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JP4880471B2 - 代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子 - Google Patents

代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子 Download PDF

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Description

Figure 0004880471
 本発明は式Ｉで示される代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)調節因子としての新規化合物を提供する。該化合物は中枢神経系障害たとえば認知低下、統合失調症の陽性陰性両症状などやmGluR5による調節を受ける他の障害の治療に有効である。
発明の背景
グルタミン酸は哺乳動物中枢神経系(CNS)の主要アミノ酸伝達物質であり、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体(iGluRsすなわちNMDA、AMPAおよびカイニン酸)と代謝型グルタミン酸受容体(mGluRs)の活性化を通じて興奮性シナプス神経伝達を媒介する。iGluRsは速い興奮性伝達を担うが(Nakanishi S et al. (1998) Brain Res Brain Res Rev. 26:230-235)、mGluRsはもっと調節的な役割を担い、シナプス効率の微調整に寄与する。グルタミン酸は多数の生理的機能たとえば長期増強(LTP)など学習記憶の基礎をなすと考えられる過程だけでなく、心血管調節、知覚、およびシナプス可塑性の発現などにも関与する。加えて、グルタミン酸は種々の神経/精神疾患の病態生理でも、特にグルタミン酸神経伝達にアンバランスが生じるときには、重大な役割を果たす。
mGluRsは7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体ファミリーをなす。ファミリーを構成する8メンバーはその配列相同性と薬理学的特性に応じて3グループ(グループＩ、IIおよびIII )に分かれる(Schoepp DD et al.(1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476)。mGluRsの活性化は多種多様な細胞内応答と種々の情報伝達カスケードの活性化とをもたらす。mGluRsのうちmGluR5サブタイプは神経精神疾患に見られる神経伝達の過不足を相殺する働きがあり、大いに重要である。mGluR5はグループＩに属し、その活性化によりGタンパク質依存機構を介した細胞応答が開始する。mGluR5はホスホリパーゼCに結合し、ホスホイノシチドの加水分解と細胞内カルシウム動員とを刺激する。
mGluR5タンパク質はシナプス後肥厚部に隣接するシナプス後要素中に局在することがすでに示されており(Lujan R et al. (1996) Eur J Neurosci. 8:1488-500; Lujan R et al. (1997) J Chem Neuroanat. 13:219-41)、またシナプス前要素中ではめったに検出されない(Romano C et al. (1995) J Comp Neurol. 355:455-69)。従ってmGluR5は神経伝達物質に対するシナプス後応答を加減することが、または神経伝達物質の放出を調節することが、できる。
CNSにおいて、mGluR5レセプターはCNSでは皮質、海馬、尾状被殻および側座核などに豊富に存在する。これらの脳領域は情動、動機付け過程、および認知機能の様々な側面に関与することがすでに示されているため、mGluR5調節因子は治療上重要であると見込まれる。
サブタイプ選択的mGluR5調節因子の開発では、多様な潜在適応症が標的として提案されてきた。たとえばてんかん、神経因性および炎症性の疼痛、多数の精神障害(不安障害や統合失調症など)、運動障害(パーキンソン病など)、神経保護(脳卒中、頭部損傷)、偏頭痛、中毒/薬物依存症などである(概説として、Brauner-Osborne H et al. (2000) J Med Chem. 43:2609-49; Bordi F and Ugolini A (1999) Prog Neurobiol. 59:55-79; Spooren W et al. (2003) Behav Pharmacol: 14:257-77を参照)。
NMDA型受容体の機能低下として現れるグルタミン酸系の機能低下を統合失調症の推定原因とする仮説がここ数年、支持を強めてきた(概説として、Goff DC and Coyle JT (2001) Am J Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A et al. (2001) Annu Rev Pharmacol Toxicol. 41: 237-260を参照)。グルタミン酸系神経伝達の機能不全を示唆する証拠を支持するのは、グルタミン酸受容体サブタイプNMDAのアンタゴニストが統合失調症の一通りの症状と生理的な症候発現たとえば前頭部低活性、先行刺激抑制障害および皮質下ドーパミン放出の高進を再現しうるという発見である。加えて臨床研究が示唆するところによれば、mGluR5アレル頻度はある種のコホートでは統合失調症に関連付けられるし(Devon RS et al. (2001) Mol Psychiatry. 6:311-4)、また統合失調症脳の皮質錐体細胞層ではmGluR5メッセージの増大が見られた(Ohnuma T et al. (1998) Brain Res Mol Brain Res. 56:207-17)。
神経/精神障害へのmGluR5の関与を裏付けるのは、グループＩmGluRsのin vivo活性化が多様な脳領域で主にmGluR5の活性化を介してNMDA型受容体の増強作用を誘発することを示す証拠である(Mannaioni G et al. (2001) Neurosci. 21:5925-34; Awad H et al. (2000) J Neurosci. 20:7871-7879; Pisani A et al. (2001) Neuroscience 106:579-87; Benquet P et al. (2002) J Neurosci. 22:9679-86)。
記憶過程におけるグルタミン酸塩の役割もまた、ここ10年のうちに確証された(Martin SJ et al. (2000) Annu. Rev. Neurosci. 23: 649-711; Baudry M and Lynch G (2001) Neurobiol Learn Mem. 76:284-297)。学習記憶におけるmGluR5の役割はmGluR5ヌル変異マウスの使用により強く裏付けられた。これらのマウスは空間学習・記憶という2課題の選択的喪失と、CA1 LTPの減退とを示す(Lu et al. (1997) J Neurosci. 17:5196-5205; Schulz B et al. (2001) Neuropharmacology. 41:1-7; Jia Z et al. (2001) Physiol Behav. 73:793-802; Rodrigues et al. (2002) J Neurosci. 22:5219-5229)。
mGluR5がNMDA型受容体(NMDARs)媒介性シナプス電流の増強に関与するという発見は、この受容体のアンタゴニストが認知改善薬としてだけでなく、NMDARs機能の選択的に改善によって作用する新規の抗精神病薬としても、有効でありうるという可能性を提起する。
NMDARsの活性化は統合失調症に関連する神経回路内の機能低下NMDARsを増強する可能性がある。最近のin vivoデータは、mGluR5活性化が認知低下および統合失調症の陽性陰性両症状を治療するための新規の効果的なアプローチとなるかもしれないことを強く示唆する(Kinney GG et al. (2002) 43:292)。
従って、mGluR5は神経/精神疾患治療のための潜在的な薬剤標的と考えられる。この場合に治療可能な疾患に含まれるのは不安障害、注意障害、摂食障害、精神病性障害、認知障害、人格障害、物質関連障害などである。
今日のmGluR5機能調節因子はほとんどがグルタミン酸塩、キスカル酸またはフェニルグリシンの構造アナログとして開発されてきたが(Schoepp DD et al.(1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476)、グルタミン酸塩結合部位に作用するin vivo活性の、選択的mGluR5調節因子の開発は多大の困難を伴った。選択的調節因子を開発する新たな道は、アロステリック機構を通じて作用する分子、すなわち高保存性のオルトステリックな結合部位(orthosteric binding site)とは異なる部位に結合することにより受容体を調節する分子の特定である。
最近、正のmGluR5アロステリック調節因子がそうした道に沿う新規の薬理作用化合物として浮上してきた。mGluR1やmGluR2、mGluR4、mGluR5ではこの種の分子がすでに発見されている(Knoflach F et al. (2001) Proc Natl Acad Sci USA. 98: 13402-13407; O’Brien JA et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:731-40; Johnson K et al. (2002) Neuropharmacology 43:291; Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Marino MJ et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(23):13668-73; 概説としてはMutel V (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8を参照)。DFBおよび関連分子はmGluR5の正のアロステリック(ただしin vitro作用の弱い)調節因子として開示されている(O’Brien JA et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:731-40)。最近ベンズアミド系のmGluR5調節因子に特許が付与された(国際公開公報第WO 2004/087048号明細書)。新種の正のアロステリック調節因子(アミノピラゾール誘導体)も開示されている(C.W. Lindsley et al. (2004) J Med Chem. Epub 10/23/04jm 049400d)。
本発明の化合物は、具体的に開示されているいずれの化合物とも構造的に関連しない。
本発明は人間を含む哺乳動物の病気を治療または予防する方法であって、その治療または予防がmGluR5調節因子の神経調節作用によって左右または促進されることを特徴とする方法に関する。
発明の概要
本発明では、架橋AまたはBによって置換される新規化合物が提供されるが、該化合物は炭素、窒素、硫黄および酸素より独立に選択される原子を含む不飽和5員または6員アリールまたはヘテロアリール環を有する。本発明はまた、該化合物に由来する許容可能な医薬品を開示する。
本発明の化合物は、正のmGluR5アロステリック調節因子の神経調節作用によって左右されるCNS障害たとえば認知低下の治療に、また統合失調症の陽性陰性両症状の治療に、有効である。
発明の詳細な説明
本発明では、一般式Ｉ
Figure 0004880471
 〔式中
Wは原子数が5〜7個のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環である;
R1とR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシを表すか、またはR1とR2は共にC3〜C7シクロアルキル環、カルボニル結合C=Oまたは炭素二重結合を形成する;
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す;
Aはアゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=O)-、NR8S(=O)2-、C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-O-、C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、-C(=NOR8)NR9-、- NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-O-N=CH-、または式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5およびR6は独立に前記のとおりである;
D、E、F、GおよびHは独立に炭素基、酸素、窒素、硫黄、または二重結合を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基である;
Bは単結合、-C(=O)-C0〜C2アルキル-、-C(=O)-C2〜C6アルケニル-、-C(=O)-C2〜C6アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)-C0〜C2アルキル-、-C(=NOR8)-C0〜C2アルキル-または-C(=NOR8)NR9-C0〜C2アルキル-を表す; R8とR9は独立に前記のとおりである;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される新規化合物またはそうした化合物の製薬上許容しうる塩、水和物または溶媒和物が提供される。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
前記の定義で、用語「C1〜C6アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシルなどの基を含む。
「C2〜C6アルケニル」はエテニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、4-ペンテニルなどの基を含む。
「C2〜C6アルキニル」はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどの基を含む。
「ハロゲン」はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素などの原子を含む。
「シクロアルキル」はヘテロ原子を含まない随意置換型の炭素環たとえば単環、二環および三環式の飽和炭素環、それに縮合環系をいう。そうした縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などのような縮合環系を形成するための部分または完全不飽和環たとえばベンゼン環を含んでもよい。シクロアルキルはスピロ縮合環系などの縮合環系を含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、1,2,3,4,-テトラヒドロナフタレンなどである。
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、Sより独立に選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ含む随意置換型の炭素環たとえば単環、二環および三環式の飽和炭素環、それに縮合環系をいう。そうした縮合環系は、ベンゾ縮合環系を形成するための部分不飽和または完全不飽和環たとえばベンゼン環を含んでもよい。ヘテロシクロアルキルの例はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオフェン、インドリン、イソキノリンなどである。
「アリール」はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどのようなC6〜C10アリール基を含む。
「アリールアルキル」はベンジル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、1-フェニルプロピル基、2-フェニルプロピル基、3-フェニルプロピル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基などのようなC6〜C10アリール-C1〜C3アルキル基を含む。
「ヘテロアリール」は酸素、窒素または硫黄より選択される1-4個のヘテロ原子を有し次のような環を形成する5-10員複素環基を含む: フリル(フラン環)、ベンゾフラニル(ベンゾフラン)、チエニル(チオフェン)、ベンゾチオフェニル(ベンゾチオフェン)、ピロリル(ピロール環)、イミダゾリル(イミダゾール環)、ピラゾリル(ピラゾール環)、チアゾリル(チアゾール環)、イソチアゾリル(イソチアゾール環)、トリアゾリル(トリアゾール環)、テトラゾリル(テトラゾール環)、ピリジル(ピリジン環)、ピラジニル(ピラジン環)、ピリミジニル(ピリミジン環)、ピリダジニル(ピリダジン環)、インドリル(インドール環)、イソインドリル(イソインドール環)、ベンゾイミダゾリル(ベンゾイミダゾール環)、プリニル基(プリン環)、キノリル(キノリン環)、フタラジニル(フタラジン環)、ナフチリジニル(ナフチリジン環)、キノキサリニル(キノキサリン環)、シンノリル(シンノリン環)、プテリジニル(プテリジン環)、オキサゾリル(オキサゾール環)、イソオキサゾリル(イソオキサゾール環)、ベンゾオキサゾリル(ベンゾオキサゾール環)、ベンゾチアゾリル(ベンゾチアゾール環)、フラザニル(フラザン環)など。
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール-C1〜C3アルキル基(ヘテロアリールの例は前記のとおりである)たとえば2-フリルメチル基、3-フリルメチル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、1-イミダゾリルメチル基、2-イミダゾリルメチル基、2-チアゾリルメチル基、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、1-キノリルメチル基などを含む。
「溶媒和物」は溶質(たとえば式Ｉ化合物)と溶媒とによって形成される可変化学量論複合体をいう。溶媒は好ましくは水などの製薬上許容しうる溶媒であり、そうした溶媒は溶質の生物活性を妨げない。
「随意に」は、この用語の被修飾事象が起きても起きなくてもよいことを意味し、起きる事象と起きない事象の両方を包含する。
用語「置換(された)」は名前を挙げられた置換基による置換をいい、特に断らない限り多重置換も許容される。
好ましい本発明化合物は次の式I-A
Figure 0004880471
 〔式中
R1とR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシを表すか、またはR1とR2は共にC3〜C7シクロアルキル環、カルボニル結合C=Oまたは炭素二重結合を形成する;
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す;
Aはアゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=O)-、NR8S(=O)2-、C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-O-、C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、-C(=NOR8)NR9-、- NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-O-N=CH-、または式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5およびR6は独立に前記のとおりである;
D、E、F、GおよびHは独立に炭素基、酸素、窒素、硫黄、または二重結合を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基である;
Bは単結合、-C(=O)-C0〜C2アルキル-、-C(=O)-C2〜C6アルケニル-、-C(=O)-C2〜C6アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)-C0〜C2アルキル-、-C(=NOR8)-C0〜C2アルキル-または-C(=NOR8)NR9-C0〜C2アルキル-を表す; R8とR9は独立に前記のとおりである;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物、またはそうした化合物の製薬上許容しうる塩、水和物または溶媒和物である。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
さらに好ましい本発明化合物は次の式I-B
Figure 0004880471
 〔式中
R1とR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシを表すか、またはR1とR2は共にC3〜C7シクロアルキル環、カルボニル結合C=Oまたは炭素二重結合を形成する;
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す;
A中のD、EおよびGは独立に請求項1でAについて定義したとおりである;
Bは単結合、-C(=O)-C0〜C2アルキル-、-C(=O)-C2〜C6アルケニル-、-C(=O)-C2〜C6アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)-C0〜C2アルキル-、-C(=NOR8)-C0〜C2アルキル-または-C(=NOR8)NR9-C0〜C2アルキル-を表す; R8とR9は独立に前記のとおりである;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物、またはそうした化合物の製薬上許容しうる塩、水和物または溶媒和物である。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
特に好ましい本発明化合物は式I-C
Figure 0004880471
 〔式中
R1とR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシを表すか、またはR1とR2は共にカルボニル結合C=Oまたは炭素二重結合を形成する;
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す;
Bは単結合、-C(=O)-C0〜C2アルキル-、-C(=O)-C2〜C6アルケニル-、-C(=O)-C2〜C6アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)-C0〜C2アルキル-、-C(=NOR8)-C0〜C2アルキル-または-C(=NOR8)NR9-C0〜C2アルキル-を表す; R8とR9は独立に前記のとおりである;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物、またはそうした化合物の製薬上許容しうる塩、水和物または溶媒和物である。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
さらなる好ましい本発明化合物は式I-D
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物、またはそうした化合物の製薬上許容しうる塩、水和物または溶媒和物である。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
別の態様では、本発明の化合物は式(I-E)
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で表されるか、またはその制約上許容しうる塩である。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
さらなる態様では、本発明の化合物は式(I-F)
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で表されるか、またはその制約上許容しうる塩である。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の別の態様は式I-G
Figure 0004880471
 〔式中
R1とR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシを表すか、またはR1とR2は共にC3〜C7シクロアルキル環、カルボニル結合C=Oまたは炭素二重結合を形成する;
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基を表す;
Aはアゾ-N=N-、エチル、エテニル、エチニル、-NR8C(=O)-、NR8S(=O)2-、C(=O)NR8-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR8-、-C(=O)-O-、-O-、C(=O)-、-C(=NR8)NR9-、-C(=NOR8)NR9-、- NR8C(=NOR9)-、=N-O-、-O-N=CH-、または式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5およびR6は独立に前記のとおりである;
D、E、F、GおよびHは独立に、Aとの関連で前に定義したとおりである。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基である;
Bは単結合、-C(=O)-C0〜C2アルキル-、-C(=O)-C2〜C6アルケニル-、-C(=O)-C2〜C6アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)-C0〜C2アルキル-、-C(=NOR8)-C0〜C2アルキル-または-C(=NOR8)NR9-C0〜C2アルキル-を表す; R8とR9は独立に前記のとおりである;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物である。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の一実施態様は式I-H
Figure 0004880471
 〔式中
R1とR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシを表すか、またはR1とR2は共にC3〜C7シクロアルキル環、カルボニル結合C=Oまたは炭素二重結合を形成する;
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基である;
A中のD、EおよびGは独立に、Aとの関連で前に定義したとおりである;
Bは単結合、-C(=O)-C0〜C2アルキル-、-C(=O)-C2〜C6アルケニル-、-C(=O)-C2〜C6アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)-C0〜C2アルキル-、-C(=NOR8)-C0〜C2アルキル-または-C(=NOR8)NR9-C0〜C2アルキル-を表す; R8とR9は独立に前記のとおりである;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕で示される化合物を含む。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の一実施態様は式I-I
Figure 0004880471
 〔式中
R1とR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシを表すか、またはR1とR2は共にカルボニル結合C=Oまたは炭素二重結合を形成する;
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基を表す;
Bは単結合、-C(=O)-C0〜C2アルキル-、-C(=O)-C2〜C6アルケニル-、-C(=O)-C2〜C6アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-C0〜C2アルキル-、-S(=O)2-NR8-C0〜C2アルキル-、-C(=NR8)-C0〜C2アルキル-、-C(=NOR8)-C0〜C2アルキル-または-C(=NOR8)NR9-C0〜C2アルキル-を表す; R8とR9は独立に前記のとおりである;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕で示される化合物を含む。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の一実施態様は式I-J
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基を表す;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕で示される化合物を含む。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の一実施態様は式I-K
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基を表す;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕で示される化合物を含む。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の一実施態様は式I-L
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基を表す;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物を含む。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の一実施態様は式I-M
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基を表す;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物を含む。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
本発明の一実施態様は式I-N
Figure 0004880471
 〔式中
PとQは各々独立に選択され、かつ式
Figure 0004880471
 (式中
R3、R4、R5、R6およびR7は独立に水素、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、-ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR8R9、-C(=NR10)NR8R9、N(=NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR8R9、-C(=O)R8、-C(=O)2R8、-C(=O)NR8R9、-C(=NR8)R9または-C(=NOR8)R9置換基であり、随意に2置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(C1〜C3アルキルアリール)、-O(C1〜C3アルキルヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルアリール)または-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C3アルキルへテロアリール)基によって置換される;
