JP4859461B2 - 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコール誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体化合物である光学活性エポキシアルコール誘導体の新規製造法に関するものであり、加えて、当該化合物を製造するにあたり重要な中間原料となる新規な光学活性ハロヒドリン誘導体に関するものである。また、光学活性ハロヒドリンとスルホン酸トリアゾールアミドを反応させることによるトリアゾール系抗真菌剤中間体の製造法に関するものである。
２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン化合物や２−アリール−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ブタンジオール化合物、特に、２位のアリール基が２，４−ジフルオロフェニル基や２，５−ジフルオロフェニル基である化合物はトリアゾール系抗真菌剤の重要な中間体であることが知られている（特開平２−１９１２６２、特開平３−１２８３３８、特開平１０−３０６０７９、特開平８−１６５２６３、ＵＳ６３００３５３）。
２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン化合物の製造法としては、
１）Ｌ−乳酸と１，３−ジフルオロベンゼンから４工程かけて製造される光学活性塩化アリル誘導体の立体選択的オスミウム酸化反応を鍵反応として、３工程にて合成される方法（特開平２−１９１２６２）。
２）同じくＬ−乳酸と１，３−ジフルオロベンゼンから６工程で製造される光学活性α−ケトアルコール誘導体に対するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の立体選択的付加反応を経て、さらに３工程から９工程かけて合成される方法（特開平２−１９１２６２、特開平１０−２１２２８７）。
３）Ｄ−乳酸から３工程をかけて製造される光学活性α−ケトアルコール誘導体に対する立体選択的エポキシ化反応を経て、さらに３工程かけて合成される方法（特開平１０−３０６０７９、ＵＳ６３００３５３）。
４）塩化クロロ酢酸と１，３−ジフルオロベンゼンから７工程かけて製造されるアリルアルコール誘導体を、シャープレスらによって開発された不斉酸化反応を鍵反応とし、さらに２工程で製造する方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１０−１１１２、１９９５）などが知られている。
また、２−アリール−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ブタンジオール化合物は、光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エステル化合物から５工程かけて製造される３−アリール−４−ブテン−４−アルコキシ−１−ブテン化合物の立体選択的ジヒドロキシ化を鍵反応とし、さらに３工程をかけて製造される（特開平８−１６５２６３）。
さらに、上記中間体２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン化合物の重要原料と位置付けられるのが光学活性１，２−エポキシアルコール体、すなわち１，２−エポキシ−２−アリールブタン−３−オールであるが、これは、Ｌ−乳酸および芳香族化合物から４工程以上かけて合成されるアリルアルコール誘導体を、金属触媒存在下、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて立体選択的に酸化する方法が知られている（特開平２−１９１２６２）。
しかしながら、（２Ｒ、３Ｓ）−２−アリール−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ブタンジオールの製造法については、高価でかつ毒性が極めて高いことが知られているオスミウム酸化物やジシクロヘキシルカルボジイミドを使用しなければならないなど安全面、コスト面の問題の他に、入手容易な原料から始めて９工程も必要とし、簡便な方法は知られていなかった。
また、光学活性１，２−エポキシアルコールの製造では酸化剤として過酸を使用しなければならず、工業的に見た場合、安全上の問題を考えると大量での製造には問題がある。さらに、上記の酸化反応はＬ−乳酸由来の水酸基不斉点を利用したジアステレオ選択的な反応であるが、製造することができる化合物は２種のジアステレオマー（Ｔｈｒｅｏ体およびＥｒｙｔｈｒｏ体）のうちＥｒｙｔｈｒｏ体だけであるため、トリアゾール系抗真菌剤中間体の製造に必要なＴｈｒｅｏ体を得るためにさらに２工程を要してＥｒｙｔｈｒｏ体からＴｈｒｅｏ体の光学活性エポキシアルコールへと変換しなければならない。
また、前述のトリアゾール系抗真菌剤中間体である２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン化合物の従来製造法のうち、１）は、高価で、かつ毒性が極めて高いことが知られているオスミウム酸化物を使用しなければならない、２）は１）と同じくオスミウム酸化物を使用しなければならない点や、工業的に入手可能な原料から換算して１０工程から１５工程必要である、３）は、光学活性α−ケトアルコール誘導体に対する立体選択的エポキシ化反応においてジアステレオマー体として生成するが、そのジアステレオマー精製にカラムクロマトグラフィーが利用されている、４）は、シャープレス不斉酸化反応において、過酸であるｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを酸素源としなければならない、など、いずれも工業的に実施するには多くの問題がある。
２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン化合物の製造法としては、
１）Ｌ−乳酸と１，３−ジフルオロベンゼンから４工程かけて製造される光学活性塩化アリル誘導体の立体選択的オスミウム酸化反応を鍵反応として、３工程にて合成される方法（特開平２−１９１２６２）。
２）同じくＬ−乳酸と１，３−ジフルオロベンゼンから６工程で製造される光学活性α−ケトアルコール誘導体に対するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の立体選択的付加反応を経て、さらに３工程から９工程かけて合成される方法（特開平２−１９１２６２、特開平１０−２１２２８７）。
３）Ｄ−乳酸から３工程をかけて製造される光学活性α−ケトアルコール誘導体に対する立体選択的エポキシ化反応を経て、さらに３工程かけて合成される方法（特開平１０−３０６０７９、ＵＳ６３００３５３）。
４）塩化クロロ酢酸と１，３−ジフルオロベンゼンから７工程かけて製造されるアリルアルコール誘導体を、シャープレスらによって開発された不斉酸化反応を鍵反応とし、さらに２工程で製造する方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１０−１１１２、１９９５）などが知られている。
また、２−アリール−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ブタンジオール化合物は、光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エステル化合物から５工程かけて製造される３−アリール−４−ブテン−４−アルコキシ−１−ブテン化合物の立体選択的ジヒドロキシ化を鍵反応とし、さらに３工程をかけて製造される（特開平８−１６５２６３）。
さらに、上記中間体２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン化合物の重要原料と位置付けられるのが光学活性１，２−エポキシアルコール体、すなわち１，２−エポキシ−２−アリールブタン−３−オールであるが、これは、Ｌ−乳酸および芳香族化合物から４工程以上かけて合成されるアリルアルコール誘導体を、金属触媒存在下、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて立体選択的に酸化する方法が知られている（特開平２−１９１２６２）。
しかしながら、（２Ｒ、３Ｓ）−２−アリール−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ブタンジオールの製造法については、高価でかつ毒性が極めて高いことが知られているオスミウム酸化物やジシクロヘキシルカルボジイミドを使用しなければならないなど安全面、コスト面の問題の他に、入手容易な原料から始めて９工程も必要とし、簡便な方法は知られていなかった。
また、光学活性１，２−エポキシアルコールの製造では酸化剤として過酸を使用しなければならず、工業的に見た場合、安全上の問題を考えると大量での製造には問題がある。さらに、上記の酸化反応はＬ−乳酸由来の水酸基不斉点を利用したジアステレオ選択的な反応であるが、製造することができる化合物は２種のジアステレオマー（Ｔｈｒｅｏ体およびＥｒｙｔｈｒｏ体）のうちＥｒｙｔｈｒｏ体だけであるため、トリアゾール系抗真菌剤中間体の製造に必要なＴｈｒｅｏ体を得るためにさらに２工程を要してＥｒｙｔｈｒｏ体からＴｈｒｅｏ体の光学活性エポキシアルコールへと変換しなければならない。
また、前述のトリアゾール系抗真菌剤中間体である２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン化合物の従来製造法のうち、１）は、高価で、かつ毒性が極めて高いことが知られているオスミウム酸化物を使用しなければならない、２）は１）と同じくオスミウム酸化物を使用しなければならない点や、工業的に入手可能な原料から換算して１０工程から１５工程必要である、３）は、光学活性α−ケトアルコール誘導体に対する立体選択的エポキシ化反応においてジアステレオマー体として生成するが、そのジアステレオマー精製にカラムクロマトグラフィーが利用されている、４）は、シャープレス不斉酸化反応において、過酸であるｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを酸素源としなければならない、など、いずれも工業的に実施するには多くの問題がある。
本発明者らは、医薬分野等で重要な中間体である光学活性エポキシアルコール誘導体の製造に関して、上に述べた従来法の諸問題を鑑み、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、試剤のみを用いて大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した結果、光学活性乳酸エステルより２工程で効率よく製造可能な光学活性ハロケトン誘導体に対し、アリール金属化合物を高立体選択的に付加させることにより、構造新規な光学活性ハロヒドリン誘導体を得、続いて１工程ないし２工程で光学活性エポキシアルコール誘導体を製造可能な新規な方法を開発するに至った。上記ハロケトン誘導体に対するアリール金属化合物の付加反応における立体選択性は、ハロケトン誘導体のα−位の置換基を変えることにより制御可能で、光学活性ハロヒドリン誘導体の各種ジアステレオマーを自在に製造することが可能な応用範囲の広い製造法である。また、上記ハロケトン誘導体に対し、炭素鎖が１つ長いハロケトン誘導体を用いることで、さらに応用範囲を広げることもできる。
また、上記エポキシアルコール誘導体にトリアゾールを反応させると、トリアゾール系抗真菌剤中間体２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを製造できる。また、同様に、上記炭素鎖が１つ長いハロケトン誘導体から得られるエポキシアルコール誘導体にトリアゾールを反応させることで、有用なトリアゾール系抗真菌剤中間体２−アリール−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ブタンジオールを製造することもできる。
さらには、本発明で製造可能な光学活性なハロヒドリンとスルホン酸トリアゾールアミドと反応させ、１工程でトリアゾール系抗真菌剤中間体２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを製造できる方法も開発した。
本発明は、これまで知られている多種多様なトリアゾール系抗真菌剤中間体の製造に幅広く応用可能で有用なものである。
即ち、本発明は、下記一般式（６）；
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｒ３は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基、または、置換もしくは無置換のヘテロ環を表す。Ａｒ２は炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。＊３、＊４は不斉炭素を表す。）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、下記一般式（１３）；
（式中、Ｘ２，Ａｒ２，＊３、＊４は前記に同じ。）で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理するか、または、前記式（６）で表される化合物を塩基で処理することを特徴とする、下記一般式（１４）；
（式中、Ａｒ２は前記に同じ。＊５、＊６は不斉炭素を表す。）で表される光学活性エポキシアルコール誘導体の製造法に関する。
また、本発明は、下記一般式（４）；
（式中、Ｘ２、Ｒ３、＊３は前記に同じ。）で表される光学活性ハロケトン誘導体と、下記一般式（５）；
（式中Ａｒ２は前記に同じ。Ｍ２はアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする前記式（６）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体の製造法に関する。
また、本発明は、下記一般式（６ａ）；
（式中、Ｘ２、Ａｒ２、＊３、＊４は前記に同じ。Ｒ９は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、または、置換もしくは無置換のヘテロ環を表す。）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理、および、水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことを特徴とする、前記式（１３）で表される光学活性ハロジオール誘導体の製造法に関する。
また、本発明は、前記式（１３）で表される光学活性ハロジオール誘導体を、下記一般式（１５）；
（式中、Ｒ１１は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする、下記一般式（１６）；
（式中、Ａｒ２は前記に同じ。＊７、＊８は不斉炭素を表す。）で表される光学活性エポキシド誘導体の製造法に関する。
また、本発明は、下記一般式（１９）；
（式中、Ｘ２、Ｒ３、Ａｒ２は前記に同じ。＊９、＊１０は不斉炭素を表す。）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、下記一般式（２０）；
（式中、Ｘ２，Ａｒ２，＊９、＊１０は前記に同じ。）で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理するか、または、前記式（１９）で表される化合物を塩基で処理することにより得られる下記一般式（１７）；
（式中、Ａｒ２、＊９、＊１０は前記に同じ。）で表される化合物の製造法に関する。
また、本発明は、下記一般式（２１）；
（式中、Ｘ２、Ｒ３、＊９は前記に同じ。）で表される光学活性ハロケトン誘導体と、前記式（５）で表される化合物を反応させることを特徴とする前記式（１９）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体の製造法に関する。
また、本発明は、下記一般式（１９ａ）；
（式中、Ｘ２、Ａｒ２、Ｒ９、＊９、＊１０は前記に同じ。）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理、および、水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことを特徴とする、前記式（２０）で表される光学活性ハロジオール誘導体の製造法に関する。
また、本発明は、一般式（７）；
（式中、Ｙはハロゲン原子、または、置換もしくは無置換のヘテロ環を表す。Ｚは下記一般式（８）；
［式中、Ｒ４は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基、または、置換もしくは無置換のヘテロ環表す。］、下記−般式（９）；
［式中、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、または、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基を表す。］、または、下記一般式（１０）；
［式中、Ｒ７は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。ｎは０〜２の整数を表す。］、または、下記一般式（１１）；
［式中、Ｒ８は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基、または、置換もしくは無置換のヘテロ環表す。］、を表す。＊３は不斉炭素を表す。）で表される化合物を、前記式（５）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（１２）；
（式中、Ｙ、Ａｒ２、Ｚ、＊３、＊４は不斉炭素を表す。）で表される光学活性ヒドロキシ化合物の製造法に関する。
また、本発明は、一般式（１）；
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表し、Ａｒ１は炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、Ｒ１は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基、または、置換もしくは無置換のヘテロ環を表す。＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体に関する。
また、本発明は、一般式（２２）；
（式中、Ｘ１、Ｘ３，Ｘ４はハロゲン原子を表し、Ｒ１２は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数８〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、脂肪族アシル基を表す。＊１１、＊１２は不斉炭素を表す。）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体に関する。
また、本発明は、一般式（２３）；
（式中、Ｘ１、Ｘ５，Ｘ６はハロゲン原子を表し、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基、または、置換もしくは無置換のヘテロ環を表す。＊１３、＊１４は不斉炭素を表す。）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体に関する。
また、上記エポキシアルコール誘導体にトリアゾールを反応させると、トリアゾール系抗真菌剤中間体２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを製造できる。また、同様に、上記炭素鎖が１つ長いハロケトン誘導体から得られるエポキシアルコール誘導体にトリアゾールを反応させることで、有用なトリアゾール系抗真菌剤中間体２−アリール−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ブタンジオールを製造することもできる。
さらには、本発明で製造可能な光学活性なハロヒドリンとスルホン酸トリアゾールアミドと反応させ、１工程でトリアゾール系抗真菌剤中間体２−アリール−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを製造できる方法も開発した。
本発明は、これまで知られている多種多様なトリアゾール系抗真菌剤中間体の製造に幅広く応用可能で有用なものである。
即ち、本発明は、下記一般式（６）；
また、本発明は、下記一般式（４）；
また、本発明は、下記一般式（６ａ）；
また、本発明は、前記式（１３）で表される光学活性ハロジオール誘導体を、下記一般式（１５）；
また、本発明は、下記一般式（１９）；
また、本発明は、下記一般式（２１）；
また、本発明は、下記一般式（１９ａ）；
また、本発明は、一般式（７）；
また、本発明は、一般式（１）；
また、本発明は、一般式（２２）；
また、本発明は、一般式（２３）；
まず、下記一般式（２）；
で表されるプロピオン酸エステル化合物と、下記一般式（３）；
で表されるハロ酢酸誘導体と塩基との反応により生じるエノラートを反応させた後、酸処理し、下記一般式（４）；
で表されるハロケトン誘導体を製造する工程について述べる。
本工程で使用されるプロピオン酸エステル誘導体（２）は、市販されているＬ−またはＤ−乳酸エステルを直接使用しても良いし、必要に応じて公知技術として知られている一般的な方法（たとえば、プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス サードエディションに記載の方法）で水酸基上に置換基を導入したものを用いてもよい。
式中、Ｒ２はアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。各々について説明する。本明細書中に示す炭素数については、置換基の炭素数は含まない値である。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。これらのなかで、好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、またはエチル基である。
Ｒ３としては水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、アシル基、またはヘテロ環を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合したシリル基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。アシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。これらのうち、好ましくは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、アシル基の場合、ピバロイル基であり、ヘテロ環の場合テトラヒドロピラニル基である。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
＊３で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊３はＲ体である。
式（３）中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子、臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
式（３）中、Ｍ１は水素、アルカリ金属、またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。具体的には、水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましくはナトリウムまたは塩化マグネシウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。
従って、好ましいハロ酢酸誘導体（３）としては、たとえばクロロ酢酸ナトリウム、ブロモ酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
ハロ酢酸誘導体（３）の使用量としては、プロピオン酸エステル誘導体（２）に対して１〜１０モル当量であり、好ましくは１〜３モル当量である。
ハロ酢酸誘導体（３）からエノラートを発生させる際に用いられる塩基としては、特に限定されず、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等の金属アミド類やメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のアルキル金属類、さらにはナトリウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドまたは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物等を挙げることができるが、なかでも塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムが好ましい。
