[go: up one dir, main page]

JP4499721B2 - 化合物、組成物および方法 - Google Patents

化合物、組成物および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4499721B2
JP4499721B2 JP2006518773A JP2006518773A JP4499721B2 JP 4499721 B2 JP4499721 B2 JP 4499721B2 JP 2006518773 A JP2006518773 A JP 2006518773A JP 2006518773 A JP2006518773 A JP 2006518773A JP 4499721 B2 JP4499721 B2 JP 4499721B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methanol
indazol
furan
methyl
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006518773A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007531692A (ja
Inventor
パーク，ジョン−ワン
チュン，ヤン−スーク
ベイアー，ケネス
サン チョー，ホ
Original Assignee
ヒフ バイオ，インク．
ビズバイオテク シーオー．，エルティーディー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34397175&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4499721(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ヒフ バイオ，インク．, ビズバイオテク シーオー．，エルティーディー． filed Critical ヒフ バイオ，インク．
Publication of JP2007531692A publication Critical patent/JP2007531692A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4499721B2 publication Critical patent/JP4499721B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

関連出願
優先権主張
３５ ＵＳＣ １１９（ｅ）にしたがって、２００３年６月３０日提出の仮出願第６０／４８４，１５８号、２００３年６月３０日提出の第６０／４８４，１９１号、２００３年１２月３１日提出の第６０／５３４，００１号および２００３年１２月３１日提出の第６０／５３３，９８５号の優先権をここに主張する。これらの出願の開示内容はその全体が引用により本明細書中に包含される。
本発明は、細胞周期を停止させるか、あるいはＨＩＦによって制御される遺伝子の発現を抑制することによって、腫瘍成長を阻害し、腫瘍細胞または組織における血管形成を阻害し、ならびにＨＩＦ媒介性の障害または症状を処置するための方法および医薬組成物に関する。
固形腫瘍内では、一般に、組織酸素レベルが生理的レベル未満に減少する低酸素が発症する。その理由は、腫瘍細胞増殖性が血管形成率より大きいからである。ゆえに、腫瘤が増加すると異常な脈管構造形成が生じ、これにより血液供給が解決される（Hockel et al., J Natl Cancer Inst 2001 93:266-276）。腫瘍の低酸素は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現増加を導く１刺激であり、血管形成を刺激する。これは腫瘍成長の代謝要求を満たすのに不可欠である（Dachs et al., Eur J Cancer 2000 36:1649-1660）。さらに、低酸素はより悪性の表現型への腫瘍進行に寄与する。その理由は、低酸素条件下で細胞が生存すると放射線治療および化学療法に対して耐性になることが多いからである（Brown, J. M. Cancer Res 1999 59:5863-5870）。ゆえに、低酸素現象を制御する因子が抗癌治療の良好な標的であろう。
このような標的の１つは低酸素誘導因子１（ＨＩＦ−１）である。ＨＩＦ−１は重要な転写制御因子であり、これは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現を通じて血液供給を制御する（Forsythe et al., Mol Cell Biol 1996 16:4604-4613）。ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−１βからなるヘテロダイマーであるＨＩＦ−１（Wang et al., J Biol Chem 1995 270:1230-1237）の生物学的活性は、ＨＩＦ−１αの量に依存し、これは酸素圧によって厳しく制御される。酸素正常条件下では、ＨＩＦ−１αタンパク質は不安定である。この不安定性は、フォンヒッペル・リンダウ（von Hippel-Lindau）腫瘍抑制タンパク質（ｐＶＨＬ）との結合によって主に制御される（Maxwell et al., Nature 1999 399:271-275）。この結合は、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ（hyroxylases）による２つのＨＩＦ−１αプロリン残基のヒドロキシル化の結果生じる（Jaakkola et al., Science 2001 292:468-472; Ivan et al., Science 2001 292:464-468; Masson et al., EMBO J 2001 20:5197-5206）。フォンヒッペル・リンダウタンパク質は多タンパク質ユビキチン−Ｅ３−リガーゼ複合体の１コンポーネントであり、ＨＩＦ−１αをユビキチン化（ubiquitylation）して、これをプロテアソームのタンパク分解の標的にすることを媒介する（Huang et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998 95:7987-7992）。しかし低酸素条件下では、プロリンのヒドロキシル化が阻害され、ＨＩＦ−１およびフォンヒッペル・リンダウタンパク質間の結合が排除され、そしてＨＩＦ−１αが安定になる。
ＨＩＦ−２α（内皮ＰＡＳタンパク質−１またはＭＯＰ２としても知られる）はＨＩＦファミリーのもう１つのメンバーである。これは遺伝子バンクのホモロジー検索およびクローニング実験によって発見された。ＨＩＦ−２αはタンパク質構造がＨＩＦ−１αに非常に類似しているが、制限された組織特異的発現を示す。またＨＩＦ−２αは酸素圧によって厳しく制御され、そのＨＩＦ−１βとの複合体は、ＨＩＦ−１αと同様に、低酸素の遺伝子制御に直接関与するようである。ＨＩＦ−２αは多数の癌細胞セルラインで発現され、かつ低酸素の遺伝子制御に関与するため、ＨＩＦ−２αも同様に腫瘍促進に関連していることが示唆されるが、ほとんどの腫瘍の成長には寄与しない可能性がある。ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αをともに発現する乳癌セルラインでは、ＨＩＦ−２αよりもＨＩＦ−１αが低酸素に対する転写応答に主に寄与するようである。しかしＨＩＦ−２αは、ＨＩＦ−２αしか発現しない腫瘍においてＨＩＦ−１αの役割を引き継ぐかもしれない。実際、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）欠損７８６−Ｏ腎細胞癌細胞では、低酸素に対する転写応答はＨＩＦ−２αの発現レベルに依存した。さらに、ＨＩＦ−２αを異所性発現させると、ヌードマウスに移植された７８６−Ｏ腫瘍の成長増加が生じた。したがってＨＩＦ−２αも同様に癌処置に関する良好な標的である。Semenza, G. L., Nature Reviews, Cancer, Vol. 3, (2003), pp. 70-81を参照のこと。
本明細書中で使用される用語ＨＩＦとは、ＨＩＦ−１に加えてＨＩＦ−２の複合効果または総タンパク質を意味する。さらに用語ＨＩＦ−１とは、ＨＩＦ−１αに加えてＨＩＦ−１βの複合効果または総タンパク質を意味する。用語ＨＩＦ−２とは、ＨＩＦ−２αに加えてＨＩＦ−２βの複合効果または総タンパク質を意味する。
ＨＩＦ−１活性を阻害する抗癌剤を探すうちに、発明者らは、ＹＣ−１およびその新規アナログの新規薬理作用を同定した。ＹＣ−１、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾールは、可溶性グアニリル環化酵素を活性化することによって血小板凝集および血管収縮を阻害することが既知であり、元々、循環障害の潜在的な治療物質として開発された（Teng et al., Eur J Pharmacol 1997 320:161-166; Galle et al., Br J Pharmacol 1999 127:195-203）。最近、発明者らはＹＣ−１およびその新規アナログの２つの新規生物学的作用を発見した；一方はＨＩＦ−１またはＨＩＦ−２活性に対する阻害作用であり、他方は細胞周期を停止させ、そして細胞アポトーシスを導くことによる癌細胞に対する抗増殖作用である。
本発明は、細胞周期を停止させる化合物を投与することに基づく抗腫瘍処置および他の増殖性障害または症状の処置に関する。本発明の特定の側面では、該化合物は以下の式Ｉの化合物である：
Figure 0004499721
 式中：
ＸはＮまたはＣＲ６であり；ＹはＮまたはＣであり；
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、または場合により置換されている複素環基（heterocyclyl）であり；あるいは、ＹがＮである場合、Ｒ１は不存在であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素または場合により置換されているアルキルから独立して選択され；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている芳香族または場合により置換されている芳香族複素環を形成し；ならびに
Ｒ４は、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり；
単一の異性体、異性体の混合物、および製薬的に許容されるその溶媒和物および塩を含む。
本発明の特定の側面では、該化合物は以下の式ＩＩの化合物である：
Figure 0004499721
 式中：
Ａは、−ＮＨ−Ｒ５−（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−Ｒ５−ＮＨ−またはナフチルであり；ならびに
Ｒ５は、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジニルである。
また、式ＩまたはＩＩの化合物を動物に投与して、腫瘍進行を阻害するか、あるいは他の増殖性障害を処置するための方法および医薬組成物を提供する。また本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を他の抗癌剤または治療と組み合わせる方法および医薬組成物を提供する。
また式ＩＩＩの化合物を提供する。式ＩＩＩ
Figure 0004499721
 式中：
ＸはＮ、またはＣＲ６であり；ＹはＮまたはＣであり；
Ｒ１は、場合により置換されている複素環基であり、ただし、Ｙ＝Ｎ、およびＸ＝ＣＨの場合、Ｒ１は不存在であり；
Ｒ４は、５〜１４個の炭素原子を有するアリールまたは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
例外として、Ｙ＝ＮおよびＸ＝ＣＨの場合、Ｒ４は場合により置換されている複素環基であってよく；
Ｒ６は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり；
ならびにＲ２およびＲ３は独立して、水素、場合により置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリール環を形成する。
低酸素条件下で培養された癌細胞におけるＨＩＦ−ｌαの発現およびＶＥＧＦ、アルドラーゼＡ、およびエノラーゼＩの誘導に対する本発明の化合物の阻害作用は、ヒトの癌、例えば肝細胞腫、胃癌、腎癌、頚部癌、神経芽細胞腫、および前立腺癌細胞由来の異種移植された腫瘍の成長を停止させることによるインビボ処置において同様に示される。本化合物で処置されたマウス由来の腫瘍は、ビヒクル処置マウス由来の腫瘍より少ない血管数およびＨＩＦ−１αタンパク質およびＨＩＦ−１によって制御される遺伝子の発現の減少を示した。これらの結果により、本化合物がＨＩＦ−１およびＨＩＦ−２の阻害剤であり、腫瘍の血管形成および低酸素に対する腫瘍の順応を妨害することによって腫瘍成長を停止させることが支持される。また本化合物は、ＨＩＦタンパク質を過剰発現する腫瘍に対して有用である。
真核生物の細胞周期は４段階に分けられる：Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、およびＭ。Ｇ１は、細胞がＤＮＡ複製過程の準備をする空白期である。この期間中に、細胞は分裂促進および成長阻害シグナルを組み込み、そして細胞周期を進行させるか、休止させるか、あるいは細胞周期から抜け出すかを決定する。Ｓ期は、ＤＮＡ合成が生じる段階として規定される。Ｇ２は第二の空白期であり、この間に細胞は分裂過程の準備をする。Ｍ期は、複製された染色体が別々の核内に分離され、そして他の細胞成分が分割されて２つの娘細胞が生じる段階として規定される。Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、およびＭに加えて、細胞が細胞周期から抜け出して、休止状態になる細胞段階としてＧ０が規定される。細胞は、細胞周期遷移を調製し、細胞分裂前の正確なゲノム複製を保証するシグナル伝達経路を発達させてきた。細胞周期の進行はタンパク質キナーゼ複合体によって刺激される。この複合体の各部はサイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）からなる。ＣＤＫは細胞周期にわたって構成的に発現され、一方、サイクリンレベルはサイクリン遺伝子の転写調節およびユビキチン媒介性の分解によって制限される。ＣＤＫ活性化は、部位特異的リン酸化に加えてサイクリンパートナーの結合を必要とする。誤りのない細胞周期を継続するために、真核細胞はストレスに応答して細胞周期遷移を制限するコントロール機構を発達させてきた。これらの制御経路は細胞周期チェックポイントと称される。このチェックポイントは３つのポイント、すなわちＧ１−Ｓ、Ｇ２、およびＭ期チェックポイントに分けることができる。細胞は細胞周期チェックポイントで一時的に停止することができ、これにより細胞損傷の修復が可能になる。あるいは、細胞周期の停止が修復できない損傷のせいである場合、チェックポイントのシグナル伝達はアポトーシスを生じさせる経路を活性化する。
ほとんどの増殖性障害、例えば良性／悪性腫瘍、種々の内臓の過形成、平滑筋細胞増殖を原因とする血管壁肥厚、乾癬および増殖性レチナール疾患では、無限の細胞増殖が最も重要な徴候である。基本的に、これらの障害は細胞周期の調節不全によって生じる。細胞周期を支配する調節タンパク質をエンコードするいくつかの遺伝子が、増殖性障害発生の基礎をなす遺伝的および後成的変化の標的である。これらの遺伝子のうちで最も特徴付けられているのは、Ｄ型サイクリンである。サイクリンＤ遺伝子の増幅は、乳房、食道、膀胱、肺、および扁平上皮癌のサブセットにおいて生じる。さらに、サイクリンＤタンパク質はいくつかの原発腫瘍および他の増殖性障害において過剰発現される。さらに、Ｄ型サイクリンの触媒性パートナーであるｃｄｋ４およびｃｄｋ６は、いくつかの腫瘍および腫瘍セルラインにおいて過剰発現され、過剰に活性化される。ヒトの癌には、他の細胞周期制御因子の変化も関与している。いくつかの乳癌、結腸癌、および白血病において、サイクリンＥが増幅され、過剰発現され、あるいはその両方であることが発見されている。ヒト肝細胞腫においてサイクリンＡが変化した一事例が報告されている。これらの細胞周期制御因子に加えて、細胞周期の停止を誘発するチェックポイント制御因子の遺伝子変化も同様に増殖性障害の発生に関連している。
ｐ５３遺伝子はヒトの癌において最も頻繁に変異している遺伝子である。このｐ５３遺伝子は、その産物が細胞周期のチェックポイント制御において重要な役割を果たす。ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３が安定化されるとｐ２１の発現が増加し、これにより次いで細胞周期がＧ１およびＧ２期で停止される。この細胞周期の停止によって、損傷した細胞はＤＮＡ修復に時間を割くことができる。しかし、ＤＮＡ損傷が修復できない場合、ｐ５３はアポトーシス過程を活性化することによって細胞死を誘発する。これはｐ２１とは無関係である。
正常な細胞周期制御の混乱が癌の特徴であるため、この疾患に関する新規治療ストラテジーを開発するためにチェックポイントコントロールを標的にする、目標達成の見込みが多数存在する。このようなストラテジーには、細胞分裂停止および最終的にアポトーシスを生じさせるチェックポイント停止の誘発、他の治療物質、例えば放射線での処置に対して感受性を増加させるであろう細胞周期の段階での細胞増殖の停止、および細胞周期の特定制御コンポーネントに対する治療の標的化が含まれる。ほとんどの抗癌剤は細胞周期の複数のポイントで介入する。これらは多様な作用機構を有し、自身が標的とする細胞周期の段階に関して特異性を示す。すなわち、ＤＮＡ損傷性抗癌剤はＧ１／ＳまたはＧ２／Ｍ期停止を生じさせ；微小管を標的とする物質はＭ期停止を生じさせ；代謝拮抗剤はＳ期停止を生じさせ；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤はＳまたはＧ２／Ｍ期停止を生じさせる。さらに、いくつかの成功が見込まれる治療ストラテジーには、細胞周期調節分子を標的にする物質の使用が含まれる。ｃｄｋ１およびｃｄｋ２に特異性を示すｃｄｋの化学阻害剤は、両Ｇ１およびＧ２期停止ならびにアポトーシスを誘発することができる。したがって、細胞周期の停止を特異的に引き起こす化学物質は、その標的分子にかかわらず、癌および他の増殖性障害を処置するための有用な治療物質であろう。
また本発明の化合物は、ＨＩＦ媒介性またはＶＥＧＦ媒介性の、癌でない疾患または症状の処置に有用である。このような疾患または症状には以下のものが含まれる：アテローム性動脈硬化症、（Couffinhal et al. Am J Pathol 1997 150:1673-1685）；糖尿病性網膜症、（Boulton et al. Br J Ophthalmol 1998 82:561-568）；心肥大（cardiac hypertophy）、（Kakinuma et al., Circulation 2001 103:2387-23945）；血管再造形（vacular remodeling）、（Semnza GL, Respir Res 2000 1:159-162）；肺高血圧症、（Semnza GL, Respir Res 2000 1:159-162）；子癇前症、（Caniggia et al., Placenta 2000 21: S25-S30）；関節炎、（Anthony et al., Arthritis and Rheumatism 2001 44: 1540-1544）；炎症性疾患、（Cramer et al., Cell 2003 112: 645-657）；および乾癬（Bhushan et al., Br. J. Dermatol 1999 141: 1054-1060）。
ゆえに本発明の化合物は、単一の物質として、または他の抗癌治療と併用された場合に、細胞周期の進行を阻害することを介して腫瘍および他の増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚障害（orders）を処置するための有用な治療物質である。
