、または純粋なジアステレオマー）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体の混合物、たとえばラセミ体の両方を包含する。
本発明の化合物は、特定のキラル中心に関して上記化合物が約80% ee（エナンチオマー過剰）以上、好ましくは特定のキラル中心に関して90% ee以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して95% eeである場合に、キラル中心に関して光学活性または鏡像異性的に純粋（すなわち、実質的にR-型、または実質的にS-型）であると見なされる。したがって、本発明は、鏡像異性的に純粋である、一方のエナンチオマーが多い、およびラセミ混合物である式Iの化合物のすべてを包含する。
本発明の化合物のエナンチオマーおよび立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化のような公知の方法によりそれらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。また、エナンチオマーおよび立体異性体は、立体的にまたは鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から、公知の不斉合成法により得ることもできる。
本発明はさらに、式Iの範囲に含まれる化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物に投与された後に、in vivoで生物変換により式Iの範囲に含まれる化合物に変換する化合物を指す。式Iの範囲に含まれる化合物のプロドラッグは、「Burgerの医薬化学および薬品化学」(Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry)、第５版、第１巻、pp.172-178, 949-982 (1995)に記載されるもののような公知の方法を用いて合成することができる。
本明細書において、本発明の化合物はその化学構造および/または化学名により定義される。化合物が化学構造および化学名の両方により記載されており、化学構造および化学名が相反する場合には、化学構造により化合物が決定される。
別の実施形態において、本発明はさらに治療上有効な、または予防上有効な量の１つ以上の本発明の化合物、および製薬上許容される媒体または担体を含む医薬組成物を提供する。製薬上許容される媒体または担体は、添加物、希釈剤、またはそれらの混合物を含む。「治療上有効な量」という用語は、獣医または医師により治療されている哺乳動物において生物学的または医学的応答を引き出すような本発明の化合物の量を意味する。「予防上有効な」という用語は、獣医または医師が予防、阻害、または軽減しようとしている医学的状態を有する哺乳動物の苦痛を予防もしくは阻害、または軽減するような本発明の化合物の量を意味する。
別の実施形態において、本発明は哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてPDE4を阻害する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてTNF-αの生産をモジュレートする、またはレベルを下げる方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてMMPを阻害する方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物における望ましくない脈管形成を治療する方法に関する。脈管形成に関連する疾病は当業者に公知である。
本発明の別の実施形態は、脊髄形成異常症候群(MDS)を治療または予防する方法であって、上記の治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効な量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。MDSは、多様な造血幹細胞障害の群を指す。MDSは、形態および成熟に欠陥を有する細胞骨髄（異常骨髄生産(dysmyelopoiesis)）、末梢血血球減少、および急性白血病の進行のさまざまなリスクを特徴とし、無効な血液細胞生産の結果として生じる。The Merck Manual 953 (第17版、1999)およびListら, 1990, J. Clin, Oncol. 8:1424。
本発明の別の実施形態は、骨髄増殖性疾患(MPD)を治療または予防する方法であって、上記の治療または予防を必要とする患者に、治療上または予防上有効な量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。骨髄増殖性疾患(MPD)は、造血幹細胞のクローン異常を特徴とする障害の群を指す。たとえば、「最新医学診断および治療」(Current Medical Diagnosis & Treatment), pp. 499 (第37版, Tierneyら編, Appleton & Lange, 1998)を参照されたい。
本発明はまた、複合性局所疼痛症候群を治療、予防または管理する方法であって、上記の治療、予防または管理を必要とする患者に、患者の複合性局所疼痛症候群の症状を軽減または回避するための手術または物理治療の前、間、または後に、治療上または予防上有効な量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明のさらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物の癌を治療または予防する方法に関する。本発明の化合物は、たとえば、固形癌および血液運搬癌のような、いかなる癌の治療または予防にも使用することができる。本発明の化合物により治療または予防可能な癌の具体的な例には、黒色腫のような皮膚；リンパ節；乳；頸；子宮；胃腸管；肺；卵巣；前立腺；結腸；直腸；口；脳；頭および首、咽喉；精巣；腎臓；膵臓；骨；脾臓；肝臓；膀胱；喉頭；鼻管；およびAIDS-関連の癌が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、多発性骨髄腫および急性および慢性白血病、たとえば、リンパ芽球性、骨髄性(myelogenous)、リンパ性、および骨髄性(myelocytic)白血病のような血液および骨髄の癌の治療に特に有用である。本発明の化合物は、原発腫瘍または転移性腫瘍のいずれかを治療または予防するために使用することができる。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における癌を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物および別の治療薬を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物の炎症性障害を治療または予防する方法に関する。本発明の化合物は、慢性関節リウマチおよび変形性関節症のような関節の状態；リウマチ様脊椎炎；乾癬；虚血性灌流後損傷；炎症性腸疾患；および慢性炎症性肺疾患を含むがこれらに限定されないTNF-αのアップレギュレーションに関連する炎症性疾患を治療または予防するのに特に有効である。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物の炎症性障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物および別の抗炎症薬を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物の心臓病を治療または予防する方法に関する。たとえば、本発明の化合物は、欝血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心同種異型移植片拒絶、および心筋梗塞を治療または予防するために使用することができる。
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物のオステオポローシスを治療または予防する方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明はウイルス性、遺伝性、アレルギー性および自己免疫疾患を治療または予防するための方法に関する。たとえば、本発明の化合物は、哺乳動物におけるHIV、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血流力学的ショック、敗血症症候群、虚血性灌流後損傷、髄膜炎、乾癬、線維症疾患、悪液質、対宿主性移植片病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化、全身性紅斑性狼瘡、癩におけるENL、放射線損傷、癌、喘息、または高酸素肺胞損傷を含むがこれらに限定されない疾病を治療または予防するために有用であって、哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるマラリア、ミコバクテリア感染、またはHIVに起因する日和見感染を治療または予防する方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は本発明の化合物により治療可能な２つ以上の状態を有する哺乳動物の治療または予防に関する。
上記の実施形態において、哺乳動物が治療または予防を必要とすること、すなわち哺乳動物が、本発明の化合物により治療または予防することができるような医学的状態に実際にかかっている、またはかかる危険性があることが好ましい。けれども、本発明の化合物を、必ずしも上記の治療または予防を必要としない実験動物に投与してもよい。
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物の細胞または組織に接触させることを含む、哺乳動物の細胞または組織中のPDE4の生産をモジュレート、好ましくは阻害する、またはレベルを下げる方法を包含する。
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物の細胞または組織に接触させることを含む、哺乳動物の細胞または組織中のTNF-αの生産をモジュレートする、またはレベルを下げる方法を包含する。
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物の細胞または組織に接触させることを含む、哺乳動物の細胞または組織中のMMPの生産をモジュレートする、またはレベルを下げる方法を包含する。
これらの実施形態において、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医が求める生物学的な応答を誘導するような化合物の量を意味する。細胞は、細胞培養もしくは組織培養中に(in vitro)、またはヒトを含む生物体中に(in vivo)存在すると理解されるべきである。
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明および実施例を参照することにより理解されるであろう。
4.1 化合物の調製
本発明の化合物は、イミドおよび2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリノンの製法として一般に知られる方法を用いて調製することができる。けれども、本発明はまた、下により詳細に論じるような、最終化合物の形成法の改良に関する。
Shealyら, Chem. & Ind., (1965) 1030-1031およびShealyら, J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968)に大要が記載される方法で、N-アルコキシカルボニルイミドおよびアミンを、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で反応させて、N-置換イミドを得る。あるいは、環状酸無水物を適切なアミンと反応させてイミドを形成することができる。また、環状イミドの形成は、適切に置換されたジカルボン酸モノアミドの無水テトラヒドロフラン溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾールを加えて還流することにより達成することができる。また、下に示すように、2-ブロモメチル安息香酸エステルを適切なアミンと反応させて2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリノンを形成することもできる。
Figure 0005269281
他の形成方法は、米国特許第5,605,914号および国際公開番号WO 01/34606 A1に記載されている。上記の文献を全体として参照により本明細書に組み入れる。
4.2 医薬組成物
別の態様において、本発明は製薬上許容される担体、添加剤または希釈剤、および１つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、無菌生理食塩水、メチルセルロース溶液、界面活性剤溶液または他の媒体、水、ゼラチン、油等のような製薬上許容される添加剤と組み合わされた目的の化合物を提供する。化合物または組成物は単独で、または通常用いられる担体、希釈剤等と組み合わせて投与することができ、上記の投与は一回または複数回の投薬により提供される。組成物は、特に非経口送達に使用される場合には無菌である。けれども、経口投与用剤形は無菌である必要はない。有用な担体には、水溶性および水不溶性固体、脂肪酸、ミセル、逆ミセル、リポソームおよび水溶液および非毒性有機溶媒を含む半固体または液体媒体が含まれる。上記の製剤のすべては、製薬上許容される組成物を形成するために、超音波処理、撹拌、混合、高剪断混合、加熱、粉砕、磨砕、エーロゾル化、微粉化、凍結乾燥等により処理される。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、製薬上許容される担体は、固体または液体のいずれであってよい。固体の形の調製品には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体の担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であってよい。
粉末において、担体は微細に粉砕された固体であって、微細に粉砕された活性成分と混合されている。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形およびサイズに圧縮される。
粉末および錠剤は、好ましくは5%または10%〜70%までの活性化合物を含む。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。「調製品」という用語は、活性化合物と担体としてのカプセル化材料との製剤であって、カプセル中で活性成分が他の担体と共に、または他の担体なしで担体に囲まれており、それにより担体と活性成分とが結合しているものを含むものとする。同様に、カシェ剤およびトローチが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびトローチは経口投与に適した固体の剤形として使用することができる。
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスをまず融解させ、その中に活性化合物を撹拌により均一に分散させる。次に、融解した均一な混合物をちょうど良い大きさの型に注ぎ、冷却し、それにより固化させる。
液体の形の調製物には、溶液、サスペンション、およびエマルション、たとえば、水または水/プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射用には、液体調製物はポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤することができる。
経口投与に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて適当な着色剤、着香剤、安定化剤、および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口投与に適した水性サスペンションは、微細に粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の公知の懸濁剤のような粘性材料と共に水中に分散させることにより作ることができる。
また、使用の直前に経口投与のための液体の形の調製物に変換することを目的とする固体の形の調製物も含まれる。上記の液体剤形は、溶液、サスペンション、およびエマルションを含む。これらの調製物は活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてよい。
医薬組成物は好ましくは単位用量剤形とする。上記の剤形において、調製物は適正な量の活性成分を含む単位用量に小分けされる。単位用量剤形は包装された調製物とすることができ、上記包装は、個別包装された錠剤、カプセル、およびバイアル瓶またはアンプルに入れた粉末のような個別に分けられた量の調製物を含む。また、単位用量剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチそのものであってよく、または適当な数の包装された形の上記のもののいずれかであってよい。
単位用量調製物中の活性成分の量は、さまざまであってよく、または0.1mg〜1000mg、好ましくは1.0mg〜100mgの範囲で、個々の適用および活性成分の効力に従って調節される。組成物は、望まれる場合には、他の適合する治療薬を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物および方法はさらに、本明細書に記載されるような、代謝障害、心血管疾患、炎症性の状態または新生物疾患およびそれらに関連する病理学（たとえば、糖尿病性神経障害）の治療に有用な他の治療活性化合物または他のアジュバントを含んでいてもよい。多くの例において、本発明の化合物および別の薬物を含む組成物は、投与された時に相加的または相乗的な効果を有する。
4.3 使用の方法
本発明によれば、本発明の化合物または組成物は、疾病または医学的状態、たとえば固形腫瘍または血液運搬腫瘍のような癌の危険性を有する哺乳動物、好ましくはヒトに投与される。本発明の化合物を投与することにより治療または予防可能な癌の具体的な例には、黒色腫のような皮膚；リンパ節；乳；頸；子宮；胃腸管；肺；卵巣；前立腺；結腸；直腸；口；脳；頭および首、咽喉；精巣；腎臓；膵臓；骨；脾臓；肝臓；膀胱；喉頭；鼻管；およびAIDS-関連の癌が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、多発性骨髄腫および急性および慢性白血病、たとえば、リンパ芽球性、骨髄性(myelogenous)、リンパ性、および骨髄性(myelocytic)白血病のような血液および骨髄の癌の治療に特に有用である。
本発明の方法により治療、予防または管理することができる具体的な癌の他の例には、進行した悪性、アミロイド症、神経芽腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺腫、Dukes C & D結腸直腸癌、切除不可能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型(karotype)急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非皮膚T-細胞リンパ腫、皮膚B-細胞リンパ腫、広範性B-細胞リンパ腫、低級濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸膜滲出中皮腫症候群、多発性骨髄腫、腹膜癌、乳頭状漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、scelroderma、および皮膚脈管炎が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、欝血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心同種異型移植片拒絶、および心筋梗塞のような心臓病を治療または予防するためにも有用である。