これら塩基の使用量は、プロピオン酸エステル誘導体（２）に対して１〜１０モル当量であり、好ましくは２〜５モル当量である。
本工程において、（３）のエノラートとプロピオン酸エステル誘導体（２）を反応させる際に、上記塩基の他にアミンを共存させると収率が向上する場合がある。
上記アミンとしては、特に限定されないが、第三アミンが好ましく、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等のアルキルアミンやジメチルアニリン、ジエチルアニリン等のアリールアミン、またはピリジン、キノリン等の芳香族アミンを挙げることができる。さらにこのましくはトリエチルアミンである。
アミンの使用量は、プロピオン酸エステル誘導体（２）に対して１〜５モル当量であり、好ましくは１〜３モル当量である。
本工程において、ハロ酢酸誘導体（３）、塩基、プロピオン酸エステル誘導体（２）およびアミンの混合順序は任意であるが、例えば、ハロ酢酸誘導体（３）、プロピオン酸エステル誘導体（２）およびアミンの混合液に対して塩基の溶液を滴下することにより、エノラート調製およびエノラートとプロピオン酸エステル誘導体（２）の反応を一度に行うことができる。
本工程において用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、塩基として金属アミド類あるいはアルカリ金属塩を使用する場合、非プロトン性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド系溶媒等を挙げることができるが、好ましくはＴＨＦである。なお、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
反応温度は、通常、−１００℃〜１２０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−２０℃〜６０℃が好ましい。
本工程において、化合物（２）と上記エノラートの反応終了後、酸処理を行うことにより、前記式（４）で表される化合物を得ることができる。酸処理で用いられる酸は、一般的な無機酸または有機酸であればよく、特に限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸等を例示することができる。
酸処理を行う際の温度は特に限定されないが、−２０℃〜６０℃が適当である。酸の使用量は塩基に対して１モル当量〜１００モル当量であり、このましくは１モル当量〜５０モル当量、さらに好ましくは１モル当量〜２０モル当量である。
本工程で反応した後、前記式（４）で表される生成物は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく、次工程に供してもよい。
次に、前記式（４）で表されるハロケトン誘導体と下記一般式（５）；
で表される化合物との反応により、下記一般式（６）；
で表される光学活性ハロヒドリン誘導体を製造する工程について述べる。
前記式（４）、（６）中、Ｒ３、Ｘ２、＊３は前記に同じである。＊４は不斉炭素を表す。
式（５）中、Ａｒ２としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２、３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基などを挙げることができるが、好ましくは４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。
Ｍ２はアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましくはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムであり、さらに好ましくは塩化マグネシウム、臭化マグネシウムである。
化合物（５）は、市販されているものもあり、また対応する芳香族ハロゲン化物と金属または金属化合物から既知の方法（たとえばテトラヘドロンレターズ ４２、３３３１、２００１）にて容易に調製することができる。使用量としては、ハロケトン化合物（４）に対して０．５〜５．０モル当量であり、好ましくは１．０〜３．０モル当量である。
反応温度は、通常−１００℃〜５０℃の範囲で、後述する溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−２０℃〜３０℃が好ましい。
反応時間は、反応温度により異なるが、通常０．５〜３６時間であり、好ましくは１．０〜２４時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、非プロトン性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド系溶媒等を挙げることができるが、好ましくはＴＨＦ、トルエン、ヘキサンである。なお、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
本工程において、化合物（４）、（５）、反応溶媒の添加順序、添加方法に特に制限はない。
＊３で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊４で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊３はＲ体、＊４はＳ体である。
本工程で反応を行った後、生成物（６）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
この反応は、置換基の種類にもよるが、通常、高立体選択的に進行し、高いジアステレオマー比で光学活性ハロヒドリン誘導体（６）を得ることができる。
また、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製、単離することなく、次工程に供してもよい。
また、化合物（６）は、通常、ジアステレオマー混合物として生成するので、必要に応じて結晶化によりそのジアステレオマー過剰率を好適に高めることができる。ここで、ジアステレオマー過剰率とは、
（ジアステレオマーＡの存在量−ジアステレオマーＢの存在量）／（ジアステレオマーＡの存在量＋ジアステレオマーＢの存在量）＊１００ ％ で定義される。
結晶化に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。
次に、前記式（６）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、下記一般式（１３）；
で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理するか、または、前記式（６）で表される化合物を塩基で処理することによって、下記一般式（１４）；
で表される光学活性エポキシアルコール誘導体を製造する方法について述べる。
式中、Ａｒ２，Ｘ２，Ｒ３，＊３，＊４は前記と同じである。＊５、＊６は不斉炭素を表す。
前記式（６）において、Ｒ３が、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、置換もしくは無置換のヘテロ環を表す場合、化合物（６）に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、前記式（１３）で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理することによって前記式（１４）で表される光学活性エポキシアルコール誘導体を製造することが好ましい。以下に詳細な方法について述べる。
化合物（６）から化合物（１３）へ変換する際には、例えばプロテクティブグループ イン オーガニック シンセシス サードエディションに記載の方法のように、酸処理、フッ素化合物処理、および水素化分解反応のいずれかを用いることができる。酸処理に用いる酸としては塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化アンモニウムなどを例示することができ、好ましくは塩酸、硫酸、塩化アンモニウムである。フッ素化合物処理に用いるフッ素化合物としてはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウムなどを例示することができるが、好ましくはＴＢＡＦ，フッ化カリウム、フッ化ナトリウムである。水素化分解反応としては、パラジウム化合物、白金化合物、ロジウム化合物、ルテニウム化合物などの貴金属化合物を用いて、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素源となる化合物で水素化分解すればよい。
Ｒ３がシリル基である場合には酸処理またはフッ素化合物処理が好ましい。Ｒ３がアルキル基、アラルキル基、アリール基の場合は、酸処理または水素化分解反応が好ましい。Ｒ３がヘテロ環である場合には酸処理が好ましい。
本工程で反応を行った後、生成物（１３）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく、次工程に供してもよい。
結晶化に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。
次に、前記式（１３）で表されるハロジオールから前記式（１４）で表される光学活性エポキシアルコール誘導体への変換工程について述べる。
反応に用いられる塩基としては、特に限定されず、無機塩基及び有機塩基などがあげられる。無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどがあげられる。有機塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドであり、さらに好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
使用される塩基の量は、化合物（１３）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されず、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯ，メタノール、エタノール、イソプロパノール、水などを用いることができ、これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
化合物（１３）、塩基および反応溶媒の添加順序、添加方法に特に制限はない。
反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−１０℃〜５０℃が好ましい。
＊５で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊６で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊５はＲ体、＊６はＲ体である。
前記式（６）において、Ｒ３が水素、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基を表す場合、化合物（６）を塩基で処理することによって前記式（１４）で表される光学活性エポキシアルコール誘導体を製造する方法が好ましい。下記に詳細な方法について述べる。
使用される塩基としては、特に制限されず、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基などが挙げられるが、特に好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
使用される塩基の量は、化合物（６）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯ，メタノール、エタノール、イソプロパノール、水などを挙げることができ、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−１０℃〜５０℃が好ましい。
化合物（６）、塩基、反応溶媒の添加順序、添加方法に特に制限はない。
生成物（１４）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
次に、下記一般式（６ａ）；
で表される化合物から前記式（１３）で表される化合物を製造する方法について述べる。
前記式（６ａ）中、Ｘ２、Ａｒ２、＊３、＊４は前記に同じである。Ｒ９としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、またはヘテロ環があげられる。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものがあげられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものがあげられ、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものがあげられ、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、シリル基として例示すれば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。
ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のものをあげることができ、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、ヘテロ環であり、特に好ましくはシリル基ではｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ヘテロ環ではテトラヒドロピラニル基である。
化合物（６ａ）から化合物（１３）への反応工程は、前述した化合物（６）から化合物（１３）への反応工程と同様な方法で実施できる。
次に、前記式（１３）で表される化合物と下記一般式（１５）；
で表される化合物を反応させて下記一般式（１６）；
で表される化合物を製造する工程について述べる。
式（１６）、（１３）中、Ａｒ２、Ｘ２、＊３，＊４は前記と同じである。＊７，＊８は不斉炭素を表す。
前記式（１５）で表される化合物は例えばトリアゾールとスルホン酸クロリドから製造される（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７、７３３２、１９７５）。
式（１５）中、Ｒ１１はアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。化合物（１５）の使用量は、化合物（１３）に対し、１．０〜５．０モル当量であるが、好ましくは１．０〜３．０モル当量である。
前記式（１３）と前記式（１５）で表される化合物の反応は、塩基存在下行われる。使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザンが挙げられるが、特に好ましくは、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
使用される塩基の量は、化合物（１３）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量、さらに好ましくは１．０〜３．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯなどを挙げることができ、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
化合物（１３）、（１５）、反応溶媒、塩基の添加順序、添加方法に特に制限はない。
反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、０℃〜５０℃が好ましい。
生成物（１６）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
＊７で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊８で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊７はＳ体、＊８はＲ体である。
次に、下記一般式（２１）；
で表されるハロケトン誘導体と前記式（５）で表される化合物との反応により、下記一般式（１９）；
で表される光学活性ハロヒドリン誘導体を製造する工程について述べる。
式中、Ｒ３、Ｘ２、Ａｒ２、Ｍ２は前記に同じである。＊９、＊１０は不斉炭素を表し、Ｒ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであっても良い。
化合物（２１）は、例えば、ＷＯ９６２３７５６記載の化合物と、市販の試薬より合成し、入手可能である。
本反応は、前記式（４）で表される化合物と前記式（５）で表される化合物との反応により、前記式（６）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体を製造する工程と、同様な反応溶媒、反応条件で実施出来る。化合物（１９）の後処理、精製、単離についても同様である。
次に、前記式（１９）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、下記一般式（２０）；
で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理するか、または、前記式（１９）で表される化合物を塩基で処理することにより得られる下記一般式（１７）；
で表される化合物を製造する方法について説明する。
式中、Ｘ２、Ａｒ２、Ｒ３、＊９，＊１０は前記に同じである。上記製造法は、前記式（６）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応の少なくとも１つの方法を行うことにより、前記式（１３）で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理するか、または、前記式（６）で表される化合物を塩基で処理することにより前記式（１４）で表される化合物を製造する方法と同様な反応溶媒、反応条件で実施することができる。後処理、精製、単離工程についても同様である。
次に、前記式（１７）に、１，２，４−トリアゾールを反応させて下記一般式（１８）；
で表されるトリアゾール誘導体を製造する方法について説明する。
式中、Ａｒ２、＊９，＊１０は前記に同じである。
本反応は、塩基存在下に行われる。用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザンがあげられる。好ましくは、無機塩基であり、さらに好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムであり、最も好ましくは炭酸カリウムである。
使用される塩基の量は、化合物（１７）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯなどを挙げることができるが、このましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯであり、さらに好ましくはＤＭＳＯである。これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、４０℃〜１００℃が好ましい。
生成物（１８）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
化合物（１７）、１，２，４−トリアゾール、塩基、反応溶媒の添加方法、添加順序に特に制限はない。
次に、下記一般式（７）；
で表されるハロケトン誘導体と前記式（５）で表される化合物の反応により下記一般式（１２）；
で表される光学活性ハロヒドリン誘導体の製造工程について述べる。Ａｒ２、Ｍ２、＊３、＊４は前記に同じである。
Ｙはハロゲン原子、置換もしくは無置換のヘテロ環を示す。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、望ましくは塩素原子、臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
ヘテロ環としては、置換されていても無置換でもよいヘテロ環があげられ、例えば、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリジミル基、チエニル基、ヒドロキシピリジル基、イミダゾール基、チアゾール基、ピラゾール基、ピラゾロン基、イソオキサゾール基、イソチアゾール基、ピロール基、フラン基、トリアゾール基などを挙げることができるが、好ましくはトリアゾール基である。
式（７）中、Ｚは下記一般式（８）；
［式中、Ｒ４は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、またはアシル基、ヘテロ環を表す。］
下記一般式（９）；
［式中、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、または、アリールオキシカルボニル基を表す。］
下記一般式（１０）；
［式中、Ｒ７は水素、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。ｎは０〜２の整数を表す。］
または、下記一般式（１１）；
［式中、Ｒ８は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、またはアシル基、ヘテロ環を表す。］を表す。
式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が表すアルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
さらにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８が表すシリル基としては、ケイ素上に、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、シリル基として具体例を挙げればトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８が示すアシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。
また、Ｒ５またはＲ６が示すアルキルオキシカルボニル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基置換オキシカルボニル基があげられ、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基などを挙げることができる。アラルキルオキシカルボニル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基置換オキシカルボニル基があげられ、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基、３−シアノベンジルオキシカルボニル基、２−シアノベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニルプロピルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基などを挙げることができる。アリールオキシカルボニル基としては、炭素数６〜２０の無置換もしくは置換のアリール基置換オキシカルボニル基を示し、例えば、フェニルオキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基、４−メチルフェニルオキシカルボニル基、３−メチルフェニルオキシカルボニル基、２−メチルフェニルオキシカルボニル基、４−メトキシフェニルオキシカルボニル基、３−メトキシフェニルオキシカルボニル基、２−メトキシフェニルオキシカルボニル基、４−ニトロフェニルオキシカルボニル基、３−ニトロフェニルオキシカルボニル基、２−ニトロフェニルオキシカルボニル基、４−クロロフェニルオキシカルボニル基、３−クロロフェニルオキシカルボニル基、２−クロロフェニルオキシカルボニル基、４−ブロモフェニルオキシカルボニル基、３−ブロモフェニルオキシカルボニル基、２−ブロモフェニルオキシカルボニル基、４−シアノフェニルオキシカルボニル基、３−シアノフェニルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、２−シアノフェニルオキシカルボニル基、などを挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ８が示すヘテロ環としては、置換もしくは無置換のヘテロ環があげられ、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、Ｒ４として好ましいのは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、シリル基のなかで特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アシル基の中で特に好ましくはピバロイル基、ヘテロ環で好ましくはテトラヒドロピラニル基があげられる。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