本明細書中で使用される以下の語句は概して、それらが使用される文脈から別の意味であることが明らかである場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
「アルキル」とは、直線状、分岐状、または環状の炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むものとする。低級アルキルとは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル等が含まれる。好ましいアルキル基はＣ２０またはそれ未満のものである。さらに好ましいアルキル基はＣ１３またはそれ未満のものである。さらにより好ましいアルキル基はＣ６およびそれ未満のものである。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、３〜１３個の炭素原子を有する環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。本出願では、アルキルは、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基を表す；これには、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル等が含まれるものとする。アルキレンはアルキルの別のサブセットであり、アルキルと同一の残基を表すが、２つの結合点を有する。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３）−）が含まれる。特定数の炭素を有するアルキル残基を称する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるものとする；ゆえに、例えば「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル，ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む。
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、酸素を介して親構造に結合している直線状、分枝状、環状の立体配置およびそれらの組み合わせの、好ましくは１〜８個の炭素原子を含む基：−Ｏ−アルキルを表す。例を挙げれば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。低級アルコキシとは１〜４個の炭素を含有する基を表す。
用語「置換（されている）アルコキシ」とは基：−Ｏ−（置換アルキル）を表す。好ましい置換アルコキシ基の１つは、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−（場合により置換されているアルキレン）−（場合により置換されているアルコキシ）であり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、およびグリコールエーテル、例えばポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３、式中ｘは、約２〜２０、好ましくは約２〜１０、さらに好ましくは約２〜５の整数である、が含まれる。別の好ましい置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ、式中ｙは約１〜１０、好ましくは約１〜４の整数である、である。
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合している直線状、分枝状、環状の立体配置で、飽和、不飽和および芳香族およびそれらの組み合わせの、１〜１０個の炭素原子を有する基を表す。アシル残基中の１個またはそれ以上の炭素は、親への結合点がカルボニルである限り、窒素、酸素または硫黄に置き換わっていてよい。例を挙げれば、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、ｉ−ブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。「低級アシル」とは１〜４個の炭素を含有する基を表し、また「アシルオキシ」とは基：Ｏ−アシルを表す。
用語「アミノ」とは基：−ＮＨ２を表す。用語「置換（されている）アミノ」とは、基：−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ、式中各Ｒは以下の群から独立して選択される、を表す：場合により置換されているアルキル（optionally substituted alkyl）、場合により置換されているアルコキシ（optionally substituted alkoxy）、場合により置換されているアミノ（optionally substituted amino）、場合により置換されているアリール（optionally substituted aryl）、場合により置換されているヘテロアリール（optionally substituted heteroaryl）、場合により置換されている複素環基（optionally substituted heterocyclyl）、アシル（acyl）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、スルファニル（sulfanyl）、スルフィニル（sulfinyl）およびスルホニル（sulfonyl）、例えばジエチルアミノ（diethylamino）、メチルスルホニルアミノ（methylsulfonylamino）、フラニル−オキシ−スルホンアミノ（furanyl-oxy-sulfonamino）。
「アリール」および「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５−、６−または７員芳香族または芳香族複素環；Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜４個（またはそれ以上の）ヘテロ原子を含有する二環式の９−または１０員芳香族または芳香族複素環系；または、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜４個（またはそれ以上の）ヘテロ原子を含有する三環式の１２〜１４員芳香族または芳香族複素環系を意味する。芳香族の６〜１４員芳香族炭素環式の環には、例えばフェニル、ナフタレン、インダン（indane）、テトラリン、およびフルオレンが含まれ、５〜１０員芳香族複素環式の環には、例えばイミダゾール（imidazole）、オキサゾール（oxazole）、イソキサゾール（isoxazole）、オキサジアゾール（oxadiazole）、ピリジン（pyridine）、インドール（indole）、チオフェン（thiophene）、ベンゾピラノン（benzopyranone）、チアゾール（thiazole）、フラン（furan）、ベンズイミダゾール（benzimidazole）、キノリン（quinoline）、イソキノリン（isoquinoline）、キノキサリン（quinoxaline）、ピリミジン（pyrimidine）、ピラジン（pyrazine）、テトラゾール（tetrazole）およびピラゾール（pyrazole）が含まれる。
「アラルキル」とは、アリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を表す。例を挙げれば、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が含まれる。「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を表す。例を挙げれば、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、必ずしも複数の同一のハロゲンではない複数のハロゲンで置換されているアリールおよびアルキルを表す；ゆえに４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。
「複素環」とは、１〜４個の炭素がヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄に置き換わっているシクロアルキルまたはアリール残基を意味する。本発明の範囲内に入る複素環の例には、イミダゾリン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にはメチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、オキサジアゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が含まれる。「Ｎ−複素環基」とは、置換残基である、窒素を含有する複素環を表す。用語複素環基はヘテロアリールを包含する。ヘテロアリールは複素環基のサブセットである。Ｎ−複素環残基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、３−チアゾリジニル、ピペラジニルおよび４−（３，４−ジヒドロベンゾオキサジニル）が含まれる。置換複素環基の例には、４−メチル−１−ピペラジニルおよび４−ベンジル−１−ピペリジニルが含まれる。
「置換（されている）」アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基とは、それぞれ、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは約３個まで）の水素原子が、以下の群から独立して選択される置換基に置き換わっているアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基を表す：場合により置換されているアルキル（例えばフルオロアルキル）、場合により置換されているアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ）、場合により置換されているアミノ（例えばアルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、場合により置換されているアミジノ、場合により置換されているアリール（例えばフェニル）、場合により置換されているアラルキル（例えばベンジル）、場合により置換されているアリールオキシ（例えばフェノキシ）、場合により置換されているアラルコキシ（例えばベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（すなわちアシルオキシまたは−ＯＯＣＲ）、カルボキシアルキル（すなわちエステルまたは−ＣＯＯＲ）、カルボキサミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアラルコキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、およびチオ。
用語「スルファニル」とは以下の基を表す：−Ｓ−（場合により置換されているアルキル）、−Ｓ−（場合により置換されているアリール）、−Ｓ−（場合により置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ−（場合により置換されている複素環基）。
用語「スルフィニル」とは以下の基を表す：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されている複素環基）。
用語「スルホニル」とは以下の基を表す：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されている複素環基）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−場合により置換されているアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロサイクリルオキシ（heterocyclyloxy））。
用語「任意の」または「場合により」とは、以下に説明される現象または環境が存在しても、存在しなくてもよく、ならびにその説明には、該現象または環境が存在する場合およびそれが存在しない場合が含まれることを意味する。例えば、「場合により置換されているアルキル」とは、以下に規定される「アルキル」または「置換（されている）アルキル」を意味する。１個またはそれ以上の置換基を含有する任意の基に関して、このような基が、立体的に実施不可能な、合成的に実行不可能な、ならびに／あるいは本質的に不安定な、いかなる置換または置換パターンの導入をも意図しないことが当業者には理解されよう。
「異性体」は、同一の分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子の空間配置様式のみが異なっている異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体ペアである。エナンチオマーペアの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。適切な場合には、用語「（±）」を使用してラセミ混合物を示す。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学の特定は、Cahn-Ingold-PrelogのＲ−Ｓ系にしたがって行われる。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各不斉炭素位置での立体化学はＲまたはＳによって特定してよい。絶対配置が未知である分割化合物を、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で示すことができる。本明細書中に記載の特定化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を含有し、ゆえにエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として規定してよい他の立体異性フォームを生じるであろう。本発明は、可能性のあるすべてのこのような異性体、例えばラセミ混合物、光学的に純粋なフォームおよび中間混合物を含むものとする。光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよく、あるいは慣用の技術を使用して分割してよい。本明細書中に記載の化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何的な非対称中心を含有する場合、特に指定がなければ、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性フォームが含まれるものとする。
用語「製薬的に許容される担体」または「製薬的に許容される賦形剤」には、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張物質および吸収遅延剤等が含まれる。医薬活性物質に関するこのような媒体および物質の使用は当技術分野において周知である。任意の慣用の媒体または物質が活性成分と不適合である場合を除き、その治療用組成物中での使用が考慮される。また補充活性成分を組成物に包含させることができる。
用語「製薬的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩であって、生物学的に、あるいは他の点において望ましくないものでない塩を表す。多くの場合、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらと同様の基が存在するおかげで、本発明の化合物は酸および／または塩基の塩を形成可能である。製薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成させることができる。塩形成に使用することができる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等が含まれる。塩形成に使用することができる有機酸には、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、または製薬的に許容される酸付加塩の作成に有用であることが知られる他の有機酸が含まれる。製薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基を用いて形成させることができる。塩形成に使用することができる無機塩基には、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、等が含まれる；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩形成に使用することができる有機塩基には、例えば一級、二級、および三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、等、具体的に、例えばｉ−プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが含まれる。
用語「治療有効量」または「有効量」とは、以下に規定される処置を必要としている哺乳類に単独で、あるいは他の抗癌治療と組み合わせて投与された場合に、該処置を有効にするのに十分な式ＩまたはＩＩの化合物の量を表す。より具体的には、ＨＩＦによって制御される遺伝子の発現を阻害し、あるいは細胞周期の停止を誘発するのに十分な量である。これにより、腫瘍部位で、有害な副作用を伴わずに、腫瘍成長、腫瘍進行および転移が阻害される。本明細書中で使用される「ＨＩＦ関連遺伝子」とは、その発現がＨＩＦによって制御される遺伝子を表す。この遺伝子ファミリーには以下に挙げる遺伝子が含まれる；エリスロポエチン（erythropoietin）、トランスフェリン（transferrin）、トランスフェリン受容体（transferrin receptor）、セルロプラスミン（ceruloplasmin）、血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor）（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体ＦＬＴ−１（VEGF receptor FLT-1）、トランスフォーミング成長因子β３（transforming growth factor β3）、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター１（plasminogen activator inhibitor 1）、α１Ｂアドレナリン受容体（α1B adrenergic receptor）、アドレノメデュリン（adrenomedullin）、エンドセリン１（endothelin 1）、一酸化窒素シンターゼ２（nitric oxide synthase 2）、ヘムオキシゲナーゼ１（heme oxygenase 1）、グルコース輸送体１および３（glucose transporter 1 & 3）、ヘキソキナーゼ１および２（hexokinase 1 & 2）、エノラーゼ１（enolase 1）、グルセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（phosphoglycerate kinase 1）、ホスホグルコキナーゼＬ（phosphoglucokinase L）、ピルビン酸キナーゼＭ（pyruvate kinase M）、アルドラーゼＡおよびＣ（aldolase A & C）、トリオースリン酸イソメラーゼ（trios phosphate isomerase）、乳酸脱水素酵素Ａ（lactate dehydrogenase A）、炭酸脱水酵素９（carbonic anhydrase 9）、アデニル酸キナーゼ３（adenylate kinase 3）、プロリル−４−ヒドロキシラーゼａｌ（prolyl-4-hydroxylase al）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）２（insulin-like growth factor (IGF) 2）、ＩＧＦ結合タンパク質１、２および３（IGF-binding protein 1, 2 & 3）、Ｐ２１、Ｎｉｐ３、サイクリンＧ２（cyclin G2）および分化型胚軟骨細胞１（differentiated embryo chondrocyte 1）。本明細書中で使用される用語「動物」には、すべての哺乳類、および特にヒトが含まれるものとする。このような動物は、本明細書中で、処置を必要とする対象者または患者とも称される。治療有効量は、処置対象の対象者および疾患症状、対象者の体重および年齢、疾患症状の重症度、選択される式ＩまたはＩＩの具体的化合物、採用される投薬療法、投与のタイミング、投与様式等に応じて変化する。これらはすべて、通常の当業者が容易に決定することができる。
