JP4982021B2 - 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の疾患の予防および治療のための薬剤の製造のためのビススルホンアミドおよびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の有る誘導体の使用に関する。
米国特許３,８７６,６３２号は抗高血圧剤としてのビススルホンアミドを記載している。
本発明は治療上利用できる血中脂質低下作用を有する化合物を提供するという目的に基づいている。
【０００２】
従って、本発明は下記式Ｉ：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２は相互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＣＯＮＨ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルによりジ置換までされていることができるものであり；
【０００３】
Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−フェニル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、
【０００４】
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロフラニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−または３−ピロリル、２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−（１,３,５−トリアジニル）、２−、３−または４−モルホリニル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルまたはＮ−メチルイミダゾール−２−、４−または５−イルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＣＯＮＨ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、(ＣＨ2)n−フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜３であることができるものにより２回まで置換されていることができるものである］の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体の使用に関する。
【０００５】
式Ｉ［ここで、基の１つ以上が以下の意味を有する、即ち：
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルによりジ置換までされていることができるものであり；
【０００６】
Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたはインドール−３−イル、インドール−５−イルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニルただしｎ＝０〜３であることができるものによりジ置換までされていてよいものであり；
【０００７】
Ｒ２はＮＲ８Ｒ９、ピペラジンであり、ピペラジンは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることができ；
Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルであることができ；
【０００８】
ＸはＮＲ10Ｒ11、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンであり、ここで環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルによりジ置換までされていることができるものであり；
【０００９】
Ｒ10およびＲ11は相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロフラニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−または５−イソキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニル、２−ベンゾチアゾリルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜３であるものによりジ置換までされることのできる］
の化合物、およびその生理学的に許容される塩およびそれの生理学的に機能性の有る誘導体を、高脂血症の予防および治療のための薬剤の製造のために使用することが好ましい。
【００１０】
式Ｉ［だたし、基の１つ以上が以下の意味を有する、即ち：
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニルで置換されていることが可能であり；
Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
【００１１】
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によりジ置換までされていてよいものであり；
Ｒ２はＮＲ８Ｒ９、ピペラジンであり、ピペラジンは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されていることができ；
【００１２】
Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルであることができ；
ＸはＮＲ10Ｒ11、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、ここで環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニルで置換されていることが可能であり、
【００１３】
Ｒ10およびＲ11は相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−または３−チエニルである］
の化合物およびその生理学的に許容される塩を高脂血症の予防および治療のための薬剤の製造のために使用することが特に好ましい。
【００１４】
本発明はラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、および、そのジアステレオマーおよびその混合物の使用に関する。
置換基Ｘ、Ｒ１およびＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖のいずれかであってよい。
【００１５】
製薬上許容しうる塩は元化合物または塩基性の化合物よりも高い水溶性を有することから、医療用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。式Ｉの化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸の塩、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホンン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物の塩および酒石酸の塩が薬剤目的のために特に好ましく使用される。適当な製薬上許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【００１６】