Ｒ５、Ｒ６としては特に限定されず、上記置換基類の任意の組み合わせでよいが、好ましくは、Ｒ５が水素で、Ｒ６はベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、または、メチルオキシカルボニル基である。
Ｒ７として好ましくは、メチル基、フェニル基である。
Ｒ８として好ましいのは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、シリル基のなかで特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アシル基の中で特に好ましくはピバロイル基、ヘテロ環で好ましくはテトラヒドロピラニル基があげられる。
反応は、上で述べた化合物（４）と化合物（５）を反応させ化合物（６）を製造する工程と同様の条件で実施することができる。
次に、下記一般式（１）；
で表されるハロヒドリン誘導体化合物について述べる。Ｘ１はハロゲン原子を表し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子、臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、アシル基、またはヘテロ環を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。アシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のものを示し、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、アシル基の場合、ピバロイル基であり、ヘテロ環の場合テトラヒドロピラニル基である。 とりわけ好ましくはピバロイル基である。
Ａｒ１としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２、３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基などを挙げることができるが、好ましくは４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。＊１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊２で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよい。（１）は本発明者らによってトリアゾール系抗真菌剤中間体としての用途が見出された新規化合物である。
次に、下記一般式（２２）；
で表されるハロヒドリン誘導体化合物について述べる。Ｘ１は前記と同じである。
Ｘ３、Ｘ４は、ハロゲン原子を表し、同一、もしくは異なっても良い。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくはＸ３，Ｘ４がともにフッ素原子である。
Ｒ１２は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、または、脂肪族アシル基を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数８〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。脂肪族アシル基としては、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などを挙げることができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、脂肪族アシル基であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、脂肪族アシル基の場合、ピバロイル基である。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
＊１１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊１２で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊１１はＳ体、＊１２はＲ体であり、このような絶対配置を有する（２２）は本発明者らによってトリアゾール系抗真菌剤中間体としての用途が見出された新規化合物である。
次に、下記一般式（２３）；
で表されるハロヒドリン誘導体化合物について述べる。Ｘ１は前記と同じである。
Ｘ５、Ｘ６は、ハロゲン原子を表し、同一、もしくは異なっても良い。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくはＸ５，Ｘ６がともにフッ素原子である。
Ｒ１３は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、アシル基、またはヘテロ環を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。アシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のものを示し、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、アシル基の場合、ピバロイル基であり、ヘテロ環の場合テトラヒドロピラニル基である。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
＊１３で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊１４で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊１３はＳ体、＊１４はＲ体であり、このような絶対配置を有する（２３）は本発明者らによってトリアゾール系抗真菌剤中間体としての用途が見出された新規化合物である。
本工程で使用されるプロピオン酸エステル誘導体（２）は、市販されているＬ−またはＤ−乳酸エステルを直接使用しても良いし、必要に応じて公知技術として知られている一般的な方法（たとえば、プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス サードエディションに記載の方法）で水酸基上に置換基を導入したものを用いてもよい。
式中、Ｒ２はアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。各々について説明する。本明細書中に示す炭素数については、置換基の炭素数は含まない値である。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。これらのなかで、好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、またはエチル基である。
Ｒ３としては水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、アシル基、またはヘテロ環を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合したシリル基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。アシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。これらのうち、好ましくは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、アシル基の場合、ピバロイル基であり、ヘテロ環の場合テトラヒドロピラニル基である。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
＊３で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊３はＲ体である。
式（３）中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子、臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
式（３）中、Ｍ１は水素、アルカリ金属、またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。具体的には、水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましくはナトリウムまたは塩化マグネシウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。
従って、好ましいハロ酢酸誘導体（３）としては、たとえばクロロ酢酸ナトリウム、ブロモ酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
ハロ酢酸誘導体（３）の使用量としては、プロピオン酸エステル誘導体（２）に対して１〜１０モル当量であり、好ましくは１〜３モル当量である。
ハロ酢酸誘導体（３）からエノラートを発生させる際に用いられる塩基としては、特に限定されず、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等の金属アミド類やメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のアルキル金属類、さらにはナトリウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドまたは水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物等を挙げることができるが、なかでも塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムが好ましい。
これら塩基の使用量は、プロピオン酸エステル誘導体（２）に対して１〜１０モル当量であり、好ましくは２〜５モル当量である。
本工程において、（３）のエノラートとプロピオン酸エステル誘導体（２）を反応させる際に、上記塩基の他にアミンを共存させると収率が向上する場合がある。
上記アミンとしては、特に限定されないが、第三アミンが好ましく、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等のアルキルアミンやジメチルアニリン、ジエチルアニリン等のアリールアミン、またはピリジン、キノリン等の芳香族アミンを挙げることができる。さらにこのましくはトリエチルアミンである。
アミンの使用量は、プロピオン酸エステル誘導体（２）に対して１〜５モル当量であり、好ましくは１〜３モル当量である。
本工程において、ハロ酢酸誘導体（３）、塩基、プロピオン酸エステル誘導体（２）およびアミンの混合順序は任意であるが、例えば、ハロ酢酸誘導体（３）、プロピオン酸エステル誘導体（２）およびアミンの混合液に対して塩基の溶液を滴下することにより、エノラート調製およびエノラートとプロピオン酸エステル誘導体（２）の反応を一度に行うことができる。
本工程において用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、塩基として金属アミド類あるいはアルカリ金属塩を使用する場合、非プロトン性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド系溶媒等を挙げることができるが、好ましくはＴＨＦである。なお、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
反応温度は、通常、−１００℃〜１２０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−２０℃〜６０℃が好ましい。
本工程において、化合物（２）と上記エノラートの反応終了後、酸処理を行うことにより、前記式（４）で表される化合物を得ることができる。酸処理で用いられる酸は、一般的な無機酸または有機酸であればよく、特に限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸等を例示することができる。
酸処理を行う際の温度は特に限定されないが、−２０℃〜６０℃が適当である。酸の使用量は塩基に対して１モル当量〜１００モル当量であり、このましくは１モル当量〜５０モル当量、さらに好ましくは１モル当量〜２０モル当量である。
本工程で反応した後、前記式（４）で表される生成物は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく、次工程に供してもよい。
次に、前記式（４）で表されるハロケトン誘導体と下記一般式（５）；
前記式（４）、（６）中、Ｒ３、Ｘ２、＊３は前記に同じである。＊４は不斉炭素を表す。
式（５）中、Ａｒ２としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２、３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基などを挙げることができるが、好ましくは４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。
Ｍ２はアルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表す。具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましくはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムであり、さらに好ましくは塩化マグネシウム、臭化マグネシウムである。
化合物（５）は、市販されているものもあり、また対応する芳香族ハロゲン化物と金属または金属化合物から既知の方法（たとえばテトラヘドロンレターズ ４２、３３３１、２００１）にて容易に調製することができる。使用量としては、ハロケトン化合物（４）に対して０．５〜５．０モル当量であり、好ましくは１．０〜３．０モル当量である。
反応温度は、通常−１００℃〜５０℃の範囲で、後述する溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−２０℃〜３０℃が好ましい。
反応時間は、反応温度により異なるが、通常０．５〜３６時間であり、好ましくは１．０〜２４時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、非プロトン性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド系溶媒等を挙げることができるが、好ましくはＴＨＦ、トルエン、ヘキサンである。なお、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
本工程において、化合物（４）、（５）、反応溶媒の添加順序、添加方法に特に制限はない。
＊３で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊４で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊３はＲ体、＊４はＳ体である。
本工程で反応を行った後、生成物（６）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
この反応は、置換基の種類にもよるが、通常、高立体選択的に進行し、高いジアステレオマー比で光学活性ハロヒドリン誘導体（６）を得ることができる。
また、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製、単離することなく、次工程に供してもよい。
また、化合物（６）は、通常、ジアステレオマー混合物として生成するので、必要に応じて結晶化によりそのジアステレオマー過剰率を好適に高めることができる。ここで、ジアステレオマー過剰率とは、
（ジアステレオマーＡの存在量−ジアステレオマーＢの存在量）／（ジアステレオマーＡの存在量＋ジアステレオマーＢの存在量）＊１００ ％ で定義される。
結晶化に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。
次に、前記式（６）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、下記一般式（１３）；
式中、Ａｒ２，Ｘ２，Ｒ３，＊３，＊４は前記と同じである。＊５、＊６は不斉炭素を表す。
前記式（６）において、Ｒ３が、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のシリル基、置換もしくは無置換のヘテロ環を表す場合、化合物（６）に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、前記式（１３）で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理することによって前記式（１４）で表される光学活性エポキシアルコール誘導体を製造することが好ましい。以下に詳細な方法について述べる。
化合物（６）から化合物（１３）へ変換する際には、例えばプロテクティブグループ イン オーガニック シンセシス サードエディションに記載の方法のように、酸処理、フッ素化合物処理、および水素化分解反応のいずれかを用いることができる。酸処理に用いる酸としては塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化アンモニウムなどを例示することができ、好ましくは塩酸、硫酸、塩化アンモニウムである。フッ素化合物処理に用いるフッ素化合物としてはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウムなどを例示することができるが、好ましくはＴＢＡＦ，フッ化カリウム、フッ化ナトリウムである。水素化分解反応としては、パラジウム化合物、白金化合物、ロジウム化合物、ルテニウム化合物などの貴金属化合物を用いて、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素源となる化合物で水素化分解すればよい。
Ｒ３がシリル基である場合には酸処理またはフッ素化合物処理が好ましい。Ｒ３がアルキル基、アラルキル基、アリール基の場合は、酸処理または水素化分解反応が好ましい。Ｒ３がヘテロ環である場合には酸処理が好ましい。
本工程で反応を行った後、生成物（１３）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく、次工程に供してもよい。
結晶化に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。
次に、前記式（１３）で表されるハロジオールから前記式（１４）で表される光学活性エポキシアルコール誘導体への変換工程について述べる。
反応に用いられる塩基としては、特に限定されず、無機塩基及び有機塩基などがあげられる。無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどがあげられる。有機塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドであり、さらに好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
使用される塩基の量は、化合物（１３）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されず、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯ，メタノール、エタノール、イソプロパノール、水などを用いることができ、これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
化合物（１３）、塩基および反応溶媒の添加順序、添加方法に特に制限はない。
反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−１０℃〜５０℃が好ましい。
＊５で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊６で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊５はＲ体、＊６はＲ体である。
前記式（６）において、Ｒ３が水素、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基を表す場合、化合物（６）を塩基で処理することによって前記式（１４）で表される光学活性エポキシアルコール誘導体を製造する方法が好ましい。下記に詳細な方法について述べる。
使用される塩基としては、特に制限されず、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基などが挙げられるが、特に好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
使用される塩基の量は、化合物（６）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯ，メタノール、エタノール、イソプロパノール、水などを挙げることができ、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、−１０℃〜５０℃が好ましい。
化合物（６）、塩基、反応溶媒の添加順序、添加方法に特に制限はない。
生成物（１４）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
次に、下記一般式（６ａ）；
前記式（６ａ）中、Ｘ２、Ａｒ２、＊３、＊４は前記に同じである。Ｒ９としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、またはヘテロ環があげられる。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものがあげられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものがあげられ、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものがあげられ、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、シリル基として例示すれば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。
ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のものをあげることができ、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、ヘテロ環であり、特に好ましくはシリル基ではｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ヘテロ環ではテトラヒドロピラニル基である。
化合物（６ａ）から化合物（１３）への反応工程は、前述した化合物（６）から化合物（１３）への反応工程と同様な方法で実施できる。
次に、前記式（１３）で表される化合物と下記一般式（１５）；
式（１６）、（１３）中、Ａｒ２、Ｘ２、＊３，＊４は前記と同じである。＊７，＊８は不斉炭素を表す。
前記式（１５）で表される化合物は例えばトリアゾールとスルホン酸クロリドから製造される（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７、７３３２、１９７５）。
式（１５）中、Ｒ１１はアルキル基、アリール基、アラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。化合物（１５）の使用量は、化合物（１３）に対し、１．０〜５．０モル当量であるが、好ましくは１．０〜３．０モル当量である。
前記式（１３）と前記式（１５）で表される化合物の反応は、塩基存在下行われる。使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザンが挙げられるが、特に好ましくは、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
使用される塩基の量は、化合物（１３）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量、さらに好ましくは１．０〜３．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯなどを挙げることができ、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
化合物（１３）、（１５）、反応溶媒、塩基の添加順序、添加方法に特に制限はない。