用語「処置」または「処置する」とは、哺乳類の疾患の任意の処置を意味する。例えば：
ａ） 疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
ｂ） 疾患を阻害する、すなわち、臨床症状の発症を緩やかにし、または停止させること；および／または
ｃ） 疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退行を生じさせること、を含む。
本発明の化合物
本発明は、以下の式ＩまたはＩＩによって示される化合物であって、血管形成、およびＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦによって制御される遺伝子の発現をインビトロおよびインビボで選択的に阻害し、細胞周期の停止を誘発する化合物に関する：
Figure 0004499721
 式中：
ＸはＮまたはＣＲ６であり；ＹはＮまたはＣであり；
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、または場合により置換されている複素環基であり；あるいは、ＹがＮである場合、Ｒ１は不存在であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素または場合により置換されているアルキルから独立して選択され；あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている芳香族または場合により置換されている芳香族複素環を形成し；ならびに
Ｒ４は、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり；
単一の異性体、異性体の混合物、および製薬的に許容されるその溶媒和物および塩を含む；または
Figure 0004499721
 式中：
Ａは、−ＮＨ−Ｒ５−（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−Ｒ５−ＮＨ−またはナフチルであり；ならびに
Ｒ５は、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジニルであり、
単一の異性体、異性体の混合物、および製薬的に許容されるその溶媒和物および塩を含む。
また式ＩＩＩの化合物を提供する。式ＩＩＩ
Figure 0004499721
 式中
ＸはＮ、またはＣＲ６であり；ＹはＮまたはＣであり；
Ｒ１は、場合により置換されている複素環基であり、ただし、Ｙ＝Ｎ、およびＸ＝ＣＨの場合、Ｒ１は不存在であり；
Ｒ４は、５〜１４個の炭素原子を有するアリールまたは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
例外として、Ｙ＝ＮおよびＸ＝ＣＨの場合、Ｒ４は場合により置換されている複素環基であってよく；
Ｒ６は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり；
ならびにＲ２およびＲ３は独立して、水素、場合により置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリール環を形成する。
命名法
式ＩおよびＩＩの化合物は、以下に記載されるように（例えばAutoNomバージョン２．１を使用して）命名および番号付けすることができる。例えば、式ＩＡ：
Figure 0004499721
 の化合物、すなわちＲ１がヒドロキシメチルフラニル−であり；Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になって縮合ベンゾ基を形成し；ならびにＲ４がメチルである式Ｉの化合物は、［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノールと命名することができる。
式ＩおよびＩＩの化合物の合成
本発明の化合物は、市販により入手可能な出発物質から当技術分野において周知の技術を利用して合成することができる。例えば米国特許第６，１６２，８１９号；第６，５１８，２９４号；および第５，５７４，１６８号および欧州特許出願第２５４，２４１号を参照のこと。各文献は、引用によりその開示内容全体が本明細書中に包含される。
適切なベンズイミダゾール出発物質を適切なアルキル、アリールまたはヘテロアリール−ハライドで置換することによってベンズイミダゾール誘導体を合成してよい。有用な反応条件には、ヨウ化第一銅、弱塩基、例えばＮ，Ｎ'−ジメチル−エチレンジアミン、および炭酸セシウムの存在下で縮合を実施することが含まれる。
本発明の化合物の比較用化合物であるＹＣ−１、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾールは、先行技術によって製造してよく、あるいは市販により入手可能でもある。例えば、A.G. Scientific Inc.（San Diego, CA）、Sigma RBI（St Louis, MO, USA）、またはAlexis Biochemicals（San Diego, CA）からＹＣ−１を入手してよい。
さらに、いくつかの本発明化合物は、図面に模式的に示される合成法を参照して合成してよい。図１２では、１−アルキルおよび１−アリール置換インダゾール、例えば５および５ａとして同定される化合物の製造の概要に関するスキームを示す。１ａおよび１ｂの縮合により、ニトロケトン２を生成させ、選択的に還元してアミノケトン３にする。ニトロ化および還元により、環状生成物４を生成させ、次いで還元して５を形成させるか、あるいはアルキル化（またはアリール化）して５ａを形成させる。本明細書中では化合物５ａは化合物Ａとしても同定される。
図１３では、１−または２−置換インダゾールの製造に関するスキームを示す。フランおよび適切に置換されているベンズアルデヒドの縮合により６を得る。選択的酸化、還元、ニトロ化および環化により順次７、８および９を生成させる。Ｎ−保護、カルボニル化および脱保護後、インダゾール１１の１−および２−位をアルキル化し、異性体を分離し、還元して１３ａおよび１３ｂを生成させる。本明細書中では化合物１３ａは化合物Ｃとしても同定される。
図１４では、１−アリールおよび１−アルキルインダゾールの製造に関するスキームを示す。上記中間体１１をアリール化し、還元して１−チエニルインダゾール１５を生成させる。３−ヨード−インダゾール１６の１−および３−位を選択的にアリール化し、次いで還元して１−フェニルインダゾール１９を生成させる。１−メチルインダゾール２２を同様に製造する。本明細書中では化合物２２は化合物Ｄとしても同定される。
図１５では、３−フラニルインダゾールの製造に関するスキームを示す。３−ヨード−インダゾール２４の１−および３−位を順次アルキル化およびアリール化して２７ａまたは２７ｂを生成させる。試薬２６ａおよび２６ｂは適切なフランから形成させる。
図１６ａおよびｂでは、３−ヨード−インダゾール１６から製造される共通の前駆物質、１−ベンジル−３−ヨードインダゾール２８から３−アリール化１−ベンジルインダゾールを製造するためのスキームを説明する。試薬２９ｂおよび２９ｃを製造する。この製造は、適切なハロアリール化合物からの試薬２９ａの製造に関して示される方法と類似の方法によって行う。２８から３−アリール化化合物３０、３１および３２を一段階で製造する。本明細書中では化合物３１は化合物Ｂとしても同定される。
図１７では、１，３−置換インダゾールの製造に関する別のスキームを示す。縮合、穏やかな酸化、ニトロ基の選択的還元、ニトロ化および環化により、１−フラニル−インダゾール３６が得られる。ベンジル化およびカルボニル化により、１−ベンジル−３−フラニルインダゾール３９を生成させる。この化合物はＹＣ−１としても同定される。次いでフラニル環を還元して３−テトラヒドロフラニル（tetrahyrofuranyl）インダゾール４２を生成させる。
図１８では、１−アルキルインダゾールおよび１−アリールベンズイミダゾールを製造するスキームを示す。３−フラニルインダゾール１１をＮ−アルキル化し、還元してＮ−エチルまたはＮ−ｉ−プロピルインダゾール４４または４６を生成させる。それぞれイソインドール４７および適切なハロアリール化合物４８ａまたは４８ｂからベンズイミダゾール４９および５１を形成させる。還元により、１−アリール化ベンズイミダゾール５０および５２を生成させる。
図１９では、１，３，置換インドールを製造するスキームを示す。３−ジメチルアミノ−インドール５３をＮ−アルキル化、臭素化、アリール化、カルボニル化および還元してインドール５８を生成させる。
図２０では、いくつかの式ＩＩの化合物の製造に関するスキームを示す。アルデヒド５９を還元し、次いで活性化および縮合して、二環式化合物６１を生成させる。酸化、ニトロ基の選択的還元、Ｎ−アルキル化および脱保護により、化合物６５が得られる。
図２１では、本発明の化合物の製造に有用な中間体の合成に関する２つの一般的スキームを示す。当技術分野において既知のアシル化法によって化合物ＩＶを容易に製造してよい。基Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基であり、これは場合によりＲｓで置換されている。このＲｓは本明細書中において定義「置換（されている）−」にしたがって規定される基であってよい。水性酢酸中の鉄を用いる還元により、アミンＩＶを生成させ、そして酸中の亜硝酸ナトリウム、次いで塩化第一スズを用いて環化して３−置換インダゾールＶＩにする。中間体ＶＩは本発明の化合物の製造に有用である。
さらに図２１では、３−ヨード−インダゾールＶＩＩをジヒドロキシボランＡｒ'Ｂ（ＯＨ）２、式中Ａｒ'はアリールまたはヘテロアリールである、次いで二酢酸第二銅で処理して、１−置換ヨード−インダゾールＶＩＩＩを得る。次いでＶＩＩＩをパラジウム触媒中の適切なトリブチル−スズ化合物Ｒｔ−Ａｒ"−ＳｎＢｕ３で処理する。基Ａｒ"はアリールまたはヘテロアリールである。置換基Ｒｔは本明細書中において定義「置換（されている）−」にしたがって規定される基である。これにより１，３−置換インダゾールＩＸが得られる。この化合物は本発明化合物の製造に有用な中間体である。ＡｒおよびＡｒ"は独立して好ましくはヘテロアリールであり、Ａｒ'は好ましくはアリールである。
本発明の範囲内の化合物を製造する他のスキームを考案してよいことが理解される。また、これらの反応スキームが与えられれば、適切な溶媒、反応温度、割合、等を選択して有用な量の記載されている生成物を製造するのに必要な段階を達成することが通常の当業者の技術範囲内であることが理解される。
特に指定しなければ、本明細書中に記載の反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜１１０℃の温度範囲内で生じる。さらに、実施例で使用されるか、あるいは特に指定した場合を除き、反応時間および条件は概算であるものとし、例えば、ほぼ大気圧で、約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間にわたって生じる；一晩行われる反応は平均約１６時間である。
用語「溶媒」、「有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、それぞれ、それらと併記される反応条件下で不活性な溶媒［例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等］を意味する。特に指定しない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性有機溶媒である。
本明細書中に記載の化合物および中間体についての単離および精製は、望ましければ、任意の適切な分離または精製手順、例えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚い層を使用する（thick-layer）クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせによって達成することができる。適切な分離および単離手順の具体的な説明は、本明細書中以下に挙げる実施例を参照することによって取得することができる。しかし、当然ながら他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。
所望であれば、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を分割してよい。この分割は、当業者に既知の方法、例えばジアステレオ異性体の塩または複合体の形成によって、この塩または複合体は例えば結晶化によって分離してよい；ジアステレオ異性体の誘導体の形成によって、この誘導体は例えば結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって分離してよい；１エナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応、例えば酵素による酸化または還元、次いで修飾および無修飾型エナンチオマーの分離；またはキラル環境、例えばキラル支持体、例えばキラルリガンドが結合しているシリカ上で、またはキラル溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィーによって行う。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物を低級アルカノールに溶解し、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで６０分間調整したChiralpak AD（２０５ｘ２０ｍｍ）カラム（Chiral Technologies, Inc.）に載せることができる。上記分離手順の１つによって所望のエナンチオマーを別の化学物質に変換する場合、所望のエナンチオマーフォームを遊離させる追加の段階が必要とされるであろうことが理解されよう。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、あるいは不斉変換（asymmetric transformation）により一方のエナンチオマーを他方に変換することによって特定のエナンチオマーを合成してよい。
周知のように、医薬品は認可および／または市販前に薬局方基準を満たさなければならず、ならびに合成試薬および前駆物質は薬局方基準によって規定される限界を超えるべきではないであろうが、本発明の方法によって製造される最終化合物は、微量であるが、検出可能な量で存在する前記物質を有してよく、例えば単一の不純物が１％を超えない９５％純度の範囲のレベルであってよい。これらのレベルは例えば発光分光法によって検出することができる。重要なことは、前記物質の存在に関して医薬化合物の純度をモニターすることである。この存在は、本発明の合成方法についての検出用途の方法としてさらに開示される。
好ましい方法および最終段階
式ＩまたはＩＩの化合物の異性体のラセミ混合物をクロマトグラフィーカラムに載せ、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーに分離する。
式ＩまたはＩＩの化合物を製薬的に許容される塩基と接触させて、対応する塩基付加塩を形成させる。
式ＩまたはＩＩの製薬的に許容される酸付加塩を酸と接触させて、対応する式ＩまたはＩＩの化合物を形成させる。式ＩまたはＩＩの化合物を製薬的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成させる。
式ＩまたはＩＩの製薬的に許容される酸付加塩を塩基と接触させて、対応する式ＩまたはＩＩの遊離塩基を形成させる。
好ましい化合物
本発明の化合物、医薬製剤、製造方法および使用に関して、以下の式Ｉの置換基の組み合わせおよび順列（それぞれ優先度が高い順にサブグループ化されている）が好ましい。
特定の実施態様では、ＸはＮであり、ならびにＹはＣである。
別の実施態様では、ＸはＣＨであり、ならびにＹはＮである。
一実施態様では、Ｒ１はフラニル；フェニル；ピリジニル；チオフェニル；ベンジル；ジアゾール；トリアゾール；テトラヒドロフラニル；またはピロリル−である。これらの各基は、１、２または３個（特に１個）の以下の基で場合により置換されていてよい：
低級アルキル（特にメチル）；
アミノ置換低級アルキル（特にアミノメチル−）；
ヒドロキシ置換低級アルキル−（特にヒドロキシメチル−、ヒドロキシエチル−、
１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−；またはヒドロキシエトキシメチル−）；
（低級アルコキシ）メチル−（特にメトキシメチル−またはエトキシメチル−）；または
（低級アルキル）スルファニル−（特にメチルスルファニル−）。
別の実施態様では、Ｒ１は場合により置換されているベンジルまたは場合により置換されているフェニルである。
より具体的には、Ｒ１は、ヒドロキシメチルピリジニル−；ヒドロキシメチルフェニル−；ヒドロキシメチルフラニル−；アミノメチルフラニル−；メトキシメチルフラニル−；ヒドロキシ−エトキシメチル−フラニル−；（１−ヒドロキシ−エチル）−フラニル−；（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラニル−；ヒドロキシメチルテトラヒドロフラニル−；ヒドロキシメチルチオフェニル−；ヒドロキシメチルピロリル−；またはヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−ピロリルである。
別の実施態様では、Ｒ１は場合により置換されているベンジルまたは場合により置換されているフェニルである。
別の実施態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルである。
一実施態様では、Ｒ２およびＲ３は水素である。
別の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、縮合ベンゾ−またはピリジノ環を形成し、これは１個またはそれ以上の以下に挙げる基で場合により置換されていてよい：ハロ（特にフルオロまたはクロロ）；場合により置換されている低級アルキル（特にメチルまたはトリフルオロメチル）；低級アルコキシ（特にメトキシ）；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；または場合により置換されているアミノ（特にアミノ、メチルアミノ、またはアセチルアミノ）。
特定の実施態様では、Ｒ４は、場合により置換されているフェニル；場合により置換されているベンジル；場合により置換されているシクロヘキシルメチル−；場合により置換されているフェネチル−；場合により置換されているピリジニルメチル−；場合により置換されているフラニル−；または場合により置換されているピロリル−場合により置換されているチエニル、場合により置換されているトリアゾール、場合により置換されているチエニルメチル、場合により置換されているジアゾール；場合により置換されているアルキルである。さらに具体的には、上述の環系は１個またはそれ以上の以下に挙げる基で置換されていてよい：ハロ（特にフルオロまたはクロロ）；場合により置換されている低級アルキル（特にメチルまたはトリフルオロメチル）；低級アルコキシ（特にメトキシ）；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；または場合により置換されているアミノ。
別の実施態様では、Ｒ４は、場合により置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルである。
好ましいクラスの化合物には、Ｒ１が場合により置換されている複素環基であり、ただしＹ＝ＮおよびＸ＝ＣＨの場合、Ｒ１は不存在であり；ならびにＲ４が、５〜１４個の炭素原子を有するアリールまたは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、例外としてＹ＝ＮおよびＸ＝ＣＨの場合、Ｒ４は場合により置換されている複素環基であってよい化合物が含まれる。このクラスでは、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、場合により置換されているアルキルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリール環を形成する。