また、本発明の化合物は、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患を治療または予防するために使用することができる。たとえば、本発明の化合物は、HIV；肝炎；成人呼吸窮迫症候群；骨吸収疾患；慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血症性ショック；敗血症；内毒素性ショック；血流力学的ショック；敗血症症候群；虚血性再灌流後損傷；髄膜炎；乾癬；線維症疾患；悪液質；移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ様脊椎炎；慢性関節リウマチおよび変形性関節症のような関節の状態；オステオポローシス、クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化；全身性紅斑性狼瘡；癩におけるENL；放射線損傷；喘息；および高酸素肺胞損傷を含むがこれらに限定されない疾病を治療または予防するために有用である。
また、本発明の化合物は、マラリア、ミコバクテリア感染、およびHIVに起因する日和見感染を含むがこれらに限定されない細菌感染を治療または予防するために有用である。
本発明の別の実施形態は、望ましくない脈管形成に伴う、またはこれを特徴とする疾病または障害を治療、管理または予防する方法であって、上記の治療、管理または予防を必要とする患者に、治療または予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
望ましくない脈管形成に伴う、またはこれを特徴とする疾病または障害の例には、望ましくないまたは制御されない脈管形成により仲介される、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼新脈管疾患、脈絡膜新脈管疾患、網膜新脈管疾患およびルベオーシス（角の新脈管形成）が含まれるが、これらに限定されない。本発明のある実施形態において、具体的な疾病は、欝血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心同種異型移植片拒絶、心筋梗塞、HIV、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血流力学的ショック、敗血症症候群、虚血性再灌流後損傷、髄膜炎、乾癬、線維症疾患、悪液質、移植片拒絶、リウマチ様脊椎炎、オステオポローシス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化、全身性紅斑性狼瘡、癩における結節性紅斑癩、放射線損傷、喘息、高酸素肺胞損傷、マラリアおよびミコバクテリア感染を含まない。
また、本発明の化合物は、欝血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介敗血症ショック、急性ウイルス性心筋炎、心同種異型移植片拒絶および心筋梗塞のような心臓病を予防するために有用である。
4.4 本発明の化合物および組成物の治療的/予防的投与
本発明の化合物の投与は全身的または局所的であってよい。ほとんどの例において、哺乳動物への投与は、本発明の化合物の全身への放出（すなわち、血流中への放出）をもたらす。投与の方法には、経口、口腔内、舌下、および直腸のような腸内経路；経皮および皮内のような局所投与；および非経口投与が含まれる。適当な非経口経路には、皮下針またはカテーテルによる注入、たとえば、静脈内、筋内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、室内、包膜内、および房内注射、および腟内、直腸、または鼻内投与のような非注入経路が含まれる。好ましくは、本発明の化合物および組成物は経口投与される。特定の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物を治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、たとえば、手術中の局所的注入により、局所適用により、たとえば、手術後の包帯に付けて、注射により、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、または植込錠を用いて（上記植込錠は多孔性、非多孔性、またはゼラチン状材料、たとえばシアラスティック膜(sialastic membranes)のような膜、または繊維である）達成される。
本発明の化合物は、典型的な、および標準的でない送達システム、たとえば、リポソームへのカプセル化、マイクロパーティクル、マイクロカプセル、カプセル等により投与することができる。たとえば、本発明の化合物および組成物は、小胞、特にリポソーム中に入れて送達することができる（Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treatら, 「感染性疾患および癌の治療におけるリポソーム」(Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer), Lopez-BeresteinおよびFidler編, Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 同書, pp. 317-327を参照されたい； 一般的に同書を参照されたい）。別の例において、本発明の化合物および組成物は制御放出システムにより送達される。１つの実施形態において、ポンプを使用する(Langer, 上記; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwaldら, 1980, Surgery 88:507; Saudekら, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照されたい)。別の例において、高分子材料が用いられる(「制御放出の医学的応用」(Medical Applications of Controlled Release), LangerおよびWise編, CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); 「制御された薬物バイオアベイラビリティー、薬物製品設計およびパフォーマンス」(Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance), SmolenおよびBall編, Wiley, New York (1984); RangerおよびPeppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照されたい；また、Levyら、1985, Science 228:190; Duringら, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howardら, 1989, J. Neurosurg. 71-105も参照されたい)。さらに別の例において、制御放出システムは、治療すべき標的領域、たとえば肝臓に近接しておくことができ、それにより全身投与と比べて少ない用量で十分である。(たとえば、Goodson, 「制御放出の医学的応用」(Medical Applications of Controlled Release), 上記, 第２巻, pp. 115-138(1984)を参照されたい)。また、Langer, 1990, Science 249: 1527-1533に論じられている他の制御放出システムを使用することができる。
組成物として投与される場合、本発明の化合物は、哺乳動物への適切な投与のための剤形を提供するために、適当な量の製薬上許容される媒体または担体と共に製剤される。「製薬上許容される」という用語は、連邦または州政府の管轄官庁により認可されていること、または米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に哺乳動物、より特定的にはヒトに使用されるものとして記載されていることを意味する。「媒体」という用語は、本発明の化合物を哺乳動物に投与するために製剤する時に共に使用される希釈剤、アジュバント、添加剤、または担体を指す。上記の医薬媒体は、水または油のような液体であってよく、油は石油、動物、植物または合成に由来する油、たとえばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等であってよい。医薬媒体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素等であってよい。さらに、添加剤、安定化剤、粘稠化剤、滑沢剤および着色剤を使用してもよい。好ましくは、哺乳動物に投与される場合、本発明の化合物および組成物、および製薬上許容される担体、添加剤、または希釈剤は無菌である。本発明の化合物を静脈内投与する場合には、水、生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液のような水性媒体が好ましい媒体である。
本発明の化合物および組成物はカプセル、錠剤、丸剤、ペレット、トローチ、粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、溶液、サスペンション、エマルション、坐剤、またはそれらの持続放出製剤、または他の哺乳動物への投与に適した剤形の形をとることができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物および組成物はヒトへの経口または静脈内投与に適合した医薬組成物として、通常の方法に従って投与用に製剤される。１つの実施形態において、製薬上許容される媒体は硬ゼラチンカプセルである。その製剤に適した医薬媒体および方法の例は、Remington: 「薬局の科学および実践」(The Science and Practice of Pharmacy), Alfonso R. Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第19版, 1995, 第86, 87, 88, 91, および92章に記載されている。この文献を参照により本明細書に組み入れる。
経口送達用に製剤された本発明の化合物および組成物は、好ましくはカプセル、錠剤、丸剤、または他の圧縮された医薬剤形の形である。さらに、錠剤または丸剤の形の場合、化合物および組成物を胃腸管における崩壊および吸収を遅らせるようにコーティングすることにより、より長い時間にわたって持続する活性を提供することもできる。浸透活性駆動化合物を囲む選択的透過性膜もまた本発明の経口投与化合物および組成物に適している。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む外界からの液体が、駆動化合物により吸収されて、駆動化合物が膨潤し、開口を通して薬物または薬物組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは速効性製剤のくさび型プロファイルとは異なり、基本的にゼロ次の送達プロファイルを与えることができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールのような時間遅延材料を用いてもよい。経口組成物は、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、ラクトース、デキストリン、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、シロップ、およびメチルセルロースのような標準的な媒体、添加剤、および希釈剤を含むことができる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、鉱油、湿潤剤、乳化および懸濁剤、メチル-およびプロピルヒドロキシ安息香酸のような保存料を含むことができる。上記の媒体は、好ましくは医薬等級である。経口投与される本発明の化合物および組成物は、好まれる医薬製品を提供するために、必要に応じて、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような１つ以上の甘味料、ペパーミント、トウリョクジュの油またはチェリーのような１つ以上の着香剤；または１つ以上の着色剤を含むことができる。
特定の障害または状態を治療するための治療上有効な投与計画は、その障害または状態の性質および程度に依存し、医師の判断に従って標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、最適な投与量を決定する助けとしてin vitroおよびin vivoアッセイを使用することができる。もちろん、治療上有効な用量を構成する本発明の化合物の量は投与経路にも依存する。一般的に、経口投与に適した本発明の化合物の投与量の範囲は、体重1kgあたり１日約0.001mg〜約20mg、好ましくは約0.7mg〜約6mg、より好ましくは約1.5mg〜約4.5mgである。好ましい実施形態において、哺乳動物、好ましくはヒトは、１日あたり約0.01mg〜約1000mg、より好ましくは約0.1mg〜約300mg、または約1mg〜約100mgの本発明の化合物を、１回で、または複数回に分割して経口投与される。ここに記載される投与量は投与される総量を指す。すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、好ましい投与量は、投与される本発明の化合物の総量に相当する。経口組成物は、好ましくは、重量で10%〜95%の本発明の化合物を含む。好ましい単位用量経口剤形には、丸剤、錠剤、およびカプセルが含まれるが、より好ましいのはカプセルである。典型的な上記の単位用量剤形は、約0.01mg、0.1mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、50mg、100mg、250mg、または500mgの本発明の化合物を含み、好ましくは単位用量あたり約5mg〜約200mgの化合物を含む。
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、非経口投与（たとえば、筋内、包膜内、静脈内、および動脈内経路により）、好ましくは静脈内投与される。典型的には、静脈内投与のための本発明の化合物および組成物は、水、生理食塩水、リンガー液、またはデキストロース溶液のような無菌の等張水性媒体中の溶液である。必要な場合には、組成物は可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与用の組成物は、必要に応じて注射の部位の痛みを和らげるためにリグノカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。静脈内投与のために、本発明の化合物および組成物は、無菌の、凍結乾燥された粉末として、または水を含まない濃縮物として、アンプルまたはサシェのような、活性薬物の量を示した気密シールされた容器に入れて供給される。次いで、上記の粉末または濃縮物を適当な水性媒体により希釈した後、静脈内投与する。無菌の水、生理食塩水、または他の適当な水性媒体のアンプルに、投与の前に上記の粉末または濃縮物を加えて希釈する。あるいは、組成物を、すぐに投与できるあらかじめ混合した剤形で供給する。本発明の化合物または組成物を静脈内注入により投与する場合、これはたとえば無菌の医薬等級の水、生理食塩水、または他の適当な媒体の入った注入ビンを用いて調剤される。
直腸投与は、ココアバター、修飾された植物油、および他の脂肪基剤のような通常の担体から製剤された坐剤の使用により作用する。坐剤は公知の製剤を用いて公知の方法により製剤することができる。たとえば、Remington:「薬局の科学および実践」(The Science and Practice of Pharmacy), Alfonso R. Gennaro編, Mack Publishing Co. Easton, PA, 第19版, 1995, pp.1591-1597を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる。
局所投与剤形を製剤および投与するために、ローション、クリーム、および軟膏のような公知の経皮および皮内送達媒体、ならびにパッチのような経皮送達用品を使用することができる(Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Tum, S. I. 「経皮および局所薬物送達システム」(Transdermal and Topical Drug Delivery Systems), Interpharm Press, Inc. p.249-297、この文献を参照により本明細書に組み入れる)。たとえば、レザバー型パッチデザインは、粘着剤によりコーティングされた裏張りフィルム、および本発明の化合物または組成物を含み、半透過性膜により皮膚と隔てられているレザバー区画を含む(たとえば、米国特許第4,615,699号、この文献を参照により本明細書に組み入れる)。粘着剤によりコーティングされた裏張り層はレザバーの境界線の周囲に延びており、皮膚を集中的に密封し、レザバーを皮膚の近くに保持する。
本発明の粘膜投与剤形には、点眼溶液、スプレーおよびエーロゾル、または他の当業者に公知の剤形が含まれるが、これらに限定されない。たとえば、「Remingtonの薬学」(Remington’s Parmaceutical Sciences), 第18版, Mark Publishing, Easton PA (1990); および「医薬剤形序説」(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forma), 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、口腔洗浄剤または口腔ゲルとして製剤することができる。１つの実施形態において、エーロゾルは担体を含む。別の実施形態において、エーロゾルは担体を含まない。
また、本発明の化合物は吸入により肺に直接投与してもよい。吸入による投与のために、本発明の化合物は、従来の方法により多くの異なる装置を用いて肺に送達することができる。たとえば、適当な低沸点噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を含むキャニスターを利用する定量吸入器(Metered Dose Inhaler) (“MDI”)を、式Iの化合物を肺に直接送達するために用いることができる。MDI装置は、3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schring PloughおよびVecturaのような多くの供給者から入手可能である。