製薬上許容できないアニオンとの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および／または非治療用途、例えばin vitro用途のために本発明の範囲に包含される。
「生理学的に機能性の有る誘導体」という用語は本明細書においては、本発明の化合物のいずれかの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトのような哺乳類に投与した場合に（直接または間接的に）上記化合物またはその活性代謝産物を形成することのできるエステルを指す。
【００１７】
本発明の別の特徴は式Ｉの化合物のプロドラッグの使用である。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて式Ｉの化合物となる。これらのプロドラッグはそれ自体活性であってもなくてもよい。
式Ｉの化合物はまた種々の多形体、例えば不定形および結晶多形体として存在してよい。式Ｉの化合物の全ての多形体もまた本発明の範囲に包含され、本発明の別の特徴となる。
本明細書において、「式（Ｉ）の化合物」とは、上記した式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載するとおり、その塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指す。
【００１８】
所望の生物学的作用を達成するために必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用目的、投与様式および患者の臨床状態による。一般的に日用量は０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）／日／kg体重の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内用量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であり、これは１０ng〜１００ng／kg／分の静注として投与するのが最も適している。このような目的のための適当な静注用溶液は１mL当たり例えば０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mg含有する。単回用量は例えば活性成分１mg〜１０ｇを含有し得る。すなわち、注射用アンプルは例えば１mg〜１００mgを含有することができ、そして錠剤またはカプセル剤のような経口投与できる単回投与剤形は例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有することができる。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の数値は式（Ｉ）の化合物の塩の重量に基づいている。上記した症状の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物そのものを化合物として用いることができるが、それらは好ましくは許容できる担体との医薬組成物の形態である。担体は当然ながらそれが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体または液体または双方であってよく、そして好ましくは単回用量としての化合物を用いて、例えば活性成分０.０５重量％〜９５重量％を含有する錠剤として製剤する。式（Ｉ）の他の化合物を含む別の製薬上活性な物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は成分を製薬上許容される担体および／または賦形剤と混合することより本質的に構成される既知の製薬方法の１つにより製造することができる。
【００１９】
個々の症例における最適な投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式（Ｉ）の化合物の性質により異なるが、本発明の医薬組成物は経口、肛門、局所、口内（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた除放性製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に対して耐性の製剤が好ましい。胃液に耐性である適当なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン系重合体を包含する。
【００２０】
経口投与のための適当な医薬組成物は、各々が所定の量の式（Ｉ）の化合物を含むカプセル剤、カシェ剤、サッカブル（suckable）錠剤または錠剤のような個別の単位の形態；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；または水中油型または油中水型の乳剤であってよい。これらの組成物は上記した通り、活性成分および担体（別の成分１種以上よりなり得る）を接触させる工程を含む何れかの適当な製薬方法により調製してよい。一般的に、組成物は液体および／または微細に分割された固体の担体と共に活性成分を均一で均質に混合することにより生成、その後所望により生成物を成形する。したがって、例えば錠剤は、適宜１種以上の別の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置中で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または（複数の）界面活性剤／分散剤と適宜混合した自由流動形態の化合物（例えば粉末または顆粒）を、錠剤化することにより製造することができる。成形された錠剤は、適当な装置中、粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤させた化合物を成形することにより製造することができる。
【００２１】
口内（舌下）投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式（Ｉ）の化合物を含有するサッカブル錠剤およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するトローチ剤を包含する。
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは投与対象の血液と等張の式（Ｉ）の化合物の滅菌水性調製物を好ましくは含有する。このような調製物は、皮下、筋肉内または皮内注射により投与してもよいが、好ましくは静脈内投与する。これらの調製物は好ましくは化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張とすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は一般的には活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００２２】
直腸投与に適する医薬組成物は好ましくは単回用量の座剤の形態である。これらは式（Ｉ）の化合物を１種以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚への局所投与に適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質２種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の０.１〜１５重量％の濃度、例えば０.５〜２％で存在する。