この好ましいクラスのサブクラスには、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣおよびＲ４が１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣおよびＲ４が５〜１４個の炭素原子を有するアリールであり；Ｘ＝ＣＨおよびＹ＝Ｎであり；ならびにＲ２およびＲ３が一緒になって６員アリール環を形成する化合物が含まれる。
（個別および包括的に）その製剤、製造方法および使用を含めて本発明の新規化合物としてさらに好ましいのは以下に挙げる化合物である：
［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール（化合物Ａ）；
［５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール；
１−ベンジル−３−フラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−ベンジル−３−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−ベンジル−３−（５−メトキシメチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−プロパン−２−オール；
２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］−エタノール；
１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−エタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−メタノール；
Ｃ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メチルアミン；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−３−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール；
［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−メタノール；
［６−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
［３−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−メタノール；
［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
［６−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
［６−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
４−［３−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−インダゾール−１−イルメチル］−フェノール；
｛５−［１−（４−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
３−［３−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−インダゾール−１−イルメチル］−フェノール；
２−［３−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−インダゾール−１−イルメチル］−フェノール；
［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
［５−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
｛５−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール；
［５−（１−フェネチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
［５−（１−ベンジル−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；または
［５−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール．｛５−［（３−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−］−フラン−２−イル｝−メタノール
（２'−ヒドロキシメチル）−（２−ベンジル）−１Ｈ−インダゾ［６，７：５'４'］フラン
｛５−［Ｖ−ベンズイミダゾール−１−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（７−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−（プロパ−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−（２−メチル−プロパ−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（フラン−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（チエン−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（Ｎ−メチル−ピロール−２'イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（フラン−３'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル］フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（チエン−３'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（Ｎ−メチル−ピロール−３'イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（オキサ−３'，４'−ジアゾール−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（ピロール−１'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（チア−３'，４'−ジアゾール−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（４'−メチル−１'，２'，４'−トリアゾール−５'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，２'，４'−トリアゾール−１'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，２'，４'−トリアゾール−４'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−オキサゾール−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−チアゾール−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，３'−ジアゾール−２'−イル）−１Ｈメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−オキサゾール−５'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−チアゾール−５'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'３'−ジアゾール−５'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−オキサゾール−４'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−チアゾール−４'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，２'−ジアゾール−５'−イル）−メチル）−１Ｈ１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，３'−ジアゾール−４'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−ジアゾール−１'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，２'−ジアゾール−４'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，２'−ジアゾール−３'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，２'−ジアゾール−１'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（フラン−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（チエン−２'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（Ｎ−メチル−ピロール−２'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（ピロール−１'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（フラン−３'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（チエン−３'−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（Ｎ−メチル−ピロール−３'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（４'−メチル−１'，２'，４'−トリアゾール−５'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，２'，４'−トリアゾール−４'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（チア−３'−４'ジアゾール−２'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−オキサゾール−２'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−チアゾール−２'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，３'−ジアゾール−２'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−オキサゾール−４'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−チアゾール−４'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１，３'−ジアゾール）−４'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３−ジアゾール−１'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'−オキサゾール−５'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，３'，−チアゾール−５'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，３'−ジアゾール−５'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，２'−ジアゾール−５'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'，２'−ジアゾール−１'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，２'−ジアゾール−３'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［（１−（１'−メチル−１'，２'−ジアゾール−４'−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−３−イル｝−メタノール
｛５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チエン−３−イル｝−メタノール
｛Ｎ−メチル−５−［ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−３−イル｝−メタノール
｛４−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛４−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チエン−２−イル｝−メタノール
｛Ｎ−メチル−４−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２−イル｝−メタノール
｛４−メチル−５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メタノール
｛５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チエン−２−イル｝−メタノール
｛Ｎ−メチル−５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２−イル｝−メタノール（化合物Ｂ）
｛１−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メタノール
｛１−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−３−イル｝−メタノール
｛５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−オキサ−３−４−ジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チア−３，４−ジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛１−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−４−イル｝−メタノール
｛１−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−３−イル｝−メタノール
｛１−メチル−３−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−５−イル｝−メタノール
｛１−メチル−５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−３−イル｝−メタノール
｛１−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−４−イル｝−メタノール
｛２−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−メタノール
｛２−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−メタノール
｛１−メチル−２−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−５−イル｝−メタノール
｛５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−メタノール
｛２−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−メタノール
｛２−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−メタノール
｛１−メチル−２−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−４−イル｝−メタノール
｛１−メチル−５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛４−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−メタノール
｛４−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−メタノール
｛１−メチル−４−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−メタノール
｛２−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−メタノール
｛２−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−メタノール
｛１−メチル−２−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−５−イル｝−メタノール
｛２−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−メタノール
｛２−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−メタノール
｛１−メチル−２−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−４−イル｝−メタノール
｛１−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−４−イル｝−メタノール
｛４−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−メタノール
｛４−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−メタノール
｛１−メチル−４−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−メタノール
｛１−メチル−５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−３−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チエン−３−イル｝−メタノール
｛Ｎ−メチル−５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−３−イル｝−メタノール
｛４−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛４−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チエン−２−イル｝−メタノール
｛Ｎ−メチル−４−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チエン−２−イル｝−メタノール
｛Ｎ−メチル−５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２−イル｝−メタノール（化合物Ｅ）
｛４−メチル−５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メタノール
｛１−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メタノール