反応温度は、通常、−２０℃〜６０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、０℃〜５０℃が好ましい。
生成物（１６）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
＊７で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊８で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊７はＳ体、＊８はＲ体である。
次に、下記一般式（２１）；
式中、Ｒ３、Ｘ２、Ａｒ２、Ｍ２は前記に同じである。＊９、＊１０は不斉炭素を表し、Ｒ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであっても良い。
化合物（２１）は、例えば、ＷＯ９６２３７５６記載の化合物と、市販の試薬より合成し、入手可能である。
本反応は、前記式（４）で表される化合物と前記式（５）で表される化合物との反応により、前記式（６）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体を製造する工程と、同様な反応溶媒、反応条件で実施出来る。化合物（１９）の後処理、精製、単離についても同様である。
次に、前記式（１９）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応のうち少なくとも１つの方法を行うことにより、下記一般式（２０）；
式中、Ｘ２、Ａｒ２、Ｒ３、＊９，＊１０は前記に同じである。上記製造法は、前記式（６）で表される化合物に酸処理、フッ素化合物処理および水素化分解反応の少なくとも１つの方法を行うことにより、前記式（１３）で表される光学活性ハロジオール誘導体に導き、その後、塩基で処理するか、または、前記式（６）で表される化合物を塩基で処理することにより前記式（１４）で表される化合物を製造する方法と同様な反応溶媒、反応条件で実施することができる。後処理、精製、単離工程についても同様である。
次に、前記式（１７）に、１，２，４−トリアゾールを反応させて下記一般式（１８）；
式中、Ａｒ２、＊９，＊１０は前記に同じである。
本反応は、塩基存在下に行われる。用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基や酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザンがあげられる。好ましくは、無機塩基であり、さらに好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムであり、最も好ましくは炭酸カリウムである。
使用される塩基の量は、化合物（１７）に対し、１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量である。
反応溶媒としては特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＳＯなどを挙げることができるが、このましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯであり、さらに好ましくはＤＭＳＯである。これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、４０℃〜１００℃が好ましい。
生成物（１８）は酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
化合物（１７）、１，２，４−トリアゾール、塩基、反応溶媒の添加方法、添加順序に特に制限はない。
次に、下記一般式（７）；
Ｙはハロゲン原子、置換もしくは無置換のヘテロ環を示す。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、望ましくは塩素原子、臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
ヘテロ環としては、置換されていても無置換でもよいヘテロ環があげられ、例えば、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリジミル基、チエニル基、ヒドロキシピリジル基、イミダゾール基、チアゾール基、ピラゾール基、ピラゾロン基、イソオキサゾール基、イソチアゾール基、ピロール基、フラン基、トリアゾール基などを挙げることができるが、好ましくはトリアゾール基である。
式（７）中、Ｚは下記一般式（８）；
下記一般式（９）；
下記一般式（１０）；
または、下記一般式（１１）；
式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が表すアルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
さらにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８が表すシリル基としては、ケイ素上に、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、シリル基として具体例を挙げればトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８が示すアシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。
また、Ｒ５またはＲ６が示すアルキルオキシカルボニル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基置換オキシカルボニル基があげられ、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基などを挙げることができる。アラルキルオキシカルボニル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基置換オキシカルボニル基があげられ、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基、３−シアノベンジルオキシカルボニル基、２−シアノベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニルプロピルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基などを挙げることができる。アリールオキシカルボニル基としては、炭素数６〜２０の無置換もしくは置換のアリール基置換オキシカルボニル基を示し、例えば、フェニルオキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基、４−メチルフェニルオキシカルボニル基、３−メチルフェニルオキシカルボニル基、２−メチルフェニルオキシカルボニル基、４−メトキシフェニルオキシカルボニル基、３−メトキシフェニルオキシカルボニル基、２−メトキシフェニルオキシカルボニル基、４−ニトロフェニルオキシカルボニル基、３−ニトロフェニルオキシカルボニル基、２−ニトロフェニルオキシカルボニル基、４−クロロフェニルオキシカルボニル基、３−クロロフェニルオキシカルボニル基、２−クロロフェニルオキシカルボニル基、４−ブロモフェニルオキシカルボニル基、３−ブロモフェニルオキシカルボニル基、２−ブロモフェニルオキシカルボニル基、４−シアノフェニルオキシカルボニル基、３−シアノフェニルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、２−シアノフェニルオキシカルボニル基、などを挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ８が示すヘテロ環としては、置換もしくは無置換のヘテロ環があげられ、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、Ｒ４として好ましいのは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、シリル基のなかで特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アシル基の中で特に好ましくはピバロイル基、ヘテロ環で好ましくはテトラヒドロピラニル基があげられる。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
Ｒ５、Ｒ６としては特に限定されず、上記置換基類の任意の組み合わせでよいが、好ましくは、Ｒ５が水素で、Ｒ６はベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、または、メチルオキシカルボニル基である。
Ｒ７として好ましくは、メチル基、フェニル基である。
Ｒ８として好ましいのは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、シリル基のなかで特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アシル基の中で特に好ましくはピバロイル基、ヘテロ環で好ましくはテトラヒドロピラニル基があげられる。
反応は、上で述べた化合物（４）と化合物（５）を反応させ化合物（６）を製造する工程と同様の条件で実施することができる。
次に、下記一般式（１）；
Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、アシル基、またはヘテロ環を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。アシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のものを示し、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、アシル基の場合、ピバロイル基であり、ヘテロ環の場合テトラヒドロピラニル基である。 とりわけ好ましくはピバロイル基である。
Ａｒ１としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２、３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基などを挙げることができるが、好ましくは４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。＊１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊２で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよい。（１）は本発明者らによってトリアゾール系抗真菌剤中間体としての用途が見出された新規化合物である。
次に、下記一般式（２２）；
Ｘ３、Ｘ４は、ハロゲン原子を表し、同一、もしくは異なっても良い。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくはＸ３，Ｘ４がともにフッ素原子である。
Ｒ１２は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、または、脂肪族アシル基を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数８〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。脂肪族アシル基としては、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などを挙げることができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、脂肪族アシル基であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、脂肪族アシル基の場合、ピバロイル基である。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
＊１１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊１２で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊１１はＳ体、＊１２はＲ体であり、このような絶対配置を有する（２２）は本発明者らによってトリアゾール系抗真菌剤中間体としての用途が見出された新規化合物である。
次に、下記一般式（２３）；
Ｘ５、Ｘ６は、ハロゲン原子を表し、同一、もしくは異なっても良い。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくはＸ５，Ｘ６がともにフッ素原子である。
Ｒ１３は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基、アシル基、またはヘテロ環を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。シリル基としては、ケイ素上に炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基からそれぞれ独立に選ばれる０〜３個の基が結合した基を示し、アルキル基、アリール基、アラルキル基としてはそれぞれ上述の基を挙げることができ、具体的なシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、エチルジメチルシリル基、ジメチルプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基などを挙げることができる。アシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。ヘテロ環としては、置換もしくは無置換のものを示し、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサン−２−イル基などを例示することができる。
これらのうち、好ましくは、シリル基、アシル基、ヘテロ環であり、さらに好ましくはシリル基の場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、アシル基の場合、ピバロイル基であり、ヘテロ環の場合テトラヒドロピラニル基である。とりわけ好ましくはピバロイル基である。
＊１３で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊１４で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、好ましくは＊１３はＳ体、＊１４はＲ体であり、このような絶対配置を有する（２３）は本発明者らによってトリアゾール系抗真菌剤中間体としての用途が見出された新規化合物である。
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［実施例１］（Ｒ）−１−クロロ−３−ヒドロキシブタン−２−オン
（Ｒ）−乳酸メチル６．２５ｇ（６０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム１０．４９ｇ（９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９．０９ｇ（９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（１．７５Ｍ）１３７ｇ（２４０ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液中に濃塩酸２０ｍｌ／水５０ｍｌを加え、２５℃で０．５時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物を６．０３ｇ得た（収率８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
［実施例２］（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブタン−２−オン
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸エチル５．００ｇ（２１．５２ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム３．７６ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．１８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム３７ｍｌ（１．７５Ｍ、６４．６ｍｍｏｌ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、０℃で３時間反応させた後、反応溶液中に６Ｍ塩酸（約２０ｍｌ）を加えｐＨ＝６．０に調整し、続いて２５℃で２時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物として、表題化合物を５．１９ｇ得た（収率１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）。
［実施例３］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
窒素雰囲気下、マグネシウム０．６９３ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに浸し、ここに、０℃で２，４−ジフルオロフェニルブロモベンゼン５．００ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２１ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、０℃でさらに２時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌し、臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム（０．６２Ｍ）を得た。
次に、（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、先に調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を１．０１ｇ得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ナカライテスク社、移動相：アセトニトリル／０．０１ｗｔ％リン酸水溶液＝７／３、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２５分（２Ｓ，３Ｒ）、２０分（２Ｒ，３Ｒ））にて定量分析を行い、表題化合物を０．９２ｇ（収率８９％）得た（（２Ｓ，３Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９１：９）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｒ）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，１２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例４］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析（ＨＰＬＣ測定条件は実施例３に同じ）を行い、収率６８％で表題化合物を得た。（（２Ｓ，３Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９２：８）。
［実施例５］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣの測定条件は実施例３に同じ）、収率９４％で表題化合物を得た。（（２Ｓ，３Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９０：１０）。
［実施例６］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２， ３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）０．４５ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）／メタノール５ｍｌ溶液に、室温で濃塩酸０．２５ｍｌを加えた。滴下終了後、室温で１８時間攪拌を行った。ここに、水１０ｍｌを加え反応を停止し、酢酸エチル２０ｍｌをもちいて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し無色油状の粗生成物を得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析により、表題化合物を７７％収率で得た（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ））＝９０／１０）（ＨＰＬＣ カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２６分（（２Ｓ，３Ｒ）１７分（２Ｒ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｒ）δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）：（２Ｒ，３Ｒ）δ１．９３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２ｈｚ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例７］（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）ブタン−２，３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）０．４５ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ５ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＴＢＡＦ（１．０ＭＴＨＦ溶液）１．３ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに１．５時間反応させた後、さらに室温で１１時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状物の粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣの測定条件は実施例６に同じ）、表題化合物を１５％収率（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）で得た。
［実施例８］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２， ３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）０．２７ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液にフッ化カリウム０．０６ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１０時間反応、さらに５０℃で２５時間反応させた。水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状物の粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣの測定条件は実施例６に同じ）、表題化合物を１７％収率（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９５／５）で得た。
［実施例９］（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフ ェニル）ブタン−３−オール
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール０．１２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．０９ｇ（収率９６％）得た。
［実施例１０］１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタ ン−３−オール