R8、R9およびR10は各々独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
D、E、F、GおよびHは独立に-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-または-S-を表す。)
で示されるアリールまたはヘテロアリール基を表す;
Jは-C(R11, R12)、-O-、-N(R11)-または-S-を表し、式中のR11とR12は独立に水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ-C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に1〜5個の独立ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル、-O(C0〜C6アルキル)、-O(C3〜C7シクロアルキルアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0〜C6アルキル)(C0〜C6アルキル)、-N(C0〜C6アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)または-N(C0〜C6アルキル)(アリール)置換基によって置換される;
任意のNはN-オキシドでもよい〕
で示される化合物を含む。
本発明は可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ体だけでなく個別鏡像異性体をも含む。
好ましい化合物は具体的には次のとおりである:
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(S)-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(S)-(チオフェン-2-イル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-メチル-2-ピラジン-2-イル-チアゾール-5-イル)メタノン;
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-メタノン;
シクロペンチル-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
ベンゾチアゾール-6-イル-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
｛(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-チオフェン-3-イル-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-テトラゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-フェニル-メタノン;
｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-フェニル-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(3-フルオロ-フェニル)-[3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(3-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(3-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(R)-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(2-フェニル-チアゾール-4-イル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-メタノン;
ベンゾチアゾール-2-イル-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-メタノン;
(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン;
4-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル｝-ベンゾニトリル;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-イソオキサゾール-5-イル-メタノン;
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノン;
(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-チアゾール-2-イル-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-メチル-チアゾール-5-イル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(1H-インドール-5-イル)-メタノン;
2-(4-フルオロ-フェニル)-1-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-エタノン;
3-(4-フルオロ-フェニル)-1-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-プロパン-1-オン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-イソキノリン-3-イル-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-キノキサリン-6-イル-メタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ベンゾイミダゾール-6-イル-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
｛(S)-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-イル｝-メタノン;
(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-メチルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-1-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-プロペノン;
1-(4-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル｝-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-メタノン;
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン。
他の例示的な式Ｉの化合物は次のとおりである:
(4-フルオロフェニル)(3-(5-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(3-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
N-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)-4-フルオロベンズアミド;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(5-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
N-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)-2-フルオロベンズアミド;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-フルオロフェニル)(3-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
N-(1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)-2-フルオロベンズアミド。
本発明は式Ｉ化合物の製薬上許容しうる酸付加塩または製薬上許容しうる担体または賦形剤に関する。
本発明は、人間を含む哺乳動物の病気であってその治療または予防がmGluR5アロステリック調節因子の、また特に正のアロステリック調節因子の、神経調節作用によって左右または促進されるような病気を治療または予防する方法に関する。
本発明は、耐性または依存、不安、抑うつ、精神病などの精神疾患、炎症性または神経因性疼痛、記憶障害、アルツハイマー病、虚血、薬物乱用および中毒からなる群より選択される末梢および中枢神経系障害の治療または予防に有効な方法に関する。
本発明は、単位用量あたり約0.01-1000mgの有効成分を含む医薬品組成物に関する。該組成物はたとえばカプセル剤などであれば経口で、注射剤であれば非経口で、軟膏またはローションであれば局所に、点眼液であれば眼に、座薬であれば直腸内にという具合に任意好適の経路で投与してよい。
本発明の医薬品は技術上通常の方法で調製してよい。使用する医薬品組成物の性質は所期投与経路に依存しよう。合計日用量は通常約0.05-2000mgの範囲である。
合成方法
一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキームで部分的に示すような技術上周知の有機合成法で調製してよい。以下の諸スキームでは、一般化学原理に従って必要とされる場合に感受性基または反応性基用の保護基を使用するのは言うまでもない。保護基の取り扱いは標準有機合成法に従う(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。使用した保護基は化合物合成の適当な段階で、技術上自明の方法により除去する。反応プロセスの選定、反応条件および実行順序は式Ｉ化合物の調製と首尾一貫しなければならない。
式Ｉ化合物は、個別の純R体またはS体への分離が可能な鏡像異性体混合物という形態をとってもよい。式Ｉ化合物の特定の鏡像異性体が欲しい場合には、不斉合成で、またはキラル補助基による誘導で、ジアステレオマー混合物を合成し、それを分離し、該補助基を切り離して、所期の純粋な鏡像異性体を得るようにしてもよい。あるいは該分子がアミノ基などのような塩基性官能基またはカルボキシル基などのような酸性官能基を含む場合には、この分離は種々の溶媒からの式Ｉ化合物の塩の、光学活性酸による分別結晶によって、または周知の他の方法たとえばキラルカラムクロマトグラフィーによって、行うのが好都合であろう。
最終生成物、中間物または出発物の分離は、E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience.で開示されているような、技術上周知の任意好適の方法で行ってよい。
Aがヘテロ芳香族基である式Ｉの複素環化合物は周知の合成経路で調製しうるものも多い(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
反応生成物の単離精製には標準技術たとえば抽出、クロマトグラフィー、結晶、蒸留などを使用することができる。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 のトリアゾール基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
は、スキーム1〜3に示す合成経路で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
スキーム1では、技術上自明の方法を用いて、ニペコチン酸前駆体(たとえばニペコチン酸エチル)
をアリールまたはヘテロアリール誘導体たとえば塩化4-フルオロ-ベンゾイルと反応させる。スキーム1では、Bは前記のとおりであり、Xはハロゲンであり、PG1はベンジル、tert-ブチル、エチル、アリルなどのような保護基である。この反応は好適な溶媒(テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)に溶解したトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどのような塩基で促進してもよい。この反応は一般に反応系を放置して0℃から周囲温度へと徐々に戻すことにより約4〜12時間進行させる。保護基PG1は通常の方法を使用して除去する。
Figure 0004880471
同様に、置換後の酸誘導体(スキーム1に記載されている)はスキーム2に示すアプローチを使用してヒドラジド誘導体へと変換する。スキーム2では、PG2はtert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルなどのようなアミノ保護基である。この反応は、好適な溶媒(テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど)に溶解した技術上周知の有機合成用カップリング剤たとえばEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)などで促進してもよい。一般に、反応混合物中にはHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)などのような助触媒も加えられよう。この反応は一般に室温で約4〜12時間進行させる。保護基PG2は通常の方法を使用して除去する。
スキーム3は最終合成ステップである。
Figure 0004880471
誘導体化ヒドラジドをニトリル誘導体(例: 4-フルオロ-ベンゾニトリル)と反応させる。この反応はメチル酸ナトリウムまたはエチル酸ナトリウム等の好適な溶媒(メチルアルコール、エチルアルコールなど)溶液といった塩基性条件下に行う。この反応は一般に、反応系温度を周囲温度から65℃へと徐々に高まるのに任せることにより約24〜48時間進行させる(たとえばAlcalde, Ermitas; Gisbert, Maria; Perez-Garcia, Lluisa: Tetrahedron; 51; 48; 1995; 13365-13378を参照)。
本発明の別の実施例では、式I-A化合物(式中Aは
Figure 0004880471
 であり、Wは三置換ピペリジン環である)は、スキーム4〜6に示す合成経路で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
本発明では、アセチレン系誘導体を技術上周知の方法たとえば前述の方法で調製することができる。ピペリジン基の遊離窒素はアミノ保護基PG2で保護する。
好適なアルデヒド誘導体たとえば3-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、対応する不飽和gem-ジブロミド誘導体へと変換するが、その変換はWittig反応で、国際公開公報第WO 02/088114号明細書で開示されている方法に従って、行う。Wittig反応は、好適な溶媒(例: ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル)に溶解したメチレン前駆体(例: 四臭化炭素)とホスフィンたとえばトリフェニルホスフィンとの混合物で促進してもよい。必要なら亜鉛末などのような触媒も反応混合物に加えることになろう。この反応は一般に室温に維持して約12〜24時間進行させる。次いで、不飽和gem-ジブロミド化合物を、金属交換反応とそれに続く脱ハロゲン化水素反応とを起こしうる有機金属種たとえばn-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどと反応させる。反応は好適な溶媒(テトラヒドロフラン、エーテルなど)中で-78℃の間の温度で1時間、促進してもよい。
スキーム5は、アルキン誘導体(スキーム4で説明)たとえば3-エチニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを置換体のPたとえば1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼンと反応させることによる、二置換体のアセチレン系誘導体の調製を示す。従って、スキーム5ではXはハロゲン化物たとえばCl、Br、Iまたはトリフルオロメタンスルホニルおよびパラトルエンスルホニルを含む。そうした一般合成経路はJ. Med. Chem. 2000, 43, 4288-4312で開示されている。
Figure 0004880471
このパラジウム触媒C-Cカップリング反応はDMF、アセトニトリルまたはベンゼンなどの好適な溶媒に溶解したPdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2またはPd/Cなどの触媒を必要とする。一般に反応混合物にはヨウ化銅(I)などのような助触媒と塩基(例: トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、酢酸カリウムなど)もまた加えられよう。このカップリング反応は一般に、反応系を放置して0℃から周囲温度へと徐々に戻すか、また30〜150℃の範囲に加熱するかして、進行させる。反応混合物は好適な温度に約1〜24時間維持するが、一般に約12時間維持すれば十分である。保護基PG2は標準的な方法で除去する。
Figure 0004880471
スキーム6は最終ステップであり、スキーム1で開示したものと類似のプロセスをたどる。
式I-A化合物
(式中Aは
Figure 0004880471
 であり、Wは三置換ピペリジン環である)はスキーム7〜10に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
出発物アミドキシムは、次の合成スキーム7で部分的に示すような技術上周知の有機合成方法によって調製することができる。
Figure 0004880471
同様に、トリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの好適な溶媒(例: メチルアルコール、エチルアルコール)溶液という中性または塩基性条件下に、ニトリル誘導体(例: 4-フルオロ-ベンゾニトリル)をヒドロキシルアミンと反応させる。この反応は一般に反応系温度が周囲温度から70〜80℃の温度範囲へと徐々に高まるのに任せることにより、約1〜48時間進行させる(たとえばLucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; et al; J. Med. Chem., EN, 41, 13, 1998, 2411-2423; Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; et al; Synth. Commun.; EN, 28, 23, 1998, 4419-4430; Sendzik, Martin; Hui, Hon C.; Tetrahedron Lett.; EN, 44, 2003, 8697-8700、およびこれらの文献に所載の中性条件下の反応に関する参考文献を参照)。
Figure 0004880471
置換体のアミドキシム誘導体(スキーム7)はスキーム8のアプローチを使用してアシル-アミドキシム誘導体へと変換してもよい。スキーム8では、PG2は前記のとおりの保護基である。このカップリング反応は、好適な溶媒(テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど)に溶解した技術上周知の有機合成用カップリング剤たとえばEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)などにより、好適な塩基たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンなどの存在下に、促進してもよい。一般に反応混合物中にはHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、HOAT(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)などのような助触媒も加えられよう。この反応を一般に、周囲温度〜60℃の温度範囲で、約2〜12時間進行させると、中間物のアシル-アミドキシムが生成する。環化反応は約80℃〜150℃の温度範囲で約2〜18時間にわたり熱的に進めてもよい(たとえばSuzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; et al; Chem. Pharm. Bull.; EN 47, 1, 1999, 120-122を参照)。反応生成物の単離精製には標準技術たとえば抽出、クロマトグラフィー、結晶、蒸留などを使用することができる。
最終ステップはスキーム9に示すプロセスまたはスキーム10に示すプロセスのいずれで行ってもよい。
Figure 0004880471
スキーム9に示すように、保護基PG2は標準的な方法で除去する。スキーム9に示すカップリング反応はスキーム1に示すものと同様である。
Figure 0004880471
スキーム10に示すように、保護基PG2は標準的な方法で除去する。カップリング反応は好適な溶媒(テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど)に溶解した技術上周知の有機合成用カップリング剤たとえばEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)などにより、または高分子担持カルボジイミド(PS-DCC; Argonaut Technologies)などのような高分子担持カップリング剤により、好適な塩基たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンなどの存在下に、促進してもよい。一般に、反応混合物中にはHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、HOAT(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)などのような助触媒も加えられよう。この反応は一般に周囲温度で約2〜12時間進行させる。
式I化合物(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは二置換ピペリジン環である)はスキーム11〜12に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキル-または-S(=O)2-C0〜C2アルキル-である)。
Figure 0004880471
スキーム11では、置換体のアミドキシム誘導体(スキーム7)はスキーム8の場合と同様のプロセスにより、モルホリン誘導体と反応させてアシル-アミドキシム誘導体へと変換してもよい。同様に、アシル-アミドキシム誘導体はスキーム8に示すプロセスにより1,2,4-オキサジアゾール誘導体へと環化することができる。
Figure 0004880471
スキーム12では、保護基PG2は標準的な方法で除去する。スキーム12に示すカップリング反応はスキーム9および10の場合と同様である。
式I化合物(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは二置換ピペリジン環である)はスキーム13〜15に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
スキーム13では、ピペラジン-2-カルボン酸を4位の窒素原子位置で選択的に保護する。PG2はt-ブチルオキシカルボニルなどのようなアミノ保護基である。この反応は2-(Boc-オキシミノ)-2-フェニルアセトニトリル、ジ-tert-ブチル-ジカルボナートなどのような保護剤を、好適な有機溶媒(例: ジオキサン、テトラヒドロフラン)と水との混合液に溶解したものを使用して行ってもよい。一般に反応混合物のpHは好適な塩基たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどを加えて8〜12の範囲内に調整する。反応は一般に室温で約1〜4時間進める(たとえばBigge, Christopher F.; Hays, Sheryl J.; Novak, Perry M.; Drummond, James T. et al.; Tetrahedron Letters, 30, 39, 1989, 5193-5196およびを国際公開公報第WO 2004/022061号明細書参照)。このN4保護ピペラジン誘導体は、標準的な還元アミン化条件を使用して1位置換ピペラジン誘導体へと変換することができる。R11はたとえばC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなどでもよい。この還元アミン化反応は、好適な還元剤(例: トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)の存在下に、好適な溶媒(例: アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,2-ジクロロエタンなど)中で、N4保護ピペラジン誘導体をアルデヒドまたはケトン(例: ホルムアルデヒド)と反応させて行う。一般に、反応を行うには反応混合物のpHを約7以下に引き下げるための酸の添加が必要となろうが、その場合、酸は酢酸、塩酸などであり、必要に応じて添加する。この反応は一般に室温で約2〜4時間進める。
Figure 0004880471
スキーム14では、スキーム8の場合と同様のプロセスにより置換体のアミドキシム誘導体(スキーム7)をピペラジン誘導体(スキーム13)と反応させてアシル-アミドキシム誘導体へと変換してもよい。同様に、スキーム8に示すプロセスにより、アシル-アミドキシム誘導体を1,2,4-オキサジアゾール誘導体へと環化することができる。
Figure 0004880471
 スキーム15では、保護基PG2は標準的な方法で除去する。スキーム15に示すカップリング反応はスキーム9-10の場合と同様である。
式I-A化合物(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)はスキーム16に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
前記のオキサジアゾール環は技術上周知の次の合成経路で調製する(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
式I-A化合物(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)はスキーム17〜19に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
ヨウ化メチルなどのようなアルキル化剤による塩基性条件(NaHやMeONaなど)下でのトリアゾール誘導体(スキーム1〜3)のアルキル化はN-アルキル-トリアゾール誘導体を与える(たとえばTarrago, Georges; Marzin, Claude; Najimi, Ouafa; Pellegrin, Valdo; J.Org.Chem.; 55, 2, 1990, 420-425を参照)。あるいはスキーム18〜19に示すような別の反応手順を使用してこれらの誘導体を調製してもよい。
Figure 0004880471
スキーム18に示すアプローチを使用して第2級アミン(たとえばN-メチル-4-フルオロ-ベンズアミド)を塩化イミドイルに変換する。R3はたとえばC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどでもよい。一般に、第2級アミンは好適な溶媒(例: ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン)中で、塩素化剤たとえば塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどと反応させるか、または塩素化剤を溶媒として過剰量使用して反応させる。この反応は一般に、反応系温度を周囲温度から40〜110℃の範囲に徐々に温めて、約1〜4時間、進行させる。
Figure 0004880471
スキーム19では、スキーム19に示すプロセスに従い誘導体化ヒドラジド(スキーム2)を塩化イミドイル(スキーム18)と反応させる。この反応は好適な溶媒(例: トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン)に溶解した適当な塩基たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン炭酸カリウムなどによって促進してもよい。この反応は一般に反応系温度を周囲温度から60〜110℃の範囲に徐々に高めて、約1〜8時間進行させる(たとえばClemence, Francois; Joliveau-Maushart, Claudine; Meier, Jean; Cerede, Jean et al.; Eur. J. Med. Chem. 20, 3, 1985, 257-266を同論文所載の参考文献を参照のこと)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム20〜21に示す合成手順で調製してもよい。
Figure 0004880471
上記のオキサジアゾール環は技術上周知の次の合成経路で調製する(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
あるいはスキーム21に示すような別の合成経路を使用してもよい。
Figure 0004880471
誘導体化ヒドラジド(スキーム2に示す要領で調製)を好適なカップリング条件化に酸と反応させてもよい。このカップリング反応は好適な溶媒(例: テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン)中で、技術上周知の有機合成用カップリング剤たとえばEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)により、または高分子担持カルボジイミド(PS-DCC; Argonaut Technologies)などのような高分子担持カップリング剤により、好適な塩基たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンなどの存在下に、促進してもよい。一般に、反応混合物にはHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)、HOAT(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)などのような助触媒を加えてもよい。反応は一般に周囲温度で約2〜12時間進行させる。