｛Ｎ−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−３−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−オキサジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−チアジアゾール−２−イル｝−メタノール
｛２−メチル−５−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−３−イル｝−メタノール
｛１−メチル−３−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−５−イル｝−メタノール
｛１−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−４−イル｝−メタノール
｛１−［１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，２−ジアゾール−３−イル｝−メタノール
｛５−［４−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−フラン−２−イル｝−メタノール
｛Ｎ−メチル−５−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−ピロール−２−イル｝−メタノール
｛１−メチル−２−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１，３−ジアゾール−５−イル｝−メタノール
｛３−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−ベンジルアルコール
｛Ｎ−メチル−５−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル−メチル］−ピロール−２−イル］｝−メタノール
［５−（１−チオフェン−２−イル−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール（化合物Ｃ）
（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）−メタノール
２−（３−（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−酢酸
２−（３−（５−（ヒドロキシメチル）−フラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−エタノール
２−（（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル）メトキシ）−エタノール
（１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノール（化合物Ｄ）
｛Ｎ−メチル−５−［１−チオフェン−２−イル−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピロール−２−イル｝−メタノール
本発明の化合物、医薬製剤、製造方法および使用に関して、以下の式ＩＩの化合物が好ましい：
［５−（４−ベンジル−ナフタレン−１−イル）−フラン−２−イル］−メタノール；
（２−ベンジルアミノ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−メタノン（methanone）；または
１−［２−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルアミノ）−フェニル］−２−フェニル−エタノン。
本発明の化合物、医薬製剤、製造方法および使用に関して、式ＩまたはＩＩの化合物の以下のアナログが同様に好ましい：
［５−（７−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−フラン−２−イル］−メタノールまたは
２−ベンジル−２Ｈ−８−オキサ−１，２−ジアザ−ａｓ−インダセン−７−オール。
有用性、試験および投与
有用性
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物がＨＩＦ活性を阻害するか、あるいは腫瘍成長および転移に必須の細胞周期を停止させることによってインビボで抗腫瘍作用を示すという驚くべき発見に基づく。
したがって本発明の一側面では、腫瘍細胞または組織におけるＨＩＦ−１αまたはＨＩＦ−２αの発現を阻害する方法、および細胞周期の停止を誘発してアポトーシスを生じさせる方法であって、腫瘍細胞または組織を、細胞周期の停止の誘発に関する有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む組成物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明の別の側面では、腫瘍細胞または組織においてＨＩＦによって制御される遺伝子の発現を阻害する方法であって、腫瘍細胞または組織を、ＨＩＦによって制御される遺伝子の発現の阻害に関する有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む組成物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の側面では、動物組織において腫瘍成長を阻害する方法であって、動物組織を、腫瘍成長の阻害に関する有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む組成物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の側面では、動物組織における腫瘍進行および転移を阻害する方法であって、動物組織を、腫瘍進行および転移の阻害に関する有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む組成物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、望ましくない血管形成を伴うＨＩＦ媒介性の障害または症状、例えば固形および血液由来の腫瘍、例えば非限定的に黒色腫、癌腫、肉腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、および白血病を処置する単一の物質または併用療法における成分を含む種々の用途に広く適用可能である。
試験
本発明の化合物は、低酸素条件下で培養された癌細胞におけるＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αの発現およびＶＥＧＦ、アルドラーゼＡ、およびエノラーゼ１の誘導に関する阻害作用を有する。インビボでは、肝細胞腫、胃癌、腎癌、頚部癌、および神経芽細胞腫細胞由来の異種移植された腫瘍の成長が処置により停止する。処置マウス由来の腫瘍は、ビヒクル処置マウス由来の腫瘍より血管が少なく、またＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αタンパク質および、ＨＩＦによって制御される遺伝子の発現が減少することが示される。
本化合物は細胞周期の停止を誘発する。これはＨｅｐ３Ｂ肝腫瘍細胞において示される通りである。Ｈｅｐ３Ｂ細胞の培養内に１μＭを適用後、典型的には４８時間のうちに、２８％の細胞がＧ０／Ｇ１期であり、１５％がＧ２／Ｍ期であり、５７％がＳ期であり、そしてほんの一部がサブＧ１期であることが特徴付けられた。コントロールでは、典型的に６０％の細胞がＧ０／Ｇ１期であり、１６％がＧ２／Ｍ期であり、そして３０％がＳ期であった。これにより、ほぼ２倍のパーセンテージの細胞がＳ期であるような細胞周期の実質的停止が示される。この作用は、これらの培養において、ＹＣ−１に関して５μＭまで用量依存的であった。図１を参照すると、ＹＣ−１に関して、細胞数対ＤＮＡ含量のプロットでは、Ｓ期の細胞のパーセンテージが適用後の時間とともにだんだん増加したことがわかる。
上記方法を使用して、式ＩまたはＩＩの化合物の効力を評価することができる。さらに本発明の化合物は、ヒト癌細胞を使用する細胞生存度アッセイにおいて効力を有する。細胞を（０．５〜２μＭの範囲の濃度の）式ＩまたはＩＩの化合物およびバッファーで処理する。２４、４８、および７２時間の時点で細胞の生存度を測定する。化合物での処理により、注目すべき細胞生存度の減少が生じる。
投与
治療有効用量、例えば前記疾患状態に関する処置を提供するのに十分な用量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する。本発明の化合物に関するヒトの用量レベルはまだ最適化されていないが、一般に、一日量は約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１０〜１０．０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０．１５〜１．０ｍｇ／体重ｋｇである。ゆえに、７０ｋｇのヒトへの投与に関する用量範囲は、１日あたり約３．５〜７０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約７．０〜７００．０ｍｇ、最も好ましくは１日あたり約１０．５〜７０ｍｇであろう。投与される活性化合物の量は、当然ながら、処置対象の対象者および疾患状態、疾病の重症度、投与様式およびスケジュールおよび処方を行う医師の判断に依存する；例えば、経口投与に適切な用量範囲は１日あたり約７００〜７０００ｍｇであろう。一方、静脈内投与に適切な用量範囲は１日あたり約７０〜７００ｍｇであろう。その活性物質は、それぞれ血漿半減期が長いものまたは短いものが選択される。
本発明の化合物の非特異的細胞障害性は、５μｇ／ｍｌの濃度でのＭＴＴアッセイによってインビトロで試験された場合、生存率が概して９０％を超える。このアッセイでは、培養プレートにウェルあたり２ｘ１０４細胞の密度で細胞をプレートする。２４時間安定化した後、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を５μｇ／ｍｌの濃度の試験化合物で処理し、そして２４時間後に生存度に関してアッセイする。ＭＴＴ標識化試薬（最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、４時間後にｉ−プロピルアルコールで細胞を溶解する。５７０ｎｍで吸光度を測定する。
本発明の化合物または製薬的に許容されるその塩は、任意の、同様の有用性を供給する物質に関して許容される投与様式、例えば非限定的に、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、または眼内経路によって投与することができる。本発明の対象である徴候の処置では、経口および非経口投与が通例である。
製薬的に許容される組成物には、固形、半固形、液状およびエアロゾル剤形、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾル剤等が含まれる。また本化合物は、あらかじめ定められた割合での長期および／または定期、パルス投与用に、持続または制御放出剤形、例えば蓄積注射、浸透圧ポンプ、ピル剤、経皮（例えばエレクトロトランスポート）パッチ、等の剤形で投与することができる。好ましくは本組成物は、正確な用量の単一投与に適した単位投与剤形で提供される。
本化合物は、単独で、あるいはより典型的には、慣用の医薬用担体、賦形剤等（例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム、等）と組み合わせて投与することができる。所望であれば、医薬組成物には、少量の無毒の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等（例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン、等）を含有させることもできる。意図される投与様式に応じて、一般に医薬製剤は、重量で約０．００５％〜９５％、好ましくは約０．５％〜５０％の本発明の化合物を含有する。このような剤形を実際に製造する方法は、当業者に既知であるか、あるいは自明である；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaを参照のこと。
さらに本発明の化合物は、他の活性な医薬物質と同時投与することができ、ならびに／あるいは他の抗癌、抗腫瘍、または抗増殖性疾患治療と併せて投与することができる。このような治療には、非限定的に、放射線療法、化学療法、免疫療法、レーザー／マイクロ波温熱療法、およびアンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡを使用する遺伝子治療が含まれる。Moeller et al., Cancer Cell 2004 5:429-441を参照のこと。適切な追加の活性物質には、例えば以下に挙げる物質が含まれる：アルファインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ−２ｂ；アルキル化剤、例えばアサリー（asaley）、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、カルボキシフタラート白金（carboxyphthalatoplatinum）、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロランブシル、クロロゾトシン、クロメソン（clomesone）、シクロジソン（cyclodisone）、シクロホスファミド、ダカルバジン、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドーパン（fluorodopan）、ヘプスルファム（hepsulfam）、ヒカントン、Ｌ−ＰＡＭ、メルファラン、メチルＣＣＮＵ、マイトマイシンＣ、マイトゾールアミド（mitozolamide）、ナイトロジェンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジンアルキル化剤、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、およびYoshi-864；アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシンリポソーム性物質、バルルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、およびダウノルビシンリポソーム性物質；抗生物質、例えばダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、およびダウノルビシン；アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾールおよびレトロゾール；組換え型メチオニルヒトＧＣＳＦおよびモノメトキシポリエチレングリコールの共有結合性コンジュゲート；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばセレコキシブ；希釈剤、例えばElliott's Ｂ溶液；酵素、例えばアスパラギナーゼ；赤血球生成促進タンパク質、例えばエポエチンアルファおよびダーベポエチンアルファ；エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェンおよびフルベストラント；葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート；顆粒球コロニー刺激因子、例えばフィルグラスチム；ホルモン性物質、例えばアナストロゾール；無機ヒ酸塩またはエステル、例えば三酸化ヒ素；微小管阻害剤、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ビノレルビン、およびドセタキセル；修飾因子、例えばロイコボリンおよびデキスラゾクサン（dexrazoxane）；モノクローナル抗体、例えば抗ＣＤ２０（Rituximab、90Y-ibrtumomab tiuexetan、および131I-tositumomab）、抗ＣＤ２２（Epratuzumabおよび90Y-epratuzumab）、抗ＨＬＡ−ＤＲ（Remitogen）、抗ＨＥＲ２／ＮＥＵ（Trastuzumab）、抗ＣＤ３３（Gemtuzumab ozogamicin）、抗ＣＤ５２（Alemtuzumab）、抗癌胎児抗原（90Y-CEA-cide）、抗上皮細胞接着分子（Edrecolomab）、抗上皮細胞成長因子受容体（Cetuximab、h-R3、およびABX-EGF）、抗ＶＥＧＦ（Bevacizumab）、抗ＶＥＧＦＲ２（IMC-1C11）、抗Ａ３３（huA33）、抗Ｇ２５０／ＭＮ（G250）、抗ルイスＹ抗原（SGN-15およびHu3S193）、および抗ＧＤ３（KW-2871）；ニトロソ尿素、例えばプロカルバジン、ロムスチン、ＣＣＮＵ、カルムスチン、エストラムスチン、およびPolifeprosan 20 Implantを伴うカルムスチン；ヌクレオシドアナログ、例えばメルカプトプリン、６−ＭＰ、フルオロウラシル、５−ＦＵ、チオグアニン、６−ＴＧ、シタラビン、フロクスウリジン（動脈内）、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、およびシタラビンリポソーム性物質；破骨細胞阻害剤、例えばパミドロン酸；白金、例えばカルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン；レチノイド、例えばトレチノイン、ＡＴＲＡ、アリトレチノイン、およびベキサロテンカプセルゲル；幹細胞刺激因子、例えばオプレルベキン；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばトポテカンおよびイリノテカン；トポイソメラーゼ２阻害剤、例えばエトポシド、（VP-16）、テニポシド、（VM-26）、およびエトポシドリン酸塩；チロシンキナーゼ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ；尿酸オキシダーゼ酵素、例えばラスブリケース（Rasburicase）；およびヒドロキシ尿素。
好ましい一実施態様では、本組成物はピル剤または錠剤の形式をとり、したがって本組成物は、活性成分とともに、希釈剤、例えばラクトース、ショ糖、第二リン酸カルシウム、等；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；および結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体等を含有する。別の固形剤形では、粉末剤、marume、溶液剤または懸濁液剤（例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）をゼラチンカプセルにカプセル化する。
液状の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、上に規定される活性化合物および任意の医薬用補助剤（アジュバント）を担体（例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、グリコール、エタノール等）に溶解、分散、等させて溶液または懸濁液を形成させることによって製造することができる。注射物質は、液状の溶液剤または懸濁液剤、乳剤としての慣用の形式、または注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固形の形式で製造することができる。このような非経口組成物に含有される活性化合物のパーセンテージは、その具体的性質、ならびに化合物の活性および対象者の必要性に大きく依存する。しかし、溶液中０．０１％〜１０％のパーセンテージの活性成分を使用可能である。また、本組成物が固形であり、後に上記パーセンテージに希釈されるのであれば、活性成分のパーセンテージはより高い。好ましくは本組成物は溶液中０．２〜２％の活性物質を含む。