あるいは、本発明の化合物を肺に投与するために、ドライパウダー吸入器(Dry Powder Inhaler) (DPI)装置を用いることができる（たとえば、Raleighら、Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）。DPI装置は典型的には、気体の爆発のようなメカニズムを用いて容器の内部にドライパウダーの雲を作り出し、次いでこれを患者が吸入するものである。DPI装置も当業者に公知であり、たとえば、Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、QdoseおよびVecturaを含む多くの販売者から購入することができる。広く使われている変形型は、複数用量DPI (“MDDPI”)システムであって、２回分以上の治療用量を送達することができる。MDDPI装置は、AstraZeneca、Glaxo Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharmaおよびVecturaのような会社から入手可能である。たとえば、吸入器または吹きつけ器に使用するためのカプセルおよびゼラチンのカートリッジは、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのようなこれらのシステムのための適当な粉末基剤を含むように製剤される。
本発明の化合物を肺に送達するために用いることができる別のタイプの装置は、たとえば、Aradigm Corporationにより供給される液体噴霧装置である。液体噴霧システムは、非常に小さいノズルの穴を用いて液体の薬物製剤をエーロゾル化した後、直接肺に吸入するものである。
好ましい実施形態において、本発明の化合物を肺に送達するために、ネブライザー装置を用いる。ネブライザーは、たとえば、超音波エネルギーを用いることにより、液体薬物製剤からエーロゾルを作り、そのまま吸入できる微細な粒子を形成する（たとえば、Verschoyleら, British J Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）。ネブライザーの例には、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Armerら、米国特許第5,954,047号、van der Lindenら、米国特許第5,950,619号、van der Lindenら、米国特許第5,970,974号を参照されたい。これらの文献を参照により本明細書に組み入れる)、AventisおよびBatelle Pulmonary Therapeuticsにより供給される装置が含まれる。
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物を肺に送達するために電気流体力学(“EHD”)エーロゾル装置を用いる。EHDエーロゾル装置は液体の薬物溶液またはサスペンションをエーロゾル化するために電気エネルギーを用いる（たとえば、Noakesら、米国特許第4,765,539号；Coffee, 米国特許第4,962,885号；Coffee, PCT出願、WO 94/12285; Coffee, PCT出願、WO 94/14543; Coffee, PCT出願、WO 95/26234; Coffee, PCT出願、WO 95/26235; Coffee, PCT出願、WO 95/32807を参照されたい。これらの文献を参照により本明細書に組み入れる）。式Iの化合物の製剤の電気化学的特性は、この薬物をEHDエーロゾル装置により肺に送達する場合に最適化するべき重要なパラメーターであって、上記の最適化は当業者により通常行われている。EHDエーロゾル装置は現存する肺送達技術と比べてより効率的に薬物を肺に送達することができる。
ネブライザーおよび液体噴霧装置およびEHDエーロゾル装置により使用するために適した液体薬物製剤は、典型的には、フルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロイソインドリル化合物および製薬上許容される担体を含む。好ましくは、製薬上許容される担体はアルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である。必要に応じて、本発明の化合物の溶液またはサスペンションのエーロゾル特性を変えるために別の物質を加えてもよい。好ましくは、この物質はアルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エーロゾル装置への使用に適した液体の薬物溶液またはサスペンションを製剤する他の方法は当業者に公知である（たとえば、Biesalski, 米国特許第5,112,598号；Biesalski, 米国特許第5,556,611号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる）。また、式Iの化合物は、たとえば、ココアバターまたは他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸のような直腸または膣用組成物に製剤することもできる。
先に記載した製剤に加えて、本発明の化合物はデポ製剤としても製剤される。このような長時間作用型製剤は植込み（たとえば、皮下または筋内）により、または筋内注射により投与される。そのために、たとえば、化合物は適当な高分子または疎水性材料（たとえば、許容される油中のエマルション）またはイオン交換樹脂と共に、または溶解度の低い誘導体として、たとえば溶解度の低い塩として製剤される。
あるいは、他の薬物送達システムを採用することもできる。リポソームおよびエマルションは本発明の化合物を送達するために使用することができる公知の送達媒体の例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒もまた、通常毒性がより大きいという損失を伴うが、使用することができる。また、本発明の化合物は制御放出システムにより送達することもできる。１つの実施形態において、ポンプを使用することができる(Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwaldら, Surgery, 1980, 88, 507; Saudekら, N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574)。別の実施形態において、高分子材料を用いることができる(「制御放出の医学的応用」(Medical Applications of Controlled Release), LangerおよびWise編, CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); 「制御された薬物バイオアベイラビリティー、薬物製品設計およびパフォーマンス」(Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance), SmolenおよびBall編, Wiley, New York (1984); RangerおよびPeppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61を参照されたい；また、Levyら、Science 1985, 228, 190; Duringら, Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howardら, 1989, J. Neurosurg. 71, 105も参照されたい)。さらに別の実施形態において、制御放出システムは、本発明の化合物の標的、たとえば肺に近接しておくことができ、それにより全身投与と比べて少ない用量で十分である。(たとえば、Goodson, 「制御放出の医学的応用」(Medical Applications of Controlled Release), 上記, 第２巻, pp. 115(1984)を参照されたい)。また、他の制御放出システムを使用することもできる（たとえば、Langer, Science 1990, 249, 1527を参照されたい）。
本発明に包含される粘液投与剤形を提供するために用いることができる適当な添加剤（たとえば、担体および希釈剤）および他の物質は医薬業界の当業者に公知であり、医薬組成物または剤形を投与する特定の部位または方法に依存する。その事実を前提にした上で、典型的な添加剤には、無毒で製薬上許容される、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。上記の付加的な成分の例は当業者に公知である。たとえば、「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Science)、第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
また、医薬組成物もしくは剤形、または医薬組成物もしくは剤形が適用される組織のpHを調節して、１つ以上の活性成分の送達を改良することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調節して送達を改良することができる。また、送達を改良するために、ステアリン酸塩のような化合物を医薬組成物または剤形に加えて１つ以上の活性成分の親水性または疎水性を有利に変えることができる。この観点から、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、および送達増大または浸透増大剤として作用することができる。活性成分のさまざまな塩、水和物または溶媒和物を、組成物の特性をさらに調節するために用いることができる。
本発明はまた、１つ以上の本発明の化合物の入った１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。必要に応じて、上記の容器（１個または複数個）には、医薬品または生物製品の製造、使用または販売を監督する政府機関により定められた形式による、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に対する政府機関の認可を示す注意書きを付けてもよい。１つの実施形態において、キットは２つ以上の本発明の化合物を含む。別の実施形態において、キットは１つの本発明の化合物および別の生物学的に活性な薬物を含む。
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトに使用する前に、望まれる治療または予防活性についてin vitroおよびin vivoのアッセイをおこなう。たとえば、in vitroのアッセイは本発明の特定の１つの化合物または本発明の化合物の組合せのいずれの投与が好ましいかを決定するために用いることができる。本発明の化合物および組成物はまた、動物モデル系を用いて有効性および安全性を証明することができる。他の方法は当業者に公知であり、本発明の範囲に含まれる。
4.5 併用療法
ある実施形態において、本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに、１つ以上の他の治療薬、または１つ以上の他の本発明の化合物、またはそれらの両方と同時に投与される。「同時に」とは、本発明の化合物および他の薬物を、連続して、本発明の化合物が他の薬物と共に作用して、これらを別の方法で投与した場合よりも増大した、または相乗的な効果を提供するような時間間隔で、哺乳動物に投与することを意味する。たとえば、それぞれの成分を同時に、または順番は問わないが別々の時点で順次、投与してよいが、同時に投与されない場合には、これらは望まれる治療効果を得られるように十分に近い時間内に投与されなければならない。好ましくはすべての化合物を同時に投与し、同時に投与されない場合には、好ましくは、これらはすべて、互いに約６時間〜約12時間の間隔で投与される。
他の治療薬と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および上記治療薬は相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用する。１つの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、もう１つの治療薬と同じ医薬組成物中に入れて同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物または組成物はもう１つの治療薬と別々の医薬組成物に入れて同時に投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、もう１つの治療薬の投与の前または後に投与される。本発明の化合物または組成物が治療に有効である障害の多くは慢性の障害であるので、１つの実施形態において、併用療法は、たとえば、特定の薬物に伴う毒性を最小限にするために、本発明の化合物または組成物ともう１つの治療薬を含む医薬組成物を交互に投与することを含む。ある実施形態において、本発明の組成物を、毒性を含むがそれに限定されない有害な副作用をおこす可能性のあるもう１つの治療薬と共に投与する場合、上記治療薬を有害な副作用が引き起こされる閾値未満の用量で投与するのが有利である。併用する治療薬には、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、ステロイド、抗ヒスタミン薬、ルカトリエン(lukatriene)阻害剤および本明細書で論じられる他の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。
好ましい併用する治療薬には、ラミケードTM (Ramicade TM)、ドセタキセル(docetaxel)、セレコキシブTM (Celecoxib TM)、メルファラン(melphalan)、デキサメタゾン(dexamethasone)、ステロイド、ゲムシタビン(gemcitabine)、シスプラチナム(cisplatinum)、テモゾロミド(temozolomide)、エトポシド(etoposide)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、テモダル(temodar)、カルボプラチン(carboplatin)、プロカルバジン(procarbazine)、グリアデル(gliadel)、タモキシフェン(tamoxifen)、トポテカン(topotecan)、メトトレキセート(methotrexate)、アリサR (ArisaR)、タキソールTM (Taxol TM)、タキソテール(taxotere)、フルオロウラシル(fluorouracil)、ロイコボリン(leucovorin)、イリノテカン(irinotecan)、キセロダ(xeloda)、CPT-11、インターフェロンα、ポリエチレングリコール付加インターフェロンα(pegylated interferon alpha)、カペシタビン(capecitabine)、シスプラチン(cisplatin)、チオテパ(thiotepa)、フルダラビン(fludarabine)、カルボプラチン(carboplatin)、リポソームダウノルビシン(liposomal daunorubicin)、シタラビン(cytarabine)、ドキセタキソール(doxetaxol)、パクリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン(vinblastine)、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン(dacarbazine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ゾレドロン酸(zoledronic acid)、パルミトロネート(palmitronate)、ビアキシン(biaxin)、ブスルファン(busulphan)、プレドニソン(prednisone)、ビスホスホネート(bisphosphonate)、三酸化二ヒ素、PEG INTRON-A、ドキシル(doxil)、ビンクリスチン(vincristine)、デカドロン(decadron)、ドキソルビシン(doxorubicin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ガンシクロビル(ganciclovir)、アドリアマイシン(adriamycin)、エストラムスチン(estramustine)、Emcyt、スリンダック(sulindac)、およびエトポシド(etoposide)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、in vivoで少なくともそれらの元になったタンパク質の薬理活性の少なくとも一部を示す、天然のタンパク質の突然変異体および誘導体（たとえば、修飾された形）を含む。突然変異体の例には、タンパク質の天然型における対応する残基と異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。また、「突然変異体」という用語には、天然型に正常には存在する炭水化物部分が欠除したタンパク質（たとえば、非グリコシル化型）も包含される。誘導体の例には、ポリエチレングリコール付加された誘導体、およびそのタンパク質またはタンパク質の活性部分にIgG1またはIgG3を融合することにより形成されたタンパク質のような融合タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。たとえば、Penichet, M. L.およびMorrison, S. L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001)を参照されたい。
G-CSFの組換えおよび突然変異型は、米国特許第4,810,643；4,999,291；5,528,823；および5,580,755号に記載される通りに調製することができる。上記の文献をすべて参照により本明細書に組み入れる。GM-CSFの組換えおよび突然変異型は、米国特許第5,391,485；5,393,870；および5,229,496号に記載される通りに調製することができる。上記の文献をすべて参照により本明細書に組み入れる。実際、G-CSFおよびGM-CSFの組換え型は、特定の化学療法に伴う症状を治療するために、最近米国内で販売されている。フィルグラスチム(filgrastim)として知られるG-CSFの組換え型は、NEUPOGENRの商標で米国内で販売されており、発熱を伴う重い好中球減少の高い発生率を伴う骨髄抑制性抗がん薬を与えられている非骨髄性悪性腫瘍を有する患者において、熱性好中球減少の徴候を示す、感染の発生率を減少させることが示されている。米医薬品便覧(Physicians’ Desk Reference), 587-592 (第56版, 2002)。サルグラモスチム(sargramostim)として知られるGM-CSFの組換え型も、LEUKINERの商標で米国内で販売されている。LEUKINERは、急性骨髄性白血病(AML)の高齢の大人の患者において、好中球回復の時間を短くするために、誘導化学療法の後の使用が指示されている。米医薬品便覧(Physicians’ Desk Reference), 1755-1760 (第56版, 2002)。エポエチンα(epoetin alfa)として知られるEPOの組換え型は、EPOGENRの商標で米国内で販売されている。EPOGENRは、関係する赤血球前駆体細胞の分割および成熟を刺激することにより、赤血球生産を刺激するために用いられる。米医薬品便覧(Physicians’ Desk Reference), 582-587 (第56版, 2002)。
G-CSF、GM-CSFおよびEPOのような成長因子またはサイトカインはまた、ワクチンの形で投与することができる。たとえば、G-CSFおよびGM-CSFのようなサイトカインを分泌する、または分泌を引き起こすワクチンを、本発明の方法、医薬組成物、およびキットにおいて使用することができる。たとえば、Emans, L.A.ら, Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001)を参照されたい。