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝８８／１２）０．２８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）１．４ｍｌを加え、１．５時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析し、表題化合物を収率９５％（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝８８／１２）で得た。（ＨＰＬＣ カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２８ 分（２Ｓ，３Ｒ）３０分（２Ｒ，３Ｒ））１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｒ）δ１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１１］（Ｓ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブタン−２−オン
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸エチル５．００ｇ（２１．５２ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム３．７６ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．１８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム３７ｍｌ（１．７５Ｍ、６４．６ｍｍｏｌ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０℃で３時間反応させた後、反応溶液中に６Ｍ塩酸（約２０ｍｌ）を加え、ｐＨ＝６．０となるように調整し、続いて２５℃で２時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物として、表題化合物を５．０１ｇ得た（収率９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）。
［実施例１２］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｓ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣ測定条件は実施例３に同じ）、表題化合物を収率９１％で得た。（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９２／８）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｓ）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，１２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１３］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２ ，３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９２／８）０．４５ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）／メタノール５ｍｌ溶液に、室温で濃塩酸０．２５ｍｌを加えた。滴下終了後、室温で１８時間攪拌を行った。ここに、水１０ｍｌを加え反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し無色油状の粗生成物を得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析により（ＨＰＬＣ測定条件は実施例６に同じ）、表題化合物を７５％収率で得た（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９１／９）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｓ）δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）：（２Ｓ，３Ｓ）δ１．９３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１４］（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）ブタン−３−オール
（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール０．１２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．０８６ｇ（収率９６％）得た。
［実施例１５］（Ｒ）−１−クロロ−３−トリメチルシリルオキシブタン−２ −オン
（Ｒ）−乳酸エチル５．００ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム７．４０ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２８ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム９７ｇ（１．７５Ｍ、１０９ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液中に濃塩酸２０ｍｌ／水５０ｍｌを加え、続いて２５℃で０．５時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。
次に、この濃縮物をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、ここにＴＭＳＣｌ８．１ｍｌ（６３．５ｍｍｏｌ）を氷冷下５分かけて滴下し、続いて同温にてトリエチルアミン１１．８ｍｌ（８４．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。さらに、１時間反応を行ったのち、水８０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（１００ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を油状物として５．０４ｇ（収率６１％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１７（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）。
［実施例１６］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ト リメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．４ｍｌ（０．７Ｍ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２、３−ジオールとして得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣ測定条件は実施例６に同じ）、収率８７％であった（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝４１／５９）。
［実施例１７］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ト リメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．４ｍｌ（０．７Ｍ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物の１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２、３−ジオールとして得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、収率７９％であった（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝４３／５７）（ＨＰＬＣ測定条件は実施例６に同じ）。
［実施例１８］（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン
（Ｒ）−２−ピバロイルオキシプロピオン酸メチル３２．８ｇ（１４７ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム３０．５ｇ（２６１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６．４ｇ（２６１．５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ４００ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム２９９ｇ（１．７５Ｍ、５２３．５ｍｍｏｌ）溶液を３時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２５℃で２時間反応させた後、反応溶液を氷冷し、ここに濃塩酸４５ｍｌ／水２００ｍｌ、次いで酢酸エチル２５０ｍｌを加え、さらに濃塩酸を加えてｐＨ＝６．０となるように調整し、２５℃で１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水層にさらに酢酸エチル１５０ｍｌを加えて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、油状物として粗生成物を４２．６ｇ得た。これをＨＰＬＣを用いた定量分析を行い、表題化合物を２９．４ｇ得た（収率８２％、９８．７％ｅｅ）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間５分）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
［実施例１９］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．２ｍｌ（０．６９Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率１５％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９２／８）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１０分（２Ｓ，３Ｒ） ８分（２Ｒ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）
［実施例２０］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．２ｍｌ（０．６９Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を０．５４ｇ得た。シリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．４５０ｇ得た（収率７１％）。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９３／７（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１９に同じ））。
［実施例２１］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液８．９ｍｌ（０．９Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ここに（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．８３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍｌ溶液を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（３０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を１．５７ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率９４％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９３／７、（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１９と同じ））。
［実施例２２］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバロ イルオキシブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．２ｍｌ（０．６９Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率６０％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９４／６、（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１９と同じ））。
［実施例２３］１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタ ン−３−オール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピバロイルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９３／７）０．４５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間、さらに室温で１６時間反応させた。水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として０．３１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．１１ｇ（収率４０％）得た（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９６／４（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１０に同じ））。
［実施例２４］（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン
（Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオン酸メチル９．４１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム８．７４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．５３ｇ（７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２００ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム１９９ｇ（１．６Ｍ、３００ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液を再び氷冷し、ここに水５０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを順次加え、さらにｐＨ＝６．０となるまで１０％塩酸を加えた。室温で１時間攪拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、粗生成物として９．８１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を６．７９ｇ（収率７３％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５８（ｍ，２Ｈ）。
［実施例２５］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オ ール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン０．４１３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液２．７ｍｌ（０．８１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を０．６３４ｇ得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．５１ｇ（収率７９％）得た（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝８２／１８（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１５、１７分（２Ｒ，３Ｒ）１９、２２分（２Ｓ，３Ｒ）））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｒ）δ０．８７−１．８６（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．３９（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）；（２Ｓ，３Ｒ）δ０．９５−１．８５（ｍ，１０Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．９５（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例２６］（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェ ニル）ブタン−２，３−ジオール
（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オール ０．１５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）／メタノール５ｍｌ／ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．０２ｇ混合溶液を室温で３０分攪拌した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．１２ｇ（収率９７％）得た。
［実施例２７］（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）ブタン−３−オール
（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール１．００ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）／メタノール８ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．９１ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル２０ｍｌをもちいて抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析し（ＨＰＬＣ測定条件は実施例１０に同じ）、表題化合物を収率９７％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）。
［実施例２８］（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ブタン −２−オン
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）プロピオン酸メチル８．００ｇ（５０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム８．７４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．５３ｇ（７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２００ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム９３．８ｇ（１．６Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液を再び氷冷し、ここに濃塩酸２０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを順次加え、室温で１時間攪拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、粗生成物として７．３５ｇ得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を６．６６ｇ（収率８０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２１（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。
［実施例２９］１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
２，５−ジフルオロブロモベンゼン５．７９ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム０．７５９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）から実施例３と同様の方法で調製した臭化２，５−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液を０℃に冷却し、ここに（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン３．１０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率６３％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９４／６）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１７．０分（２Ｓ，３Ｒ） １３分（２Ｒ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｒ）δ１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），、（２Ｒ，３Ｒ）δ１．０３（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，１Ｈ）
［実施例３０］１，２−エポキシ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ ン−３−オール
１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピバロイルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９４／６）１．７０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）３．５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、５時間反応させた。１Ｍ塩酸２０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として１．５１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．８３８ｇ（収率７９％）得た（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９８／２（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１０に同じ。（２Ｒ，３Ｒ）３２分，（２Ｓ，３Ｒ）３０分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｒ）δ１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１７（ｑ，１Ｈ，６．６Ｈｚ），６．９８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）
［実施例３１］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ブタン−２−オン０．３８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液３．３ｍｌ（０．６８Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、０．４８９ｇの油状物を得た。シリカゲルカラム精製を行い、表題化合物を０．３４ｇ（収率５８％）得た（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝５９／４１）（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間８分（２Ｒ，３Ｒ）９分（２Ｓ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５−１．４８（ｍ，１２Ｈ），３．５５−４．３１（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例３２］（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３− メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシ ラン
ＤＭＦ３ｍｌ中に水素化ナトリウム（６０％含量）０．２１ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷冷後、ここに（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール０．５３ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５ｍｌ溶液を加え、１時間攪拌した。次に、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，４−トリアゾール０．６４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）／トリアゾール０．０６ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ３ｍｌ溶液を加え、反応溶液を６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却し、水１０ｍｌを加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ＊２）抽出し、減圧濃縮した。これをＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を４３％収率で得た（ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間３７分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３３］３，４−エポキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メ チルブタン−１−オール
（Ｓ）−１−クロロ−３−メチル−４−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．６６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，５−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．９ｍｌ（０．８６Ｍ、３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−ピバロイルオキシブタン−２−オールをジアステレオマー混合物として０．５０ｇ得た（収率５０％）。（（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝７２：２８）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１８分（２Ｓ，３Ｓ） ２０分（２Ｒ，３Ｓ））。これをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、氷冷下ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）１．０２ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を加え、５時間反応させた。反応生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ×２）し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．２８ｇ得た（収率８８％）。（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１７分（２Ｒ，３Ｓ） １８分（２Ｓ，３Ｓ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｓ）δ０．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．９９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）；（２Ｓ，３Ｓ）δ１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．９９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）．
［実施例３４］３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−［１−（ １、２，４−トリアゾリル）］−１，３−ブタンジオール
３、４−エポキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルブタン−１−オール０．４４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）（（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝７２：２８）、１，２，４−トリアゾール０．２１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．８３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１０ｍｌを８０℃で２時間反応させた。反応生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ×２）し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．４９ｇ得た（収率８３％）（（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝７０／３０）。（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間６分（２Ｓ，３Ｓ） ８分（２Ｒ，３Ｓ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｓ）δ１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７，２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）；（２Ｒ，３Ｓ）δ０．８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７，２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）．
（製造例１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ チル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラ ン
（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−３−オール（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９０／１０）０．２５ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）／塩化メチレン２．５ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル０．１１ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。つぎに飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を０．３５ｇ得た。
つぎにＤＭＦ１ｍｌに水素化ナトリウム（６０％含量）０．１３ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を懸濁させ、氷冷後トリアゾール０．２９ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ３ｍｌ溶液を加え、１・５時間反応させた。ここに、上記油状物０．３５ｇ／ＤＭＦ３ｍｌ溶液を加え、室温で２時間、さらに５０℃で３．５時間反応させた。つぎに飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加えて反応を停止し、トルエン３０ｍｌで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色結晶として０．２８４ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９０／１０（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間３７分（２Ｒ，３Ｓ）４１分（２Ｓ，３Ｓ）））を白色結晶として０．１８９ｇ（収率６３％）で得た。
この白色結晶０．１７０ｇをヘキサン２ｍｌに懸濁させ、５０℃で結晶が完全に溶解するまで酢酸エチルを少量ずつ加えた。次に溶液を室温まで自然冷却し、３時間攪拌を続けた。析出した白色結晶をろ取し、（２Ｒ，３Ｓ）体を得た（０．０７ｇ）。
（製造例２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ チル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラ ン
（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−３−オール（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９３／７）１８．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン１０．９ｇ（１０８ｍｍｏｌ）／トルエン１５０ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル１２．４ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。水３０ｍｌ、続いて５％水酸化カリウム水溶液５０ｍｌを加えて反応を停止し、有機相を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を３２．０７ｇ得た。
ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）４．２ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）、トリアゾール１．５ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１６ｍｌ混合液を室温で１時間攪拌したのち、ここに上記、メシル体５．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ１９ｍｌ溶液を一気に加え、６０℃で７時間反応させた。次にこの反応溶液を０℃に冷却し、水９０ｍｌを滴下して反応を停止した。トルエン９０ｍｌを加え、有機相を分離し、水相をトルエン９０ｍｌで再抽出した。トルエン相をあわせ、水９０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色結晶として４．７７６ｇ得た。これをＨＰＬＣ分析し、表題化合物を３．１７ｇ（収率７１％）得た（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９２／８（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間３７分（２Ｒ，３Ｓ）４１分（２Ｓ，３Ｓ））。
（製造例３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メ チル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラ ン
（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−３−オール（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９３／７）２７．２ｇ（１３５．７ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン１７．９ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）／トルエン２２５ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル２０．３ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。水４６ｍｌ、続いて５％水酸化カリウム水溶液８０ｍｌを加えて反応を停止し、有機相を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を４７．９ｇ得た。
ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）２９．８ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）、トリアゾール１０．７ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１１１ｍｌ混合液を室温で１時間攪拌したのち、ここに上記粗メシル体４７．９ｇ／ＤＭＦ１３４ｍｌ溶液を一気に加え、６０℃で４時間反応させた。次にこの反応溶液を０℃に冷却し、水６５０ｍｌを滴下して反応を停止した。トルエン９００ｍｌを加え、有機相を分離し、水相をトルエン９００ｍｌで再抽出した。トルエン相をあわせ、水６５０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色結晶として３４．３ｇ得た。これをＨＰＬＣ分析し、表題化合物を２６．４ｇ（収率８２％）得た（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９３／７（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１４分（２Ｒ，３Ｓ）１５分（２Ｓ，３Ｓ）））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
（製造例４）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− １−（１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル）ブタン−２−オール
水素化ナトリウム（６０％含量）０．２２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ３ｍｌ中にトリアゾール０．３７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール０．６３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ１０ｍｌ溶液を加えた。この反応混合物を室温で２時間、５０℃で１２時間攪拌した。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．１８ｇ（収率２５％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．２２（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，１２Ｈ），４．４２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１．２Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．６７−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。
（製造例５）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− １− （１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２，３−ジオール
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール０．１０ｇ／ＴＨＦ１ｍｌ溶液中に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ）０．３ｍｌを加え、室温で３．５時間攪拌した。水５ｍｌを加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．６１ｇ（収率８７％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７９−４．８２（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１］（Ｒ）−１−クロロ−３−ヒドロキシブタン−２−オン
（Ｒ）−乳酸メチル６．２５ｇ（６０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム１０．４９ｇ（９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９．０９ｇ（９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（１．７５Ｍ）１３７ｇ（２４０ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液中に濃塩酸２０ｍｌ／水５０ｍｌを加え、２５℃で０．５時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物として表題化合物を６．０３ｇ得た（収率８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
［実施例２］（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブタン−２−オン
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸エチル５．００ｇ（２１．５２ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム３．７６ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．１８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム３７ｍｌ（１．７５Ｍ、６４．６ｍｍｏｌ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、０℃で３時間反応させた後、反応溶液中に６Ｍ塩酸（約２０ｍｌ）を加えｐＨ＝６．０に調整し、続いて２５℃で２時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物として、表題化合物を５．１９ｇ得た（収率１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）。
［実施例３］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
窒素雰囲気下、マグネシウム０．６９３ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに浸し、ここに、０℃で２，４−ジフルオロフェニルブロモベンゼン５．００ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２１ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、０℃でさらに２時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌し、臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム（０．６２Ｍ）を得た。
次に、（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、先に調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を１．０１ｇ得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ナカライテスク社、移動相：アセトニトリル／０．０１ｗｔ％リン酸水溶液＝７／３、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２５分（２Ｓ，３Ｒ）、２０分（２Ｒ，３Ｒ））にて定量分析を行い、表題化合物を０．９２ｇ（収率８９％）得た（（２Ｓ，３Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９１：９）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｒ）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，１２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例４］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析（ＨＰＬＣ測定条件は実施例３に同じ）を行い、収率６８％で表題化合物を得た。（（２Ｓ，３Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９２：８）。
［実施例５］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣの測定条件は実施例３に同じ）、収率９４％で表題化合物を得た。（（２Ｓ，３Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９０：１０）。
［実施例６］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２， ３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）０．４５ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）／メタノール５ｍｌ溶液に、室温で濃塩酸０．２５ｍｌを加えた。滴下終了後、室温で１８時間攪拌を行った。ここに、水１０ｍｌを加え反応を停止し、酢酸エチル２０ｍｌをもちいて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し無色油状の粗生成物を得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析により、表題化合物を７７％収率で得た（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ））＝９０／１０）（ＨＰＬＣ カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２６分（（２Ｓ，３Ｒ）１７分（２Ｒ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｒ）δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）：（２Ｒ，３Ｒ）δ１．９３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２ｈｚ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例７］（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）ブタン−２，３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）０．４５ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ５ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＴＢＡＦ（１．０ＭＴＨＦ溶液）１．３ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに１．５時間反応させた後、さらに室温で１１時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状物の粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣの測定条件は実施例６に同じ）、表題化合物を１５％収率（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）で得た。