また活性化合物または塩の製剤は、噴霧器用のエアロゾル剤または溶液剤として、あるいはガス注入用の微細粉末剤として、単独で、あるいは不活性担体、例えばラクトースと組み合わせて気道に投与してよい。このような場合、製剤の粒子は５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明を説明するためにのみ提供されるものであって、いかなる意味においても本発明を限定するためのものではないことが理解されるべきであろう。
材料
すべての培地およびウシ胎児血清（ＦＢＳ）はLife Technologies（Grand Island, NY）から購入する。
細胞培養
American Type Culture Collection（Manassas, VA）からＨｅｐ３Ｂ肝細胞腫を入手した。α−改変イーグル培地でＨｅｐ３Ｂ細胞を培養した。すべての培地に１０％熱不活性化型ＦＢＳ、１００単位／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した。５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中３７℃ですべての細胞を培養した。この場合、インキュベーター（Vision Sci Co., model 9108MS2, Seoul, KOREA）中の酸素圧を１４０ｍｍＨｇ（２０％Ｏ２、ｖ／ｖ、酸素正常条件）または７ｍｍＨｇ（１％Ｏ２、ｖ／ｖ、低酸素条件）で保った。
Ｈｅｐ３Ｂ肝細胞腫細胞の異種移植片に対する式ＩまたはＩＩの化合物の作用
雄性ヌードマウスの側腹部に５ｘ１０６の生存Ｈｅｐ３Ｂ細胞を皮下注射する。腫瘍のサイズが１００〜１５０ｍｍ３に達した後、マウスに式ＩまたはＩＩの化合物（３０および１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の腹腔内注射を受けさせる。これは２週間にわたって毎日行う。最後の処置の後、マウスを安楽死させ、腫瘍を取り出して分析する。
ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αに関するインビトロアッセイ。
１０％熱活性化型ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したα−改変イーグル培地でＨｅｐ３Ｂ肝細胞腫細胞を培養する。この培養は、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中３７℃で行う。インキュベーター中の酸素圧を１４０ｍｍＨｇ（２０％Ｏ２、ｖ／ｖ、酸素正常）または７ｍｍＨｇ（１％Ｏ２、ｖ／ｖ、低酸素）で保つ。酸素正常条件下で２４時間安定化した後、本発明化合物の存在または不存在下において、酸素正常または低酸素条件下で１８時間、細胞をインキュベートする。培養細胞中のＨＩＦ−１αまたはＨＩＦ−２αの免疫ブロットでは、２０μｇの抽出タンパク質を６．５％ＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲルで分離し、そしてImmobilon-Pメンブレン（Millipore）にトランスファーする。固定されたタンパク質を、ＴＢＳ／０．１％ Tween-20（ＴＴＢＳ）中の５％脱脂乳中で１：５０００希釈されたラット抗ＨＩＦ−１α（Chun et al., J Cell Sci 2001 114:4051-4061）または抗ＨＩＦ−２α（Novus Biologicals, Littleton, CO）と４℃で一晩インキュベートする。西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート型抗ラット抗血清を二次抗体として使用し、Enhanced Chemiluminescence Plus Kit（Amersham Pharmacia Biotec）を使用して複合体を視覚化する。観察される阻害活性を有するアナログのうち、｛５−［１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−フラン−２−イル｝−メタノールおよび｛５−［１−（プロパ−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フラン−２−イル｝−メタノールはＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αの強い阻害剤である。
血管形成、ＨＩＦ−１αタンパク質、およびＶＥＧＦ発現に対する作用
本発明の化合物が腫瘍成長を阻害する機構を決定するために、形態学的および生化学的にＨｅｐ３Ｂ腫瘍を検査した。雄性ヌードマウスの側腹部に５ｘ１０６の生存Ｈｅｐ３Ｂ細胞を皮下注射した。腫瘍のサイズが１００〜１５０ｍｍ３に達した後、マウスに試験化合物（３０および１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の腹腔内注射を受けさせた。これは２週間にわたって毎日行った。最後の処置の後、マウスを安楽死させ、腫瘍を取り出し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。各パラフィンブロックから連続切片（６μｍ厚）をカットした。組織学的評価用に１切片をヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）で染色した。ビヒクル処置マウス由来のヘマトキシリン−エオシン染色腫瘍切片は、赤血球および頻繁な有糸分裂像を含有する十分に発達した血管を示した。対照的に、処置マウス腫瘍のヘマトキシリン−エオシン染色腫瘍切片は頻繁な腺房形成を示し、十分に発達した血管は認められなかった。
腫瘍成長に対する阻害作用が腫瘍の血管形成の抑制に関連しているかどうかを決定するために、発明者らは、内皮細胞マーカーであるＣＤ３１の分布を検査した。他の切片をＨＩＦ−１αおよび内皮細胞マーカーＣＤ３１に関して免疫化学的に染色した。まず、この切片を脱パラフィン化し、段階的な一連のアルコールを経由して再水和した。次に、電子レンジで１０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）中の切片を５分間加熱し、抗原を回復させた。リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中２．５％ＢＳＡ（SigmaAldrich Corp., St. Louis, MO）および２％正常ヤギ血清（Life Technologies）を含有するブロッキング溶液で１時間、非特異的部位をブロックした後、切片をウサギポリクローナル抗ＣＤ３１（SantaCruz, ブロッキング溶液中１：１００希釈物）またはラット抗ＨＩＦ−ｌα（ブロッキング溶液中１：１００希釈物）抗体と４℃で一晩インキュベートした。これは以前に記載される通り行った（Kim et al., Circ Res 2002 90:E25-E33）。ネガティブコントロール切片は一次抗体の不存在下で希釈液とインキュベートした。次いで標準的方法を使用してこの切片を染色し、アビジン−ビオチン−西洋わさびペルオキシダーゼ複合体を使用して、結合抗体を局在化させた。最終の色素原としてジアミノベンジジンを使用した。すべての免疫染色された切片をヘマトキシリンで軽度に対比染色した。薬物処置マウス由来の腫瘍切片ではＣＤ３１免疫陽性の血管はほとんど観察されなかった。一方、ビヒクル処置マウス由来の腫瘍切片では多数の血管が観察された。
［５−（ベンズイミダゾール−１−イル）−フラン−２−イル］−メタノールの製造
ＣｕＩ／Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンおよび炭酸セシウムの存在下でベンズイミダゾールを５−ブロモ−フラン−２−イルホルムアルデヒドと混合する。得られた［５−（ベンズイミダゾール−１−イル）−フラン−２−イル］−ホルムアルデヒドを精製し、次いでホウ水素化ナトリウムで還元して標題化合物を得る。
生細胞のパーセンテージをＭＴＴアッセイによって測定した。１２ウェルプレートに細胞をプレートした。細胞をＤＭＳＯまたはＹＣ−１と記載されている時間インキュベートした後、ＭＴＴを培地に加え、最終濃度を０．５ｍｇ／ｍｌとし、３７℃で３時間インキュベートした。得られた不溶性ホルマザンをイソプロパノール中の０．０４Ｎ ＨＣｌを用いて溶解した。分光光度計を用いて５７０ｎｍで紫色のホルマザンの吸光度を測定した。細胞を０．５、１、または２μＭ ＹＣ−１と２４、４８、または７２時間インキュベートした。細胞の生存度はＹＣ−１によって減少した。この減少は用量依存的および時間依存的であった（図２）。
アポトーシスに対するＹＣ−１の作用を試験するために、Ｈｅｐ３Ｂの培養にＹＣ−１（１μＭ）を導入し、カスパーゼ３活性を７２時間モニターした。図３ａを参照すると、カスパーゼ３活性は経時的に増加し、７２時間後にコントロールの約５倍の活性になった。カスパーゼ３は、１１３ｋＤａタンパク質ポリ−ＡＤＰ−リボース−ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を分解して、不活性の８９ｋＤａ断片を形成させる酵素である。ＰＡＲＰを不活性化すると細胞のアポトーシスが生じる。ウエスタンブロッティングを使用してＰＡＲＰタンパク質を分析した。この場合、１：５０００希釈された抗ＰＡＲＰ抗体（BIOMOL Research Laboratories, Inc）を使用した。図３ｂを参照すると、ＹＣ−１用量を倍にするとＰＡＲＰの８９ｋＤａ断片の量は増加し、アクチン生産に対する見かけの影響はなかった。単一細胞レベルでアポトーシスを定量化するために、ＤＮＡ鎖切断の標識化に基づき、製造元のプロトコルにしたがって末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性ｄＵＴＰニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）アッセイを行った（In Situ Cell Death Detection Kit; TMR Red; Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）。この方法は、アポトーシス中に生じるヌクレオソーム間の切断中に曝露されたＤＮＡの３'−ＯＨ末端を検出するためのものである。フルオレセイン−ｄＵＴＰの取り込みによってＦＡＣＳによる検出が可能になる。細胞を回収し、室温で１時間、最終２％ＰＦＡで直接固定し、氷上で５分間、０．１％クエン酸ナトリウム中の０．１％ Triton X-100で透過化処理した。ＴＵＮＥＬで標識した後、３７℃で１時間、反応混合物をＴｄＴと一緒にし、ＦＡＣＳ分析にしたがってヨウ化プロピジウムで染色した。図３ｃを参照すると、ＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージは用量依存的に増加した。ＹＣ−１処理の１時間前にカスパーゼ３阻害剤で前処理すると、ＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージは有意に減少した。
ＨＩＦタンパク質の測定
ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αタンパク質を誘導するために、低酸素チャンバー（１％酸素圧）中で１６時間、Ｈｅｐ３Ｂ細胞をインキュベートした。低酸素でインキュベートする直前に、種々の濃度（０．３〜１０μｇ／ｍｌ）のＹＣ−１および関連化合物を培地中に投与した。ウエスタンブロッティング法によってＨＩＦタンパク質の量を測定した。図４〜図８を参照すると、ＹＣ−１および関連化合物は効果的にＨＩＦタンパク質の発現を減少させた。
ＨＩＦ活性アッセイ
ＥＰＯ遺伝子のＨＩＦ結合エンハンサー領域をコードする合成ＤＮＡ、
5-GGTACCGGCCCTACGTGCTGTCTCACACAGCCTGTCTGACCTCTCGACCTACCGGCCAGATCT-3,
をｐＧＬ３プロモータープラスミド（Promega）に挿入した。ＨＩＦ活性をアッセイするために、リン酸カルシウム法を使用して、Ｈｅｐ３Ｂ細胞をルシフェラーゼレポーター遺伝子およびプラスミドサイトメガロウイルス−β−ｇａｌと同時トランスフェクトした。トランスフェクト細胞を９つのアリコートに分け、４２時間インキュベートした。安定化後、２０％または１％Ｏ２で１６時間、細胞をインキュベートした。次いでこれらを溶解し、Biocounter M1500ルミノメーター（Lumac）を使用してルシフェラーゼ活性に関してアッセイした。トランスフェクションをノーマライズするためにβ−ｇａｌアッセイを行った。図４〜図８を参照すると、ＹＣ−１および関連化合物は効果的にＨＩＦ活性を減少させた。
［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール（化合物Ａ）
Figure 0004499721
 カリウムｔ−ブトキシドの存在下で、室温で、フラニルインダゾールＡおよびヨードメタンからＮ−メチルフラニルインダゾールＢを製造した。フラニルインダゾールＢのVilsmier-Haack反応（ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ）により、対応するアルデヒドＤを得た。次いでこの化合物をＮａＢＨ４還元に付して標題化合物２を得た。
［１−ベンジル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール（化合物Ｂ）
Figure 0004499721
［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール（化合物Ｄ）
Figure 0004499721
 ヨードインダゾールＥをメチル化（ヨードメタン／カリウムｔ−ブトキシド）した後、得られたＮ−メチルヨードインダゾールＦをスズ化合物Ｇと触媒性Ｐｄ（０）の存在下でStilleカップリングさせ、所望のメチルエステルＨを得た。メチルエステルを０℃でDibal還元し、標題化合物を得た。
［５−（１−チオフェン−２−イル−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール（化合物Ｃ）
Figure 0004499721
 塩基である炭酸セシウムの存在下でフラン−カルボキサルデヒドＩを２−ブロモメチルチオフェンと反応させて、所望の生成物Ｊおよび２位アルキル化位置異性体を得た。所望の異性体Ｊを慎重なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでＮａＢＨ４還元に付して標題化合物を得た。
本発明をその具体的実施態様を参照して説明してきたが、本発明の真の思想および範囲から逸脱することなく、種々の変更を施してよく、また等価物を代用してよいことが当業者には理解されるはずである。さらに、多数の修飾を施して、特定の状況、材料、構成、方法、工程段階または段階群を本発明の目的、思想および範囲に適合させてよい。上に引用されるすべての特許および刊行物は、引用により本明細書に包含される。
Ｈｅｐ３Ｂ肝細胞腫細胞において、ＹＣ−１処置によって誘発されるＳ期停止を示す。ａは、ＤＮＡ含量に基づいて細胞分布を解析するＦＡＣＳデータである。ｂは、２４時間のＹＣ−１処置の細胞周期に対する作用に関する用量反応曲線である。ｃは、１μＭ ＹＣ−１の細胞周期に対する作用の時間経過である。細胞周期の分析はBecton Dickinson FACStarフローサイトメーターを使用して行った。細胞（１〜２×１０６）を１０ｃｍ培養皿に定められた濃度でプレートし、２４時間以内に７０〜８０％集密を得た。細胞をＤＭＳＯまたはＹＣ−１で処理し、インキュベートした。インキュベーションは記載されている時間行った。インキュベーション後、接着および浮遊細胞をともに回収し、３ｍ１ ＰＢＳで洗浄し、２００μｌ ＰＢＳで再懸濁し、氷上で３０分間、７５％エタノール中で固定した。ＰＢＳで洗浄した後、ＲＮＡ分解酵素Ａ（０．５ｍｇ／ｍｌ）の存在下で、ヨウ化プロピジウム（０．０５ｍｇ／ｍｌ）で細胞を標識し、暗所において室温で３０分間インキュベートした。次いでFACStarフローサイトメーターを使用してＤＮＡ含量を解析し、そして４８８ｎｍでアルゴン水冷レーザーを放射して励起させた。６３０±２０ｎｍバンドパスフィルターを使用してヨウ化プロピジウムを検出した。 Ｈｅｐ３Ｂ細胞に対するＹＣ−１の細胞死作用を示す。生細胞のパーセンテージをＭＴＴアッセイによって測定した。細胞を記載されている濃度のＹＣ−１と記載されている時間インキュベートした。棒グラフは、上位９５％の信頼区間を有する３回の別実験の平均値を示す。＊：ｐ＜０．０５対コントロール。 ＹＣ−１のアポトーシス作用を示す。ａはカスパーゼ３活性を示す。カスパーゼ３活性アッセイキットを使用して、ビヒクルまたは１μＭ ＹＣ−１で記載されている時間処理されたＨｅｐ３Ｂ細胞抽出物中のカスパーゼ３の活性を測定した。１分あたりおよび細胞抽出物１ｍｌあたりの放出されたｐ−ニトロアニリンのｎｍｏｌｅでカスパーゼ３の活性を示した。棒グラフは、上位９５％の信頼区間を有する３回の別実験の平均値を示す。＊：ｐ＜０．０５対コントロール。ｂはＰＡＲＰ分解を示す。Ｈｅｐ３Ｂ細胞を１，２μＭ ＹＣ−１で９０時間処理した。マウス抗ＰＡＲＰ抗体を用いる免疫ブロットによってＰＡＲＰ分解を分析した。Enhanced Chemiluminescence Plusによってタンパク質を視覚化した。レーンＣはコントロールである。カスパーゼ３は、１１３ｋＤａタンパク質ポリ−ＡＤＰ−リボース−ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を消化して、不活性の８９ｋＤａ断片を形成させる酵素である。ＰＡＲＰはＳ期のＤＮＡ複製に必須であり、これを欠くとアポトーシスが生じる。ｃはＴＵＮＥＬアッセイを示す。ＤＮＡ鎖切断の標識化に基づいて単一細胞レベルでアポトーシスを定量化するために、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を１，２μＭ ＹＣ−１で９０時間処理し、ならびにＹＣ−１処理の１時間前にカスパーゼ３阻害剤であるＡｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯを処理した。 ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αのタンパク質量、およびＨＩＦの転写活性（レポーターアッセイ）を示す。これらは、低酸素条件下での本発明の諸化合物によるＨＩＦのタンパク質抑制および転写阻害の両者を示す。ａは、ＹＣ−１を使用した比較アッセイである。 ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αのタンパク質量、およびＨＩＦの転写活性（レポーターアッセイ）を示す。これらは、低酸素条件下での本発明の諸化合物によるＨＩＦのタンパク質抑制および転写阻害の両者を示す。 ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αのタンパク質量、およびＨＩＦの転写活性（レポーターアッセイ）を示す。これらは、低酸素条件下での本発明の諸化合物によるＨＩＦのタンパク質抑制および転写阻害の両者を示す。 ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αのタンパク質量、およびＨＩＦの転写活性（レポーターアッセイ）を示す。これらは、低酸素条件下での本発明の諸化合物によるＨＩＦのタンパク質抑制および転写阻害の両者を示す。 ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αのタンパク質量、およびＨＩＦの転写活性（レポーターアッセイ）を示す。これらは、低酸素条件下での本発明の諸化合物によるＨＩＦのタンパク質抑制および転写阻害の両者を示す。 ａおよびｂは、それぞれ、本発明の４種の化合物のインビトロ毒性および急性インビボ毒性に関するデータである。また比較用にＹＣ−１を示す。 ａおよびｂは、それぞれ本発明の２種の化合物に関する用量３０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでのインビボ腫瘍成長阻害のプロットである。比較用に未処理コントロールおよびＹＣ−１を示す。 細胞周期のＳ期停止の誘発に対する、いくつかの本発明化合物の作用をまとめたプロットである。Ｙ軸は、コントロールと比較されたＳ期集団の差異（％試験化合物のＳ期マイナス％コントロールのＳ期）を示す。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。 本発明の化合物を製造するための合成スキームである。