【００２３】
経皮投与も可能である。経皮用途に適する適当な医薬組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用膏薬の形態であることができる。このような膏薬は、接着剤中に溶解および／または分散した、または重合体中に分散した、場合により緩衝された水溶液中の活性成分を含有するのが適している。適当な活性成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特定の可能性として活性成分は、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)に記載されるとおり、エレクトロトランスポートまたはイオントフォレシスにより放出することができる。
以下の調製例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。
【００２４】
実施例Ａ
【００２５】
実施例Ｂ
【００２６】
実施例Ｃ
【００２７】
実施例Ｄ
【００２８】
実施例Ｅ
【００２９】
実施例Ｆ
以下の処方はハードゼラチンカプセルの内容物の製造に適している。
【００３０】
【００３１】
実施例Ｇ
以下の処方に従ってドロップ剤を製造することができる（１mL（＝２０ドロップ）当たり活性成分１００mg）。
活性成分 １０ｇ
安息香酸メチル ０.０７ｇ
安息香酸エチル ０.０３ｇ
エタノール９６％純度 ５mL
脱イオン水で １００mLとする。
【００３２】
本発明はまた以下に示す反応模式図に示すとおり式Ｉの化合物を調製することを包含する式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【化４】
【００３３】
以下に示す実施例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。記載した分解温度は未補正であり、一般的に加熱速度により変動する。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】
【表７】
【００４１】
【表８】
【００４２】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対して有益な作用を有するという特徴があり、特に血中脂質低下剤として適している。化合物は単独で、または他の血中脂質低下剤と組み合わせて使用できる。このような他の脂質低下剤は例えばRote Liste 第58章に記載されている。化合物は高脂血症の予防、とりわけ治療のために適している。
【００４３】
アテローム性動脈硬化症は代謝および循環系の複雑な疾患である。上昇した血漿中ＬＤＬコレステロールはこの疾患の主要な危険因子の１つである。ヒトにおいては、ＬＤＬコレステロール値は肝臓中のＬＤＬ受容体を介して血液循環系から大部分は除去される。血漿中ＬＤＬコレステロールの低下はアテローム性動脈硬化症の危険性を低下させ、これにより全体的死亡率も低下させる。即ち本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の予防および治療のためにも適している。
化合物の活性を以下の通り調べた。
【００４４】
１) ルシフェラーゼ試験を用いたＬＤＬ受容体誘導のin vitro測定
ＬＤＬ受容体誘導は以下の通りルシフェラーゼ試験により測定する。即ち、この目的のために、プロモーター領域を完全に含んでいるヒトＬＤＬ受容体遺伝子の調節ＤＮＡフラグメント（４kb）をホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合させ、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞系に安定にトランスフィックスする。この細胞系の細胞をＭＥＭ（最小必須培地）中でコラーゲンでコーティングされた９６穴プレートに播種した。２４時間後、ＤＭＳＯに溶解した被験物質を終濃度１０nM〜１０μMで添加した（ＤＭＳＯの終濃度＝２％）。物質を一夜（１２〜１８時間）インキュベート（各々４ウェル／濃度）し、次にＤ−ルシフェリンをルシフェラーゼの基質として添加し、発光を測定した。ＤＭＳＯのみと共にインキュベートした対照（対照＝１００％）の％として測定された発光は相対的なＬＤＬ受容体誘導の程度を示す（表２）。
方法の詳細に付いては、Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, R.Brent, R.E.Kingston, D.D.Moore, J.G.Seidman, J.A.Smith and Kevin Struhl編, J.Wiley and Sons Inc., USAに記載されている。
【００４５】
【表９】
【００４６】
２) ハムスターにおけるＬＤＬコレステロール低下のin vivo測定
高脂血症ハムスターにおける ＬＤＬ受容体誘導物質のコレステロール低下作用
本動物実験においては、脂質に富む餌で飼育されているハムスターにボーラス投与下後のＬＤＬ受容体誘導物質の作用を調べた。
実験動物は馴化開始時に１００〜１２０ｇの平均体重を有する雄性Syrianハムスター（Charles River）とした。動物を体重により群分け（ｎ＝６）した。１５％バターおよび３％コレステロールを補給した飼料を与えることにより重度の高脂血症を誘発した。投与は２週間の予備給餌後に開始した。被験物質は１０日間に渡り一日一回胃管による強制栄養法により経口投与した。血漿中の脂質濃度を１０日後に分析した。
【００４７】
表３はプラセボ投与対照動物と比較した場合の％として脂質濃度の相対的変化を表している。
【表１０】
【００４８】
本発明の化合物の良好な脂質低下作用は総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの顕著な低下から明らかである。
調製の詳細に付いては、１つの実施例（No.６４） を以下に詳述する。
【００４９】
実施例：
Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］エタンー１,２−ジアミン（表１、実施例６４）
以下に記載する通り調製したＮ−［５−クロロ−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１,２−ジアミン２.６３ｇ（５.１ミリモル）を４−フェニルピペラジン１２mlに溶解し、その反応混合物を９時間９０℃で攪拌する。後処理として酢酸エチル／水で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出物をロータリーエバポレーターで減圧下に除去する。その後シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜６３μ、Merck Darmstadt；移動相 ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製する。
反応生成物１.４３ｇ（４４％）をジイソプロピルエーテル／ｎ−ペンタン溶媒混合物から融点１１６〜１１８℃の淡黄色結晶の形態で結晶化させる。
Ｃ32Ｈ50Ｎ6Ｏ4Ｓ2(６４６.９)；質量スペクトル６４７.３(Ｍ＋Ｈ+)
【００５０】
Ｎ−［５−クロロ−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１,２−ジアミンの合成