本発明の方法、投与計画、混合薬、医薬組成物および剤形およびキットを含む、本発明のさまざまな実施形態において使用することができる抗がん薬の例には、アシビシン(acivicin)；アクラルビシン(aclarubicin)；塩酸アコダゾール(acodazole hydrochloride)；アクロニン(acronine)；アドゼレシン(adozelesin)；アルデスロイキン(aldesleukin)；アルトレタミン(altretamine)；アムボマイシン(ambomycin)；酢酸アメタントロン(ametantrone acetate)；アムサクリン(amsacrine)；アナストロゾール(anastrozole)；アントラマイシン(anthramycin)；アスパラギナーゼ(asparaginase)；アスペルリン(asperlin)；アザシチジン(azacitidine)；アゼテパ(azetepa)；アゾトマイシン(azotomycin)；バチマスタート(batimastat)；ベンゾデパ(benzodepa)；ビカルタミド(bicalutamide)；塩酸ビサントレン(bisantrene hydrochloride)；二メシル酸ビスナフィド(bisnafide dimesylate)；ビゼレシン(bizelesin)；硫酸ブレオマイシン(bleomycin sulfate)；ブレキナール・ナトリウム(brequinar sodium)；ブロピリミン(bropirimine)；ブスルファン(busulfan)；カクチノマイシン(cactinomycin)；カルステロン(calusterone)；カラセミド(caracemide)；カーベタイマー(carbetimer)；カルボプラチン(carboplatin)；カルムスチン(carmustine)；塩酸カルビシン(carubicin hydrochloride)；カルゼレシン(carzelesin)；セデフィンゴール(cedefingol)；セレコキシブ(celecoxib)；クロラムブシル(chlorambucil)；シロレマイシン(cirolemycin)；シスプラチン(cisplatin)；クラドリビン(cladribine)；メシル酸クリスナトール(crisnatol mesylate)；シクロホスファミド(cyclophosphamide)；シタラビン(cytarabine)；ダカルバジン(dacarbazine)；ダクチノマイシン(dactinomycin)；塩酸ダウノルビシン(daunorubicin hydrochloride)；デシタビン(decitabine)；デキソルマプラチン(dexormaplatin)；デザグアニン(dezaguanine)；メシル酸デザグアニン；ジアジコン(diaziquone)；ダカルバジン(dacarbazine)；ドセタキセル(docetaxel)；ドキソルビシン(doxorubicin)；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン(droloxifene)；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone propionate)；デュアゾマイシン(duazomycin)；エダトレキセート(edatrexate)；塩酸エフロルニチン(eflornithine hydrochloride)；エルサミトルシン(elsamitrucin)；エンロプラチン(enloplatin)；エンプロメート(enpromate)；エピプロピジン(epipropidine)；塩酸エピルビシン(epirubicin hydrochloride)；エルブロゾール(erbulozole)；塩酸エソルビシン(esorubicin hydrochloride)；エストラムスチン(estramustine)；リン酸エストラムスチン・ナトリウム(estramustine phosphate sodium)；エタニダゾール(etanidazole)；エトポシド(etoposide)；リン酸エトポシド；エトプリン(etoprine)；塩酸ファドロゾール(fadrozole hydrochloride)；ファザラビン(fazarabine)；フェンレチニド(fenretinide)；フロクスリジン(floxuridine)；リン酸フルダラビン(fludarabine phosphate)；フルオロウラシル(fluorouracil)；フルロシタビン(flurocitabine)；ホスキドン(fosquidone)；ホストリエシンナトリウム(fostriecin sodium)；ゲムシタビン(gemcitabine)；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン(idarubicin hydrochloride)；イホスファミド(ifosfamide)；イルモホシン(ilmofosine)；インターロイキンII（組換えインターロイキンII、またはrIL2を含む）、インターフェロンα-2a；インターフェロンα-2b；インターフェロンα-nl；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ-I a；インターフェロンγ-I b；イプロプラチン(iproplatin)；イリノテカン(irinotecan)；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド(lanreotide acetate)；レトロゾール(letrozole)；酢酸ロイプロリド(leuprolide acetate)；塩酸リアロゾール(liarozole hydrochloride)；ロメトレキソール・ナトリウム(lometrexol sodium)；ロムスチン(lomustine)；塩酸ロソキサントロン(losoxantrone hydrochloride)；マソプロコール(masoprocol)；マイタンシン(maytansine)；塩酸メクロレタミン(mechlorethamine hydrochloride)；酢酸メゲストロール(megestrol acetate)；酢酸メレンゲストロール(melengestrol acetate)；メルファラン(melphalan)：メノガリル(menogaril)；メルカプトプリン(mercaptopurine)；メトトレキセート(methotrexate)；メトトレキセート・ナトリウム；メトプリン(metoprine)；メツレデパ(meturedepa)；ミチンドミド(mitindomide)；ミトカルシン(mitocarcin)；ミトクロミン(mitocromin)；ミトギリン(mitogillin)；ミトマルシン(mitomalcin)；ミトマイシン(mitomycin)；ミトスペル(mitosper)；ミトタン(mitotane)；塩酸ミトキサントロン(mitoxantrone hydrochloride)；マイコフェノール酸(mycophenolic acid)；ノコダゾール(nocodazole)；ノガラマイシン(nogalamycin)；オルマプラチン(ormaplatin)；オキシスラン(oxisuran);パクリタキセル(paclitaxel)；ペガスパルガーゼ(pegaspargase)；ペリオマイシン(peliomycin)； ペンタムスチン(pentamustine)；硫酸ペプロマイシン(peplomycin sulfate)；ペルホスファミド(perfosfamide)；ピポブロマン(pipobroman)；ピポスルファン(piposulfan)；塩酸ピロキサントロン(piroxantrone hydrochloride)；プリカマイシン(plicamycin)；プロメスタン(plomestane)；ポルフィマー・ナトリウム(porfimer sodium)；ポルフィロマイシン(porfiromycin)；プレドニムスチン(prednimustine)；塩酸プロカルバジン(procarbazine hydrochloride)；プロマイシン(puromycin)；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン(pyrazofurin)；リボプリン(riboprine)；サフィンゴール(safingol)；塩酸サフィンゴール；セムスチン(semustine)；シムトラゼン(simtrazene)；スパルホセート・ナトリウム(sparfosate sodium)；スパルソマイシン(sparsomycin)；塩酸スピロゲルマニウム(spirogermanium hydrochloride)；スピロムスチン(spiromustine)；スピロプラチン(spiroplatin)；ストレプトニグリン(streptonigrin)；ストレプトゾシン(streptozocin)；スロフェヌル(sulofenur)；タリソマイシン(talisomycin)；テコガラン・ナトリウム(tecogalan sodium)；タキソテレ(taxotere)；テガフル(tegafur)；塩酸テロキサントロン(teloxantrone hydrochloride)；テモポルフィン(temoporfin)；テニポシド(teniposide)；テロキシロン(teroxirone)；テストラクトン(testolactone)；チアミプリン(thiamiprine)；チオグアニン(thioguanine)；チオテパ(thiotepa)；チアゾフリン(tiazofurin)；チラパザミン(tirapazamine)；クエン酸トレミフェン(toremifene citrate)；酢酸トレストロン(trestolone acetate)；リン酸トリシリビン(triciribine phosphate)；トリメトレキセート(trimetrexate)；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン(triptorelin)；塩酸ツブロゾール(tubulozole hydrochloride)；ウラシルマスタード(uracil mustard)；ウレデパ(uredepa)；バプレオチド(vapreotide)；ベルテポルフィン(verteporfin)；硫酸ビンブラスチン(vinblastine sulfate)；硫酸ビンクリスチン(vincristine sulfate)；ビンデシン(vindesine)；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン(vinepidine sulfate)；硫酸ビングリシネート(vinglycinate sulfate)；硫酸ビンロイロシン(vinleurosine sulfate)；酒石酸ビノレルビン(vinorelbine tartrate)；硫酸ビンロシジン(vinrosidine sulfate)；硫酸ビンゾリジン(vinzolidine sulfate)；ボロゾール(vorozole)；ゼニプラチン(zeniplatin)；ジノスタチン(zinostatin)；および塩酸ゾルビシン(zorubicin hydrochloride)が含まれるが、これらに限定されない。他の抗がん薬には、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン(abiraterone)；アクラルビシン(aclarubicin)；アシルフルベン(acylfulvene)；アデシペノール(adecypenol)；アドゼレシン(adozelesin)；アルデスロイキン(aldesleukin)；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン(altretamine)；アンバムスチン(ambamustine)；アミドックス(amidox)；アミホスチン(amifostine)；アミノレブリン酸(aminolevulinic acid)；アムルビシン(amrubicin)；アムサクリン(amsacrine)；アナグレリド(anagrelide)；アナストロゾール(anastrozole)；アンドログラホリド(andrographolide)；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス(antarelix)；抗背面化形態発生タンパク質１(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗アンドロゲン；前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン(antineoplaston)；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート(aphidicolin glycinate)；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節物質；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン(asulacrine)；アタメスタン(atamestane)；アトリムスチン(atrimustine)；アキシナスタチン１(axinastatin 1)；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン(azasetron)；アザトキシン(azatoxin)；アザチロシン(azatyrosine)；バッカチンIII誘導体 (baccatin III derivatives)；バラノール(balanol)；バチマスタット(batimastat)；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾコリン；ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine)；βラクタム誘導体；β-アレチン(beta-alethine)；ベタクラマイシンB (betaclamycin B)；ベツリン酸(betulinic acid)；bFGF阻害剤；ビカルタミド(bicalutamide)；ビサントレン(bisantrene)；ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)；ビスナフィド(bisnafide)；ビストラテンA (bistratene A)；ビゼレシン(bizelesin)；ブレフレート(breflate)；ブロピリミン(bropirimine)；ブドチタン(budotitane)；ブチオニン・スルホキシミン(buthionine sulfoximine)；カルシポトリオール(calcipotriol)；カルホスチンC (calphostin C)；カンプトテシン(camptothecin)誘導体； カナリポックスIL-2 (canarypox IL-2)；カペシタビン(capecitabine)；カルボキシアミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン(carzelesin)；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン(castanospermine)；セクロピンB (cecropin B)；セトロレリックス(cetrorelix)；クロルルンス(chlorlns)；クロロキノキサリン・スルホンアミド(chloroquinoxaline sulfonamide)；シカプロスト(cicaprost)；シスポルフィリン(cis-porphyrin)；クラドリビン(cladribine)；クロミフェン(clomifene)類似体；クロトリマゾール(clotrimazole)；コリスマイシンA (collismycin A)；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4 (combretastatin A4)；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン(conagenin)；クランベシジン816 (crambescidin 816)；クリスナトール(crisnatol)；クリプトフィシン8 (cryptophycin 8)；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA (curacin A)；シクロペントアントラキノン(cyclopentanthraquinones)；シクロプラタム(cycloplatam)；シペマイシン(cypemycin)；シタラビン・オクホスフェート(cytarabine ocfosfate)；細胞溶解因子；サイトスタチン(cytostatin)；ダクリキシマブ(dacliximab)；デシタビン(decitabine)；デヒドロジデムニンB (dehydrodidemnin B)；デスロレリン(deslorelin)；デキサメタソン(dexamethasone)；デキシホスファミド(dexifosfamide)；デキスラゾキサン(dexrazoxane)；デキスベラパミル(dexverapamil)；ジアジコン(diaziquone)；ジデムニンB (didemnin B)；ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine)；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール(dihydrotaxol)；ジオキサマイシン(dioxamycin)；ジフェニルスピロムスチン(diphenyl spiromustine)；ドセタキセル(docetaxel)；ドコサノール(docosanol)；ドラセトロン(dolasetron)；ドキシフルリジン(doxifluridine)；ドキソルビシン(doxorubicin)；ドロロキシフェン(droloxifene)；ドロナビノール(dronabinol)；デュオカルマイシンSA (duocarmycin SA)；エブセレン(ebselen)；エコムスチン(ecomustine)；
エデルホシン(edelfosine)；エドレコロマブ(edrecolomab)；エフロルニチン(eflornithine)；エレメン(elemene)；エミテフル(emitefur)；エピルビシン(epirubicin)；エプリステリド(epristeride)；エストラムスチン(estramustine)類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール(etanidazole)；リン酸エトポシド(etoposide phosphate)；エキセメスタン(exemestane)；ファドロゾール(fadrozole)；ファザラビン(fazarabine)；フェンレチニド(fenretinide)；フィルグラスチム(filgrastim)；フィナステリド(finasteride)；フラボピリドール(flavopiridol)；フレゼラスチン(flezelastine)；フルアステロン(fluasterone)；フルダラビン(fludarabine)；塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride)；ホルフェニメックス(forfenimex)；ホルメスタン(formestane)；ホストリエシン(fostriecin)；ホテムスチン(fotemustine)；テキサフィリン・ガドリニウム(gadolinium texaphyrin)；硝酸ガリウム；ガロシタビン(galocitabine)；ガニレリックス(ganirelix)；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン(gemcitabine)；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム(hepsulfam)；ヘレグリン(heregulin)；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン(hypericin)；イバンドロン酸(ibandronic acid)；イダルビシン(idarubicin)；イドキシフェン(idoxifene)；イドラマントン(idramantone)；イルモホシン(ilmofosine)；イロマスタット(ilomastat)；イミキモド(imiquimod)；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン(iobenguane)；ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin)；イポメアノール,4- (ipomeanol,4-)；イロプラクト(iroplact)；イルソグラジン(irsogladine)；イソベンガゾール(isobengazole)；イソホモハリコンドリンB (isohomohalicondrin B)；イタセトロン(itasetron)；ジャスプラキノリド(jasplakinolide)；カハラライドF (kahalalide F)；ラメラリン-Nトリアセテート (lamellarin-N triacetate)；ランレオチド(lanreotide)；レイナマイシン(leinamycin)；レノグラスチム(lenograstim)；硫酸レンチナン(lentinan sulfate)；レプトルスタチン(leptolstatin)；レトロゾール(letrozole)；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド(leuprolide)＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン(leuprorelin)；レバミソール(levamisole)；リアロゾール(liarozole)；線状ポリアミン類似体；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド7 (lissoclinamide 7)；ロバプラチン(lobaplatin)；ロンブリシン(lombricine)；ロメトレキソール(lometrexol)；ロニダミン(lonidamine)；ロソキサントロン(losoxantrone)；ロキソリビン(loxoribine)；ルルトテカン(lurtotecan)；テキサフィリン・ルテチウム(lutetium texaphyrin)；リソフィリン(lysofylline)；溶菌ペプチド；マイタンシン(maitansine)；マンノスタチンA (mannostatin A)；マリマスタット(marimastat)；マソプロコール(masoprocol)；マスピン(maspin)；マトリリシン(matrilysin)阻害剤；基質メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル(menogaril)；メルバロン(merbarone)；メテレリン(meterelin)；メチオニナーゼ(methioninase)；メトクロプラミド(metoclopramide)；MIF阻害剤；ミフェプリストン(mifepristone)；ミルテホシン(miltefosine)；ミリモスチム(mirimostim)；ミトグアゾン(mitoguazone)；ミトラクトール(mitolactol)；マイトマイシン(mitomycin)類似体；ミトナフィド(mitonafide)；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン(saporin)；ミトキサントロン(mitoxantrone)；モファロテン(mofarotene)；モルグラモスチム(molgramostim)；エルビタックス(Erbitux)、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン；モピダモール(mopidamol)；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB (mycaperoxide B)；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン(myriaporone)；N-アセチルジナリン(N-acetyldinaline)；N-置換ベンズアミド；ナファレリン(nafarelin)；ナグレスチップ(nagrestip)；ナロキソン(naloxone)+ペンタゾシン(pentazocine)；ナパビン(napavin)；ネフテルピン(naphterpin)；ナルトグラスチム(nartograstim)；ネダプラチン(nedaplatin)；ネモルビシン(nemorubicin)；ネリドロン酸(neridronic acid)；ニルタミド(nilutamide)；ニサマイシン(nisamycin)；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド(nitroxide)抗酸化剤；ニトルリン(nitrullyn)；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド(octreotide)；オキセノン(okicenone)；オリゴヌクレオチド；オナプリストン(onapristone)；オンダンセトロン(ondansetron)；オラシン(oracin)；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン(ormaplatin)；オサテロン(osaterone)；オキサリプラチン(oxaliplatin)；オキサウノマイシン(oxaunomycin)；パクリタキセル(paclitaxel)；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン(palauamine)；パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin)；パミドロン酸(pamidronic acid)；パナキシトリオール(panaxytriol)；パノミフェン(panomifene)；パラバクチン(parabactin)；パゼリプチン(pazelliptine)；ペガスパルガーゼ(pegaspargase)；ペルデシン(peldesine)；ペントサン多硫酸ナトリウム(pentosan polysulfate sodium)；ペントスタチン(pentostatin)；ペントロゾール(pentrozole)；ペルフルブロン(perflubron)；ペルホスファミド(perfosfamide)；ペリリルアルコール(perillyl alcohol)；フェナジノマイシン(phenazinomycin)；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル(picibanil)；塩酸ピロカルピン(pilocarpine hydrochloride)；ピラルビシン(pirarubicin)；ピリトレキシム(piritrexim)；プラセチンA (placetin A)；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化物質阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマー・ナトリウム(porfimer sodium)；ポルフィロマイシン(porfiromycin)；プレドニソン(prednisone)；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；タンパク質A-に基づく免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼC阻害剤；ミクロアルガル(microalgal)；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド(raltitrexed)；ラモセトロン(ramosetron)；rasファルネシル(ras farnesyl)タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；レテリプチン(retelliptine)脱メチル化；エチドロン酸レニウムRe 186；リゾキシン(rhizoxin)；リボザイム；RIIレチナミド(retinamide)；ロヒツキン(rohitukine)；ロムルチド(romurtide)；ロキニメックス(roquinimex)；ルビギノンB1 (rubiginone B1)；ルボキシル(ruboxyl)；サフィンゴール(safingol)；サイントピン(saintopin)；SarCNU；サルコフィトールA (sarcophytol A)；サルグラモスチム(sargramostim)；Sdi 1模擬物；セムスチン(semustine)；セネッセンス誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル形質導入阻害剤；シゾフィラン(sizofiran)；ソブゾキサン(sobuzoxane)；ナトリウムボロカプテイト(sodium borocaptate)；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール(solverol)；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン(sonermin)；スパルホス酸(sparfosic acid)；スピカマイシンD (spicamycin D)；スピロムスチン(spiromustine)；スプレノペンチン(splenopentin)；スポンギスタチン１(spongistatin 1)；スクアラミン(squalamine)；スチピアミド(stipiamide)；ストロメリシン(stromelysin)阻害剤；スルフィノシン(sulfinosine)；過度活動性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ(suradista)；スラミン(suramin)；スワインソニン(swainsonine)；タリムスチン(tallimustine)；タモキシフェンメチオジド(tamoxifen methiodide)；タウロムスチン(tauromustine)；タザロテン(tazarotene)；テコガラン・ナトリウム(tecogalan sodium)；テガフル(tegafur)；テルラピリリウム(tellurapyrylium)；テロメラーゼ(telomerase)阻害剤；テモポルフィン(temoporfin)；テニポシド(teniposide)；テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide)；テトラゾミン(tetrazomine)；タリブラスチン(thaliblastine)；チオコラリン(thiocoraline)；トロンボポイエチン(thrombopoietin)；トロンボポイエチン模擬物；チマルファシン(thymalfasin)；チモポイエチン(thymopoietin)受容体アゴニスト；チモトリナン(thymotrinan)；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン(tirapazamine)；チタノセンビクロリド(titanocene bichloride)；トプセンチン(topsentin)；トレミフェン(toremifene)；翻訳阻害剤；トレチノイン(tretinoin)；トリアセチルウリジン；トリシリビン(triciribine)；トリメトレキセート(trimetrexate)；トリプトレリン(triptorelin)；トロピセトロン(tropisetron)；ツロステリド(turosteride)；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン(tyrphostins)；UBC阻害剤；ウベニメックス(ubenimex)；尿生殖器洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド(vapreotide)；バリオリンB (variolin B)；ベラレソール(velaresol)；ベラミン(veramine)；ベルジン；ベルテポルフィン(verteporfin)；ビノレルビン(vinorelbine)；ビンキサルチン(vinxaltine)；ビタキシン(vitaxin)；ボロゾール(vorozole)；ザノテロン(zanoterone)；ゼニプラチン(zeniplatin)；ジラスコルブ(zilascorb)；およびジノスタチン・スチマラマー(zinostatin stimalamer)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、直接障害を治療するためのみでなく、別の化学療法薬の用量または毒性を減少させるために使用することもできる。たとえば、本発明の化合物は、イリノテカンのようなトポイソメラーゼ阻害剤に伴う胃腸管毒性を減少させるために投与することができる。
4.6 生物学的アッセイ
PDE4、TNF-α、およびMMP阻害活性を有する化合物を、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動、およびアフィニティーラベルを含むがこれらに限定されない当業者に公知の方法を用いてアッセイすることができる。利用できるアッセイにはさらに、LPS誘導TNFおよびPDE4酵素アッセイおよび国際特許公開WO 01/90076 A1およびWO 01/34606 A1（両方の文献を参照により全体として本明細書に組み入れる）に記載される方法が含まれる。
正常なドナーからのPBMCは、Ficoll-Hypaque密度遠心法により得られる。細胞を10%, AB + 血清、2mM L-グルタミン、100U/mLペニシリンおよび100mg/mLストレプトマイシンを補足したRPMI中で培養する。
試験化合物をジメチルスルホキシド(Sigma Chemical)に溶解し、それ以上の希釈は補足RPMIによりおこなう。PBMCサスペンション中の最終ジメチルスルホキシド濃度は、薬物が存在する場合もしない場合も0.25wt%である。試験化合物は、50mg/mLから出発して、ハーフログ希釈でアッセイする。試験化合物は、LPSを加える１時間前に96ウェルプレート中のPBMC (106細胞/mL)に加える。
試験化合物を含む、または含まないPBMC (106細胞/mL)を、Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA)から得た1mg/mLのLPSで処理することにより刺激する。次いで、細胞を37℃で18〜20時間インキュベートする。上清を採取し、すぐにTNFαレベルをアッセイするか、アッセイまで-70℃で冷凍保存する（４日以内）。
上清中のTNFαの濃度は、ヒトTNFαELISAキット(ENDOGEN, Boston, MA)を用いて、製造者の指示に従って測定する。
ホスホジエステラーゼは通常のモデルを用いて測定することができる。たとえば、HillおよびMitchellの方法を用いて、ヒト前単球細胞系のU937細胞を1×106細胞/mLに増殖させ、遠心分離により収集する。1×109細胞の細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水中で洗浄した後、後の精製まで-70℃で冷凍するか、すぐに冷却したホモジナイズ緩衝液(20mM Tris-HCl、pH7.1、3mM 2-メルカプトエタノール、1mM 塩化マグネシウム、0.1mM エチレングリコール-ビス-(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N=,N=-四酢酸(EGTA)、1μM フェニル-フッ化メチルスルホニル(PMSF)、および1μg/mL ロイペプチン)中で溶菌する。細胞をDounceホモジナイザー中で20回ホモジナイズし、遠心分離により細胞質ゾル分画を含む上清を得る。次いで、上清をホモジナイズ緩衝液により平衡化されたSephacryl S-200カラムにロードする。ホスホジエステラーゼはおよそ0.5mL/分の速度でホモジナイズ緩衝液に溶離し、画分をホスホジエステラーゼ活性−/＋ロリプラムについてアッセイする。ホスホジエステラーゼ活性（ロリプラム感受性）を含む画分を集めて後の使用のために分割する。
ホスホジエステラーゼアッセイは、さまざまな濃度の試験化合物、50mM Tris-HCl、pH 7.5、5mM塩化マグネシウム、および１μM cAMP（そのうち1%は3H cAMPである）を含む総量100μlで実施する。反応液を30℃で30分間インキュベートし、２分間煮沸することにより終結する。これらの実験に使用されるホスホジエステラーゼIVを含む抽出物の量は、反応が線形の範囲にあり、総基質の15%未満が消費されるようにあらかじめ決定される。反応の終結の後、サンプルを４℃に冷却し、次いで30℃で15分間、10μlの10mg/mLヘビ毒により処理する。次に、使われなかった基質を200μlの第４級アンモニウムイオン交換樹脂(AGI-X8, BioRad)を15分間加えることにより除去する。次に、サンプルを3000rpmで５分間遠心分離し、50μlの水相を取ってカウントする。それぞれのデータ点について２回測定し、活性を対照に対するパーセンテージで表す。次に、３回の独立した実験の最小の用量反応曲線から、化合物のIC50を決定する。
以下の実施例は説明のために提供されるもので、発明の範囲を限定するものではない。
5. 実施例
下で用いられる試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)のような販売者から入手することができる。1H-NMRおよび13C-NMRスペクトルは、Bruker AC 250 MHz NMRスペクトロメーターにより記録された。有意なピークを、化学シフト、多重性(s, 一重線；d, 二重線；t, 三重線；q, 四重線；m, 多重線；br s, 広幅一重線)、ヘルツ(Hz)で表した結合定数およびプロトンの数の順番で一覧にする。
（実施例１）
4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 0005269281
3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(25g, 0.18mol)および炭酸カリウム(25g, 0.18mol)のジメチルホルムアミド(125ml)中の混合物を激しく撹拌しながら、-78℃の冷却器を用いたクロロジフルオロメタン雰囲気下、100℃で5.5時間加熱した。混合物を放置して冷却し、濃塩酸を加えてpH5〜6に酸性化し、減圧濃縮した。残渣をエーテルと3N塩酸により分配し、エーテルにより５回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、2:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離して精製し、黄色の固体を得た。これを酢酸エチル/ヘキサンと共に粉砕し、4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒドを白色の固体として得た(5g, 15%)；
Figure 0005269281
（実施例２）
3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
Figure 0005269281