Claims (9)

  1. 化合物［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール
  2. 化合物［５−（１−チオフェン−２−イル−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール
  3. 化合物［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール
  4. 化合物［Ｎ−メチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピロール−２−イル］−メタノール
  5. 化合物［５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール
  6. 化合物［５−（１−（プロパ−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール
  7. 化合物［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フラン−２−イル］−メタノール
  8. 化合物［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）］−メタノール
  9. 以下のいずれか１以上の化合物を有効成分として含む、増殖細胞の細胞周期を停止させるための医薬組成物；
    化合物［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール、
    化合物［５−（１−チオフェン−２−イル−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール、
    化合物［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノール、
    化合物［Ｎ−メチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピロール−２−イル］−メタノール、
    化合物［５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール、
    化合物［５−（１−（プロパ−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イル］−メタノール、
    化合物［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フラン−２−イル］−メタノール、
    化合物［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）］−メタノール。
JP2006518773A 2003-06-30 2004-06-30 化合物、組成物および方法 Expired - Fee Related JP4499721B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48415803P 2003-06-30 2003-06-30
US48419103P 2003-06-30 2003-06-30
US53398503P 2003-12-31 2003-12-31
US53400103P 2003-12-31 2003-12-31
PCT/US2004/021232 WO2005030121A2 (en) 2003-06-30 2004-06-30 Compounds, compositions and methods

