DE2459394A1 - Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2459394A1 DE2459394A1 DE19742459394 DE2459394A DE2459394A1 DE 2459394 A1 DE2459394 A1 DE 2459394A1 DE 19742459394 DE19742459394 DE 19742459394 DE 2459394 A DE2459394 A DE 2459394A DE 2459394 A1 DE2459394 A1 DE 2459394A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- bis
- benzene
- methylpiperazin
- disulfonic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- HUYYFHGIHVULSU-UHFFFAOYSA-N benzene-1-3-disulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 HUYYFHGIHVULSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 151
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims description 3
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTTXEYODTTZTMS-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-yl-2-pyrrolidin-1-ylazepane Chemical compound C1CCCN1C1N(N2CCCCC2)CCCCC1 UTTXEYODTTZTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCKXGFANXSHGAW-DTXPUJKBSA-N (2s)-n,n'-bis[(2s)-1-(2-chloro-4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-2-hydroxybutanediamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[C@H](O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)Cl)C(=O)NC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)Cl)C1=CC=CC=C1 FCKXGFANXSHGAW-DTXPUJKBSA-N 0.000 description 1
- IOCDAGIYEHKJRS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)piperazine Chemical compound CC(C)CCN1CCNCC1 IOCDAGIYEHKJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUCDBSQGMKYQS-UHFFFAOYSA-N 1-aminohexane-2-thiol Chemical compound CCCCC(S)CN KIUCDBSQGMKYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHLPMBLJZJCJK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1CCCCC1 IWHLPMBLJZJCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOKCQHMSVDTKGF-UHFFFAOYSA-N 4-methylaniline Chemical compound [CH2]C1=CC=C(N)C=C1 FOKCQHMSVDTKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical class C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PSVJDFLPZZXFDU-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-amine Chemical compound NC1=CCCCC1 PSVJDFLPZZXFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical group CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N propylazanide Chemical compound CCC[NH-] NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen: - HOE 7VF 375
Datum: 13. Dezember 1974 - Dr.HG/z
Basisch, substituierte Benzol-1,3-disulfonamide und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Aus der DOS 2,239.846 sind basisch substituierte Benzol-1,3-disulfonamide
mit blutdrucksenkenden Eigenschaften bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basisch substituierte
Benzol-T,3-disulfonamide der allgemeinen Formel I
(I)
worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom,
einen gegebenenfalls verzweigten, durch 0, S, SO» oder
N unterbrochenen oder durch eine Hydroxygruppe substituierten
Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8
2
Kohlenstoffatomen, R einen gegebenenfalls verzweigten, durch 0, S oder N unterbrochenen oder durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, der gegebenenfalls im aromatischen Ring durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste und/oder Halogenatome substituiert und/oder im aliphatischen Teil durch 0, S, SO, SO2 oder λτ unterbrochen ist, R^ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom, einen Allylrest, einen niedrigmolekularen Alkylrest, der ge-
Kohlenstoffatomen, R einen gegebenenfalls verzweigten, durch 0, S oder N unterbrochenen oder durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, der gegebenenfalls im aromatischen Ring durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste und/oder Halogenatome substituiert und/oder im aliphatischen Teil durch 0, S, SO, SO2 oder λτ unterbrochen ist, R^ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom, einen Allylrest, einen niedrigmolekularen Alkylrest, der ge-
609826/0969
gebenenfalls durch O, S, SO, S0_ oder N unterbrochen ist, einen
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
oder einen Aralkylrest, der im aromatischen Ring ein- oder zweifach durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste oder
eine gegebenenfalls mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe
substituiert sein kann oder den 2-Furylmethyl, den 2-Tetrahydrofurylmethyl-
oder einen der isomeren Pyridylmethyl-
12 reste bedeuten, wobei die Reste R und R auch durch einfache
Kohlenstoffbindung oder über 0, S oder N miteinander verbunden sein und/oder die Gruppe N^-,4 einen Pyrrolidino-, Piperidino-,
Hexamethylenimine-, Morpholino- oder 4-Alkylpiperazin-1-yl-Rest
bedeuten können, sowie Säuresalze dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin X ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyl oxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R3
HN^ (Hl)
HN^ (Hl)
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
609826/0 96 9
worin X die obige Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat
der allgemeinen Formel V
der allgemeinen Formel V
HN N-R (V)
12 3 K
umsetzt, wobei R, R , R , S und R die obigen Bedeutungen
umsetzt, wobei R, R , R , S und R die obigen Bedeutungen
besitzen,
und gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der wenigstens eine NH-Gruppe vorhanden
ist, alkyliert oder aralkyliert, einen Thioäther zum entsprechenden SuIfon oder zur Sulfoxyv.erbindung oxydiert und/oder die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend durch Behandlung mit Säuren in Säuresalze überführt.
ist, alkyliert oder aralkyliert, einen Thioäther zum entsprechenden SuIfon oder zur Sulfoxyv.erbindung oxydiert und/oder die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend durch Behandlung mit Säuren in Säuresalze überführt.
Gegenüber den aus der DOS 2.239.846 vorbekannten Verbindungen
sind die SuIfonamidgruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen
durch höhermolekulare Reste ein- oder zweifach substituiert.
Durch diese Substitution ergibt sich überraschenderweise eine gegenüber den vorbeschriebenen Verbindungen dieses Typs verlängerte Wirkungsdauer und in vielen Fällen auch eine niedrigere therapeutische Dosis.
Durch diese Substitution ergibt sich überraschenderweise eine gegenüber den vorbeschriebenen Verbindungen dieses Typs verlängerte Wirkungsdauer und in vielen Fällen auch eine niedrigere therapeutische Dosis.
609826/09 69
3 4
Als niedrigmolekulare Alkylreste für R, R und' R kommen beispielsweise
eine Methyl-, Äthyl- oder eine der isomeren Propyl-,
2+ Butyl-, Arayl- und Hexylgruppen in Betracht. R kann darüberhinaus
einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexylmethylrest, einen Benzyl, einen der
isomeren Phenyläthyl-oder Phenylpropylreste,oder einen der isomeren
2-Propoxyäthyl- oder 2-Butoxyäthylreste, den 3-Methoxypropyl-,
den 3-Athoxypropyl-, einen der isomeren 3-P^opoxypropylreste,
einen der isomeren 2-Propylthioäthylreste, einen der
isomeren 2-Butylthioäthylreste , den 3-Methylthiopropylrest,
den 3"Äthylthiopropylrest, den 2-Methylsulfinyläthylrest, den
2~Äthylsulfinyläthylrest einen der isomeren 2-Propylsulfinyl-Sthylreste,
einen der isomeren 2-Butylsulfinyläthylreste, einevi
der isomeren 2-Propylsulfonyläthylreste, einen der isomeren
2-Butylsulfonyläthylreste, den 2-Dimethylamincäthylrest, den 3-Dimethylaminopropylrest,
den 3-Diäthylaminopropylrest, den 2-Pyrrolidinoäthylrest,
den 3-Pyrrolidino-propylrest, den 2-Morpholinoäthylrest,
den 3-Morpholinopropylrest, den 2-Piperidinoäthylrest,
den 3-Piperidinopropylrest, einen Chlorbenzyl-, Brombenzyl-,
Methylbenzyl-, Äthylbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Äthoxy-•benzylrest,
wobcii die Kexnsubstituenten in beliebiger Stellung
Vorhanden sein können. Weiterhin kann der aromatische Kern des Benzylrestes auch 2 Substituenten in beliebiger Stellung tragen,
- h
z. -B. kann R Dichlorbenzyl, Chlorbrombenzyl, Chlor-methyl-ben-
zyl, Chlor-methoxy-benzyl, Dime thy Ib enzyl, Dimethoxybenzyl,
Methylmethoxybenzyl oder Piperonyl bedeuten, R kann auch für
einen der isomeren Methoxy-phonyl-äthylreste oder für den 3-
oder 4-Pyridylmethylrest, den 2-Furylmethylrest, einen 3- oder
4-Aminobenzylrest, einen 2-, 3- oder 4-Methylaminobenzylrest
Oder einen 2-, 3- oder 4-Dimeth.ylaminobenzylrest stehen.