４,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジピペリジルベンゼン−１,３−ジスルホンアミド（以下に記載する通り調製）１１.２ｇ（２５.３ミリモル）をエタノール１００mLに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ′−エチレンジアミン４.２６ｇを添加する。反応混合物を１２時間溶媒中還流下に加熱する。次にこれを氷水５００mLに注ぎ込み、各々１００mLの酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液をロータリーエバポレーターで減圧下に除去し、次にその生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜６３μ、Merck Darmstadt；移動相 ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１）により精製する。
溶媒を除去することによりＮ−［５−クロロ−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１,２−ジアミン６.８ｇが得られる。
収率：理論値の５２％、無色油状物
Ｃ22Ｈ37Ｃｌ Ｎ4Ｏ4Ｓ2(５２１.１)、質量スペクトル５２１.２(Ｍ＋Ｈ+)
【００５１】
４,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジピペリジルベンゼン−１,３−ジスルホンアミドの合成
４,６−ジクロロベンゼン−１,３−ジスルホニルジクロリド（以下に記載する通り調製）２０ｇ（５８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１７５mLに溶解し、０℃に氷冷しながら、ピペリジン１２.６５mL、トリエチルアミン１６.１mLおよびテトラヒドロフラン１０mLの混合物を滴加する。この間反応温度は室温より上昇してはならない。次に混合物を１時間室温で攪拌し、形成した沈殿を濾去する。母液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、生成物を移動相としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜６３μ、Merck Darmstadt）で精製する。
融点１７０℃の４,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジピペリジルベンゼン−１,３−ジスルホンアミド１８.２ｇ（理論値の７１.１％）が得られる。
【００５２】
４６−ジクロロベンゼン−１３−ジスルホニルジクロリドの合成
１,３−ジクロロベンゼン８０ｇ（０.５４モル）をクロロスルホン酸６４５ｇに溶解し、５時間１２５℃で攪拌する。次にその混合物を８時間２３℃で攪拌する。次にチオニルクロリド１４５.６mLを冷却しながら添加し、混合物を２時間８０℃で攪拌する。次に水４２mLを慎重にそして効率的に冷却しながら滴加することにより反応混合物を加水分解する。次に反応溶液を氷／水混合物約３.５Ｌに０℃で滴加する。これにより無色固体として沈殿する反応生成物を濾過する。
乾燥後、融点１０４℃の４,６−ジクロロベンゼン−１,３−ジスルホニルジクロリド１７９.２ｇ（理論値の９５％）が得られる。生成物は分解しながら融解する。
本発明は高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の疾患の予防および治療のための薬剤の製造のためのビススルホンアミドおよびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の有る誘導体の使用に関する。
米国特許３,８７６,６３２号は抗高血圧剤としてのビススルホンアミドを記載している。
本発明は治療上利用できる血中脂質低下作用を有する化合物を提供するという目的に基づいている。
【０００２】
従って、本発明は下記式Ｉ：
【化３】
【０００３】
Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−フェニル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、
【０００４】
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロフラニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１−ピラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−または３−ピロリル、２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−（１,３,５−トリアジニル）、２−、３−または４−モルホリニル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルまたはＮ−メチルイミダゾール−２−、４−または５−イルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＣＯＮＨ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、(ＣＨ2)n−フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜３であることができるものにより２回まで置換されていることができるものである］の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体の使用に関する。
【０００５】
式Ｉ［ここで、基の１つ以上が以下の意味を有する、即ち：
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルによりジ置換までされていることができるものであり；
【０００６】
Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたはインドール−３−イル、インドール−５−イルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニルただしｎ＝０〜３であることができるものによりジ置換までされていてよいものであり；
【０００７】
Ｒ２はＮＲ８Ｒ９、ピペラジンであり、ピペラジンは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることができ；
Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルであることができ；
【０００８】
ＸはＮＲ10Ｒ11、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンであり、ここで環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルによりジ置換までされていることができるものであり；
【０００９】