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010039441A Division JP2010180214A (ja) 2003-06-30 2010-02-24 化合物、組成物および方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007531692A JP2007531692A (ja) 2007-11-08
JP4499721B2 true JP4499721B2 (ja) 2010-07-07

Family

ID=34397175

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006518773A Expired - Fee Related JP4499721B2 (ja) 2003-06-30 2004-06-30 化合物、組成物および方法
JP2010039441A Pending JP2010180214A (ja) 2003-06-30 2010-02-24 化合物、組成物および方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010039441A Pending JP2010180214A (ja) 2003-06-30 2010-02-24 化合物、組成物および方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7226941B2 (ja)
EP (1) EP1646382A4 (ja)
JP (2) JP4499721B2 (ja)
KR (1) KR20060110741A (ja)
AU (1) AU2004275694B2 (ja)
CA (1) CA2530679A1 (ja)
WO (1) WO2005030121A2 (ja)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209252A1 (en) * 2002-03-29 2005-09-22 Che-Ming Teng Cancer treatment
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050119278A1 (en) * 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
JP4499721B2 (ja) 2003-06-30 2010-07-07 ヒフ バイオ，インク． 化合物、組成物および方法
JP2005089457A (ja) * 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
US7378532B2 (en) * 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
DE102008020113A1 (de) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US20080317720A1 (en) * 2005-04-14 2008-12-25 Noritoshi Nagaya Fat-Derived Progenitor Cell and Use Thereof
DE102005019712A1 (de) * 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
WO2007065010A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Hif Bio, Inc. Anti-angiogenesis compounds
CN102140081A (zh) * 2006-04-14 2011-08-03 雅培制药有限公司 制备抑制香草素亚型1(vr1)受体的吲唑基脲的方法
DE102006020327A1 (de) * 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006050516A1 (de) * 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DE102006050515A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DE102006050513A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substitiuierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
CN101765596B (zh) * 2007-05-18 2015-04-29 拜耳知识产权有限责任公司 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
WO2009102761A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
ES2325724B1 (es) 2008-03-11 2010-05-31 FUNDACION DE LA COMUNIDAD VALENCIANA "CENTRO DE INVESTIGACIONES PRINCIPE FELIPE" Composicion farmaceutica para inhibir el factor de transcripcion inducible por hipoxia. moduladores de procesos patologicos de angiogenesis, oncogenesis, inflamacion, apoptosis y terapia celular.
WO2010007944A1 (ja) 2008-07-17 2010-01-21 旭化成ファーマ株式会社 含窒素二環性複素環化合物
RU2011123672A (ru) * 2008-11-14 2012-12-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Гетероароматические соединения для применения в качестве hif ингибиторов
EA022271B1 (ru) * 2008-11-14 2015-12-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Гетероциклические замещенные соединения арила в качестве ингибиторов hif
DE102008057344A1 (de) * 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
BRPI0923875A2 (pt) * 2008-12-29 2015-07-21 Sanofi Sa Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3 (2h)-ona, o respectivo preparo e a respectiva aplicação terapêutica.
FR2940652B1 (fr) * 2008-12-29 2011-02-11 Sanofi Aventis Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0924060A8 (pt) 2008-12-29 2015-09-29 Sanofi Sa derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2h)-ona, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica com ativadores de hif
GB0917238D0 (en) * 2009-10-01 2009-11-18 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
EP2343297A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridines
JP2013530139A (ja) 2010-05-08 2013-07-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ヒドロキシアルキルベンジルピラゾール類およびその使用
AU2011252223A1 (en) 2010-05-08 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted heterocyclyl benzyl pyrazoles, and use thereof
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
UY33452A (es) 2010-06-16 2012-01-31 Bayer Schering Pharma Ag Triazolopiridinas sustituidas
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010044131A1 (de) 2010-11-18 2012-05-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituiertes Natrium-1H-pyrazol-5-olat
WO2012152295A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 King Faisal Specialist Hospital And Research Centre Pyrazolyl compounds for use in reversing reactive gliosis
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
HK1203946A1 (en) 2011-10-17 2015-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
CA2853722A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Inhibiting g protein coupled receptor 6 kinase polypeptides
UA112096C2 (uk) 2011-12-12 2016-07-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk
ES2605946T3 (es) 2012-03-14 2017-03-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas sustituidas
AP2015008670A0 (en) 2013-02-21 2015-08-31 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate
EA201600002A1 (ru) 2013-06-11 2016-06-30 Байер Фарма Акциенгезельшафт Производные пролекарства замещенных триазолопиридинов
US9902739B2 (en) 2014-04-21 2018-02-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small molecule inhibitors of G protein coupled receptor 6 kinases polypeptides
CN105254516A (zh) * 2015-11-05 2016-01-20 南京理工大学连云港研究院 一种合成邻氨基苯甲醛的方法
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4384164A4 (en) * 2021-08-09 2025-07-02 Univ Johns Hopkins HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR INHIBITORS
CN114617876B (zh) * 2022-01-28 2023-04-07 四川大学华西医院 一种抗肿瘤联合用药物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0615542B2 (ja) 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US6166027A (en) * 1996-10-14 2000-12-26 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their use for treating cardiovascular diseases
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE19642320A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole
DE19642323A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Neue 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
KR20010060054A (ko) 1999-12-31 2001-07-06 이계안 자동차용 램프
GB0002666D0 (en) * 2000-02-04 2000-03-29 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
US6387942B2 (en) 2000-06-19 2002-05-14 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. Ltd Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation
JP2002080367A (ja) * 2000-06-23 2002-03-19 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤
KR100817378B1 (ko) * 2000-08-10 2008-03-27 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 프롤린 유도체 및 그 의약 용도
MXPA03005140A (es) * 2000-12-08 2004-10-15 Johnson & Johnson Compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo como inhibidores de cinasa.
EP1227099B1 (en) 2001-01-24 2004-11-17 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused Pyrazolyl compounds
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US6610726B2 (en) 2001-06-29 2003-08-26 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Compositions and agents for modulating cellular proliferation and angiogenesis
US6589997B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
US7049334B2 (en) 2001-09-14 2006-05-23 Carlsbad Technology, Inc. Enhancement of learning and memory and treatment of amnesia
US20040077702A1 (en) 2001-09-14 2004-04-22 Wen-Mei Fu Treatment of nuerodegenerative diseases
US7211561B2 (en) 2001-10-12 2007-05-01 Cedars-Sinai Medical Center Method for inducing selective cell death of malignant cells by activation of calcium-activated potassium channels (KCa)
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050096370A1 (en) 2003-04-07 2005-05-05 Bizbiotech Co., Ltd. Method for inhibiting tumor angiogenesis and tumor growth
JP4499721B2 (ja) 2003-06-30 2010-07-07 ヒフ バイオ，インク． 化合物、組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060110741A (ko) 2006-10-25
EP1646382A2 (en) 2006-04-19
CA2530679A1 (en) 2005-04-07
WO2005030121A3 (en) 2005-11-10
AU2004275694B2 (en) 2008-03-06
US20050187276A1 (en) 2005-08-25
US7226941B2 (en) 2007-06-05
AU2004275694A1 (en) 2005-04-07
JP2010180214A (ja) 2010-08-19
WO2005030121A2 (en) 2005-04-07
JP2007531692A (ja) 2007-11-08
EP1646382A4 (en) 2010-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4499721B2 (ja) 化合物、組成物および方法
US8178555B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
JP4974438B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
US9403819B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US10604514B2 (en) 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
JPH10509708A (ja) プロテイン・キナーゼのインヒビターとして有用な医薬ピラゾール組成物
US10653688B2 (en) 6-(6-membered heteroaryl and aryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
JP4551402B2 (ja) ピラゾロ及びイミダゾ−ピリミジン誘導体
JP2001508800A (ja) 血管形成阻害活性を有するフタラジン
JP2003513091A (ja) 複素環で置換されたピラゾロン
KR101363091B1 (ko) 헤테로아릴 치환된 피리다지논 유도체
US10744128B2 (en) 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl-(5-membered heteroaryl) carboxamides and preparation and use thereof
JP2008505112A (ja) Ｃｈｋ１の阻害に有用な化合物
JP2014509616A (ja) 治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
KR20050057235A (ko) 피라졸로피리딘과 이의 제조 방법 및 사용 방법
JP2004513901A (ja) 新規化合物
JP6134441B2 (ja) エチニル誘導体
NO342001B1 (no) C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose.
RU2402544C2 (ru) 1,3-диарилзамещенные мочевины как модуляторы киназной активности
WO2014204370A1 (en) Novel piperidinyl benzoimidazole derivatives as mpges-1 inhibitors
WO2011077502A1 (ja) ジヒドロチエノ［２，３－ｅ］インダゾール化合物
RU2775505C2 (ru) Изохинолин-3-иловые карбоксамиды и их получение и применение
CN114805334A (zh) 一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用
JP2000128785A (ja) うっ血性心不全を治療する方法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090824

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091001

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20091008

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091223

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100224

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100323

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100415

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130423

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees