MX2007006820A

MX2007006820A - Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multiples blancos.

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Publication number: MX2007006820A
Application number: MX2007006820A
Authority: MX
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Marc Willems; Werner Constant Johan Embrechts; Holte Peter Ten; Pierre Henri Storck; Virginie Sophie Poncelet; Alexandra Papanikos
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2007-07-24
Also published as: BRPI0518394A2; TWI432440B; JO3088B1; US20100152174A1; EA200701233A1; WO2006061417A2; CA2588764A1; TW200635933A; EP1828201A2; PA8654501A1; DK1828201T3; MY148503A; CN101072781B; JP2008523034A; ES2559305T3; CN102532163B; NZ555496A; AU2005313350A1; UA91522C2; EA013995B1

Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de cinasa de formula (I) (ver formula (I)) las formas de N-oxidos, las formas farmaceuticamente isomericas de las mismas, en donde Z representa NH y los otros sustituyentes estan definidos segun las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA INHIBIDORES DE CINASAS DIRIGIDOS A MÚLTIPLES BLANCOS MEMORIA DESCRIPTIVA El genoma humano abarca unas 2000 proteínas que de un modo u otro utilizan adenosína-5'-trifosfato (ATP) y unas 500 de ellas codifican para proteína-cinasas, es decir, proteína-tirosina y proteína-serína/treonina-cínasas, que comparten un dominio catalítico conservado en secuencia y estructura, pero que son notablemente diferentes en cómo es regulada su catálisis. La fosforilación del sustrato mediante estas enzimas es la vía molecular predominante de la naturaleza para organizar una transduccíón de señal celular y regular los procesos bioquímicos en general. No resulta sorprendente, pues, que la fosforilación anormal de proteínas celulares sea un indicativo de enfermedad y que haya un creciente interés por el uso de inhibidores de cinasa como drogas para la intervención terapéutica en muchos cuadros de enfermedad, tales como cáncer, diabetes, inflamación y artritis. Un objeto de la presente invención es el de procurar tales inhibidores de cinasa, que son macrociclos derivados de quinazolina, a los que en adelante nos referiremos aquí como inhibidores de cinasas dirigidos a múltiples blancos (MTKI), respecto de los cuales se pudo determinar que poseen una actividad anti-proliferativa, tal como una actividad antineoplásica y que en consecuencia son de utilidad en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo en la preparación de medicamentos para su uso en trastornos hiperproliferativos como ser aterosclerosis, restenosis y cáncer. La invención asimismo se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la preparación de medicamentos utilizados para generar un efecto anti-proliferativo. En particular, los compuestos de la presente invención demostraron inhibir las enzimas tirosina-cinasas, llamadas también tirosina-cinasas. Las tirosina-cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal de trifosfato de adenosina al grupo hidroxi fenólico de un residuo de tirosina presente en la proteína blanco. Es sabido que numerosos oncogenes que participan en la transformacón de una célula en una célula tumoral maligna, codifica enzimas de tirosina-cinasa, incluyendo determinados receptores de factor de crecimiento, tales como EGF, FGF, IGF-1 R, IR, PDGF y VEGF. Esta familia de receptores de tirosina-cinasa, y particularmente la familia EGF del receptor de tirosina-cinasa, con frecuencia están presentes en los tipos de cáncer habituales en humanos, como ser el cáncer de mama, cánceres de pulmón no microcítico, incluyendo adenocarcinomas y cáncer de pulmón de célula escamosa, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal como cáncer de colon, recto o estómago, cáncer de próstata, leucemia y cáncer de ovario, cáncer bronquial o de páncreas, los cuales son ejemplos de trastornos de proliferación celular.

Consecuentemente se ha reconocido que la inhibición selectiva de tirosina-cinasas serán valiosas para el tratamiento de de los trastornos relacionados con la proliferación de células. Esta apreciación se funda en el desarrollo de Herceptin® (Trastuzumab) y Gleevec™ (imatinib mesilato), los primeros ejemplos de fármacos contra el cáncer meta-orientadas. Herceptin® (Trastuzumab) apunta contra Her2/pe?v, un receptor de tirosina-cinasa, cuya amplificación en hasta 100 veces se detectó en alrededor del 30% de los pacientes con cáncer de mama invasivo. En ensayos clínicos Herceptin® (Trastuzumab) probó tener una acción anti-tumoral contra el cáncer de mama (Reseña de L.K. Shawer et al, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cáncer therapy", 2002, Cáncer Cell Vol.1 , 117), aportando entonces la prueba del principio terapéutico orientado hacia receptores de tirosina-cinasas. El segundo ejemplo, Gleevec™ (imatinib mesilato), está orientado contra la tirosina-cinasa abelson (BcR-Abl), una tirosina-cinasa citoplásmica constitutivamente activa presente en prácticamente todos los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) y en el 15% a 30% de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda. En ensayos clínicos Gleevec™ (imatinib mesilato) demostró una espectacular eficacia con efectos colaterales mínimos, lo que llevó a la aprobación dentro de los tres meses de presentado. La velocidad del paso de este agente a través de los ensayos clínicos y el examen regulatorio, se tornó un caso de estudio en materia del rápido desarrollo de un medicamento. (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J.Clin. Invest. 105, 3). Un ulterior sustento está dado por la demostración que los inhibidores de receptores de tirosina-cinasa EGF, atenúa específicamente en ratones atímicos desnudos el crecimiento de carcinomas trasplantados, tales como un carcinoma mamario humano o un carcinoma humano de célula escamosa (reseña de T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Como consecuencia, para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer ha habido considerable interés por el desarrollo de drogas que apuntan al receptor EGFR. Por ejemplo, numerosos anticuerpos que se ligan con el área extracelular de EGFR, están sometidos a ensayos clínicos, incluyendo Erbitux™ (llamado también C225, Cetuximab), que fuera desarrollado por Imcluna Systems y se halla en ensayos clínicos de la fase lll para el tratamiento de numerosos cánceres. Asimismo, varios medicamentos promisorios de acción oral, que son inhibidoras poderosos y relativamente específicos de la tirosina-cinasa EGFR, están actualmente en un estado avanzado de ensayo clínico. El compuesto ZD 1839 de AstraZeneca, que ahora se denomina IRESSA® y fue aprobado para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico avanzado, y el compuesto OSI-774 de OSl/ Genentech/ Roche, que ahora se denomina Tarceva™ (eriotinib), han demostrado una notoria eficacia contra varios cánceres en ensayos clínicos humanos (Morin M.J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574). Además de lo dicho precedentemente, los receptores de tirosina-cinasas EGF demuestran estar implicadas en trastornos no malignos proliferativos, tales como psoriasis (Eider et al., Science, 1989, 243; 811 ). Por lo tanto se espera que los inhibidores del tipo EGF de tirosina-cinasas sean útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de excesiva proliferación celular, como ser psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis y restenosis. En la solicitud de patente internacional WO96/33980 y en J. Med.

Chem, 2002, 45, 3865 se revela que determinados derivados de quinazolina sustituidos por 4 anilino pueden ser útiles como inhibidores de tirosína-cinasa y en particular de receptores de tirosina-cinasas de tipo EGF. Inesperadamente se descubrió que los derivados de quinazolina de la presente fórmula (I) que son de una diferente estructura, muestran una acción inhibitoria de tirosina-cinasa. De modo concordante es un objeto de la presente invención proveer otros inhibidores de la tirosina-cinasa útiles para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos relaciones con proliferación celular. Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) las formas de N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde Z representa NH; Y representa -alquilo de C3-9, -alquenilo de C2.g-, -alqu¡loxi-d-5-alquilo-C-?-5, -alqu¡lo-C-?-5-NR13-alqu¡lo-C?.5, -alqu¡lo-C?-5-NR1 -CO-alquilo-C-?-5, alquilo-d-6-NH-CO-, -NH-CO-alquilo-d-e-, -CO-alquilo-C , -alquilo-C?.7-CO-, alquilo-d-e-CO-alquilo-d-e, -alquilo-C?-2-NR23-CO-CR16R17-NH-, -alquilo-d.2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquilo-C?-2-CO-NR20-alqu¡lo-d-3-CO-, -alquilo-d-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo-C?.3-, -NR22-CO-alquilo-d.3-NH-, -alquilo-C?.3-NH-CO-Het20-, alquilo-d-2-CO-Het21-CO-, o -Het22-CH2-CO-NH-alquilo-d.3-; X1 representa O, -0-alqu¡lo-d-2-, -0-N=CH-, NR11 o -NR11-alquilo-d-2-; en una forma de realización especial X1 representa O, -O-alquilo-d-2 o NR11-alquilo-d.2; X2 representa un enlace directo, alquilo-C?-2-, O, -0-alquilo-C?.2-, CO, -CO-alquilo-d-2-, -0-N=CH-, NR12 o NR12-alquilo-d.2-; en una forma de realización especial X2 representa un enlace directo, -O-, -0-alqu¡lo-d.2-, - CO-alquilo-C?-2 o NR 1?2 -alquilo-C?-2- R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C?-4, Het16-carbonilo, alquilo de d--,, alquinilo de C2-6, Ar5, Het1 o dihidroxiborano; R3 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de d.6, alquilo-C?.6-, alcoxi de d-6- sustituido con halo, o R3 representa alquilo de C?.4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R4 representa Ar4-alquiloxi de C?-4, alquiloxi de C^ o R4 representa alquiloxi de C?-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquiloxi de C?-4, alquiloxi de d-4-alquiloxi de d-4, NR37R38-carboniloxi, Het5-carboniloxi, NR7R8, NR9R10-carbonilo, Het3-carbonilo, Het13-oxi o Het2-; R7 representa hidrógeno, hidroxi-alquilo de Ci^ o alquilo de d- ; R8 representa cicloalquilo de C3.6; Het6-carbonilo; Het7-aminocarbonilo; Het8; Het9-oxicarbonilo; Het10-sulfonilo; alquiloxicarbonilo de d-4; mono- o di(alquilo de C?.4) aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C-?- ) aminocarbonilo sustituido con alquilsulfonilo de C?.4; o alquilcarbonilo de C?-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de C?-4, hidroxi y alquiloxi de d-4-; o R8 representa alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, NR25R26, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de d-4, aminocarbonilo, hidroxi-alquiloxi de C1-4, alquiloxi de C?-4-alquiloxi de d-4, y Het11; R9 representa hidrógeno o alquilo de C?-4; R10 representa Het4 o alquilo de C?-4 sustituido con alquilsulfonilo de C?-4; R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4 o alquiloxi de C1.4-carbonilo; R12 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquiloxicarbonilo de C1-6 o alquiloxicarbonilo de d-6 sustituido con fenilo; R 3 representa hidrógeno, Het14-alquilo de C?-4, alquiloxicarbonilo de d.6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het 4-alquilcarbonilo de C1-4; en particular morfolinil-alquilo de C-?-4; R14 y R15 son cada uno seleccionados en forma independiente de hidrógeno, alquilo de C1-4, Het15-alquilo de d-4 o alquiloxi-d.4-alqu¡lo de C?.4; R16 y R17 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C?-4 o alquilo de Ci^ sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6 o fenilo; o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R18 representa hidrógeno o alquilo de C1--, que está opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; R19 representa hidrógeno o alquilo de C?-4, en particular hidrógeno o metilo, en forma más particular aún hidrógeno; R20 representa hidrógeno o alquilo de C?.4, en particular hidrógeno o metilo; R21 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, Het23-alquilcarbonilo de C1.4 o R21 representa mono-o di(alquilo de C?.4)amino-alquilo de d-4-carbonilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi de C1-4; R22 representa hidrógeno o alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de d-4; R23 representa alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C1-4 o Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de C1.4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?-4, alquiloxicarbonilo de C?. o alquilo de C?-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de C1-4, hidroxi y alquiloxi de d-4, en particular R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilsulfonilo de C?-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C1-4) aminocarbonilo o alquilcarbonilo de d-4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d- , alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?-4, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de C?-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de C?-4, hidroxi y alquiloxi de C?-4-; o para aquellos compuestos de fórmula (I) donde Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo pirrolidinilo o tiomorfolinilo sustituido con NR27R28-alquilo de C?-4 dicho R27 y R28 cada uno en forma independiente representa alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d. )aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?-4, alquiloxicarbonilo de C?-4 o alquilo de C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d.4, hidroxi y alquiloxi de C- -; R29 y R30 cada uno en forma independíente representa hidrógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C-i. 4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?.4)aminosulfonilo, o alquilo de C?.4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilsulfonilo de d.4l aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-^aminocarbonilo, o alquiloxicarbonilo de C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C?4 y alquilsulfonilo de C1-4, o alquilcarbonilo de C-M que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C y alquilsulfonilo de d- R31 y R32 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de CM)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de CM, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d- , hidroxi y alquiloxi de d.4-; R33 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R34 representa alquilsulfonilo de CM, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)arn¡nocarbon¡lo, alquilcarbonilo de CM, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de d-4-; R35 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R36 representa alquilsulfonilo de CM, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de CM, alquiloxicarbonilo de d-4 O alquilo de d- sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de CM, hidroxi y alquiloxi de C1.4-; R37 y R38 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de d-4, Het12 o alquilo de C1. sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de C1-4, hidroxi y alquiloxi de CM-; R39 y R40 cada uno en forma independiente representa aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)am¡nocarbonilo, mono- o d¡(alquilo de d-4)aminosulfonilo, o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d.4 y alquilsulfonilo de d-4, o alquilcarbonilo de CM que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de C -; Het1 representa tiazolilo o 2-bora-1 ,3-dioxolanilo en donde dicho Het1 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d-4, hidroxialquilo de C-1.4, fenilo, fenil-alquilo de d-4, alquilo de d-4-oxi-alquilo de d-4 mono- o di(alquilo de d-4)amino- o amino-carbonilo; Het2 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, NR29R30, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d. )am¡nocarbon¡lo, alquilsulfonilo de d- o alquilo de d- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)am¡nocarbon¡lo, o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C-M, O alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de C1-4, o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxí de C-M y alquilsulfonilo de d. 4¡ o Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o 1 ,1-dioxotiomorfolinilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes seleccionado de alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alqu¡lo de C-?- )aminocarbonilo, o alquiloxi de d.4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d-4, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C?-4 y alquilsulfonilo de d-4, o alquilcarbonilo de C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de C?- -; Het3 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo n donde dicho Het3 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes hidroxi, amino, alquilo de d-4, C3-6C¡cloalkil-alquilo de d-4, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo de d-4)am¡nosulfonilo, amino-alquilo de d. , mono- o di(alqu¡lo de C?- )amino-alquilo de d- , NR35R36, alquilo de d- -sulfonil-alquilo de d-4 o alquiloxi de d- que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d-4 o hidroxi; o Het3 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo o pirrolidinilo en donde dicho Het3 está sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de NR35R36, alquilo de d-4-sulfonil-alquilo de d-4 o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d- o hidroxi; Het4 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het4 está sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4-sulfonil-alquilo de CM, alquiloxi de C1. que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d- o hidroxi; Het5 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperazinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, piperidinilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonílo, morfolinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het5 está sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, mono- o di(alquilo de d-4)-amino, alquilo de C-M, Het6 y Het7 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, hidroxi-alquilo de d-4, alquiloxi de CM-alquilo de CM y alquilo de CM¡ Het8 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro-1 ,1- dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo en donde dicho Het8 está sustituido opcionalmente con aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o d¡(alquilo de d. ) aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d. 4)aminosulfonilo, o alquilo de C?- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, mono- o di(alquilo de d-4)amino, NR33R34, alquilsulfonilo de CM, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d. , aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d- ) aminocarbonilo, o alquiloxicarbonilo de CM que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C?-4 y alquilsulfonilo de d-4| o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de CM y alquilsulfonilo de Ci-4; o Het8 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo o piperazinilo en donde dicho Het8 está sustituido con aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?. )aminocarbonilo, mono- o dí(alquilo de d-4)aminosulfon¡lo, o alquilo de d- sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR33R34, alquilsulfonilo de CM, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de CM, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbon¡lo, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d. 4, o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de Ci- 4-; Het9 y Het10 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de piperazínilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, hidroxi-alquilo de d-4, alquiloxi de CM-alquilo de d-4 y alquilo de d-4; HN NH Het11 representa 2-imidazolidinonilo o 0<A0 ; Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het12 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de C1-4; Het13 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperazinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, piperidinilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, morfolinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; Het14 y Het15 cada uno en forma independiente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het14 y Het15 are que está opcionalmente sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de CH; Het16 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo; Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperidinilo o hidroxi-pirrolidinilo, preferentemente pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; Het21 representa pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; Het22 representa pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; Het23 y Het25 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het23 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxi-alquilo de d-4, alquiloxi-d-4-alquilo de d-4 o polihidroxi-alquilo de d-4; Het24 representa morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; Ar4, Ar5 o Ar6 cada uno en forma independiente representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro, ciano, alquilsulfonilo de C1.4, alquilsulfonilamino CM, aminosulfonilamino, hidroxi-alquilo de d. , aminosulfonilo, hidroxi, alquiloxi de d-4 o alquilo de d-4, preferentemente Ar4 o Ar5 cada uno en forma independiente representa fenilo que está sustituido opcionalmente con ciano; adicionalmente en donde ya sea Y representa -alquilo-d.2-NR23-CO-CR 6R17-NH-; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo que está opcionalmente sustituido con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d_4, hidroxi-alquilo de CM, fenilo, fenilalquilo de d-4, alquilo de d-4-oxi-alquilo de CM mono- o di(alquilo de C1-4)amino- o amino-carbonilo; R13 representa alquiloxicarbonilo de C-?-6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het 4-alquilcarbonilo de d-4; o R4 representa alquiloxi de d-4 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquiloxi de C1-4-alquilox¡ de d.4, NR37R38-carboniloxi, Het5-carbonilox¡, NR7R8, NR9R10-carbonilo, Het3-carbonilo, Het13-oxi o Het2-; donde R8 representa Het7-aminocarbonilo; Het9-oxicarbonilo; Het10-sulfonilo; alquiloxicarbonilo de C?-4; mono- o di(alquilo de C?.4)aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C?- )aminocarbonilo sustituido con alquilsulfonilo de d-4; o alquilcarbonilo de d- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de . 4-; o R8 representa alquilo de d.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi alquilsulfonilo de C-?-4, NR25R26, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C-M, aminocarbonilo, alquiloxi de C-M-alquiloxi de C1-4, y Het11; Het13 representa alquiloxicarbonilo de C?-6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het24-alquilcarbonilo de d-4; en particular morfolinil-alquilo de d_4; y Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolínilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o tiomorfolinilo dicho Het2 sustituido con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes seleccionado de alquilo de C sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbon¡lo; o alquiloxi de CM que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C?-4-; o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de CM y alquilsulfonilo de d-4; o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d- ; or Het2 representa 1 ,1-dioxotiomorfolinilo que está opcionalmente sustituido con alquilo de CM que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbon¡lo; o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C1-4-; o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de C1-4; o alquilcarbonilo de C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de C1- 4"- Como se utiliza en las definiciones anteriores y a continuación, - halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; - alquilo de d-2 defines metilo o etilo; - alquilo de d.3 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que presentan de 1 a 3 átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo y similares; - alquilo de CM define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que presentan de 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletílo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; - alquilo de d-5 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que presentan de 1 a 5 átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; - alquilo de C1.6 significa que incluye alquilo de C1.5 y los homólogos superiores del mismo que presentan 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo, hexilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo y similares; - alquilo de d-7 significa que incluye alquilo de C?.6 y los homólogos superiores del mismo que presentan 7 átomos de carbono, tal como por ejemplo, 1 ,2,3-dimetilbutilo, 1 ,2-metilpentilo y similares; - alquilo de C3.9 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que presentan de 3 a 9 átomos de carbono, tal como propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares; - alquenilo de C2-4 define radicales de hidrocarburo de cadena recta y ramificada que incluyen un enlace doble y presentan de 2 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo y similares; - alquenilo de C3.g define radicales de hidrocarburo de cadena recta y ramificada que incluyen un enlace doble y presentan de 3 a 9 átomos de carbono, tal como por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenílo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo y similares; - alquinilo de C2-6 define radicales de hidrocarburo de cadena recta y ramificada que incluyen un enlace triple y presentan de 2 a 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo y similares; - cicloalquilo de C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; - alquiloxi de CM define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y similares; - alquiloxi de C1-6 significa que incluye alquiloxi de d-4 y los homólogos superiores tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y similares; - polihidroxi-alquilo de CM es genérico para alquilo de d-4 como se definió precedentemente aquí, que tiene dos, tres o donde sea posible más sustituyentes hidroxi, tal como por ejemplo trifluorometilo. Como se usó en las definiciones anteriores y a continuación, el término formilo se refiere a un radical de fórmula -CH(=0). Cuando X1 representa el radical divalente -0-N=CH-, dicho radical está unido con el átomo de carbono a los R3, R4 portando un radical cíclico de los compuestos de fórmula (I) y cuando X2 representa al radical divalente -0-N=CH-, dicho radical está unido con el átomo de carbono a los R1, R2 portando un radical fenilo de los compuestos de fórmula (I). Los heterociclos como se mencionaron en las definiciones anteriores y a continuación, incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo, pirrolilo también incluye 2/-/-pirrolilo; triazolilo incluye 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,4-triazolilo; oxadiazolilo incluye 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo; tiadiazolilo incluye 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo y 1 ,3,4-tiadiazolilo; piranilo incluye 2H-piranilo y 4H-piranilo. Además, los heterociclos como se mencionaron en las definiciones anteriores y a continuación, pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono cíclico o heteroátomo en la forma que sea apropiada. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser un 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo; cuando es tiazolilo, puede ser 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; cuando es triazolilo, puede ser 1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 ,3,4-triazol-l-ilo y 1 ,3,4-triazol-2-ilo; cuando es benzotiazolilo, puede ser 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo y 7-benzotiazolilo. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables del modo como se mencionaron precedentemente, comprenden las formas de sales de adición no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estos últimos pueden obtenerse convenientemente al tratar la forma básica con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tal como ácidos hidrohálicos, es decir, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos fosfóricos y ácidos similares; o ácidos orgánicos, tal como por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico (p. ej. ácido butano-dioico), ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido saliciico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácidos similares. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionaron precedentemente, comprenden las formas de sales de adición de base no tóxica terapéuticamente activa que los compuestos de fórmula (I) son capacdes de formar. Los ejemplos de tales formas de sales de adición, son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio y también las sales con las aminas farmacéuticamente aceptables, tal como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatinas, ?/-metil-D-glucaminas, hidrabaminas, aminoácidos, por ejemplo arginina, lisina. Contrariamente, dichas formas de sales pueden ser convertidas a través de un tratamiento con una base o un ácido en la forma de ácido o base libre. El término sal de adición como se utilizó precedentemente aquí, también comprende los solvatos con los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos, que son capacdes de formar. Talos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término, formas estereoquímicamente isoméricas como se utilizó aquí antes, define las posibles formas isoméricas diferentes, así como las formas conformacionales que los compuestos de fórmula (I) pueden incluir.