Ｒ10およびＲ11は相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフェニル、１−または２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロフラニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−または５−イソキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニル、２−ベンゾチアゾリルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜３であるものによりジ置換までされることのできる］
の化合物、およびその生理学的に許容される塩およびそれの生理学的に機能性の有る誘導体を、高脂血症の予防および治療のための薬剤の製造のために使用することが好ましい。
【００１０】
式Ｉ［だたし、基の１つ以上が以下の意味を有する、即ち：
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニルで置換されていることが可能であり；
Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
【００１１】
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によりジ置換までされていてよいものであり；
Ｒ２はＮＲ８Ｒ９、ピペラジンであり、ピペラジンは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されていることができ；
【００１２】
Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルであることができ；
ＸはＮＲ10Ｒ11、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、ここで環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−フェニルで置換されていることが可能であり、
【００１３】
Ｒ10およびＲ11は相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、
(ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−または３−チエニルである］
の化合物およびその生理学的に許容される塩を高脂血症の予防および治療のための薬剤の製造のために使用することが特に好ましい。
【００１４】
本発明はラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、および、そのジアステレオマーおよびその混合物の使用に関する。
置換基Ｘ、Ｒ１およびＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖のいずれかであってよい。
【００１５】
製薬上許容しうる塩は元化合物または塩基性の化合物よりも高い水溶性を有することから、医療用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。式Ｉの化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸の塩、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホンン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物の塩および酒石酸の塩が薬剤目的のために特に好ましく使用される。適当な製薬上許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【００１６】
製薬上許容できないアニオンとの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および／または非治療用途、例えばin vitro用途のために本発明の範囲に包含される。
「生理学的に機能性の有る誘導体」という用語は本明細書においては、本発明の化合物のいずれかの生理学的に許容される誘導体、例えば、ヒトのような哺乳類に投与した場合に（直接または間接的に）上記化合物またはその活性代謝産物を形成することのできるエステルを指す。
【００１７】
本発明の別の特徴は式Ｉの化合物のプロドラッグの使用である。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて式Ｉの化合物となる。これらのプロドラッグはそれ自体活性であってもなくてもよい。
式Ｉの化合物はまた種々の多形体、例えば不定形および結晶多形体として存在してよい。式Ｉの化合物の全ての多形体もまた本発明の範囲に包含され、本発明の別の特徴となる。
本明細書において、「式（Ｉ）の化合物」とは、上記した式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載するとおり、その塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指す。
【００１８】
所望の生物学的作用を達成するために必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用目的、投与様式および患者の臨床状態による。一般的に日用量は０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）／日／kg体重の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内用量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であり、これは１０ng〜１００ng／kg／分の静注として投与するのが最も適している。このような目的のための適当な静注用溶液は１mL当たり例えば０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mg含有する。単回用量は例えば活性成分１mg〜１０ｇを含有し得る。すなわち、注射用アンプルは例えば１mg〜１００mgを含有することができ、そして錠剤またはカプセル剤のような経口投与できる単回投与剤形は例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有することができる。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の数値は式（Ｉ）の化合物の塩の重量に基づいている。上記した症状の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物そのものを化合物として用いることができるが、それらは好ましくは許容できる担体との医薬組成物の形態である。担体は当然ながらそれが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体または液体または双方であってよく、そして好ましくは単回用量としての化合物を用いて、例えば活性成分０.０５重量％〜９５重量％を含有する錠剤として製剤する。式（Ｉ）の他の化合物を含む別の製薬上活性な物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は成分を製薬上許容される担体および／または賦形剤と混合することより本質的に構成される既知の製薬方法の１つにより製造することができる。
【００１９】
個々の症例における最適な投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式（Ｉ）の化合物の性質により異なるが、本発明の医薬組成物は経口、肛門、局所、口内（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた除放性製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に対して耐性の製剤が好ましい。胃液に耐性である適当なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン系重合体を包含する。
【００２０】
経口投与のための適当な医薬組成物は、各々が所定の量の式（Ｉ）の化合物を含むカプセル剤、カシェ剤、サッカブル（suckable）錠剤または錠剤のような個別の単位の形態；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；または水中油型または油中水型の乳剤であってよい。これらの組成物は上記した通り、活性成分および担体（別の成分１種以上よりなり得る）を接触させる工程を含む何れかの適当な製薬方法により調製してよい。一般的に、組成物は液体および／または微細に分割された固体の担体と共に活性成分を均一で均質に混合することにより生成、その後所望により生成物を成形する。したがって、例えば錠剤は、適宜１種以上の別の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置中で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または（複数の）界面活性剤／分散剤と適宜混合した自由流動形態の化合物（例えば粉末または顆粒）を、錠剤化することにより製造することができる。成形された錠剤は、適当な装置中、粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤させた化合物を成形することにより製造することができる。
【００２１】
口内（舌下）投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式（Ｉ）の化合物を含有するサッカブル錠剤およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するトローチ剤を包含する。
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは投与対象の血液と等張の式（Ｉ）の化合物の滅菌水性調製物を好ましくは含有する。このような調製物は、皮下、筋肉内または皮内注射により投与してもよいが、好ましくは静脈内投与する。これらの調製物は好ましくは化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張とすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は一般的には活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００２２】
直腸投与に適する医薬組成物は好ましくは単回用量の座剤の形態である。これらは式（Ｉ）の化合物を１種以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚への局所投与に適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質２種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の０.１〜１５重量％の濃度、例えば０.５〜２％で存在する。
【００２３】
経皮投与も可能である。経皮用途に適する適当な医薬組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用膏薬の形態であることができる。このような膏薬は、接着剤中に溶解および／または分散した、または重合体中に分散した、場合により緩衝された水溶液中の活性成分を含有するのが適している。適当な活性成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特定の可能性として活性成分は、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)に記載されるとおり、エレクトロトランスポートまたはイオントフォレシスにより放出することができる。
以下の調製例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。
【００２４】
実施例Ａ
実施例Ｂ
実施例Ｃ
実施例Ｄ
実施例Ｅ
実施例Ｆ
以下の処方はハードゼラチンカプセルの内容物の製造に適している。
実施例Ｇ
以下の処方に従ってドロップ剤を製造することができる（１mL（＝２０ドロップ）当たり活性成分１００mg）。
活性成分 １０ｇ
安息香酸メチル ０.０７ｇ
安息香酸エチル ０.０３ｇ
エタノール９６％純度 ５mL
脱イオン水で １００mLとする。
【００３２】
本発明はまた以下に示す反応模式図に示すとおり式Ｉの化合物を調製することを包含する式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【化４】
以下に示す実施例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。記載した分解温度は未補正であり、一般的に加熱速度により変動する。
【００３４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対して有益な作用を有するという特徴があり、特に血中脂質低下剤として適している。化合物は単独で、または他の血中脂質低下剤と組み合わせて使用できる。このような他の脂質低下剤は例えばRote Liste 第58章に記載されている。化合物は高脂血症の予防、とりわけ治療のために適している。
【００４３】
アテローム性動脈硬化症は代謝および循環系の複雑な疾患である。上昇した血漿中ＬＤＬコレステロールはこの疾患の主要な危険因子の１つである。ヒトにおいては、ＬＤＬコレステロール値は肝臓中のＬＤＬ受容体を介して血液循環系から大部分は除去される。血漿中ＬＤＬコレステロールの低下はアテローム性動脈硬化症の危険性を低下させ、これにより全体的死亡率も低下させる。即ち本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の予防および治療のためにも適している。
化合物の活性を以下の通り調べた。
【００４４】
１) ルシフェラーゼ試験を用いたＬＤＬ受容体誘導のin vitro測定
ＬＤＬ受容体誘導は以下の通りルシフェラーゼ試験により測定する。即ち、この目的のために、プロモーター領域を完全に含んでいるヒトＬＤＬ受容体遺伝子の調節ＤＮＡフラグメント（４kb）をホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合させ、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞系に安定にトランスフィックスする。この細胞系の細胞をＭＥＭ（最小必須培地）中でコラーゲンでコーティングされた９６穴プレートに播種した。２４時間後、ＤＭＳＯに溶解した被験物質を終濃度１０nM〜１０μMで添加した（ＤＭＳＯの終濃度＝２％）。物質を一夜（１２〜１８時間）インキュベート（各々４ウェル／濃度）し、次にＤ−ルシフェリンをルシフェラーゼの基質として添加し、発光を測定した。ＤＭＳＯのみと共にインキュベートした対照（対照＝１００％）の％として測定された発光は相対的なＬＤＬ受容体誘導の程度を示す（表２）。
方法の詳細に付いては、Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, R.Brent, R.E.Kingston, D.D.Moore, J.G.Seidman, J.A.Smith and Kevin Struhl編, J.Wiley and Sons Inc., USAに記載されている。
【００４５】
【表９】
２) ハムスターにおけるＬＤＬコレステロール低下のin vivo測定
高脂血症ハムスターにおける ＬＤＬ受容体誘導物質のコレステロール低下作用
本動物実験においては、脂質に富む餌で飼育されているハムスターにボーラス投与下後のＬＤＬ受容体誘導物質の作用を調べた。
実験動物は馴化開始時に１００〜１２０ｇの平均体重を有する雄性Syrianハムスター（Charles River）とした。動物を体重により群分け（ｎ＝６）した。１５％バターおよび３％コレステロールを補給した飼料を与えることにより重度の高脂血症を誘発した。投与は２週間の予備給餌後に開始した。被験物質は１０日間に渡り一日一回胃管による強制栄養法により経口投与した。血漿中の脂質濃度を１０日後に分析した。
【００４７】
表３はプラセボ投与対照動物と比較した場合の％として脂質濃度の相対的変化を表している。
【表１０】
本発明の化合物の良好な脂質低下作用は総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの顕著な低下から明らかである。
調製の詳細に付いては、１つの実施例（No.６４） を以下に詳述する。
【００４９】
実施例：
Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］エタンー１,２−ジアミン（表１、実施例６４）
以下に記載する通り調製したＮ−［５−クロロ−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１,２−ジアミン２.６３ｇ（５.１ミリモル）を４−フェニルピペラジン１２mlに溶解し、その反応混合物を９時間９０℃で攪拌する。後処理として酢酸エチル／水で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出物をロータリーエバポレーターで減圧下に除去する。その後シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜６３μ、Merck Darmstadt；移動相 ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製する。
反応生成物１.４３ｇ（４４％）をジイソプロピルエーテル／ｎ−ペンタン溶媒混合物から融点１１６〜１１８℃の淡黄色結晶の形態で結晶化させる。
Ｃ32Ｈ50Ｎ6Ｏ4Ｓ2(６４６.９)；質量スペクトル６４７.３(Ｍ＋Ｈ+)
【００５０】
Ｎ−［５−クロロ−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１,２−ジアミンの合成
４,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジピペリジルベンゼン−１,３−ジスルホンアミド（以下に記載する通り調製）１１.２ｇ（２５.３ミリモル）をエタノール１００mLに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ′−エチレンジアミン４.２６ｇを添加する。反応混合物を１２時間溶媒中還流下に加熱する。次にこれを氷水５００mLに注ぎ込み、各々１００mLの酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液をロータリーエバポレーターで減圧下に除去し、次にその生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜６３μ、Merck Darmstadt；移動相 ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１）により精製する。
溶媒を除去することによりＮ−［５−クロロ−２,４−ビス−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチルエタン−１,２−ジアミン６.８ｇが得られる。
収率：理論値の５２％、無色油状物
Ｃ22Ｈ37Ｃｌ Ｎ4Ｏ4Ｓ2(５２１.１)、質量スペクトル５２１.２(Ｍ＋Ｈ+)
【００５１】
４,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジピペリジルベンゼン−１,３−ジスルホンアミドの合成
４,６−ジクロロベンゼン−１,３−ジスルホニルジクロリド（以下に記載する通り調製）２０ｇ（５８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１７５mLに溶解し、０℃に氷冷しながら、ピペリジン１２.６５mL、トリエチルアミン１６.１mLおよびテトラヒドロフラン１０mLの混合物を滴加する。この間反応温度は室温より上昇してはならない。次に混合物を１時間室温で攪拌し、形成した沈殿を濾去する。母液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、生成物を移動相としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜６３μ、Merck Darmstadt）で精製する。
融点１７０℃の４,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジピペリジルベンゼン−１,３−ジスルホンアミド１８.２ｇ（理論値の７１.１％）が得られる。
【００５２】
４６−ジクロロベンゼン−１３−ジスルホニルジクロリドの合成
１,３−ジクロロベンゼン８０ｇ（０.５４モル）をクロロスルホン酸６４５ｇに溶解し、５時間１２５℃で攪拌する。次にその混合物を８時間２３℃で攪拌する。次にチオニルクロリド１４５.６mLを冷却しながら添加し、混合物を２時間８０℃で攪拌する。次に水４２mLを慎重にそして効率的に冷却しながら滴加することにより反応混合物を加水分解する。次に反応溶液を氷／水混合物約３.５Ｌに０℃で滴加する。これにより無色固体として沈殿する反応生成物を濾過する。
乾燥後、融点１０４℃の４,６−ジクロロベンゼン−１,３−ジスルホニルジクロリド１７９.２ｇ（理論値の９５％）が得られる。生成物は分解しながら融解する。
Claims (8)
- 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のための、下記式Ｉ：
（ｉ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、ピロリジル、モルホリニル、もしくはチエニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものである］
の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。 - 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１記載の式Ｉ［ここで、Ｒ１は、
（ｉ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピリジル、ピロリジル、モルホリニル、もしくはチエニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ９はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピロリジル、もしくはモルホリニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピペラジン−１−イル、もしくはこの環が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものであり；
Ｘは、
（ｉ）ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ11はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、ピリジル、ピロリジル、モルホリニル、もしくはチエニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものである］
の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。 - 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１または２記載の式Ｉ［ここで、Ｒ１は、
（ｉ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピリジル、ピロリジル、もしくはモルホリニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ９はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピロリジル、もしくはモルホリニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピペラジン−１−イル、もしくはこの環が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されたものであり；
Ｘは、
（ｉ）ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ11はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−(ＣＨ2)n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、もしくはチエニルである）であり；
或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものである］
の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。 - 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のための、脂質低下剤１種以上と組み合わせた請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。
- アテローム性動脈硬化症の予防または治療用薬剤の製造のための、下記式Ｉ：
（ｉ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、ピロリジル、モルホニル、もしくはチエニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものである］
の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。 - アテローム性動脈硬化症の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項５記載の式Ｉ［ここで、Ｒ１は、
（ｉ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピリジル、ピロリジル、モルホリニル、もしくはチエニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ９はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピロリジル、もしくはモルホリニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピペラジン−１−イル、もしくはこの環が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものであり；
Ｘは、
（ｉ）ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ11はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、ピリジル、ピロリジル、モルホリニル、もしくはチエニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものである］
の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。 - アテローム性動脈硬化症の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項５または６記載の式Ｉ［ここで、Ｒ１は、
（ｉ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、１−または２−ナフチル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピリジル、ピロリジルもしくはモルホリニルのいずれかであり）、或いは、
（ii）ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ９はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピロリジル、もしくはモルホリニルのいずれかである）、或いは、
（ii）ピペラジン−１−イル、もしくはこの環が、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されたものであり；
Ｘは、
（ｉ）ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10はＨもしくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ11はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、もしくは−(ＣＨ2)n−Ａｒ（ここで、ｎは０〜６の整数、Ａｒはフェニル、もしくはチエニルである）であり；
或いは、
（ii）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、もしくはこれらの環の各々が、フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルのいずれかで置換されたものである］
の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。 - アテローム性動脈硬化症の予防または治療用薬剤の製造のための脂質低下剤１種以上と組み合わせた請求項５〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその生理学的に許容される塩の使用。
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