4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g, 27mmol)および炭酸カリウム(5.5g, 40mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)中の混合物に、不活性雰囲気下、60℃でブロモエチルシクロプロパン(5g, 37mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら65℃に加熱した。1.5時間後、混合物を放置して冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。混合物を酢酸エチル(2×25ml)および水(25ml)により抽出した。有機層を水(25ml)、食塩水(25ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去して、3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒドをオイルとして得た(6.4g, 100%)；
Figure 0005269281
（実施例３）
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(6.4g, 27mol)および酢酸アンモニウム(4.3g, 55mmol)の95%エタノール(30ml)中の混合物に、窒素雰囲気下、40℃でマロン酸(2.9g, 28mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら、20時間加熱還流した。混合物を放置して冷却し、濾過して3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒドを白色の固体として得た(4.3g, 52%)；
Figure 0005269281
（実施例４）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸(500mg, 1.0mmol)の酢酸(10ml)溶液に、3-アセトアミド無水フタル酸(390mg, 1.9mmol)および酢酸ナトリウム(160mg, 1.9mmol)を加えた。混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルを酢酸エチル(50ml)および水(30ml)により抽出した。有機層を水(30ml×４)、食塩水(30ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られたオイルをエーテルにより２時間スラリー化した。得られたサスペンションを濾過して、3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸を白色の固体として得た(720mg, 85%)；
Figure 0005269281
（実施例５）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸(470mg, 1.04mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(250mg, 1.56mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にジメチルアミン(2.0N, THF中、1.0ml, 2.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えた。溶媒を減圧除去した。得られた混合物を酢酸エチル(30ml)に溶解して水(20ml)により抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×20ml)、水(20ml)、食塩水(20ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルにエーテルを加えて一晩撹拌した。得られたサスペンションを濾過して黄色がかった固体を得た。上記固体をHPLC (CH3CN:水 = 45:55)により精製して、3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドを白色の固体として得た(160mg, 30%)。mp 80-82℃；
Figure 0005269281
Anal. Calcd. for C26H27F2N3O6（質量分析、C26H27F2N3O6に対する計算値）：C, 60.58; H, 5.28; N, 8.15; Found（測定値）：C, 60.23; H, 5.26; N, 8.02。
（実施例６）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸(100mg, 0.22mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(53mg, 0.33mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物に水酸化アンモニウム(0.05ml, 0.66mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた。THFを減圧除去して、得られた混合物を酢酸エチル(20ml)中に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×10ml)、水(10ml)、食塩水(10ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルをHPLC (アセトニトリル：水 = 45:55)により精製して、3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオンアミドを白色の固体として得た(80mg, 81%)。mp 77-79℃；
Figure 0005269281
（実施例７）
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸(0.78g, 2.9mmol)およびN-エトキシカルボニルフタルイミド(0.64g, 2.9mmol)の水およびアセトニトリルの混合物(1:1, 30ml)中の溶液に、炭酸ナトリウム(0.33g, 31mmol)を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。1N HClをpH=2となるまで滴下した。混合物をエーテル(2×25ml)により抽出した。有機層を水(2×20ml)、食塩水(20ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去して、3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸を無色のオイルとして得た(1.1g, 91%)；
Figure 0005269281
（実施例８）
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸(1.1g, 2.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(0.73g, 4.5mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にヒドロキシルアミンHCl塩(0.4g, 2.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えた。THFを減圧除去し、得られた混合物を酢酸エチル(30ml)に取った。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×20ml)、水(20ml)および食塩水(20ml)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過および減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン = 2:1)により精製して、3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミドを白色の固体として得た(700mg, 61%)。mp129-131℃；
Figure 0005269281
（実施例９）
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステルHCl塩
Figure 0005269281
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸(500mg, 1.7mmol)のメタノール(10ml)中のサスペンションを撹拌し、窒素雰囲気下、0℃で塩化アセチル(0.3ml, 4.3mmol)を滴下した。添加の後、混合物を０℃で15分間撹拌し、氷浴をはずした。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した。得られた固体にエーテル(30ml)を加えて２時間撹拌した。得られたサスペンションを濾過して、3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステルHCl塩を白色の固体として得た(540mg, 90%)；
Figure 0005269281
（実施例１０）
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステルHCl塩(540mg, 1.5mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に、水(20ml)および炭酸ナトリウム(160mg, 1.5mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、分液ロートにより分離した。有機層を水(20ml)、食塩水(20ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
（実施例１１）
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-アミノ-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(490mg, 1.5mmol)およびトリエチルアミン(0.43ml, 3.1mmol)のDMF (10ml)溶液に、2-ブロモメチル-6-ニトロ安息香酸エチルエステル(460mg, 1.6mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、90℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルを酢酸エチル(50ml)および1N HCl (50ml)により抽出した。有機層を水(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 2:1)により精製して、3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステルを黄色がかった固体として得た(550mg, 75%)；
Figure 0005269281
（実施例１２）
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル(550mg, 1.2mmol)のメタノール(5ml)中のサスペンションに、０℃で10N NaOH (0.23ml, 2.3mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温に温まるまで放置し、２時間撹拌した。4N HClを加えてpH=5とした。混合物を塩化メチレン(30ml)および1N HCl(30ml)により抽出した。有機層を水(2×30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去して、3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸を黄色の固体として得た(480mg, 90%)；
Figure 0005269281
（実施例１３）
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸(480mg, 1.0mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(250mg, 1.6mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にジメチルアミン(2.0N, THF中、1.0ml, 2.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えた。THFを減圧除去し、得られた混合物を酢酸エチル(30ml)に取った。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×20ml)、水(20ml)および食塩水(20ml)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過および減圧濃縮した。得られたオイルにエーテルを加えて一晩撹拌した。得られたサスペンションを濾過して、3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドを黄色の固体として得た(330mg, 65%)；
Figure 0005269281
（実施例１４）
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド(330mg, 0.67mmol)の酢酸エチル(100ml)溶液に、10% Pd-炭素(100mg)を加えた。サスペンションを約50psiの水素雰囲気下、室温で一晩振とうした。サスペンションをセライトのパッドにより濾過した。溶媒を除去し、得られたオイルをHPLC (CH3CN：水 = 40:60)により精製して、3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドを白色の固体として得た(300 mg, 65%)。mp70-72℃；
Figure 0005269281
（実施例１５）
4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシベンズアルデヒド
Figure 0005269281
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(100g, 0.61mol)のジオキサン溶液(1000ml)に、相転移触媒、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(3.4g, 0.018mol)を加え、次いで NaOH水溶液(72g, 72mlの水中, 1.8mol)を加えた。NaOHを加えた後、溶液は不透明になった。サスペンションを激しく撹拌しながら、ジフルオロクロロメタン(スチールシリンダー中100g)ガスの泡を通した。泡を通している間、ガスの放出を注意深く制御しながら系を閉じておいた。得られたサスペンションを室温で一晩撹拌した。サスペンションを1000mlの砕いた氷に注ぎ、混合物をEtOAc (300ml×4)により抽出した。有機層を合わせてMgSO4により乾燥し、濾過および濃縮した。得られた褐色のオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は100%トルエン）により精製して、40gの生成物を無色のオイルとして得た(31%)。
（実施例１６）
3-アミノ-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシベンズアルデヒド(10g, 0.046mol)を95%エタノール(100ml)に加えた後、NH4OAc (7.1g, 0.092mol)を加えた。混合物を40℃で１時間加熱した後、マロン酸(4.8g, 0.046mol)を加えた。混合物を76℃で一晩撹拌した。黄色のサスペンションが得られた。これを濾過し、固体をエタノール(10ml)によりすすいで、3-アミノ-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸を白色の固体として得た(9.7g, 77%)；
Figure 0005269281
（実施例１７）
3-アミノ-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-アミノ-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(7.6g, 28mml,)をメタノール(50ml)中に懸濁した。混合物に室温で塩化アセチル(4.9ml, 69mmol)を滴下した。添加の後、混合物は透明な溶液となったが、これを室温で５時間撹拌した。HPLCによりすべての出発物質がなくなったことが示された。溶媒を減圧除去し、得られた固体にエーテル(10ml)を加えて１時間撹拌した。サスペンションを濾過して9gの固体を得た。次に、上記固体を塩化メチレン(100ml)中に懸濁した。これに、Na2CO3水溶液(3.3g, 50mlの水中)を加えた。混合物を30分間撹拌し、分離した。有機層を水(50ml×2)、食塩水(50ml)により洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮して、3-アミノ-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステルを得た(7.3g, 92%)；
Figure 0005269281
（実施例１８）
3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステルは、3-アミノ-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(7.3g, 0.025mol)、2-ブロモメチル-6-ニトロ安息香酸エチルエステル(7.6g, 0.028mol)およびトリエチルアミン(7ml, 0.05mol)のDMF (50ml)中の混合物から、実施例11の方法により調製され、黄色のオイルとして得られた(9.1g, 収率81%)；
Figure 0005269281
（実施例１９）
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステルは、3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル(9.1g, 0.02mol)およびパラジウム-炭素から、水素加圧(50psi)下で、実施例14の方法により調製された。生成物をそれ以上精製することなく次の段階に使用した。
（実施例２０）
3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(2.8g, 7mmol)のTHF溶液に、塩化シクロプロパニルカルボニル(0.72ml, 8mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧除去した。混合物をEtOAc (50ml)に溶解して、水(50ml×2)により洗浄した。有機層をNa2SO4により乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体にエーテル(20ml)を加えて１時間撹拌し、濾過して、総量2.5g (収率77%)の白色の固体を得た。これをそれ以上精製することなく次の段階に使用した。
（実施例２１）
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステルは、3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(2.8g, 7mmol)および塩化アセチル(0.57ml, 8mmol)のTHF (20ml)中の混合物から、実施例20の方法により調製され、表題の化合物を白色の固体として得た(2.5g, 81%)。生成物をそれ以上精製することなく次の段階に使用した。
（実施例２２）