Weiterhin' kann die Gruppe N^R4 aubh einen N-Methylpiperazi.nO",
N-Äthylpiperazino~, sowie einen der isomeren N-Propylödor
N-Butylpiperazinoreste bedeuten.
6 (J 1J i; / ■■>
/ υ y υ 9
Der Rest R kann beispielsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe
1 2
bedeuten. R und R können ferner einen der isomeren Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl7 und Octylreste, den 2-Hydroxyäthyl- oder einen der isomeren Hydroxypropylreste, den 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-, 2-Methylmercapto-, 2-Äthylmercapto-, 2-Methylsulfonyl- oder 2-Dimethylaminoäthylrest, einen der isomeren Methoxy-, Äthoxy-, Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Methylsulfonyl-, Dimethylamino- oder Pyrrolidinopropylreste, den Adamantyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylτ, Cyclohexenyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopenty!methyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyloxyäthyl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetra-
bedeuten. R und R können ferner einen der isomeren Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl7 und Octylreste, den 2-Hydroxyäthyl- oder einen der isomeren Hydroxypropylreste, den 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-, 2-Methylmercapto-, 2-Äthylmercapto-, 2-Methylsulfonyl- oder 2-Dimethylaminoäthylrest, einen der isomeren Methoxy-, Äthoxy-, Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Methylsulfonyl-, Dimethylamino- oder Pyrrolidinopropylreste, den Adamantyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylτ, Cyclohexenyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopenty!methyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyloxyäthyl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetra-
2
hydropyranylmethylrest, R darüberhinaus den Phenylrest, einen der ein- oder zweifach durch Chloratome, Methylgruppen oder Methoxyreste substituierten Phenylreste, den Benzylrest, einen der ein- oder zweifach durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen substituierten Benzylreste, den Piperonyl- oder 3»^»5-Trimethoxybenzylrest, den Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Anilinoäthylrest, einen der isomeren Phenylpropylreste, den Furfuryl- oder 2—Thenylrest oder die Gruppe Nc;§2 » ^θη Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino-, Thiomorpholine-, A-Hydroxypiperidino-, 4-Phenylpiperidino-, N-Methylpiperazino-, N-Xthylpiperazino-, N-Butylpiperazino-, N-Benzylpiperazino-, N-Phenylpiperazino-, N-2-Hydroxyäthylpiperazine-, Isoindolino-, 1,2,3,^-Tetrahydrochinolino- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinorest bedeuten.
hydropyranylmethylrest, R darüberhinaus den Phenylrest, einen der ein- oder zweifach durch Chloratome, Methylgruppen oder Methoxyreste substituierten Phenylreste, den Benzylrest, einen der ein- oder zweifach durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen substituierten Benzylreste, den Piperonyl- oder 3»^»5-Trimethoxybenzylrest, den Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Anilinoäthylrest, einen der isomeren Phenylpropylreste, den Furfuryl- oder 2—Thenylrest oder die Gruppe Nc;§2 » ^θη Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino-, Thiomorpholine-, A-Hydroxypiperidino-, 4-Phenylpiperidino-, N-Methylpiperazino-, N-Xthylpiperazino-, N-Butylpiperazino-, N-Benzylpiperazino-, N-Phenylpiperazino-, N-2-Hydroxyäthylpiperazine-, Isoindolino-, 1,2,3,^-Tetrahydrochinolino- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinorest bedeuten.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln
II und IV, in denen X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wendet man vorteilhaft das in der Deutschen Patentschrift
I.II9.29O beschriebene Verfahren an. Gemäß dieser Patentschrift
werden sie in einfacher ¥eise durch Umsetzung eines Benzoldisulfbnamids der allgemeinen Formel VI
608826/U9 69
(VI)
in der die beiden Reste X Chlor- oder Bromatome bedeuten, mit einem entsprechenden Amin erhalten, wobei es leicht gelingt,
selektiv nur ein Halogenatom auszutauschen, da das zweite Halogenatom erst bei Temperaturen in Reaktion tritt, die wesentlich
über der zum Austausch des ersten Halogenatoms gegen den Arainorest erforderlichen Mindesttemperatur liegen.
Analog diesem Verfahren lassen sich auch die Ausgangsstoffe
der allgemeinen Formeln II und IV herstellen, in denen X ein Fluor- oder Jodatom oder einen Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyrest
bedeutet, wobei man vorteilhaft von Verbindungen der allgemeinen Formel VI ausgeht, in der die beiden Reste X identisch
sind.
Für die technische Synthese der VerfahiHisprodukte kommen vorwiegend
Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II und IV in Frage, in denen X ein Chloratota bedeutet. Ausgangsstoffe
in denen X = Fluor, bedeutet, sind dann vorteilhaft, wenn ein besonders teniperaturempfindlicher basischer Rest eingeführt
werden soll. Der Austausch des Fluoratoms gegen den Aminrest läßt sich meist bereits bei Temperaturen ausführen, die etwa
30 C unter der bei der Umsetzung der entsprechenden Chlorverbindung
mit der gleichen Base erforderlichen Mindest-Reaktions·
temperatur liegen.
60982 6/0969
Zur JSsretellung der Yerfahr-ensprodukte der allgemeinen Formel
%i±7Z cter die baiden basischen Reste identisch sind d. h. worin
^NC^p^· öesi Piperazinorest R-K N- bedeutet und beido Reste
R identisch sind, wird man vorteilhaft die Zwischenprodukte
tiev allgGinoirien Formeln II "bzw. IV nicht isolieren, sondern
©ine Verblendung ö.O3? allgemeinen Formel VI, vorzugsweise die
DiChlorverbindung, auf Temperaturen erhitzen, bei denen beide
Reste X nacheinander in Reaktion treten.
Die "Urisotzungsn der Verbindungen. d9X* allgemoinsn Formel II mit
.Ammoniak oder Aninen der allgemeinen Formel III und auch die
Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Piperazinderlvaten
der allgemeinen Formel V, kann mit oder ohne . Lösungsmittel ausgeführt werden. ' ' · . "
Arbeitet man unter Zusatz eines Lösungsmittels, so Kann man mit
einem Moläquivalent der betreffenden basischen Komponente auskommen, wenn man zum Binden, der froiwerdenden Säure HX mindestens
ein Moläquivalent einer tertiären Base, wie beispielsweise
Triätbylaain, N-Ä thy !piperidin, N, N-Dimethylsjail in, Pyridin oder
Chinolin oder auch eine anorganische Base wie Natriumbicarbonat,
Kalivuacarbonat, NaOH oder KOH zusetzt. Dieser Ztisatz kann dann
entfallen, wenn der basische Reaktionspartner m .
; ©in Piperazinderivat ist, da dessen zweites Sticket-offatom
nach der Umsetzung noch basisch genug ist, um die
freigesetzte Säure HX zu binden. In der Regol wird man auch
beim Arbeiten im Lösungsmittel auf eine zusätzliche Base zur SSurebindung verzichten und die umzusetzende Base der Formol
III bzw. " V in zwei- bis dreimolarem.Überschuß einsetzen.
Arbeitet man ohne Lösungsmittel, muß tunlichst ein Überschuß
des betreffenden basischen Reaktionspartners verwendet werden, vuu das Reaktionsgemisch flüssig zu 'halten.