環化反応ステップは好適な溶媒(例: アセトニトリル、ピリジン)に溶解した脱水剤たとえばオキシ塩化リン、塩化チオニルなどの存在下に、または該脱水剤を溶媒として過剰量使用して、行うことができる。この反応は一般に、70〜110℃の温度範囲で約2〜4時間、進行させる。あるいは、さらに好ましくは、環化反応ステップは好適な溶媒(例: THF、ジオキサンなど)に溶解した塩化4-トルエンスルホニルおよび固相担持BEMPの存在下に、通常またはマイクロ波加熱法を用いて、文献記載の手順(Brain, Christopher T; Brunton, Shirley A; Synlett, 3, 2001, 382-384を参照)で、行ってもよい。
式I-A化合物(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)はスキーム28〜29に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
 上記のオキサジアゾール環は技術上周知の次の合成経路で調製する(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム23に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
上記の前駆体αブロモ-ケトン誘導体は技術上周知の合成経路に従って調製する。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム24に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
本発明の別の実施態様では置換体のアセチレン系誘導体(スキーム4)を、技術上周知の合成経路で、アリールオキシムのイミノ塩化物と反応させてオキソザール誘導体へと変換してもよい(たとえばDiana, Guy D; Volkots, Deborah L; Nitz, Theodore J; Bailey, Thomas R; Long, Melody A et al.; J. Med. Chem.; 37, 15, 1994, 2421-2436を参照)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム25に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
本発明では置換体のアセチレン系誘導体を、技術上周知の合成経路で、アリールオキシムのイミノ塩化物と反応させてオキソザール誘導体へと変換してもよい(たとえばDiana, Guy D; Volkots, Deborah L; Nitz, Theodore J; Bailey, Thomas R; Long, Melody A et al.; J. Med. Chem.; 37, 15, 1994, 2421-2436を参照)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム26に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
本発明では、置換体のアミジン誘導体は技術上周知の次の合成経路で、αブロモケトンと反応させてイミダゾール誘導体へと変換してもよい(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム27に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
前駆体のN-アリールイミダゾール誘導体は技術上周知の次の合成経路で調製する(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム28〜29に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
前駆体のアリールテトラゾール誘導体は技術上周知の次の合成経路で調製する(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
あるいは、これらの誘導体はスキーム29に示す合成手順で合成してもよい。
Figure 0004880471
技術上周知の合成手順で調製したアリールテトラゾールを、文献記載の光延カップリング条件下に3-ヒドロキシピペリジン誘導体でアルキル化してもよい(たとえばSynthetic Commun.; 26, 14, 1996, 2687-2694を参照)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム30に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
前駆体のアリールピラゾール誘導体は技術上周知の次の合成経路で調製する(A.R. Katrizky A.R. and C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム31に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム32に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
スキーム32は、保護ビニルピペリジンを置換体Pたとえば1-フルオロ-4-ヨードベンゼンと反応させることによる二置換体エチレン系誘導体の調製を示す。従って、スキーム5では、Xはハロゲン化物たとえばCl、Br、Iまたはトリフルオロメタンスルホニルおよびパラトルエンスルホニルを含む。そうした一般合成経路はArtzhur D: Brosius et al.; JACS, 1999, 121, 700-109で開示されている。
Figure 0004880471
このパラジウム触媒C-Cカップリング反応はDMF、アセトニトリルまたはベンゼンなどの好適な溶媒に溶解したPdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2またはPd/Cなどの触媒を必要とする。一般に反応混合物にはヨウ化銅(I)などのような助触媒と塩基(例: トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、酢酸カリウムなど)もまた加えられよう。このカップリング反応は一般に、反応系を放置して0℃から周囲温度へと徐々に戻すか、また30〜150℃の範囲に加熱するかして、進行させる。反応混合物は好適な温度に約1〜24時間維持するが、一般に約12時間維持すれば十分である。保護基PG2は標準的な方法で除去する。
前駆体の保護ビニルピペリジン誘導体は技術上周知の合成経路で調製する(たとえばArtzhur D: Brosius et al.; JACS, 1999, 121, 700-109を参照)。
式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム33に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
スキーム33では、PG2はtert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルなどのようなアミノ保護基であり、Bは前記のとおりであり、Xはハロゲンである。アミド形成反応は、好適な溶媒(テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど)に溶解した技術上周知の有機合成用カップリング剤たとえばEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)で促進してもよい。一般に、反応混合物中にはHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)などのような助触媒も加えられよう。この反応は一般に室温で、または40〜80℃の範囲内の温度で約4〜48時間進行させる。保護基PG2は通常の方法を使用して除去する。スキーム33に示す最終ステップは好適な溶媒(例: テトラヒドロフラン、ジクロロメタン)に溶解したトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどのような塩基で促進してもよい。この反応は一般に反応系を放置して0℃から周囲温度へと徐々に戻すことにより、約2〜12時間進行させる。
Figure 0004880471
 式I-A化合物
(式中Aは式
Figure 0004880471
 の基であり、Wは三置換ピペリジン環である)
はスキーム34に示す合成手順で調製してもよい(式中PとQは前記のとおり各々独立にアリールまたはヘテロアリールであり、Bは-C(=O)-C0〜C2アルキルまたは-S(=O)2-C0〜C2アルキルである)。
Figure 0004880471
塩基性の式Ｉ化合物は種々の無機および有機酸と多種多様な製薬上許容しうる塩を形成することができる。これらの塩は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのような溶媒中で該塩基性化合物を実質的に当量の特定無機または有機酸で処理することにより、容易に調製される(P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properties, Selection and Use, Wiley, 2002) 。
以下の非限定的な実施例は本発明の説明が目的である。例示化合物の物理データは、そうした化合物の割り当てられた構造にしたがっている。
特に断らない限り、出発物はすべて供給業者から入手し、再精製せずに使用した。明細書の全体と以下の実施例では、特に次の略語を使用する場合がある。
Figure 0004880471
塩水はすべてNaClの飽和水溶液をいう。特に断らない限り、温度の単位はすべて℃(セ氏)である。反応はすべて、特に断らない限り非不活性雰囲気下に、室温で行う。
1H NMRスペクトルはBrucker 500MHz装置またはBrucker 300MHz装置で記録した。化学シフトは百万分率(ppm, δ値)で表示する。カップリング定数の単位はHzである。分裂パターンは見かけ上の多重度を示し、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、quint(五重項)、m(多重項)として表す。
LCMSは次の条件下で記録した。
方法A) Waters 1525u Micromass ZQシステム。カラム2.1*50mmステンレス鋼、2.5μm XTerra RP C-18を充填; 送液流量0.25ml/min; 移動相: A相=水/アセトニトリル95/5 + 0.1% TFA, B相=水/アセトニトリル5/95 + 0.1% TFA; 0〜 1.5min (A:98%, B:2%), 1.5〜8.0min (A: 0%, B: 100%), 8.0〜11.0min (A: 0%, B: 100 %), 11.0〜11.1min (A: 98%, B: 2%); UV検出用ダイオードアレイ: 200〜400nm; サンプル注入量: 5μl。
方法B) Waters 2795 Alliance HT Micromass ZQ。カラム4.6*75mmステンレス鋼、3.5μm Symmetry RP C-18を充填; 送液流量1.0ml/min; 移動相: A相=水/アセトニトリル95/5 + 0.05 TFA, B相=水/アセトニトリル5/95 + 0.05 TFA; 0〜1.0min (A:95%, B: 5%), 1.0〜11.0min (A: 0%, B: 100%), 11.0〜12.0min (A: 0%, B: 100 %), 12.0〜12.1min (A: 95%, B: 5%); UV検出用ダイオードアレイ: 200〜400nm; サンプル注入量: 5μl。
方法C) Waters Micromass ZQ 2996システム。カラム3.0*50mmステンレス鋼、5μm XTerra RP C-18を充填; 送液流量1ml/min; 移動相: A相=0.1%ギ酸/水, B相=0.07%ギ酸/アセトニトリル; 0〜0.5min (A:95%, B:5%), 0.5〜6.0min (A: 0%, B: 100%), 6.0〜6.5min (A: 95%, B: 5 %), 6.5〜7min (A: 95%, B: 5%); UV検出用ダイオードアレイ: 200〜400nm; サンプル注入量: 3μl。
質量スペクトルはすべてエレクトロスプレーイオン化(ESI)法で測定した。
ほとんどの反応は0.25mm Macherey-Nagelシリカゲルプレート(60F-2254)上での薄膜クロマトグラフィーでモニターし、UV光で視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(200〜440メッシュ、Fluka)上で行った。融点の測定にはBuchi-540装置を使用した。
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 1(A) 1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル
ニペコチン酸エチル(2g, 12.72mmol)/THF(25ml, 0.5M)混合物にDIEA(4.79ml, 27.99mmol)を加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、塩化4-フルオロ-ベンゾイル(2.5g, 15.76mmol)を徐々に加えた。反応系を室温に高め、24時間撹拌した。この溶液を濃縮し、DCMと1N HClを順に加えた。水相を分離し、有機相を1N HClで2回、水で2回それぞれ抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ別し、濃縮して1.15g (33%)の1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステルを、再精製せずに使用可能な無色の油として得た。
1(B) 1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸
1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(1.15g, 4.42mmol)を、EtOH/3N NaOH (1:1, 8ml)混合物中に加え、得られた不均一溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液にpH=1になるまで発煙HClを加えた。この溶液をDCMに注いだ。有機相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。有機相を合わせ、水で2回洗った。この溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ別し、濃縮して1.13g (100%)の1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸を、再精製せずに使用可能なオレンジ色の油として得た。
1(C) N'-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(1.13g, 4.50mmol)/DCM(6.5ml)溶液に、ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.59g, 4.50mmol)、HOBT(0.69g, 4.50g)およびEDCI.HCl (1.29g, 6.758mmol)を順次加えた。この混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をDCMで希釈した。有機相を水で2回、1N HClで2回、さらに水で2回、それぞれ洗った。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ別し、濃縮して1.19g (73%)のN'-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルを、無色の半固体として得た。
1(D) 1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸ヒドラジド
N'-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルを8mlの4N HCl(ジオキサン溶液)に溶解した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して0.88g(100%)の1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸ヒドラジドを白色固形物として得た。
1(E) (4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
4-フルオロベンゾニトリル(0.48g, 4.02mmol)のメタノール(3ml)溶液を金属ナトリウム(77mg, 0.35mmol)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。撹拌後の混合物を1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸ヒドラジド(0.89g, 3.35mmol)のメタノール(2ml)溶液に加え、72時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水に溶解し、1N HClで中和した。水相をDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ別、濃縮した。逆相SPE(水/ACN: 45/55)で精製し87mg(7%)の(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンを白色固形物として得た。
Rf=0.16 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 3.66min (方法C); MS (ES+) m/z: 369.2; mp=95℃;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.50(s, NH), 8.05(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.15-7.03(m, 4H), 3.65-3.30(m, 4H), 2.45(m, H), 1.85-1.52(m, 4H).
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 2(A) 3-(2,2-ジブロモ-ビニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
CBr4(1.63g, 4.92mmol)、PPh3(1.29g, 4.92mmol)およびDCM (25ml)の混合物に1g(4.69mmol)の3-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(市販品)を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt: 90/10)で精製して0.15g(9%)の3-(2,2-ジブロモ-ビニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色の油として得た。
2(B) 3-エチニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-(2,2-ジブロモ-ビニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g, 0.42mmol)のTHF(1ml)溶液に0.5mlの2.5M n-BuLi/ヘキサン(1.23mmol)を-78℃で加えた。-78℃で1時間後、反応混合物を1mlの水でクエンチし、水相をAcOEtで抽出した。有機相を合わせ、K2CO3で乾燥させ、ろ別、濃縮して80mg (93%)の3-エチニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物として得た。
2(C) 3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
CuI(4mg, 0.02mmol)/Et3N(1ml)懸濁液に3-エチニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(80mg, 0.38mmol)を、次いでPdCl2(PPh3)2(13mg, 0.02mmol)と1-ヨード-4-フルオロ-ベンゼン(85mg, 0.38mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで60℃に12時間加熱した。Et3Nを留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM 100%)で精製し、0.1g(89%)の3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色油として得た。
2(D) 3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン
N'-3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(80.1mg, 0.34mmol)を0.2mlの4N HCl(ジオキサン溶液)に溶解した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して0.14g(100%)の3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン塩酸塩を褐色固形物として得た。
2(E) (4-フルオロ-フェニル)-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン塩酸塩(0.14g, 0.58mmol)/THF(2.3ml, 0.5M)混合物にDIEA(0.5ml, 2.92mmol)を加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、塩化4-フルオロ-ベンゾイル(0.139g, 0.87mmol)を徐々に加えた。反応系を室温に高め、24時間撹拌した。この溶液を濃縮し、DCMと1N HClを順に加えた。水相を分離し、有機相を1N HClで2回、水で2回それぞれ抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ別し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 98/2)で精製し、0.86mg(45%)の(4-フルオロ-フェニル)-[3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンを褐色油として得た。
Rf=0.39(DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.14min (方法C); MS (ES+) m/z: 326.2;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.10(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.15(d, 2H), 6.94(d, 2H), 3.47-3.30(m, 4H), 2.54(m, H), 1.63-1.50(m, 4H).
｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-フェニル-メタノン
Figure 0004880471
 3(A) N-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアミジン
4-メトキシベンゾニトリル(1.07g, 8mmol)、DIEA(4.11ml, 24mmol)およびEtOH(12.5ml)の混合物に1.7gの塩酸ヒドロキシルアミン(24mmol)を加え、70℃に48時間加熱した。溶媒の半分を減圧留去した。この混合物をDCM(100ml)と水(30ml)に注いだ。2.5mlの1N NaOHを、pH=9〜10となるまで加えた。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水で洗い、MgSO4で乾燥させ、ろ別し、減圧濃縮して、1.3g(98%)のN-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアミジンを、再精製せずに使用可能な無色油として得た。
3(B) 3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアミジン(0.20g, 1.50mmol)、1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(0.34g、1.50mmol)、HOBT (0.23g,1.50mmol)、EDCI.HCl(0.43g, 2.25mmol)およびジオキサン(2.5ml)の混合物を室温で7時間撹拌した。次いで混合物をRadleyのカローセル型装置で80℃に終夜加熱した。混合物を濃縮した。有機相を水、1N NaOHおよび水で順次洗った。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ別、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 99/1)で精製し、0.39mg(72%)の3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物として得た。
3(C) 3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン
3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.39g, 1.08mmol)を2mlの4N HCl(ジオキサン溶液)に溶解した。この反応混合物を室温で一時間撹拌し、濃縮して0.320g(100%)の3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を褐色固形物として得た。
3(D) ｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-フェニル-メタノン
3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(0.320g, 1.08mmol)/THF(2.3ml, 0.5M)混合物にピリジン(0.3ml, 3.78mmol)を加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、塩化4-フルオロ-ベンゾイル(0.172g, 0.87mmol)を徐々に加えた。反応系を室温に高め、24時間撹拌した。この溶液を濃縮し、DCMと1N HClを順に加えた。水相を分離し、有機相を1N HClで2回、水で2回それぞれ抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ別し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 99/1)で精製し0.26mg(66%)の｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-フェニル-メタノンを白色粉末として得た。
Rf=0.40 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.35min (方法C); mp=121℃; MS (ES+) m/z: 364.5;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.95(d, 2H), 7.51(m, H), 7.44-7.37(m, 4H), 6.83(d, 2H), 3.75(s, 3H), 3.63-3.34(m, 4H), 2.48(m, H), 1.90-1.50(m, 4H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 4(A) 3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例3に示す手順で、4-フルオロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(市販品)と1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸を使用して、調製した(収率60%)。
4(B) 3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン
この化合物は実施例3(C)に示す手順で調製した(収率100%)。
4(C) (4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロ-ベンゾイルを使用して調製した。
収率: 22%; mp=118.5〜121.5℃(白色粉末); Rf=0.30 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.87min(方法C); MS(ES+) m/z: 370.1;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.10(d, 2H), 7.51(m, 2H), 7.15-7.03(m, 4H), 3.63-3.34(m, 4H), 2.48(m, H), 1.90-1.50(m, 4H).
Anal. Calcd for C20H17F2N3O2: C, 65.03; H, 4.64; N, 11.38; F, 10.29. Found: C, 64.89; H, 4.75; N, 11.26; F, 10.36.
｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-フェニル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロ-ベンゾイルと、3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例4(B)の要領で調製)を使用して調製した。
収率: 30%(白色粉末); mp=82〜83℃; Rf=0.25 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.70min(方法C); MS(ES+) m/z: 352.3;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.10(d, 2H), 7.51(m, 3H), 7.15-7.03(m, 4H), 3.63-3.34(m, 4H), 2.48(m, H), 1.90-1.50(m, 4H).