Salvo que se haya indicado o mencionado algo diferente, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquimicamente y conformacionalmente isoméricas, en donde dichas mezclas contienen todos los diaesterómeros, enantiómeros y/o conformadores de la estructura molecular básica. Se intenta que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), ya sea en forma pura o mezcladas con cualquier otra, estén incluidas en el alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, aunque no esté indicado en forma explícita en la fórmula anterior, se consideran que deben estar incluidas en el alcance de la presente invención. Las formas de N-óxidos de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan formando el así llamado N-óxido. Un primer grupo de compuestos según la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones; Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9> -alquenilo de C2.g-, -alquiloxi-C-1-5-alquilo-d-5, -alquilo-C?-5-NR13-alquilo-d-5, -alquilo-d-s-NR^-CO-alquilo-Ci.s, alquilo-d-e-NH-CO-, -NH-COalqu¡lo-d-6-, -CO-alquilo-d.7, -alquilo-C?.7-CO-, alquilo-d.6-CO-alquilo-C?-6, -alquilo-d.2-NR23-CO-CR16R17-NH-, -alquilo-C?.2- CO-NH-CR18R19-CO-, -alqu¡lo-d-2-CO-NR20-alquilo-d.3-CO-, -alquilo-d.2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo-d.3-, -NR22-CO-alquilo-d-3-NH-, -alquilo-d-3-NH-CO-Het20-, alquilo-d.2-CO-Het21-CO-, o -Het22-CH2-CO-NH-alquilo-d.3-; X1 representa O, -O-alquilo-C?.2-, -0-N=CH-, NR11 o -NR11-alquilo-C?-2-; en una forma de realización especial X1 representa O, -O-alquilo-d.2 o NR11-alquilo-d-2; X2 representa un enlace directo, alquilo-C?-2-, O, -0-alquilo-d.2-, CO, -CO-alquilo-d-2-, -0-N=CH-, NR12 o NR12-alquilo-d-2-; en una forma de realización especial X2 representa un enlace directo, -O-, -0-alquilo-C-?-2-, -CO-alquilo-d-2 o NR12-alquilo-C?-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, Het16-carbonilo, alquilo de d-4, alquinilo de C2-6, Ar5, Het1 o dihidroxiborano; R3 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C1-6, alqu¡lo-d-6-, alcoxi de d-6- sustituido con halo, o R3 representa alquilo de d-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R4 representa Ar4-alquiloxi de d-4, alquiloxi de d.4 o R4 representa alquiloxi de d-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquiloxi de C , alquiloxi de d-4- alquiloxi de d-4, NR37R38-carboniloxi, Het5-carboniloxi, NR7R8, NR9R10-carbonilo, Het3-carbonilo, Het13-ox¡ o Het2-; R7 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R8 representa cicloalquilo de C3.6, Het6-carbonilo, Het7-aminocarbonilo, Het8, Het9-oxicarbonilo, Het10-sulfonilo, mono- o di(alquilo de d-4)am¡nocarbon¡lo, mono- o di(alquilo de C?.4)aminocarbonilo sustituido con alquilsulfonilo de d-4, o alquilcarbonilo de d- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de Ci. , hidroxi y alquiloxi de d-4, o R8 representa alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de CM, NR25R26, aminocarboniloxi, aminocarbonilo, aliloxi de C?-4-alquiloxi de CM, y Het11 ; R9 representa hidrógeno o alquilo de d. ; R10 representa Het4 o alquilo de CM sustituido con alquilsulfonílo R11 representa hidrógeno, alquilo de C-M O alquiloxi de -4-carbonilo; R12 representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquiloxicarbonilo de C1-6 o alquiloxicarbonilo de C?-6 sustituido con fenilo; R13 representa hidrógeno, Het14-alquilo de d- , alquiloxicarbonilo de d-6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het24-alquilcarbonilo de d-4; en particular morfolinil-alquilo de C?_4; R14 y R15 son cada uno seleccionados en forma independiente de hidrógeno, alquilo de d- , Het15-alquilo de d-4 o alqu¡loxi-d-4-alquilo de C?-4; R16 y R17 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d- o alquilo de CM sustituido con hidroxi o fenilo; o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R18 representa hidrógeno o alquilo de CM que está opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; R19 representa hidrógeno o alquilo de d-4, en particular hidrógeno o metilo, en forma más particular aún hidrógeno; R20 representa hidrógeno o alquilo de d- , en particular hidrógeno o metilo; R21 representa hidrógeno, alquilo de CM, Het23-alquilcarbonilo de d.4 o R21 representa mono-o di(alquilo de C1. )amino-alquilo de CM-carbonilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi de d-4; R22 representa hidrógeno o alquilo de C?-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de C- ; R23 representa alquilo de CM que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de d-4 o Het23; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6¡ R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de CM, alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbon¡lo, alquilcarbonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d- sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d- , hidroxi y alquiloxi de d- , en particular R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilsulfonilo de d- , aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d. 4)aminocarbonilo o alquilcarbonilo de d-4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de CM, aminocarbonilo, mono- o di(alquílo de d-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de CM, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de CM, hidroxi y alquiloxi de d- -; R29 y R30 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de Ci. 4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4) aminosulfonilo, o alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d. )aminocarbon¡lo, o alquiloxicarbonilo de CM que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C y alquilsulfonilo de d. 4, o alquilcarbonilo de d- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d 4-, R j31 y R i 32 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de d- o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de C1.4-; R33 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R34 representa alquilsulfonilo de C1.4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C1-4) aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de d-4-; R35 representa hidrógeno o alquilo de d- ; R36 representa alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?- ) aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de d.4 o alquilo de C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de d-4-; R37 y R38 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de d.4, Het12 o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de C1-4, hidroxi y alquiloxi de d-4-; R39 y R40 cada uno en forma independiente representa aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)am¡nosulfon¡lo, o alquilo de d.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilsulfonilo de d.4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de C?.4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d-4, o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d- -; Het1 representa tiazolilo o 2-bora-1 ,3-dioxolanilo en donde dicho Het1 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d-4, hidroxialquilo de d-4, fenilo, fenil-alquilo de d- , alquilo de d-4-oxi-alquilo de d-4 mono- o di(alquilo de d-4)amino- o amino-carbonilo; Het2 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropíranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, NR29R30, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, alquilsulfonilo de CM O alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR 7R28, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, o alquiloxi de C1-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C1-4, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d- y alquilsulfonilo de C?-4, o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d_4 y alquilsulfonilo de Ci. 4; o Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de d- , aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d-4, o alquiloxicarbonilo de C?-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d- y alquilsulfonilo de C-M, o alquilcarbonilo de d,4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C?-4 y alquilsulfonilo de C -; Het3 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro- 1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo en donde dicho Het3 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes hidroxi, amino, alquilo de C-M, C3-6c¡cloalk¡l-alqu¡lo de d.4, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo de d-^aminosulfonilo, amino-alquilo de d- 4, Mono- o di(alquilo de d-4)amino-alqu¡lo de d-4, NR35R36, alquilo de d-4-sulfonil-alquilo de C1.4 o alquiloxi de C?-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d-4 o hidroxi; o Het3 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het3 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de NR35R36, alquilo de d-4-sulfonil-alqu¡lo de C o alquiloxi de d- que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d-4 o hidroxi; Het4 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het4 está sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d- -sulfonil-alquilo de CM, alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de CM O hidroxi; Het5 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperazinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, piperidinilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, morfolinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het5 está sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, mono- o di(alquilo de C?-4)-amino, alquilo de d-4, Het6 y Het7 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, hidroxi-alquilo de d-4, alquiloxi de d-4-alquilo de d-4 y alquilo de d-4¡ Het8 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro- 1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo en donde dicho Het8 está sustituido opcionalmente con aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C1- )aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d. 4)aminosulfonilo, o alquilo de C?-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, mono- o di(alquilo de d-4)amino, NR33R34, alquilsulfonilo d-4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbonilo, o alquiloxicarbonilo de CM que está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C1-4 y alquilsulfonilo de C1-4, o alquilcarbonilo de d- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d_4 y alquilsulfonilo de d- 4¡ o Het8 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo o piperazinilo en donde dicho Het8 está sustituido con aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4) aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminosulfon¡lo, o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR33R34, alquilsulfonilo de CM, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d- , aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbon¡lo, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de Ci-4, o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d- 4-; Het9 y Het10 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, hidroxi-alquilo de d.4, alquiloxi de d-4-alquilo de CM y alquilo de CM; Y \ Het11 representa 2-imidazolidinonilo o < \ ; Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het12 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de d-4; Het13 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperazinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, piperidinilo, tetrahidro- 1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, morfolinilo, piperazinilo o pirrolidinilo Het16 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo; Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperidinilo o hidroxi-pirrolidinilo, preferentemente pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; Het21 representa pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; Het22 representa pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; Het23 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het23 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de d- , alquiloxi-d-4-alq?ilo de d-4 o polihidroxi-alquilo de C?-4; Ar4, Ar5 o Ar6 cada uno en forma independiente representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro, ciano, alquilsulfonilo de d-4, alquilsulfonilamino C?-4, aminosulfonilamino, hidroxi-alquilo de d-4, aminosulfonilo, hidroxi, alquiloxi de d-4 o alquilo de d- , preferentemente Ar4 o Ar5 cada uno en forma independiente representa fenilo que está sustituido opcionalmente con ciano; adicionalmente en donde ya sea Y representa -alquilo-d.2-NR23-CO-CR16R17-NH-; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo que está opcionalmente sustituido con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d-4, hidroxi-alquilo de C-M, fenilo, fenilalquilo de C-M, alquilo de d-4-oxi-alquilo de CM mono- o di(alquilo de d-4)amino- o amino-carbonilo; R13 representa alquiloxicarbonilo de C?-6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het24-alquilcarbonilo de d.4; o R4 representa alquiloxi de d- sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquiloxi de C-M-alquiloxi de d.4, NR37R38- carboniloxi, Het -carboniloxi, NR'R0, M NDR99DR10 -c *-a-* rrVb-.o -* -n-.;ilo, L HJe„*t13 oxi o Het Otro grupo de compuestos según la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones; Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9, -alquilo-d-5-NR13-alquilo-C?-5, -alquilo-d-s-NR^-CO-alquilo-Ci.s, alquilo-d-6-CO-NH-, alqu¡lo-d.6-NH-CO-, -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH-, -alquilo-d-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo de C?-3 o alquilo-C?-3-NH-CO-Het20; en particular Y representa -alquilo de C3.9, -alquilo-d-s-NR^-alquilo-d-s, -alquilo-d-s-NR^-CO-alquilo-Ci.s, alquilo-C?-6-CO-NH-, alquilo-d-e-NH-CO-, -alquilo-d.2-NR23-CO-CR16R17-NH- o alquilo-Ci-3-NH-CO-Het20- X1 representa un enlace directo, O, -0-alquilo-d-2-, NR11 , o -NR11-alquilo-d-2-; X2 representa un enlace directo, -alquilo-C-?-2-, CO-alquilo de C1.2 o NR12-alquilo-C?-2-; en particular X2 representa un enlace directo, -alquilo-C?.2 o NR12-alquilo-d-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi; R2 representa hidrógeno, halo, ciano, alquinilo de C2.6, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de d- o Het1; en particular R2 representa hidrógeno, halo, ciano, acetileno (-C=CH), hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4 o Het1; más en particular R2 representa hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1.4 o Het1 R3 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alquiloxi de C?.6 o alquiloxi de C1.6 sustituido con halo; R4 representa Ar4-alquiloxi de d-4, alquiloxi de CM, O alquiloxi de d.4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4, alquiloxi de C?-4-alquiloxi de d-4, NR7R8 o Het2; en particular R4 representa Ar4-alquilox¡ de C-1.4, alquiloxi de d. 4, o alquiloxi de d-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de d-4, alquiloxi de d.4-alqu¡lox¡ de d.4 o NR7R8 R7 representa hidrógeno, hidroxialquilo de C1. o alquilo de C-M; R8 representa alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de C?-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de C1. 4, alquilcarboniloxi de C?-4 o NR25R26; en particular R8 representa alquilo de d. 4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de C - O NR25R26; R11 representa hidrógeno, alquiloxicarbonilo de d.4 o alquilo de d- ; en particular R11 representa hidrógeno o alquilo de CM; R12 representa hidrógeno o alquilo de C?- ; R13 representa alquiloxicarbonilo de C1.6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het2 -alquilcarbonilo de C?-4; R14 y R15 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilo de d-4; en particular R14 y R15 cada uno en forma independiente representa hidrógeno; pi6 y pi 7 cgc a uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-6 o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6; en una forma de realización especial R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de R21 representa hidrógeno o alquiloxicarbonilo de d-4; en particular R21 representa alquiloxícarbonilo de d-4 R23 representa alquilo de C que está opcíonalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de CM O Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d- , alquilsulfonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de C1-4 o alquilcarbonilo de C?-4; en particular R25 y R26 representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilcarbonilo de CM; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de C?-4, alquiloxicarbonilo de C?-4 o alquilcarbonilo de d-4; en particular R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo de C-M; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo que está opcionalmente sustituido con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d-4, hidroxi-alquilo de d.4, fenilo, fenilalquilo de d-4, alqu¡loxi-d-4-alquilo de d-4, mono- o di(alquilo de C1-4)amino-o aminocarbonilo; Het2 representa 1 ,1-dioxotiomorfolinilo que está opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo de d- o alquilo de d- -NR 7R28; o Het2 representa piperidinilo o piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo de CM O -alquilo de d-4-NR27R28; Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; en particular Het20 representa pirrolidinilo, piperidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; más en particular Het20 representa pirrolidinilo; Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperazinilo en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con alquilo de CM, hidroxi-alquilo de d-4, alquiloxi de d-4-alqu¡lo de C- O polihidroxi-alquilo de d-4; o Ar4, Ar5 o Ar6 representa cada uno independientemente fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo de d- , alquilo de C?_4 o alquiloxi de d-4; adicionalmente en donde Y representa -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH-; o R4 representa alquiloxi de d.4 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquiloxi de d-4-alquiloxi de C1-4, NR7R8 o Het2.