［実施例８］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２， ３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９１／９）０．２７ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液にフッ化カリウム０．０６ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１０時間反応、さらに５０℃で２５時間反応させた。水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状物の粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣの測定条件は実施例６に同じ）、表題化合物を１７％収率（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９５／５）で得た。
［実施例９］（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフ ェニル）ブタン−３−オール
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール０．１２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．０９ｇ（収率９６％）得た。
［実施例１０］１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタ ン−３−オール
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝８８／１２）０．２８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）１．４ｍｌを加え、１．５時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析し、表題化合物を収率９５％（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝８８／１２）で得た。（ＨＰＬＣ カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２８ 分（２Ｓ，３Ｒ）３０分（２Ｒ，３Ｒ））１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｒ）δ１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１１］（Ｓ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブタン−２−オン
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸エチル５．００ｇ（２１．５２ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム３．７６ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．１８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム３７ｍｌ（１．７５Ｍ、６４．６ｍｍｏｌ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０℃で３時間反応させた後、反応溶液中に６Ｍ塩酸（約２０ｍｌ）を加え、ｐＨ＝６．０となるように調整し、続いて２５℃で２時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物として、表題化合物を５．０１ｇ得た（収率９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）。
［実施例１２］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｓ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣ測定条件は実施例３に同じ）、表題化合物を収率９１％で得た。（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９２／８）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｓ）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，１２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１３］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２ ，３−ジオール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９２／８）０．４５ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）／メタノール５ｍｌ溶液に、室温で濃塩酸０．２５ｍｌを加えた。滴下終了後、室温で１８時間攪拌を行った。ここに、水１０ｍｌを加え反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し無色油状の粗生成物を得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析により（ＨＰＬＣ測定条件は実施例６に同じ）、表題化合物を７５％収率で得た（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９１／９）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｓ）δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）：（２Ｓ，３Ｓ）δ１．９３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１４］（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）ブタン−３−オール
（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール０．１２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（１０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．０８６ｇ（収率９６％）得た。
［実施例１５］（Ｒ）−１−クロロ−３−トリメチルシリルオキシブタン−２ −オン
（Ｒ）−乳酸エチル５．００ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム７．４０ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２８ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５０ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム９７ｇ（１．７５Ｍ、１０９ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液中に濃塩酸２０ｍｌ／水５０ｍｌを加え、続いて２５℃で０．５時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。
次に、この濃縮物をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、ここにＴＭＳＣｌ８．１ｍｌ（６３．５ｍｍｏｌ）を氷冷下５分かけて滴下し、続いて同温にてトリエチルアミン１１．８ｍｌ（８４．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。さらに、１時間反応を行ったのち、水８０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（１００ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を油状物として５．０４ｇ（収率６１％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１７（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）。
［実施例１６］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ト リメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．４ｍｌ（０．７Ｍ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２、３−ジオールとして得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い（ＨＰＬＣ測定条件は実施例６に同じ）、収率８７％であった（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝４１／５９）。
［実施例１７］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ト リメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン０．７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液５．４ｍｌ（０．７Ｍ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物の１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２、３−ジオールとして得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、収率７９％であった（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝４３／５７）（ＨＰＬＣ測定条件は実施例６に同じ）。
［実施例１８］（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン
（Ｒ）−２−ピバロイルオキシプロピオン酸メチル３２．８ｇ（１４７ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム３０．５ｇ（２６１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６．４ｇ（２６１．５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ４００ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム２９９ｇ（１．７５Ｍ、５２３．５ｍｍｏｌ）溶液を３時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２５℃で２時間反応させた後、反応溶液を氷冷し、ここに濃塩酸４５ｍｌ／水２００ｍｌ、次いで酢酸エチル２５０ｍｌを加え、さらに濃塩酸を加えてｐＨ＝６．０となるように調整し、２５℃で１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水層にさらに酢酸エチル１５０ｍｌを加えて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、油状物として粗生成物を４２．６ｇ得た。これをＨＰＬＣを用いた定量分析を行い、表題化合物を２９．４ｇ得た（収率８２％、９８．７％ｅｅ）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間５分）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
［実施例１９］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．２ｍｌ（０．６９Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率１５％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９２／８）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１０分（２Ｓ，３Ｒ） ８分（２Ｒ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）
［実施例２０］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．２ｍｌ（０．６９Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を０．５４ｇ得た。シリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．４５０ｇ得た（収率７１％）。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９３／７（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１９に同じ））。
［実施例２１］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液８．９ｍｌ（０．９Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ここに（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．８３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍｌ溶液を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（３０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を１．５７ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率９４％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９３／７、（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１９と同じ））。
［実施例２２］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバロ イルオキシブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を−２０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調整した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．２ｍｌ（０．６９Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率６０％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９４／６、（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１９と同じ））。
［実施例２３］１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタ ン−３−オール
１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピバロイルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９３／７）０．４５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間、さらに室温で１６時間反応させた。水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として０．３１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．１１ｇ（収率４０％）得た（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９６／４（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１０に同じ））。
［実施例２４］（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン
（Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオン酸メチル９．４１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム８．７４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．５３ｇ（７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２００ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム１９９ｇ（１．６Ｍ、３００ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液を再び氷冷し、ここに水５０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを順次加え、さらにｐＨ＝６．０となるまで１０％塩酸を加えた。室温で１時間攪拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、粗生成物として９．８１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を６．７９ｇ（収率７３％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５８（ｍ，２Ｈ）。
［実施例２５］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オ ール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン０．４１３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液２．７ｍｌ（０．８１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を０．６３４ｇ得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．５１ｇ（収率７９％）得た（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝８２／１８（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１５、１７分（２Ｒ，３Ｒ）１９、２２分（２Ｓ，３Ｒ）））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｒ）δ０．８７−１．８６（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．３９（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）；（２Ｓ，３Ｒ）δ０．９５−１．８５（ｍ，１０Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．９５（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例２６］（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェ ニル）ブタン−２，３−ジオール
（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタン−２−オール ０．１５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）／メタノール５ｍｌ／ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．０２ｇ混合溶液を室温で３０分攪拌した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．１２ｇ（収率９７％）得た。
［実施例２７］（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）ブタン−３−オール
（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール１．００ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）／メタノール８ｍｌ溶液を氷冷し、ここにＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．９１ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル２０ｍｌをもちいて抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをＨＰＬＣにて定量分析し（ＨＰＬＣ測定条件は実施例１０に同じ）、表題化合物を収率９７％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）。
［実施例２８］（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ブタン −２−オン
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）プロピオン酸メチル８．００ｇ（５０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム８．７４ｇ（７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．５３ｇ（７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２００ｍｌ混合物を氷冷し、ここに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム９３．８ｇ（１．６Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させた後、反応溶液を再び氷冷し、ここに濃塩酸２０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを順次加え、室温で１時間攪拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、粗生成物として７．３５ｇ得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を６．６６ｇ（収率８０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２１（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。
［実施例２９］１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピバ ロイルオキシブタン−２−オール
