JP5140431B2 - 大環状キナゾール誘導体及びｍｔｋｉとしてのそれらの使用 - Google Patents

Description

ヒトゲノムは、何らかのやり方でアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）を利用する約２，０００種のタンパク質を包含し、それらの約５００種はタンパク質キナーゼ、すなわちタンパク質−チロシンキナーゼ及びタンパク質−セリン／トレオニンキナーゼをコードし、それらは配列及び構造において保存される触媒ドメインを共有するが、それらの触媒作用が調節されるやり方において顕著に異なる。これらの酵素による基質リン酸化は、細胞シグナル伝達の組織化及び一般的な生化学的プロセスの調節の自然の主な分子的方法である。従って、細胞タンパク質の異常なリン酸化が疾患の証明であること及びガン、糖尿病、炎症及び関節炎のような多くの疾患状態における治療的介在のための薬剤としてのキナーゼ阻害剤の使用に興味が増していることは、驚くべきことではない。

本発明の目的は、抗−ガン活性のような抗−増殖活性を有することが見出され、従って人間又は動物の体の処置方法において、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような高増殖性障害における使用のための薬剤の製造において有用な、下記で多標的キナーゼ阻害剤（ＭＴＫＩ）とも呼ばれるキナゾリン由来大員環であるそのようなキナーゼ阻害剤を提供することである。本発明は該キナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびに抗−増殖効果の発生において有用な薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。

特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼとも呼ばれるチロシンキナーゼ酵素を阻害することが見出された。チロシンキナーゼは、標的タンパク質中に存在するチロシン残基のフェノール性ヒドロキシ−基へのアデノシン三リン酸の末端リン酸の転移を触媒する１つの種類の酵素である。悪性腫瘍細胞への細胞のトランスフォーメーションに含まれるいくつかのガン遺伝子は、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦのようなある種の成長因子受容体を含むチロシンキナーゼ酵素をコードすることが知られている。この受容体チロシンキナーゼの群、特に受容体チロシンキナーゼのＥＧＦ群は多くの場合、細胞増殖障害の例である乳ガン、肺の腺ガン及び扁平上皮細胞ガンを含む非−小細胞肺ガン、膀胱ガン、食道ガン、結腸、直腸又は胃ガンのような胃腸ガン、前立腺のガン、白血病及び卵巣、気管支又は膵臓ガンのような普通の人間のガン中に存在する。

従って、チロシンキナーゼの選択的な阻害は細胞増殖関連障害の処置において価値のあるものであろうことが認められている。この見解に関する支持は、標的に基づくガン薬の最初の例であるＨｅｒｃｅｐｔｉｎ^（Ｒ）（トラスツヅマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））及びＧｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ（イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ））の開発により与えられる。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ^（Ｒ）（トラスツヅマブ）は、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）乳ガンを有する患者の約３０％において１００−倍まで増幅することが見出された受容体チロシンキナーゼであるＨｅｒ２／ｎｅｕを標的とする。臨床試験において、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ^（Ｒ）（トラスツヅマブ）は乳ガンに対して抗−腫瘍活性を有することが証明され（非特許文献１）、従って受容体チロシンキナーゼを標的とする治療に関する原理の証明を与えた。第２の例、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ（イマチニブメシレート）は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する実質的にすべての患者及び急性リンパ芽球性白血病を有する成人の患者の１５％〜３０％に存在する構成的に活性な細胞質チロシンキナーゼであるアベルソンチロシンキナーゼ（ＢｃＲ−Ａｂｌ）を標的とする。臨床試験において、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ（イマチニブメシレート）は最小の副作用を以って劇的な有効性を示し、それは３ヶ月以内の申請（ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ）で承認に導いた。この薬剤の臨床試験の通過及び規定再評価（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｅｖｉｅｗ）の速さは、迅速な薬剤開発における１つの事例研究（ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ）になった（非特許文献２）。

さらに別の支持は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が無胸腺症ヌードマウスにおけるヒト乳ガン又はヒト扁平上皮細胞ガンのような移植されたガンの成長を特異的に減衰させることの証明により与えられる（非特許文献３）。結果として種々のガンの処置のために、ＥＧＦＲ受容体を標的とする薬剤の開発にかなりの興味がもたれてきた。例えばＩｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓにより開発され、いくつかのガンの処置に関して第ＩＩＩ相臨床試験中であるＥｒｂｉｔｕｘ^ＴＭ（Ｃ２２５，セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）とも呼ばれる）を含むＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合するいくつかの抗体が臨床試験を受けている。また、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの有力且つ比較的特異的な阻害剤であるいくつかの有望な経口的に活性な薬剤が現在臨床試験において十分に前進している。現在ＩＲＥＳＳＡ^（Ｒ）と呼ばれ、進行した非−小細胞肺ガンの処置に関して承認されたアストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）化合物ＺＤ１８３９及び現在Ｔａｒｃｅｖａ^ＴＭ（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）と呼ばれるＯＳＩ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ化合物ＯＳＩ−７７４は、人間の臨床試験においていくつかのガンに対して顕著な有効性を示した（非特許文献４）。

上記に加え、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは非−悪性増殖性障害、例えば乾癬に含まれることが示されている（非特許文献５）。従ってＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤は乾癬、良性前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような過剰な細胞増殖の非−悪性疾患の処置において有用であろうことが期待される。

ある種の４アニリノ置換キナゾリン誘導体がチロシンキナーゼの、そして特にＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤として有用であり得ることが特許文献１及び非特許文献６に開示されている。予期に反して、構造において異なる本式（Ｉ）のキナゾリン誘導体がチロシンキナーゼ阻害活性を有することを示すことが見出された。
国際特許出願国際公開第９６／３３９８０号パンフレット Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｅｒ ｅｔ ａｌ．著，"Ｓｍａｒｔ Ｄｒｕｇｓ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ"，２００２年，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｖｏｌ．１，１１７による総説 Ｄｒｕｃｋｅｒ Ｂ．Ｊ．＆ Ｌｙｄｏｎ Ｎ．著，"Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｂｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．"，２０００年，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５，３ Ｔ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ Ｊｒ．著，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９２年，１７，１１９による総説 Ｍｏｒｉｎ Ｍ．Ｊ．著，"Ｆｒｏｍ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｔｏ ｄｒｕｇ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｕｒ ａｎｄ ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ，２０００年，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，６５７４ Ｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９年，２４３；８１１ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年，４５，３８６５

従って、本発明の目的は、細胞増殖関連障害の処置における薬剤の製造において有用なさらに別のチロシンキナーゼ阻害剤を提供することである。

本発明は式（Ｉ）

［式中、
ＺはＮＨを示し；
Ｙは−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_２−９アルケニル−、−Ｃ_１−５アルキル−オキシ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ_１−７アルキル−、−Ｃ_１−７アルキル−ＣＯ−、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ^１８Ｒ^１９−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ^２０−Ｃ_１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２１−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−、−ＮＲ^２２−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ^２０−、Ｃ_１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ^２１−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ^２２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−を示し；
Ｘ^１はＯ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ^１１又は−ＮＲ^１１−Ｃ_１−２アルキル−を示し；特別な態様においてＸ^１はＯ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−又はＮＲ^１１−Ｃ_１−２アルキルを示し；
Ｘ^２は直接結合、Ｃ_１−２アルキル、Ｏ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ^１２又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示し；特別な態様においてＸ^２は直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル−又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示し；
Ｒ^１は水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示し；
Ｒ^２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ^１６−カルボニル−、Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_２−６アルキニル−、Ａｒ^５、
Ｈｅｔ^１又はジヒドロキシボランを示し；
Ｒ^３は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、ハロで置換されたＣ_１−６アルコキシ−を示すか、あるいはＲ^３はヒドロキシ又はハロから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^４はＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ^４はヒドロキシ−、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^３７Ｒ^３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ^５−カルボニ
ルオキシ−、ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０−カルボニル−、Ｈｅｔ^３−カルボニル−、Ｈｅｔ^１３−オキシ−又はＨｅｔ^２−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示し；
Ｒ^７は水素、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^８はＣ_３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ^６−カルボニル−；Ｈｅｔ^７−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ^８；Ｈｅｔ^９−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ^１０−スルホニル−；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−；Ｃ_１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ^８はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ^２５Ｒ^２６、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ^１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^９は水素又はＣ_１−４アルキル−を示し；
Ｒ^１０はＨｅｔ^４又はＣ_１−４アルキルスルホニル−で置換されたＣ_１−４アルキル−を示し；
Ｒ^１１は水素、Ｃ_１−４アルキル−又はＣ_１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を示し；
Ｒ^１２は水素、Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシカルボニル−を示し；
Ｒ^１３は水素、Ｈｅｔ^１４−Ｃ_１−４アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ^１３はＡｒ^６−スルホニル又はＨｅｔ^２４−Ｃ_１−４アルキルカルボニル；特にモルホリニル−Ｃ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１５−Ｃ_１−４アルキル−又はＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル−から選ばれ；
Ｒ^１６及びＲ^１７はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシ−、Ｃ_３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；あるいはＲ^１６及びＲ^１７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ^１８は水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^１９は水素又はＣ_１−４アルキル、特に水素又はメチル、さらにもっと特定的に水素を示し；
Ｒ^２０は水素又はＣ_１−４アルキル、特に水素又はメチルを示し；
Ｒ^２１は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２３−Ｃ_１−４アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
Ｒ^２１は場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はＣ_１−４アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−Ｃ_１−４アルキル−カルボニル−を示し；
Ｒ^２２は水素又は場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−４アルキルオキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^２３は場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ^２５で置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ^２３はまた水素を示すこともでき；
Ｒ^２５及びＲ^２６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスル
ホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し、特にＲ^２５及びＲ^２６はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−又はＣ_１−４アルキルカルボニル−を示し；
Ｒ^２７及びＲ^２８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；あるいはＨｅｔ^２がＮＲ^２７Ｒ^２８−Ｃ_１−４アルキルで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示す式（Ｉ）の化合物の場合、該Ｒ^２７及びＲ^２８はそれぞれ独立してＣ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^２９及びＲ^３０はそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−又は
場合によりＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルを示し；
Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^３３は水素又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^３４はＣ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^３５は水素又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^３６はＣ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^３７及びＲ^３８はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスル
ホニル−、
Ｈｅｔ^１２又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^３９及びＲ^４０はそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルを示し；
Ｈｅｔ^１はチアゾリル又は２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示し、ここで該Ｈｅｔ^１は場合によりアミノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキル−オキシ−Ｃ_１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ^２はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^２は場合によりヒドロキシ、アミノ、ＮＲ^２９Ｒ^３０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルあるいは
場合によりＮＲ^２７Ｒ^２８、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ^２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^２は場合によって、
場合によりＮＲ^２７Ｒ^２８、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオ
キシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ^３はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^３は場合によりヒドロキシ−、アミノ、Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−、アミノ−Ｃ_１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^３５Ｒ^３６、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル−Ｃ_１−４アルキル−又は場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ^３はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^３はＮＲ^３５Ｒ^３６、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル−Ｃ_１−４アルキル−又は場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
Ｈｅｔ^４はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^４はＣ_１−４アルキル−スルホニル−Ｃ_１−４アルキル−、場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
Ｈｅｔ^５はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^５は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）−アミノ−、Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができ、
Ｈｅｔ^６及びＨｅｔ^７はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−及びＣ_１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ^８はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^８は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−、ＮＲ^３３Ｒ^３４、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルで置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ^８はフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^８はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ^３３Ｒ^３４、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルで置換されており；
Ｈｅｔ^９及びＨｅｔ^１０はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−及びＣ_１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ^１１は２−イミダゾリジノニル−又は

を示し；
Ｈｅｔ^１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^１２は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ^１３はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
Ｈｅｔ^１４及びＨｅｔ^１５はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^１４及びＨｅｔ^１５は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ_１−４アルキルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ^１６はピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
Ｈｅｔ^２０はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；
Ｈｅｔ^２１はピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；
Ｈｅｔ^２２はピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し；
Ｈｅｔ^２３及びＨｅｔ^２５はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^２３は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ^２４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し；
Ａｒ^４、Ａｒ^５又はＡｒ^６はそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはＡｒ^４又はＡｒ^５はそれぞれ独立して、場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに、
Ｙが−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示すか；
Ｈｅｔ^１が場合によりアミノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキル−オキシ−Ｃ_１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示すか；
Ｒ^１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ^１３がＡｒ^６−スルホニル又はＨｅｔ^２４−Ｃ_１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ^４がＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^３７Ｒ^３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ^５−カルボニルオキシ−、ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０−カルボニル−、Ｈｅｔ^３−カルボニル−、Ｈｅｔ^１３−オキシ−又はＨｅｔ^２−から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示し；ここで
Ｒ^８はＨｅｔ^７−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ^９−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ^１０−スルホニル−；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−；Ｃ_１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ^８はヒドロキシＣ_１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ^２５Ｒ^２６、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ^１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し；
Ｈｅｔ^１３は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ^１３はＡｒ^６−スルホニル又はＨｅｔ^２４−Ｃ_１−４アルキルカルボニル；特にモルホリニル−Ｃ_１−４アルキルを示し；そして
Ｈｅｔ^２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^２は、
ＮＲ^２７Ｒ^２８、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−；あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−；あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニル；あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−
から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されているか；
あるいはＨｅｔ^２は、場合によって、
場合によりＮＲ^２７Ｒ^２８、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−；あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−；あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニル；あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルで置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示す
ことを特徴とする］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。

前記の定義及び下記において用いられる場合、
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−Ｃ_１−２アルキルはメチル又はエチルを定義し；
−Ｃ_１−３アルキルは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピルなどを定義し；
−Ｃ_１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；
−Ｃ_１−５アルキルは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；
−Ｃ_１−６アルキルはＣ_１−５アルキル及び６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどを含むものとし；
−Ｃ_１−７アルキルはＣ_１−６アルキル及び７個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば１，２，３−ジメチルブチル、１，２−メチルペンチルなどを含むものとし；
−Ｃ_３−９アルキルは３〜９個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを定義し；
−Ｃ_２−４アルケニルは１個の二重結合を含有し、且つ２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニルなどを定義し；
−Ｃ_３−９アルケニルは１個の二重結合を含有し、且つ３〜９個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニルなどを定義し；
−Ｃ_２−６アルキニルは１個の三重結合を含有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどを定義し；
−Ｃ_３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
−Ｃ_１−４アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ_１−６アルキルオキシはＣ_１−４アルキルオキシ及び高級同族体、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを含むものとし；
−ポリヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルは、２、３個もしくは可能な場合にはそれより多くのヒドロキシ置換基を有する前記で定義されたＣ_１−４アルキル、例えばトリフルオロメチルの総称である。

前記の定義及び下記で用いられる場合、ホルミルという用語は式−ＣＨ（＝Ｏ）の基を指す。Ｘ^１が２価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を示す場合、該基は式（Ｉ）の化合物のＲ^３、Ｒ^４を有する環状部分に炭素原子で結合し、且つＸ^２が２価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を示す場合、該基は式（Ｉ）の化合物のＲ^１、Ｒ^２を有するフェニル部分に炭素原子で結合する。

上記の定義及び下記で言及される複素環は、そのすべての可能な異性体を含むものとし、例えばピロリルは２Ｈ−ピロリルも含み；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルを含み；オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを含み；チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを含み；ピラニルは２Ｈ−ピラニル及び４Ｈ−ピラニルを含む。

さらに、上記の定義及び下記で言及される複素環は、適宜いずれの環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合することもできる。かくして例えば複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであることができ；それがチアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルであることができ；それがトリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；それがベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル及び７−ベンゾチアゾリルであることができる。

上記で言及される製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。後者は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得られ得る。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。

上記で言及される製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態を含むものとする。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびにまた製薬学的
に許容され得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。

逆に、適した塩基もしくは酸で処理することにより、該塩の形態を遊離の酸もしくは塩基の形態に転換することができる。

上記で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。

上記で用いられる立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な種々の異性体ならびにコンフォーメーション形態を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的及びコンフォーメーション的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はコンフォーマーを含有する。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含むものとする。

本発明に従う化合物の第１の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る；
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_２−９アルケニル−、−Ｃ_１−５アルキル−オキシ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ_１−７アルキル−、−Ｃ_１−７アルキル−ＣＯ−、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ^１８Ｒ^１９−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ^２０−Ｃ_１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２１−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−、−ＮＲ^２２−ＣＯ−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ_１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ^２０−、Ｃ_１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ^２１−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ^２２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−を示すか；
Ｘ^１がＯ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ^１１又は−ＮＲ^１１−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；特別な態様においてＸ^１がＯ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−又はＮＲ^１１−Ｃ_１−２アルキルを示すか；
Ｘ^２が直接結合、Ｃ_１−２アルキル、Ｏ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ^１２又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；特別な態様においてＸ^２が直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル−又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；
Ｒ^１が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示すか；
Ｒ^２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ^１６−カルボニル−、Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_２−６アルキニル−、Ａｒ^５、Ｈｅｔ^１又はジヒドロキシボランを示すか；
Ｒ^３が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、ハロで置換されたＣ_１−６アルコキシ−を示すか、あるいはＲ^３がヒドロキシ又はハロから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ^４がヒドロキシ−、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^３７Ｒ^３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ^５−カルボニルオキシ−、ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０−カルボニル−、Ｈｅｔ^３−カルボニル−、Ｈｅｔ^１３−オキシ−又はＨｅｔ^２−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ^７が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^８がＣ_３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ^６−カルボニル−、Ｈｅｔ^７−アミノカルボニル−、Ｈｅｔ^８、Ｈｅｔ^９−オキシカルボニル−、Ｈｅｔ^１０−スルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか、あるいはＲ^８がＣ_１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ^２５Ｒ^２６、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ^１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^９が水素又はＣ_１−４アルキル−を示すか；
Ｒ^１０がＨｅｔ^４又はＣ_１−４アルキルスルホニル−で置換されたＣ_１−４アルキル−を示すか；
Ｒ^１１が水素、Ｃ_１−４アルキル−又はＣ_１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を示すか；
Ｒ^１２が水素、Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシカルボニル−を示すか；
Ｒ^１３が水素、Ｈｅｔ^１４−Ｃ_１−４アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ^１３がＡｒ^６−スルホニル又はＨｅｔ^２４−Ｃ_１−４アルキルカルボニル；特にモルホリニル−Ｃ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１４及びＲ^１５がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^１５−Ｃ_１−４アルキル−又はＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル−から選ばれるか；
Ｒ^１６及びＲ^１７がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル又はヒドロキシ−もしくはフェニルで置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；あるいはＲ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ^１８が水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１９が水素又はＣ_１−４アルキル、特に水素又はメチル、さらにもっと特定的に水素を示すか；
Ｒ^２０が水素又はＣ_１−４アルキル、特に水素又はメチルを示すか；
Ｒ^２１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｈｅｔ^２３−Ｃ_１−４アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
Ｒ^２１が場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はＣ_１−４アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−Ｃ_１−４アルキル−カルボニル−を示すか；
Ｒ^２２が水素又は場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−４アルキルオキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ^２５で置換さ
れていることができるＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ^２３はまた水素を示すこともできるか；
Ｒ^２５及びＲ^２６がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示し、特にＲ^２５及びＲ^２６がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−又はＣ_１−４アルキルカルボニル−を示すか；
Ｒ^２７及びＲ^２８がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^２９及びＲ^３０がそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−又は
場合によりＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ^３１及びＲ^３２がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^３３が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^３４がＣ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^３５が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^３６がＣ_１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^３７及びＲ^３８がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、Ｈｅｔ^１２又はＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^３９及びＲ^４０がそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−、あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ^１がチアゾリル又は２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示し、ここで該Ｈｅｔ^１は場合によりアミノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキル−オキシ−Ｃ_１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ^２がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^２は場合によりヒドロキシ、アミノ、ＮＲ^２９Ｒ^３０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルあるいは
場合によりＮＲ^２７Ｒ^２８、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ^２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルは場合によって、
場合によりＮＲ^２７Ｒ^２８、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ^３がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^３は場合によりヒドロキシ−、アミノ、Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−、アミノ−Ｃ_１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^３５Ｒ^３６、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル−Ｃ_１−４アルキル−又は場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ^３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^３は場合によりＮＲ^３５Ｒ^３６、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル−Ｃ_１−４アルキル−又は場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ^４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^４はＣ_１−４アルキル−スルホニル−Ｃ_１−４アルキル−、場合によりＣ_１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されているか；
Ｈｅｔ^５がフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^５は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）−アミノ−、Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができるか、
Ｈｅｔ^６及びＨｅｔ^７がそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−及びＣ_１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ^８がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^８は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−、ＮＲ^３３Ｒ^３４、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルで置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ^８がフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^８はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ^３３Ｒ^３４、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−及びＣ_１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルカルボニルで置換されているか；
Ｈｅｔ^９及びＨｅｔ^１０がそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−及びＣ_１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ^１１が２−イミダゾリジノニル−又は

を示すか；
Ｈｅｔ^１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^１２は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ_１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ^１３がフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示すか；
Ｈｅｔ^１６がピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示すか；
Ｈｅｔ^２０がピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ^２１がピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ^２２がピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示すか；
Ｈｅｔ^２３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ^２３は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ａｒ^４、Ａｒ^５又はＡｒ^６がそれぞれ独立して、場合によりニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−４アル
キルオキシ−又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはＡｒ^４又はＡｒ^５はそれぞれ独立して、場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示すか；
さらに、
Ｙが−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示すか；
Ｈｅｔ^１が場合によりアミノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキル−オキシ−Ｃ_１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示すか；
Ｒ^１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ^１３がＡｒ^６−スルホニル又はＨｅｔ^２４−Ｃ_１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ^４がＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^３７Ｒ^３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ^５−カルボニルオキシ−、ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０−カルボニル−、Ｈｅｔ^３−カルボニル−、Ｈｅｔ^１３−オキシ−又はＨｅｔ^２−から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。

本発明に従う化合物の別の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る；
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２１−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ^２０−を示し；特にＹが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−又はＣ_１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ^２０−を示すか、
Ｘ^１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−、ＮＲ^１１又は−ＮＲ^１１−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；
Ｘ^２が直接結合、−Ｃ_１−２アルキル−、ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示し；特にＸ^２が直接結合、−Ｃ_１−２アルキル−又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；
Ｒ^１が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシを示すか；
Ｒ^２が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ^１を示し；特にＲ^２が水素、ハロ、シアノ、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ^１を示し；さらに特定的にＲ^２が水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ^１を示すか；
Ｒ^３が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はハロで置換されたＣ_１−６アルキルオキシ−を示すか；
Ｒ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ、ＮＲ^７Ｒ^８又はＨｅｔ^２から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシ−を示し；特にＲ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはＣ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アル
キルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ又はＮＲ^７Ｒ^８から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシ−を示すか、
Ｒ^７が水素、ヒドロキシＣ_１−４アルキル−又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^８がＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいはＣ_１−４アルキルスルホニル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ^２５Ｒ^２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−を示し；特にＲ^８がＣ_１−４アルキルスルホニル−又はＮＲ^２５Ｒ^２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−を示すか；
Ｒ^１１が水素、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ_１−４アルキルを示し；特にＲ^１１が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１２が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ^１３がＡｒ^６−スルホニル又はＨｅｔ^２４−Ｃ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ^１４及びＲ^１５がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルを示し；特にＲ^１４及びＲ^１５がそれぞれ独立して水素を示すか；
Ｒ^１６及びＲ^１７がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ_３−６シクロアルキルで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか、あるいはＲ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成し；特別な態様において、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ^２１が水素又はＣ_１−４アルキルオキシカルボニルを示し；特にＲ^２１がＣ_１−４アルキルオキシカルボニルを示すか、
Ｒ^２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ^２５で置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ^２３はまた水素を示すこともできるか；
Ｒ^２５及びＲ^２６がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示し；特にＲ^２５及びＲ^２６がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ^２７及びＲ^２８がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ_１−４アルキルカルボニル−を示し；特にＲ^２７及びＲ^２８がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニル−を示すか；
Ｈｅｔ^１が場合によりアミノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ−又はアミノカルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ^２が場合によりＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ_１−４アルキル−ＮＲ^２７Ｒ^２８で置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示すか；あるいはＨｅｔ^２がＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２７Ｒ^２８で置換されているピペリジニル又はピペラジニルを示すか；
Ｈｅｔ^２０がピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；特にＨｅｔ^２０がピロリジニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；さらに特定的にＨｅｔ^２０がピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ^２５がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができるか；あるいは
Ａｒ^４、Ａｒ^５又はＡｒ^６がそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに
Ｙが−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示すか；あるいは
Ｒ^４がＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^７Ｒ^８又はＨｅｔ^２から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。

本発明に従う化合物の別の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る；
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２１−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ^２０−を示し；特にＹが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−又はＣ_１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ^２０−を示すか、
Ｘ^１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−、ＮＲ^１１又は−ＮＲ^１１−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；
Ｘ^２が直接結合、−Ｃ_１−２アルキル−、ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示し；特にＸ^２が直接結合、−Ｃ_１−２アルキル−又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；
Ｒ^１が水素又はハロを示すか；
Ｒ^２が水素、ハロ、Ｃ_２−６アルキニル、シアノ又はＨｅｔ^１を示し；特にＲ^２が水素、ハロ、Ｃ_２−６アルキニル又はＨｅｔ^１を示し；さらに特定的にＲ^２が水素、ハロ、アセチレン又はＨｅｔ^１を示すか；あるいはＲ^２が水素、ハロ、シアノ又はＨｅｔ^１を示すか；
Ｒ^３が水素を示すか；
Ｒ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ、ＮＲ^７Ｒ^８又はＨｅｔ^２から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシ−を示し；特にＲ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはＣ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ又はＮＲ^７Ｒ^８から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシ−を示すか、
Ｒ^７が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^８がＣ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいはＣ_１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ^２５Ｒ^２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−を示し；特にＲ^８がＣ_１−４アルキルスルホニル−又はＮＲ^２５Ｒ^２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキル−を示すか；
Ｒ^１１が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１２が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１３がＡｒ^６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ^１４及びＲ^１５が水素を示すか；
Ｒ^１６及びＲ^１７がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ_３−６シクロアルキルで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか、あるいはＲ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成し；特別な態様において、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ^２１が水素又はＣ_１−４アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ^２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ^２５で置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ^２３は水素を示すこともできるか；
Ｒ^２５及びＲ^２６がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ^２７及びＲ^２８がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ^１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ^２が１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを示し、ここで該Ｈｅｔ^２は場合によりＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２７Ｒ^２８で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ^２０がピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ^２５がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができるか；
Ａｒ^４がフェニルを示すか、
Ａｒ^５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ^６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに
Ｙが−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示すか；あるいは
Ｒ^４がＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^７Ｒ^８又はＨｅｔ^２から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシ；特にＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。

化合物の興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２１−Ｈ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−又は−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示し；特にＹが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−又は−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示すか、
Ｘ^１がＯ又は−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−を示し；特にＸ^１がＯを示すか、
Ｘ^２が直接結合、Ｃ_１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキルを示し；特にＸ^２が直接結合又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキルを示すか；
Ｒ^１が水素又はハロを示し；特にＲ^１が水素を示すか；
Ｒ^２がハロ、Ｃ_２−６アルキニル、シアノ又はＨｅｔ^１を示し；特にＲ^２がハロ、アセチレン又はＨｅｔ^１を示し；さらに特定的にＲ^２がハロ又はＨｅｔ^１を示すか；
Ｒ^３が水素を示すか；
Ｒ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ^２、ＮＲ^７Ｒ^８、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示し；特にＲ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ^７が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^８がＮＲ^２５Ｒ^２６又はＣ_１−４アルキルスルホニルで置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１２が水素又はＣ_１−４アルキル−を示すか；
Ｒ^１３がＡｒ^６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ^１６及びＲ^１７が水素、Ｃ_１−４アルキルを示すか、あるいはＲ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ^２３が水素又はＣ_１−４アルキルを示し；特にＲ^２３がＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成する場合にはＲ^２３が水素を示すか；
Ｒ^２５及びＲ^２６がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ^２７及びＲ^２８がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ^１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ^２がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ^２は場合によりＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ^２７Ｒ^２８−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができ；特にＨｅｔ^２が１，１−ジオキソチオモルホリニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルで置換されたピペリジニル；あるいはＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ^２７Ｒ^２８−Ｃ_１−４アルキル−で置換されたピペラジニルを示すか；
Ａｒ^４がフェニルを示すか；
Ａｒ^５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ^６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。

化合物の興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２１−Ｈ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−、Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示し；特にＹが−Ｃ_３−９アルキル−、Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−又は−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示すか、
Ｘ^１がＯ又は−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−を示し；特にＸ^１がＯを示すか、
Ｘ^２が直接結合、Ｃ_１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキルを示し；特にＸ^２が−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキルを示すか；
Ｒ^１が水素、シアノ又はハロを示し；特にＲ^１が水素又はハロを示し、さらに特定的にＲ^１が水素、フルオロ又はブロモを示すか；
Ｒ^２がハロ、Ｃ_２−６アルキニル、シアノ又はＨｅｔ^１を示し；特にＲ^２がハロ、アセチレン又はＨｅｔ^１を示し；さらに特定的にＲ^２がハロ又はＨｅｔ^１を示すか；
Ｒ^３が水素を示すか；
Ｒ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ
^２、ＮＲ^７Ｒ^８、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示し；特にＲ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ^２、ＮＲ^７Ｒ^８又はヒドロキシから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ^７が水素、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル−又はＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^８がＣ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルあるいはヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ−又はＣ_１−４アルキルスルホニルで置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１２が水素又はＣ_１−４アルキル−を示すか；
Ｒ^１３がＡｒ^６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ^１６及びＲ^１７がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキルを示すか、あるいはＲ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ^２３が場合によりＨｅｔ^２５で置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成する場合にはＲ^２３が水素を示すこともできるか；
Ｒ^２５及びＲ^２６がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ^２７及びＲ^２８がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ^１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ^２がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ^２は場合によりＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ^２７Ｒ^２８−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができ；特にＨｅｔ^２が１，１−ジオキソチオモルホリニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルで置換されたピペリジニル；あるいはＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ^２７Ｒ^２８−Ｃ_１−４アルキル−で置換されたピペラジニルを示すか；
Ｈｅｔ^２５がモルホリニルを示すか；
Ａｒ^４がフェニルを示すか；
Ａｒ^５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ^６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。

化合物のさらに興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ＺがＮＨを示すか；Ｙが−Ｃ_３−９アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１３−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−５アルキル−ＮＲ^１４−ＣＯ−Ｃ_１−５アルキル−、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２１−Ｈ_２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−又は−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^２３−ＣＯ−ＣＲ^１６Ｒ^１７−ＮＨ−を示すか；
Ｘ^１がＯ又は−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−を示すか；Ｘ^２が直接結合、Ｃ_１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ_１−２アルキル又はＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキルを示すか；
Ｒ^１が水素又はハロを示すか；Ｒ^２がハロ、アセチレン又はＨｅｔ^１を示すか；
Ｒ^３が水素又はシアノを示すか；Ｒ^４がＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ^２、ＮＲ^７Ｒ^８、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ^７が水素又はＣ_１−４アルキルを示すか；Ｒ^８がＮＲ^２５Ｒ^２６又はＣ_１−４アルキルスルホニルで置換されたＣ_１−４アルキルを示すか；
Ｒ^１２が水素又はＣ_１−４アルキル−を示すか；Ｒ^１３がＡｒ^６−スルホニル又は場合
によりフェニルで置換されていることができるＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ^１６及びＲ^１７が水素、Ｃ_１−４アルキルを示すか、あるいはＲ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ^２３がＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成する場合にはＲ^２３が水素を示すか、
Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７及びＲ^２８がそれぞれ独立して水素又はＣ_１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ^１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；Ｈｅｔ^２がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ^２は場合によりＣ_１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ^２７Ｒ^２８−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができるか；
Ａｒ^４及びＡｒ^５がフェニルを示すか；Ａｒ^６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。

他の特別な群の化合物は：
−−Ｘ^１−が−Ｏ−を示す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ^１−がＣ_１−２アルキルを示す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ^１−が−ＮＲ^１１−、特に−ＮＨ−を示す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ^２−が−ＮＲ^１２−Ｃ_１−２アルキル、特に−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ_１−２アルキル−を示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ^１がフルオロ、クロロ又はブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ^２がフルオロ、クロロ又はブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ^２がＨｅｔ^１、特に２−ボラ−１，３−ジオキソラニルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ^４が式（Ｉ）の構造の７位にある式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ^４がヒドロキシ及びＮＲ^７Ｒ^８又はＨｅｔ^２から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ^７が水素又はメチルであり、Ｒ^８がアミノカルボニル−Ｃ_１−４アルキル−、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−４アルキル又はＨｅｔ^１１−Ｃ_１−４アルキル−を示す式（Ｉ）の化合物；特にＲ^７が水素又はメチルであり、Ｒ^８がアミノカルボニル−Ｃ_１−４アルキル−、ＮＲ^２５Ｒ^２６、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−Ｃ_１−４アルキル−又はＨｅｔ^１１−Ｃ_１−４アルキル−を示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ^２がピペリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル又はピペラジニルを示し、該Ｈｅｔ^２は場合によりＮＲ^３９Ｒ^４０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル又はＣ_１−４アルキルスルホニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多くの置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物；特にＨｅｔ^２がピペリジニル又はピペラジニルを示し、該Ｈｅｔ^２は場合によりＮＲ^３９Ｒ^４０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル又はＣ_１−４アルキルスルホニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多くの置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物
である。

本発明のさらに別の態様において、Ｘ^２置換基は式（Ｉ）の構造の２’位にあり、Ｒ^１置換基は水素又はハロを示し且つ４’位にあり、Ｒ^２置換基はハロを示し且つ５’位置にあり、Ｒ^３置換基は２位にあり、そしてＲ^４置換基は７位にある。あるいはまた、Ｘ^２置換基は式（Ｉ）の構造の３’位にあり、Ｒ^１置換基は水素又はハロを示し且つ４’位にあり、Ｒ^２置換基はハロを示し且つ５’位置にあり、Ｒ^３置換基は２位にあり、そしてＲ^４置換基は７位にある。

本発明の化合物は、有機化学の技術分野における熟練者が通常に使用し、且つ例えば以下の参照文献に記載されるいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４ Ｆｕｓｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ ４１（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７。

記述の実験部分においてさらに例示される通り、特別な群の化合物は、下記で式（３）の化合物と呼ばれる−Ｘ^１−が−Ｏ−を示す式（Ｉ）の化合物である。該化合物は一般に既知の６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＩＩ’）から出発して製造され、それはそれぞれ商業的に入手可能なベラトルム酸及び４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸から製造することができる。

標準的な条件下、例えば４０〜１００℃の範囲の高められた温度において２−プロパノール中で３〜１２時間攪拌される後者と適した置換アニリン（ＩＩＩ’）とのカップリングは、中間化合物（ＩＶ’）を与える（スキーム１）。

Ｖ＝水素又は保護基、例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリル基
Ｘ^２、Ｒ^１及びＲ^２は式（Ｉ）の化合物に関すると同様に定義される。

Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９８年に記載されているような式（ＩＶ’）の中間体の脱保護及びそれに続くＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下における閉環は大環状化合物（１）を与え、それは本発明の最終的な化合物の合成における出発化合物として用いられる（スキーム２−ここでＶは前記の通りに定義される）。

Ｖ＝水素又は保護基、例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリル基
Ｘ^２、Ｒ^１及びＲ^２は式（Ｉ）の化合物に関すると同様に定義される。

要するに、例えば下記のスキーム３及び４に示されるような当該技術分野において既知の条件を用いて式（１）の該大環状化合物を脱メチル化し、続いて例えば下記のスキーム５に記載されるように適したアルコールを用いてアルキル化する。

ＤＭＦ中の１（１当量）、ＬｉＣｌ（７当量）及びＮａ_２Ｓ．９Ｈ_２Ｏ（７当量）の攪拌された懸濁液を、マイクロ波条件下で１４０℃に完了まで加熱した（３０分）。反応混合物が周囲温度に冷めるのを許し、次いで氷水上に注いだ。混合物を濾過し、黄色の沈殿を、いくらかのＨＣＯＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）中に再溶解し、シリカゲルフィルター上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９．５／０．５）。純粋な画分を集め、蒸発させ、トルエンと共−蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させて純粋な２を与えた（収率：７０％）。

ＤＭＡ中の１（１当量）及びＫＩ（１０当量）の攪拌された懸濁液に、反応混合物を介してＮ_２を泡立てながらＨＢｒ（Ｈ_２Ｏ中の４８％）を加えた。混合物を急速に１３０℃に加熱し、この温度で完了まで攪拌した（±２時間）。反応混合物を７０℃に冷却し、氷／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３上に注いだ。混合物を濾過し、黄色の沈殿をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）中に再−溶解し、濃縮し、トルエンと共−蒸発させた。２−プロパノールからの結晶化は純粋な２を与える（収率：４２−７８％）。

ここでＲはＡｒ^４−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_１−４アルキル−を示すか、あるいはＲはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、Ｃ_１−４アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシ−、ＮＲ^７Ｒ^８又はＨｅｔ^２−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多くの置換基で置換されたＣ_１−４アルキルを示す。ＡＲ^４、Ｈｅｔ^２、Ｒ^７及びＲ^８は前記の式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。

ＴＨＦ中の２（１当量）、アルコール（８当量）及びトリフェニルホスフィン（２当量）の攪拌された懸濁液にＤＩＡＤ（２当量）を滴下し、混合物を室温で６０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルから磨砕し、純粋な３を与えた。

Ｒ^１又はＲ^２がアセチレンを示す式（３）の化合物の場合、以下の合成スキーム（スキーム６）が一般に適用される。要するに、トリメチルシリルアセチレンを用いて式（３）の化合物のハロゲン化された形態をアセチル化し、続いてアセチレン基を脱保護して一般式（５）の化合物を与える。

ここでＲは前記のスキーム５におけると同様に定義される。

ピロリジン中の３（１当量）の攪拌された溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０モル％）を加え、続いてＣｕＩ（触媒）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、トリメチルシリルアセチレン（２．５当量）を加えた。この温度で、本質的に反応が完了するまで混合物を攪拌し、次いでセライトの短パッドを介して濾過し、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再−溶解し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル中のＭＰ−ＴＭＴで終夜処理した。次いでそれを濾過し、樹脂をアセトニトリル、続いてＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して４を与えた。

化合物４及びＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３水溶液（飽和）（１：１）を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に再−溶解し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣにより精製し、純粋な５を与えた。

特別な群の化合物は、ＲがＮＲ^７Ｒ^８又はＨｅｔ^２で置換されたＣ_１−４アルキルを示し、ここで該Ｈｅｔ^２は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合する式（３）の化合物である。該一般式（７）の化合物は一般に、一般式（２）の中間化合物から出発して、合成スキーム７に従って製造される。

ここでＲ^７及びＲ^８は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されるか、あるいはＲ^７及びＲ^８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、ここで該複素環は前記の式（Ｉ）の化合物に関するＨｅｔ^２と同様に定義される。

ＴＨＦ中の２（１当量）、ブロモプロピルアルコール（２当量）及びトリフェニルホスフィン（２当量）の攪拌された懸濁液に、ＤＩＡＤ（２当量）を滴下し、混合物を室温で６０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルから磨砕し、純粋な６を与えた。

アセトニトリル中の６（１当量）の攪拌された懸濁液にアミン（２０当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルから磨砕し、純粋な７を与えた。

上記の代わりに、そして特にＣ_１−４アルキル部分がさらにヒドロキシ−で置換されている式（７）の化合物の場合、該化合物はオキシラン類似体３’から出発する求核的付加反応を用いて製造される（スキーム８）。

ここでＲ^７及びＲ^８は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されるか、あるいはＲ^７及びＲ^８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、ここで該複素環は前記の式（Ｉ）の化合物に関するＨｅｔ^２と同様に定義される。

２−プロパノール中の３’（１当量）の攪拌された懸濁液にアミン（２０当量）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、生成物を２−プロパノールから結晶化させて純粋な８を与えた。

必要であるか又は望ましい時に、以下のさらなる段階のいずれか１つもしくはそれより多くをいずれかの順序で行なうことができる：
（ｉ）残る保護基の除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のさらに別の式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られる場合、所望のエナンチオマーを得るための混合物の分割。

式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法を用いて本発明に従うさらに別の化合物に転換することができる。

上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断することが必要であり得ることは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。

保護するのが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適した保護基にはトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ベンジル及びテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノのための適した保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適した保護基にはＣ_{（１−６）}アルキル又はベンジルエステルが含まれる。

反応段階の前又は後に官能基の保護及び脱保護を行なうことができる。

さらに、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子を、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適した溶媒中でＣＨ_３−Ｉを用い、当該技術分野において既知の方法によりメチル化することができる。

当該技術分野において既知の官能基変換の方法に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することもでき、その方法のいくつかの例を下記に挙げる。

３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。

当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。分別結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により、ジアステレオマーを分離することができる。

式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは不斉炭素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。

式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。

上記で言及した反応法において用いられる中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。

下記の実験部分において記載する通り、本化合物の成長阻害効果及び抗−腫瘍活性は、例えばＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、ＦｌＴ１、ＨｃＫ又はＳａｒキナーゼ群、例えばＬｙｎ、Ｙｅｓ及びｃＳＲＣのような受容体チロシンキナーゼについての酵素アッセイにおいて試験管内で示された。別のアッセイにおいて、複数のガン細胞系について、特に卵巣ガン細胞系ＳＫＯＶ３及び扁平上皮ガン細胞系Ａ４３１において、ＭＴＴのような当該技術分野において既知の細胞毒性アッセイを用い、化合物の成長阻害効果が調べられた。

従って本発明は、治療において、さらに特定的に細胞増殖媒介疾患の処置又は予防において用いるための式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を下記で本発明に従う化合物と呼ぶことができる。

本発明に従う化合物が特に有用である障害はアテローム性動脈硬化症、再狭窄、ガン及び糖尿病合併症、例えば網膜症である。

本発明に従う化合物の有用性の観点から、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような細胞増殖性障害の処置方法を提供し、その方法はそのような処置の必要な動物、例えば細胞増殖性障害に苦しむ人間を含む動物に、本発明に従う化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。

該方法は、人間を含む動物に本発明に従う化合物の有効量を全身的もしくは局所的に投
与することを含んでなる。当該技術分野における熟練者は、本発明のＥＧＦＲ阻害剤の治療的に有効な量が成長阻害効果を引き起こすのに十分な量であること及びこの量が中でも新形成の大きさ、型、治療用調剤中の化合物の濃度及び患者の状態に依存して変わることを認識するであろう。一般に、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような細胞増殖性障害の処置のために治療薬として投与されるべきＥＧＦＲ阻害剤の量は、診療する医師により事例毎に決定されるであろう。

一般に、適した投薬量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、より通常には５ｎＭ〜１０μＭの範囲内の処置部位におけるＥＧＦＲ阻害剤の濃度を生ずる投薬量である。これらの処置濃度を得るために、処置の必要のある患者はおそらく体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇを投与されるであろう。上記の通り、上記の量は事例毎に変わり得る。これらの処置方法において、本発明に従う化合物は好ましくは投与（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調製される。本明細書下記に記載する通り、適した製薬学的調剤は、周知の且つ容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により調製される。

ＥＧＦＲ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の高度の選択性の故に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物は受容体チロシンキナーゼ受容体内のキナーゼドメインを標識又は同定するためにも有用である。この目的のために、特に分子内の１個もしくはそれより多い原子を部分的もしくは完全にそれらの放射性同位体で置き換えることにより、本発明の化合物を標識することができる。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素又はフッ素の放射性同位体である少なくとも１個のハロを有する化合物；あるいは少なくとも１個の^１１Ｃ−原子又はトリチウム原子を有する化合物である。

１つの特別な群は、Ｒ^１が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物から成る。一般にハロゲン原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン原子を適した同位体で置き換えることにより、放射性標識され易い。この目的に適したハロゲン放射性同位体は、放射性ヨーダイド、例えば^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ；放射性ブロミド、例えば^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ及び^８２Ｂｒならびに放射性フルオリド、例えば^１８Ｆである。放射性ハロゲン原子の導入は適した交換反応により、又は式（Ｉ）のハロゲン誘導体の製造のための上記に記載された方法の１つの使用により行なうことができる。

別の興味深い形態の放射性標識は、炭素原子を^１１Ｃ−原子により置き換えるか又は水素原子をトリチウム原子により置き換えることによる。

従って該放射性標識された式（Ｉ）の化合物を、生物材料中の受容体部位を特異的に標識する方法において用いることができる。該方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射性標識し、（ｂ）この放射性標識された化合物を生物材料に投与し、続いて（ｃ）放射性標識された化合物からの発光を検出する段階を含む。

あるいはまた、安定な同位体を用いて化合物を標識することができる。この形態の標識では、水素、炭素及び窒素の自然に豊富な同位体（^１Ｈ、^１２Ｃ及び^１４Ｎ）をこれらの元素の安定な同位体（それぞれ^２Ｈ［ジューテリウム］、^１３Ｃ及び^１５Ｎ）で置き換える。安定な同位体を用いる標識は、２つの主な目的のために用いられる：
−タンパク質、炭水化物及び核酸中への安定な同位体の導入は、それらの原子レベルにおける構造決定を容易にする。

−安定な同位体で標識された化合物の質量の増加を利用する代謝研究。

生物材料という用語は、生物起源を有するすべての種類の材料を含むものとする。さら
に特定的に、この用語は組織試料、血漿又は体液を指すが、動物、特に温血動物又は動物の一部、例えば器官も指す。

生体内アッセイで用いられる場合、放射性標識された化合物は適した組成物において動物に投与され、該放射性標識された化合物の位置を画像形成法、例えばシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）などを用いて検出する。この方法で、体全体における特定の受容体部位への分布を検出することができ、該受容体部位を含有する器官を上記で挙げた画像形成法により視覚化することができる。放射性標識された式（Ｉ）の化合物を投与し、放射性化合物からの発光を検出することによる器官の画像形成のこの方法も本発明の一部を構成する。

さらに別の側面において、本発明は上記の細胞増殖性障害又は適応症のいずれかの処置のための薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。

治療効果を達成するのに必要な、本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明に従う化合物の量は、もちろん特定の化合物、投与経路、受容者の年令及び状態、処置されている特定の障害又は疾患と共に変わるであろう。適した１日の投薬量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇである。処置の方法は、１日当たり１〜４回の摂取の管理に基づく活性成分の投与を含むこともできる。

活性成分を単独で投与することができるが、それを製薬学的組成物として与えるのが好ましい。従って本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に有害でないという意味で「許容され得」なければならない。

薬学の技術分野において周知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．著，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０年，特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているもののような方法を用い、本発明の製薬学的組成物を調製することができる。活性成分として塩基の形態又は付加塩の形態における特定の化合物の治療的に有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与；あるいは吸入を介するか、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合によりいずれかの性質の小さい割合における適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚にいずれの有意な有害な効果をも引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ１杯、大さじ１杯などならびに分離されたそれらの複数である。

実験部分
下記で、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３」はナトリウムトリアセチキシボロハイドライドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンモノヒドロクロリドを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＮａＢＨ_４」はナトリウムテトラヒドロボレート（−１）を意味し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＩＡＤ」はビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸を意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド，ヘキサフルオロホスフェート（１−）を意味し、「ＨＯＡＴ」は３−ヒドロキシ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを意味する。

Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体（１）の製造

ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＮ−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アセチル］グリシンエチルエステル（０．０２３モル）の混合物を、ＤＩＰＥ（１ｍｌ）中の４％チオフェン溶液の存在下に、触媒としてＰｔ／Ｃ（２．０ｇ）を用いて水素化した。Ｈ_２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。得られる残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、次いで懸濁液を沸騰温度で攪拌し、冷却し、所望の生成物を濾過により集め、６．２ｇ（１００％）の中間体（１）を与えた。
ｂ）中間体（２）の製造

２−プロパノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０００５０モル）及び中間体（１）（０．０００５０モル）の混合物を加圧管中で８０℃（油浴温度）において１６時間攪拌し、次いで反応混合物を濾過し、フィルター残留物を空気−乾燥し、０．１６５ｇ（６７．７％）の中間体（２）を与えた。
ｃ）中間体（３）の製造

ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（７Ｎ）（５０ｍｌ）及びＣＨ_３ＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０２４４モル）の混合物を室温で終夜攪拌し、次いで減圧下に、且つ室温で溶媒を蒸発させた（Ｇｅｎｅｖａｃ）。最後に、得られる残留物を６０℃で終夜乾燥し（真空）、８．２ｇ（７５％）の中間体（３）を与えた。
ｄ）中間体（４）の製造

ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の中間体（３）（０．０１３８モル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．０６９０モル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（０．１１７モル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共−蒸発させた。得られる残留物をＤＩＰＥ中で攪拌し、所望の生成物を濾過し、６．９３ｇ（９１％）の中間体（４）を与えた。
ｅ）中間体（５）の製造

エタノール（２０ｍｌ）中の中間体（４）（０．００１８１モル）及び４−モルホリンエタナミン（０．００９０７モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃において９０分間加熱し、次いで反応混合物を逆−相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３９ｇ（３６％）の中間体（５）を与えた。
ｆ）中間体（６）の製造

エタノール（２０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（２ｍｌ）中の中間体（５）（０．０００６５モル）及び水酸化リチウム（０．００３２モル）の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体（６）（定量的収量）を与えた。

実施例Ａ２
ａ）中間体（７）の製造

１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０４９１モル）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（０．０５８９モル）及びチタン（４＋）２−プロパノール塩（０．０７３７モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０５８９モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）でクエンチングし、濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、１６．５ｇ（定量的収量）の中間体（７）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｂ）中間体（８）の製造

ＴＨＦ／ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／４／２；５００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０４９１モル）、Ｆｅ（０．２４６モル）及びＮＨ_４Ｃｌ（０．４９１モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２中で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、１３ｇ（９６％）の中間体（８）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｃ）中間体（９）の製造

ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０１６２モル）及び中間体（８）（０．０１６２モル）の混合物を４時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し戻し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（１０％）及びＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（６．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ１００／０から９９／１；１５〜４０μｍ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．０９ｇ（３７％）の中間体（９）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｄ）中間体（１０）の製造

ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（７Ｎ）（２０ｍｌ）及びＣＨ_３ＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体（９）（０．００６１モル）の混合物を室温で４０時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をＣＨ_３ＣＮ／ＤＩＰＥ中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．９３ｇ（７０％）の中間体（１０）（融点：２３４℃；Ｓ−立体配置）を与えた。
ｅ）中間体（１１）の製造

乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体（１０）（０．００４２モル）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（０．００６３モル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（３−ブロモプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．００４６モル）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し：２．８ｇ（定量的収量）の中間体（１１）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｆ）中間体（１２）の製造

ＨＣｌ（水溶液）（６Ｎ）（２０ｍｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体（１１）（０．００４２モル）の混合物を６０℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却し、蒸発乾固した。残留物をエタノール／ジエチルエーテル中に取り上げた。Ｎ_２流下で沈殿を濾過し、真空中で乾燥し、２．２４ｇ（１００％）の中間体（１２）を塩酸塩（．３．０２ＨＣｌ．１．８８Ｈ_２Ｏ；Ｓ−立体配置；融点：１７５℃）として与えた。
ｇ）中間体（１３）の製造

５０℃における激しい攪拌下に、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ（５０／５０；１０００ｍｌ）中のＥＤＣＩ（０．００３７モル）、ＨＯＢＴ（０．００３７モル）及びトリエチルアミン（０．００８モル）の温溶液（５０℃）に中間体（１２）（０．００１８モル）を３時間かけて分けて加えた。溶媒の蒸発後、残留物をＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（１０％）中に取り上げた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（１ｇ）をエタノール／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。この画分をＣＨ_３ＣＮから再び結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．２１ｇ（２４％）の中間体（１３）（融点：２７０℃；Ｓ−立体配置）を与えた。
ｈ）中間体（１４）の製造

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０００１モル）、硫化ナトリウム（０．００１モル）及び塩化リチウム（０．００１１モル）の混合物を室温で５分間攪拌し、次いでマイクロ波オーブン中で９０℃において１５分間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層をＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（１．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ１００／０から９０／１０；１５〜４０μｍ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．４０６ｇ（８４％）の中間体（１４）（融点：１９６℃；Ｓ−立体配置）を与えた。
ｉ）中間体（１５）の製造

ＣＨ_３ＣＮ／ＤＭＦ（８ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０００８モル）及びＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．００１６モル）の懸濁液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．００１２モル）を加えた。混合物を１８時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．８５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ１００／０から９７／３；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２４ｇ（５８％）の中間体（１５）（Ｓ−立体配置）を与えた。

実施例Ａ３
ａ）中間体（１６）の製造

ＣＨ_３ＣＮ（３ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００５モル）、１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸（０．００１モル）及びＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０００５モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸（０．００１モル）及びＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０００５モル）を再度加えた。混合物を１８時間攪拌し且つ還流させ、室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．４８７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９９／１／０．０５から９０／１０／０．５；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．１６５ｇ（４６％）の中間体（１６）（Ｓ−立体配置；融点：１４０℃）を与えた。
ｂ）中間体（１７）の製造

ＣＨ_３ＯＨ（３ｍｌ）中の中間体（１６）（０．０００１モル）の混合物にＨＣｌ／２
−プロパノール（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで室温でさらに１８時間攪拌し、蒸発乾固した。この塩酸塩をＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（１０％）中に取り上げた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し：０．０９５ｇ（１００％）の中間体（１７）（Ｓ−立体配置）を与えた。

実施例Ａ４
ａ）中間体（１８）の製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ニトロベンゼン酢酸（０．０７７モル）及びＨＯＢＴ（０．０７７モル）の混合物を室温で攪拌した。ＣＤＩ（０．０７７モル）を加え、攪拌を１０分間続けた。次いでＤＩＰＥＡ（０．０７７モル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｌ−ロイシンメチルエステルヒドロクロリド（０．０７７モル）を一度に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のＨＯＢＴ（０．０７７モル）、ＣＤＩ（０．０７７モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０７７モル）を加え、反応混合物を室温で週末に及んで攪拌した。Ｈ_２Ｏを用いて混合物をクエンチングし、層を分離した。有機層を飽和Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（１ｘ）及びＨＣｌ（１Ｎ）（１ｘ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。赤いゴム−様生成物を２−プロパノールから磨砕した。オフ−ホワイト色の固体を濾過し、乾燥し、７．８７ｇの中間体（１８）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｂ）中間体（１９）の製造

トルエン（２１９ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０５６モル）の混合物を攪拌した（混合物（１））。Ｈ_２Ｏ（１５１ｍｌ）中のＮＨ_４Ｃｌ（０．２８３モル）の混合物を混合物（１）に加え、次の段階にＦｅ（０．２８３モル）を加えた。反応混合物を終夜還流させた。別の分のＮＨ_４Ｃｌ（０．２８３モル）及びＦｅ（０．２８３モル）を加え、反応混合物を１時間還流させた。混合物を室温に冷却し、次いでジカライトを介して濾過した。層を分離し、水層をトルエンで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２０．１ｇの中間体（１９）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｃ）中間体（２０）の製造

２−プロパノール（２００ｍｌ）中の中間体（１９）（０．０５５モル）の溶液を７０℃に加熱した（溶液（１））。２−プロパノール（２００ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０６６モル）の溶液も７０℃に加熱し、この溶液を溶液（１）に加えた。７０℃における攪拌を７５分間続けた。さらなる量の２−プロパノール（１００ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０２７モル）を加え、混合物をさらに２時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９．５／０．５から９０／１０まで）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３．８２ｇの中間体（２０）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｄ）中間体（２１）の製造

ＣＨ_３ＯＨ（４００ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０８１モル）の混合物を室温で攪拌した。ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（７Ｎ）（２００ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で９５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２−プロパノールから磨砕した。淡黄色の固体を濾過し、乾燥し、４３ｇ（９９．９％）の中間体（２１）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｅ）中間体（２２）の製造

ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０１１３モル）の混合物を攪拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０５６モル）を加え、反応混合物を室温で３５分間攪拌した。次いで１，３−ジブロモプロパン（０．１１３モル）を加え、反応混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で約２０ｍｌまで濃縮した。濃縮液をＨ_２Ｏ中に注ぎ、沈殿を濾過し、乾燥し、７．１６ｇ（９７．１％）の中間体（２２）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｆ）中間体（２３）の製造

エタノール（４０ｍｌ）中の中間体（２２）（０．００３８３２モル）及び４−モルホリンプロパンアミン（０．０３８３モル）の混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を蒸発させ、水層を約２０ｍｌに濃縮した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を用いて濃縮液を約１０のｐＨまでアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、混合物を濃縮し、９．１４ｇの中間体（２３）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｇ）中間体（２４）の製造

ＣＨ_３ＯＨ（４０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（４ｍｌ）中の中間体（２３）（０．００７９０９モル）の混合物を溶解するまで室温で攪拌した。水酸化リチウム（０．０３９５モル）を加え、反応混合物を８５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を乾燥し、５．５３ｇ（９９．６％）の中間体（２４）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｈ）中間体（２５）の製造

ＤＭＡ（５０ｍｌ）中のＨＡＴＵ（０．００２０５２モル）及びＨＯＡＴ（０．００００８５５１モル）の混合物を、ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．０００７１２６モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００２１３８モル）の混合物に滴下した。反応混合物を終夜攪拌した。Ｈ_２Ｏを加え、混合物を約１０ｍｌに濃縮した。ＥｔＯＡｃを混合物に加えて溶液とした。Ｈ_２Ｏを加え、２つの層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（ＮＨ_４ＨＣＯ_３緩衝液）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥し、中間体（２５）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｉ）中間体（２６）の製造

ピロリジン（１０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．０００７３１４モル）の混合物を攪拌し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３６５７モル）及びヨウ化銅（触媒量）を加え、反応混合物を７５℃に加熱した。エチニルトリメチルシラン（０．００１８２８モル）を加え、加熱を３０分間続けた。次いでさらなる分のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３６５７モル）及びエチニルトリメチルシラン（０．００１８２８モル）を加え、混合物を２７０分間反応させた。セライトを介して反応混合物を濾過し、ＣＨ_３ＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、Ｈ_２Ｏで２回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をＣＨ_３ＣＮ中に再溶解し、残留Ｐｄを掃去するためにＭＰ−ＴＭＴ樹脂（０．０００３６５７モル）を加えた。この混合物を室温で３６時間攪拌し、次いで濾過した。樹脂をＣＨ_３ＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させ、０．４８ｇの中間体（２６）（Ｓ−立体配置）を与えた。

実施例Ａ５
ａ）中間体（２７）の製造

４−クロロ−１−（クロロメチル）−２−ニトロベンゼン（０．８１モル）及びプロパン二酸ジエチルエステル（０．７９４モル）をヘキサン（３００ｍｌ）中に懸濁させた。Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．８１モル）を加えた。次いで１８−クラウン−６（０．００８モル）を加えた。得られる反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下に３０時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を２０℃に冷却した。この混合物を水（７５０ｍｌ）で抽出した。層を分離した。水相をトルエンで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２５５．８ｇの中間体（２７）を与えた。
ｂ）中間体（２８）の製造

中間体（２７）（２５５．８ｇ，０．４６６モル）を酢酸（１０００ｍｌ）中に溶解した。２０％ＨＣｌ水溶液（１０００ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を１６時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水（５００ｍｌ）中に懸濁させ、１０％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、次いで濃ＨＣｌを用いて酸性化し、冷却された水層から沈殿を生ぜしめた。沈殿を濾過し、乾燥し、１０９ｇの中間体（２８）（融点：１０９〜１１１℃）を与えた。
ｃ）中間体（２９）の製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．０１５モル）及びＨＯＢＴ（０．０１５モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＣＤＩ（０．０１５モル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。得られる溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）中のα−アミノシクロヘキサンプロパン酸メチルエステルヒドロクロリド（０．０１８７５モル）及びジイソプロピルメチルアミン／樹脂（１０．０５モル）の混合物に加え、反応混合物を室温で終夜振盪させた。過剰の掃去剤樹脂（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム重炭酸塩及びスルホン酸樹脂ＭＰ（７０〜９０メッシュ）を加え、混合物を１８時間振盪させた。混合物を濾過した。濾液を室温で濃縮し、中間体（２９）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｄ）中間体（３０）の製造

２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体（２９）（０．００１モル）の混合物を、酸化バナジウム（十分な量）及びＤＩＰＥ中の４％チオフェン溶液（十分な量）の存在下に、触媒として５％Ｐｔ／Ｃ（触媒量）を用いて水素化した。Ｈ_２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（３０）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｅ）中間体（３１）の製造

２−プロパノール（２５ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．００１モル）及び中間体（３０）（１当量；０．００１モル）の混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そのまま次の反応段階で用い、中間体（３１）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｆ）中間体（３２）の製造

２−プロパノール（２５ｍｌ）及びＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）中の中間体（３１）（０．００１０モル）の混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、中間体（３２）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｇ）中間体（３３）の製造

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（３２）（粗）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５当量）の混合物を室温で３０分間攪拌した。（３−ブロモプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、中間体（３３）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｈ）中間体（３４）の製造

ＨＣｌ（６Ｎ）（２ｍｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）中の中間体（３３）（粗）の溶液を６０℃で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、中間体（３４）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。

実施例Ａ６
ａ）中間体（３５）の製造

エタノール（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０１３モル）、５−アミノ−１−ペンタノール（０．０１３モル）及びチタン（４＋）２−プロパノール塩（０．０１４モル）の溶液を室温で１時間攪拌し、次いで反応混合物を５０℃に加熱し、３０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ_４（０．０１３モル）を分けて加えた。反応混合物を終夜攪拌し、次いで氷水（５０ｍｌ）上に注いだ。得られる混合物を２０分間攪拌し、生成する沈殿を濾過し（濾液（Ｉ）を与え）、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で攪拌した（生成物を溶解し、それをＴｉ−塩から取り出すため）。混合物を濾過し、次いで濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、最後に溶媒を蒸発乾固した。エタノールが除去されるまで濾液（Ｉ）を蒸発させ、水性濃縮液をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、３．８ｇ（９３％）の中間体（３５）を与えた。
ｂ）中間体（３６）の製造

エタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（３５）（０．００４７モル）、ホルムアルデヒド（０．０２５モル）及びチタン（４＋）２−プロパノール塩（０．００５１モル）の溶液を５０℃に加熱し、１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ_４（０．０２６モル）を室温で分けて加えた。反応混合物を終夜攪拌し、次いで水（１００ｍｌ）でクエンチングした。得られる混合物を１時間攪拌し；生成する沈殿を濾過し、洗浄した。有機濾液を濃縮し、次いで水性濃縮液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９８／２から９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発乾固し、０．５ｇの中間体（３６）を与えた。
ｃ）中間体（３７）の製造

無水酢酸（８ｍｌ）中の中間体（３６）（０．００１５モル）及びピリジン（０．０１５モル）の溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、トルエンと共−蒸発させ、中間体（３７）（定量的収量）を与えた。
ｄ）中間体（３８）の製造

ＤＩＰＥ（０．５ｍｌ）中の４％チオフェン溶液の存在下に、触媒として５％Ｐｔ／Ｃ（０．５ｇ）を用い、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（３７）（０．００１５モル）の混合物を水素化した。Ｈ_２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、０．５ｇの中間体（３９）を与えた。
ｅ）中間体（３９）の製造

２−プロパノール（３０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．００１５モル）及び４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．００１５モル）の混合物を８０℃に加熱し、反応混合物を１日間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、０．８３ｇの中間体（３９）を与えた。
ｆ）中間体（４０）の製造

ＣＨ_３ＯＨ（２５ｍｌ）中の中間体（３９）（０．００１５モル）の溶液を室温で攪拌し、Ｈ_２Ｏ（２．５ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（０．００３モル）の溶液を加え、次いで反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、次いで酢酸を用いて混合物を中和し、生成する沈殿を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、濾過し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、混合物を減圧下で濃縮し、０．５ｇ（７０％）の中間体（４０）を与えた。
ｇ）中間体（４１）の製造

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（４０）（０．００１１モル）の溶液を室温で攪拌し、トリブチルホスフィン（０．００１６モル）を加え、次いで１，１’−（アゾジカルボニル）ビスピペリジン（０．００１６モル）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。最初の体積の１／３まで溶媒を蒸発させた。得られる沈殿を濾過し、洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発乾固し、残留物を５０℃で乾燥し（真空）、０．００４ｇ（０．８％）の中間体（４１）を与えた。
ｈ）中間体（４２）の製造

水（５．５ｍｌ）中の臭化水素の４８％溶液を、Ｎ_２流下に室温で攪拌されるＤＭＡ（５５ｍｌ）中の中間体（４１）（０．００５８モル）及びヨウ化カリウム（０．０４４モル）の懸濁液に加えた。反応混合物を１３０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水上に注いだ。層を分離した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で中和し、得られる沈殿を濾過し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、水で洗浄し、分離し、有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水中で攪拌し、濾過し、ＴＨＦ中に溶解し、溶媒を蒸発させ（トルエンを加えて回転蒸発器上で共沸させ）、１．５８ｇ（６１％）の中間体（４２）を与えた。
ｉ）中間体（４３）の製造

室温で攪拌されるＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００７８９５モル）、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．０６３１モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０１５８モル）の懸濁液に、ビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．０１５８モル）を滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を室温においてＣＨ_３ＣＮ中で１０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、乾燥し、３．３７ｇ（７８％）の中間体（４３）を与えた。
ｊ）中間体（４４）の製造

中間体（４３）（０．０００９１６６モル）をピロリジン（１０ｍｌ）中で攪拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００４５８３モル）を加え、続いてヨウ化銅（触媒量）を加えた。混合物を７０℃に加熱した。エチニルトリメチルシラン（０．００２２９２モル）を加え、反応混合物を７０℃で４．７５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジカライトを介して濾過し、フィルター残留物をＣＨ_３ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ中に再溶解し、残留Ｐｄの掃去のためにＭＰ−ＴＭＴ樹脂（０．００２２９２モル）で処理した。混合物を週末に及んでゆっくり攪拌した。混合物を濾過した。樹脂をＣＨ_３ＯＨで洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させ、０．４００ｇの中間体（４４）を与えた。

実施例Ａ７
ａ）中間体（４５）の製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍｌ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（０．０７７モル）の溶液を室温で攪拌した。テトラキス（２−メチル−２−プロパノラート）チタネート（１−）（０．０７７モル）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０７７モル）を加えた。４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０７７モル）を加え、混合物を９０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０８４７モル）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液中に注いだ。沈殿を濾過した。層を分離した。有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１から９９／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１８ｇの中間体（４５）を与えた。
ｂ）中間体（４６）の製造

ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中の中間体（４５）（０．０５９モル）の混合物を、室温及び大気圧において、酸化バナジウム（０．５ｇ）及びＤＩＰＥ（２ｍｌ）中の４％チオフェン溶液の存在下に、触媒として５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ_２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（４６）（定量的収量）を与えた。
ｃ）中間体（４７）の製造

２−プロパノール（３００ｍｌ）中の中間体（４６）（０．０３９６モル）及び４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０３９６モル）の混合物を７５℃で１日間攪拌した。さらなる４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（５ｇ）を加え、反応混合物を再び７５℃で１日間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、中間体（４７）（定量的収量）を与えた。
ｄ）中間体（４８）の製造

ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（２００ｍｌ）及びＣＨ_３ＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体（４７）（０．０３９６モル）の混合物を室温で終夜攪拌した。得られる沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し（真空，６０℃）、１５．７ｇの中間体（４８）を与えた。
ｅ）中間体（４９）の製造

ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（４８）（０．０３４７モル）の溶液を室温で攪拌し、Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．１６モル）で処理した。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．３１モル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷／水上に注ぎ、１０分間攪拌し、得られる沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥した（真空，６０℃）。固体をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過し、洗浄し、次いで６０℃において真空中で再び乾燥し、１９．２ｇ（９７％）の中間体（４９）を与えた。
ｆ）中間体（５０）の製造

ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の中間体（４９）（０．０３３モル）、２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．１０モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０４９５モル）の溶液を室温で攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．０４９５モル）の溶液を滴下し、反応混合物を終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、中間体（５０）（定量的収量）を与えた。

実施例Ａ８
ａ）中間体（５１）の製造

ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００１７モル）、（２Ｒ）−キシランメタノール（０．０１０５モル）及びトリフェニルホスフィン（０．００５モル）の混合物にＤＩＡＤ（０．００５モル）を滴下し、室温で５時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥し、０．５４５ｇ（６４％）の中間体（５１）（Ｒ−立体配置）を与えた。

実施例Ａ９
ａ）中間体（５２）の製造

室温で攪拌されるＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体（４２）（０．０００１３８モル）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０００５５モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０００３モル）の溶液にＤＩＡＤ（０．０００３モル）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｎ_２の穏やかな流れの下で溶媒を蒸発させ、中間体（５２）（定量的収量）を与えた。

Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物（１）の製造

室温でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）中の中間体（６）（０．０００６９モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００３２４モル）の攪拌された溶液にＨＢＴＵ（０．００１９５モル）を加え、次いで反応混合物を３時間攪拌し、減圧下で溶媒をトルエンと共−蒸発させた。得られる残留物を逆−相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＮＨ_４ＯＡｃ；溶離剤２：ＮＨ_４ＨＣＯ_３）。純粋な生成物画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．０３０ｇ）を２−プロパノールから結晶化させ、次いで得られる沈殿を濾過し、乾燥し（真空）、０．０１６５ｇの化合物（１）を与えた。

実施例Ｂ２
化合物（２）及び化合物（３）の製造

ＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００２モル）、２−（メチルアミノ）エタノール（０．０００５モル）及びＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０００２モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．１６ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９９／１／０．０５から８８／１２／１．２；５μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．００９ｇ（６％）の化合物（３）（Ｓ−立体配置）及び０．０５ｇ（３１％）の化合物（２）（Ｓ−立体配置）を与えた。

実施例Ｂ３
化合物（４）の製造

ＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００２モル）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．０００５モル）及びＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０００２モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド及びＫ_２ＣＯ_３（水溶液）を再び加えた。混合物を５時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．１４６ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９９／１／０．０５から７５／２５／１；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０４２ｇ，２７％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０３４ｇ（２２％）の化合物（４）（Ｓ−立体配置；融点：１１２℃）を与えた。

実施例Ｂ４
化合物（５）の製造

ＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００２モル）、エタノールアミン（０．０００５モル）及びＫ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０００２モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。ＣＨ_３ＯＨを加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．１２ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９６／４／０．４から８６／４／１．４；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０４８ｇ（３３％）の化合物（５）（Ｓ−立体配置）を与えた。

実施例Ｂ５
化合物（６）の製造

エタノール（３ｍｌ）中の中間体（１７）（０．０００１モル）、Ｎ−（２−クロロエチル）アセトアミド（０．０００１モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０００３モル）及びヨウ化カリウム（０．００４ｇ）の混合物を３日間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．０９７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９６／４／０．５から９０／１０／０．５；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０４２ｇ，４２％）をＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０３２ｇ（３２％）の化合物（６）（Ｓ−立体配置；融点：１３６℃）を与えた。

実施例Ｂ６
化合物（７）の製造

飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（６０ｍｌ）及びＣＨ_３ＯＨ（６０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．０００６８４８モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ中に溶解した。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１から９５／５；カラムをＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）９５／５でストリッピングした）。所望の画分を再びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）１００／０から９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（酢酸アンモニウム緩衝液）。生成物画分を集め、ＣＨ_３ＣＮを蒸発させ、水層をアルカリ性（ｐＨ＝１０）とした。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、０．４１９ｇの化合物（７）（Ｓ−立体配置）を与えた。

実施例Ｂ７
化合物（８）の製造

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＨＢＴＵ（過剰）及びＤＩＰＥＡ（３当量）の溶液を室温で攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体（３４）（粗）の溶液を滴下した（Ｚｙｍａｒｋ）。得られる反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０１６ｇの化合物（８）（Ｓ−立体配置）を与えた。

実施例Ｂ８
化合物（９）の製造

室温で攪拌されたＣＨ_３ＯＨ（２５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（５ｍｌ）中の中間体（４４）（
０．０００６モル）の混合物に水酸化リチウム（０．３４０ｇ，０．００８１モル）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。減圧下で混合物を最初の体積の５分の１に濃縮した。濃縮液を水中に注いだ。混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で１時間攪拌し、次いで沈殿を再び濾過した。固体をＴＨＦ／ＣＨ_３ＯＨ１／１（２００ｍｌ）中に溶解した。全体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥し、次いでＣＨ_３ＣＮ中で１時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１４２ｇ（４８％）の化合物（９）を与えた。

実施例Ｂ９
化合物（１０）の製造

Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０１８モル）、ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムヨーダイド（０．００７２モル）の攪拌された混合物にＣＨ_３ＣＮ（３００ｍｌ）中の中間体（５０）（０．００３６モル）の溶液を６０℃で加えた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．４ｇの化合物（１０）を与えた。

実施例Ｂ３１０
化合物（１１）の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００１７モル）、（３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．００４１モル）及びトリフェニルホスフィン（０．００３８モル）の混合物を室温で攪拌した。ＤＩＡＤ（０．００４モル）を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）中で攪拌した。沈殿を濾過し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、乾燥し、０．８１５ｇ（８０％）の化合物（１１）を与えた。

実施例Ｂ１１
化合物（１２）の製造

２−プロパノール（２ｍｌ）中の中間体（５１）（０．０００３２モル）及び１，１−ジオキシドチオモルホリン（０．００１８５モル）の混合物を７０℃で２時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温でゆっくり冷ました。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１０８ｇ（５３％）の化合物（１２）（Ｒ−立体配置）を与えた。

実施例Ｂ１２
化合物（１３）の製造

中間体（５２）（０．００３１９０モル）をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）中で攪拌した。Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（２ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を室温で終夜攪拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．００９５６９モル）を加え、反応混合物を２時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物に水を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。黄色の沈殿を濾過し、乾燥した。この画分をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）９５／５から８０／２０まで）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．９４ｇの化合物（１３）を与えた。

実施例Ｂ１３
化合物（１４）の製造

中間体（５２）（０．００３５４４モル）をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）中で攪拌した。２−（メチルスルホニル）エタナミンヒドロクロリド（０．００７０８８モル）を加えた。Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（０．０１０６モル）を加え、反応混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物に水を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した。黄色の沈殿を濾過し、乾燥した。この画分をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）１００／０から９４／６）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．２４ｇ（５８％）の化合物（１４）を与えた。

表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。表中で以下の略語を用いた：Ｍ．Ｐ．は融点を示す。

化合物の同定
ＬＣＭＳ−法：
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターを有するＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０システムにより供された。カラムからの流れはＷａｔｅｒｓ
９９６ホトダイオードアレー（ＰＤＡ）検出器ならびに陽及び陰イオン化モードで運転される電子スプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に分けられた。

方法１：
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流量でＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから５０％Ｂ及び５０％Ｃへ、１分内に１００％Ｂへ、１分間の１００％Ｂならびに１．５分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。

方法２：
逆相ＨＰＬＣは３ｍｌ／分の流量でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、０．９分内に９６％Ａから２％Ｂ及び２％Ｃへ、０．３分内に４９％Ｂ及び４９％Ｃへ、０．２分間の１００％Ｂの勾配条件を実施した。２μＬの注入体積を用いた。

方法３：
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流量でＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。２種の移動相（移動相Ａメタノール／Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ０．１％ギ酸）を用い、１２分内に１００％Ｂから５％Ｂへの勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。

方法４：
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流量でＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、３分内に１００％Ａから３０％Ａ，３５％Ｂ；３５％Ｃへ、３．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃへ、１．５分内に１００％Ｂへの勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。

方法５：
逆相ＨＰＬＣは１ｍｌ／分の流量でＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：ギ酸）を用い、１分間の３０％Ａ，４０％Ｂ，３０％Ｃから５分間の１００％Ｂへの勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。

Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１キナーゼ描写（ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）
Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５−１０５により記載されているガラス−繊維フィルター法を用い、キナーゼのパネルの試験管内阻害を評価した。

ガラス−繊維フィルター法では、（^３３Ｐ）放射性標識されたＡＴＰの存在下で問題のキナーゼタンパク質と一緒にインキュベーションされる適した基質を用いて、前記のキナーゼの活性を測定する。基質の（^３３Ｐ）リン酸化は、続いてガラス繊維フィルター上に結合する放射性として測定される。

詳細な記述
すべてのキナーゼは、アッセイ中に加える前に１０倍の使用濃度に予備−希釈される。各キナーゼに関する希釈緩衝液の組成を下記に詳述する。

すべての基質は脱−イオン水中に溶解され、使用倍液に希釈される。

Ａｂｌヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ａｂｌ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０，０．２ｍＭ ＥＤＴＡ，５０μＭ ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｂｌｋマウス
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｂｌｋ（ｍ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．１％ β−メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｂｍｘヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｂｍｘ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

ＣＤＫ５／ｐ３５ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＣＤＫ５／ｐ３５（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

ＣＤＫ６／サイクリンＤ３ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３ヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

ｃＳＲＣヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ｃＳＲＣ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

ＥＧＦＲヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＥＧＦＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

ＥｒｂＢ４ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＥｒｂＢ４（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノ
ール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｆｇｒヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｆｇｒヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性 約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｆｙｎヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｆｙｎヒト（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２５０μＭ ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｌｃｋヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｌｃｋ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２５０μＭ ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｌｙｎヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｌｙｎ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．１％ β−メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｒｅｔヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｒｅｔヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開
始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｙｅｓヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｙｅｓ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性 約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｆｌｔ１ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｆｌｔ１ヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

Ｈｃｋヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｈｃｋヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。

以下の表は、上記のキナーゼアッセイを用いて１０^−６Ｍの試験濃度で得られた本発明に従う化合物に関する得点を示す。得点１＝１０〜３０％阻害、得点２＝３０〜６０％阻害、得点３＝６０〜８０％阻害及び得点４＝＞８０％阻害。

Ｄ．組成物実施例
以下の調剤は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的に投与するのに適した典型的な製薬学的組成物を例示する。

これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」“Ａ．Ｉ．”は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩に関する。

実施例Ｄ．１：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及びデンプン（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶性セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与えた。

コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでＤＣＭ（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃厚染料懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。

Claims (10)

1. 式
   

   

   ［式中、
   ＺはＮＨを示し；
   Ｙは−Ｃ_3-9アルキル−、−Ｃ_2-9アルケニル−、−Ｃ_1-5アルキル−オキシ−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹³−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−、−ＣＯ−Ｃ_1-7アルキル−、−Ｃ_1-7アルキル−ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−、−Ｃ_1-2アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹−ＣＯ−、−Ｃ_1-2アルキル−ＣＯ−ＮＲ²⁰−Ｃ_1-3アルキル−ＣＯ−、−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²¹−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル−又は−ＮＲ²²−ＣＯ−Ｃ_1-3アルキル−ＮＨ−を示し；
   Ｘ¹はＯ、−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ¹¹又は−ＮＲ¹¹−Ｃ_1-2アルキル−を示し；
   Ｘ²は直接結合、Ｃ_1-2アルキル、Ｏ、−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ_1-2アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ¹²又はＮＲ¹²−Ｃ_1-2アルキル−を示し；
   Ｒ¹は水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシを示し；
   Ｒ²は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ¹⁶−カルボニル−、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_2-6アルキニル−、Ａｒ⁵、Ｈｅｔ¹又はジヒドロキシボランを示し；
   Ｒ³は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ_1-6アルコキシ−、Ｃ_1-6アルキル−、ハロで置換されたＣ_1-6アルコキシ−を示すか、あるいはＲ³はヒドロキシ又はハロから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ⁴はＡｒ⁴−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ⁴はヒドロキシ−、ハロ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、ＮＲ³⁷Ｒ³⁸−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ⁵−カルボニルオキシ−、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰−カルボニル−、Ｈｅｔ³−カルボニル−、Ｈｅｔ¹³−オキシ−又はＨｅｔ²−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルオキシを示し；
   Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−又はＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ⁸はＣ_3-6シクロアルキル；Ｈｅｔ⁶−カルボニル−；Ｈｅｔ⁷−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ⁸；Ｈｅｔ⁹−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ¹⁰−スルホニル−；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−；Ｃ_1-4アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル；あるいは
   場合によりＣ_1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルを示すか；あるいは
   Ｒ⁸はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ＮＲ²⁵Ｒ²⁶、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＨｅｔ¹¹から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ⁹は水素又はＣ_1-4アルキル−を示し；
   Ｒ¹⁰はＨｅｔ⁴又はＣ_1-4アルキルスルホニル−で置換されたＣ_1-4アルキル−を示し；
   Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-4アルキル−又はＣ_1-4アルキル−オキシ−カルボニル−を示し；
   Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたＣ_1-6アルキルオキシカルボニル−を示し；
   Ｒ¹³は水素、Ｈｅｔ¹⁴−Ｃ_1-4アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ¹³はＡｒ⁶−スルホニル又はＨｅｔ²⁴−Ｃ_1-4アルキルカルボニルを示し；
   Ｒ¹⁴ は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｈｅｔ¹⁵−Ｃ_1-4アルキル−又はＣ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル−から選ばれ；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又はヒドロキシ−、Ｃ_3-6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ_1-4アルキルを示すか；あるいはＲ¹⁶及びＲ¹⁷はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成し；
   Ｒ¹⁸は水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ¹⁹は水素又はＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ²⁰は水素又はＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ²¹は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｈｅｔ²³−Ｃ_1-4アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
   Ｒ²¹は場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はＣ_1-4アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−Ｃ_1-4アルキル−カルボニル−を示し；
   Ｒ²²は水素又は場合によりヒドロキシもしくはＣ_1-4アルキルオキシで置換されていることができるＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ²³は場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−又はＨｅｔ²⁵で置換されていることができるＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成する場合、Ｒ²³はまた水素を示すこともでき；
   Ｒ²⁵及びＲ²⁶はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−又はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ²⁷及びＲ²⁸はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−又はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示すか；あるいはＨｅｔ²がＮＲ²⁷Ｒ²⁸−Ｃ_1-4アルキルで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示す式（Ｉ）の化合物の場合、該Ｒ²⁷及びＲ²⁸はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−又はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ²⁹及びＲ³⁰はそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル−又は
   場合によりＮＲ³¹Ｒ³²、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキル−あるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシカルボニルあるいは
   場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルを示し；
   Ｒ³¹及びＲ³²はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−又はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ³³は水素又はＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ³⁴はＣ_1-4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−又はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ³⁵は水素又はＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ³⁶はＣ_1-4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−又はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ³⁷及びＲ³⁸はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル−、Ｈｅｔ¹²又はＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｈｅｔ¹はチアゾリル又は２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示し、ここで該Ｈｅｔ¹は場合によりアミノ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−オキシ−Ｃ_1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
   Ｈｅｔ²はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ²は場合によりヒドロキシ、アミノ、ＮＲ²⁹Ｒ³⁰、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルあるいは
   場合によりＮＲ²⁷Ｒ²⁸、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキル−あるいは
   場合によりＣ_1-4アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシ−あるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシカルボニルあるいは
   場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
   Ｈｅｔ²はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ²は場合によって、
   場合によりＮＲ²⁷Ｒ²⁸、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキル−あるいは
   場合によりＣ_1-4アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシ−あるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシカルボニルあるいは
   場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
   Ｈｅｔ³はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ³は場合によりヒドロキシ−、アミノ、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル−、アミノ−Ｃ_1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−Ｃ_1-4アルキル、ＮＲ³⁵Ｒ³⁶、Ｃ_1-4アルキル−スルホニル−Ｃ_1-4アルキル−又は場合によりＣ_1-4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
   Ｈｅｔ³はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ³はＮＲ³⁵Ｒ³⁶、Ｃ_1-4アルキル−スルホニル−Ｃ_1-4アルキル−又は場合によりＣ_1-4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
   Ｈｅｔ⁴はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ⁴はＣ_1-4アルキル−スルホニル−Ｃ_1-4アルキル−、場合によりＣ_1-4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
   Ｈｅｔ⁵はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ⁵は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）−アミノ−、Ｃ_1-4アルキルで置換されていることができ、
   Ｈｅｔ⁶及びＨｅｔ⁷はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキル−及びＣ_1-4アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多置換基で置換されていることができ；
   Ｈｅｔ⁸はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ⁸は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル−あるいは
   場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−、ＮＲ³³Ｒ³⁴、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキル−あるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシカルボニルあるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルで置換されていることができるか；あるいは
   Ｈｅｔ⁸はフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ⁸はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル−あるいは
   ＮＲ³³Ｒ³⁴、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキル−あるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシカルボニルあるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルで置換されており；
   Ｈｅｔ⁹及びＨｅｔ¹⁰はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキル−及びＣ_1-4アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
   Ｈｅｔ¹¹は２−イミダゾリジノニル−又は
   

   

   を示し；
   Ｈｅｔ¹²はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ¹²は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ_1-4アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
   Ｈｅｔ¹³はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
   Ｈｅｔ¹⁴及びＨｅｔ¹⁵はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ¹⁴及びＨｅｔ¹⁵は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ_1-4アルキルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
   Ｈｅｔ¹⁶はピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
   Ｈｅｔ²³及びＨｅｔ²⁵はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ²³は場合によりＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
   Ｈｅｔ²⁴はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し；
   Ａｒ⁴、Ａｒ⁵又はＡｒ⁶はそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル−、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−又はＣ_1-4アルキルで置換されていることができるフェニルを示す、
   ただし、Ｙ、Ｈｅｔ¹、Ｒ¹³及びＲ⁴のうちの１つは以下の意味を有するものとする：
   Ｙは−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−を示すか；あるいは
   Ｈｅｔ¹は場合によりアミノ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−オキシ−Ｃ_1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示すか；あるいは
   Ｒ¹³は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを示すか、又はＲ¹³がＡｒ⁶−スルホニルもしくはＨｅｔ²⁴−Ｃ_1-4アルキルカルボニルを示すか；あるいは
   Ｒ⁴はＣ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、ＮＲ³⁷Ｒ³⁸−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ⁵−カルボニルオキシ−、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰−カルボニル−、Ｈｅｔ³−カルボニル−、Ｈｅｔ¹³−オキシ−又はＨｅｔ²−から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ_1-4アルキルオキシを示し；ここで
   Ｒ⁸はＨｅｔ⁷−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ⁹−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ¹⁰−スルホニル−；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−；Ｃ_1-4アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル；あるいは
   場合によりＣ_1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルを示すか；あるいは
   Ｒ⁸はヒドロキシＣ_1-4アルキルスルホニル−、ＮＲ²⁵Ｒ²⁶、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＨｅｔ¹¹から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｈｅｔ¹³は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ¹³はＡｒ⁶−スルホニル又はＨｅｔ²⁴−Ｃ_1-4アルキルカルボニルを示し；そして
   Ｈｅｔ²はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ²は、
   ＮＲ²⁷Ｒ²⁸、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキル−；あるいは
   場合によりＣ_1-4アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシ−；あるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシカルボニル；あるいは
   場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されているか；
   あるいはＨｅｔ²は、場合によって、
   場合によりＮＲ²⁷Ｒ²⁸、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキル−；あるいは
   場合によりＣ_1-4アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシ−；あるいは
   場合によりヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルオキシカルボニル；あるいは
   場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−及びＣ_1-4アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ_1-4アルキルカルボニルで置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示す］
   有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体。
2. ＺがＮＨを示すか；
   Ｙが−Ｃ_3-9アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹³−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ_1-6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−又は−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²¹−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキルを示すか；
   Ｘ¹がＯ、−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル−、ＮＲ¹¹又は−ＮＲ¹¹−Ｃ_1-2アルキル−を示すか；
   Ｘ²が直接結合、−Ｃ_1-2アルキル−、ＣＯ−Ｃ_1-2アルキル又はＮＲ¹²−Ｃ_1-2アルキル−を示すか；
   Ｒ¹が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシを示すか；
   Ｒ²が水素、ハロ、シアノ、Ｃ_2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ¹を示すか；
   Ｒ³が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルオキシ又はハロで置換されたＣ_1-6アルキルオキシ−を示すか；
   Ｒ⁴がＡｒ⁴−Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ、ＮＲ⁷Ｒ⁸又はＨｅｔ²から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルオキシ−を示すか；
   Ｒ⁷が水素、ヒドロキシＣ_1-4アルキル−又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ⁸がＣ_1-4アルキルオキシカルボニルあるいはＣ_1-4アルキルスルホニル−、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ²⁵Ｒ²⁶から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキル−を示すか；
   Ｒ¹¹が水素、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ¹²が水素又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ¹³が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ¹³がＡｒ⁶−スルホニル又はＨｅｔ²⁴−Ｃ_1-4アルキルカルボニルを示すか；
   Ｒ¹⁴ が水素又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ_3-6シクロアルキルで置換されていることができるＣ_1-4アルキルを示すか、あるいはＲ¹⁶及びＲ¹⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成するか；
   Ｒ²¹が水素又はＣ_1-4アルキルオキシカルボニルを示すか；
   Ｒ²³が場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−又はＨｅｔ²⁵で置換されていることができるＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成する場合、Ｒ²³はまた水素を示すこともできるか；
   Ｒ²⁵及びＲ²⁶がそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はＣ_1-4アルキルカルボニルを示すか；
   Ｒ²⁷及びＲ²⁸がそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はＣ_1-4アルキルカルボニル−を示すか；
   Ｈｅｔ¹が場合によりアミノ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−又はアミノカルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
   Ｈｅｔ²が場合によりＣ_1-4アルキルオキシカルボニル又はＣ_1-4アルキル−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸で置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示すか；あるいはＨｅｔ²がＣ_1-4アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ_1-4アルキル−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸で置換されているピペリジニル又はピペラジニルを示すか；
   Ｈｅｔ²⁵がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキルで置換されていることができるか；あるいは
   Ａｒ⁴、Ａｒ⁵又はＡｒ⁶がそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルオキシで置換されていることができるフェニルを示す；
   ただし、Ｙ及びＲ⁴のうちの１つは以下の意味を有するものとする：
   Ｙが−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−を示すか；あるいは
   Ｒ⁴がＣ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、ＮＲ⁷Ｒ⁸又はＨｅｔ²から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ_1-4アルキルオキシを示す
   請求項１に従う化合物。
3. ＺがＮＨを示すか；
   Ｙが−Ｃ_3-9アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹³−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ_1-6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−又は−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²¹−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキルを示すか；
   Ｘ¹がＯ、−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル−、ＮＲ¹¹又は−ＮＲ¹¹−Ｃ_1-2アルキル−を示すか；
   Ｘ²が直接結合、−Ｃ_1-2アルキル−、ＣＯ−Ｃ_1-2アルキル又はＮＲ¹²−Ｃ_1-2アルキル−を示すか；
   Ｒ¹が水素又はハロを示すか；
   Ｒ²が水素、ハロ、Ｃ_2-6アルキニル、シアノ又はＨｅｔ¹を示すか；
   Ｒ³が水素を示すか；
   Ｒ⁴がＡｒ⁴−Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ、ＮＲ⁷Ｒ⁸又はＨｅｔ²から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルオキシ−を示すか；
   Ｒ⁷が水素又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ⁸がＣ_1-4アルキルオキシカルボニルあるいはＣ_1-4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ²⁵Ｒ²⁶から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキル−を示すか；
   Ｒ¹¹が水素又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ¹²が水素又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ¹³がＡｒ⁶−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを示すか；
   Ｒ¹⁴ が水素を示すか；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ_3-6シクロアルキルで置換されていることができるＣ_1-4アルキルを示すか、あるいはＲ¹⁶及びＲ¹⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成するか；
   Ｒ²¹が水素又はＣ_1-4アルキルオキシカルボニルを示すか；
   Ｒ²³が場合によりヒドロキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−又はＨｅｔ²⁵で置換されていることができるＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成する場合、Ｒ²³はまた水素を示すこともできるか；
   Ｒ²⁵及びＲ²⁶がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルカルボニルを示すか；
   Ｒ²⁷及びＲ²⁸がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルカルボニルを示すか；
   Ｈｅｔ¹が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
   Ｈｅｔ²が１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを示し、ここで該Ｈｅｔ²は場合によりＣ_1-4アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ_1-4アルキル−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸で置換されていることができるか；
   Ｈｅｔ²⁵がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキルで置換されていることができるか；
   Ａｒ⁴がフェニルを示すか、
   Ａｒ⁵がフェニルを示すか；あるいは
   Ａｒ⁶が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す；
   ただし、Ｙ及びＲ⁴のうちの１つは以下の意味を有するものとする：
   Ｙが−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−を示すか；あるいは
   Ｒ⁴がＣ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、ＮＲ⁷Ｒ⁸又はＨｅｔ²から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ_1-4アルキルオキシを示す
   請求項１又は２に従う化合物。
4. ＺがＮＨを示すか；
   Ｙが−Ｃ_3-9アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹³−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−Ｃ_1-5アルキル−、−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²¹−Ｈ₂−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル−又は−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−を示すか；
   Ｘ¹がＯ又は−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル−を示すか；
   Ｘ²が直接結合、Ｃ_1-2アルキル、−ＣＯ−Ｃ_1-2アルキル又はＮＲ¹²−Ｃ_1-2アルキルを示すか；
   Ｒ¹が水素又はハロを示すか；
   Ｒ²がハロ、アセチレン又はＨｅｔ¹を示すか；
   Ｒ³が水素を示すか；
   Ｒ⁴がＡｒ⁴−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ²、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシ及びＣ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ_1-4アルキルオキシを示すか；
   Ｒ⁷が水素又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ⁸がＮＲ²⁵Ｒ²⁶又はＣ_1-4アルキルスルホニルで置換されたＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ¹²が水素又はＣ_1-4アルキル−を示すか；
   Ｒ¹³がＡｒ⁶−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを示すか；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷が水素、Ｃ_1-4アルキルを示すか、あるいはＲ¹⁶及びＲ¹⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成するか；
   Ｒ²³が水素又はＣ_1-4アルキルを示すか；
   Ｒ²⁵及びＲ²⁶がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルカルボニルを示すか；
   Ｒ²⁷及びＲ²⁸がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルカルボニルを示すか；
   Ｈｅｔ¹が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
   Ｈｅｔ²がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ²は場合によりＣ_1-4アルキルオキシカルボニル又はＮＲ²⁷Ｒ²⁸−Ｃ_1-4アルキルで置換されていることができるか；
   Ａｒ⁴がフェニルを示すか；
   Ａｒ⁵がフェニルを示すか；あるいは
   Ａｒ⁶が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す
   請求項１〜３のいずれか１項に従う化合物。
5. ＺがＮＨを示し；
   Ｙが−Ｃ_3-9アルキル−、−Ｃ_1-5アルキル−ＮＲ¹³−Ｃ_1-5アルキル−又は−Ｃ_1-2アルキル−ＮＲ²³−ＣＯ−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＮＨ−を示し；
   Ｘ¹がＯを示すか；Ｘ²が直接結合又はＮＲ¹²−Ｃ_1-2アルキル−を示し；
   Ｒ¹が水素を示し；Ｒ²がハロ又はＨｅｔ¹を示し；Ｒ³が水素を示し；
   Ｒ⁴がＡｒ⁴−Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルオキシ−又はＣ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-4アルキルオキシ−で置換されたＣ_1-4アルキルオキシを示し；
   Ｒ¹²が水素又はＣ_1-4アルキル−を示し；
   Ｒ¹³がＡｒ⁶−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ_1-6アルキルオキシカルボニルを示し；
   Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルキルを形成し；
   Ｒ²³が水素又はＣ_1-4アルキルを示し；
   Ｈｅｔ¹が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示し；
   Ａｒ⁴がフェニルを示し；Ａｒ⁵がフェニルを示し；
   Ａｒ⁶が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す
   請求項１〜３のいずれか１項に従う化合物。
6. Ｒ ¹置換基が水素又はハロを示し且つ４’位にあり、Ｒ²置換基がハロを示し且つ５’位置にあり、Ｒ³置換基が２位にあり、そしてＲ⁴置換基が７位にある請求項１〜５のいずれか１項に従う化合物。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物からなるキナーゼ阻害剤。
8. 薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
9. 細胞増殖性障害の処置用の薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
10. 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。