Otro grupo de compuestos según la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones; Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.g, -alqu¡lo-d-5-NR13-alqu¡lo-C-?-5, -alquilo-C?-5-NR14-CO-alquilo-C?.5, alqu¡lo-d-6-CO-NH-, alquilo-C?.6-NH-CO-, -alquilo-d-2-NR 3-CO-CR16R17-NH-, -alquilo-d-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo de d-3 o alquilo-C?-3-NH-CO-Het20-; en particular Y representa -alquilo de C3.9, -alquilo-C?-5-NR13-alquilo-C?-5, -alquilo-d-s-NR^-CO-alquilo-d-s, alquilo-d-e-CO-NH-, alquilo-C?.6-NH-CO-, -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH- o alquilo-d-3-NH-CO-Het20- X1 representa un enlace directo, O, -0-alquilo-C?.2-, NR11 , o -NR11-alquilo-d.2-; X2 representa un enlace directo, -alquilo-C?-2-, CO-alquilo de d.2 o NR12-alquilo-C1.2-; en particular X2 representa un enlace directo, -alqu¡lo-d-2 o NR12-alqu¡lo-d-2-; R1 representa hidrógeno o halo; R2 representa hidrógeno, halo, alquinilo de C2-6, ciano o Het1; en particular R2 representa hidrógeno, halo, alquinilo de C2-6 o Het1; más en particular R2 representa hidrógeno, halo, acetileno o Het1; o R2 representa hidrógeno, halo, ciano o Het1; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ar4-alquiloxi de d- , alquiloxi de d- , o alquiloxi de d.4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de CM, alquiloxi de d. -alquilox¡ de d-4, NR7R8 o Het2; en particular R4 representa Ar4-alquilox¡ de d. , alquiloxi de Ci-4, o alquiloxi de d-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1-4, alquiloxi de d.4-alquiloxi de R7 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R8 representa alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d. , hidroxi, alquilcarboniloxi de d-4 o NR25R26; en particular R8 representa alquilo de CM sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4- o NR25R26; R11 representa hidrógeno o alquilo de C-M; R12 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R13 representa Ar6-sulfonilo o alquiloxicarbonilo de C?-6 que está sustituido opcionalmente con fenilo; R14 y R15 representa hidrógeno; pi6 y ^17 cacja uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-6 o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; en una forma de realización especial R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de R21 representa hidrógeno o alquiloxi de CM-carbonilo; R23 representa alquilo de CM que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de CM o Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d-4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d- ; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo; Het2 representa 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo o piperazinilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con alquiloxicarbonilo de d.4 o -alquilo de CM-NR27R28; Het20 representa pirrolidinilo; Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperazinilo en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con alquilo de d-4, hidroxi-alquilo de d.4, alquiloxi de d-4-alquilo de C?.4 o polihidroxi-alquilo de d-4; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo; o Ar6 representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro; adicionalmente en donde Y representa -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH-; o R4 representa alquiloxi de d-4 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquiloxi de d-4-alquiloxi de d-4, NR7R8 o Het2; en particular alquiloxi de d-4 sustituido con alquiloxi de d.4-alqu¡lox¡ de CM O NR7R8. Un grupo interesante de compuestos comprende aquellos compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9, -alqu¡lo-C?.5-NR 3-alqu¡lo-C-?.5, -alquilo-d.5-NR14-CO-alqu¡lo-C,-5, -alquilo-C1.2-NR21-H2-CO-NH-alquílo-C?.3- o -alquilo-d.2-NR23-CO-CR16R17-NH-; en particular Y representa -alquilo de C3. 9, -alquilo-d.s-NR^-alquilo-d-s- o -alquilo-C?.2-NR23-CO-CR16R17-NH- X1 representa O o -O-alquilo-C?-2-; en particular X1 representa O X2 representa un enlace directo, alquilo-C?-2-, -CO-alquilo de d-2 o NR12-alquilo-C?.2; en particular X2 representa un enlace directo o NR12-alquilo-C?.2-¡ R1 representa hidrógeno o halo; en particular R1 representa hidrógeno; R2 representa halo, alquinilo de C2-6, ciano o Het1; en particular R2 representa halo, acetileno o Het1; más en particular R2 representa halo o Het1; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ar4-alquilox¡ de d- , alquiloxi de d- o alquiloxi de d. sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de Het2, NR7R8, hidroxi y alquiloxi de d-4-alquilox¡ de d.4-; en particular R4 representa Ar4-alquiloxi de CM, alquiloxi de C1-4 o alquiloxi de C1. 4 sustituido con alquiloxi de CM-alquiloxi de d.4-; R7 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R8 representa alquilo de d.4 sustituido con NR25R26 o alquilsulfonilo de d- ; R12 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R13 representa Ar6-sulfonilo o alquiloxicarbonilo de d.6 que está sustituido opcionalmente con fenilo; R16 y R17 representa hidrógeno, alquilo de d.4 o R16 y R17 tomados en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6; R23 representa hidrógeno o alquilo de d.4; en particular R 23 representa alquilo de R23 representa hidrógeno cuando R16 y R 17 CM y tomados en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d-4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d- ; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo; Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1 ,1-dioxotiomorfolinilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con alquiloxicarbonilo de d.4 o NR27R28-alquilo de d-4; en particular Het2 representa 1 ,1-dioxotiomorfolinilo; piperidinilo sustituido con alquiloxicarbonilo de d. ; o piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo de CM O NR27R28-alquilo de C?-4; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo; o Ar6 representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro. Un grupo interesante de compuestos comprende aquellos compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3-9,-alquilo-C?.5-NR 3-alquilo-C?-5, -alquilo-C?-5-NR14-CO-alquilo-C?.5, -alquilo-C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alqu¡lo-C1.3-, alquilo-d-e-NH-CO- o -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH-; en particular Y representa -alquilo de C3.9, alquilo-d-e-NH-CO-alquilo-Ci.s-NR^-alquilo-Ci.s, - alquilo-d-5-NR 4-CO-alqu¡lo-d-5, o -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH- X1 representa O o -0-alquilo-C?.2-; en particular X1 representa O X2 representa un enlace directo, alquilo-C?-2-, -CO-alquilo de d.2 o NR12-alquilo-C?-2; en particular X2 representa -CO-alquilo de C?-2 o NR12-alquilo-d-2-; R representa hidrógeno, ciano o halo; en particular R1 representa hidrógeno o halo, más en particular R1 representa hidrógeno, fluoro o bromo; R2 representa halo, alquinilo de C2.6, ciano o Het1; en particular R2 representa halo, acetileno o Het1; más en particular R2 representa halo o Het1; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ar4-alquiloxi de C?-4, alquiloxi de d. o alquiloxi de d-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de Het2, NR7R8, hidroxi y alquiloxi de d- -alquilox¡ de C1-4-; en particular R4 representa Ar4-alquiloxi de d.4, alquiloxi de C?-4 o alquiloxi de d-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de Het2, NR7R8 o hidroxi; R7 representa hidrógeno, hidroxi-alquilo de CM O alquilo de d-4; R8 representa alquilcarbonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de CM O alquilo de d-4 sustituido con hidroxi-alquiloxi de CM, NR25R26, alquilcarboniloxi de d-4 o alquilsulfonilo de d- ; R12 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R13 representa Ar6-sulfonilo o alquiloxicarbonilo de C1.6 que está sustituido opcionalmente con fenilo; R16 y R17 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-4 o R 6 y R17 tomados en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R23 representa alquilo de CM que está opcionalmente sustituido con Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R 6 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d-4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d-4; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo; Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1 , 1-dioxotiomorfolinilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con alquiloxicarbonilo de d-4 o NR27R28-alquilo de d- ; en particular Het2 representa 1 ,1-dioxotiomorfolinilo; piperidinilo sustituido con alquiloxicarbonilo de C ; O piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo de d-4 o NR27R28-alquilo de d.4; Het25 representa morfolinilo; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo; o Ar6 representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro. Otro grupo interesante de compuestos comprende aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3-9,-alqu¡lo-C?-5-NR13-alqu¡lo-d-5, -alquilo-C1.5-NR1 -CO-alquilo-C?.5, -alquilo-d-2-NR21-H2-CO-NH-alquilo-d-3- o -alquilo-d.2-NR23-CO-CR16R17-NH-; X1 representa O o -0-alquilo-d-2-; X2 representa un enlace directo, alq?¡lo-C-?-2-, -CO-alquilo de C?.2 o NR12-alquílo-d-2; R1 representa hidrógeno o halo; R2 representa halo, acetileno o Het1 R3 representa hidrógeno o ciano; R4 representa Ar4-alquíloxi de d-4, alquiloxi de d-4 o alquiloxi de CM sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de Het2, NR7R8, hidroxi y alquiloxi de d-4-alquiloxi de d-4-; R7 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R8 representa alquilo de d.4 sustituido con NR25R26 o alquilsulfonilo de CM; R12 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R13 representa Ar6-sulfonilo o alquiloxicarbonilo de C?.6 que está sustituido opcionalmente con fenilo; R16 y R17 representa hidrógeno, alquilo de d- o R16 y R 7 tomados en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R representa alquilo de d-4 y R representa hidrógeno cuando R16 y R17 tomados en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3-6; R25, R26, R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo de d. ; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo; Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1 ,1-dioxotiomorfolinilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con alquiloxicarbonilo de d.4 o NR27R28-alquilo de C ; Ar4 y Ar5 representa fenilo; Ar6 representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro. Otro grupo especial de compuestos son: aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X1- representa -O- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X1- representa alquilo-C?-2; aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X1- representa - NR11-, en particular -NH-; aquellos compuestos de fórmula (I) en donde -X2- representa - NR12-alqu¡lo-d.2-, en particular -N(CH3)-alquilo-d-2-; aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R1 es flúor, cloro o bromo; aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R2 es flúor, cloro o bromo; aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R2 es Het1, en particular 2-bora-1 ,3-dioxolanilo; aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R4 está en posición 7 of the structure de fórmula (I). aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R4 representa alquiloxi de CM sustituido con hidroxi y un sustituyente seleccionado de NR7R8 o Het2-; - aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R7 es hidrógeno o metilo y R8 representa aminocarbonil-alquilo de C?- , NR25R26, alquilsulfonilo de CM-alquilo de d-4, alquilcarboniloxi de C?-4-alquilo de d- o Het11- alquilo de d-4; en particular aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R7 es hidrógeno o metilo y R8 representa aminocarboníl-alquilo de d-4, NR25R26, alquilsulfonilo de CM-alquilo de d-4 o Het1 -alquilo de C?-4- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Het2 representa piperidinilo, 1 , 1-dioxotiomorfolinilo o piperazinilo y dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de NR39R40, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbonilo o alquilsulfonilo de d-4; en particular aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Het2 representa piperidinilo o piperazinilo y dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de NR39R40, amínocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo o alquilsulfonilo de d-4. En otra forma de realización de la presente invención el sustituyente X2 está en posición 2', el sustituyente R1 representa hidrógeno o halo y está en posición 4', el sustituyente R2 s representa halo y está en posición 5', el sustituyente R3 está en posición 2 y el sustituyente R4 está en posición 7 de la estructura de fórmula (I). Alternativamente, el sustituyente X2 está en posición 3', el sustituyente R1 representa hidrógeno o halo y está en posición 4', el sustituyente R2 representa halo y está en posición 5', el sustituyente R3 está en posición 2 y el sustituyente R4 está en posición 7 de la estructura de fórmula (I). Los compuestos de esta invención puede prepararse por cualquiera de los distintos procesos estándar de síntesis usados habitualmente por aquellos especialistas de química orgánica y que, por ejemplo, se describen en las siguientes referencias: "Heterociclic Compuestos" - Vol. 24 (parte 4) p 261-304 Fused pirimidines, Wiley -Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol 41 (2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1 , 2001 , 130-137. Como se ejemplifica luego en la parte experimental de la descripción, un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde -X1- representa -O- a los que se refiere a continuación como los compuestos de fórmula (3). Dichos compuestos generalmente se prepararon partiendo de la conocida 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxi quinazolina (II') que puede ser preparada a partir del ácido verátrico que puede obtenerse comercialmente y el ácido 4-hidroxi-3-metoxi benzoico, respectivamente. El acoplamiento de estos últimos con anilinas sustituidas en forma adecuada (MI') en condiciones estándar, por ejemplo agitando en 2-propanol a una elevada temperatura que oscila entre 40-1 OOX durante 3-12 h, suministra los compuestos intermediarios (IV) (Esquema 1).

ESQUEMA 1 V = hidrógeno o un grupo protector tal como, por ejemplo, los grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo X , R y R se definen como para los compuestos de fórmula (1) La desprotección de los intermediarios de fórmula (IV) como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene y P. G.M. Wuts, 3rd edition, 1998 seguida del cierre de anillo en condiciones de Mitsunobu proporciona los compuestos macrocíclicos (1) que se utilizan como compuestos de partida en la síntesis de los compuestos finales de la presente invención. (Esquema 2 - donde V se define como precedentemente).

ESQUEMA 2A V = hidrógeno o un grupo protector tal como por ejemplo, los grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo bencilo o tpalquilsililo X . R y R" se definen como para los compuestos de fórmula (!) En resumen, dichos compuestos macrocíc cos de fórmula (1) son desmetilados usando las condiciones conocidas en el arte, tal como por ejemplo las indicadas en los Esquemas 3 y 4 a continuación, seguido de una alquilación con un alcohol apropiado, tal como por ejemplo se describe en el Esquema 5 más adelante.

ESQUEMA 3 Desmetilación de quinazolinas Una suspensión agitada de 1 (1 equiv), LiCl (7 equiv.) y Na2S 9H20 (7 equiv) en DMF, se calentó en condiciones de microondas a 140° C hasta su finalización (30 minutos). Se permitió que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente y luego se vertió sobre agua helada. La mezcla se filtró y la precipitación amarilla se redisolvió en DCM/MeOH (9:1) con poca cantidad de HCOOH y se purificó sobre un filtro de gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 9.5/0.5). Las fracciones puras se recolectaron, evaporaron y se co-evaporaron con tolueno para dar 2 puro (rendimiento: 70 %).

ESQUEMA 4 Desmetilación de quinazolinas A una suspensión agitada de 1 (1 equiv) y Kl (10 equiv) en DMA, se agregó HBr (48 % en H20) mientras se burbujeó N2 a través de la mezcla de reacción. La mezcla se calentó rápidamente a 130° C y se agitó a esta temperatura hasta su finalización (± 2h). Se permitió que la mezcla de reacción se enfríe a 70° C y se vertió sobre hielo/H20/NH3. La mezcla se filtró y la precipitación amarilla se redisolvió en THF/MeOH (2:1), se concentró y se co-evaporó con tolueno. La cristalización de 2-propanol suministró 2 puro (rendimiento: 42 - 78 %).

ESQUEMA 5 Alquilación de quinazolina en donde R representa Ar4-alquilo de d-4, alquilo de C?-4 o R representa alquilo de d-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquiloxi de d- , alquiloxi de d-4-alquiloxi de d-4, NR7R8 o Het2-. Ar4, Het2, R7 y R8 se definen como para los compuestos de fórmula (I) anteriores. A una suspensión agitada de 2 (1 equiv), alcohol (8 equiv) y trifenilfosfina (2 equiv) en THF, DIAD (2 equiv) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el producto en bruto se trituró a partir de acetonitrilo para suministrar 3 puro. Para aquellos compuestos de fórmula (3) donde R1 o R2 representa acetileno, generalmente se aplica el siguiente esquema de síntesis (Esquema 6). En resumen, la forma halogenada de los compuestos de fórmula (3) es acetilada usando trimetilsilil acetileno seguido de la desprotección del grupo acetileno para dar los compuestos de fórmula general (5)- ESQUEMA 6 Incorporación del residuo acetileno en donde R se define como en el Esquema 5 anterior A una solución agitada de 3 (1 equiv) en pirrolidina se agregó cloruro de bis(trifenil fosfina)paladio(ll) (20 moles%) seguido de Cul (cat). La mezcla de reacción se calentó a 75°C y se agregó trimetilsilil acetileno (2.5 equiv). La mezcla se agitó a esta temperatura hasta que la reacción esencialmente se habia completado y luego se filtró a través de un taco fino de celite y se concentró a sequedad. El residuo se redisolvió en EtOAc y se repartió entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se trató con MP-TMT en acetonitrilo hasta el día siguiente. Luego se filtró, le resina se lavó con acetonitrilo seguido de DCM y el filtrado se concentró para dar 4.

El compuesto 4 y K2C03 acuoso (sat.) en MeOH (1 :1) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, El residuo se redísolvió en DCM y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS0 ) y se concentró al vacio. El residuo se purificó ya sea por cromatografía en columna o HPLC de fase reversa para dar 5 puro. Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (3) donde R representa alquilo de d-4 sustituido con NR7R8 o Het2 donde dicho Het2 es unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno. Dichos compuestos de fórmula general (7) generalmente se preparan de acuerdo con el esquema de síntesis 7 partiendo de los compuestos intermediarios de fórmula general (2).

ESQUEMA 7 en donde R7 y R8 se definen como para los compuestos de fórmula (I), o R7 y R8 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en donde dicho heterociclo se define como Het2 para los compuestos de fórmula (I) anterior.

A una suspensión agitada de 2 (1 equiv), alcohol bromopropílico (2 equiv) y trifenilfosfina (2 equiv) en THF, se agregó DIAD (2 equiv) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el producto en bruto se trituró a partir de acetonitrilo para dar 6 puro. A una suspensión agitada de 6 (1 equiv), en acetonitrilo se agregó la amina (20 equiv) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el dia siguiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el producto en bruto se trituró a partir de acetonitrilo para dar 7 puro. En forma alternativa a la anterior, y en particular para aquellos compuestos de fórmula (7) donde el residuo alquilo de d-4 es luego sustituido con hidroxi, dichos compuestos se preparan usando una reacción de adición nucleofílica partiendo del análogo de oxirano 3' (Esquema 8).

ESQUEMA 8 en donde R7 y R8 se definen como para los compuestos de fórmula (I), o R7 y R8 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en donde dicho heterociclo se define como Het2 para los compuestos de fórmula (I) anterior. A una suspensión agitada de 3' (1 equiv), en 2-propanol se agregó la amina (20 equiv) y la mezcla se agitó a 70° C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el producto se cristalizó a partir 2-propanol para dar 8 puro. Cuando sea necesario o se desee, puede efectuarse cualquiera de los siguientes pasos adicionales o varios de ellos: (i) eliminar cualquier grupo(s) de protección remanentes; (ü) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (iv) convertir un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (v) convertir un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro ?/-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (v¡) donde el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S) disolviendo la mezcla para obtener el enantiómero deseado. Los compuestos de fórmula (I), ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de éstos pueden ser convertidos en otros compuestos de acuerdo con la invención aplicando procedimientos conocidos en el arte. Un especialista en el arte apreciará que en los procesos que se describieron antes, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermediarios mediante grupos de protección. Los grupos funcionales que son deseables para protección, incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos de protección adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (p. ej. ter-butil dimetilsililo, ter-butil difenil sililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidro-piranilo. Los grupos de protección adecuados amino incluyen ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos de protección adecuados para ácido carboxílico incluyen esteres alquilo de C(?-6) o bencilo. La protección y desprotección de grupos funcionales puede producirse antes o después del paso de reacción. Adicionalmente, los N-átomos en compuestos de fórmula (I) puede ser metilados mediante métodos conocidos en el arte usando CH3-I en un solvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser convertidos en cualquiera de los demás, siguiendo procedimientos conocidos en el arte, de transformación de grupos funcionales, de los cuales se mencionan a continuación algunos ejemplos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser convertidos en las correspondientes formas de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno en su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación puede generalmente ser llevada a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenil sulfonil)oxaziridina o con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden incluir peroxiácidos, tal como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halosustituido, p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoico, p. ej. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, p. ej. hidroperóxido de t-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, p. ej. etanol y similares, hidro-carburos, p. ej. tolueno, cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano y mezclas de tales solventes. Las formas estereoquímicas puras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Los diaesterómeros pueden ser separados mediante métodos físicos, tal como cristalización fraccional y técnicas cromatográficas, p. ej. distribución contra la corriente, cromatografia líquida y similares. Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquimicamente puras de dichos compuestos y de dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, pueden separarse los diaesterómeros utilizando métodos físicos tal como cristalización fraccional y técnicas cromatográficas, p. ej. distribución contra la corriente, cromatografía líquida y similares. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de mezclas racémicas al convertir en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diaesteroméricos; separando luego físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diaesteroméricos mediante, por ejemplo, cristalización fraccional y técnicas cromatográficas, p. ej. distribución contra la corriente, cromatografía líquida y similares, y finalmente convertir dichas sales o compuestos diaesterómericos en los correspondientes enantiómeros. Las formas estereoquímicamente puras pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicas isoméricas de los intermediarios y material de partida apropiados, siempre que las reacciones intervinientes se produzcan en forma estereoespecífica. Un modo alternativo para separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) e intermediarios, emplea la cromatografía liquida, particularmente la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Algunos de los materiales intermediarios e iniciales, como los usados en los procedimientos de reacción mencionados precedentemente, son compuestos conocidos y pueden obtenerse en el comercio o prepararse de acuerdo a los procedimientos conocidos en el arte. Tal como se describe en la parte experimental más adelante, el efecto inhibitorio de crecimiento y la acción antitumoral de los presentes compuestos, ha sido demostrada in vitro, en ensayos enzimáticos sobre los receptores de tirosina-cinasas, como por ejemplo EGFR, Abl, Fyn, FIT1 , HcK o la familia de cinasas Sar, como por ejemplo Lyn, Yes y cSRC. En un ensayo alternativo, el efecto inhibitorio de crecimiento de los compuestos fue verificado en un número de líneas celulares de carcinoma, en particular en la línea celular SKOV3 del carcinoma ovárico y la linea celular A431 del carcinoma escamoso utilizando ensayos citotóxicos conocidos en el arte, tales como MTT. En consecuencia, la presente invención procura los compuestos de la fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de uso terapéutico farmacéuticamente aceptables. Más particularmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades generadas por proliferación celular. Los compuestos de la fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas farmacéuticamente aceptables, en adelante serán denominados compuestos según la invención. Los trastornos, para los cuales los compuestos según la invención son particularmente útiles son aterosclerosis, restenosis, cáncer y complicaciones diabéticas, p.ej. retinopatía. En vista de la utilidad de los compuestos según la invención, se procura un método de tratamiento del trastorno de proliferación celular, como aterosclerosis, restenosis y cáncer, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la presente invención a un animal necesitado de tal tratamiento, por ejemplo, un mamífero, incluyendo a los humanos, que sufran de un trastorno de proliferación celular. Dicho método que comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad efectiva de un compuesto según la invención a animales, incluyendo a humanos. Una persona especialista en el arte reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva de inhibidores EGFR de la presente invención es la cantidad suficiente para inducir el efecto inhibitorio de crecimiento y que esa cantidad varía inter alia dependiendo del tamaño, del tipo de la neoplasia, de la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y de la condición del paciente. Por lo general, la cantidad de inhibidor EGFR a ser administrado como agente terapéutico para tratar un trastorno de proliferación celular, tal como aterosclerosis, restenosis y cáncer, será determinada en cada caso por el médico tratante.

Generalmente, una dosis adecuada es aquella que resulta en una concentración del inhibidor EGFR en la localización del tratamiento comprendida en el rango de 0.5 nM a 200 µM y, más comúnmente, de 5 nM a 10 µM. A fin de obtener estas concentraciones de tratamiento, a un paciente necesitado de tratamiento, probablemente se le administrará entre 0.01 mg/kg y 300 mg/kg de peso del cuerpo, en particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso del cuerpo. Como se advirtió anteriormente, los valores indicados pueden variar sobre la base de cada caso. En estos métodos de tratamiento, los compuestos según la invención de preferencia se formulan con anterioridad a la admisión. Como queda descrito más adelante, las formulaciones farmacéuticas apropiadas se preparan de acuerdo a procedimientos conocidos y empleando ingredientes bien conocidos y fácilmente obtenibles. Debido a su alto grado de selectividad como inhibidores EGFR, los compuestos de la fórmula (I), como definido anteriormente, son también útiles para marcar o identificar el área de cinasa dentro del receptor de tirosina-cinasa. A ese efecto los compuestos de la presente invención pueden rotularse, particularmente reemplazando parcial o completamente por sus isótopos radiactivos a uno o más átomos en la molécula. Son ejemplos de compuestos con rótulos interesantes, aquellos compuestos que presenten al menos un halo, el cual es un isótopo radiactivo de yodo, bromo o flúor, o aquellos compuestos que presenten al menos un átomo 1C o átomo de tritio.

Un grupo particular consiste en aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es un átomo de halógeno radiactivo. En principio, todo compuesto de la fórmula (I) que contenga un átomo de halógeno es propenso a la radiorrotulación mediante el reemplazo del átomo de halógeno por un isótopo adecuado. Son radioisótopos de halógeno adecuados para este propósito los yoduros radiactivos, p.ej. 122l, 123l, 1 5l, 131l; bromuros radiactivos, p.ej. 75Br, 76Br, 77Br y 8 Br, y los fluoruros radiactivos, p.ej. 18F. La introducción de un átomo radiactivo de halógeno puede realizarse mediante una reacción apropiada de intercambio o utilizando cualquiera de los procedimientos, tal como se los describió en el presente, a efectos de preparar derivados de halógeno de la fórmula (I). Otra forma interesante de radíorrotulación es la de sustituir un átomo de carbono con un átomo 11C o la sustitución de un átomo de hidrógeno con un átomo de tritio. Por lo tanto, dichos compuestos de la fórmula (I) radiorrotulados pueden utilizarse en un proceso de marcación específica de puntos receptores en material biológico. Dicho proceso comprende los pasos de (a) radiorrotulación de un compuesto de fórmula (I), (b) administrando este compuesto radiorrotulado a material biológico y subsecuentemente (c) detectando las emisiones del compuesto radiorrotulado. Alternativamente los compuestos están rotulados con isótopos estables. En esta forma de rotulación, los isótopos de hidrógeno, carbono y nitrógeno (1H, 12C y 14N) naturalmente abundantes, se reemplazan con isótopos estables de estos elementos (2H [deuterio], 13C y 15N, respectivamente) La rotulación con isótopos estables se emplea para dos propósitos principales: La incorporación de isótopos estables a proteínas, carbohidratos y ácidos nucleicos facilita su determinación estructural a nivel atómico. Los estudios metabólicos aprovechando la masa incrementada de compuestos rotulados mediante isótopos estables El término 'material biológico' comprende todo tipo de material que sea de origen biológico. Más específicamente, este término se refiere a muestras de tejido, plasma o fluidos corporales, pero también a animales, especialmente animales de sangre caliente, o partes de animales, tales como órganos. Cuando se los utiliza en ensayos in vivo, los compuestos radiorrotulados se administran en una apropiada composición a un animal y la localización de dichos compuestos radiorrotulados se detecta empleando técnicas de imñagenes, tales como, por caso, la Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT) o la Positrón Emission Tomography (PET) y similares. De esta manera, la distribución a los puntos receptores particulares a través del cuerpo, puede de4tectarse y los órganos que contienen dicho receptor pueden visualizarse mediante las técnicas de imágenes mencionadas aquí. Este proceso de plasmar un órgano en imágenes, administrando un compuesto radiorrotulado de la fórmula (I) y detectando las emisiones del compuesto radiactivo, constituye asimismo un aspecto de la presente invención. En otro aspecto más, la presente invención procura el uso de los compuestos según la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los premencionados trastornos de proliferación celular o indicaciones. La cantidad de un compuesto según la presente invención, aquí también denominado ingrediente activo y que es menester para lograr un efecto terapéutico, variará, claro está, de acuerdo al compuesto particular, la vía de administración, la edad y la condición del paciente y el particular trastorno o la enfermedad que se está tratando. Una dosis diaria adecuada sería de 0.01 mg/kg a 300 mg/kg del peso del cuerpo, en particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg del peso del cuerpo. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo sobre la base de un régimen de entre una a cuatro dosis por día. Si bien es posible administrar sólo el ingrediente activo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. En ese sentido, la presente invención procura además una composición farmacéutica que comprenda un compuesto según la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ser nocivo para quienes lo ingieran.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse mediante todo método bien conocido en el arte de la farmacia, por ejemplo, empleando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18,h ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto paticular en forma de base o de sal de adición como ingrediente activo, se combina en estrecha mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual puede tener una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma deseada de preparación para la administración. Estas composiciones farmacéuticas deseablemente se presentan en forma de dosis unitaria, de preferencia adecuada para la administración sistémica, como ser la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica, como ser por vía de inhalación, aerosoluble nasal, gotas oftálmicas o por medio de una crema, gel, champú o similares. Por ejemplo, preparando las composiciones en forma de dosis oral, podrá emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas, como ser suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos como ser almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegradores y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y grageas. Debido a su facilidad de administración, las grageas y las cápsulas constituyen la forma más ventajosa de unidad de dosis oral, en la cual obviamente se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo habitualmente comprenderá al menos en gran parte agua esterilizada, aunque podrán incluirse otros ingredientes, por ejemplo para promover la solubilidad. Podrán, por ejemplo, prepararse soluciones inyectables en las que el vehículo incluya una solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución glucosa. Pueden también preparase suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse apropiados vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares. En las composiciones aptas para la administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente que facilita la penetración y/o un adecuado agente humectante, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier índole en menores proporciones, cuyos aditivos no causan efectos perjudiciales significativos en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varios modos, por ejemplo, como parche transdermal, como de aplicación local o como ungüneto. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas premencionadas en una forma de dosis unitaria a fin de facilitar la administración y la uniformidad del dosaje. La forma de dosis unitaria, tal como se la utiliza en la especificación y se la reivindica aquí, refiere a unidades físicamente discretas aptas para dosis unitarias, conteniendo cada cual una cantidad predeterminada del ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitarias son grageas (incluyendo las grageas marcadas o recubiertas), cápsulas, comprimidos, porciones de polvo, obleas, soluciones inyectables o suspensiones, cucharadas de té, cucharadas de sopa y similares, y múltiplos derivados de ellas.

Parte experimental En adelante, el término 'THF' significa tetrahidrofurano, 'DIPE' significa éter diisopropilico, 'DMF' significa ?/,?/-dimetilformamida, 'NaBH(OAc)3' significa triacetoxiborohidruro de sodio, 'EtOAc' significa acetato de etilo, ?DCI' significa monohidrocloruro de /V-(etilcarbonimidoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propanodiamina, 'HOBT' significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol, 'CDI' significa 1,1'-carbonil bis-1 H-imidazol, 'DIPEA' significa ?/-etil-?/-( 1-metiletil)- 2-propanamina, 'NaBH4' significa tetrahidroborato(-l) de sodio, 'DMA' significa dimetilacetamida, 'DIAD' significa éster bis(l-metiletilíco) del ácido diazendicarboxílico, ?BTU' significa (1-)3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1 H-benzotriazolio-hexafluorofosfato, 'HATU' significa 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-bjpi dinio, hexafluorofosfato(l-), 'HOAT' significa 3-hidroxi-3H-1 ,2,3-triazol[4,5-b]piridina A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermediario (1) Una mezcla de etiléster de ?/-[(4-cloro-2-nitrofenil)acetil jglicina (0.023 moles) en THF (250 ml) se hidrogenó con Pt/C (2.0 g) como un catalizador en presencia de una solución de tiofeno al 4% en DIPE (1 ml). Luego del ingreso de H2 (3 equiv.), se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo obtenido se suspendió en DIPE, luego se agitó la suspensión a temperatura de ebullición, se enfrió y el producto deseado se recolectó por filtración, para dar 6.2 g (100%) del intermediario (1). b) Preparación del intermediario (2) Una mezcla de acetato de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinilo (0.00050 moles) y del intermediario (1) (0.00050 moles) en 2-propanol (5 ml) se agitó durante 16 horas en un tubo a presión a 80°C (temperatura de baño de aceite), luego se filtró la mezcla de reacción y el residuo del filtro se secó al aire, para dar 0.165 g (67.7%) del intermediario (2). c) Preparación del intermediario (3) Una mezcla del intermediario (2) (0.0244 moles) en NH3/CH3OH (7N) (50 ml) y CH3OH (100 ml) se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente y luego se evaporó el solvente (Genevac.) bajo presión reducida y a temperatura ambiente. Finalmente, se secó el residuo obtenido (vac.) hasta el día siguiente a 60°C, para dar 8.2 g (75%) del intermediario (3). d) Preparación del intermediario (4) Una mezcla del intermediario (3) (0.0138 moles) y Cs2C03 (0.0690 moles) en DMF (120 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se agregó 1 ,2-dibromoetano (0.117 moles) y la mezcla de reacción se agitó hasta el dia siguiente a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con tolueno. El residuo obtenido se agitó en DIPE y el producto deseado se eliminó por filtración, para dar 6.93 g (91 %) del intermediario (4). e) Preparación del intermediario (5) Una mezcla del intermediario (4) (0.00181 moles) y 4-morfolinoetanamina (0.00907 moles) en etanol (20 ml) se calentó en un horno a microondas durante 90 minutos a 100°C y luego la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase reversa. Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar 0.39 g (36%) del intermediario (5). f) Preparación del intermediario (6) Una mezcla del intermediario (5) (0.00065 moles) e hidróxido de litio (0.0032 moles) en etanol (20 ml) y H20 (2 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida, para dar el intermediario (6) (rendimiento cuantitativo).

EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario (7) Una mezcla de 4-cloro-5-fluoro-2-nitrobenzaldehído (0.0491 moles), clorhidrato de metiléster de ?/-metil-L-alanina (0.0589 moles) y sal de propanol titanio(4+) (0.0737 moles) en 1 ,2-dicloroetano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó NaBH(OAc)3 (0.0589 moles). La mezcla se agitó hasta el día siguiente, luego se diluyó en CH2CI2, se detuvo la reacción con (10%) K2C03 acuoso y se filtró. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente a sequedad, para dar 16.5 g (rendimiento cuantitativo) del intermediario (7) (configuración S). b) Preparación del intermediario (8) Una mezcla del intermediario (7) (0.0491 moles), Fe (0.246 moles) y NH4CI (0.491 moles) en THF/CH3OH/H20 (4/4/2; 500 ml) se agitó y se reflujo hasta el día siguiente, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó en CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad, para dar 13 g (96%) del intermediario (8) (configuración S). c) Preparación del intermediario (9) Una mezcla de acetato de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinilo (0.0162 moles) y del intermediario (8) (0.0162 moles) en CH3CN (150 ml) se agitó y se reflujo durante 4 horas, luego se dejó enfriar nuevamente a temperatura ambiente, se evaporó el solvente al vacío y el residuo se agregó a K2C03 (ac.) (10%) y CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (6.4g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 99/1 ; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente, para dar 3.09 g (37%) del intermediario (9) (configuración S). d) Preparación del intermediario (10) Una mezcla del intermediario (9) (0.0061 moles) en NH3/CH3OH (7N) (20 ml) y CH3OH (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas, luego se evaporó a sequedad. El residuo se agregó a CH3CN/DIPE. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 1.93 g (70%) del intermediario (10) (P.F.: 234°C; configuración S). e) Preparación del intermediario (11) Cs2C03 (0.0063 moles) se agregó a una solución del intermediario (10) (0.0042 moles) en DMF seco (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de (3- bromopropil)-1 ,1-dimetiletiléster del ácido carbámico (0.0046 moles) en DMF seco (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente a sequedad, para dar: 2.8 g (rendimiento cuantitativo) del intermediario (11) (configuración S). f) Preparación del intermediario (12) Una mezcla del intermediario (11) (0.0042 moles) en HCl (ac.) (6N) (20 ml) y dioxano (100 ml) se agitó a 60°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se agregó a etanol / éter dietílico. El precipitado se filtró bajo la corriente de N2 y se secó al vacio, para dar 2.24 g (100%) del intermediario (12) como una sal de ácido clorhídrico (3.02 HCl, 1.88 H20; configuración S; P.F.: 175°C). q) Preparación del intermediario (13) El intermediario (12) (0.0018 moles) se agregó en porciones a una solución caliente (50°C) de EDCI (0.0037 moles), HOBT (0.0037 moles) y trietilamina (0.008 moles) en CH2CI2/THF (50/50; 1000 ml) durante un período de 3 horas, con agitación intensa a 50°C. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se agregó a K2C03 (ac.) (10%). La mezcla se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (1g) se cristalizó a partir de etanol/DIPE. El precipitado se eliminó por filtración y se secó. Esta fracción se cristalizó nuevamente a partir de CH3CN. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 0.21 g (24%) del intermediario (13) (P.F.: 270°C; configuración S). h) Preparación del intermediario (14) Una mezcla del intermediario (13) (0.0001 moles), sulfuro de sodio (0.001 moles) y cloruro de litio (0.0011 moles) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se calentó en un horno a microondas a 90°C durante 15 minutos, se virtió en NaHC03 sat. y se extrajo con éter dietílico tres veces. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (1 3g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 90/10; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 0.406 g (84%) del intermediario (14) (P.F.: 196°C; configuración S). i) Preparación del intermediario (15) Se agregó 1-bromo-3-cloropropano (0.0012 moles) a una suspensión del intermediario (14) (0.0008 moles) y K2C03 (ac.) (0.0016 moles) en CH3CN/DMF (8 ml). La mezcla se agitó y se reflujo durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se virtió en H20 y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (0.85g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 97/3; 15-40µm). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente, para dar 0.24 g (58%) del intermediario (15) (configuración S).

EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario (16) Una mezcla del intermediario (15) (0.0005 moles), 1 ,1-dimetiletiléster del ácido 1-piperazincarboxílico (0.001 moles) y K2C03 (ac.) (0.0005 moles) en CH3CN (3 ml) se agitó y se reflujo hasta el día siguiente. Se agregaron nuevamente 1 ,1-dimetiletiléster del ácido 1-piperazincarboxílico (0.001 moles) y K2C03 (ac.) (0.0005 moles). La mezcla se agitó y se reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se virtió en H20 y se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (0.487g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH OH 99/1/0.05 a 90/10/0.5; 5µm). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente, para dar 0.165 g (46%) del intermediario (16) (configuración S; P.F.: 140°C). b) Preparación del intermediario (17) Se agregó HCI/2-propanol (0.3 ml) a una mezcla del intermediario (16) (0.0001 moles) en CH3OH (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales y se evaporó a sequedad. Esta sal del ácido clorhídrico se agregó a K2C03 (ac.) (10%). La mezcla se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad, para dar: 0.095 g (100%) del intermediario (17) (configuración S).

EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario (18) Una mezcla del ácido 4-bromo-2-nitrobencenacético (0.077 moles) y HOBT (0.077 moles) en CH2CI2 (550 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó CDI (0.077 moles) y se continuó agitando durante 10 minutos. Luego se agregó DIPEA (0.077 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó clorhidrato de metiléster de L-leucina (0.077 moles) de una sola vez y la mezcla se agitó hasta el dia siguiente a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad adicional de HOBT (0.077 moles), CDI (0.077 moles) y DIPEA (0.077 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se detuvo la reacción de la mezcla con H20 y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con K2C03 sat. (ac.) (1x) y HCl (1 N) (1x), luego se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El producto gomoso color rojo se trituró a partir de 2-propanol. El sólido blanquecino se eliminó por filtración y se secó, para dar 7.87 g del intermediario (18) (configuración S). b) Preparación del intermediario (19) Una mezcla del intermediario (18) (0.056 moles) en tolueno (219 ml) se agitó (mezcla (1)). Se agregó una mezcla de NH4CI (0.283 moles) en H20 (151 ml) a la mezcla (1) y en el próximo paso se agregó Fe (0.283 moles). La mezcla de reacción se reflujo hasta el día siguiente. Luego se agregó otra porción de NH CI (0.283 moles) y Fe (0.283 moles) y la mezcla de reacción se reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de dicalite. Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporó el solvente, para dar 20.1 g del intermediario (19) (configuración S). c) Preparación del intermediario (20) Una solución del intermediario (19) (0.055 moles) en 2-propanol (200 ml) se calentó a 70°C (solución (1)). También se calentó una solución de acetato de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinilo (0.066 moles) en 2-propanol (200 ml) a 70°C y esta solución se agregó a la solución (1). Se continuó agitando a 70°C durante 75 minutos. Se agregó una cantidad adicional de acetato de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinilo (0.027 moles) en 2-propanol (100 ml) y la mezcla se hizo reaccionar además durante 2 horas. El solvente se evaporó y El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99.5/0.5 till 90/10). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar 13.82 g del intermediario (20) (configuración S). d) Preparación del intermediario (21) Una mezcla del intermediario (20) (0.081 moles) en CH3OH (400 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó NH3/CH3OH (7N) (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 95 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trituró a partir de 2-propanol. El sólido color amarillo pálido se eliminó por filtración y se secó, para dar 43 g (99.9%) del intermediario (21) (configuración S). e) Preparación del intermediario (22) Se agitó una mezcla del intermediario (21) (0.0113 moles) en DMF (300 ml). Se agregó K2C03 (ac.) (0.056 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Luego se agregó 1 ,3-dibromopropano (0.113 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta alcanzar ~20 ml. El concentrado se virtió en H20 y se eliminó la precipitación por filtración y se secó, para dar 7.16 g (97.1%) del intermediario (22) (configuración S). f) Preparación del intermediario (23) Una mezcla del intermediario (22) (0.003832 moles) y 4-morfolinopropanamina (0.0383 moles) en etanol (40 ml) se calentó a 100°C durante 1 hora y luego se purificó cromatografía líquida de alto rendimiento. El solvente orgánico se evaporó y la capa acuosa se concentró a ~20 ml. El concentrado se tornó alcalino con NaOH acuoso (1 N) a un valor de pH de -10 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y la mezcla se concentró, para dar 9.14 g del intermediario (23) (configuración S). q) Preparación del intermediario (24) Una mezcla del intermediario (23) (0.007909 moles) en CH3OH (40 ml) y H20 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta su disolución. Se agregó hidróxido de litio (0.0395 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 85 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó, para dar 5.53 g (99.6%) del intermediario (24) (configuración S). h) Preparación del intermediario (25) Una mezcla de HATU (0.002052 moles) y HOAT (0.00008551 moles) en DMA (50 ml) se agregó gota a gota a una mezcla del intermediario (24) (0.0007126 moles) y DIPEA (0.002138 moles) en DMA (50 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. Se agregó H20 y la mezcla se concentró a -10 ml. Se agregó EtOAc a la mezcla para obtener a solución. Se agregó H20 y se separaron las dos capas. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (NH4HC03 buffer). Se recolectaron las fracciones del producto, se evaporó el solvente y el residuo se secó, para dar el intermediario (25) (configuración S; rendimiento cuantitativo). i) Preparación del intermediario (26) Una mezcla del intermediario (25) (0.0007314 moles) en pirrolidina (10 ml) se agitó diclorobis(trifenil fosfina)paladio (0.00003657 moles) y se agregó yoduro de cobre (monto catalítico) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C. Se agregó etinil trimetilsilano (0.001828 moles) y se continuó calentando durante 30 minutos. Luego se agregó una porción adicional de díclorobis(trifeníl fosfina)paladio (0.00003657 moles) y se agregó etiniltrimetilsilano (0.001828 moles) y la mezcla se hizo reaccionar durante 270 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con CH3OH. El solvente se evaporó y el residuo se redisolvió en EtOAc y se lavó 2x con H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo en bruto se redisolvió en CH3CN y se agregó resina MP-TMT (0.0003657 moles) para eliminar cualquier Pd residual. Esta mezcla se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. Le resina se lavó con CH3OH y se evaporó el filtrado, para dar 0.48 g del intermediario (26) (configuración S).

EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario (27) Se suspendieron 4-cloro-1-(clorometil)-2-nitrobenceno (0.81 moles) y dietiléster del ácido propanodioico (0.794 moles) en hexano (300 ml). Se agregó K2C03 (ac.) (0.81 moles). Luego, se agregó 18-corona-6 (0.008 moles). La mezcla de reacción resultante se agitó y se reflujo durante 30 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C. Esta mezcla se extrajo con agua (750 ml). Se separaron las capas. La fase acuosa se lavó con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporó el solvente, para dar 255.8 g del intermediario (27). b) Preparación del interrtiediario (28) El intermediario (27) (255.8g, 0.466 moles) se disolvió en ácido acético (1000 ml). Se agregó una solución de HCl acuosa al 20% (1000 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en agua (500 ml) y se trató con una solución acuosa al 10% de NaOH (500 ml). Esta mezcla se agitó durante una hora. Esta mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml) y luego se acidificó con HCl concentrado resultando una precipitación de la capa acuosa enfriada. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 109 g del intermediario (28) (P.F.: 109-111 °C). c) Preparación del intermediario (29) Una mezcla del intermediario (28) (0.015 moles) y HOBT (0.015 moles) en CH2CI2 (10 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó CDI (0.015 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución resultante se agregó a una mezcla clorhidrato de metiléster del ácido a-aminociclohexanopropanoico (0.01875 moles) y diisopropil metilamina/resina (1 0.05 moles) en CH2CI2 (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se agregó un exceso de resinas residuales bicarbonato de (poliestiril-metil)trimetilamonio y resina MP de ácido sulfónico (70-90 malla) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a temperatura ambiente, para dar el intermediario (29) (configuración S; rendimiento cuantitativo). d) Preparación del intermediario (30) Una mezcla del intermediario (29) (0.001 moles) en 2-propanol (20 ml) se hidrogenó con 5% Pt/C (cantidad catalítica) como un catalizador en presencia de óxido de vanadio (q.s.) y una solución de tiofeno al 4% en DIPE (q.s.). Luego del ingreso de H2 (3 equiv), se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, para dar el intermediario (30) (configuración S; rendimiento cuantitativo). e) Preparación del intermediario (31) Una mezcla de acetato de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinolinilo (0.001 moles) y del intermediario (30) (1 equiv; 0.001 moles) en 2-propanol (25 ml) se agitó durante 6 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó como tal en el próximo paso de reacción, para dar el intermediario (31) (configuración S; rendimiento cuantitativo). f) Preparación del intermediario (32) Una mezcla del intermediario (31) (0.0010 moles) en 2-propanol (25 ml) y NH3/CH3OH (5 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar el intermediario (32) (configuración S; rendimiento cuantitativo). q) Preparación del intermediario (33) Una mezcla del intermediario (32) (en bruto) y Cs2C03 (5 equiv.) en DMF (5 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó (3-bromopropil)-1 ,1-dimetiletiléster de ácido carbámico (1.1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para dar el intermediario (33) (configuración S; rendimiento cuantitativo). h) Preparación del intermediario (34) Una solución del intermediario (33) (en bruto) en HCl (6N) (2 ml) y dioxano (2 ml) se agitó durante 16 horas a 60°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para dar del intermediario (34) (configuración S; rendimiento cuantitativo).

EJEMPLO A6 a) Preparación del intermediario (35) Una solución de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (0.013 moles), 5-amino-1-pentanol (0.013 moles) y sal de titanio(4+) 2-propanol (0.014 moles) en etanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego la mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó NaBH4 (0.013 moles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente y luego se vertió sobre agua helada (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, el precipitado formado se eliminó por filtración (suministrando el filtrado (I)), se lavó con H20 y se agitó en CH2CI2 (para disolver el producto y para separarlo de la sal de Ti). La mezcla se filtró y luego el filtrado se secó (MgS04) y se filtró, finalmente se evaporó el solvente a sequedad. Se evaporó el filtrado (I) hasta eliminar el etanol, y el concentrado acuoso se extrajo 2 veces con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se separó por filtración y se evaporó a sequedad el solvente, para dar 3.8 g (93%) del intermediario (35). b) Preparación del intermediario (36) Una solución del intermediario (35) (0.0047 moles), formaldehído (0.025 moles) y sal de titanio(4+) 2-propanol (0.0051 moles) en etanol (150 ml) se calentó a 50°C y se agitó durante 1 hora, luego se agregó NaBH4 (0.026 moles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente y luego se detuvo la reacción con agua (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora; el precipitado formado se eliminó por filtración y se lavó. Se concentró el filtrado orgánico, luego se extrajo el concentrado acuoso con CH2CI2 y se secó. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se filtró sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH de 98/2 a 95/5). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente a sequedad, para dar 0.5 g del intermediario (36). c) Preparación del intermediario (37) Una solución del intermediario (36) (0.0015 moles) y piridina (0.015 moles) en anhídrido de ácido acético (8 ml) se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, luego se evaporó el solvente y se coevaporó con tolueno, para dar el intermediario (37) (rendimiento cuantitativo). d) Preparación del intermediario (38) Una mezcla del intermediario (37) (0.0015 moles) en THF (50 ml) se hidrogenó con 5% Pt C (0.5 g) como un catalizador en presencia de una solución de tiofeno al 4% en DIPE (0.5 ml). Luego del ingreso de H2 (3 equiv.), se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, para dar 0.5 g del intermediario (38). e) Preparación del intermediario (39) Una mezcla del intermediario (38) (0.0015 moles) y acetato de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinilo (0.0015 moles) en 2-propanol (30 ml) se calentó a 80°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para dar 0.83 g del intermediario (39). f) Preparación del intermediario (40) Una solución del intermediario (39) (0.0015 moles) en CH3OH (25 ml) se agitó a temperatura ambiente y se agregó una solución de K2C03 (0.003 moles) en H20 (2.5 ml), luego se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se agitó durante 18 horas. El solvente se evaporó y se agregó H20 (20 ml), luego se neutralizó la mezcla con ácido acético y el precipitado formado se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el concentrado se extrajo con CH2CI2, se filtró, luego se secó (MgS04) y la mezcla se concentró bajo presión reducida, para dar 0.5 g (70%) del intermediario (40). q) Preparación del intermediario (41) Una solución del intermediario (40) (0.0011 moles) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente y se agregó tributil fosfina (0.0016 moles), luego se agregó 1 ,1'-(azodicarbonil )bispiperidina (0.0016 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó hasta 1/3 del volumen inicial. El precipitado resultado se eliminó por filtración y se lavó. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente orgánico. El concentrado acuoso se extrajo dos veces con CH2CI2 y se secó la capa orgánica (MgS04). El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se secó (al vacío) a 50°C, para dar 0.004 g (0.8 %) del intermediario (41). h) Preparación del intermediario (42) Una solución al 48% de bromhidrato en agua (5.5 ml) se agregó a una suspensión del intermediario (41) (0.0058 moles) y yoduro de potasio (0.044 moles) en DMA (55 ml), se agitó a temperatura ambiente bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas a 130°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo agua. Se separaron las capas. La capa acuosa se neutralizó con NaOH (1 N) y el precipitado resultante se eliminó por filtración, luego se disolvió en CH2CI2, se lavó con agua, se separó y la fase orgánica se secó, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se agitó en agua, se eliminó por filtración, se disolvió en THF y se evaporó el solvente (se agregó tolueno y se azeotropó en el evaporador rotativo), para dar 1.58 g (61%) del intermediario (42). i) Preparación del intermediario (43) Se agregó bis(1-metiletil)-éster del ácido diazendicarboxílico (0.0158 moles) gota a gota a una suspensión del intermediario (42) (0.007895 moles), 2-(2-metoxietoxi)etanol (0.0631 moles) y trifenilfosfina (0.0158 moles) en THF (120 ml), se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se agitó durante 10 minutos en CH3CN a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con CH3CN y se secó, para dar 3.37 g (78%) del intermediario (43). i) Preparación del intermediario (44) El intermediario (43) (0.0009166 moles) se agitó en pirrolidina (10 ml). Se agregó diclorobis(trifenil fosfina)paladio (0.00004583 moles), seguido del agregado de yoduro de cobre (cantidad catalítica). La mezcla se calentó a 70°C. Se agregó etinil trimetilsilano (0.002292 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4.75 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de dicalite y se lavó el residuo del filtro con CH3OH. El filtrado se concentró. El concentrado se redisolvió en EtOAc, luego se repartió entre agua y EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se redisolvió en CH3CN y se trató con resina MP-TMT (0.002292 moles) para eliminar cualquier Pd residual. La mezcla se agitó lentamente durante el fin de semana. La mezcla se filtró. Le resina se lavó con CH3OH y el solvente del filtrado se evaporó, para dar 0.400 g del intermediario (44).

EJEMPLO A7 a) Preparación del intermediario (45) Se agitó una solución de 2-(metilamino)etanol (0.077 moles) en CH2CI2 (180 ml) a temperatura ambiente. Se agregó Tetrakis(2-metil-2-propanolato)titanato(l-) (0.077 moles) seguido de trietilamina (0.077 moles). Se agregó 4-Bromo-5-fluoro-2-nitrobenzaldehído (0.077 moles) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó NaBH(OAc)3 (0.0847 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se virtió en una solución acuosa de NaHC03. El precipitado se eliminó por filtración. Se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 a 99/2). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente, para dar 18 g del intermediario (45). b) Preparación del intermediario (46) Una mezcla del intermediario (45) (0.059 moles) en EtOAc (250 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica con 5% Pt/C (2 g) como un catalizador en presencia de óxido de vanadio (0.5 g) y una solución de tiofeno al 4% en DIPE (2 ml). Luego del ingreso de H2 (3 equiv), se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, para dar el intermediario (46) (rendimiento cuantitativo). c) Preparación del intermediario (47) Una mezcla del intermediario (46) (0.0396 moles) y acetato de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinilo (0.0396 moles) en 2-propanol (300 ml) se agitó durante 1 día a 75°C. Se agregó más cantidad de acetato de 4-cloro-7-metox¡-6-quinazolinilo (5 g) se agregó y la mezcla de reacción se agitó nuevamente durante 1 día a 75°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para dar el intermediario (47) (rendimiento cuantitativo). d) Preparación del intermediario (48) Una mezcla del intermediario (47) (0.0396 moles) en NH3/CH3OH (200 ml) y CH3OH (100 ml) se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (al vacío, 60°C), para dar 15.7 g del intermediario (48). e) Preparación del intermediario (49) Una solución del intermediario (48) (0.0347 moles) en DMF (150 ml) se agitó a temperatura ambiente y se trató con K2C03 (ac.) (0.16 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se agregó 1 ,3-dibromopropano (0.31 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo/agua, se agitó durante 10 minutos, y el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó y se secó (al vacío, 60°C). El sólido se agitó en DIPE, se eliminó por filtración, se lavó, luego se secó nuevamente al vacío a 60°C, para dar 19.2 g (97%) del intermediario (49). f) Preparación del intermediario (50) Una solución del intermediario (49) (0.033 moles), 2-nitrobencensulfonamida (0.10 moles) y trifenilfosfina (0.0495 moles) en THF (700 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó una solución de bis(1-metiletil)-éster del ácido diazendicarboxílico (0.0495 moles) en THF (50 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar el intermediario (50) (rendimiento cuantitativo).

EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario (51) DIAD (0.005 moles) se agregó gota a gota a una mezcla del intermediario (42) (0.0017 moles), (2R)-xiranemetanol (0.0105 moles) y trifenilfosfina (0.005 moles) en THF (30 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con THF, y se secó, para dar 0.545 g (64%) del intermediario (51) (Configuración R).

EJEMPLO A9 a) Preparación del intermediario (52) DIAD (0.0003 moles) se agregó gota a gota a una solución del intermediario (42) (0.000138 moles), 3-bromo-1 -propanol (0.00055 moles) y trifenilfosfina (0.0003 moles) en THF (2 ml), se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo una suave corriente de N2, para dar el intermediario (52) (rendimiento cuantitativo).

B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 Preparación del compuesto (1) Se agregó HBTU (0.00195 moles) a una solución agitada del intermediario (6) (0.00069 moles) y DIPEA (0.00324 moles) en N,N-dimetilacetamida (250 ml) a temperatura ambiente, luego la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y el solvente se co-evaporó con tolueno bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase reversa (eluyente 1 : NH OAc; eluyente 2: NH4HC03). Las fracciones puras del producto se recolectaron y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido (0.030 g) se cristalizó a partir de 2-propanol, luego se eliminó el precipitado resultante por filtración y se secó (al vacío), para dar 0.0165 g del compuesto (1).

EJEMPLO B2 Preparación del compuesto (2) y del compuesto (3) compuesto (2) compuesto (3) Una mezcla del intermediario (15) (0.0002 moles), 2-(metilamino)etanol (0.0005 moles) y K2C03 (ac.) (0.0002 moles) en CH3CN (1.5 ml) se agitó y se reflujo hasta el día siguiente, luego se enfrió a temperatura ambiente, se virtió en H20 y se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (0.16g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05 a 88/12/1.2; 5 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente, para dar 0.009 g (6%) del compuesto (3) (configuración S) y 0.05 g (31%) del compuesto (2) (configuración S).

EJEMPLO B3 Preparación del compuesto (4) Una mezcla del intermediario (15) (0.0002 moles), ?/-(2-aminoetil)acetamida (0.0005 moles) y K2C03 (ac.) (0.0002 moles) en CH3CN (1.5 ml) se agitó y se reflujo hasta el día siguiente. Se agregaron nuevamente ?/-(2-aminoetil)acetamida y K2C03 (ac). La mezcla se agitó y se reflujo durante 5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se virtió en H20 y se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (0.146g) se purificó por cromatografia en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH OH 99/1/0.05 a 75/25/1 ; 5µm). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente. El residuo (0.042g, 27%) se cristalizó a partir de éter dietílíco. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 0.034 g (22%) del compuesto (4) (configuración S; P.F.: 112°C).

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto (5) Una mezcla del intermediario (15) (0.0002 moles), etanolamina (0.0005 moles) y K2C03 (ac.) (0.0002 moles) en CH3CN (1.5 ml) se agitó y se reflujo hasta el día siguiente. Se agregó CH3OH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se virtió en H20 y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (0.12g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/ NH4OH 96/4/0.4 a 86/4/1.4; 5µm). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente, para dar 0.048 g (33%) del compuesto (5) (configuración S).

EJEMPLO B5 Preparación del compuesto (6) Una mezcla del intermediario (17) (0.0001 moles), ?/-(2-cloroetil)acetamida (0.0001 moles), K2C03 (ac.) (0.0003 moles) y yoduro de potasio (0.004g) en etanol (3 ml) se agitó y se reflujo durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente, se virtió en H20 y se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (0.097g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/ NH4OH 96/4/0.5 a 90/10/0.5; 5 µm). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporó el solvente. El residuo (0.042g, 42%) se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 0.032 g (32%) del compuesto (6) (configuración S; P.F.: 136°C).