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(2.5g, 5.4mmol)のTHF溶液に、10N NaOH (1ml, 10mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。得られたサスペンションを濾過して、固体を水(20ml)に溶かした。上記水溶液をpH=4に酸性化して、乳状のサスペンションを得た。上記サスペンションをEtOAc (50ml×3)により抽出した。有機層を水(50ml×2)、食塩水(30ml)により洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮して白色の固体を得た(2.3g, 収率96%)。mp 105-107℃；
Figure 0005269281
（実施例２３）
3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸は、3-(7-シクロプロパンカルボニルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(2.47g, 5mmol)およびNaOH (10N, 1ml, 10mmol)のTHF (50ml)中の混合物から、実施例22の方法により調製され、白色の固体(2.5g)として得られた。これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
（実施例２４）
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
Figure 0005269281
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドは、3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.8g, 1.7mmol)、CDI (0.41g, 2.5mmol)およびNH4OH (0.25ml, 3.4mmol)のTHF (30ml)中の混合物から、実施例６の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.56g, 70%)。mp 179-181℃；
Figure 0005269281
（実施例２５）
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
Figure 0005269281
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドは、3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.8g, 1.7mmol)、CDI (0.41g, 2.5mmol)およびジメチルアミン(1.7ml, 3.4mmol)のTHF (30ml)中の混合物から、実施例13の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.4g, 収率50%)。mp 135-137℃；
Figure 0005269281
（実施例２６）
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
Figure 0005269281
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドは、3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.8g, 1.7mmol)、CDI (0.41g, 2.5mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.23g, 3.6mmol)のTHF (30ml)中の混合物から、実施例8の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.60g, 収率80%)。mp 116-118℃；
Figure 0005269281
（実施例２７）
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミドは、3-[7-(アセチルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.6g, 1.3mmol)、CDI (0.3g, 2mmol)およびNH4OH(0.20g, 2.6mmol)のTHF (30ml)中の混合物から、実施例6の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.43g, 収率72%)。mp 129-131℃；
Figure 0005269281
（実施例２８）
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドは、3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.1g, 0.22mmol)、CDI (0.05g, 0.33mmol)およびジメチルアミン(0.33ml, 0.66mmol)のTHF (10ml)中の混合物から、実施例13の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.05g, 収率50%)。mp 141-143℃；
Figure 0005269281
（実施例２９）
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミドは、3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.6g, 1.3mmol)、CDI (0.32g, 2.0mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.19g, 2.6mmol)のTHF (30ml)中の混合物から、実施例8の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.22g, 収率40%)。mp 121-123℃；
Figure 0005269281
（実施例３０）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸は、3-アミノ-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(2.7g, 13mmol)、3-アセトアミド無水フタル酸(4.0g, 14.5mmol)および酢酸ナトリウム(1.2g, 14.5mmol)の酢酸(50ml)中の混合物から、実施例４の方法により調製され、黄色がかった固体として得られた(2.6g, 45%)。mp 89-91℃；
Figure 0005269281
（実施例３１）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミドは、3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.5g, 1.1mmol)、CDI (0.19g, 1.2mmol)およびNH4OH(0.1ml, 1.2mmol)のTHF (30ml)中の混合物から、実施例6の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.40g, 収率80%)。mp 178-180℃；
Figure 0005269281
（実施例３２）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドは、3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.5g, 1.1mmol)、CDI (0.2g, 1.3mmol)およびジメチルアミン(2N, THF中、0.7ml, 1.4mmol)のTHF (10ml)中の混合物から、実施例13の方法により調製された(0.35g, 収率67%)。mp 163-165℃；
Figure 0005269281
（実施例３３）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミドは、3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.5g, 1.1mmol)、CDI (0.2g, 1.3mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.1g, 1.4mmol)のTHF (10ml)中の混合物から、実施例8の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.25g, 収率50%)。mp 148-150℃；
Figure 0005269281
（実施例３４）
1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン
Figure 0005269281
4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシベンズアルデヒド(21.0g, 0.1mol)のTHF溶液(100ml)に、０℃で、LiN(TMS)2 (1M, THF中、100ml, 0.1mol)を滴下した。15分間撹拌した後、BF3 THF錯体(22ml, 0.2mol)を反応混合物に加えた(1)。メチルスルホン(9.4g, 0.1mol)のTHF溶液(100ml)に、-78℃で、LiN(TMS)2 (1M, THF中、100ml, 0.1mol)を加えた。混合物(2)を-78℃で１時間撹拌した。混合物(1)を２ウェイニードル(2-way needle)を用いて混合物(2)に加えた。混合物を室温に温め、室温で18時間撹拌した。MeOH (20ml)を加えて反応を止めた。混合物を４分の１の量になるまで減圧濃縮した。得られた混合物にHCl水溶液(20%, 150ml)、次いで濃塩酸を加えて、pH=3にした。混合物をエーテル(100ml×3)により抽出した。水相をNaOH (15M)により中和して、pH=8とした。混合物を塩化メチレン(100ml×3)により抽出した。有機層を合わせて水(100ml×2)、食塩水(100ml)により洗浄しNa2SO4により乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲルカラムにより精製して、1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミンを黄色のオイルとして得た(2.8g, 10%)；
Figure 0005269281
（実施例３５）
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
Figure 0005269281
1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(0.80g, 2.7mmol)のDMF溶液(20ml)にEt3N (1.6ml, 12mmol)を加え、次いで2-ブロモメチル-6-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-安息香酸メチルエステル(1.0g, 3.2mmol)を加えた。混合物を90℃で12時間加熱した後、室温に冷却した。混合物をEtOAc (50ml)および水(50ml)により抽出した。有機層を水(50ml)および食塩水(50ml)により洗浄し、Na2SO4により乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミドを白色の固体として得た(0.35g, 30%)。mp 115-117℃；
Figure 0005269281
（実施例３６）
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド
Figure 0005269281
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミドは、1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(0.6g, 0.2mmol)、3-アセトアミド無水フタル酸(0.4g, 0.2mmol)および酢酸ナトリウム(0.16g, 0.2mmol)の酢酸(15ml)中の混合物から、実施例４の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.4g, 40%)。mp 118-120℃；
Figure 0005269281
（実施例３７）
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミド
Figure 0005269281
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミドは3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(0.55g, 1.1mmol)、CDI (0.26g, 1.6mmol)およびNH4OH (0.35ml, 3.3mmol)のTHF (15ml)中の混合物から、実施例６の方法により調製され、白色の固体として得られた(0.10g, 20%)。mp 198-200℃；
Figure 0005269281
（実施例３８）
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(400mg, 0.86mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(160mg, 1mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にモルホリン(0.12ml, 1.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた。THFを減圧除去して、得られた混合物を酢酸エチル(20ml)に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×10ml)、水(10ml)、食塩水(10ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルをHPLC (アセトニトリル：水 = 45:55)により精製して、N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミドを白色の固体として得た(200mg, 44%)。mp 109-111℃；
Figure 0005269281
（実施例３９）
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド
Figure 0005269281
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸(300mg, 0.67mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(130mg, 0.80mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にモルホリン(0.1ml, 1.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた。THFを減圧除去して、得られた混合物を酢酸エチル(20ml)に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×10ml)、水(10ml)、食塩水(10ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルをHPLC (アセトニトリル：水 = 45:55)により精製して、N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミドを白色の固体として得た(250mg, 72%)。mp 164-166℃；
Figure 0005269281
（実施例４０）
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド
Figure 0005269281
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸(350mg, 0.72mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(175mg, 1.08mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にジメチルアミンTHF溶液(0.73ml, 1.45mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた。THFを減圧除去して、得られた混合物を酢酸エチル(20ml)に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×10ml)、水(10ml)、食塩水(10ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルをHPLC (アセトニトリル：水 = 45:55)により精製して、3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドを白色の固体として得た(200mg, 55%)。mp 83-85℃；
Figure 0005269281
（実施例４１）
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005269281
3-アミノ-3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(50mg, 0.16mmol)およびトリエチルアミン(0.09ml, 3.1mmol)のDMF (2ml)溶液に、2-ブロモメチル-3-クロロ-6-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-安息香酸メチルエステル(67mg, 0.19mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、90℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルを酢酸エチル(50ml)および1N HCl (50ml)により抽出した。有機層を水(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 2:1)により精製して、3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸メチルエステルを白っぽい固体として得た(15mg, 17%)。mp 175-177℃；
Figure 0005269281
（実施例４２）
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
Figure 0005269281
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸(400mg, 0.81mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(200mg, 1.21mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にジメチルアミンTHF溶液(0.8ml, 1.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えた。溶媒を減圧除去した。得られた混合物を酢酸エチル(30ml)に取り、水(20ml)により洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×20ml)、水(20ml)、食塩水(20ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルにエーテルを加えて一晩撹拌した。得られたサスペンションを濾過して、黄色がかった固体を得た。上記固体をHPLC (CH3CN：水 = 45:55)により精製して、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを白色の固体として得た(200mg, 50%)。mp 158-160℃；
Figure 0005269281
（実施例４３）
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-カルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
Figure 0005269281
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸(400mg, 0.81mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(200mg, 1.21mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物に水酸化アンモニウム(0.12ml, 1.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた。THFを減圧除去し、得られた混合物を酢酸エチル(20ml)に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×10ml)、水(10ml)、食塩水(10ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルをHPLC (アセトニトリル：水 = 45:55)により精製して、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-カルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを白色の固体として得た(230mg, 46%)。mp 198-200℃；
Figure 0005269281
（実施例４４）
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
Figure 0005269281
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸(400mg, 0.81mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール(200mg, 1.21mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物にヒドロキシルアミン (120mg, 1.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた。THFを減圧除去し、得られた混合物を酢酸エチル(20ml)に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×10ml)、水(10ml)、食塩水(10ml)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られたオイルをHPLC (アセトニトリル：水 = 45:55)により精製して、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを白色の固体として得た(230mg, 46%)。mp 191-193℃；
Figure 0005269281
（実施例４５）
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸
Figure 0005269281
3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸メチルエステル(2.0g, 4mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、室温でNaOH (10N, 0.8ml)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。得られたサスペンションを濾過して白色の固体を得た。上記固体を水(30ml)に溶かし、濃塩酸を滴下してpHを約４とした。得られた混合物をCH2Cl2 (3×40ml)により抽出した。有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過および濃縮して、3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸を白色の固体として得た(1.4g, 70%)。mp 94-96℃；
Figure 0005269281
（実施例４６）
50mg固体錠剤
それぞれ50mgのシクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを含む錠剤を、下記の方法で調製することができる。
Figure 0005269281
まず、固体の成分を0.6mmメッシュ幅のふるいに通す。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの半分を混合する。デンプンの残りの半分を40mLの水に懸濁し、このサスペンションを、沸騰させたポリエチレングリコールの水(100mL)溶液に加える。得られたペーストを粉末物質に加え、混合物を、必要ならば水を加えて顆粒化する。顆粒を35ECで一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅のふるいに通し、圧縮して、両側が凹面となった直径がおよそ6mmの錠剤を形成する。
（実施例４７）
100mg固体錠剤
それぞれ100mgのシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを含む錠剤を、下記の方法で調製することができる。
Figure 0005269281
まず、すべての固体の成分を0.6mmメッシュ幅のふるいに通す。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの半分を混合する。デンプンの残りの半分を40mLの水に懸濁し、このサスペンションを、100mLの沸騰した水に加える。得られたペーストを粉末物質に加え、混合物を、必要ならば水を加えて顆粒化する。顆粒を35ECで一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅のふるいに通し、圧縮して、両側が凹面となった直径がおよそ6mmの錠剤を形成する。
（実施例４８）
75mgチュアブル錠剤
それぞれ75mgのシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを含む錠剤を、下記の方法で調製することができる。
Figure 0005269281
まず、すべての固体成分を、0.25mmメッシュ幅のふるいに通す。マンニトールおよびラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えて顆粒化し、2mmメッシュ幅のふるいに通し、50ECで乾燥した後、再び1.7mmメッシュ幅のふるいに通す。{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、グリシンおよびサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン酸およびタルクを加えて、全体を完全に混合し、圧縮して、両側が凹型で、上側に割るための溝を有する直径およそ10mmの錠剤を形成する。
（実施例４９）
10mg錠剤
それぞれ10mgの3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミドを含む錠剤を、下記の方法で調製することができる。
Figure 0005269281
まず、固体の成分を0.6mmメッシュ幅のふるいに通す。次に、活性アミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの半分を緊密に混合する。デンプンの残りの半分を65mLに懸濁し、このサスペンションを、沸騰させたポリエチレングリコールの水(260mL)溶液に加える。得られたペーストを粉末物質に加え、全体を混合し、必要ならば水を加えて顆粒化する。顆粒を35ECで一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅のふるいに通し、圧縮して、両側が凹面で、上側に割るための刻み目を有する直径がおよそ10mmの錠剤を形成する。
（実施例５０）
100mgゼラチンカプセル
それぞれ100mgのシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを含むゼラチン乾燥充填カプセルを下記の方法により調製することができる。
Figure 0005269281
ラウリル硫酸ナトリウムを、0.2mmメッシュ幅のふるいを通してシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド中にふるい入れ、２つの成分を10分間緊密に混合する。次に微結晶セルロースを0.9mmメッシュ幅のふるいを通して加え、全体を再び10分間緊密に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mmメッシュ幅のふるいを通して加え、さらに３分間混合した後、混合物を140mgずつに分けて、サイズ０（細長い）のゼラチン乾燥充填カプセルの中に導入する。
（実施例５１）
注射用溶液
0.2%の注射または注入用溶液を、たとえば下記の方法で調製することができる。
Figure 0005269281
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを1000mLの水に溶解し、マイクロフィルターにより濾過する。緩衝液を加え、水を加えて全体を2500mLにする。単位用量剤形を調製するために、1.0または2.5mLの量をそれぞれガラスアンプルに導入する（それぞれ、2.0または5.0mgのアミドを含む）。
本明細書において引用したすべての文献および特許出願を、個々の文献または特許出願について具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れると指示したのと同様に、参照により本明細書に組み入れる。上記の発明は、理解を助ける目的で、説明および例示の手段として細部にわたって説明したが、当業者には、本発明の説明に照らして、添付した請求の範囲の趣旨または範囲を離れることなくある種の変更および修正をおこなうことができることは明らかである。

Claims (15)

  1. 式I：
    Figure 0005269281
    [式中、
    Yは、-C(O)-、または-CH2-である；
    Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、-CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNである；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、または-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であって、R1およびR2のうち少なくとも１つはCHF2である；
    R3は、-NR4R5、アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルである；
    R4およびR5はそれぞれ独立して、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6である；
    R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールである；
    X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、-H、ハロゲン、ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである、または、X1およびX2、またはX2およびX3、またはX3およびX4がこれらと結合する原子と共に、３、４、５、６または７原子のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；ならびに
    R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールである]
    を有する化合物、またはこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体。
  2. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NR7R8である、請求項１記載の化合物。
  3. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)(R8)である、請求項１記載の化合物。
  4. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)(R8)であって、X1、X2、X3、およびX4のうちの１つがハロゲンである、請求項１記載の化合物。
  5. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)NR7R8である、請求項１記載の化合物。
  6. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R7R8)である、請求項１記載の化合物。
  7. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-OR8である、請求項１記載の化合物。
  8. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである、請求項１記載の化合物。
  9. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つが(C0-4-アルキル)-シクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
  10. X1、X2、X3、およびX4のうちの１つがNH2である、請求項１記載の化合物。
  11. X1、X2、X3、およびX4のうちの３つがHである、請求項１記載の化合物。
  12. X1およびX2がH、またはX3およびX4がHである、請求項１記載の化合物。
  13. 実質的にそのR異性体を含まない、鏡像異性的に純粋な式Iの化合物のS異性体、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体。
  14. 実質的にそのS異性体を含まない、鏡像異性的に純粋な式Iの化合物のR異性体、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体。
  15. 下記の群から選択される化合物：
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオン酸；
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-プロピオンアミド；
    3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸；
    3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
    3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル；
    3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸；
    3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
    3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
    3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル；
    3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
    3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
    3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル；
    3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸；
    3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
    3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミド；
    3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
    3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオン酸；
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-プロピオンアミド；
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
    N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
    N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド；
    N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシフェニル)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド；
    3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロピオンアミド；
    3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸メチルエステル；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ジメチルカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-カルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
    シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；および
    3-(3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル)-3-[7-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-プロピオン酸。
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