(3-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化3-フルオロ-ベンゾイルと、3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例4(B)の要領で調製)を使用して調製した。
収率: 42%; mp=139〜140℃(ベージュ色の粉末); Rf=0.32 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.87min(方法C); MS(ES+) m/z: 370.1;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.05(d, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.22-7.00(m, 3H), 3.65-3.32(m, 4H), 2.53(m, H), 1.86-1.45(m, 4H).
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 7(A) 3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例3(B)に示す手順で、N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(市販品)と1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸を使用して、調製した(収率58%)。
7(B) 3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン
この化合物は実施例3(C)に示す手順で調製した(収率94%)。
7(C) (4-フルオロ-フェニル)-[3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとして塩化4-フルオロ-ベンゾイルを使用して調製した。
収率: 35%; mp=78〜79℃(白色粉末); Rf=0.24 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.75min(方法C); MS(ES+) m/z: 352.3;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.10(d, 2H), 7.48-7.32(m, 4H), 7.22-7.15(m, 3H), 3.65-3.32(m, 4H), 2.53(m, H), 1.86-1.45(m, 4H).
(3-フルオロ-フェニル)-[3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例3(D)の手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロ-ベンゾイルと、3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩 (実施例7の要領で調製)を使用して調製した。
収率: 53%(黄色油); Rf=0.25 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.77min(方法C); MS(ES+) m/z: 352.3;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.00-7.40(m, 2H), 7.48-7.40(m, 3H), 7.32-7.22(m, 4H), 3.65-3.32(m, 4H), 2.53(m, H), 1.86-1.45(m, 4H).
(3-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 9(A) N-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンズアミジン
3-フルオロ-ベンゾニトリル(1.21g, 10mmol)、DIEA(5.20ml, 30mmol)およびEtOH(20ml)の混合物に2.08gの塩酸ヒドロキシルアミン(30mmol)を加え、70℃に48時間加熱した。溶媒の半分を減圧留去した。この混合物をDCM(100ml)と水(30ml)に注いだ。2.5mlの1N NaOHを、pH=9〜10となるまで加えた。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水で洗い、MgSO4で乾燥させ、ろ別し、減圧濃縮して、1.48g(96%)のN-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンズアミジンを、再精製せずに使用可能な白色固形物として得た。
9(B) 3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例3(B)に示す手順で、N-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンズアミジンと1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸を使用して調製した(収率78%)。
9(C) 3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン
この化合物は実施例3(C)に示す手順で調製した(収率96%)。
9(D) (3-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとして塩化3-フルオロ-ベンゾイルを使用して調製した(収率54%)。
収率: 53%(黄色油); Rf=0.31 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.88min (方法C); MS (ES+) m/z: 370.3;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.96-7.72(m, 2H), 7.66(m, H), 7.42-7.30(m, 2H), 7.30-7.25(m, 2H), 7.00(m, 1H), 3.65-3.32(m, 4H), 2.53(m, H), 1.86-1.45(m, 4H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロ-ベンゾイル、および3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例9の要領で調製)を使用して調製した。
収率50%(黄色油); mp=86〜89℃(ベージュ色の粉末); Rf=0.28 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.88min (方法C); MS (ES+) m/z: 370.3;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.05-7.90(m, 2H), 7.30-7.23(m, 2H), 7.25-7.15(m, 3H), 7.00(m, 1H), 3.65-3.32(m, 4H), 2.53(m, H), 1.86-1.45(m, 4H).
R-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 11(A) R-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例3(B)に示す手順で、4-フルオロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(市販品)とR-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸を使用して調製した(収率79%)。
11(B) R-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン
この化合物は実施例3(C)に示す手順で調製した(収率68%)。
11(C) R-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとして塩化4-フルオロ-ベンゾイルを使用して調製した。
収率: 28%; mp=98℃(白色粉末); Rf=0.30 (DCM/MeOH: 98/2); LCMS(Tr): 4.87min(方法C); MS(ES+) m/z: 370.1;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.05(d, 2H), 7.48(m, 2H), 7.15-7.03(m, 4H), 3.63-3.34(m, 4H), 2.48(m, H), 1.90-1.50(m, 4H).
S-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 12(A) S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は、実施例3(B)に示す手順で、4-フルオロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(市販品)とS-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸を使用して調製した(収率84%)。
12(B) S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン
この化合物は実施例3(C)に示す手順で調製した(収率63%)。
12(B) S-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
この化合物は実施例3(D)に示す手順で、好ましい塩化アシルとして塩化4-フルオロ-ベンゾイルを使用して調製した。
収率: 51%; mp=99℃(白色粉末); Rf=0.30 (DCM/MeOH: 98/2); [α]D 20=+103度(c=1, CHCl3); LCMS(Tr): 4.87min(方法C); MS(ES+) m/z: 370.1;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.05(d, 2H), 7.48(m, 2H), 7.15-7.03(m, 4H), 3.63-3.34(m, 4H), 2.48(m, H), 1.90-1.50(m, 4H).
S-(チオフェン-2-イル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(100mg,0.352mmol; 実施例12の要領で調製) の無水ジクロロメタン(3mL)懸濁液に、トリエチルアミン(123μL, 0.881 mmol)と塩化チオフェン-2-カルボニル(79μL, 0.352 mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を自然に室温へと戻し、窒素雰囲気下に終夜撹拌した。次いでこの溶液を1N HCl (5mL)で処理し、相分離した。有機相を1N HCl (5mL)、飽和NaHCO3水溶液(5mL )および水(5mL)で順次洗った後Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカートリッジ(カートリッジ: VARIAN HF, Mega Bond Elut SI, 5g; 溶離液のグラジエント: DCM100%→DCM/MeOH 95/5)に通し、溶媒を減圧留去して97mgのS-(チオフェン-2-イル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンを白色固形物として得た。
収率: 78%; mp= 82〜83℃; [α]D 20=+11度(c=1.08, CHCl3); LCMS(Tr): 9.86min(方法A); MS(ES+) m/z: 358.1;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.14(dd, 2H), 7.04(dd, 1H), 4.62(m, 1H), 4.24(m, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.36-3.32(m, 2H), 2.41-2.29(m, H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.81-1.65(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-メチル-2-ピラジン-2-イル-チアゾール-5-イル)メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化4-メチル-2-(2-ピラジニル)-1,3-チアゾール-5-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 47%(オフホワイトの固形物); mp= 147〜148℃; [α]D 20=+120度(c=0.34, CHCl3); LCMS(Tr): 9.41min(方法A); MS(ES+) m/z: 451.0;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 9.40(d,1H), 8.59(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.07(dd, 2H), 7.14(dd, 1H), 4.45(dd br, 1H), 4.04(dt br, 1H), 3.62(dd, 1H), 3.39-3.23 (m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.42-2.30(m, 1H), 2.12-1.91(m, 2H), 1.80-1.64(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(2-フェニル-チアゾール-4-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化 2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 26%(オレンジ色の油); [α]D 20=+176度(c=1.13, CHCl3); LCMS(Tr): 10.83 min(方法A); MS(ES+) m/z: 435.1;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.96(m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.43(m, 3H), 7.14(dd, 2H), 5.04(d br, 1H), 4.59(d br, 1H), 3.70-3.38(m, 2H), 3.27(dd, 1H), 2.46-2.34(m, 1H), 2.15-1.92(m, 2H), 1.91-1.74(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 54%(黄色の蝋状固形物); [α]D 20=+80度 (c=1.15, CHCl3); LCMS(Tr): 10.06 min(方法A); MS(ES+) m/z: 435.1;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.05(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.15(dd, 2H), 4.70(m br, 1H), 4.22(m br, 1H), 3.64(m, 1H), 3.54-3.04(m br, 2H), 2.60(s, 3H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.17-2.00(m, 1H), 2.00-1.81(m br, 1H), 1.81-1.52(m br, 1H).
(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 20%(無色の油); [α]D 20=+82度(c=0.88, CHCl3); LCMS(Tr): 9.10 min(方法A); MS(ES+) m/z: 371.1;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.15(dd, 2H), 4.34(d br, 1H), 3.88(d br, 1H), 3.59(dd, 1H), 3.34-3.17(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.33(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.72-1.57(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化1,2,3-チアジアゾール-4-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 44%(茶色がかった固形物); mp=90〜91℃; [α]D 20=+104度(c=0.67, CHCl3); LCMS(Tr): 7.25 min(方法A); MS(ES+) m/z: 360.0;
1H-NMR (CDCl3, 343K, 300MHz), δ (ppm): 9.09(s,1H), 8.04(m, 2H), 7.14(dd, 2H), 4.82(d br, 1H), 4.45(d br, 1H), 3.78(m br, 1H), 3.54-3.33(m, 2H), 2.45-2.33(m, 1H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.91-1.76(m, 1H).
ベンゾチアゾール-2-イル-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 70%(ベージュ色の粉末); mp=130〜131℃; [α]D 20=+155度 (c=0.8, CHCl3); LCMS(Tr): 8.11 min(方法A); MS(ES+) m/z: 409.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.15-7.87(m,4H), 7.58-7.41(m, 2H), 7.19-7.05(dd, 2H), 5.59-3.84(m br, 2H), 3.78-3.20(m, 3H), 2.47-2.30(m, 1H), 2.20-1.94(m, 2H), 1.92-1.73(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 32%(無色の油); [α]D 20=+112度 (c=1.2, CHCl3); LCMS(Tr): 7.23 min(方法A); MS(ES+) m/z: 357.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.14-7.96(m, 2H), 7.20-7.09(m, 2H), 6.26(s, H), 5.04-4.24(m br, 2H), 3.97-3.58(m br, 1H), 3.46-3.13(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.41-2.27(m, 1H), 2.11-1.88(m, 2H), 1.83-1.67(m, 1H).
(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 69%(白色固形物); mp=108〜109℃; [α]D 20=+128度 (c=0.9, CHCl3); LCMS(Tr): 7.00 min(方法A); MS(ES+) m/z: 370.2;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.12-8.02(m, 2H), 7.20-7.09(m, 2H), 6.42(s, H), 5.06-4.95(m, 1H), 4.70-4.54 (m br, 1H), 3.77(s, 3H), 3.59-3.37(m br,1H), 3.36-3.03(m, 2H), 2.40-2.24(m br, 1H), 2.27(s, 3H), 2.08-1.85(m, 2H), 1.82-1.63(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化4-トリフルオロメチル-ベンゾイルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 54%(白色固形物); mp=109〜110℃; [α]D 20=+95度 (c=0.7, CHCl3); LCMS(Tr): 7.78 min(方法A); MS(ES+) m/z: 420.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.11-8.0(m, 2H), 7.67(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.20-7.09(m, 2H), 4.58-4.17(m br, 1H), 4.07-3.74(m br,1H), 3.57(dd, 1H), 3.38-3.17(m, 2H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.15-1.85(m, 2H), 1.78-1.58(m, 1H).
4-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル｝-ベンゾニトリル
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化4-シアノ-ベンゾイルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 61%(白色固形物); mp=129〜130℃; [α]D 20=+127度 (c=1.1, CHCl3); LCMS(Tr): 7.25 min(方法A); MS(ES+) m/z: 377.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.10-8.0(m, 2H), 7.70(dd, 2H), 7.51(dd, 2H), 7.21-7.11(m, 2H), 4.57-4.11(m br, 1H), 4.05-3.73(m br,1H), 3.58(dd, 1H), 3.40-3.17(m, 2H), 2.40-2.26(m, 1H), 2.16-1.85(m, 2H), 1.78-1.58(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-イソオキサゾール-5-イル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化イソオキサゾール-5-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 50%(白色固形物); mp=93〜94℃; [α]D 20=+127度(c=0.8, CHCl3); LCMS(Tr): 7.00 min(方法A); MS(ES+) m/z: 343.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.28(d, 1H), 8.10-8.0(m, 2H), 7.20-7.09(m, 2H), 6.75(d, 1H), 4.87-4.27(m br, 1H), 4.26-4.06(m,1H), 3.86-3.46(m br, 1H), 3.46-3.20(m, 2H), 2.46-2.27(m, 1H), 2.18-1.88(m, 2H), 1.86-1.67(m, 1H).
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化2,4-ジフルオロ-ベンゾイルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 59%(無色油); [α]D 20=+104度 (c=1.1, CHCl3); LCMS(Tr): 7.51 min(方法A); MS(ES+) m/z: 388.1;
1H-NMR (CDCl3, 336K, 300MHz), δ (ppm): 8.05(dd, 2H), 7.38(dd, 1H), 7.15(dd, 2H), 6.98-6.80(m, 2H), 5.13-3.72(m br, 2H), 3.57-3.41(m, 1H), 3.32-3.14(m, 2H), 2.41-2.26(m, 1H), 2.09-1.57(m, 3H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化3,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 63%(白色固形物); mp=139〜140℃; [α]D 20=+81度 (c=1.0, CHCl3); LCMS(Tr): 7.67 min(方法A); MS(ES+) m/z: 406.1;
1H-NMR (CDCl3, 336K, 300MHz), δ (ppm): 8.10-8.01(m, 2H), 7.20-7.01(m, 4H), 4.39-4.20(m, 1H), 3.92-3.77(m, 1H), 3.61(dd, 1H), 3.42-3.18(m, 2H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.15-1.85(m, 2H), 1.77-1.59(m, 1H).
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 56%(白色固形物); mp=123〜124℃; [α]D 20=+94度 (c=1.1, CHCl3); LCMS(Tr): 8.00 min(方法A); MS(ES+) m/z: 404.1;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.12-8.00(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.34-7.27(m, 1H), 7.21-7.10(m, 3H), 4.445-4.25(m, 1H), 3.97-3.80(m, 1H), 3.59(dd, 1H), 3.40-3.18(m, 2H), 2.39-2.26(m, 1H), 2.12-1.86(m, 2H), 1.77-1.58(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 34%(無色油); [α]D 20=+69度 (c=0.5, CHCl3); LCMS(Tr): 7.19 min(方法A); MS(ES+) m/z: 418.2;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.10-7.98(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.59-7.52(m, 2H), 7.48-7.31(m, 3H), 7.19-7.09(m, 2H), 6.54(d, 1H), 5.02-4.03(m br, 1H), 3.91-2.53(m br, 4H), 2.42-1.68(m br, 3H), 1.20-0.78(m br, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノン;
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 20%(オフホワイトの油); [α]D 20=+86度 (c=0.3, CHCl3); LCMS(Tr): 8.20 min(方法A); MS(ES+) m/z: 433.2;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.15-7.95(m, 4H), 7.55-7.28(m, 3H), 7.22-7.07(m, 2H), 5.05-4.75(m br, 1H), 4.57-4.40(m br, 1H), 3.83-3.65(m, 1H), 3.56-3.15(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.47-2.29(m, 1H), 2.23-1.66(m, 3H).
(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化3-メチル-4-フルオロ-ベンゾイルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 52%(白色固形物); mp=106〜107℃; [α]D 20=+99度 (c=1.2, CHCl3); LCMS(Tr): 7.76 min(方法A); MS(ES+) m/z: 384.2;
1H-NMR (CDCl3, 338K, 300MHz), δ (ppm): 8.11-8.00(m, 2H), 7.31-7.08(m, 4H), 7.02(dd, 1H), 4.49-4.32(m, 1H), 4.06-3.91(m, 1H), 3.51(dd, 1H), 3.33-3.17(m, 2H), 2.38-2.30(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.10-1.84(m, 2H), 1.77-1.58(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化5-(2-ピリジニル)-2-チオフェンカルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 13%(オフホワイトの粉末); mp=115〜117℃; LCMS(Tr): 5.25 min(方法A); MS(ES+) m/z: 435.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.59(d br, 1H), 8.06(dd, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.22(m, 1H), 7.15(dd, 2H), 4.69(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.36-3.24(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.09-1.89(m, 2H), 1.83-1.67(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化3-メチル-チオフェン-2-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 54%(白色固形物); mp=90〜92℃; [α]D 20=+75度(c=0.95, CHCl3); LCMS(Tr): 5.58 min(方法A); MS(ES+) m/z: 372.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.27(d, 1H), 7.15(dd, 2H), 6.83(d, 1H), 4.49(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.04-1.85(m, 2H), 1.80-1.62(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 64%(ベージュ色粉末); mp=84〜85℃; [α]D 20=+101度(c=1.2, CHCl3); LCMS(Tr): 5.53 min(方法A); MS(ES+) m/z: 355.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.09(dd, 1H), 4.69(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.52(dd, 1H), 3.24(m, 2H), 3.34(m, 1H), 2.08-1.86(m, 2H), 1.77-1.61(m, 1H).
シクロペンチル-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化シクロペンタン-カルボニルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 91%(濃厚油); [α]D 20=+95度(c=1.2, CHCl3); LCMS(Tr): 7.41 min(方法A); MS(ES+) m/z: 344.2;
1H-NMR (CDCl3, 343K, 300MHz), δ (ppm): 8.07(dd, 2H), 7.15(dd, 2H), 4.48(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.21-3.07(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.36-2.24(m, 1H), 2.05-1.51(m, 11H).
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例13に示す手順で、好ましい塩化アシルとしての塩化3,4-ジフルオロ-ベンゾイルと、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 59%(白色固形物); mp=120〜121℃; [α]D 20=+105度(c=1.0, CHCl3); LCMS(Tr): 7.6min(方法A); MS(ES+) m/z: 388.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.28(m, 1H), 7.22-7.11(m, 4H), 4.36(d br, 1H), 2.92(d br, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.37-3.19(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.12-1.86(m, 2H), 1.68(m, 1H).
ベンゾチアゾール-6-イル-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(100mg, 0.35mmol)(実施例12に示す要領で調製)、ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(70mg, 0.38mmol)、HOAT(72mg, 0.52mmol)、PS-DCC(Argonaut Technologies; 0.59g, 0.70mmol; 担持量=1.2mmol/g)、DIEA(90mL, 0.52 mmol)および無水ジクロロメタン(6mL)の混合物をオービタルシェーカー(IKA Vibrax VXR)で終夜撹拌した。樹脂をろ別し、ジクロロメタンで繰り返し洗った。ろ液を1N HCl(10mL×2)、5% K2CO3水溶液(10mL×2)で順次洗った後、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶離液: DCM/MeOH 95/5)で精製し50mgのベンゾチアゾール-6-イル-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンを得た。
収率: 35%(白色粉末); mp=63〜64℃; [α]D 20=+105度(c=1.0, CHCl3); LCMS(Tr): 5.39 min(方法A); MS(ES+) m/z: 409.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 9.08(s, 1H), 8.17(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.05(m, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.16(dd, 2H), 5.00-3.71(m br, 2H), 3.58(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.10-1.87(m, 2H), 1.72(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-チアゾール-2-イル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての2-チアゾールカルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 55%(オフホワイトの粉末); mp=94〜95℃; [α]D 20=+127度(c=0.9, CHCl3); LCMS (Tr): 5.54 min(方法A); MS(ES+) m/z: 359.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.05(m br, 2H), 7.89(m br, 1H), 7.53(m br, 1H), 7.15(dd, 2H); 5.41, 4.94, 4.38, 4.04および3.44(m br, 3H); 3.34(m br, 2H), 2.36(m, 1H), 2.13-1.92(m br, 2H), 1.78(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-メチル-チアゾール-5-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 76%(黄色粉末); mp=122〜124℃; [α]D 20=+101度(c=0.55, CHCl3); LCMS (Tr): 5.08 min(方法A); MS(ES+) m/z: 373.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.75(s, 1H), 8.06(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 4.42(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.35-3.19(m, 2H); 2.50(s, 3H), 2.34(m, 1H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.70(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての6-モルホリノニコチン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 20%(オフホワイトの粉末); mp=112〜114℃; [α]D 20=+111度(c=0.55, CHCl3); LCMS (Tr): 4.96 min(方法A); MS(ES+) m/z: 438.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.31(d, 1H), 8.06(dd, 2H), 7.65(dd, 1H), 7.16(dd, 2H), 6.63(d, 1H), 4.51(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.81(dd, 4H), 3.59(dd, 4H), 3.50(m, 1H), 3.24(m, 2H); 2.35(m, 1H), 2.05-1.86(m, 2H), 1.69(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(1H-インドール-5-イル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としてのインドール-5-カルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 44%(白色固形物); mp=191〜192℃; [α]D 20=+107度(c=0.85, CHCl3); LCMS (Tr): 5.44 min(方法A); MS(ES+) m/z: 391.2;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.19(s br, 1H), 8.06(dd, 2H), 7.75(s br, 1H), 7.39(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 7.14(dd, 2H), 6.59(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.33-3.18(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.07-1.85(m, 2H), 1.73(m, 1H).
2-(4-フルオロ-フェニル)-1-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-エタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての4-フルオロフェニル酢酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 37%(透明油); [α]D 20=+68度(c=0.6, CHCl3); LCMS(Tr): 5.58 min(方法A); MS(ES+) m/z: 384.2;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 6.99(dd, 2H); 4.65, 4.03, 3.47および3.00(m br, 4H); 3.75(s, 2H), 3.19(ddd, 1H), 2.23(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.49(m, 1H).
3-(4-フルオロ-フェニル)-1-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-プロパン-1-オン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての3-(4-フルオロフェニル)プロピオン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 50%(白色粉末); mp=83〜84℃; [α]D 20=+80度(c=1.32, CHCl3); LCMS(Tr): 5.68 min(方法A); MS(ES+) m/z: 398.4;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.17(dd, 2H), 7.15(dd, 2H), 6.95(dd, 2H); 4.71, 3.93および3.44(m br, 2H); 3.17(m, 1H), 3.06(m br, 1H), 2.98(dd, 2H), 2.67(dd, 2H), 2.26(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.55(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-イソキノリン-3-イル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としてのイソキノリン-3-カルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。
収率: 56%(白色油); [α]D 20=+150度(c=0.8, CHCl3); LCMS(Tr): 5.59 min(方法A); MS(ES+) m/z: 403.2;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.23(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.02(m br, 2H), 7.84(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.13(dd br, 2H); 5.01, 4.51および4.18(m br, 2H); 3.77-3.26(m br, 3H), 2.39(m, 1H), 2.18-1.78(m br, 3H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-キノキサリン-6-イル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての6-キノキサリンカルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。純粋の｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-キノキサリン-6-イル-メタノンはシリカゲルカートリッジ(溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)による精製後に得られた。
収率: 83%(白色固形物); [α]D 20=+120度(c=1.0, CHCl3); LCMS(Tr): 7.0 min(方法A); MS(ES+) m/z: 404.0;
1H-NMR (CDCl3, 330K, 300MHz), δ (ppm): 8.88(s, 2H), 8.18(dd, 2H), 8.06(m, 2H), 7.82(dd, 1H), 7.15(dd, 2H); 4.47(m br, 1H), 4.02(m br, 1H), 3.65(dd, 1H), 3.44-3.23(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.14-1.88(m, 2H), 1.74(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ベンゾイミダゾール-6-イル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としてのベンゾイミダゾール-5-カルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩 (実施例12に示す手順で調製)を使用して調製した。純粋の｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ベンゾイミダゾール-6-イル-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)による精製後に得られた。
収率: 5%(白色固形物); mp=110〜115℃; [α]D 20=+115度(c=1.0, CHCl3); LCMS(Tr): 6.28 min(方法A); MS(ES+) m/z: 392.0;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 9.56および8.38(s, 1H), 8.11-7.97(m, 4H), 7.97-7.82(m, 1H), 7.60-7.46(m, 1H), 7.13(m, 2H); 4.42(m br, 1H), 3.97(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.11-1.84(m, 2H), 1.72(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 46(A) S-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル(1.5g, 9.6mmol)/EtOH (5mL)溶液にヒドロキシルアミン(50重量%水溶液、2.5mL, 38mmol)を室温で添加し、溶液を1時間還流下に撹拌した。溶媒を減圧留去してN-ヒドロキシ-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミジンを得た。この化合物を直接次のステップで使用した。
N-ヒドロキシ-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミジン(9.6mmol)、S-1-Bocピペリジン-3-カルボン酸(2.3g, 9.6mmol)、EDCI.HCl (2.87g, 15mmol)、HOBT(1.35g, 9.6mmol)およびDIEA (3.4mL, 20mmol)の混合物をジオキサン(10mL)に加え、室温で窒素雰囲気下に終夜撹拌した。追加分量のHOBT(1.35g)、EDCI.HCl (2.87g)およびDIEA(3.4mL)を加え、反応混合物を60℃で2時間加熱した。次に反応混合物を18時間還流し、溶媒を減圧留去した。残渣を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)で希釈し、相分離し、有機相を水(50mL×2)と1N NaOH(50mL×2)で順次洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/ヘキサン/MeOH 50/50/0.2)で精製して0.7gのS-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
収率: 20%; LCMS(Tr): 10.10 min(方法B); MS(ES+) m/z: 384.4;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 6.80(m, 2H); 4.29(d br, 1H), 3.93(ddd, 1H), 3.32(dd, 1H), 3.19(tt, 1H), 3.02(ddd, 1H), 2.26(m, 1H), 1.99-1.79(m, 2H), 1.70-1.56(m, 1H), 1.47(s, 9H).
46(B) S-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩
S-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.2g, 0.52mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、5mL の4N HCl(ジオキサン溶液)を滴下した。溶媒を減圧留去して165mg(収率100%)のS-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を白色固形物として得た。
LCMS(Tr): 4.80 min(方法B); MS(ES+) m/z: 284.4.
46(C) (4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
S-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(165mg, 0.52mmol)/無水ジクロロメタン(3mL)懸濁液にトリエチルアミン(154mL, 1.09mmol)と塩化4-フルオロベンゾイル(62mL, 0.52mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を自然に室温に戻し、窒素雰囲気下に終夜撹拌した。溶液を0.5N HCl(5mL)で処理して、相分離した。有機相を0.5N HCl(5mL)、1N NaOH (5mL)および水(5mL)で順次洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル8:2)で精製して50mgの標記化合物を得た。分取HPLC(カラム: SymmetryPrep C18, 7μM, 19×300 mm; 移動相A:水/アセトニトリル/TFA 900/100/0.5; 移動相B:水/アセトニトリル/TFA 100/900/0.5; 送液流量: 20mL/min)でさらに精製して25mgの(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンを得た。
収率: 12%(濃厚油); LCMS(Tr): 7.0 min(方法A); MS(ES+) m/z: 406.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 7.45(m, 2H), 7.18-7.00(m, 2H), 6.90-6.75(m, 2H); 4.40(d br, 1H), 3.95(d br, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.37-3.20(m, 2H), 2.40-2.20(m, 1H), 2.15-1.85(m, 2H), 1.78-1.55(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 47(A) S-3-(3-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例46(A)に記載の手順で、3-シアノピリジンを出発物として調製した。ジエチルエーテル/ペンタン1:1中での粉砕による精製で純粋のS-3-(3-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られた(収率29%)。
LCMS(Tr): 6.49 min(方法A); MS(ES+) m/z: 331.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 9.32(d, 1H), 8.74(dd, 1H), 8.37(ddd, 1H), 7.43(dd, 1H), 4.28(d br, 1H), 3.93(ddd, 1H), 3.34(dd, 1H), 3.18(tt, 1H), 3.05(ddd, 1H), 2.27(m, 1H), 2.00-1.81(m, 2H), 1.68-1.57(m, 1H).
47(B) S-3-(5-ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピリジン二塩酸塩
この化合物は実施例46(B)に記載の手順でS-3-(3-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
LCMS(Tr): 1.78 min(方法B); MS(ES+) m/z: 231.1.
47(C) (4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は46(C)に記載の手順で、S-3-(5-ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピリジン二塩酸塩を出発物として、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)による精製で純粋の(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノンを得た。
収率: 98%(白色のゴム状固形物); [α]D 20=+105度(c=1.05, CHCl3); LCMS(Tr): 5.8 min(方法A); MS(ES+) m/z: 353.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 9.30(s, 1H), 8.8(d, 1H), 8.3(m, 1H), 7.55-7.35(m, 3H), 7.20-7.0(m, 2H); 4.50(d br, 1H), 4.0(d br, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.35-3.15(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.15-1.80(m, 2H), 1.80-1.60(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 48(A) S-3-(3-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例46(A)に記載の手順で、4-シアノピリジンを出発物として調製した。ヘキサン/ジエチルエーテル1:1中での粉砕による精製で純粋のS-3-(3-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られた(収率68%)。
LCMS(Tr): 6.56 min(方法A); MS(ES+) m/z: 331.1;
48(B) S-4-(5-ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピリジン二塩酸塩
この化合物は実施例46(B)に記載の手順でS-3-(3-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
LCMS(Tr): 1.44 min(方法B); MS(ES+) m/z: 231.1.
48(C) (4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は46(C)に記載の手順で、S-4-(5-ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピリジン二塩酸塩を出発物として、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(次の条件下に2連続カラムが必要であった: シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)で純粋の(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル]-メタノンが得られた。
収率: 38%(白色固形物); mp=113〜115℃; [α]D 20=+112度(c=1.62, CHCl3); LCMS(Tr): 5.55 min(方法A); MS(ES+) m/z: 353.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.79(m, 2H), 7.99(m, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.10(dd, 2H); 4.45(d br, 1H), 3.97(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.35-3.21(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.11-1.86(m, 2H), 1.70(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
Figure 0004880471
 49(A) S-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2,4-ジフルオロベンゾニトリル(1.39g, 10mmol) 、DIEA (5.13mL, 30mmol)およびEtOH(15mL)の混合物に2.12gの塩酸ヒドロキシルアミン(30mml)を加え、反応系を70℃で48時間加熱した。溶媒の半分を減圧留去した。混合物をDCM(100mL)と水(30mL)の中に注いだ。2.5mLの1N NaOHを、pH=9〜10になるまで加えた。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水で洗い、MgSO4で乾燥し、ろ別し、減圧濃縮してN-ヒドロキシ-2,4-ジフルオロ-ベンズアミジンを得た。この化合物は再精製せずに次のステップで使用した。
N-ヒドロキシ-2,4-ジフルオロ-ベンズアミジン(10mmol)、S-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(2.3g, 10mmol)、EDCI.HCl(2.87g, 15mmol)、HOBT(1.35g, 10mmol)、DIEA(3.4mL, 20mmol)およびジオキサン(10mL)の混合物を窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。次に反応混合物を18時間還流し、溶媒を減圧留去した。残渣を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)で希釈し、相分離し、有機相を水(50mL×2)と1N NaOH(50mL×2)で順次洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/ヘキサン/MeOH 50/50/0.2)で精製して2.4gのS-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
収率: 66%; LCMS(Tr): 7.93 min(方法A); MS(ES+) m/z: 366.2.
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.05(m, 1H), 6.98(m, 2H), 4.27(d br, 1H), 3.92(m, 1H), 3.31(dd, 1H), 3.17(tt, 1H), 3.03(ddd, 1H), 2.25(m, 1H), 1.95-1.78(m, 2H), 1.77-1.53(m, 1H), 1.46(s, 9H).
49(B) S-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩
S-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.22g, 0.6mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、5mLの4N HCl(ジオキサン溶液)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して180mg(収率100%)のS-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を白色固形物として得た。
LCMS(Tr): 4.67 min(方法B); MS(ES+) m/z: 266.2.
49(C) ｛(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
S-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(180mg, 0.6mmol)/無水ジクロロメタン(5mL)懸濁液にトリエチルアミン(180mL, 1.26mmol)と塩化4-フルオロベンゾイル(71mL, 0.6mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を自然に室温に戻し、窒素雰囲気下に終夜撹拌した。溶液を0.5N HCl(5mL)で処理して、相分離した。有機相を0.5N HCl(5mL)、1N NaOH (5mL)および水(5mL)で順次洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/ヘキサン/MeOH 50/50/0.2)で精製して50mgの標記化合物を得た。
収率: 86%(白色のゴム状固形物); [α]D 20=+106度(c=1.05, CHCl3); LCMS(Tr): 7.13 min(方法A); MS(ES+) m/z: 388.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.00(m, 1H), 7.50-7.35(m, 2H), 7.15-6.90(m, 4H), 4.4(d br, 1H), 3.95(d br, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.35-3.15(m, 2H), 2.40-2.20(m, 1H), 2.10-1.80(m, 2H), 1.80-1.60(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 50(A) S-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例49(A)に記載の手順で、1-シアノナフタレンを出発物として調製した。純粋のS-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルはジエチルエーテル/ヘキサン1:1中での粉砕と連続フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/MeOH 99.8/0.2)による精製で得られた(収率66%)。
LCMS(Tr): 8.64 min(方法A); MS(ES+) m/z: 380.1.
50(B) S-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例49(B)に記載の手順で、S-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
LCMS(Tr): 5.42 min(方法B); MS(ES+) m/z: 280.1.
50(C) (4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/ヘキサン/MeOH 50/50/0.2)による精製で得た。
収率: 83%(白色のゴム状固形物); [α]D 20=+88度(c=1.28, CHCl3); LCMS(Tr): 7.6 min(方法A); MS(ES+) m/z: 402.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.90(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.90(dd, 2H), 7.60-7.40(m, 5H), 7.15-7.00(m, 2H), 4.50(d br, 1H), 4.00(d br, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.40-3.15(m, 2H), 2.45-2.30(m, 1H), 2.20-1.85(m, 2H), 1.80-1.60(m, 1H).
｛(S)-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
Figure 0004880471
 51(A) S-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例49(A)に記載の手順で、2,6-ジフルオロベンゾニトリルを出発物として調製した。純粋のS-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/MeOH 99.8/0.2)による精製で得た(収率55%)。
LCMS(Tr): 7.68 min(方法A); MS(ES+) m/z: 366.1.
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 7.74(tt, 1H), 7.02(dd, 2H), 4.29(d br, 1H), 3.94(ddd, 1H), 3.32(dd, 1H), 3.19(tt, 1H), 3.01(ddd, 1H), 2.27(m, 1H), 1.99-1.78(m, 2H), 1.74-1.54(m, 1H), 1.46(s, 9H).
51(B) S-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例49(B)に記載の手順で、S-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
LCMS(Tr): 4.24 min(方法B); MS(ES+) m/z: 266.1.
51(C) ｛(S)-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を出発物として、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(次の条件下に2連続カラム: シリカゲル、溶離液: DCM/ヘキサン/MeOH 50/50/0.2)で純粋の｛(S)-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-フルオロ-フェニル)-メタノンを得た。
収率: 60%(濃厚油); [α]D 20=+97度(c=1.14, CHCl3); LCMS(Tr): 7.10 min(方法A); MS(ES+) m/z: 388.1;
1H-NMR (CDCl3, 328K, 300MHz), δ (ppm): 7.50-7.39(m, 3H), 7.12-6.98(m, 4H), 4.41(d br, 1H), 3.99(d br, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.35-3.21(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.11-1.87(m, 2H), 1.75-1.60(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 52(A) S-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例49(A)に記載の手順で、2-メトキシベンゾニトリルを出発物として調製した。純粋のS-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル 8/2)による精製で得た(収率39%)。
LCMS(Tr): 7.19 min(方法A); MS(ES+) m/z: 360.1.
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 7.97(dd, 1H), 7.45(ddd, 1H), 7.06(ddd, 1H), 7.04(dd, 1H), 4.33(d br, 1H), 3.97(ddd, 1H), 3.95(s,3H), 3.28(dd, 1H), 3.15(tt, 1H), 2.98(ddd, 1H), 2.27(m, 1H), 1.98-1.79(m, 2H), 1.69-1.53(m, 1H), 1.47(s, 9H).
52(B) S-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例49(B)に記載の手順で、S-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
LCMS(Tr): 4.40 min(方法B); MS(ES+) m/z: 260.1.
52(C) (4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル 6/4)で純粋の(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンが得られた。
収率: 47%(ガム状固形物); [α]D 20=+88度(c=0.98, CHCl3); LCMS(Tr): 7.33 min(方法A); MS(ES+) m/z: 382.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 7.93(dd, 1H), 7.49-7.39(m, 3H), 7.12-7.01(m, 4H), 4.40(d br, 1H), 4.00(d br, 1H), 3.94(s, 3H), 3.52(dd, 1H), 3.25(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.09-1.86(m, 2H), 1.68(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 53(A) S-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例49(A)に記載の手順で、2-シアノナフタレンを出発物として調製した。純粋のS-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/ヘキサン/MeOH 50/50/0.2)による精製で得た(収率58%)。
LCMS(Tr): 8.72 min(方法A); MS(ES+) m/z: 380.1.
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.61(s br, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.97-7.82(m, 3H), 7.57-7.48(m, 2H), 4.32(d br, 1H), 3.95(ddd, 1H), 3.36(dd, 1H), 3.19(tt, 1H), 3.05(ddd, 1H), 2.29(m, 1H), 2.02-1.82(m, 2H), 1.71-1.58(m, 1H).
53(B) S-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例49(B)に記載の手順で、S-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
LCMS(Tr): 5.96 min(方法B); MS(ES+) m/z: 280.1.
53(C) (4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル 8/2)による精製で得た。
収率: 14%(白色固形物); mp=142〜143℃; [α]D 20=+123度(c=1.025, CHCl3); LCMS(Tr): 7.97 min(方法A); MS(ES+) m/z: 402.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.59(s br, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.97-7.84(m, 3H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.45(dd, 2H), 7.10(dd, 2H), 4.45(d br, 1H), 4.01(d br, 1H), 3.58(dd, 1H), 3.29(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.14-1.89(m, 2H), 1.78-1.65(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 54(A) S-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例49(A)に記載の手順で、4-メチルベンゾニトリルを出発物として調製した。ヘキサン/ジエチルエーテル1:1中での粉砕による精製でS-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(収率78%)。
LCMS(Tr): 11.0 min(方法B); MS(ES+) m/z: 344.4;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 7.96(d, 2H), 7.26(d, 2H), 4.28(d br, 1H), 3.93(ddd, 1H), 3.30(dd, 1H), 3.13(tt, 1H), 3.01(ddd, 1H), 2.41(s, 3H), 2.25(m, 1H), 1.97-1.78(m, 2H), 1.69-1.52(m, 1H), 1.47(s, 9H).
54(B) S-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例49(B)に記載の手順で、S-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として得た(収率100%)。
LCMS(Tr): 5.3 min(方法B); MS(ES+) m/z: 244.4.
54(C) (4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル 8/2)による精製で得た。
収率: 33%(濃厚油); [α]D 20=+106度(c=1.0, CHCl3); LCMS(Tr): 9.5 min(方法B); MS(ES+) m/z: 366.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 7.94(d, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.27(d, 2H), 7.09(dd, 2H), 4.40(d br, 1H), 3.99(d br, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.31-3.18(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.33(m, 1H), 2.09-1.86(m, 2H), 1.75-1.59(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 55(A) S-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例49(A)に記載の手順で、2-フルオロベンゾニトリルを出発物として調製した。ヘキサン/ジエチルエーテル1:1中での粉砕による精製でS-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(収率83%)。
LCMS(Tr): 7.79 min(方法A); MS(ES+) m/z: 348.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.04(ddd, 1H), 7.47(m, 1H), 7.25(ddd, 1H), 7.21(m, 1H), 7.09(dd, 2H), 4.30(d br, 1H), 3.94(ddd, 1H), 3.32(dd, 1H), 3.18(tt, 1H), 3.02(ddd, 1H), 2.26(m, 1H), 1.99-1.79(m, 2H), 1.69-1.53(m, 1H), 1.47(s, 9H).
55(B) S-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例49(B)に記載の手順で、S-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として得た(収率100%)。
LCMS(Tr): 4.7 min(方法B); MS(ES+) m/z: 248.1.
55(C) (4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル 8/2)による精製で得た。
収率: 22%(濃厚油); [α]D 20=+102度(c=1.045, CHCl3); LCMS(Tr): 7.31 min(方法A); MS(ES+) m/z: 370.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.01(ddd, 1H), 7.52-7.41(m, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.29-7.18(m, 2H), 7.09(dd, 2H), 4.41(d br, 1H), 3.99(d br, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.27(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.10-1.87(m, 2H), 1.76-1.61(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 56(A) S-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例49(A)に記載の手順で、2-シアノピリジンを出発物として調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)による精製で純粋のS-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(収率54%)。
LCMS(Tr): 6.87 min(方法A); MS(ES+) m/z: 331.2;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.80(ddd, 1H), 8.11(ddd, 1H), 7.82(ddd, 1H), 7.40(ddd, 1H), 4.33(d br, 1H), 3.98(ddd, 1H), 3.33(dd, 1H), 3.20(tt, 1H), 2.99(ddd, 1H), 2.28(m, 1H), 2.03-1.79(m, 2H), 1.69-1.54(m, 1H), 1.48(s, 9H).
56(B) S-2-(5-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例49(B)に記載の手順で、S-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として得た(収率100%)。
LCMS(Tr): 3.12 min(方法B); MS(ES+) m/z: 231.2.
55(C) (4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-2-(5-ピペリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。
収率: 78%(帯黄色濃厚油); [α]D 20=+103度(c=1.05, CHCl3); LCMS(Tr): 6.56 min(方法A); MS(ES+) m/z: 353.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.79(m, 1H), 8.09(ddd, 1H), 7.82(ddd, 1H), 7.47-7.37(m, 3H), 7.08(dd, 2H), 4.44(d br, 1H), 4.05(d br, 1H), 3.54(dd, 2H), 3.29(tt, 1H), 3.21(ddd, 1H), 2.36(m, 1H), 2.13-1.86(m, 2H), 1.76-1.61(m, 1H).
S-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 57(A) 1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボン酸
(S)-ピペリジン-3-カルボン酸塩酸塩(0.75g, 4.53mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)懸濁液にトリエチルアミン(1.97mL, 14.0mmol)と塩化4-フルオロベンゾイル(543mL, 4.53mmol)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温で窒素雰囲気下に終夜撹拌し、次いで1N HCl(30mL)を加え、相分離した。有機相を1N HCl(30mL)と水(30mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して1.05gの1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボン酸を黄色油として得た。これは再精製せずに次のステップに使用した。
収率: 92%; LCMS(Tr): 6.55 min(方法B); MS(ES+) m/z: 252.3.
57(B) N'-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(1.05g, 4.17mmol)、カルバジン酸tert-ブチル(0.55g, 4.17mmol)、HOBT(0.562g, 4.17mmol) およびEDCI.HCl(1.2g, 6.25mmol)の混合物を無水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、周囲温度で窒素雰囲気下に終夜撹拌した。次いで1N HCl(30mL)を加えて、相分離した。有機相を1N HCl(30mL)、NaOH(30mL×2)および水(30mL)で順次洗った。有機溶媒を留去して得られた粗生成物の黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH 70/1)で精製して0.715gのN'-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
収率: 47%(黄色油); LCMS(Tr): 6.40 min(方法A); MS(ES+) m/z: 366.2.
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.04(s br, 1H), 7.47-7.36(m, 2H), 7.12-7.01(m, 2H), 6.42(s br, 1H), 4.12-3.90(m br, 2H), 3.88-3.51(m br, 2H), 3.34-3.09(m br, 1H), 2.62-2.36(m br, 1H), 2.18-1.84(m, 2H), 1.81-1.64(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.52-1.43(m, 1H).
57(C) 1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボン酸ヒドラジド塩酸塩
N'-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.55g, 1.5mmol)をジクロロメタン(5mL)中に懸濁させ、0℃で4mLの4N HCl(ジオキサン溶液)を添加した。この溶液を自然に室温に戻し、1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、極端に吸湿性の白色固形物として0.412gの1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボン酸ヒドラジドを得た。
収率: 91%; LCMS(Tr): 5.4 min(方法B); MS(ES+) m/z: 266.2.
1H-NMR (CDCl3, 333K+D2O, 300MHz), δ (ppm): 7.41(dd, 2H), 7.08(dd, 2H), 4.45(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.39(dd, 1H), 3.13(m, 1H), 2.39(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.85-1.75(m, 1H).
57(D) 塩化4-フルオロ-N-メチル-ベンズイミドイル
4-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド(CAS:701-49-5, 0.106g, 0.69mmol)の塩化チオニル(202mL, 2.78mmol)懸濁液を1.5時間還流した。溶媒を減圧留去し、次いでトルエンを加え、やはり減圧留去して黄色油を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
57(E) S-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
58(D)に示す要領で調製した塩化4-フルオロ-N-メチル-ベンズイミドイルの無水トルエン(8mL)溶液に1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボン酸ヒドラジド塩酸塩(0.21g, 0.69mmol)と無水トリエチルアミン(204mL, 1.46mmol)を窒素雰囲気下に添加し、得られた混合物を2時間還流した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンで希釈し、NaHCO3(水溶液)で洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を2連続フラッシュクロマトグラフィー(第1カラム: シリカゲル、溶離液のグラジエント: DCM/MeOH 20:1→DCM/MeOH 4:1; 第2カラム: シリカゲル、溶離液のグラジエント: アセトン/酢酸エチル1:1→アセトン/酢酸エチル 2:1)で精製して20mgのS-(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンを得た。
収率: 8%(白色固形物); LCMS(Tr): 6.26 min(方法A); MS(ES+) m/z: 383.1.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.65(dd, 2H), 7.46(dd, 2H), 7.20(dd, 2H), 7.10(dd, 2H), 4.46(m br, 1H), 4.01(m br, 1H), 3.66(s, 3H), 3.39(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.98(m br, 1H), 2.28-1.89(m, 3H), 1.60(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 58(A) 4-フルオロ安息香酸N'-[(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジド
実施例57(C)に記載の要領で調製した1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-(S)-ピペリジン-3-カルボン酸ヒドラジド塩酸塩(2.97g, 11.2mmol)、4-フルオロ安息香酸(1.68g, 11.2mmol)、HOBT(1.5g, 11.2mmol)、EDCI.HCl(3.2g, 16.8mmol)および無水トリエチルアミン(5.43mL, 39.5mmol)の混合物を無水ジクロロメタン(80mL)に溶解し、周囲温度で窒素雰囲気下に終夜撹拌した。次いで1N HCl(80mL)を加えて、相分離した。有機相を1N HCl(80mL)、NaOH(80mL×2)および水(80mL)で順次洗った。有機溶媒を留去して得られた粗製油を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)で精製し、さらにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)で再精製して4-フルオロ安息香酸N'-[(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジドを白色固形物として得た(250mg)。
収率: 6%; LCMS(Tr): 5.88 min(方法A); MS(ES+) m/z: 388.0.
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.91(s br, 1H), 8.35(s br, 1H), 7.83(dd, 2H), 7.47(dd, 2H), 7.13(dd, 2H), 7.09(dd, 2H), 4.03-3.76(m, 3H), 3.32(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.22-1.93(m, 2H), 1.77(m, 1H), 1.55(m, 1H).
58(B) (4-フルオロ-フェニル)-｛3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
4-フルオロ安息香酸N'-[(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボニル]-ヒドラジド(100mg, 0.26mmol)、塩化4-トルエンスルホニル(60mg, 0.31mmol)、固相担持2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザ-ホスホリン(PS-BEMP; Fluka)(586mg, 1.3mmol、担持量2.2mmol/g)および無水テトラヒドロフラン(6mL)の混合物に次の条件下にマイクロ波を照射した: MWサイクル: t=1 min、P=100W、冷却時間=2 min。5 MWサイクル後に樹脂をろ去し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた粗製固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: ヘキサン/酢酸エチル1:1)で精製し、標記化合物を白色固形物として得た(82mg)。
収率: 85%; LCMS(Tr): 6.75 min(方法A); MS(ES+) m/z: 370.1.
1H-NMR (CDCl3, 300K, 300MHz), δ (ppm): 8.02(m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.31-6.93(m, 4H), 4.96-3.37(m, 3H), 3.22(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.20-1.63(m, 3H).
(2-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例49(C)に記載の手順で、S-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化3,4-ジフルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(2-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)による精製で得た。
収率: 61%(ゴム状固形物); mp=115〜119℃; [α]D 20=+92.2度(c=1.14, CHCl3); LCMS(Tr): 7.25 min(方法A); MS(ES+) m/z: 388.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.01(ddd, 1H), 7.48(m, 1H), 7.33-7.15(m, 5H), 4.37(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.59(dd, 1H), 3.37-3.23(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.13-1.87(m, 2H), 1.76-1.61(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 60(A) 2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
(R,S)-N-Boc-2-カルボキシモルホリン(0.5g, 2.16mmol)、N-ヒドロキシ-4-フルオロ-ベンズアミジン(0.333g, 2.16mmol)、EDCI.HCl(0.621g, 3.24mmol)、HOBT(0.292g, 2.16mmol)、無水トリエチルアミン(605mL, 4.32mmol)およびジオキサン(7mL)の混合物を室温で、窒素雰囲気下に終夜撹拌した。次いで混合物を4時間還流し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(15mL)と水(15mL)で希釈し、相分離した。有機相を1N NaOH(15mL)と塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: ヘキサン/酢酸エチル9/1)で精製し、325mg(収率43%)の2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色油として得た。
LCMS(Tr): 7.51 min(方法A); MS(ES+) m/z: 350.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.11(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 4.83(dd, 1H), 4.27(m br, 1H), 4.09(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.74(ddd, 1H), 3.41(m br, 1H), 3.23(ddd, 1H), 1.48(s, 9H).
60(B) 2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン塩酸塩
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.325g, 0.93mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、5mLの4N HCl(ジオキサン溶液)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して265mg(収率100%)の2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン塩酸塩を白色固形物として得た。
LCMS(Tr): 5.68 min(方法A); MS(ES+) m/z: 250.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 9.58(s br, 1H), 8.09(dd, 2H), 7.43(dd, 2H), 5.38(dd, 1H), 4.19-3.97(m, 2H), 3.71(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.30-3.12(m, 2H).
60(C) (4-フルオロ-フェニル)-｛2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-イル｝-メタノン
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン塩酸塩(0.15g, 0.53mmol)の無水ジクロロメタン(6mL)懸濁液に、窒素雰囲気下0℃で、トリエチルアミン(155mL, 1.1mmol)と塩化4-フルオロベンゾイル(60mL, 0.53mmol)を順次加えた。反応混合物を自然に室温に戻し、終夜撹拌した。1N HCl(6mL)を加え、相分離した。有機相を1N HCl(6mL)、1N NaOH(6mL×2)および水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: ヘキサン/酢酸エチル7/3)で精製して120mgの(4-フルオロ-フェニル)-｛2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-イル｝-メタノンを白色固形物として得た。
収率: 61%; mp=116〜117℃; LCMS(Tr): 7.33 min(方法A); MS(ES+) m/z: 372.0;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 330K), δ (ppm): 8.08(dd, 2H), 7.47(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 7.12(dd, 2H), 4.90(dd, 1H), 4.39(d br, 1H), 4.12(ddd, 1H), 3.95(d br, 1H), 3.79(ddd, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.53(ddd, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 61(A) ピペラジン-1,3-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル
2-ピペラジン-カルボン酸二塩酸塩(1.0g, 4.92mmol)の水/ジオキサン1:1(20mL)溶液に6N NaOHを添加してpHを11に調整した。次いでpH=11を維持しながらBOC-ON（登録商標）(1.34g, 5.41mmol)/ジオキサン(5mL)溶液を滴下し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。さらに0.134gのBOC-ON（登録商標）を加え、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル/水(60mL)で希釈した。相分離し、1N HClを徐々に加えることにより水相のpHを7に調整した。減圧により水分を飛ばして、標記化合物を白色固形物として得た。該固形物は50℃の真空オーブンで乾燥し、また次のステップに再精製せずに使用した。
LCMS(Tr): 3.3 min(方法B); MS(ES+) m/z: 231.0.
61(B) 4-メチル-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル
実施例62(A)に示す要領で調製した粗製ピペラジン-1,3-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル(4.92mmol)を窒素雰囲気下、無水アセトニトリル(30mL)中に懸濁させ、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液, 3.67mL, 4.92mmol)とNa(OAc)3BH(2.3g, 10.82mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液をpHが7に調整されるまで徐々に加えた。混合物を減圧下に濃縮堅固して黄色固形物を得た。該固形物は再精製せずに次のステップに使用した。
LCMS(Tr): 3.19 min(方法B); MS(ES+) m/z: 245.0.
61(C) 3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N-ヒドロキシ-4-フルオロ-ベンズアミジン(0.785g, 4.92mmol)、実施例62(B)に示す要領で調製した4-メチル-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(4.92mmol)、EDCI.HCl(1.41g, 7.38mmol)、HOBT(0.665g, 4.92mmol)、無水トリエチルアミン(1.38mL, 9.84mmol)およびジオキサン(80mL)の混合物を室温で、窒素雰囲気下に週末中撹拌した。次いで反応混合物を7時間還流し、溶媒を減圧留去した。残渣を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)で希釈し、相分離して、有機相を水(50mL×2)と1N NaOH(50mL×2)で順次洗った。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液のグラジエント: ヘキサン/酢酸エチル8/2→ヘキサン/酢酸エチル7/3)で精製し、0.312gの3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色油として得た。
以上3ステップ22(A)、22(B)および22(C)の通算収率:18%; LCMS(Tr): 7.34 min(方法B); MS(ES+) m/z: 363.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 328K), δ (ppm): 8.11(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 4.01-3.90(m, 2H), 3.83-3.62(m, 3H), 3.17(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.41(s, 9H).
61(D) 2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1-メチル-ピペラジン二塩酸塩
4N HCl(3mLジオキサン溶液)を-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.312g, 0.86mmol)/メタノール(8mL)溶液中に滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に飛ばして、2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1-メチル-ピペラジン二塩酸塩を得た(0.285g)。
収率:100%; LCMS(Tr): 5.63 min(方法A); MS(ES+) m/z: 263.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 328K), δ (ppm): 8.11(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 4.01-3.90(m, 2H), 3.83-3.62(m, 3H), 3.17(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.41(s, 9H).
61(E) (4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-イル｝-メタノン
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1-メチル-ピペラジン二塩酸塩(0.285g, 0.86mmol)/無水ジクロロメタン(6mL)懸濁液に窒素雰囲気下0℃で、トリエチルアミン(374mL, 2.7mmol)と塩化4-フルオロベンゾイル(102mL, 0.86mmol)を順次添加した。反応混合物を自然に室温に戻し、2時間撹拌した。1N NaOH(6mL)を加えて相分離し、有機相を1N NaOH(6mL)と水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)で精製して(4-フルオロ-フェニル)-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-イル｝-メタノン(0.12g)を得た。
収率:36%; LCMS(Tr): 6.36 min(方法A); MS(ES+) m/z: 385.1;
1H-NMR (CDCl3, 328K, 300MHz), δ (ppm): 8.10(dd, 2H), 7.40(dd, 2H), 7.18(dd, 2H), 7.06(dd, 2H), 4.14-3.92(m, 3H), 3.91-3.73(m, 2H), 3.17(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.42(s, 3H).
(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド
Figure 0004880471
 62(A) (S)-3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
S-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(0.3g, 1.30mmol)、EDCI.HCl(0.376g, 1.96mmol)、HOBT(0.198g, 1.30mmol)およびジクロロメタン(6mL)の混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下に撹拌した。次いで4-フルオロアニリン(124mL, 1.30mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢酸エチルで希釈した。相分離し、有機相を2M Na2CO3(水溶液)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル: 10g、溶離液のグラジエント: 石油エーテル/酢酸エチル9/1→石油エーテル/酢酸エチル8/2)によるろ過で精製し、0.35gの(S)-3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
収率:84%; LCMS(Tr): 7.08 min(方法A); MS(ES+) m/z: 323.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.26(s br, 1H), 7.53(dd, 2H), 6.98(dd, 2H), 3.82(m, 1H), 3.67-3.46(m, 2H), 3.23(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.46(s, 9H).
62(B) (S)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド塩酸塩
冷却した(S)-3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.34g, 1.05mmol)/ジクロロメタン(5mL)溶液に5.2mLの4N HCl(ジオキサン溶液)を滴下し、溶液を室温で45分間撹拌した。溶媒を減圧留去して標記化合物を白色固形物として得た(0.252g)。
収率:92%; LCMS(Tr): 5.39 min(方法A); MS(ES+) m/z: 223.2;
1H-NMR (DMSO, 300MHz), δ (ppm): 10.34(s, 1H), 8.95(s br, 2H), 7.63(dd, 2H), 7.14(dd, 2H), 3.18(m, 2H), 3.02(dd, 1H), 2.88(m, 2H), 2.04(m, 1H), 1.88-1.55(m, 3H).
62(C) (S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド
(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド塩酸塩(0.116g, 0.45mmol)とトリエチルアミン(131mL, 0.94mmol)とのジクロロメタン(3mL)溶液に塩化4-フルオロベンゾイル(53mL, 0.45mmol)を窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣を水と酢酸エチルで希釈した。相分離し、有機相を1N HCl(10mL)、2M Na2CO3(水溶液)(10mL)および塩水(10mL)で順次洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して0.127gの(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミドを白色固形物として得た。
収率:82%; mp=163〜164℃; [α]D 20=+54.7度(c=0.995, CHCl3); LCMS(Tr): 6.68 min(方法A); MS(ES+) m/z: 345.0;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.28(s br, 1H), 7.56(dd, 2H), 7.41(dd, 2H), 7.09(dd, 2H), 7.01(dd, 2H), 4.05(m br, 1H), 3.89(dd, 1H), 3.65(m br, 1H), 3.40(m br, 1H), 2.63(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.56(m, 1H).
(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-メチルアミド
Figure 0004880471
 63(A) (S)-3-[(4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
S-1-Boc-ピペリジン-3-カルボン酸(0.3g, 1.30mmol)、EDCI.HCl(0.376g, 1.96mmol)、HOBT(0.198g, 1.30mmol)およびジオキサン(4mL)の混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下に撹拌した。次いでN-メチル-4-フルオロアニリン(164mL, 1.30mmol)を加え、反応混合物を80℃に2時間加熱した後、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢酸エチルで希釈した。相分離し、有機相を2M Na2CO3(水溶液)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル: 10g、溶離液のグラジエント: 石油エーテル/酢酸エチル9/1→石油エーテル/酢酸エチル7/3)によるろ過で精製して、0.209gの(S)-3-[(4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
収率:47%; LCMS(Tr): 7.0 min(方法A); MS(ES+) m/z: 337.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.22-7.07(m, 4H), 4.00(m, 2H), 3.22(s, 3H), 2.89(dd, 1H), 2.63(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.78-1.65(m, 2H), 1.61-1.50(m, 2H), 1.40(s, 9H).
63(B) (S)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-メチル-アミド塩酸塩
冷却した(S)-3-[(4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.205g, 0.61mmol)/ジクロロメタン(4mL)溶液に3mLの4N HCl(ジオキサン溶液)を滴下し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して標記化合物を白色固形物として得た(0.16g)。
収率:96%; LCMS(Tr): 5.37 min(方法A); MS(ES+) m/z: 237.1;
1H-NMR (DMSO+TFA, 333K, 300MHz), δ (ppm): 8.98-8.45(m, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.28(dd, 2H), 3.16(s, 3H), 3.16-2.67(m, 5H), 1.80-1.34(m, 4H).
63(C) (S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-メチル-アミド
(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-メチル-アミド塩酸塩(0.11g, 0.40mmol)とトリエチルアミン(112mL, 0.80mmol)とのジクロロメタン(3mL)溶液に塩化4-フルオロベンゾイル(47mL, 0.40mmol)を窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣を水と酢酸エチルで希釈した。相分離し、有機相を1N HCl(10mL)、2M Na2CO3(水溶液)(10mL)および塩水(10mL)で順次洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して0.121gの(S)-1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-メチル-アミドをガム状固形物として得た。
収率:84%; [α]D 20=+48.9度(c=1.020, CHCl3); LCMS(Tr): 6.61 min(方法A); MS(ES+) m/z: 359.1;
1H-NMR (CDCl3, 333K, 300MHz), δ (ppm): 7.28(dd, 2H), 7.13-7.00(m, 6H), 4.06(m br, 2H), 3.20(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.94-1.66(m, 3H), 1.28(m, 1H).
(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-1-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-プロペノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての4-フルオロケイ皮酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に記載の要領で調製)を使用して調製した。純粋の(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-1-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-プロペノンをジエチルエーテル中での粉砕による精製で得た。
収率:77%(白色固形物); mp=137〜139℃; [α]D 20=+191.7度 (c=1.49, CHCl3); LCMS(Tr): 7.62 min(方法A); MS(ES+) m/z: 396.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.63(d, 1H), 7.50(dd, 2H), 7.13(dd, 2H), 7.06(dd, 2H), 6.87(d, 1H), 4.52(m, 1H), 4.08(ddd, 1H), 3.59(m, 1H), 3.37(ddd, 1H), 3.24(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.78-1.62(m, 1H).
1-(4-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル｝-ピペリジン-1-イル)-エタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に記載の要領で調製)を使用して調製した。純粋の1-(4-｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル｝-ピペリジン-1-イル)-エタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2)による精製で得た。
収率:57%(黄色ガム状固形物); [α]D 20=+88.3度(c=2.23, CHCl3); LCMS(Tr): 6.5 min(方法A); MS(ES+) m/z: 401.2;
1H-NMR (CDCl3+D2O, 330K, 300MHz), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.15(dd, 2H), 4.68-3.73(m, 5H), 3.65-2.97(m, 3H), 2.80(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.13-1.56(m, 10H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-チオフェン-3-イル-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としてのチオフェン-3-カルボン酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に記載の要領で調製)を使用して調製した。純粋の｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-チオフェン-3-イル-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH 99.5/0.5)による精製で得た。
収率:57%(ガム状固形物); [α]D 20=+79.8度(c=0.9, CHCl3); LCMS(Tr): 7.19 min(方法A); MS(ES+) m/z: 358.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.07(dd, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.15(dd, 2H), 4.53(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.51(dd, 1H), 3.32-3.19(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.09-1.87(m, 2H), 1.77-1.61(m, 10H).
｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例36に記載の手順で、好ましい酸としての4-(1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸と、S-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩(実施例12に記載の要領で調製)を使用して調製した。純粋の ｛(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-メタノンはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: DCM/MeOH/NH4OH 98.5/1.5/0.15)による精製で得た。
収率:64%(オフホワイトの固形物); [α]D 20=+125.7度(c=1.707, CHCl3); LCMS(Tr): 6.66 min(方法A); MS(ES+) m/z: 418.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8.19(m br, 1H), 8.07(dd, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.32(m, 2H), 7.16(dd, 2H), 4.42(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.59(dd, 1H), 3.39-3.21(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.14-1.90(m, 2H), 1.72(m, 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-テトラゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 68(A) (4-フルオロ-フェニル)-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノン
3-ヒドロキシピペリジン(0.6g, 5.93mmol)、4-フルオロ安息香酸(0.83g, 5.93mmol)、HOBT(0.8g, 5.93mmol)、EDCI.HCl(1.7g, 8.9mmol)および無水トリエチルアミン(1.66mL, 11.86mmol)の混合物を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解し、周窒素雰囲気下に囲温度で終夜撹拌した。次いで1N HCl(30mL)を加え、相分離した。有機相を1N HCl(30mL)、1N NaOH(30mL×2)、水(30mL)で順次洗った。有機溶媒を飛ばして(4-フルオロ-フェニル)-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノンを白色油として得た(0.7g)。
収率:53%; LCMS(Tr): 5.49 min(方法A); MS(ES+) m/z: 224.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.43(dd, 2H), 7.08(dd, 2H), 3.83(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.43(m, 2H), 1.99-1.79(m, 2H), 1.74-1.42(m, 2H).
68(B) (4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-テトラゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノン(0.2g, 0.89mmol)の無水テトラヒドロフラン(8mL)溶液にトリフェニルホスフィン(0.235g, 0.89mmol)を0℃で窒素雰囲気下に、一挙に加えた。この反応混合物に(0℃に冷却しながら)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD, 175μL, 0.89mmol)を滴下した。反応混合物を自然に室温に戻し、24時間撹拌した。次いでトリエチルホスフィン(0.118g, 0.45mmol)とアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD, 87μL, 0.45mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた黄色油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: ヘキサン/酢酸エチル6/4)で精製した。(4-フルオロ-フェニル)-[3-(5-フェニル-テトラゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンが濃厚油(132mg)として得られた。
収率:42%; LCMS(Tr): 7.04 min(方法A); MS(ES+) m/z: 352.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 323K), δ (ppm): 8.12(dd, 2H), 7.55-7.35(m, 5H), 7.07(dd, 2H), 4.90(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.33-3.69(m, 3H), 3.36(m, 1H), 2.57-2.28(m, 1H), 2.14-1.96(m, 1H), 1.84-1.66(m 1H).
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 69(A) S-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例46(A)に記載の手順で、ベンゾニトリルを出発物として調製した。S-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルがベージュ色の油として得られた(収率85%)が、それは再精製せずに次のステップに使用した。
LCMS(Tr): 7.83 min(方法A); MS(ES+) m/z: 330.2.
69(B) S-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例46(B)に記載の手順で、S-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
69(C) (4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
この化合物は実施例46(C)に記載の手順で、S-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンはシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液のグラジエント: ヘキサン/酢酸エチル8/2→ヘキサン/酢酸エチル6/4)による精製で得た。
収率:60%(白色固形物); mp=116〜118℃; [α]D 20=+99.3度 (c=0.64, CHCl3); LCMS(Tr): 7.21 min(方法A); MS(ES+) m/z: 352.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 323K), δ (ppm): 8.06(m, 2H), 7.54-7.37(m, 5H), 7.08(m, 2H), 4.42(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.26(ddd, 2H), 2.34(m, 1H), 2.12-1.59(m, 3H).
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例46(C)に記載の手順で、S-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化3,4-ジフルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノンはシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液のグラジエント: ヘキサン/酢酸エチル8/2→ヘキサン/酢酸エチル6/4)による精製で得た。
収率:31%(白色固形物); mp=149〜151℃; [α]D 20=+111.7度 (c=0.55, CHCl3); LCMS(Tr): 7.33 min(方法A); MS(ES+) m/z: 370.2;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 323K), δ (ppm): 8.06(dd, 2H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.35-7.11(m, 3H), 4.36(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.40-3.16(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.14-1.56(m, 3H).
(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 71(A) S-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
この化合物は実施例46(A)に記載の手順で、4-ニトロベンゾニトリルを出発物として調製した。S-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルは黄色油として得られた(収率83%)が、それは再精製せずに次のステップに使用した。
LCMS(Tr): 7.93 min(方法A); MS(ES+) m/z: 375.1.
71(B) S-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩
この化合物は実施例46(B)に記載の手順で、S-3-[3-(4-ニトロ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物として調製した(収率100%)。
71(C) (4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
この化合物は実施例46(C)に記載の手順で、S-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(4-フルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンはシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液のグラジエント: ヘキサン/酢酸エチル8/2→ヘキサン/酢酸エチル6/4)による精製で得た。
収率:48%(黄色固形物); mp=162〜164℃; [α]D 20=+111.5度 (c=0.59, CHCl3); LCMS(Tr): 7.29 min(方法A); MS(ES+) m/z: 397.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 323K), δ (ppm): 8.29(dd, 4H), 7.43(dd, 2H), 7.10(dd, 2H), 4.47(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.37-3.19(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.11-1.57(m, 3H).
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノン
Figure 0004880471
 この化合物は実施例46(C)に記載の手順で、S-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン塩酸塩を出発物とし、好ましい塩化アシルとしての塩化3,4-ジフルオロベンゾイルを使用して調製した。純粋の(3,4-ジフルオロ-フェニル)-｛(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル｝-メタノンはシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液のグラジエント: ヘキサン/酢酸エチル8/2→ヘキサン/酢酸エチル6/4)による精製で得た。
収率:44%(黄色固形物); mp=138〜140℃; [α]D 20=+112.4度 (c=0.50, CHCl3); LCMS(Tr): 7.39 min(方法A); MS(ES+) m/z: 415.1;
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, 328K), δ (ppm): 8.38-8.19(m, 4H), 7.35-7.10(m, 3H), 4.41(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.58(dd, 1H), 3.32(m, 2H), 2.48-1.59(m, 4H).
薬効薬理
本発明の化合物はmGluR5の正のアロステリック調節因子である。従って、オルトステリックなグルタミン酸認識部位に結合するようには見受けられないし、また自力でmGluR5を活性化することもない。その代わり式Ｉ化合物の存在下で、グルタミン酸またはmGLuR5アゴニストの濃度に対するmGluR5の応答が増進する。式Ｉ化合物はそうした能力によってmGluR5に作用し、その機能を増強するものと見込まれる。
実施例Ａ
ラット脳膜標本を対象とするmGluR5結合試験
本発明化合物の活性を放射性リガンド結合法により、ラット皮質膜とリガンドとしての三重水素化2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン([3H]-MPEP)とを使用して、Gasparini et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett 12: 407-409およびAnderson et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303: 1044-1051に記載の方法に準じて、試験した。
膜標本:
皮質は200〜300gのSprague-Dawleyラット(Charles River Laboratories, L’Arbresle, France)の脳から摘出した。組織をPolytronディスラプター(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)により10倍容量(v/w)の氷冷50Mm HEPES-NaOH(pH 7.4)中でホモジナイズし、遠心分離(40,000 g、4℃で30分間)した。上清を捨て、ペレットを10倍容量の50mM HEPES-NaOH に再懸濁させる方法で2回洗浄した。次に膜を遠心で回収し洗浄してから、最終的に10倍容量の20mM HEPES-NaOH(pH 7.4)に再懸濁させた。タンパク質濃度はウシ血清アルブミンを標準としてBradford法(Bio-Radプロテインアッセイ、Reinach, Switzerland)で求めた。
[3H]-MPEP結合実験:
膜を解凍し、結合緩衝液(20mM HEPES-NaOH, 3mM MgCl2, 3mM CaCl2, 100mM NaCl, pH 7.4)中に再懸濁させた。3nM [3H]-MPEP(39 Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, U.K.)、50μgの膜および濃度範囲0.003nM〜30μMの化合物を合計反応容量300μLとして4℃で1時間インキュベートすることにより競合結合試験を行った。非特異的結合は30μM MPEPを使用して明らかにした。反応はセルハーベスター(Filtermate; Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)に装着したガラス繊維フィルタープレート(UniFilter 96穴GF/Bフィルタープレート; Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)での、4×400μL氷冷緩衝液を使用した急速ろ過により停止させた。放射能は96穴プレートリーダー(TopCount; Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を使用して液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定した。
データ分析:
Prism GraphPadプログラム(GraphPad Software Inc, San Diego, USA)を使用して阻害曲線を生成させた。IC50の決定は少なくとも3回の独立した実験から行い、データは8点濃度応答曲線から非線形回帰分析を使用して得た。
本発明の化合物はラット皮質膜中の[3H]-MPEP結合を阻害する能力があり、そのIC50は約100μM未満、約30μMおよび10μM未満、好ましくは約3μM未満である。
実施例Ｂ
ラット皮質アストロサイト培養系を対象としたmGluR5試験
ラット培養アストロサイトは、増殖因子(塩基性線維芽増殖因子、上皮増殖因子)に暴露された状態では、グループＩGq共役型mGluR転写産物すなわちmGluR5を発現する(ただし、mGluR1のスプライス変異体をまったく発現しない)。従ってmGluR5の機能発現がある(Miller et al.(1995) J. Neurosci. 15:6103-9)。選択的アゴニストCHPGによるmGluR5の刺激およびグルタミン酸誘導型ホスホイノシチド(HI)加水分解の完全阻害、その結果としてのMPEPなどのような特異的アンタゴニストによる細胞内カルシウム動員は、この培養系におけるmGluR5の特異的発現を裏付ける。
この培養系は、グルタミン酸によって誘導されるCa2+動員を増進するもののグルタミン酸の不存在下ではそうした活性をほとんど示さないという本発明化合物の特性を評価するために確立し使用した。
皮質アストロサイト初代培養系:
Sprague-Dawleyラット15日齢胎児の皮質からグリア細胞初代培養系を構築した。構築に使用した方法はMcCarthy and de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902およびMiller et al.(1995) J. Neurosci. 15(9):6103-9で開示されている方法の改良版である。皮質を摘出し、5.36mM KCl、0.44mM NaHCO3、4.17mM KH2PO4、137mM NaCl、0.34mM NaH2PO4、1g/Lグルコースを含む滅菌緩衝液中で粉砕した。この細胞ホモジネートを、ポリ-D-リシンでコートしたT75フラスコ(BIOCOAT; Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium)にプレーティングし、(25mM HEPESと22.7mM NaHCO3で緩衝し、4.5g/Lグルコース、1mMピルビン酸および15%ウシ胎児血清(FCS; Invitrogen, Basel, Switzerland)、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加した)ダルベッコ改良イーグル培地(D-MEM GlutaMAX（登録商標）I; Invitrogen, Basel, Switzerland)で、37℃、5% CO2条件下に培養した。後続のシーディングでは、FCS添加量を10%に引き下げた。12日後、細胞をトリプシン処理して、ポリ-D-リシンでコートした384穴プレートに20,000個/穴の密度でサブプレーティングし、5ng/mL bFGF(塩基性線維芽増殖因子)(Invitrogen, Basel, Switzerland)と10ng/mL EGF(上皮増殖因子) (Invitrogen, Basel, Switzerland)を添加した培養緩衝液で培養した。
ラット皮質アストロサイトを使用するCa2+動員試験:
2日間培養後、142mM NaCl、6mM KCl、1mM Mg2SO4、1mM CaCl2、20mM HEPES、1g/Lグルコース、0.125mMスルフィンピラゾンを含む試験用緩衝液(pH 7.4)で細胞を洗った。60分間にわたる4μM Fluo-4(TefLabs, Austin, TX)添加の後に、細胞を50μLのPBSで3回洗い、45μLの試験用緩衝液に再懸濁させた。次に細胞内カルシウム流束を評価するためにプレートをFluometric Imaging Plate Reader(FLIPR; Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。ベースラインの確定を目的とした15秒間の蛍光モニタリングの後、試験用緩衝液で希釈した代表的な本発明化合物(4X希釈物15μL)を種々の濃度で含むDMSO溶液をセルプレートに、1μMのグルタミン酸の不存在または存在下に加えた。このグルタミン酸1μMはこの実験の条件下で、また公表データに基づいて、最大グルタミン酸応答の20%をもたらす濃度(EC20)であるが、本発明化合物の正のアロステリック調節因子特性を検出するために使用した濃度であった。試験での最終DMSO濃度は0.3%であった。次いで、実験のたびに蛍光を3分間内の時間の関数としてモニターし、データをMicrosoft ExcelとGraphPad Prismを使用して分析した。各データポイントは2回測定した。
データ分析:
Prism GraphPadプログラム(GraphPad Software Inc, San Diego, USA)を使用して、代表的な本発明化合物の、EC20グルタミン酸の存在下での、濃度応答曲線を生成させた。生成した曲線は4-パラメーターロジスティック方程式(Y=Bottom + (Top-Bottom)/1+10^(LogEC50-X)*HillSlope)にあてはめ、EC50値が求められるようにした。各曲線のあてはめはデータポイントあたり3個組みサンプルと8濃度を使用して行った。
図1のデータは3μM の実施例12、55および56化合物が有する、皮質mGluR5発現細胞1次培養系において1μMグルタミン酸によって誘導される刺激を増強する能力を示す。実施例12、55および56化合物はグルタミン酸不存在下で試験すると、緩衝液の値と比較して統計的に有意のアゴニスト活性をもたない。各棒グラフは3個組みデータポイントの平均値と標準誤差(SEM)であり、3回の独立した実験を代表する。
図1は3μMの本発明実施例12、55および56化合物の存在下に1μMのグルタミン酸によって誘導されるラット培養アストロサイト中のCa2+動員の増加を示す。
実施例Aと実施例Bに示す結果から、本発明化合物がそれ自体ではmGluR5に作用しないことは明らかである。その代わり、グルタミン酸またはCHPGなどのようなmGluR5アゴニストと一緒に本発明化合物を添加した場合の実測作用は、同じ濃度での該アゴニスト単独の作用と比較して有意に増強される。加えて、本発明化合物はラット皮質膜標本においてmGluR5の負のアロステリック調節因子の結合を阻害する能力を有するが、それはやはりmGluR5の正のアロステリック調節因子である3,3'-ジフルオロベンズアルダジン(DFB)について最近開示された特性である(O'Brien JA et al (2003) Mol Pharmacol. 64:731-40)。なお、DFBはオルトステリックなグルタミン酸認識部位に対する[3H]-キスカル酸の結合を阻害することができない(O'Brien JA et al (2003) Mol Pharmacol. 64:731-40)。結局、これらのデータは本発明化合物が天然標本のmGluR5の正のアロステリック調節因子であること、また該受容体のオルトステリックな結合部位には結合しない模様であることを示す。
このように、本発明で提供される正のアロステリック調節因子はグルタミン酸またはmGluR5アゴニストのmGluR5における効果を増強するものと期待される。従って、こうした正のアロステリック調節因子は、本明細書等で治療対象とされるグルタミン酸系の機能不全に関連する種々の神経・精神障害やこうした正のアロステリック調節因子によって治療しうるような他の障害の治療に有効であると見込まれる。
実施例Ｃ
統合失調症の動物モデル
統合失調症のフェンシクリジン(PCP)モデル:
PCP誘発性の自発移動運動の高進は統合失調症の動物モデルとして広く受け入れられている。このモデルは、フェンシクリジンが運動行動の高進、認知障害および作業記憶障害などを含む統合失調症様の症候群を人間に誘発するという証拠に基づいている(Steinpreis RE (1996) Behav Br Res. 74:45-55; Abi-Saab et al. (1998) Pharmacopsychiatry, 31:104-109)。さらにまた、統合失調症の治療に有効な向精神病薬がPCPの自発運動活性化作用を弱めることも示されている(Gleason & Shannon (1997) Psychopharmacology, 129:79-84)。これらの結果はPCPによって誘発される自発運動活性化が統合失調症の治療に有効な化合物のスクリーニングのための有効なモデルであることを明示する。
統合失調症のアンフェタミンモデル:
アンフェタミン誘発性の自発移動運動の高進はよく知られており、また統合失調症の陽性症状モデルとして広く使用されている。このモデルは、アンフェタミンが運動行動を高進し、また精神病状態を人間に誘発しうるという証拠に基づいている(Yui et al. (2000) Ann NY Acad Sci 914:1-12)。さらに、統合失調症の治療に有効な向精神病薬がアンフェタミン誘発性の自発運動活性の高進を阻害することもよく知られている(Arnt (1995) Eur J Pharmacol 283:55-62)。これらの結果はアンフェタミンによって誘発される自発運動活性化が統合失調症の治療に有効な化合物のスクリーニングのための有効なモデルであることを明示する。
被検動物: この研究はAddex Pharmaceuticals社の動物実験指針ならびに動物実験に関するスイスの法令に従って行った。受け渡し時点で7週齢の雄性C57BL/jマウス(20〜30g)を、12時間明/暗周期の温度・湿度管理施設で、使用前少なくとも7日間、グループ飼育した。マウスは自発運動活性実験の期間を除き餌と水を自由に摂取することができた。
自発(移動)運動活性の評価:
マウスのPCPまたはアンフェタミン誘発性自発運動活性化に対する化合物の作用を試験した。マウスの自発運動活性の試験は35cm×35cm平方×高さ40cmの白色プラスチックボックスの中で行った。自発(移動)運動活性は、マウスの移動運動を記録する画像追尾システム(VideoTrack; Viewpoint, Champagne au Mont d’Or, France)でモニターした。この装置はマウスには初めてであった。試験日には、まず試験化合物を投与(10、30、50または100 mg/kg i.p.(腹腔内))し、その120分後にPCP(5mg/kg s.c.(皮下))、アンフェタミン(3.0mg/kg s.c.)または生理食塩水を注射した。マウスはPCP、アンフェタミンまたは生理食塩水基剤を投与した後直ちに自発運動ボックスに入れて、その自発運動活性(センチメートル(cm)単位の移動距離として定義される)を60分間測定した。
化合物の投与: 化合物は滅菌水(終量の60%)と杏仁油(apricot kernel oil)(Labrafil M1944 CS: Gattefoss, Saint Priest, France)(終量の40%)で微粒懸濁液として調製し、10mL/kgの容量を投与した。化合物-基剤処置マウスは化合物無添加で等容量の基剤溶液のi.p.投与を受けた。PCP塩酸塩(Sigma, Switzerland)は生理食塩水に溶解し、投与容量10mL/kgで用量5mg/kgをs.c.投与した。PCP-基剤処置マウスは等容量の生理食塩水基剤のs.c.投与を受けた。D-アンフェタミン硫酸塩(Amino AG, Neuenhof, Switzerland)は生理食塩水に溶解し、投与容量10mL/kgで用量3.0mg/kgをs.c.投与した。D-アンフェタミン-基剤処置マウスは等容量の生理食塩水基剤のs.c.投与を受けた。
統計分析: 統計分析はGraphPad PRISM統計ソフト(GraphPad, San Diego, CA, USA)を使用して行った。データの分析は一元配置の分散分析(ANOVA)を使用して行い、次いで事後Bonferroni補正多重比較を適宜用いた。有意水準はp<0.05に設定した。
マウスのPCP誘発性自発運動活性に対する化合物の作用
代表的な化合物を使用した場合の実験データを図2に示す。
図2は100mg/kg ip投与のPCPによって誘発される自発運動の高進を、本発明の代表的化合物が有意に減衰させたことを示す(f=13.39, df=(2, 45), n=16/群)。
マウスのアンフェタミン誘発性自発運動活性に対する化合物の作用
代表的な化合物を使用した場合の実験データを図3に示す。
図3は50mg/kg ip投与および100mg/kg ip投与のアンフェタミンによって誘発される自発運動の高進を、本発明の代表的化合物が有意に減衰させたことを示す(f=13.04, df=(4, 82), n=マウス8〜33頭/群)。
in vivoデータのまとめ
以上のデータは式12の代表的化合物が、広く受け入れられている2つの統合失調症動物モデルであるPCPとアンフェタミンの自発運動高進作用を有意に減衰させることを示す。これらの結果は統合失調症と関連障害の治療薬としての式Ｉ化合物の可能性を裏付ける。
本発明の化合物はmGluR5のアロステリック調節因子であり、医薬品特に中枢神経系障害および該受容体による調節を受ける他の障害の予防または治療用の医薬品の生産に有用である。
本発明の化合物は単独で、または前記障害の治療に有効な他医薬品と併用して、投与することができる。
医薬品例
本発明医薬品の代表的な処方例は次のとおりである:
1) 錠剤
実施例12の化合物 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク粉 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
片栗粉 適宜(全量を200mgとする)
この処方例では、実施例12の化合物は同量の実施例1〜72の任意の化合物で代用してもよい。
2) 懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、1mLあたり一実施例化合物1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mgおよび(全量が1mLとなるように)適量の水を含むように調製する。
3) 注射剤
注射剤は本発明の有効成分1.5重量%をポリエチレングリコール10重量%および水と混合して調製する。
4) 軟膏剤
実施例12の化合物 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 適宜(全量を100gとする)
この処方例では、実施例12の化合物は同量の実施例1〜72の任意の化合物で代用してもよい。
本発明の合理的な変形は発明の範囲からの逸脱とはみなされない。開示の発明が当業者の手で種々変形しうることは自明であろう。
図1は3μMの本発明実施例12、55および56化合物の存在下に1μMのグルタミン酸によって誘導されるラット培養アストロサイト中のCa2+動員の増加を示す。 図2は100mg/kg ip投与のPCPによって誘発される自発運動の高進を、本発明の代表的化合物が有意に減衰させたことを示す(f=13.39, df=(2,45), n=16/群)。 図3は50mg/kg ip投与および100mg/kg ip投与のアンフェタミンによって誘発される自発運動の高進を、本発明の代表的化合物が有意に減衰させたことを示す(f=13.04, df=(4, 82), n=マウス8〜33頭/群)。

Claims (20)

  1. 式Ｉ−Ｈ
    Figure 0004880471
    ［式中
    Ｒ１及びＲ２は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表すか、又は、Ｒ１とＲ２は共に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ若しくは炭素二重結合を形成し；
    ＰとＱは各々独立に選択され、かつ式
    Figure 0004880471
    （式中
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（＝ＮＲ１０）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｒ９または−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ９置換基であり、随意に２置換基が介在原子に結合して二環式のアリールまたはヘテロアリール環を形成するが、各環は随意にさらに１〜５個の独立ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール）または−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ３アルキルへテロアリール）基によって置換され；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に１〜５個の独立ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（アリール）置換基によって置換され；
    Ｐ及びＱ中のＤ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは独立に−Ｃ（Ｒ３）＝、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｓ−を表す。）
    で示されるアリールまたはヘテロアリール基であり；
    ここで、
    Figure 0004880471
    中のＤ、Ｅ及びＧは独立に炭素基、酸素、窒素、硫黄又は二重結合を表し；
    Ｊは−Ｃ（Ｒ１１，Ｒ１２）、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｓ−を表し、
    式中のＲ１１とＲ１２は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、いずれも随意に１〜５個の独立ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（アリール）置換基によって置換されていてもよく；
    任意のＮはＮ−オキシドでもよい。］
    で示される化合物、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物
    （但し、以下の化合物：
    Figure 0004880471
    （３−（３−（４−ブトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（２−クロロピリジン−４−イル）メタノン；
    Figure 0004880471
    （６−クロロピリジン−３−イル）（３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    Figure 0004880471
    ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル（３−（３−ｐ−トリル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    Figure 0004880471
    （３−（３−ｐ−トリル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタノン；
    Figure 0004880471
    ３−（５−（１−（４−シアノベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Figure 0004880471
    ４−（５−（１−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Figure 0004880471
    ３−（５−（１−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
    Figure 0004880471
    ４−（５−（１−（６−クロロニコチノイル）ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；並びに
    式Ｉ−Ｈにおいて、Ｐが
    Figure 0004880471
     であり、ここでＲ ３ 及びＲ ４ が各々、Ｃ １−５ アルキル、Ｃ １−５ アルコキシ、又はＳＯ ２ Ｃ １−５ アルキルであり、且つ、
    Figure 0004880471
     である化合物は除外される）。
  2. 式Ｉ−Ｂ
    Figure 0004880471
    で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ−Ｉ
    Figure 0004880471
    で示される請求項１に記載の化合物。
  4. 式Ｉ−Ｊ
    Figure 0004880471
    で示される請求項１に記載の化合物。
  5. 式Ｉ−Ｎ
    Figure 0004880471
    で示される請求項１に記載の化合物。
  6. 下記より選択される請求項１に記載の化合物：
    （４−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （Ｓ）−（チオフェン−２−イル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−イル）メタノン；
    （２，４−ジフルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
    （３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ベンゾチアゾール−６−イル−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（Ｓ）−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チオフェン−３−イル−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （３，４−ジフルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。
  7. 下記より選択される請求項１に記載の化合物：
    ｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル−メタノン；
    ｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［３−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （３−フルオロ−フェニル）−［３−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （３−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （３−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−メタノン；
    ベンゾチアゾール−２−イル−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノン；
    （１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
    ４−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−イソオキサゾール−５−イル−メタノン；
    （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノン；
    （４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チアゾール−２−イル−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−イソキノリン−３−イル−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノキサリン−６−イル−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾイミダゾール−６−イル−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−ナフタレン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−ナフタレン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
    ｛（Ｓ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノン；
    （４−フルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （３，４−ジフルオロ−フェニル）−｛（Ｓ）−３−［３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン。
  8. 下記より選択される請求項１に記載の化合物：
    （４−フルオロフェニル）−｛（Ｓ）−３−［５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
    （４−フルオロフェニル）−｛（Ｓ）−３−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
    （４−フルオロフェニル）−｛（Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
    （４−フルオロフェニル）−｛（Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロ−フェニル）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−フルオロフェニル）（３−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン。
  9. 治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  10. 製薬上許容し得る担体及び賦形剤の一方又は双方を更に含む、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、その他の恐怖症、物質誘発性不安障害からなる不安障害群より選択される病気を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  12. 注意欠陥／多動性障害からなる小児期障害群より選択される中枢神経系障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  13. 摂食障害群（拒食症、過食症）より選択される中枢神経系障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  14. 双極性障害（Ｉ型及びII型）、気分循環性障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、物質誘発性気分障害からなる気分障害群より選択される中枢神経系障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  15. 統合失調症、妄想性障害、分裂感情障害（schizoaffective disorder）、統合失調症様障害（schizophreniform disorder）、物質誘発性精神病性障害からなる精神病性障害群より選択される中枢神経系障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  16. 譫妄、物質誘発性持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発性持続性認知症、軽度認知障害からなる認知障害群より選択される中枢神経系障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  17. 強迫性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害からなる人格障害群より選択される中枢神経系障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  18. アルコール乱用、アルコール依存、アルコール脱離、アルコール脱離性譫妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン脱離、コカイン依存、コカイン脱離、ニコチン依存、ニコチン脱離、オピオイド依存、オピオイド脱離からなる物質関連障害群より選択される中枢神経系障害を治療又は予防するための、請求項９記載の医薬組成物。
  19. 請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  20. 代謝型グルタミン酸受容体を画像化するためのトレーサーの調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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