２，５−ジフルオロブロモベンゼン５．７９ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム０．７５９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）から実施例３と同様の方法で調製した臭化２，５−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液を０℃に冷却し、ここに（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン３．１０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率６３％で得た。（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９４／６）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１７．０分（２Ｓ，３Ｒ） １３分（２Ｒ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｒ）δ１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），、（２Ｒ，３Ｒ）δ１．０３（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，１Ｈ）
［実施例３０］１，２−エポキシ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ ン−３−オール
１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピバロイルオキシ）ブタン−２−オール（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝９４／６）１．７０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）３．５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、５時間反応させた。１Ｍ塩酸２０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として１．５１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．８３８ｇ（収率７９％）得た（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９８／２（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ測定条件は実施例１０に同じ。（２Ｒ，３Ｒ）３２分，（２Ｓ，３Ｒ）３０分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｒ）δ１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１７（ｑ，１Ｈ，６．６Ｈｚ），６．９８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）
［実施例３１］１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシ）ブタン−２−オール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ブタン−２−オン０．３８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液３．３ｍｌ（０．６８Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、０．４８９ｇの油状物を得た。シリカゲルカラム精製を行い、表題化合物を０．３４ｇ（収率５８％）得た（（２Ｓ，３Ｒ）／（２Ｒ，３Ｒ）＝５９／４１）（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間８分（２Ｒ，３Ｒ）９分（２Ｓ，３Ｒ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５−１．４８（ｍ，１２Ｈ），３．５５−４．３１（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例３２］（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３− メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシ ラン
ＤＭＦ３ｍｌ中に水素化ナトリウム（６０％含量）０．２１ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷冷後、ここに（２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２，３−ジオール０．５３ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５ｍｌ溶液を加え、１時間攪拌した。次に、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，４−トリアゾール０．６４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）／トリアゾール０．０６ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ３ｍｌ溶液を加え、反応溶液を６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却し、水１０ｍｌを加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ＊２）抽出し、減圧濃縮した。これをＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を４３％収率で得た（ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間３７分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３３］３，４−エポキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メ チルブタン−１−オール
（Ｓ）−１−クロロ−３−メチル−４−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．６６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、実施例３と同様の方法で調製した臭化２，５−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．９ｍｌ（０．８６Ｍ、３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−ピバロイルオキシブタン−２−オールをジアステレオマー混合物として０．５０ｇ得た（収率５０％）。（（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝７２：２８）（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１８分（２Ｓ，３Ｓ） ２０分（２Ｒ，３Ｓ））。これをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、氷冷下ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）１．０２ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を加え、５時間反応させた。反応生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ×２）し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．２８ｇ得た（収率８８％）。（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１７分（２Ｒ，３Ｓ） １８分（２Ｓ，３Ｓ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｒ，３Ｓ）δ０．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．９９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）；（２Ｓ，３Ｓ）δ１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．９９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）．
［実施例３４］３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−［１−（ １、２，４−トリアゾリル）］−１，３−ブタンジオール
３、４−エポキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルブタン−１−オール０．４４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）（（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝７２：２８）、１，２，４−トリアゾール０．２１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．８３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１０ｍｌを８０℃で２時間反応させた。反応生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ×２）し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．４９ｇ得た（収率８３％）（（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝７０／３０）。（ＨＰＬＣ カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２ ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間６分（２Ｓ，３Ｓ） ８分（２Ｒ，３Ｓ））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（２Ｓ，３Ｓ）δ１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７，２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）；（２Ｒ，３Ｓ）δ０．８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７，２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）．
（製造例１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ チル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラ ン
（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−３−オール（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９０／１０）０．２５ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）／塩化メチレン２．５ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル０．１１ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。つぎに飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を０．３５ｇ得た。
つぎにＤＭＦ１ｍｌに水素化ナトリウム（６０％含量）０．１３ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を懸濁させ、氷冷後トリアゾール０．２９ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ３ｍｌ溶液を加え、１・５時間反応させた。ここに、上記油状物０．３５ｇ／ＤＭＦ３ｍｌ溶液を加え、室温で２時間、さらに５０℃で３．５時間反応させた。つぎに飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加えて反応を停止し、トルエン３０ｍｌで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色結晶として０．２８４ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９０／１０（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間３７分（２Ｒ，３Ｓ）４１分（２Ｓ，３Ｓ）））を白色結晶として０．１８９ｇ（収率６３％）で得た。
この白色結晶０．１７０ｇをヘキサン２ｍｌに懸濁させ、５０℃で結晶が完全に溶解するまで酢酸エチルを少量ずつ加えた。次に溶液を室温まで自然冷却し、３時間攪拌を続けた。析出した白色結晶をろ取し、（２Ｒ，３Ｓ）体を得た（０．０７ｇ）。
（製造例２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ チル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラ ン
（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−３−オール（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９３／７）１８．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン１０．９ｇ（１０８ｍｍｏｌ）／トルエン１５０ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル１２．４ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。水３０ｍｌ、続いて５％水酸化カリウム水溶液５０ｍｌを加えて反応を停止し、有機相を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を３２．０７ｇ得た。
ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）４．２ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）、トリアゾール１．５ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１６ｍｌ混合液を室温で１時間攪拌したのち、ここに上記、メシル体５．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ１９ｍｌ溶液を一気に加え、６０℃で７時間反応させた。次にこの反応溶液を０℃に冷却し、水９０ｍｌを滴下して反応を停止した。トルエン９０ｍｌを加え、有機相を分離し、水相をトルエン９０ｍｌで再抽出した。トルエン相をあわせ、水９０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色結晶として４．７７６ｇ得た。これをＨＰＬＣ分析し、表題化合物を３．１７ｇ（収率７１％）得た（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９２／８（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝２／８、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間３７分（２Ｒ，３Ｓ）４１分（２Ｓ，３Ｓ））。
（製造例３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メ チル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラ ン
（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−３−オール（（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９３／７）２７．２ｇ（１３５．７ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン１７．９ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）／トルエン２２５ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル２０．３ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。水４６ｍｌ、続いて５％水酸化カリウム水溶液８０ｍｌを加えて反応を停止し、有機相を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を４７．９ｇ得た。
ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）２９．８ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）、トリアゾール１０．７ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１１１ｍｌ混合液を室温で１時間攪拌したのち、ここに上記粗メシル体４７．９ｇ／ＤＭＦ１３４ｍｌ溶液を一気に加え、６０℃で４時間反応させた。次にこの反応溶液を０℃に冷却し、水６５０ｍｌを滴下して反応を停止した。トルエン９００ｍｌを加え、有機相を分離し、水相をトルエン９００ｍｌで再抽出した。トルエン相をあわせ、水６５０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色結晶として３４．３ｇ得た。これをＨＰＬＣ分析し、表題化合物を２６．４ｇ（収率８２％）得た（（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）＝９３／７（ジアステレオマー比はＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ 資生堂移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１４分（２Ｒ，３Ｓ）１５分（２Ｓ，３Ｓ）））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
（製造例４）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− １−（１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル）ブタン−２−オール
水素化ナトリウム（６０％含量）０．２２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ３ｍｌ中にトリアゾール０．３７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール０．６３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ１０ｍｌ溶液を加えた。この反応混合物を室温で２時間、５０℃で１２時間攪拌した。水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．１８ｇ（収率２５％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．２２（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，１２Ｈ），４．４２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１．２Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．６７−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。
（製造例５）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− １− （１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２，３−ジオール
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール０．１０ｇ／ＴＨＦ１ｍｌ溶液中に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ）０．３ｍｌを加え、室温で３．５時間攪拌した。水５ｍｌを加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．６１ｇ（収率８７％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７９−４．８２（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
安価に入手容易な原料から、簡便にかつ工業的に安全に実施可能な方法によって、トリアゾール系抗真菌剤中間体を製造することができる。また、抗真菌剤などの医薬品等の中間体として有用な光学活性エポキシアルコール誘導体を製造することができる。また、その重要中間体化合物光学活性ハロヒドリン誘導体化合物を提供することができる。
Claims (29)
- 下記一般式（６）；
- 下記一般式（１３）；
- 下記一般式（４）；
- 前記式（４）で表される光学活性ハロケトン誘導体が、一般式（２）；
- 塩基として塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを使用する請求の範囲第４項に記載の製造法。
- アミンの共存下、前記式（２）で表される化合物と前記式（３）で表される化合物の反応を行うことを特徴とする請求の範囲第４項または第５項に記載の製造法。
- 請求の範囲第３項〜第６項のいずれかに記載の方法を用いて得られる前記式（６）で表される化合物を使用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製造法。
- 下記一般式（６ａ）；
- 下記一般式（１３）；
- 請求の範囲第８項に記載の方法を用いて得られる前記式（１３）で表される化合物を使用することを特徴とする請求の範囲第９項に記載の製造法。
- 下記一般式（１９）；
- 下記一般式（２０）；
- 下記一般式（２１）；
- 請求の範囲第１３項に記載の方法を用いて得られる前記式（１９）で表される化合物を使用することを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の製造法。
- 下記一般式（１９ａ）；
- 請求の範囲第１１項、第１２項、第１４項のいずれか１項に記載の方法を用いて得られる前記式（１７）で表される化合物と１，２，４−トリアゾールを反応させることを特徴とする一般式（１８）；
- 一般式（７）；
- 一般式（１）；
- Ａｒ１が２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である請求の範囲第１８項に記載のハロヒドリン誘導体。
- Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ピバロイル基、またはテトラヒドロピラニル基である請求の範囲第１８項または第１９項に記載のハロヒドリン誘導体。
- Ｒ１がピバロイル基である請求の範囲第１８項〜第２０項のいずれか１項に記載のハロヒドリン誘導体。
- 一般式（２２）；
- Ｘ３およびＸ４がフッ素である請求の範囲第２２項に記載のハロヒドリン誘導体。
- Ｒ１２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ピバロイル基である請求の範囲第２２項または第２３項に記載のハロヒドリン誘導体。
- Ｒ１２がピバロイル基である請求の範囲第２２項〜第２４項のいずれか１項に記載のハロヒドリン誘導体。
- 一般式（２３）；
- Ｘ５およびＸ６がフッ素である請求の範囲第２６項に記載のハロヒドリン誘導体。
- Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ピバロイル基、またはテトラヒドロピラニル基である請求の範囲第２６項または第２７項に記載のハロヒドリン誘導体。
- Ｒ１３がピバロイル基である請求の範囲第２６項〜第２８項のいずれか１項に記載のハロヒドリン誘導体。
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