6 Ο Ί ■: /.l- / (J μ b 9
2Ä59394
Als Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil Äthylenglykol, Diäthylenglykol
und deren Halb- oder Diäther, wie beispielsweise Glykolmonoäthyläther, Glykolmonobutyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther,
da diese einmal mit Wasser mischbar und chemisch indifferent gegenüber der basischen Komponente sind,
zum anderen so hoch sieden, daß die Umsetzung nicht im Autoklaven durchgeführt werden muß. Unter Umständen kommen auch
Dimethylformid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid
in Frage. Sofern man die Umsetzung im Autoklaven unter Druck ausführt, sind neben Wasser auch
Methanol, Äthanol und die isomeren Propanole und Butanole als Lösungsmittel geeignet.
Als basische Reaktionspartner der allgemeinen Formel V seien beispielsweise N-Methyl-, N-Äthyl-, N-(n-Propyl)-, N-Isopropyl-,
N-(n-Butyl), N-Isobutyl- und N-Isoamylpiperazin genannt. Basische
Reaktionspartner der allgemeinen Formel IEE können, neben den vorgenannten Piperazinderivaten, beispielsweise sein:
Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, die isomeren Propyl-, Dipropyl-, Butyl-, Dibutyl-,Amyl- und
Hexylamine, 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-, 2-Butoxy-, 2-Methylmercapto-,
2-Äthylmercapto-, 2-Propylmercapto- und 2-Butylmercaptoäthylamin
sowie deren N-Methylderivate und die von den Thioäthern abgeleiteten Sulfone, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin,
Allylamin-, N-Methylcyclohexylamin, Cyclohexylmethylamin,
N-Methylcyclohexylmethylamin, Benzylamin, N-Methyl-
und N-Äthyl-benzylamin, die isomeren Phenylpropylamine,
die ein- oder zweifach durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen substituierten Benzylamine sowie deren N-Methylderivate,
Piperonylamin, Cinnaniylamin-, 2-Phenoxy-, 2-Phenylthio-
und 2-Anilinoäthylamin, 4-Dimethylarainobenzylamin, 2-Dimethylaminoäthylamin,
2-Diäthylaminoäthylamin, 2-Pyrrolidinoäthylamin,
2-Piperidinoäthylamin, 2-Morpholinoäthylamin,
3-Piperidinopropylamin, 3-Morpholinopropylamin, 2-, 3- und
Pyridylmethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Thiomorpholin.
6 0 9 82 b/ U α 6 9
Die erforderlichen Reaktxonstemperaturen verden sowohl vom auszutauschenden Rest X, als auch von der Natur des basischen
Reaktionspartners bestimmt. Ist X ein Chloratom, so liegen die erforderlichen Reaktionstemperaturen zwischen 120 und 180 C.
Am leichtesten reagieren Piperazinderivate, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, am schwersten Ammoniak und sterisch gehinderte
sekundäre Amine. Ersatz von X = Cl durch Tosyloxy- oder Mesyloxyrest erhöht die Reaktionstemperatur um etwa 20 C,
durch Fluor erniedrigt sie um etwa 30 C.
Die Verfahrensprodukte mit einem Wasserstoffatom anstelle von
R sind amphotere Verbindungen mit einem isoelektrischen Punkt
2 h
oberhalb 8. Sofern die Substituenten R und R bis R niedrigmolekulare
Reste darstellen, lösen sie sich sowohl in wäßriger Natron- oder Kalilauge als auch in verdünnten wäßrigen Säuren
recht gut. Ist R kein Wasserstoffatom, sind die Verfahrensprodukte in wäßrigen Alkalien und auch in Wasser praktische
unlöslich. Die Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren, beispielsweise 1n Salzsäure ist, je nach der Natur der Substitu-
1 ■ 4
enten R bis R , sehr variabel und kann bei Raumtemperatur weniger als 0,1 $ aber auch über 10 c/o betragen. Eine besonders gute Löslichkeit in verdünnten wäßrigen Säuren bewirken beispielsweise 2-Piperazinreste im Molekül und niedrigmolekulare sauerstoffunterbrochene Alkylreste als Substituenten an den Sulfonamidgruppen.
enten R bis R , sehr variabel und kann bei Raumtemperatur weniger als 0,1 $ aber auch über 10 c/o betragen. Eine besonders gute Löslichkeit in verdünnten wäßrigen Säuren bewirken beispielsweise 2-Piperazinreste im Molekül und niedrigmolekulare sauerstoffunterbrochene Alkylreste als Substituenten an den Sulfonamidgruppen.
Die Aufarbeitung der Reaktionslösung "erfolgt falls die
im Überschuß eingesetzte basische Reaktionskomponente gut wasserlöslich ist, vorteilhaft in der Weise, daß man in Wasser
einträgt. Zähflüssige Reaktionsmischungen werden vorteilhaft vorher mit Methanol oder Äthanol verdünnt. Aus der alkalischen
Mischung scheiden sich die Reaktionsprodukte in der Regel quantitativ und in vielen Fällen auch sofort kristallin
ab. Zur Isolierung amphoterer Verfahrensprodukte wird der pH der Mischung auf einen pH-Wert zwischen 8,0 und 9,0 eingestellt.
6 09826/0969
Ist die im Überschuss eingesetzte basische Reaktionskomponente schwer wasserlöslich, kann man beispielsweise die Reaktionsmischung in eine wässrige Lösung der dem ausgetauschten Rest
X entsprechenden Säure eintragen und das Verfahrensprodukt als entsprechendes Säuresalz isolieren.
Diese Methode versagt, wenn das entsprechende Säuresalz zu leicht wasserlöslich ist. In diesem Fall wird man vorteilhaft
die Reaktionsmischung in verdünnte Natronlauge eintragen, die Fällung in Essigester aufnehmen und aus der getrockneten und
gegebenenfalls eingeengten Lösung das Endprodukt durch Zugabe von Petroläther fällen. Falls dieses als Base schwer kristallisiert,
überführt man es vorteilhaft in wasserfreiem Medium in ein Säuresalz, beispielsweise durch Zugabe von äthanolischer
Salzsäure zur Essigesterlösung in das Hydrochlorid.
Zum Umkristallisieren der Verfahrensprodukte eigenen sich
beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Mischungen dieser Lösungsmittel
mit Wasser. Ferner auch Essigester, Diisopropyläther, Nitromethan und Butylacetat.
Falls die Verfahrensprodukte eine Thioäthergruppierung enthalten, können sie nachfolgend in üblicher Weise zu den entsprechenden
Sulfoxiden oder Sulfonen oxidiert werden. Die Oxidation führt man vorteilhaft mit Wasserstoffperoxid in Eisessig aus
und verwendet zur Überführung eines Thioäthers in das entsprechende SuIfoxid 1,1 Moläquivalente und zur Überführung
eines Thioäthers in das entsprechende Sulfon etwa 3 Moläquivalente H2O2.
Ferner können Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I,
IT h
in der mindestens einer der Reste R , R"^ oder R ein Wasserstoff
atom bedeutet, in üblicher Weise am Stickstoff durch aliphatische oder araliphatische Reste substituiert werden.
Die Substitution am SuIfonamidstickstoff wird vorteilhaft
in wässriger Natron- oder Kalilauge bei Raumtemperatur ausge-
6098 26/0969
führt. Die Substitution an der* aromatisch gebundenen Aminogruppe
führt man vorteilhaft unter wasserfreien Bedingungen in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Säurebinders,
beispielsweise in Dimethylformamid/Pottasche, Dioxan/Triäthylamin
oder Pyridin durch. Als Reaktionspartner kommen vor allem die von den Resten R , R und R abgeleiteten Halogenide und
SuIfοsäureester, wie beispielsweise Benzylbromid, Allylbromid,
Äthyljodid, Butylbromid, Dimethylsulfat und Diäthylsulfat in
Frage.
Die Basen der allgemeinen Formel I können nachträglich in ihre
Säuresalze übergeführt werden, indem man sie beispielsweise aus einem Überschuss der betreffenden wässrigen Säure, gegebenenfalls
unter Zusatz von Methanol oder Äthanol, umkristallisiert. Sind die gewünschten Salze sehr leicht wasserlöslich,
kann man die Basen beispielsweise in der berechneten Menge der betreffenden wässrigen Säure lösen, die Lösung lyophilisieren
und den Rückstand aus einem organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise Äthanol, Isopropanol, Äthanol-Essigester oder Äthanol—Diisopropyläther Umkristallisieren. Man kann aber
auch die Salzbildung von vornherein in einem organischen Lösungsmittel
durchführen, indem man zu einer Lösung der Base in beispielsweise Diäthyläther, Diisopropyläther, Essigester,
Butylacetat, Aceton oder Äthanol die berechnete Menge oder gegebenenfalls
auch einen Überschuß der betreffenden Säure, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol gelöst, zugibt, worauf das
Salz in der Regel sofort auskristallisiert.
Außer den in den Beispielen genannten Verfahrensprodukten
können beispielsweise die folgenden Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:
4-Benzylamino~6-(A-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-n-propylamid,
-allylamid, -isopropylamid, -di-npropylamid, -diisopropylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid,
-thiomorpholid, -N-methylpiperazid, 2-hydroxyäthylamid und
-furfurylamid, h-(2-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-
1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-isopropylamid, -diisopropylamid,
-pyrrolidid, -morpholid, -N-methyl-4-chloranilid, -N-benzyl-piperazid,
-adamantylamid und -piperidid, 4-(3-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-morpholid, -thiomorpholid, -isopropylamid, -cyclohexylamid, -N-methyl-2-hydroxyäthylamid, -N-methylbenzylamid
und -N-methylanilid, 4-(4-Methoxybenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-pyrrolidid,
-diisopropylamid, -di-n-butylaraid, -adamantylamid, -cyclohexylamid,
-morpholid und -N-phenyl-piperazid, 4-(2-Chlorbenzylamino)-6-(4-metiiyl-piperazin-1
-yl)-benzol-1,3-disulfosäurebis-pyrrolidid,
-morpholid, -isopropylamid, -benzylamid, -2-äthoxyäthylamid, -di-n-butylainid, -cyclohexylamid und -4-methoxyanilid,
h-(3-Chlorbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid,
-piperidid, -N-methyl-2-hydroxyäthylamid und -isopropylamid, 4-(4-Chlorbenzylamino)-6-(4-metliylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispyrrolidid,
-morpholid, -N-methylbenzylamid, -thiomorpholid, -N-phenylpiperazid, -1,2,3»4-teti*ahydroisochinolinamid, -tetrahydro
furfuryl am id und -2-äthoxyäthylamid, 4-(4-Methylbenzylamino)-6-(4-methylpipei'azin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-
morpholid, -piperidid, -N-methyl-tetrahydrofurfurylamid, -N-(2-hydroxyäthyl)-piperazid,
-cyclohexylamid und n-propylamid, 4-(4-Dimethylaminobenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid,
-di-n-propylamid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, —N-methylbenzylamid und -tetrahydrofurfurylamid,
4-(2-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-morpholid, -N-methyl-furfurylamid, -2-thenylamid und -adamantylamid
, 4-(3-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-n-propylamid,
n-butylamid, -N-methyl-hydroxyäthylamid, -4-chlor-N-methylanilid, -2-thenylamid
und -cyclohexylamid, 4-(4-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid,
-pyrrolidid, -isobutylamid, -diisopropylamid, -2-äthoxyäthylamid, -N-phenylpiperazid, -N-methyl-tetrahydrofurfurylamid und
-furfurylamid, 4-(N-Methylbenzylamino)-6-(4-methylpiperazin-
609826/Ü969
1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-morpholid, -di-n-propylamid,
-n-butylamid und -N-methylpiperazid, 4-(2-Methylmercaptoäthylamino)
-6-(4-methylpiperazin-1 -yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispyrrolidid,
-morpholid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid,
-N-methyl-tatrahydrofurfurylamid,
-n-propylamid, -isopropylamid, -di-n-propylamid und -diisopropylamid,
4-(2-Äthylmercaptoäthylamino)-S-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-morpholid, -thiomorpholid, -diisopropylamid, -N-methyl-benzylaraid, -cyclohexylaraid
und -N-methyl-2-hydroxyäthylamid, 4-(2-Äthoxyäthylamino)-6-(4-methylpiperazin-1
-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bismorpholid,
-piperidid, -furfurylamid und -cyclohexylamid,
4-(N-Methy1-tetrahydrofurfurylamino)-6-(4-methylpiperazin-1 yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-morpholid, -npropylamid und -furfurylamid, h-(2-Methylsulfonyläthylamino)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-morpholid, -piperidid, -n-propylamid, -isopropylamid, -di-n-propylamid, -N-phenylpiperazid, -cyclohexylamid, -N-methylanilid
und -benzylamid, 4-(2-Äthylsulfonyläthylamino)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-nbutylamid,
-isobutylamid, -pyrrolidid, -2-äthoxyäthylamid, -morpholid, -N-methylbenzylamid, 2,4-dichloranilid und -cyclohexylamid,
4-Pyrrolidino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid,
-piperidid, -N-methylpiperazid, -diisopropylamid, -n-butylamid, -isopropylamid, -benzylamid,
und -N-methylanilid, 4-Morpholino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-isopropylamid,
-di-n-propylamid, -pyrrolidid, -morpholid, -tetrahydrofurfurylamid, -4-chloranilid
und -N-methylbenzylamid, 4-Cyclohexylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-di-n-propylamid,
-diisopropylamid, -n-propylamid, -isobutylamid, -pyrrolidid, -morpholid, -N-methylbenzylamid, -anilid und -2-äthoxyäthylamid,
4-Diäthylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-morpholid, -di-n-propylamid f -2τmethoxy-N-methylanilid, -benzylaraid und -isobutylamid, 4-Tetrahydrofurfurylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzo1-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-morpholid, -piperidid, -n-
609826/U969
propylamid, -isobutylamid, -di-n-propylamid, -2-hydroxyäthylamid,
-2-äthoxyäthylamid und -benzylamid, 4-Diäthylaminoäthylamino-6-(4-methylpiperazin-i
-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bispyrrolidid,
-morpholid, -n-propylaraid, -diisopropylamid, -benzylamid,
-furfurylamid, -anilid und -N-methylanilid, 4,6-Bis-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfοsäure-bis-diisopropylamid,
-anilid, -n-butylamid, -tetrahydrofurfurylamid,
-N-phenylpiperazid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid und -dibenzylamid,
4-Allylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid,
-piperidid, -hexamethylenimid, -morpholid, -n-propylamid, -isopropylamid, -2-hydroxy-N-methyläthylamid,
-di-n-propylamid, -furfurylamid, -N-methylanilid und -benzylamid.
Als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen für die
therapeutische Anwendung vorwiegend das Hydrochlorid, Sulfat,
Amidosulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Phosphat,
Citrat, Laktat, Fumarat, Laktat und Glucuronat in Frage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie Tierversuche
ergeben haben, ausgeprägte hypotensive Eigenschaften, sowohl
bei oraler als auch bei intraduodenaler und intravenöser Application, ferner auch eine schwach ausgeprägte, coronardilatatorische
und positiv inotrope Wirkung. Da sonstige pharmakologische Effekte fehlen und außerdem die Toxizität sehr niedrig
liegt, sind sie ausgezeichnete Mittel zur Behandlung des Bluthochdrucks, insbesondere der essentiellen Hypertonie.
Als Zubereitungsformen der Präparate kommen vor allem Tabletten,
Dragees, Kapseln und Suppositorien in Frage» die pro Dosierungseinheit zwischen 10 und 200 mg des Wirkstoffs enthalten
können, entweder in freier Form oder in Form der obengenannten Säure- oder Alkalisalze, wobei die Dosierungseinheit
bis zu 90 % an Füll- und Trägermaterial enthalten kann.
Für intravenöse Applikation kommen vor allem wäßrige Lösungen der Säuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von
609826/0969
■ - 15 -
Ampullen mit einem Gehalt vcn 2 bis 50 mS des betreffenden
Wirkstoffs in Frage.
Wirkstoffs in Frage.
Alle diese Zubereitungen können andere therapeutisch aktive
Komponenten, die zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind, beispielsweise Tranquilizer, wie Meprobamat oder Barbiturate,
vor allem aber Saluretika, wie beispielsweise Furosemid oder Hydrochlorothiazid, enthalten.
609826/0969
- 16 Beispiele
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid
5*1,4 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid
(0,1 Mol) werden mit 120 ml Benzylamin 2,5 Stunden bei 110 C gerührt und die heiße Reaktionslösung nachfolgend in 1,0 1 Wasser eingetragen. Nach dreistündigem
Kühlen in Eiswasser wird die kristalline Fällung abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 48,5 g (80 % d.Th.)» Schmelzpunkt 179-181°C
C26H37N5O6S2 + 1/2 C2H5OH (602,8)
Ber. : N 11,6 9ε S 10,6$
Gef. : N 11 ,6 96 S 10,6 ^
Gef. : N 11 ,6 96 S 10,6 ^
4,6-Di-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-clisulfosäure-bismorpholid
44,6 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid (0,1
Mol) werden mit 120 ml N-Methylpiperazin unter Rühren auf dem
Dampfbad erwärmt. Bei ca. 80 C entsteht eine klare Lösung und die Innentemperatur steigt spontan auf 110 C. Kurz danach
kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Man beläßt den
Kristallkuchen noch 10 Minuten bei 110 C und trägt ihn dann
in 0,5 1 Wasser ein. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und aus Nitromethan umkristallisiert
.
Ausbeute 33,8 g (59 % d.Th.), Schmelzpunkt 250°C
C24H4ON6°6S2 (572,8)
Ber.: N 14,7 % S 11,2%
Gef. ι N 14,5 % S 11,0%
Gef. ι N 14,5 % S 11,0%
^-Benzylamino-ö-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylbenzylamid
57,8 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylbenzylamid
(0,1 Mol) werden analog Beispiel 1 mit Benzylamin umgesetzt und das Rohprodukt aus Isopropanol
umkristallisiert.
Ausbeute 50,0 g (77 °/> d.Th.)» Schmelzpunkt 142-143°C
C34H41N5O4S2 (647,8)
Ber.: N 10,9% S 9,9 %
Gef.: N 10,9 % S 9,7 %
Gef.: N 10,9 % S 9,7 %
4,6-Di-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-biscyclohexylamid
^'7»0 g k,6~Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-cyclohexylamid
(0,1 Mol) werden mit 100 ml N-Methylpiperazin 0,5 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen auf 80 C
verdünnt man die Reaktionslösung mit dem gleichen Volumen Äthanol und rührt die Mischung in 1,0 1 Wasser ein. Die
kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann aus Methanol/Dimethylformamid urakristallisiert.
609826/0969
Ausbeute 35,2 g (59 °/o d.Th.)» Zersetzungspunkt 232°C
C28H48N6°4S2 (596,9)
Ber.: N 14,0 # S 10,7
Gef.: N 13,9 # S 10,5
Gef.: N 13,9 # S 10,5
^-Benzylamino-o-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfo
säure-bis-cyclohexylamid
Aus 53,3 g 4-Chlor-6-(J+-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-cyclohexylamid
(0,1 Mol) analog Beispiel 1. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisier t.
Ausbeute 39,5 g (65 °/o d.Th.)f Schmelzpunkt 19^°C
C30H^N5O4S2 (603,9)
Ber.:N11,6#S1O,6$
Gef. : N 11,6 ^έ S 10,6 %
Gef. : N 11,6 ^έ S 10,6 %
4-(4-Pyridylmeth.ylamino)-6-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid
11,0 g 4-Chlor-6-(4»niethylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid
(20 mMol) werden mit 20 ml 4-Pyridylniethylamin h Stunden bei 100 C gerührt. Nachfolgend
trägt man die Reaktionsmischung in 0,2 1 Wasser ein und kristallisiert die kristalline Fällung aus Äthanol um.
Ausbeute: 7,9 g (65 °/o d.Th.), Schmelzpunkt 21S°C
C25H36N6°6S2 + 1/2 C2H50H
6Ü9826/Ü9b9
Ber. j N 14,O 5έ S 10,6
Gef. ι N 13,8 io S 10,4 #
4,6-Di- (4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1 , 3-disulfοsäure-bis-N-methylbenzylamid
.
15,4 g 4,6-Dichlorbenzol-i,3-disulfοsäure-bis-N-methylbenzylamid
(30 mMol) werden mit 20 ml N-Methylpiperazin unter Rühren
auf dem Dampfbad erwärmt. Bei Erreichen von ca. 80°C steigt
die Innentemperatur spontan auf ca. 130°C, Man läßt unter
weiterem Rühren auf 100°C abkühlen, versetzt die Reaktionsmischung dann mit 0,3 1 Wasser und kristallisiert die Fällung
aus Äthanol um*
Ausbeute 17,4 g (91 $> d.Th.), Schmelzpunkt 124°C
C32H44N6°4S2 (64o»9)
Ber. : N 13,1 # S10,0?o
Gef. ζ N 13,1 io S 9,9 #
4,6-Di-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispyrrolidid
Aus 12,4 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid
(30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel
Ausbeute 11,8 g (70 $>
d.Th.), Schmelzpunkt 195°C C24H4ON6°4S2 + 1/2 C2H
Ber.: N 14,9 % S 11,3
Gef.: N 15t1 # S 11,3
6UOi: - ■ / '.!<
^-Benzylamino-ö-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfo
säure-bis-anilid
Aus 52,1 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-di
sulfosäure-bis-anilid (θ,1 Mol) und Benzylamin, analog Beispiel
1. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 28,3 S (^7 # d.Th.), Schmelzpunkt 211°C
Ber.: N 11,8 ^ S 10,8 ^
Gef.: N 11,6 # S 10,6 ^
Gef.: N 11,6 # S 10,6 ^
4-Benzy].amino-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3~disulfosäure-bis-pyrrolidid
51,^ S ii-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid-hydrochlorid
(0,1 Mol) werden analog Beispiel 1 mit Benzylamin umgesetzt und das Rohprodukt aus Äthanol
umkristallisiert.
Ausbeute 3^,2 g (62 $>
d.Th.), Schmelzpunkt 173°C
Ber. : N 12,8 Ji S 11,7
Gef.: N 12,6 ψ S 11,6
Gef.: N 12,6 ψ S 11,6
ino-o-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disuiro
säure-bis-pyrrolidid
6 ü y y 2 h· /
•Μ-
44,8 g 4-Pyrrolidino-6-chlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid
(O,1 Mol) werden rait 100 ml N-Methylpiperazin 2 Stunden bei
130OC gerührt. Die heiße Reaktionslösung wird nachfolgend in
1,0 1 Wasser eingerührt und die kristalline Fällung abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 3^,5 g (67 % d.Th.), Schmelzpunkt I83 - 184°C
C23H37N5O4S2 (511,7)
Ber.: N 13,7 % S 12,5 $>
Gef.: N 13,9 % S 12,6 #
4-(2-Pyridylmethylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzo1-1
, 3-disul:f osäure-bis-pyrrolidid
Aus 51,4 g 4-Ghlor-6-(4-methylpiperazin-1~yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-pyrrolidid-hydrochlorid
und 100 ml 2-Pyridylmethylamin, analog Beispiel 1. Das Endprodukt wird durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt.
Ausbeute 37,8 g (69 <fi d.Th.), Schmelzpunkt 208°C
C25H36N6°4S2 (^8.7)
Ber. : N 15,3 °/> S 11,6 96
Gef. : N 15,5 56 S11,5#
4,6~Di-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzo1.-1,3-disulfοsäure-bisbenzylamid
Aus 16,5 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-benzylamid
(30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 7·
Das rohe Reaktionsprodukt wird zuerst aus Äthanol, dann aus Essigester umkristallisiert.
609826/0969
Ausbeute 11,8 g (64 $ d.Th.), Schmelzpunkt 189°C.
Ber.:N13,7^S1O,5 Gef.: N 13,7 # S 10,6
Beispiel i4
4,6-Di-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bispiperidid
Aus 13»6 g 4,6-Dichlorbenzol-1,3-disulfosäure-bis-piperidid
(30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 7«
Reinigung des Endproduktes durch Umkristallisieren aus Essigester.
Ausbeute 17,1 g (81 % d.Th.), Schmelzpunkt 203°C
C26HUN6°4S2 (568,8)
Ber. : N 1*t,7 # S 11,2 %
Gef. : N 14,5 °/>
S 11 ,1 #
h,6-Di-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid
Aus 14,6 g 4,6-Dichlorbenzol-i ,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid
(30 mMol) und 20 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel
7. Reinigung des Endproduktes durch Umkristallisieren aus Essigester.
Ausbeute 16,8 g (91 </o d.Th.), Schmelzpunkt 175°C
C3OH4ON6°4S2 <612'8)
Ber.: N 13,7 # S 10,4 %
Gef.: N 13,6 # S 10,6 %
609826/0969
Beispiel 16
4-Benzylamino-6- (4-methylpiperazin-i -yl)-benzol-1 , 3-disulfosäure-bis-benzylamid
55,6 g 6-Chlor-^-benzylaminobenzol-i,3-disulfosäure-bis-benzylamid
(0,1 Mol) werden mit 100 ml N-Methylpiperazin 2 Stunden
bei 120 C gerührt. Beim nachfolgenden Eingießen der heißen
Reaktionslösung in 1,0 1 Wasser fällt das Reaktionsprodukt sofort kristallin aus. Das mit Wasser gewaschene und getrocknete
Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Ausbeute 52,5 g (85 $ d.Th.), Schmelzpunkt 2O6°C
C32H37N5O4S2 (619,8)
Ber.: H 11,3 Ji S 10,4 Ji
Gef. : N 11 ,3 °/i> S 10,3 0P
Gef. : N 11 ,3 °/i> S 10,3 0P
Beispiel 17
4~Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid
Aus 55»6 g 6-Chlor-4-benzylaminobenzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid
(0,1 Mol) und 100 ml N-M.ethylpiperazin, analog Beispiel 16.
Ausbeute 48,3 S (78 % d.Th.), Schmelzpunkt 149°C
C32H37N5O4S2 (619,8)
Ber. : N 11 ,3 9& S 10,4 %
Gef.: N 11f5 # S 10,4 $
Gef.: N 11f5 # S 10,4 $
60 98 26/0969
Beispiel 18
4-(2-Pyridylmethylamino)-6-(4-rnethylpiperazin-1-yl)-benzo1-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid
Aus 551 6 g 6-Chlor-4-(2-pyridylmethylamino)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid
(θ, 1 Mol) und 100 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel
Ausbeute 42,5 g (68 % d.Th.), Schmelzpunkt 155 - 156°C
Ber.: N 13,6$ S 10,3
y N 13i5 °h S 10,4
4-Benzylamino-6-(k-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methyl-2-hydroxyäthylamid
42,1 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäui^e-bis-N-methyl-2-hydroxyäthylamid
(0,1 Mol) werden analog Beispiel 1 mit Benzylamin umgesetzt und das Endprodukt durch
Umkristallisieren aus Essigester gereinigt.
Ausbeute 30,5 g (51 $ d.Th.)ι Schmelzpunkt 115 - 116°C
C24H37N5O6S2 + 2 H2O (591,7)
Ber.: C 48,5$ h6,9# N11,8% S 10,8 Ji'
Gef.: Ο49,29έ Η6,89έ N 11,8 % S 10,6 #
Beispiel 20
4-Cyclohexylmethylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid
6 0 9 8 2 6/0969
Analog Beispiel 1, mit Cyclohexylmethylamin anstelle des Benzylamins.
Die Reaktionslösung wird in 1 1 2n HCl eingetragen und das kristallin abgeschiedene Hydrochlorid nach Waschen mit
Wasser und Trocknen bei 100°C aus Essigester-Äthanol (1:1)
umkristallisiert.
Ausbeute 42,5 g (68 % d.Th.), Schmelzpunkt 248 - 250°C
C25H43N5O6S2 + HCl (622,3)
Ber.: N 11,3 % S 10,3 # Cl 5,7 0Jo
Gef.: N 11,2 96 S 10,2$ Cl 6,0 5ε
Gef.: N 11,2 96 S 10,2$ Cl 6,0 5ε
Beispiel 21
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-tetrahydrofurfurylamino-benzol-1,3-disulfonamid-bis-N-raethylanilid
54,8 g 4-Chlor~6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylanilid
(0,1 Mol) werden mit 100 ml Tetrahydro fur fury larnin 2 Stunden auf 110°C erwärmt und die Reaktionslösung dann in 1,5 1 Wasser eingetragen. Die kristalline Fällung
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, auf dem Dampfbad getrocknet und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute 35,8 g (58 c/>
d.Th.), Schmelzpunkt 1^7 - 148°C
C3OH39N5°5S2 <613·8)
Ber. : N11t4# S 10,4 ?έ
Gef. : N 11,2 i> S 10,5 #
Gef. : N 11,2 i> S 10,5 #
^-Cyclohexylamino-o-(4-metliylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulf
ο säure-bis- is obutylaofid-hydro chlor id
51,8 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfo-
609826/0 96 9
säure-bis-isobutylamid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit 80 ml
Cyclohexylamin 2 Stunden bei 110°C gerührt und die Reaktionslösung dann in 2 1 1n HCl eingetragen. Die kristalline Fällung
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das nutschfeuchte
Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 44,5 g (77 % d.Th.)» Schmelzpunkt 245 - 246°C
C25H45N5°4S2 + HC1
Ber.: N 12,1% S 11,1% Cl 6,1%
Gef.: N 12,0 % S 11,1 % Cl 6,3 %
Gef.: N 12,0 % S 11,1 % Cl 6,3 %
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-isobutylamid
Analog Beispiel 22, mit Benzylamin anstelle des Cyclohexylamine. Die Reaktionslösung wird in 1,5 1 Wasser eingetragen
und das kristallin abgeschiedene Rohprodukt durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt.
Ausbeute 4o,O g (72 % d.Th.), Schmelzpunkt 1690C
Ber.: N 12,7 % S 11,6%
Gef.: N 12,4 % S 11,6 %
Gef.: N 12,4 % S 11,6 %
4-(2-Chlorbenzylamino)-6~(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3
disulfosäure-bis-hexamethylenimid-hydrochlorid
57,0 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfo
säure-bis-hexaraethylenimid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit
609826/0969
80 ml 2-Chlorbenzylamin 3 Stunden bei 110 C gerührt. Die warme
Reaktionslösung wird dann, mit 0,3 1 Äthanol verdünnt und die Mischung in 1,5 1 2n HCl eingerührt. Das kristallin abgeschiedene
Hydrochlorid wird durch Umkristallisieiei aus Äthanol-Essigester
(1:1) gereinigt.
Ausbeute 38,2 g (56 $>
d.Th.), Schmelzpunkt 176 - 1780C
°4S2 + HC1
Ber.: N 10,4 # S 9,5 °h Cl 10,5 %
Gef.: N 10,2 ?6 S 9,6 # Cl 10,8 ^
Gef.: N 10,2 ?6 S 9,6 # Cl 10,8 ^
^-Benzylamino-o-^-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-hexamethylenimid-hydrochlorid
Analog Beispiel 24, mit Benzylamin anstelle des 2-Chlorbenzyl
amins.
Ausbeute 51,8 g (81 $>
d.Th.), Schmelzpunkt 137 - 138°C C30H45N5O4S2 + HCl (640,3)
Ber.: N 10,9 % S 10,0 $ Cl 5,5 #
Gef.: N 11,0 0Jo S 9,9 % Cl 5,8 #
Gef.: N 11,0 0Jo S 9,9 % Cl 5,8 #
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-piperonylaminobenzol-1,3-disulfo
säure-bis-pyrrolidid
Analog Beispiel 10, mit 80 ml Piperonylamin anstelle des Benzylamins.
Das aus Äthanol umkristallisierte und bei 80°C getrocknete
Reaktionsprodukt enthält ein halbes Moläquivalent
609828/Q969
Kristall-Äthanol.
Ausbeute 37,3 S (61 % d.Th.), Schmelzpunkt 118°C und Gasentw.
C27H37N5O6S2 + 1/2 C2H5OH (614,9)
Ber. : N 1 1 , 4 $ S 10,4 5έ
Gef.: N 11,fc # S 10,5 #
Gef.: N 11,fc # S 10,5 #
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-^-(3-phenylpropylamino)-benzol-1
, 3-d.isulfosäure-bis-morpholid-hydrochlorid
Analog Beispiel 1, mit 3-Phenylpropylamin anstelle des Benzylamins
und einer Reaktionstemperatur von 120C.
Ausbeute ^5,8 g (7I % d.Th.), Schmelzpunkt 1670C und Gasentw.
Beispiel 28
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(^-phenyl-piperazid)
66,0 g 4-Chlor-(^-meth^^lpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(4-phenyl-piperazid)
(0,1 Mol) werden mit 130 ml Benzylamin 2 Stunden auf 110 C erwärmt und die Reaktionslösung
nachfolgend in 0,6 1 Wasser eingerührt. Nach dem Absaugen und Vaschen mit Wasser wird die nutschfeuchte Fällung aus
Äthanol-Dimethylformamid (ca. 3*Ό umkristallisiert.
Ausbeute 38,5 g (53 $>
d.Th.), Schmelzpunkt 201-202°C Beispiel 29
609826/096 9
^-Benzylamino-ö- (4-meth.ylpiperazin.-1 -yl) -benzol- 1 , 3-disulfosäure-bis-(2-chlorbenzylamid)
Aus 61,8 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(2-chlorbenzylamid)
(0,1 Mol) und Benzylamin, analog Beispiel 28.
Ausbeute 48,8 g (71 cß>
d.Th.), Schmelzpunkt 20k°C Beispiel 30
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-morpholinobenzol-1,3-disulfosäurebisis
obutyl amid
Analog Beispiel 22, mit Morpholin anstelle des Cyclohexylamine.
Nach dem Eintragen der Reaktionslösung in Wasser wird die Fällung aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 33,5 g (63 0J0 d.Th.)» Schmelzpunkt 180°C
Beispiel 31
6-(4~Methylpiperazin-1-yl)-h-. tetrahydrofurfurylaminobenzol-1,3^dIsUIfosäure-bis-(4-phenyl-piperazid)
Analog Beispiel 28, mit Tetrahydrofurfurylarain anstelle des
Benzylamins. Das Rohprodukt wird zuerst aus Äthanol-Essigester (1:1) und dann aus Nitromethan umkristallisiert.
Ausbeute 28,0 g (39 # d.Th,), Schmelzpunkt 14O-142°C "
Beispiel 32
^-Benzylamino-o-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(i,2,3,4-tetrahydro-isochinolid)
6 09826/0 969
60,1 g ^-Chlor-o-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(i,2,3,4-tetrahydro-isochinolid)
(0,1 Mol) und 100 ml Benzylamin werden 2 Stunden auf 110 C erwärmt. Nach dem
Eintragen der Reaktionslösung in 0,6 1 Wasser wird die kristalline Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
aus Nitromethan umkristallisiert.
Ausbeute 4o,5 g (60 # d.Th.), Schmelzpunkt i8*f°C
Beispiel 33
^-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-(2-äthoxyäthylamid)
55»O g 't-Chlor-6-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzol~1,3-disulfosäure-bis-(2-äthoxyäthylamid)-hydrochlorid
(0,1 Mol) werden mit 80 ml Benzylamin 2 Stunden auf 110 C erwärmt, die Reaktionslösung nachfolgend in 0,6 1 Wasser eingetragen und die kristalline
Fällung, nach Waschen mit Wasser, aus Äthanol umkristallisiert,
Ausbeute 32,6 g (56 % d.Th.), Schmelzpunkt 15^-155°C
Beispiel 3^
6- (4-Methylpiperazin-1 -yl)-4-piperid.iriobenzol-1 , 3-disulf osäure-bis-(2-äthoxyäthylamid)
Analog Beispiel 33, mit Piperidin anstelle des Benzylamins und 2 Stunden Rückfluß.
Ausbeute ^3,8 g (78 # d.Th.), Schmelzpunkt 1680C
609826/0969
- 3Θ -
Beispiel 35
4-Benzylamino-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylfurfurylamid-lrydrochlorid
59,4 g 4-Chlor-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzol-1,3-disulfosäure-bis-N-methylfurfurylamid
(0,1 Mol) werden mit 120 ml Benzylarain 2 Stunden auf 110 C erwärmt. Die Reaktionslösung
wird in 1,0 1 1n HCl eingetragen, die amorphe Fällung dekantierend
abgetrennt, aus Äthanol/in HCl (1:1O) umgefällt und das kristalline Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 43,5 S (&5 ¥>
d.Th.), Schmelzpunkt 165-166°C
6O98 2.i/0 9-6 9
Claims (2)
1. Basisch substituierte Benzol-1,3-disulfonamide der allgemeinen
Formel I
(I)
worin R einen niedrigraolekularen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom,
einen gegebenenfalls verzweigten, durch 0, S, SO2 oder N unterbrochenen oder durch eine Hydroxygruppe
substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, R einen gegebenenfalls
verzweigten, durch 0, S oder N unterbrochenen oder durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl oder Heteroaralkylrest,
der gegebenenfalls im aromatischen Ring durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste und/oder Halogenatome
substituiert und/oder im aliphatischen Teil durch 0, S, SO, SO oder N unterbrochen ist, R^ ein Wasserstoffatom
oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R ein Wasserstoff
atom, einen Allylrest, einen niedrigmolekularen Alkylrest, der gegebenenfalls durch 0, S, SO, S0p oder
N unterbrochen ist, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest,
der im aromatischen Ring ein- oder zweifach durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste oder eine gegebenenfalls
mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe substituiert
sein kann oder den 2-Furylmethyl, den 2-Tetrahydrofurylmethyl-
oder einen der isomeren Pyridylmethyl-
1 2 reste bedeuten, wobei die Reste R und R auch durch einfache Kohl enstoffbindung oder über 0, S oder N mit-ein-
60982b/09b9
.R-7 ■.-.",. ..-ander
verbunden sein und/oder die Gruppe N"^" κ einen
Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino·
oder 4-Alkylpiperazin-i-yl-Rest bedeuten können, sowie
Säuresalze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
. Formel II
worin X ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest
bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R-
(III)
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin X die obige !Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat
der allgemeinen Formel V
6098267-096
ORIGINAL INSPECTED
- 39--
HN N-R (V)
12 3 h umsetzt, wobei R, R , R , R und R die obigen Bedeutungen
besitzen,
und gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der
allgemeinen Formel I, in der wenigstens eine NH-Gruppe vorhanden ist, alkyliert oder aralkyliert, einen Thioäther
zum entsprechenden Sulfon oder zur SuIfoxyverbindung oxydiert und/oder die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls
anschließend durch Behandlung mit Säuren in Säuresalze überführt.
