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DE19642323A1 - Neue 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate - Google Patents

Neue 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate

Info

Publication number
DE19642323A1
DE19642323A1 DE1996142323 DE19642323A DE19642323A1 DE 19642323 A1 DE19642323 A1 DE 19642323A1 DE 1996142323 DE1996142323 DE 1996142323 DE 19642323 A DE19642323 A DE 19642323A DE 19642323 A1 DE19642323 A1 DE 19642323A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
straight
chain
formula
branched alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1996142323
Other languages
English (en)
Inventor
Chantal Dr Robyr
Alexander Dr Straub
Thomas Dr Jaetsch
Achim Dr Feurer
Raimund Dr Kast
Johannes-Peter Dr Stasch
Elisabeth Dr Perzborn
Joachim Dr Huetter
Klaus Dr Dembowsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to AT97912102T priority patent/ATE431347T1/de
Priority to EP05022495A priority patent/EP1686127A1/de
Priority to TR1999/01174T priority patent/TR199901174T2/xx
Priority to AU49430/97A priority patent/AU736303B2/en
Priority to BR9712523-7A priority patent/BR9712523A/pt
Priority to EP97912102A priority patent/EP0934311B1/de
Priority to SK487-99A priority patent/SK48799A3/sk
Priority to PCT/EP1997/005432 priority patent/WO1998016507A2/de
Priority to DE59713007T priority patent/DE59713007D1/de
Priority to JP51797198A priority patent/JP4351298B2/ja
Priority to US09/284,172 priority patent/US6166027A/en
Priority to IDW990188A priority patent/ID22176A/id
Priority to IL12941697A priority patent/IL129416A0/xx
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Priority to PL97332871A priority patent/PL332871A1/xx
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Priority to TW086115204A priority patent/TW504513B/zh
Publication of DE19642323A1 publication Critical patent/DE19642323A1/de
Priority to NO991732A priority patent/NO991732L/no
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Benzyl-3-(substituierte-heteroaryl)-kondensierten Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Ver­ wendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyra­ zol-Derivate die stimulierte Thrombozytenaggregation in vitro über einen cGMP-Anstieg inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).
Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-konden­ sierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
oder -CH2-OR10 bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R14 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsge­ mäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfon­ säure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, wenn sie eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
oder -CH2-OR10 bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato­ men bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufge­ führten Reste substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Carboxyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy der Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R1 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist, oder
Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
worin
R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
bedeutet,
worin
R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R4 eine Gruppe der Formel
bedeutet,
worin
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R14 Wasserstoff- Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato­ men bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mindestens 2-fach durch die oben aufge­ führten Reste substituiert ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)H2N-NH-CH2-A (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure überführt,
und abschließend mit Bleitetraacetat/BF3 × Ether oxidiert und cyclisiert,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
D-CH2-A (VI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR15R16R17, ZnR18, Iod oder Triflat steht,
worin
R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
und
R18 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R1-T (VIII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
im Fall L = SnR15R16R17 oder ZnR18
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR15'R16'R17', ZnR18' oder BR19R20steht,
worin
R15', R16', R17' und R18' die oben angebene Bedeutung von R15, R16, R17
und R18 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei­ spielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [A] eignen sich im allge­ meinen inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlor­ ethan oder Trichlorethylen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, Koh­ lenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfrak­ tionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzuset­ zen. Bevorzugt für den ersten Schritt des Verfahrens [A] sind Ethanol und THF; für die Cyclisierung Dichlormethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen Carbonsäuren wie beispielsweise Essig­ säure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff. Bevorzugt ist Essigsäure.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethyl­ formamid.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd­ alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium­ carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl- (C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erd­ ölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexame­ thylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzu­ setzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Di­ oxan oder Dimethoxyethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl2((C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (VI) und (VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise bekannt oder können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L' die oben angegebene Bedeutung von L hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in Analogie zu dem oben aufgeführten Verfahren [C] umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind teilweise bekannt oder im Fall der Stannyle neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa)
in welcher
R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben,
L'' für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Iod steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
(SnR15R16R17)2 (X)
in welcher
R15, R16, R17 die oben angegebene Bedeutung haben
wie oben beschrieben unter Palladiumkatalyse umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIIa) und (IX) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi­ niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch­ geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, im Falle des DIBAH, 0°C, Raumtemperatur im Falle des NaBH4, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Darüberhinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Dona­ toren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im all­ gemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroperussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksen­ kung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsge­ mäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel stei­ gern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Dona­ toren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran­ kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin­ suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß­ erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran­ kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischä­ mische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behand­ lung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels­ weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchun­ gen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit kollagenstimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen be­ stimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.
Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla­ genase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipettiert. Nach Ende der 10-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.
Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl.
Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral­ arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substan­ zen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh­ rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreicheres Zitratplasma (PRP).
Für diese Untersuchungen wurden 445 µl PRP und 5 µl der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggrega­ tion nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 50 µl Kollagen, einem aggregationsaus­ lösenden Agens, versetzt, und die Veränderung der optischen Dichte erfaßt. Zur quantitativen Ausweitung wurde der maximale Aggregationsresponse ermittelt und daraus die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärme­ dizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie­ lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 5-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan
200 ml sec-Butyllithium (Lösung 1.3 M in Cyclohexan, 260 mmol) wurden zu einer Lösung von 34.4 g 2-(2-Furyl)-1,3-dioxan (224 mmol, erhältlich aus Furfural und Propan-1,3-diol) in 320 ml THF bei -70°C in 20 min zugetropft. Die Lösung wurde 30 min bei -20°C erwärmt, dann wieder auf -78°C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 60.8 ml Tributylstannylchlorid in 160 ml THF in 30 min zugetropft, wonach man die Mischung auf RT erwärmen ließ. Nach 2.5 h wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, und der Rückstand destilliert (Kp0.8 180°C). Man erhält 93 g.
Beispiel II 3-(5-(1,3-Dioxolan-2-yl)furan-2-yl)indazol
10 g (41 mmol) 3-Iodindazol (U. Wrzeciono et al., Pharmazie 1979, 34, 20) werden unter Argon in 125 ml DMF gelöst, mit 0.7 g Pd(PPh3)4 versetzt und 15 min gerührt. Man gibt 19.4 g (43.9 mmol) 2-(5-Tributylstannyl-2-furanyl)-1,3-dioxolan hinzu und rührt 2 Stunden bei 100°C. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert auf Kieselgel mit Toluol und Toluol/Essigester-Gemischen als Eluens. Man erhält 10 g (90.3% d. Th.) 3-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-yl)furyl)indazol.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester = 4 : 1): 0.1
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-indazol
Man gibt zu einer Suspension von 355 mg NaH (60-proz. in Paraffin) in 10 ml DMF unter Argon eine Lösung von 2 g (7.41 mmol) 3-(5-(1,3-Dioxolan-2- yl)furan-2-yl)indazol in 10 ml DMF und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 1.5 g 2-Cyanobenzylbromid hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 100°C, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rück­ stand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemischen als Eluens.
Man erhält 2.1 g (73.5% d. Th.) eines Öls.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1): 0.63.
Beispiel 2 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)-indazol
Man löst 2.1 g (5.5 mmol) von 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-indazol in 20 ml Aceton und gibt 40 ml 50-proz. Essigsäure hinzu. Man kocht eine Stunde, gibt in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit NaHCO3-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und erhält 1.61 g (89% d. Th.) eines Feststoffs.
Mp: 137°C
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 4 : 1): 0.4
Beispiel 3 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol
Man suspendiert 0.8 g (2.44 mmol) 1-(2-Cyanobenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)- indazol in 50 ml Propanol und gibt bei 0°C langsam 0.8 g NaBH4 hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemischen als Eluens.
Man erhält 600 mg (75% d. Th.) Kristalle.
Mp. 147°C
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1): 0.52.
Beispiel 4 1-Benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazol
661 mg 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-tributylstannyl-furan (1.54 mmol) (M. Yamamoto, H. Izukawa, M. Saiki, K. Yamada, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1988, 560), 431.5 mg 1-Benzyl-3-iodindazol (1.29 mmol) und 90 mg Tetrakistriphenylphosphin­ palladium (0.078 mmol) in 2.5 ml DMF unter Argon wurden 10 h bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und ein­ geengt. Nach Chromatographie (SiO2; Petrolether : Essigester 9 : 1) erhält man 381.3 mg eines viskösen Öls.
Rf: 0.16 (Hexan/Essigester 3 : 1)
Beispiel 5 1-Benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazol
336 mg 1-Benzyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl]-indazol (0.97 mmol) wurden mit ein paar Kristalle p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Aceton und 0.3 ml Wasser 20 h auf Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ether ver­ setzt. Die organische Phase wurde mit wenig Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert langsam. Die Kristalle wurden mit wenig Ether gewaschen und in vacuo getrocknet: 210.4 mg.
Rf: 0.24 (Hexan/Essigester 3 : 1)
Mp: 97-99°C.
Beispiel 6 1-[5-(1-Benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanol
300 l einer MeLi-Lösung (1.6M in Ether; 0.480 mmol) wurden zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung von 1-Benzyl-3-(5-formylfuran-2-yl)-indazol (134.1 mg; 0.44 mmol) in 3 ml THF zugetropft. Nach 10 mn wurde die Mischung mit NH4Claq versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2; Petrolether: Essigester 2 : 1) erhält man 133 mg eines viskösen Öl.
Rf: 0.11 (Hexan/Essigester 3 : 1)
MS (CI, NH3): 319 (M+H⁺, 100).
Beispiel 7 3-(5-Acetylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol
Eine Mischung von 1-[5-(1-Benzylindazol-3-yl)-furan-2-yl]-ethanol (51.2 mg; 0.160 mmol) und 250 mg MnO2 (2.9 mmol) in 2 ml CHCl3 wurde auf Rückfluß erhitzt. Nach 12 h wurden erneut 250 mg MnO2 zugegeben. Nach weiteren 12 h wurde die Mischung durch Celite filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographiert (SiO2; Petrolether: Essigester 3 : 1). Man erhält 29.8 mg eines hell-gelben Feststoffs.
Rf: 0.21 (Hexan/Essigester 3 : 1)
Mp: 99-100°C.
Beispiel 8 3-(5-Azidomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol
195.1 mg 1-Benzyl-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol (0.64 mmol) (Kuo S. C., Yu Lee F., Teng C.-M. EP 0 667 345 A1), 252 mg Triphenylphosphin (0.96 mmol) und 60.3 mg Natriumazid (0.93 mmol) wurden in 2.5 ml DMF gelöst. 308.4 mg Tetrabrommethan wurden zugegeben und die resultierende Mischung 20 h bei RT rühren lassen. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wurde sie mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2; Cyclohexan : Essigester 2 : 1) erhält man 206.7 mg eines viskösen Öls, die langsam fest wird.
Rf: 0.63 (Hexan/Essigester 1 : 1)
Mp 51-52°C.
Beispiel 9 3-(5-Aminomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol
121.5 mg 3-(5-Azidomethylfuran-2-yl)-1-benzyl-indazol (0.369 mmol) und 102 mg Triphenylphosphin (0.389 mmol) wurden in 1 ml THF 3.5 h rühren lassen. 10 µl Wasser wurden dann zugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion mit Ether und HClaq 0.3M versetzt. Der abfiltrierten Feststoff und die wäßrige Phase wurden vereinigt und mit NaOH 2M alkalisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit wenig Wasser dann mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 79.9 mg eines gelben Öls.
Beispiel 10 1-Benzyl-3-(5-nitrofuran-2-yl)-indazol
800 mg 5-Nitrofuran-2-yl-phenylketon-benzylhydrazone (Gemisch E+Z, 2.49 mmol) wurden in 35 ml Dichlormethan gelöst. 1.99 g Bleitetraacetat (4.49 mmol) und 15.6 ml BF3-Etherat (50% in Ether, 62 mmol) wurden zugegeben und die Mischung 1 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktions­ mischung auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt und mit 0.2M NaOH, dann Wasser, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie erhält man 140 mg gelbe Kristalle.
Rf: 0.20 (Petrolether/Essigester 10 : 1)
Mp: 148-151°C (Zersetzung).
Analog wurden hergestellt:

Claims (8)

  2. 1. 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    in welcher
    A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    R1 für einen Rest der Formel
    steht,
    worin
    R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen be­ deutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
    Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
    worin
    R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
    bedeutet,
    worin
    R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
    R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen be­ deutet,
    und
    R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    oder
    R4 eine Gruppe der Formel
    bedeutet,
    worin
    R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und
    a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
    oder
    R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
    worin
    R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
    bilden,
    worin
    R14 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
    und deren isomere Formen und Salze,
    mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ koxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder min­ destens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.
  3. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
    A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl, Nitro, Trifluormethyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Al­ koxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    R1 für einen Rest der Formel
    steht,
    worin
    R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
    Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
    worin
    R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
    bedeutet,
    worin
    R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und
    R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    oder
    R4 eine Gruppe der Formel
    bedeutet
    worin
    R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und
    a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
    oder
    R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
    worin
    R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
    bilden,
    worin
    R14 Wasserstoff-Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und deren isomere Formen und Salze,
    mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ koxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder min­ destens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.
  4. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
    A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Carboxyl, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy der Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    R1 für einen Rest der Formel
    steht,
    worin
    R4 einen Rest der Formel -CH(OH)-CH3 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Hydroxy, Methyl oder Methoxy substi­ tuiert ist, oder
    Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Azido oder durch einen Rest der Formel -OR5 substituiert ist,
    worin
    R5 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR6R7R8,
    bedeutet,
    worin
    R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu­ ten,
    R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    und
    R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    oder
    R4 eine Gruppe der Formel
    bedeutet,
    worin
    R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R12 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    und
    a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
    oder
    R4 die Gruppe der Formel -CH2-OR13 bedeutet,
    worin
    R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel
    bilden,
    worin
    R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und deren isomere Formen und Salze,
    mit der Maßgabe, daß R4 nur dann für die Gruppe der Formel -CH2-OR13 stehen darf, wenn A entweder für Phenyl steht, das durch Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, Carboxyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ koxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder min­ destens 2-fach durch die oben aufgeführten Reste substituiert ist.
  5. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)H2N-NH-CH2-A (II)in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    in welcher
    A, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure über­ führt,
    und abschließend mit Bleitetraacetat/BF3 × Ether oxidiert und cyclisiert,
    oder
    [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)D-CH2-A (VI)in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat
    und
    D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder
    [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    in welcher
    A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    L für einen Rest der Formel -SnR15R16R17, ZnR18, Iod oder Triflat steht,
    worin
    R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
    und
    R18 Halogen bedeutet,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)R1-T (VIII)in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat
    und
    im Fall L = SnR15R16R17 oder ZnR18
    T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
    und
    im Fall L = Jod oder Triflat
    T für einen Rest der Formel SnR15'R16'R17', ZnR18' oder BR19R20steht,
    worin
    R15', R16', R17' und R18' die oben angebene Bedeutung von R15, R16, R17 und R18 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
    R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit je­ weils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
    in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
    und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Sub­ stituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxida­ tion, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
  6. 5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) gemäß Anspruch 1.
  7. 6. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung aus der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und minde­ stens einem organischen Nitrat oder einem NO-Donator.
  8. 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardio­ vaskulären Erkrankungen.
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