EJEMPLO B6 Preparación del compuesto (7) Una mezcla del intermediario (26) (0.0006848 moles) en una solución saturada acuosa de K2C03 (60 ml) y CH3OH (60 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI2/H20. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo en bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 hasta 95/5; la columna se eluyó con CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones deseadas se purificaron nuevamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 100/0 a 97/3). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (buffer de acetato de amonio). Se recolectaron las fracciones del producto, se evaporó el CH3CN y la capa acuosa se tornó alcalina (pH=10). El producto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó y se evaporó el solvente, para dar 0.419 g del compuesto (7) (configuración S).

EJEMPLO B7 Preparación del compuesto (8) Una solución de HBTU (en exceso) y DIPEA (3 equiv) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente. Una solución del intermediario (34) (en bruto) en DMF (2 ml) se agregó gota a gota (Zymark). La mezcla de reacción resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar 0.016 g del compuesto (8) (configuración S).

EJEMPLO B8 Preparación del compuesto (9) Se agregó hidróxido de litio (0.340 g, 0.0081 moles) a una mezcla del intermediario (44) (0.0006 moles) en CH3OH (25 ml) y H20 (5 ml), se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 40°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida a una quinta parte del volumen inicial. El concentrado se virtió en agua. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración, se agitó en THF (20 ml) durante una hora, luego el precipitado se eliminó nuevamente por filtración. El sólido se disolvió en THF/CH3OH 1/1 (200 ml). El conjunto se filtró y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. El residuo se secó, luego se agitó durante una hora en CH3CN. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 0.142 g (48%) del compuesto (9).

EJEMPLO B9 Preparación del compuesto (10) A la mezcla agitada de Cs2C03 (0.018 moles), CH3CN (100 ml) y yoduro de ?/,?/,?/-tributil-1-butanaminio (0.0072 moles) se agregó una solución del intermediario (50) (0.0036 moles) en CH3CN (300 ml) a 60°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 60°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar 1.4 g del compuesto (10).

EJEMPLO B10 Preparación del compuesto (11) Una mezcla del intermediario (42) (0.0017 moles), (3-hidroxipropil )-1 , 1 -dimetiletil-éster del ácido carbámico (0.0041 moles) y trifenilfosfina (0.0038 moles) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó DIAD (0.004 moles) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se agitó en CH3CN (50 ml). El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con CH3CN y se secó, para dar 0.815 g (80%) del compuesto (11).

EJEMPLO B11 Preparación del compuesto (12) Una mezcla del intermediario (51) (0.00032 moles) y 1 ,1-dioxidetiomorfolino (0.00185 moles) en 2-propanol (2 ml) se agitó durante 2 horas a 70°C. Se agregó DMF (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, para dar 0.108 g (53%) del compuesto (12) (Configuración R).

EJEMPLO B12 Preparación del compuesto (13) El intermediario (52) (0.003190 moles) se agitó en CH3CN (20 ml). ?/-(2-aminoetil)acetamida (2 ml) se agregó y la mezcla de reacción resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se agregó K2C03 (ac.) (0.009569 moles) y la mezcla de reacción se agitó y se reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el solvente al vacío. Se agregó agua al residuo y esta mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado color amarillo se eliminó por filtración y se secó. Esta fracción se purificó por cromatografía flash en columna sobre un cartucho Biotage (eluyente : CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5 hasta 80/20). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar 0.94 g del compuesto (13).

EJEMPLO B13 Preparación del compuesto (14) El intermediario (52) (0.003544 moles) se agitó en CH3CN (20 ml). Se agregó clorhidrato de 2-(metilsulfonil)etanamina (0.007088 moles). Se agregó K2C03 (ac.) (0.0106 moles) y la mezcla de reacción se agitó y se reflujo hasta el día siguiente, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el solvente al vacío. Al residuo se agregó agua y esta mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El precipitado amarillo se eliminó por filtración y se secó. Esta fracción se purificó por cromatografía flash en columna sobre un cartucho Biotage (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) de 100/0 a 94/6). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar 1 .24 g (58%) del compuesto (14). En el Cuadro F-1 se indican los compuestos que se prepararon de acuerdo a uno de los Ejemplos anteriores. Se utilizaron las siguientes abreviaturas en los cuadros: P.F. indica el punto de fusión.

CUADRO F-1 Co. No. (23); Ex. B9 Identificación del compuesto Métodos de LCMS: El gradiente de HPLC fue suministrado por un sistema de Waters Alliance HT 2790 con un sistema de calefacción de columna a 40°C El caudal de la columna fue repartido a un detector de arreglo de fotodíodos Water 996 (PDA) y un espectrómetro de masa Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por electroaspersación operada en modo de ionización positivo y negativo.

Método 1 : Se realizó la HPLC de fase reversa en una columna Xterra MS C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% acetato de amonio 25 mM + % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para lograr una condición de gradiente de 100 % A a 50% B y 50% C en 6.5 minutos, a 100 % B en 1 minuto, 100% B durante 1 minuto y reequilibrar con 100 % A durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 ul.

Método 2: Se realizó la HPLC de fase reversa a Chromolith (4.6 x 25 mm) con un índice de flujo de 3 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% 25mM ammoniumacetate + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para lograr una condición de gradiente de 96 % A a 2% B y 2% C en 0.9 minutos, a 49 % B y 49 % C en 0.3 minuto, 100% B durante 0.2 minuto . Se utilizó un volumen de inyección de 2 uL was used.

Método 3: Se realizó la HPLC de fase reversa de una columna Xterra MS C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A metanol/H20; fase móvil B 0.1 % de ácido de fórmico) para lograr una condición de gradiente de 100 % B a 5 % B 12 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 ul.

Método 4: Se realizó la HPLC de fase reversa en una columna Xterra MS C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% acetato de amonio 25 mM + % acetonitrilo, fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para lograr una condición de gradiente de 100 % A a 30% A, 35 % B; 35 % C en 3 minutos a 50 % B y 50% C en 3.5 minutos, a 100 % B en 0.5 minuto. Se utilizó un volumen de inyección de 10 ul.

Método 5: Se realizó la HPLC de fase reversa en una columna Kromasil C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo de 1 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: ácido fórmico) para lograr una condición de gradiente de 30 % A, 40 % B, 30 % C durante 1 minuto a 100 % B durante 5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 ul.

CUADRO Tiempo de retención (TR en minutos) y peso molecular como el MH+ C. Eiemplos farmacológicos C1 Perfilado de la cinasa Se efectuó la inhibición ¡n vitro de un panel de cinasas aplicando la teconología de filtros de fibra de vidrio como se describe en Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351 ; p, 95-105. En la tecnología de filtros de fibra de vidrio, se mide la actividad de las cinasas de interés, utilizando un sustrato apropiado que es incubado con la proteína cinasa que se mencionó antes, en presencia de (33P) ATP radiorrotulado. Luego se mide la fosforilación (33P) del sustrato como unión de radioactividad en un filtro de fibra de vidrio. Todas las cinasas se predíluyeron en una concentración de trabajo 10x previo al agregado al ensayo. La composición del buffer de dilución para cada cinasa se detalla a continuación.

Todos los sustratos se disolvieron y se diluyeron para formar soluciones patrón de trabajo en agua desionizada.

Abl humano En un volumen final de reacción de 25 µl, se incubó Abl (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 50 µM EAIYAAPFAKKK, acetato de Ma g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de La mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Blk de ratón En un volumen final de reacción de 25 µl, Blk (m) (5-10 mU) es incubado con Tris 50 mM pH 7.5, EGTA 0.1 mM, Na3V04 0.1 mM, 0.1 % ß-mercaptoetanol, 0.1 mg/ ml poli(Glu, Tyr) 4:1 , acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de La mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Bmx humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Bmx (h) (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.1 mg/ ml poli(Glu, Tyr) 4:1 , acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de La mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

CDK5/p35 humano En un volumen final de reacción de 25 µl, CDK5/p35 humano (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.1 mg/ ml histona H1 , acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de La mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

CDK6/ciclinaD3 humano En un volumen final de reacción de 25 µl, CDK6/ciclinaD3 humano (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.1 mg/ ml histona H1 , acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de La mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado. cSRC humano En un volumen final de reacción de 25 µl, cSRC (h) (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 250 µM KVEKIGEGTYGWYK (Cdc2 péptido), acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de La mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

EGFR humano En un volumen final de reacción de 25 µl, EGFR (h) (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, MnCI2 10 mM, 0.1 mg/ ml poli(Glu, Tyr) 4:1 , acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

ErbB4 humano En un volumen final de reacción de 25 µl, ErbB4 (h) (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, MnCI2 10 mM, 0.1 mg/ml poli(Glu, Tyr) 4:1 , acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Fqr humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Fgr humano (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.1 mg/ml poli(Glu, Tyr) 4:1 , acetato de M g 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad especifica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Fyn humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Fyn humano (5-10 mU) es incubado con Tris 50 mM pH 7.5, EGTA 0.1 mM, Na3V04 0.1 mM, 250 µM KVEKIGEGTYGWYK (Cdc2 péptido), acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad especifica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Lck humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Lck (h) (5-10 mU) es incubado con Tris 50 mM pH 7.5, EGTA 0.1 mM, Na3V04 0.1 mM, 250 µM KVEKIGEGTYGWYK (Cdc2 péptido), acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Lyn humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Lyn (h) (5-10 mU) es incubado con Tris 50 mM pH 7.5, EGTA 0.1 mM, Na3V04 0.1 mM, 0.1 % ß-mercaptoetanol, 0.1 mg/ ml poli(Glu, Tyr) 4:1 , acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Ret humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Ret humano (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 250 µM KKKSPGEYVNIEFG, acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Yes humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Yes (h) (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.1 mg/ ml poli(Glu, Tyr) 4:1 , acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Flt 1 humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Flt1 humano (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 250 µM KKKSPGEYVNIEFG, acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Hck humano En un volumen final de reacción de 25 µl, Hck humano (5-10 mU) es incubado con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 250 µM KVEKIGEGTYGWYK (Cdc2 péptido), acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como requerido). La reacción es iniciada mediante el agregado de la mezcla de MgATP. Luego de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante el agregado de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción es luego salpicado sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el conteo por escintilado.

Los siguientes comprimidos suministran los núcleos para los compuestos de acuerdo con la invención, obtenidos en una concentración de prueba de 10"6 M usando los ensayos de cinasa que se mencionaron anteriormente. Rango 1 = inhibición del 10-30%, rango 2 = inhibición del 30-60%, rango 3 = inhibición del 60-80% y rango 4 = inhibición > 80%.

D. Eiemplos de composición Las siguientes formulaciones ejemplifican las típicas formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración sistémica a individuos humanos y a animales de acuerdo con la presente invención. "ingrediente activo" (P.A.) como se utiliza en estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

EJEMPLO D.1 comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido Una mezcla del P.A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) se mezcló bien y luego se humedeción con una solución de dodeciisulfato de sodio (5 g) y polivinil -pirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua.

La mezcla de polvo húmedo, se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente.

Luego se agregó celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). El conjunto se mezcló bien y se comprimió formando comprimidos, obteniéndose 10000 comprimidos, en donde cada uno incluye 10 m g del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se agregó una solución de etilcelulosa (5 g) en DCM (150 ml). Luego se agregó DCM (75 ml) y 1 ,2,3-propanotriol (2.5 ml). Se derritió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Esta última solución se agregó a la anterior y luego se agregó octadecanoato de magnesio (2.5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y una suspensión de color concentrado (30 ml) y el conjunto se homogeneizó. Los núcleos de comprimidos se recubrieron con esta mezcla obtenida en un aparato para recubrimientos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION
REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula las formas de N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9, -alquenilo de C2.9-, -alquiloxi-d-5-alquilo-C-?-5, -alquilo-d-5-NR13-alquilo-C?-5, -alquilo-C1.5-NR14-CO-alquilo-C-?-5, alquilo-Ci-ß-NH-CO-, -NH-COalquilo-C?.6-, -CO-alquilo-d.7, -alquilo-C?.7-CO-, alquilo-d-e-CO-alquílo-Ci-e, -alquilo-d-2-NR23-CO-CR 6R17-NH-, -alquilo-d.2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquilo-d.rCO-NR^-alquilo-d-a-CO-, -alquílo-d-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo-d.3-, -NR22-CO-alquilo-d.3-NH-, -alquilo-d.3-NH-CO-Het20-, alquilo-C?-2-CO-Het21-CO-, o -Het22-CH2-CO-NH-alquilo-C?.
3-; X1 representa O, -0-alquilo-d-2-, -0-N=CH-, NR11 o -NR11-alquilo-d-2-; X2 representa un enlace directo, alquilo-d-2-, O, -0-alquilo-d.2-, CO, -CO- alquilo-C?-2-, -0-N=CH-, NR12 o NR12-alquilo-C?-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, Het16-carbonilo, alquilo de C , alquinilo de C2-6, Ar5, Het1 o dihídroxiborano; R3 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C-?.6, alquilo-C?-6-, alcoxi de d-6- sustituido con halo, o R3 representa alquilo de C1.4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R4 representa Ar4-alquiloxi de .4, alquiloxi de d-4 o R4 representa alquiloxi de -4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquiloxi de d.4, alquiloxi de d.4-alqu¡lox¡ de d-4, NR37R38-carbonilox¡, Het5-carboniloxi, NR7R8, NR9R10-carbonilo, Het3-carbonilo, Het13-oxi o Het2-; R7 representa hidrógeno, hidroxi-alquilo de C-M o alquilo de d-4; R8 representa cicloalquilo de C3.6; Het6-carbonilo; Het7-aminocarbonilo; Het8; Het9-oxicarbonilo; Het10-sulfonilo; alquiloxicarbonilo de d. ; mono- o di(alquilo de C?-4)am¡nocarbonilo; mono- o di(alquilo de d- )aminocarbonilo sustituido con alquilsulfonilo de d.4; o alquilcarbonilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de d.4-; o R8 representa alquilo de d. sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d.4, NR25R26, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de d-4, aminocarbonilo, hidroxi-alquiloxí de d-4, alquiloxi de d-4-alqu¡lox¡ de C?. , y Het11 ; R9 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R10 representa Het4 o alquilo de C?.4 sustituido con alquilsulfonilo de d-4, ; R11 representa hidrógeno, alquilo de d-4 o alquiloxi de d-4-carbon¡lo; R12 representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquiloxicarbonilo de C1-6 o alquiloxicarbonilo de d-6 sustituido con fenilo; R13 representa hidrógeno, Het14-alquilo de d-4, alquiloxícarbonilo de C?.6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het24-alquilcarbonilo de d- ; R14 y R15 son cada uno seleccionados en forma independiente de hidrógeno, alquilo de d-4, Het15-alquilo de C-?-4 o alquíloxi-Ct-4-alquilo de C1-4; R16 y R17 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d. o alquilo de C1.4 sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6 o fenilo; o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cícloalquilo de C3-6; R18 representa hidrógeno o alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; R19 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R20 representa hidrógeno o alquilo de C1-4; R21 representa hidrógeno, alquilo de d-4, Het23-alquilcarbonilo de d- o R21 representa mono-o di(alquilo de C?-4)amino-alquilo de C?.4-carbonilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi de d-4; R22 representa hidrógeno o alquilo de d- que está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de d. ; R23 representa alquilo de C1-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de d-4 o Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6¡ R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de d.4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d. 4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d- sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d- l hidroxi y alquiloxi de d-4-; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d.4, alquilsulfonílo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d.4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d- sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d- , hidroxi y alquiloxí de Ci. 4-; o durante aquellos compuestos de fórmula (I) donde Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo pirrolidinilo o tiomorfolinilo sustituido con NR27R28-alquilo de d.4 dicho R27 y R28 cada uno en forma independiente representa alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)am¡nocarbonilo, alquilcarbonilo de d- , alquiloxicarbonilo de d- o alquilo de d_4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de d-4-; R29 y R30 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbon¡lo, mono- o di(alquilo de d.4) aminosulfonilo, o alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR3 R32, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxí, hidroxi, alquiloxi de d-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d.4)aminocarbon¡lo, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d.4 y alquilsulfonilo de d-4, o alquilcarbonilo de d. que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d. y alquilsulfonilo de Ci-
4-; R31 y R32 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de d. , aminocarbonilo, mono- o di(alquílo de d. 4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d- , alquiloxicarbonilo de d. o alquilo de C?.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonílo de d- , hidroxi y alquiloxi de d-4-; R33 representa hidrógeno o alquilo de C-?-4; R34 representa alquilsulfonilo de d-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C1. 4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?_4, alquiloxicarbonilo de d. o alquilo de d. sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de d.4-; R35 representa hidrógeno o alquilo de C-?.4; R36 representa alquilsulfonilo de C?.4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, alquiloxícarbonilo de d-4 o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d- , hidroxi y alquiloxi de d.4-; R37 y R38 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de d. , Het12 o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d.4, hidroxi y alquiloxi de d-4-; R39 y R40 cada uno en forma independiente representa aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C1. 4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C-M) aminosulfonilo, o alquilo de d.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilsulfonilo de d.4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d. l aminocarbonílo y mono- o di(alquilo de C?.4)aminocarbonílo, o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxí, alquíloxi de d-4 y alquílsulfonilo de C1- 4, o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d.4 y alquilsulfonilo de d-4-; Het1 representa tiazolilo o 2-bora-1 ,3-dioxolanilo donde dicho Het1 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d.4, hidroxi-alquilo de d. , fenilo, fenil-alquilo de d-4, alquilo de d. -ox¡-alqu¡lo de d. mono- o di(alquílo de d- )am¡no- o amino-carbonilo; Het2 representa un heterociclo seleccionado de tetrahídropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinílo, piperazininonilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinílo o 2-azetidinonilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustítuyentes seleccionados de hidroxi, amino, NR29R30, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?.4)aminocarbonilo, alquilsulfonilo de C-M O alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonílo de C?-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4)aminocarbon¡lo, o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C?. , o alquiloxicarbonilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d.4 y alquilsulfonilo de d. , o alquilcarbonilo de d- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de C?-4; o Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o 1 ,1 -dioxotiomorfolinilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes seleccionado de alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de d.4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de C1.4)aminocarbonilo, o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d- , o alquiloxícarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxí de d-4 y alquilsulfonilo de d-4, o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d-4-; Het3 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazinínonilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo donde dicho Het3 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes hidroxi, amino, alquilo de C-?- , C3. 6cicloalkil-alquilo de d-4, aminosulfonilo, mono- o di(alquílo de Ci-4)aminosulfonilo, amino-alquilo de d.4, Mono- o di(alquilo de d.4)amino-alquilo de d-4, NR35R36, alquilo de C1.4-sulfonil-alquílo de d-4 o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C1.4 o hidroxi; o Het3 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinílo, furanilo o pirrolidinilo donde dicho Het3 está sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de NR35R36, alquilo de d. -sulfonil-alquilo de d-4 o alquiloxí de d_ que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d- o hidroxí; Het4 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het4 está sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4-sulfonil- alquilo de C?-4, alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de d. o hidroxi; Het5 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, píperazinílo, 1 ,1 -dioxotiomorfolinílo, piperazininonilo, piperídinílo, tetrahidro-1 ,1-díóxido-2H-tiopiranílo, piperidinonilo, morfolinilo o pirrolidinilo donde dicho Het5 está sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, mono- o dí(alquilo de d.4)-amino, alquilo de d-4, Het6 y Het7 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de piperazínilo, píperidinilo o pirrolidinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, hídroxi-alquilo de -4, alquíloxi de C1-4-alquilo de d-4 y alquilo de C?.4; Het8 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,1-dioxotíomorfolinílo, piperazininonilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H-tiopiranílo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo donde dicho Het8 está sustituido opcionalmente con aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquílo de C-M) aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d.4)aminosulfonilo, o alquilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, mono- o di(alquilo de d.4)amino, NR33R34, alquilsulfonilo de d.4l aminocarboniloxí, hidroxi, alquiloxí de d-4, amínocarbonilo y mono- o di(alquilo de d- )aminocarbon¡lo, o alquíloxicarbonilo de d. que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxí, alquiloxi de d.4 y alquilsulfonilo de d-4, o alquilcarbonilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d-4; o Het8 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo o piperazinilo donde dicho Het8 está sustituido con aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C1.4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de d.4)aminosulfon¡lo, o alquilo de d. sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR33R34, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi de d-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d. )aminocarbon¡lo, o alquiloxicarbonílo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d.4 y alquilsulfonilo de C1-4, o alquilcarbonilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de . 4-; Het9 y Het10 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, hidroxi-alquilo de C?-4, alquiloxi de d_4-alquilo de d.4 y alquilo de C?.4; y~ HN NH Het11 representa 2-imídazolidinonilo o ; <f Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazínilo, píperidínilo o pirrolidinilo donde dicho Het12 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de d-4; Het13 representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperazinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, piperidinilo, tetrahidro-1 ,1-dióxido-2H- tiopiranilo, piperidinonilo, morfolinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; Het14 y Het15 cada uno en forma independiente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo donde dicho Het14 y Het15 are que está opcionalmente sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de C1.4; Het16 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo; Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperidinilo o hidroxi-pirrolidinilo, preferentemente pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; Het21 representa pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; Het22 representa pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; Het23 y Het25 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dicho Het23 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d. , cicloalquilo de C3-6, hidroxialquilo de C- , alquiloxi-C?-4-alquilo de d-4 o polihidroxi-alquilo de C?- ; Het24 representa morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; Ar4, Ar5 o Ar6 cada uno en forma independiente representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro, ciano, alquilsulfonilo de d- , alquilsulfonilamino d.4, aminosulfonilamino, hidroxi-alquilo de d. , aminosulfonílo, hidroxí, alquíloxi de d- o alquilo de d-4, preferentemente Ar4 o Ar5 cada uno en forma independiente representa fenilo que está sustituido opcionalmente con ciano; adicionalmente en donde Y representa -alquilo-C?.2-NR23-CO-CR16R17-NH-; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo que está opcionalmente sustituido con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d-4, hidroxi-alquilo de d- , fenilo, fenil-alquilo de d_4, alquilo de d.4-oxi-alquilo de d-4 mono- o di(alquilo de d.4)amino- o aminocarbonilo; R13 representa alquiloxicarbonilo de d-6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het 4-alquilcarbonilo de d.4; o R4 representa alquiloxi de C1.4 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquiloxi de d- -alquilox¡ de d.4, NR37R38-carboniloxi, Het5-carboniloxi, NR7R8, NR9R10-carbonilo, Het3-carbonilo, Het13-oxi o Het2-; en donde R8 representa Het7-aminocarbonilo; Het9-oxicarbonilo; Het10-sulfonilo; alquiloxicarbonilo de C?-4; mono- o di(alquilo de C1. )aminocarbonilo; mono- o di(alquilo de C?. )aminocarbonilo sustituido con alquilsulfonilo de d.4; o alquilcarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi y alquiloxi de d. 4-; o R8 representa alquilo de d.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi alquilsulfonilo de d.4, R 5R26, aminocarboníloxi, alquilcarboniloxi de d-4, aminocarbonilo, alquiloxi de d-4-alquiloxi de C , y Het11; Het13 representa alquiloxicarbonilo de d-6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het24-alquílcarbonilo de d. ; en particular morfolinil-alquilo de C?-4; y Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinílo, piperazinílo, piperidinilo, pirrolidinilo o tiomorfolinilo dicho Het2 sustituido con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes seleccionado de alquilo de d- sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de d-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d-4) aminocarbonilo; o alquiloxi de d- que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C1.4-; o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxí, alquiloxi de d.4 y alquilsulfonilo de C1. 4; o alquilcarbonilo de d- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxí de d.4 y alquílsulfonilo de d. 4, or Het2 representa 1 ,1-dioxotiomorfolinilo que está opcionalmente sustituido con alquilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo de C- , aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo de d.4)aminocarbonilo; o alquiloxi de d-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi de C1-4-; o alquiloxicarbonilo de d-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxí, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de d-4; o alquilcarbonilo de C1.4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4 y alquilsulfonilo de C?.4-. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.g, -alqu¡lo-C-|.5-NR13-alquilo-C?.5) -alquilo-C?.5-NR14-CO-alquilo-C1.5, alquilo-d.6-CO-NH-, alqu¡lo-d-6-NH-CO-, -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH-, -alquilo-d. 2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo de C1-3 o alquilo-d.3-NH-CO-Het20-; X1 representa un enlace directo, O, -0-alquilo-C?.2-, NR11, o -NR11-alquilo-C?.2-; X2 representa un enlace directo, -alquilo-C-?-2-, CO-alquilo de C?-2 o NR12-alquilo-C?-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi; R2 representa hidrógeno, halo, ciano, alquinilo de C2.6, hidroxi, hidroxícarbonilo, alquiloxicarbonilo de d. 4 o Het1; R3 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alquiloxi de d-6 o alquiloxi de C-?-6 sustituido con halo; R4 representa Ar4-alquiloxi de d-4, alquíloxi de d-4, o alquiloxi de d- sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d-4, alquiloxi de C?-4-alquiloxi de d-4, NR7R8 o Het2; R7 representa hidrógeno, hidroxialquilo de C?-4 o alquilo de d-4; R8 representa alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilo de d- sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, alquilcarboniloxi de d-4 o NR25R26; en particular R8 representa alquilo de C sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4- o NR25R26; R11 representa hidrógeno, alquiloxicarbonílo de d.4 o alquilo de d. ; R12 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R13 representa alquiloxicarbonilo de d.6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het2 -alquilcarbonilo de d.4; R14 y R15 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilo de d- ; R16 y R17 cada uno en forma independíente representa hidrógeno o alquilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con cicloalquílo de C3.6 o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6; R21 representa hidrógeno o alquiloxi de d.4carbonilo; R23 representa alquilo de C-i. 4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxí de d.4 o Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquílo de C3-6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilsulfonilo de d.4, alquiloxicarbonilo de d.4 o alquilcarbonilo de d.4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno, alquilo de d- , alquilsulfonilo de d-4, alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilcarbonilo de C1.4; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo que está opcionalmente sustituido con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo de d-4, hidroxí-alquilo de d. l fenilo, fenil-alquilo de d.4, alquiloxi-C?.4-alquilo de d.4, mono- o di(alquilo de d. )amino- o amínocarbonilo; Het2 representa 1 ,1-díoxotiomorfolinilo que está opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonílo de C?.4 o alquilo de d-4-NR27R28; o Het2 representa piperidinilo o piperazinílo sustituido con alquiloxicarbonilo de C?- o -alquilo de d.4-NR27R28; Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolídinonilo, piperidinilo o hidroxi-pirrolidinilo; Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinílo o piperazínilo donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con alquilo de d.4l hídroxi-alquilo de d-4, alquiloxi de C1. -alquilo de C1-4 o polihídroxi-alquilo de C1.4; o Ar4, Ar5 o Ar6 representa cada uno independientemente fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo de d.4) alquilo de CM O alquiloxi de d-4; adicionalmente en donde Y representa -alqu¡lo-d.2-NR23-CO-CR16R 7-NH-; o R4 representa alquiloxi de d. sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquiloxi de d-4-alquilox¡ de d. , NR7R8 o Het2. 3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 donde: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9, -alqu¡lo-C-|.
5-NR13-alquilo-d.5, -alquilo-d.s-NR^-CO-alquilo-d.s, alquilo-d-6-CO-NH-, alquilo-d.
6-NH-CO-, -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R1
7-NH-, -alquilo-d.2-NR2 -CH2-CO-NH-alquílo de C?.3 o alqu¡lo-C?-3-NH-CO-Het20-; X1 representa un enlace directo, O, -0-alquilo-C?.2-, NR11, o -NR11-alquilo-d.2-; X2 representa un enlace directo, -alquilo-C?-2-, CO-alquilo de d.2 o NR12-alquilo-d.2-; R1 representa hidrógeno o halo; R2 representa hidrógeno, halo, alquinilo de C2-6, ciano o Het1; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ar4-alquiloxi de C?.4, alquiloxi de d-4, o alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de d_4, alquiloxi de d-4-alquiloxi de d. , NR7R8 o Het2; R7 representa hidrógeno o alquilo de - ¡ R8 representa alquiloxicarbonilo de d. o alquilo de d-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo de d-4, hidroxi, alquilcarboniloxi de d-4 o NR25R26; R11 representa hidrógeno o alquilo de C?-4; R12 representa hidrógeno o alquilo de d-4', R13 representa Ar6-sulfonilo o alquiloxicarbonilo de d-6 que está sustituido opcionalmente con fenilo; R14 y R15 representa hidrógeno; R16 y R17 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3.6 o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6; R21 representa hidrógeno o alquiloxi de d- carbonilo; R23 representa alquilo de d.4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxí de d- o Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonílo d. ; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d.4; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo; Het2 representa 1 ,1-díoxotiomorfolinilo, piperidinilo o piperazinilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con alquiloxicarbonilo de d- o -alquilo de d. -NR27R28; Het20 representa pirrolidinilo; Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperazinilo donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con alquilo de d-4, hidroxi-alquilo de d-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de d-4 o polihidroxialquilo de d-4; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo; o Ar6 representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro; adicionalmente en donde Y representa -alquilo-d-2-NR23-CO-CR16R17-NH-; o R4 representa alquiloxi de d-4 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquiloxi de C?-4-alquiloxi de d.4, NR7R8 o Het2; en particular alquiloxi de d.4 sustituido con alquiloxi de d.4-alquilox¡ de C-?-4 o NR7R8. A.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9,-alqu¡lo-d.5-NR13-alqu¡lo-C?.5, -alquilo-C?. -NR14-CO-alquílo-d-5, -alquilo-d.2-NR21-H2-CO-NH-alquilo-d.3- o -alquilo-d.2-NR23-CO-CR16R17-NH-; X1 representa O o -0-alquilo-d.2-; X2 representa un enlace directo, alquilo-d-2-, -CO-alquilo de C?.2 o NR12-alqu¡lo-C-?-2; R1 representa hidrógeno o halo; en particular R1 representa hidrógeno; R2 representa halo, acetileno o Het1; en particular R2 representa halo o Het1; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ar4-alquilox¡ de d. , alquiloxí de CM O alquiloxi de C?-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de Het2, NR7R8, hidroxi y alquiloxi de d.4-alquiloxi de d-4-; R7 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R8 representa alquilo de d.4 sustituido con NR25R26 o alquilsulfonilo de d-4; R12 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R13 representa Ar6-sulfonilo o alquiloxicarbonilo de C-?-6 que está sustituido opcionalmente con fenilo; R16 y R17 representa hidrógeno, alquilo de d-4 o R16 y R 7 tomados en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquílo de C3.6; R23 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d.4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa hidrógeno o alquilcarbonilo d.4; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanílo; Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo o 1 ,1 -dioxotiomorfolinilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con alquiloxicarbonilo de d. o NR27R2
8-alquilo de C1.4; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo; o Ar6 representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3-9,-alquilo-C?-5-NR13-alqu¡lo-C-?-5- o -alqu¡lo-d.2-NR23-CO-CR16R17-NH-; X1 representa O; X2 representa un enlace directo o NR12-alquilo-d-2-; R1 representa hidrógeno; R2 representa halo o Het1 ; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ar4-alquiloxi de C-?-4, alquiloxi de CM O alquiloxi de d_4 sustituido con alquiloxi de d.4-alquilox¡ de d_4-; R12 representa hidrógeno o alquilo de d-4; R13 representa Ar6-sulfonilo o alquiloxicarbonilo de C?-6 que está sustituido opcionalmente con fenilo; R 6 y R17 tomados en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de C3.6; R23 representa hidrógeno o alquilo de d.4; Het1 representa 2-bora-1 ,3-dioxolanilo; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo; Ar6 representa fenilo que está sustituido opcionalmente con nitro. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el sustituyente X2 está en posición 2', el sustituyente R1 representa hidrógeno o halo y está en posición 4', el sustituyente R2 representa halo y está en posición 5', el sustituyente R3 está en posición 2 y el sustituyente R4 en posición 7 de la estructura de fórmula (I) 7.- Un inhibidor de cinasa de fórmula (I). 8.- Un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un medicamento. 9.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para tratar trastornos de proliferación celular, tal como ateroesclerosis, restenosis y cáncer. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad efectiva inhibidora de cinasa de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.