3· Pharmazeutische Produkte mit hypotensiver Wirksamkeit,
bestehend aus oder enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
h, Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten
mit hypotensiver Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
609826/0969
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742459394 DE2459394A1 (de) | 1974-12-16 | 1974-12-16 | Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES443351A ES443351A1 (es) | 1974-12-16 | 1975-12-10 | Procedimiento para la preparacion de benceno - 1,3 - disul- fonamidas sustituidas con radicales basicos. |
| NL7514449A NL7514449A (nl) | 1974-12-16 | 1975-12-11 | Werkwijze voor het bereiden van basisch gesubsti- tueerde benzeen-1,3-disulfonamiden. |
| SE7514112A SE7514112L (sv) | 1974-12-16 | 1975-12-15 | Basiskt substituerade bensen-l,3-disulfonamider och forfarande for deras framstellning |
| DK569375A DK569375A (da) | 1974-12-16 | 1975-12-15 | Basisk substituerede benzen-1,3-disulfonamider samt deres fremstilling og anvendelse |
| LU74011A LU74011A1 (de) | 1974-12-16 | 1975-12-15 | |
| BE162779A BE836684A (fr) | 1974-12-16 | 1975-12-16 | Benzene-1,3-disulfonamides a substituants basiques leur preparation et leurs applications |
| JP50149201A JPS5191275A (de) | 1974-12-16 | 1975-12-16 | |
| FR7538493A FR2294705A1 (fr) | 1974-12-16 | 1975-12-16 | Benzene-1,3-disulfonamides a substituants basiques, leur preparation et leurs applications |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742459394 DE2459394A1 (de) | 1974-12-16 | 1974-12-16 | Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2459394A1 true DE2459394A1 (de) | 1976-06-24 |
Family
ID=5933524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742459394 Pending DE2459394A1 (de) | 1974-12-16 | 1974-12-16 | Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5191275A (de) |
| BE (1) | BE836684A (de) |
| DE (1) | DE2459394A1 (de) |
| DK (1) | DK569375A (de) |
| ES (1) | ES443351A1 (de) |
| FR (1) | FR2294705A1 (de) |
| LU (1) | LU74011A1 (de) |
| NL (1) | NL7514449A (de) |
| SE (1) | SE7514112L (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092585A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Biovitrum Ab | Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders |
| WO2008129288A3 (en) * | 2007-04-19 | 2008-12-31 | Boehringer Ingelheim Int | Disulfonamides useful in the treatment of inflammation |
| US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19941559A1 (de) * | 1999-09-01 | 2001-03-15 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Bissulfonamiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidömie |
-
1974
- 1974-12-16 DE DE19742459394 patent/DE2459394A1/de active Pending
-
1975
- 1975-12-10 ES ES443351A patent/ES443351A1/es not_active Expired
- 1975-12-11 NL NL7514449A patent/NL7514449A/xx unknown
- 1975-12-15 SE SE7514112A patent/SE7514112L/xx unknown
- 1975-12-15 DK DK569375A patent/DK569375A/da unknown
- 1975-12-15 LU LU74011A patent/LU74011A1/xx unknown
- 1975-12-16 BE BE162779A patent/BE836684A/xx unknown
- 1975-12-16 FR FR7538493A patent/FR2294705A1/fr active Granted
- 1975-12-16 JP JP50149201A patent/JPS5191275A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092585A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Biovitrum Ab | Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders |
| US6969710B2 (en) | 2001-05-11 | 2005-11-29 | Biovitrum Ab | Compounds |
| US7173035B2 (en) * | 2001-05-11 | 2007-02-06 | Biovitrum Ab | Arylsulfonamide compounds |
| US7319097B2 (en) | 2001-05-11 | 2008-01-15 | Biovitrum Ab | Compounds |
| EA009647B1 (ru) * | 2001-05-11 | 2008-02-28 | Биовитрум Аб | Арилсульфонамидные соединения и их применение для лечения ожирения и диабета типа ii |
| US7566715B2 (en) | 2001-05-11 | 2009-07-28 | Biovitrum Ab | Substituted sulfonamide compounds useful for the prophylaxis and treatment of conditions relating to obesity, type II diabetes and/or disorders of the central nervous system |
| US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
| WO2008129288A3 (en) * | 2007-04-19 | 2008-12-31 | Boehringer Ingelheim Int | Disulfonamides useful in the treatment of inflammation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK569375A (da) | 1976-06-17 |
| LU74011A1 (de) | 1976-11-11 |
| NL7514449A (nl) | 1976-06-18 |
| FR2294705B1 (de) | 1978-12-01 |
| BE836684A (fr) | 1976-06-16 |
| FR2294705A1 (fr) | 1976-07-16 |
| ES443351A1 (es) | 1977-05-01 |
| SE7514112L (sv) | 1976-06-17 |
| JPS5191275A (de) | 1976-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE897405C (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine | |
| DE2461861A1 (de) | 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2415082A1 (de) | Disubstituierte piperazine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2526983A1 (de) | Pyrido/1,2-a/pyrimidinon-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2459394A1 (de) | Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1470194C3 (de) | 1,3,3-trisubstituierte 4-0mega-(Aminoalkyl) -2-pyrrolidinone und-2-thiopyrrolidinone | |
| DE1122541B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren | |
| DE1251765B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5H - Dihydrothiopyrano [4 3 d] pynmidinen | |
| DE2534962B2 (de) | cis-3,4-Ureylenthiophan-l,1-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2135172A1 (de) | 2 Styrylchinazolindenvate und ihre Saureadditionsprodukte, Verfahren zum Her stellen solcher Substanzen und die daraus hergestellten Arzneimittel | |
| DE2060386A1 (de) | Benzolsulfonsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2442851A1 (de) | Basisch substituierte 3-sulfamoylbenzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2517183A1 (de) | Basisch substituierte 5-sulfamoyl- anthranilsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1198354B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen | |
| DE2823712C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pleuromutilin-Derivaten | |
| DE2239846A1 (de) | Basisch substituierte benzol-1,3disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1801205A1 (de) | Aminoalkylierte Thioaether von 2-Mercaptoindolen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE953798C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Nicotinsaeureamide | |
| DE2334562A1 (de) | Basisch substituierte benzol-1,3-disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1220434B (de) | Verfahren zur Herstellung von am kernstaendigen Stickstoffatom substituierten 2-Sulfamyl-4-trifluormethylanilin-Verbindungen | |
| DE2116213A1 (de) | Piperazinderivate | |
| DE938017C (de) | Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumsalzen von 4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesaeurealkylestern | |
| DE1937629A1 (de) | Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyrimidine | |
| DE944854C (de) | Verfahren zur Herstellung von halogenierten 8-Oxychinolinverbindungen | |
| DE2718871B2 (de) | N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck |