JP4472346B2 - ベータ−ラクタマーゼの阻害剤として活性である新規な複素環化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、ベータ−ラクタマーゼ阻害特性を賦与されていて、そのためβ−ラクタマーゼを産生する病原菌と戦う際のその効力を補強するために種々のβ−ラクタム型の抗菌性化合物と組み合わせた形で、感染症と戦う際にまたはそれらの予防において有用である、複素環化合物に関する。
細菌感染の治療において、ペニシリン型の化合物であってもセファロスポリン型の化合物であっても、β−ラクタム型の抗生物質の酵素的不活化は、この型の化合物に対する障害であることは、周知である。この不活化は、β−ラクタムの分解過程から成り、そしてそれによって細菌が治療に対して抵抗性になることができるメカニズムの一つを構成する。そのためこの酵素を阻害することができる薬剤をβ−ラクタム型の抗菌剤と組み合わせることによってこの酵素的過程に対抗して作用することが望ましい。β−ラクタマーゼの阻害剤をβ−ラクタム型の抗生物質と組み合わせて使用するとき、こうして特定の微生物に対するその効力を補強することができる。
そのため本発明は、式（Ｉ）：
｛式中：
Ｒ1は、水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、（ＣＨ2）n'Ｒ5または
基を表し、
Ｒは、場合によりピリジルもしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、全部で３ないし９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６ないし１０個の炭素原子を含有するアリールまたは７ないし１
１個の炭素原子を含有するアラルキル、によって構成される群から選択され、アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を含有するアルコキシもしくは１もしくはそれ以上のハロゲン原子、によって置換されていてもよく、
Ｒ6およびＲ7は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子、場合によりカルバモイル、ウレイドまたはジメチルアミノ基によって置換されていてもよい１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、６ないし１０個の炭素原子を含有するアリールおよび７ないし１１個の炭素原子を含有するアラルキル、ならびにピリジル基によって置換された１な
いし６個の炭素原子を含有するアルキル基、によって構成される群から選択され、
ｎ’は、１または２に等しく、そして
Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ、ＯＲ、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＯＣＯＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＲ
、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＮＨ−ＣＯＯＲ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲまたはＮＨＣＯＮＨ2基（Ｒ、Ｒ6
およびＲ7は、上記のとおりである）によって構成される群から選択され；
Ｒ2は、水素原子または（ＣＨ2）n'1 Ｒ5基（ｎ'1は、０、１または２に等しく、そし
てＲ5は、上記のとおりである）を表し；
Ｒ3は、水素原子または１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
Ａは、Ｒ1およびＲ2を有する２個の炭素の間の結合または
基［Ｒ4は、水素原子または（ＣＨ2）n'1 Ｒ5基（ｎ'1およびＲ5は、上記のとおりである）を表し、点線は、置換基Ｒ1およびＲ2を有する炭素の一方または他方との場合による付加的な結合を表す］を表し；
ｎは、１または２に等しく；
Ｘは、炭素原子によって窒素原子に結合した二価−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−基を表し、
Ｂは、酸素原子によってカルボニルに結合した二価−Ｏ−（ＣＨ2）n"−基、窒素原子
によってカルボニルに結合した−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−または−ＮＲ8−Ｏ−基を表し、
ｎ”は、０または１に等しく、そしてＲ8は、−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−の場合には水素、
ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＯmＲ、ＯＳｉＲaＲbＲcおよびＳｉＲaＲbＲc基によって構成される群から選択され、そして−ＮＲ8
−Ｏ−の場合には水素、Ｒ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＳｉＲaＲbＲc基によって構成される群から選択され、Ｒa、ＲbおよびＲcは、個々に、１ないし６個の炭素原子を含有する
直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基または６ないし１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、Ｒは、前述のとおりであり、そしてｍは、０、１または２に等しく、
Ｙは、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ
ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、Ｃ
Ｈ2テトラゾール、保護されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2
ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基によって構成される群から選択され、
Ｙ1は、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2およびＳＯ3Ｈ基によって構成される群から選択され、
Ｙ2は、ＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）およびＰＯ（ＯＨ）（
Ｒ）基によって構成される群から選択され、
Ｙ3は、以下の基：テトラゾール、Ｒによって置換されたテトラゾール、スクアレート
（ｓｑｕａｒａｔｅ）、ＮＨまたはＮＲテトラゾール、Ｒ基によって置換されたＮＨまたはＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ2ＲおよびＮＲＳＯ2Ｒ、によって構成される群から選択され、Ｒは、上記のとおりであり；
ｎが１に等しく、そしてＡが
基（ここでＲ4は、水素原子である）を表し、そして
− Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、０または１である）を表す
か、
− またはＸが−ＣＯ−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、１であり、そしてＲ8
は、イソプロピル基である）を表すか、
− またはＸが−ＣＯ−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、０であり、そしてＲ8
は、水素またはフェニルである）を表すとき、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同時に３つすべてが水素原子を表しはしない｝
に相当する化合物、ならびにこれらの化合物の無機または有機塩基または酸との塩、ならびに適宜提供されることができる形の分子内（ｉｎｔｅｒｎａｌ）塩に関する。
Ｒ1は、水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、（ＣＨ2）n'Ｒ5または
Ｒは、場合によりピリジルもしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、全部で３ないし９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６ないし１０個の炭素原子を含有するアリールまたは７ないし１
１個の炭素原子を含有するアラルキル、によって構成される群から選択され、アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を含有するアルコキシもしくは１もしくはそれ以上のハロゲン原子、によって置換されていてもよく、
Ｒ6およびＲ7は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子、場合によりカルバモイル、ウレイドまたはジメチルアミノ基によって置換されていてもよい１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、６ないし１０個の炭素原子を含有するアリールおよび７ないし１１個の炭素原子を含有するアラルキル、ならびにピリジル基によって置換された１な
いし６個の炭素原子を含有するアルキル基、によって構成される群から選択され、
ｎ’は、１または２に等しく、そして
Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ、ＯＲ、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＯＣＯＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＲ
、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＮＨ−ＣＯＯＲ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲまたはＮＨＣＯＮＨ2基（Ｒ、Ｒ6
およびＲ7は、上記のとおりである）によって構成される群から選択され；
Ｒ2は、水素原子または（ＣＨ2）n'1 Ｒ5基（ｎ'1は、０、１または２に等しく、そし
てＲ5は、上記のとおりである）を表し；
Ｒ3は、水素原子または１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
Ａは、Ｒ1およびＲ2を有する２個の炭素の間の結合または
ｎは、１または２に等しく；
Ｘは、炭素原子によって窒素原子に結合した二価−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−基を表し、
Ｂは、酸素原子によってカルボニルに結合した二価−Ｏ−（ＣＨ2）n"−基、窒素原子
によってカルボニルに結合した−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−または−ＮＲ8−Ｏ−基を表し、
ｎ”は、０または１に等しく、そしてＲ8は、−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−の場合には水素、
ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＯmＲ、ＯＳｉＲaＲbＲcおよびＳｉＲaＲbＲc基によって構成される群から選択され、そして−ＮＲ8
−Ｏ−の場合には水素、Ｒ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＳｉＲaＲbＲc基によって構成される群から選択され、Ｒa、ＲbおよびＲcは、個々に、１ないし６個の炭素原子を含有する
直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基または６ないし１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、Ｒは、前述のとおりであり、そしてｍは、０、１または２に等しく、
Ｙは、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ
ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、Ｃ
Ｈ2テトラゾール、保護されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2
ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基によって構成される群から選択され、
Ｙ1は、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2およびＳＯ3Ｈ基によって構成される群から選択され、
Ｙ2は、ＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）およびＰＯ（ＯＨ）（
Ｒ）基によって構成される群から選択され、
Ｙ3は、以下の基：テトラゾール、Ｒによって置換されたテトラゾール、スクアレート
（ｓｑｕａｒａｔｅ）、ＮＨまたはＮＲテトラゾール、Ｒ基によって置換されたＮＨまたはＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ2ＲおよびＮＲＳＯ2Ｒ、によって構成される群から選択され、Ｒは、上記のとおりであり；
ｎが１に等しく、そしてＡが
− Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、０または１である）を表す
か、
− またはＸが−ＣＯ−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、１であり、そしてＲ8
は、イソプロピル基である）を表すか、
− またはＸが−ＣＯ−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、０であり、そしてＲ8
は、水素またはフェニルである）を表すとき、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同時に３つすべてが水素原子を表しはしない｝
に相当する化合物、ならびにこれらの化合物の無機または有機塩基または酸との塩、ならびに適宜提供されることができる形の分子内（ｉｎｔｅｒｎａｌ）塩に関する。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、２０００年８月１日出願のフランス国出願番号第００１０１２１号の優先権を主張している２００１年７月２４日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＦＲ０１／０２４１８号中に記載され、クレームされている。
式（Ｉ）の化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオ異性体の形、またはエナンチオマーの混合物、特にラセミ化合物、またはジアステレオ異性体の混合物、の形で提供される。さらに、一方で個々についている置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4と他方でＸと
は、これらが固定されている環に関してシスおよび／またはトランス位にあることができて、そのため式（Ｉ）の化合物は、シス異性体またはトランス異性体または混合物の形で提供される。
は、これらが固定されている環に関してシスおよび／またはトランス位にあることができて、そのため式（Ｉ）の化合物は、シス異性体またはトランス異性体または混合物の形で提供される。
１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基は、メチル、エチル基、ならびにプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルの直鎖、分枝鎖または環状基を意味する。
３ないし９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基は、例えばアリル基、また
はブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニル基を意味する。
６ないし１０個の炭素原子を含有するアリール基は、フェニルまたはナフチル基を意味する。
７ないし１１個の炭素原子を含有するアラルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはメチルナフチル基を意味する。
１ないし６個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基は、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、ならびにブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味する。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
３ないし９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基は、例えばアリル基、また
はブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニル基を意味する。
６ないし１０個の炭素原子を含有するアリール基は、フェニルまたはナフチル基を意味する。
７ないし１１個の炭素原子を含有するアラルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはメチルナフチル基を意味する。
１ないし６個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基は、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基、ならびにブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味する。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
スクアレート（ｓｑｕａｒａｔｅ）基は、式：
の基を意味する。
式（Ｉ）の生成物の酸との塩としては、なかんずく塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸もしくはリン酸のような鉱酸、またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンおよびエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンおよびパラトルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、のような有機酸を用いて形成される塩に言及することができる。
式（Ｉ）の生成物の塩基との塩としては、なかんずく、例えば水酸化ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムのような無機（ｍｉｎｅｒａｌ）塩基を用いて、または例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基を用いて形成される塩、あるいはまたアルキル−ホスホニウム、アリール−ホスホニウム、アルキル−アリール−ホスホニウム、アルケニル−アリール−ホスホニウムのようなホスホニウム塩、またはテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムの塩のような第四級アンモニウム塩、に言及することができる。
ウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムのような無機（ｍｉｎｅｒａｌ）塩基を用いて、または例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基を用いて形成される塩、あるいはまたアルキル−ホスホニウム、アリール−ホスホニウム、アルキル−アリール−ホスホニウム、アルケニル−アリール−ホスホニウムのようなホスホニウム塩、またはテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムの塩のような第四級アンモニウム塩、に言及することができる。
本発明の主題は、病原菌によるβ−ラクタマーゼの産生を阻害することを目的とする薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に受容できる塩の使用である。
本発明の主題はまた、ヒトまたは動物における細菌感染の治療を目的とする薬剤の製造のための、病原菌によるβ−ラクタマーゼの産生を阻害する式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に受容できる塩の使用でもある。
本発明の主題はまた、ヒトまたは動物における細菌感染の治療を目的とする薬剤の製造のための、病原菌によるβ−ラクタマーゼの産生を阻害する式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に受容できる塩の使用でもある。
本発明の特定の主題は、化合物が、ｎが１に等しく、そしてＡおよびＲ2が上記のとお
りであり、Ｒ3が水素原子を表し、Ｒ1が水素原子、ＣＯＯＲまたはＣＯＮＲ6Ｒ7基（Ｒ6
およびＲ7は、上記のとおりである）を表し、そしてＸが−Ｃ(Ｏ)−Ｂ−基［ここでＢは
、−Ｏ−(ＣＨ2)n"−または−ＮＲ8−(ＣＨ2)n"−基を表し、ｎ”は、０に等しく、そし
てＲ8は、上記のとおりの意味、そしてさらに特定的には意味Ｙ、Ｙ1およびＯＹ1、を有
する］を表す式（Ｉ）に相当し、さらに特定的にはこれらのうちから、化合物が、Ａが
基（ここでＲ4は、水素原子を表す）を表し、Ｒ2が水素原子を表し、そしてＢがＮＲ8−
（ＣＨ2）n"−基（ここでｎ”は、０に等しくそしてＲ8は、ＯＹ1基を表す）を表す式（
Ｉ）に相当する、ことを特徴とする、前に示したものに従う使用である。
りであり、Ｒ3が水素原子を表し、Ｒ1が水素原子、ＣＯＯＲまたはＣＯＮＲ6Ｒ7基（Ｒ6
およびＲ7は、上記のとおりである）を表し、そしてＸが−Ｃ(Ｏ)−Ｂ−基［ここでＢは
、−Ｏ−(ＣＨ2)n"−または−ＮＲ8−(ＣＨ2)n"−基を表し、ｎ”は、０に等しく、そし
てＲ8は、上記のとおりの意味、そしてさらに特定的には意味Ｙ、Ｙ1およびＯＹ1、を有
する］を表す式（Ｉ）に相当し、さらに特定的にはこれらのうちから、化合物が、Ａが
（ＣＨ2）n"−基（ここでｎ”は、０に等しくそしてＲ8は、ＯＹ1基を表す）を表す式（
Ｉ）に相当する、ことを特徴とする、前に示したものに従う使用である。
本発明の特定の主題は、化合物が、
- シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−プロパン酸、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル、
- シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル、
- トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプ
タン−６−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−２−オキソ−３−（スルホオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１
］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル、
- ６−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［
３.２.１］オクタン−７−オン、
- ６−［（メチルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ
ン−７−オン、
- ６−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［
３.２.１］オクタン−７−オン、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸ジフェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−［（フェニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビ
シクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−［（２−チエニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジア
ザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボン酸、
- トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボン酸メチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−
ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カル
ボキサミド、
- トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミ
ド、
- トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミ
ド、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸２−（２−ピリジニル）エチル、
- ６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７
−オン、
- ３−メトキシ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ
−３−イン−７−オン、
ならびにそれらの塩、
によって構成されるリストから選択されることを特徴とする、上記定義したとおりの使用である。
- シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−プロパン酸、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル、
- シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル、
- トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプ
タン−６−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−２−オキソ−３−（スルホオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１
］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル、
- ６−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［
３.２.１］オクタン−７−オン、
- ６−［（メチルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ
ン−７−オン、
- ６−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［
３.２.１］オクタン−７−オン、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸ジフェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−［（フェニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビ
シクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−［（２−チエニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジア
ザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボン酸、
- トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボン酸メチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−
ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カル
ボキサミド、
- トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミ
ド、
- トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミ
ド、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸２−（２−ピリジニル）エチル、
- ６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７
−オン、
- ３−メトキシ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ
−３−イン−７−オン、
ならびにそれらの塩、
によって構成されるリストから選択されることを特徴とする、上記定義したとおりの使用である。
本発明の主題はまた、薬剤内で、式（Ｉ）の化合物をペナム、ペネム、カルバペネム、セフェム、カルバセフェム、オキサセフェム、セファマイシンおよびモノバクタムによって構成される群から選択されるβ−ラクタム型の抗生物質と組み合わせることを特徴とする、上記定義したとおりの使用でもある。
β−ラクタムは、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン（ａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、メズロシリン、アパルシリン（ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ）、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アズロシリン（ａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン（ａｓｐｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン（ｎａｆｃｉｌｌｉｎ）またはピバンピシリンのようなペニシリン類、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）、セフォジジム（ｃｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ）、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セフォセリス（ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ）、セフルプレナム（ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ）、セフゾナム（ｃｅｆｕｚｏｎａｍ）、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフィキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフジニル（ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフポドキシム・アキセチル（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ａｘｅｔｉｌ）、セフポドキシム・プロキセチル（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌ）、セフテラム・ピボキシル（ｃｅｆｔｅｒａｍ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフェタメト・ピボキシル（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフカペン・ピボキシル（ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ）またはセフジトレン・ピボキシル（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル（ａｘｅｔｉｌ）、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）、ラタモキセフのようなセファロスポリン類、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）またはパニペネム（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ）のようなカルバペネム類およびアズトレオナム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ）およびカルモナム（ｃａｒｕｍｏｎａｍ）のようなモノバクタム類、ならびにそれらの塩を意味する。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩は、β−ラクタム型の抗生物質の投与と同時に、または別々に、好ましくはその後に、投与することができる。これは、２つの活性成分の混合物の形で、または２つの別々の活性成分の医薬品組み合わせ物の形で、実施することができる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩の用量は、もちろん広い制限内で変動することができ、そして当然のこととして各々の特定の場合に、個々の条件、および戦うべきβ−ラクタマーゼを産生する病原体に適合させなければならない。一般に日用量は、便宜上０.１ないしほぼ１０ｇの範囲であることができる。
さらに、式（Ｉ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤またはこの後者の薬学的に受容できる塩のβ−ラクタム型の抗生物質に対する比率もまた、広い制限内で変動することができて、各々の特定の場合に、個々の条件に適合させなければならない。一般に、ほぼ１：２０ないしほぼ１：１の範囲の比率が指示されなくてはならない。
上記定義したとおりの薬剤は、要求される投与法に適合させた、有機または無機不活性製剤用添加剤との混合物の医薬組成物の形で使用され、そして本発明の主題はまた、上記医薬組成物でもある。
これらの組成物は、固体または液体であることができて、例えばプレーンまたは糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェル、のようなヒトの医薬品において通常使用される製剤形で提供することができ、これらは、常法に従って製造される。本活性成分（単数または複数）は、滑石、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または非水性賦形剤、動物または植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤、分散または乳化剤、保存料、のような、これらの医薬組成物において通常使用される添加剤と混合することができる。
これらの組成物はまた、適当な溶剤、例えばパイロジエンを含まない（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）滅菌水、に即座に溶解させることを意図する凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）の形で提供することもできる。
これらの組成物は、固体または液体であることができて、例えばプレーンまたは糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェル、のようなヒトの医薬品において通常使用される製剤形で提供することができ、これらは、常法に従って製造される。本活性成分（単数または複数）は、滑石、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または非水性賦形剤、動物または植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤、分散または乳化剤、保存料、のような、これらの医薬組成物において通常使用される添加剤と混合することができる。
これらの組成物はまた、適当な溶剤、例えばパイロジエンを含まない（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）滅菌水、に即座に溶解させることを意図する凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）の形で提供することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、下記の工程を含む方法によって製造することができる：
ａ）場合によっては塩基の存在において、カルボニル化剤を式（II）：
｛式中：
Ｒ'1は、水素原子またはＣＮ、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、（ＣＨ2）n'Ｒ'5、
ＣＯＮＲ6Ｒ7または保護された
基を表し；
ｎ’、Ｒ6およびＲ7は、上記の定義を有し、そして
Ｒ’およびＲ'5は、各々、場合により存在する反応性官能基が保護されている上記のＲおよびＲ5の定義を有し；
Ｒ'2は、水素原子または（ＣＨ2）n'1Ｒ'5基（ｎ'1およびＲ'5は、上記のとおりである）を表し；
Ｒ3は、前述のとおりであり；
Ａ’は、Ｒ'1およびＲ'2を有する２個の炭素の間の結合または
基［Ｒ'4は、水素原子または（ＣＨ2）n'1Ｒ'5基を表し、ｎ'1およびＲ'5は、上記のとおりであり、点線は、置換基Ｒ'1およびＲ'2を有する炭素の一方または他方との、場合による結合を表す］を表し；
ｎは、前述のとおりであり；
ＨＺは、ＨＯ−（ＣＨ2）n"−、ＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n"−またはＨＮＲ'8−Ｏ−基を表し、ｎ”は、前述のとおりでありそしてＲ'8は、水素原子、保護されたＯＨ、Ｒ’
、ＯＲ’基、Ｙ’もしくはＯＹ’基［Ｙ’は、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ’、保護されたＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’、保護されたＣＨ2ＣＯ
ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ’、保護されたＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、Ｒ’によ
って置換されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ’、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ’）2、保護され
たＣＨ2ＳＯ3、保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＲ’）ＯＨ、保護されたＣＨ2ＰＯ（Ｒ’）ＯＨ、保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基から選択される］、Ｙ'1もしくはＯＹ'1基（Ｙ'1は、ＳＯ2Ｒ’、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ’、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ’および保護されたＳＯ3Ｈ基から選択される）、
Ｙ'2もしくはＯＹ'2基［Ｙ'2は、保護されたＰＯ（ＯＨ）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）
（ＯＲ’）、保護されたＰＯ（ＯＨ）Ｒ’またはＰＯ（ＯＲ’）2基を表す］、またはＹ'3基（Ｙ'3は、保護されたテトラゾール、Ｒ’基によって置換されたテトラゾール、保護されたＮＨまたはＮＲ’テトラゾール、Ｒ’基によって置換されたＮＨまたはＮＲ’テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ’およびＮＲ’ＳＯ2Ｒ’基から選択される）を表し、Ｒ’は、上記のとおりである｝
の化合物と反応させて、式：
［式中：
Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ａ’およびｎは、上記と同一の意味を有し、そしてＸ1は、水素原子であり、Ｘ2は、−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3は、カルボニル化剤の残基を表す）を表すか、
またはＸ2は、−ＺＨ基であり、そしてＸ1は、ＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3は、前述のとおりである）を表す］の中間化合物を得る工程；
ａ）場合によっては塩基の存在において、カルボニル化剤を式（II）：
Ｒ'1は、水素原子またはＣＮ、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、（ＣＨ2）n'Ｒ'5、
ＣＯＮＲ6Ｒ7または保護された
ｎ’、Ｒ6およびＲ7は、上記の定義を有し、そして
Ｒ’およびＲ'5は、各々、場合により存在する反応性官能基が保護されている上記のＲおよびＲ5の定義を有し；
Ｒ'2は、水素原子または（ＣＨ2）n'1Ｒ'5基（ｎ'1およびＲ'5は、上記のとおりである）を表し；
Ｒ3は、前述のとおりであり；
Ａ’は、Ｒ'1およびＲ'2を有する２個の炭素の間の結合または
ｎは、前述のとおりであり；
ＨＺは、ＨＯ−（ＣＨ2）n"−、ＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n"−またはＨＮＲ'8−Ｏ−基を表し、ｎ”は、前述のとおりでありそしてＲ'8は、水素原子、保護されたＯＨ、Ｒ’
、ＯＲ’基、Ｙ’もしくはＯＹ’基［Ｙ’は、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ’、保護されたＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’、保護されたＣＨ2ＣＯ
ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ’、保護されたＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、Ｒ’によ
って置換されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ’、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ’）2、保護され
たＣＨ2ＳＯ3、保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＲ’）ＯＨ、保護されたＣＨ2ＰＯ（Ｒ’）ＯＨ、保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基から選択される］、Ｙ'1もしくはＯＹ'1基（Ｙ'1は、ＳＯ2Ｒ’、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ’、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ’および保護されたＳＯ3Ｈ基から選択される）、
Ｙ'2もしくはＯＹ'2基［Ｙ'2は、保護されたＰＯ（ＯＨ）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）
（ＯＲ’）、保護されたＰＯ（ＯＨ）Ｒ’またはＰＯ（ＯＲ’）2基を表す］、またはＹ'3基（Ｙ'3は、保護されたテトラゾール、Ｒ’基によって置換されたテトラゾール、保護されたＮＨまたはＮＲ’テトラゾール、Ｒ’基によって置換されたＮＨまたはＮＲ’テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ’およびＮＲ’ＳＯ2Ｒ’基から選択される）を表し、Ｒ’は、上記のとおりである｝
の化合物と反応させて、式：
Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ａ’およびｎは、上記と同一の意味を有し、そしてＸ1は、水素原子であり、Ｘ2は、−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3は、カルボニル化剤の残基を表す）を表すか、
またはＸ2は、−ＺＨ基であり、そしてＸ1は、ＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3は、前述のとおりである）を表す］の中間化合物を得る工程；
ｂ）前工程で得た中間体を塩基の存在において環化させる工程；
および、ここで：
ｃ）場合によって、適当な順序で下記の反応の１またはそれ以上を工程ａ）の前および／または工程ｂ）の後に実施する：
−反応官能基の保護、
−反応官能基の脱保護、
−エステル化、
−けん化、
−硫酸化、
−リン酸化、
−アミド化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、
−アシル化、
−スルホニル化；
−アルキル化；
−二重結合の導入；
−尿素基の形成；
−テトラゾール基の導入；
−カルボン酸の還元；
−アミドのニトリルへの脱水；
−塩化（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）；
−イオン交換；
−ジアステレオ異性体の分割または分離；
−スルフィドのスルホキシドおよび／またはスルホンへの酸化。
および、ここで：
ｃ）場合によって、適当な順序で下記の反応の１またはそれ以上を工程ａ）の前および／または工程ｂ）の後に実施する：
−反応官能基の保護、
−反応官能基の脱保護、
−エステル化、
−けん化、
−硫酸化、
−リン酸化、
−アミド化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、
−アシル化、
−スルホニル化；
−アルキル化；
−二重結合の導入；
−尿素基の形成；
−テトラゾール基の導入；
−カルボン酸の還元；
−アミドのニトリルへの脱水；
−塩化（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）；
−イオン交換；
−ジアステレオ異性体の分割または分離；
−スルフィドのスルホキシドおよび／またはスルホンへの酸化。
カルボニル化剤として、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルまたはｐ−ニトロフェニルのようなクロロギ酸アリール、クロロギ酸ベンジルのようなクロロギ酸アラルキル、クロロギ酸メチルまたはアリルのようなクロロギ酸アルキルまたはアルケニル、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのようなアルキルジカーボネート、カルボニル−ジイミダゾールおよびこれらの混合物類のような試薬を使用することができる。
反応は、好ましくは、形成される酸を中和する塩基または塩基の混合物の存在下で起こる。それは、特に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなアミンであることができる。しかしながら、操作はまた、塩基として式IIの出発生成物を使用して実施することもできる。そのときは、これを過剰に使用する。具体的な説明は、実験の部に示す。
場合によって、式IIの生成物を酸塩、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩、の形で使用する。
場合によって、式IIの生成物を酸塩、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩、の形で使用する。
工程ｂ）における塩基として、アミン、あるいはまたアルカリまたはアルカリ−土類金属の水素化物、アルコラート、アミドまたは炭酸塩を使用することもできる。
アミンは、例えば上記のリストから選択することができる。
水素化物としては、特に水素化ナトリウムまたはカリウムを使用することができる。
アルカリ金属アルコラートとしては、好ましくはカリウムｔ−ブチラートを使用する。
アルカリ金属アミドとしては、特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用することができる。
炭酸塩としては、特に炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウムを使用することができる。
アミンは、例えば上記のリストから選択することができる。
水素化物としては、特に水素化ナトリウムまたはカリウムを使用することができる。
アルカリ金属アルコラートとしては、好ましくはカリウムｔ−ブチラートを使用する。
アルカリ金属アミドとしては、特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用することができる。
炭酸塩としては、特に炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウムを使用することができる。
場合によって、式IIIの中間体をカルボニル化反応中に発生する酸塩、そして特に塩酸
塩、の形で得ることができる。このときはそれをこの形で環化反応に使用する。
場合によって、環化は、式IIIの中間体を単離することなく実施することができる。
工程ｃ）において言及した反応は、一般的には標準反応であって、これらは、当業者には周知である。
場合により保護するために好都合である反応性官能基は、カルボン酸、アミン、アミド、ヒドロキシおよびヒドロキシルアミン官能基である。
塩、の形で得ることができる。このときはそれをこの形で環化反応に使用する。
場合によって、環化は、式IIIの中間体を単離することなく実施することができる。
工程ｃ）において言及した反応は、一般的には標準反応であって、これらは、当業者には周知である。
場合により保護するために好都合である反応性官能基は、カルボン酸、アミン、アミド、ヒドロキシおよびヒドロキシルアミン官能基である。
酸官能基の保護は、特に、アルキルエステル、アリル、ベンジル、ベンズヒドリルまた
はｐ−ニトロベンジルエステルの形で実施する。
脱保護は、けん化、酸加水分解、水素化分解、あるいはまたパラジウムＯの可溶性錯体を使用する開裂によって実施する。
これらの保護および脱保護の実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
はｐ−ニトロベンジルエステルの形で実施する。
脱保護は、けん化、酸加水分解、水素化分解、あるいはまたパラジウムＯの可溶性錯体を使用する開裂によって実施する。
これらの保護および脱保護の実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
アミンおよびアミドの保護は、特に、ベンジル化誘導体の形、特にアリル、ベンジル、フェニルまたはｔｅｒｔブチルの、カルバメートの形、あるいはまたｔｅｒｔブチルジメチル、トリメチル、トリフェニルまたはジフェニルｔｅｒｔブチル−シリル誘導体のようなシリル化誘導体の形で、実施する。
脱保護は、保護基の性質に従って、液体アンモニア中のナトリウムもしくはリチウムにより、水素化分解によるかもしくはパラジウム(Ｏ)の可溶性錯体を使用することにより、酸の作用により、またはフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により、実施する。
実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
ヒドロキシルアミンの保護は、特にベンジルまたはアリルエーテルの形で実施する。
エーテルの開裂は、水素化分解によるかまたはパラジウム(Ｏ)の可溶性錯体を使用することによって実施する。
具体的な説明を下記の実験の部に示す。
脱保護は、保護基の性質に従って、液体アンモニア中のナトリウムもしくはリチウムにより、水素化分解によるかもしくはパラジウム(Ｏ)の可溶性錯体を使用することにより、酸の作用により、またはフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により、実施する。
実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
ヒドロキシルアミンの保護は、特にベンジルまたはアリルエーテルの形で実施する。
エーテルの開裂は、水素化分解によるかまたはパラジウム(Ｏ)の可溶性錯体を使用することによって実施する。
具体的な説明を下記の実験の部に示す。
アルコールの保護は、標準的な方法で、エーテル、エステルまたは炭酸エステルの形で実施する。エーテルは、アルキルまたはアルコキシアルキルエーテル、好ましくはメチルまたはメトキシエトキシメチルエーテル、アリールまたは好ましくはアラルキルエーテル、例えばベンジル、またはシリル化エーテル、例えば上記のシリル化誘導体、であることができる。エステルは、当業者には公知のいずれかの開裂可能なエステル、そして好ましくは酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステルまたはｐ−ニトロ安息香酸エステルであることができる。炭酸エステルは、例えば炭酸メチル、ｔｅｒｔブチル、アリル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジル、であることができる。
脱保護は、当業者には公知の手段、特にけん化、水素化分解、パラジウム(Ｏ)の可溶性錯体による開裂、酸媒質中での加水分解または、シリル化誘導体についてはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いる処理、によって実施する。
実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
硫酸化反応は、ピリジン中で操作して、ＳＯ3−ピリジンまたはＳＯ3−ジメチルホルムアミドのようなＳＯ3−アミン錯体の作用によって実施し、形成される塩、例えばピリジ
ン塩、を次に、例えば別のアミン、第四級アンモニウムまたはアルカリ金属の塩によって、交換することができる。実施例を実験の部に示す。
リン酸化（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｏｎ）反応は、例えば、クロロリン酸ジメチル、ジベンジルまたはジフェニルのようなクロロリン酸エステルの作用によって実施する。
ン塩、を次に、例えば別のアミン、第四級アンモニウムまたはアルカリ金属の塩によって、交換することができる。実施例を実験の部に示す。
リン酸化（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｏｎ）反応は、例えば、クロロリン酸ジメチル、ジベンジルまたはジフェニルのようなクロロリン酸エステルの作用によって実施する。
アミド化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）反応は、クロロギ酸アルキルまたはＥＤＣＩのような活性化剤を使用してカルボン酸から出発し、水酸化アンモニウムまたは適当なアミンまたはその酸塩の作用によって実施する。実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
アシル化およびスルホニル化反応は、ヒドロキシ尿素について、各々適当なカルボン酸のハロゲン化物もしくは無水物、または適当なスルホン酸のハロゲン化物の作用によって実施する。いくつかの実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
アルキル化反応は、ハロゲン化アルキルまたは、特に遊離もしくはエステル化カルボキシ基によって、置換されたハロゲン化アルキルの、ヒドロキシル化誘導体への作用によって実施する。具体的な説明を本明細書で後に実験の部に示す。
アルキル化反応は、ハロゲン化アルキルまたは、特に遊離もしくはエステル化カルボキシ基によって、置換されたハロゲン化アルキルの、ヒドロキシル化誘導体への作用によって実施する。具体的な説明を本明細書で後に実験の部に示す。
最後の、場合による、好ましくはＲ4およびＲ1を有する炭素原子の間にある二重結合の導入は、セレンのハロゲン化誘導体の作用とその後の当業者には公知の方法に従う酸化によって実施する。実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
置換基Ｒ8に関係する尿素基の形成は、好ましくは、遊離ＮＨについての適当なイソシ
アネートの作用によって実施する。実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
テトラゾール基の導入は、保護または置換されたテトラゾールのハロゲン化誘導体、好ましくはフッ素化誘導体、の作用によって実施する。脱保護は、水素化分解によって実施することができる。
アネートの作用によって実施する。実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
テトラゾール基の導入は、保護または置換されたテトラゾールのハロゲン化誘導体、好ましくはフッ素化誘導体、の作用によって実施する。脱保護は、水素化分解によって実施することができる。
酸のアルコールへの還元は、ボランの作用によるか、または混成無水物中間体を経て水素化ホウ素アルカリの作用によって実施することができる。混成無水物は、例えばクロロギ酸アルキルを使用して製造する。これの具体的な説明を実験の部に示す。
アミドのニトリルへの脱水は、カルボニル化および環化反応条件下で起こることができる。
アミドのニトリルへの脱水は、カルボニル化および環化反応条件下で起こることができる。
スルフィドのスルホキシドおよび／またはスルホンへの酸化は、メタクロロ過安息香酸または過フタル酸のような過酸または当業者には公知のいずれかの他の試薬の作用によって実施することができる。
酸による塩化は、適宜、可溶性相中の酸を化合物に加えることによって実施する。塩基による塩化は、酸官能基、特にカルボキシ、を含む化合物、またはスルホオキシ官能基もしくはリン酸誘導体を含む化合物、または酸特性を有する複素環を含む化合物のどれかに関係することができる。第一の場合には、操作は、先に言及したもののような適当な塩基を加えることによって実施する。第二の場合には、ピリジニウム塩は、ＳＯ3−ピリジン
錯体の作用中に直接得られ、そしてその他の塩は、このピリジニウム塩から得られる。いずれかの場合において、操作はまた、樹脂上のイオン交換によって実施することもできる。塩化の実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の分離は、当業者には公知の技術、特にクロマトグラフィー、に従って実施することができる。
錯体の作用中に直接得られ、そしてその他の塩は、このピリジニウム塩から得られる。いずれかの場合において、操作はまた、樹脂上のイオン交換によって実施することもできる。塩化の実施例を本明細書で後に実験の部に示す。
エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の分離は、当業者には公知の技術、特にクロマトグラフィー、に従って実施することができる。
先に記載した方法によるものに加えて、式（Ｉ）の化合物は、もちろん、最初にＲ’1
、Ａ’、Ｒ’2、Ｒ3およびＨＺが、人が製造することを望む化合物のそれらに直接（変換することなく）導く意味を有する式（II）の化合物を使用する方法によって得ることができる。場合によっては、上で言及した反応官能基を含有するであろうこれらの意味のものは、次に保護され、脱保護を環化工程ｂの終わりにまたは合成のいずれかの他の適切な時に行う。このとき保護および脱保護は、上記のように実施する。
このような方法を本明細書で後に実験の部に示す。
、Ａ’、Ｒ’2、Ｒ3およびＨＺが、人が製造することを望む化合物のそれらに直接（変換することなく）導く意味を有する式（II）の化合物を使用する方法によって得ることができる。場合によっては、上で言及した反応官能基を含有するであろうこれらの意味のものは、次に保護され、脱保護を環化工程ｂの終わりにまたは合成のいずれかの他の適切な時に行う。このとき保護および脱保護は、上記のように実施する。
このような方法を本明細書で後に実験の部に示す。
式（II）の生成物は、公知であるかまたは当業者には公知の方法に従って製造することができる。文献からの引用ならびに製法を本明細書で後に実験の部に示す。
下記の実施例は、本発明を具体的に説明するが、その範囲を限定するものではない。
下記の実施例は、本発明を具体的に説明するが、その範囲を限定するものではない。
下記の実施例においては、以下の省略形を使用した：
ＤＥＡＤ：アゾ−ジカルボン酸ジエチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボ−ジイミド塩酸塩
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＩＢＮ：２.２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル
Ｍ：モル分子質量（molar molecular masse）
ＭＳ：質量分析
ＥＩ：電子衝撃
ＳＩＭＳ：二次イオン質量分析
ＦＡＢ：高速原子衝突
ＤＥＡＤ：アゾ−ジカルボン酸ジエチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボ−ジイミド塩酸塩
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＩＢＮ：２.２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル
Ｍ：モル分子質量（molar molecular masse）
ＭＳ：質量分析
ＥＩ：電子衝撃
ＳＩＭＳ：二次イオン質量分析
ＦＡＢ：高速原子衝突
実施例１
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−プロパン酸ジフェニルメチル
３−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンプロパン酸の塩酸塩（Ｍ＝２９７.７ｇ）（日本国特許出願第Ｊ５４０９８７７２号に記載）３.１６ｇ（１０.６ミリモル）をエタノール１００ｍｌと混合して、反応媒質を１０℃まで冷却した。温度を８℃と１３℃との間に保持しながら、窒素流下で１５分かけてＮａＢＨ4 １.８４ｇを加えた。温度を周囲温度まで上昇させ、１時間３０分間接触させたままにした。さらにＮａＢＨ4 ３８０ｍｇを加えて、反応媒質を一晩周囲温度に放置した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて水５０ｍｌ中に取り込ませ、濃塩酸を使用してｐＨを１０から２に調整した。蒸発を再度減圧下で実施した。固体残留物（ほぼ１０.８ｇ）を
エタノール１００ｍｌで２回洗浄した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして３−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンプロパン酸の塩酸塩（Ｍ＝２９９.７ｇ）３.１０ｇを得、これは、収率９７％に相当した。
先に得た化合物３.１０ｇ（１０.３ミリモル）をエタノール１００ｍｌ中で希釈してから、エタノール３０ｍｌ中１０％Ｐｄ／Ｃを水素化前の（ｐｒｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ）重量で９００ｍｇ、それに加えた。
反応媒質を一晩常圧の水素雰囲気下に放置した後、触媒を濾過によって除去し、エタノールを減圧下での蒸発によって除去した。
トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンプロパン酸の塩酸塩（Ｍ＝２０９.６ｇ）
１.９０ｇ、すなわち収率８８％、を得た。
先に得た化合物１.７９ｇ（８.５４ミリモル）をエタノール２０ｍｌおよび水２０ｍｌと混合した。
次にｐＨがほぼ８.５になるまで濃ソーダを加えた。
次に、ｐＨを８と９との間に保持するためにクロロギ酸アリル１ｍｌおよび濃ソーダを加えた。
反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、水性相を、濃塩酸を加えることによってｐＨ２まで酸性化して、酢酸エチルで再抽出した。乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物１.６９ｇを得て、これをジクロロメタンとエタノールとの混合物中に取り込ませ
、続いて濾過し、そして溶媒を減圧下で再蒸発させた。
こうしてトランス−３−ヒドロキシ−１−［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンプロパン酸（Ｍ＝２５７ｇ）１.４０ｇ、すなわち収率６０％、を得た。
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−プロパン酸ジフェニルメチル
３−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンプロパン酸の塩酸塩（Ｍ＝２９７.７ｇ）（日本国特許出願第Ｊ５４０９８７７２号に記載）３.１６ｇ（１０.６ミリモル）をエタノール１００ｍｌと混合して、反応媒質を１０℃まで冷却した。温度を８℃と１３℃との間に保持しながら、窒素流下で１５分かけてＮａＢＨ4 １.８４ｇを加えた。温度を周囲温度まで上昇させ、１時間３０分間接触させたままにした。さらにＮａＢＨ4 ３８０ｍｇを加えて、反応媒質を一晩周囲温度に放置した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて水５０ｍｌ中に取り込ませ、濃塩酸を使用してｐＨを１０から２に調整した。蒸発を再度減圧下で実施した。固体残留物（ほぼ１０.８ｇ）を
エタノール１００ｍｌで２回洗浄した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして３−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンプロパン酸の塩酸塩（Ｍ＝２９９.７ｇ）３.１０ｇを得、これは、収率９７％に相当した。
先に得た化合物３.１０ｇ（１０.３ミリモル）をエタノール１００ｍｌ中で希釈してから、エタノール３０ｍｌ中１０％Ｐｄ／Ｃを水素化前の（ｐｒｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ）重量で９００ｍｇ、それに加えた。
反応媒質を一晩常圧の水素雰囲気下に放置した後、触媒を濾過によって除去し、エタノールを減圧下での蒸発によって除去した。
トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンプロパン酸の塩酸塩（Ｍ＝２０９.６ｇ）
１.９０ｇ、すなわち収率８８％、を得た。
先に得た化合物１.７９ｇ（８.５４ミリモル）をエタノール２０ｍｌおよび水２０ｍｌと混合した。
次にｐＨがほぼ８.５になるまで濃ソーダを加えた。
次に、ｐＨを８と９との間に保持するためにクロロギ酸アリル１ｍｌおよび濃ソーダを加えた。
反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、水性相を、濃塩酸を加えることによってｐＨ２まで酸性化して、酢酸エチルで再抽出した。乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物１.６９ｇを得て、これをジクロロメタンとエタノールとの混合物中に取り込ませ
、続いて濾過し、そして溶媒を減圧下で再蒸発させた。
こうしてトランス−３−ヒドロキシ−１−［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンプロパン酸（Ｍ＝２５７ｇ）１.４０ｇ、すなわち収率６０％、を得た。
上記ヒドロキシ−酸３.２４ｇ（１２.６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン６.
４ｇを窒素雰囲気下、０℃でＴＨＦ６０ｍｌに溶解させた。次にＤＥＡＤ２.５ｍｌを加
えて、１５分後に反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物１２ｇを得た。ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物９／１、８／２、７／３、で漸進的に溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製を行って、シスおよびトランスラクトンを分離した。
こうして還元されたＤＥＡＤおよびホスフィンオキシドとの混合物で、シスラクトン２.７２ｇを得た。
この生成物をＤＭＥ１０ｍｌに再溶解させ、そしてＮａＯＨの１Ｎ溶液８ｍｌを加えた。１時間接触させた後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出してから、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、ヒドロキシ−酸１.０７ｇを得た。
粗製ヒドロキシ−酸１.０ｇをジクロロメタン５ｍｌとメタノール２ｍｌとの混合物に
溶解させ、次に、出発生成物が消失するまで過剰のジクロロメタン中のジフェニルジアゾメタンで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成物をクロマトグラフィーによって精製して、シス−３−ヒドロキシ−１−［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンプロパン酸ジフェニルメチル（Ｍ＝４２３ｇ）１.３９ｇ、すなわち全収率
２６％、を生成した。
次に、先に得た生成物１.２ｇ（２.８３ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン２３ｍｌに溶解させた。次に酢酸３９０μｌを加えた後、Ｂｕ3ＳｎＨ８６０μｌおよびＰｄ(ＰＰｈ3)4 ７０ｍｇを加えた。
溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物３.８２ｇを得て、これを石油エーテルで洗浄し
た。生成物１.２７ｇを得て、これを、ジクロロメタン、次にジクロロメタンとメタノー
ルとの混合物９５／５、次に９０／１０、を用いてシリカ上で濾過した。こうしてシス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンプロパン酸ジフェニルメチル（Ｍ＝３３９ｇ）０.８７
ｇ、すなわち収率７７％、を得た。
先に得た化合物４００ｍｇ（１.００ミリモル）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解させ
て、ジホスゲン（Ｃｌ3ＣＯＣＯＣｌ）８０μｌ、ＴＥＡ３３６μｌ、ＤＭＡＰ１４４ｍ
ｇを加えた。
反応媒質を周囲温度で５時間３０分反応させた後、ジクロロメタン中で希釈し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ７のリン酸ナトリウムの緩衝溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下での蒸発させた。こうして粗生成物３８０ｍｇを得た。
０.１％の水を含むジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上の
クロマトグラフィーによって精製を行った。
標題化合物１８４ｍｇ、すなわち収率５０％、を得た（Ｍ＝３６５.４３ｇ）。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６０ないし１.８８（ｍ）：ＮＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.４８（ｍ）：ＣＨ2−ＣＨ 2−
ＣＯ；２.７８（ｄ）−２.９０（ｍ）−３.３３ないし３.４７（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.５０（ｄ）：ＣＨＯ−ＣＨ2；６.８９（ｓ）：ＣＯ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2；７.３３（ｍ）：（Ｃ6Ｈ5）2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８４、１７３４、１６００、１５８５、１４９６ｃｍ-1
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３６５
４ｇを窒素雰囲気下、０℃でＴＨＦ６０ｍｌに溶解させた。次にＤＥＡＤ２.５ｍｌを加
えて、１５分後に反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物１２ｇを得た。ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物９／１、８／２、７／３、で漸進的に溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製を行って、シスおよびトランスラクトンを分離した。
こうして還元されたＤＥＡＤおよびホスフィンオキシドとの混合物で、シスラクトン２.７２ｇを得た。
この生成物をＤＭＥ１０ｍｌに再溶解させ、そしてＮａＯＨの１Ｎ溶液８ｍｌを加えた。１時間接触させた後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出してから、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、ヒドロキシ−酸１.０７ｇを得た。
粗製ヒドロキシ−酸１.０ｇをジクロロメタン５ｍｌとメタノール２ｍｌとの混合物に
溶解させ、次に、出発生成物が消失するまで過剰のジクロロメタン中のジフェニルジアゾメタンで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成物をクロマトグラフィーによって精製して、シス−３−ヒドロキシ−１−［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンプロパン酸ジフェニルメチル（Ｍ＝４２３ｇ）１.３９ｇ、すなわち全収率
２６％、を生成した。
次に、先に得た生成物１.２ｇ（２.８３ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン２３ｍｌに溶解させた。次に酢酸３９０μｌを加えた後、Ｂｕ3ＳｎＨ８６０μｌおよびＰｄ(ＰＰｈ3)4 ７０ｍｇを加えた。
溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物３.８２ｇを得て、これを石油エーテルで洗浄し
た。生成物１.２７ｇを得て、これを、ジクロロメタン、次にジクロロメタンとメタノー
ルとの混合物９５／５、次に９０／１０、を用いてシリカ上で濾過した。こうしてシス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンプロパン酸ジフェニルメチル（Ｍ＝３３９ｇ）０.８７
ｇ、すなわち収率７７％、を得た。
先に得た化合物４００ｍｇ（１.００ミリモル）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解させ
て、ジホスゲン（Ｃｌ3ＣＯＣＯＣｌ）８０μｌ、ＴＥＡ３３６μｌ、ＤＭＡＰ１４４ｍ
ｇを加えた。
反応媒質を周囲温度で５時間３０分反応させた後、ジクロロメタン中で希釈し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ７のリン酸ナトリウムの緩衝溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下での蒸発させた。こうして粗生成物３８０ｍｇを得た。
０.１％の水を含むジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上の
クロマトグラフィーによって精製を行った。
標題化合物１８４ｍｇ、すなわち収率５０％、を得た（Ｍ＝３６５.４３ｇ）。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６０ないし１.８８（ｍ）：ＮＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.４８（ｍ）：ＣＨ2−ＣＨ 2−
ＣＯ；２.７８（ｄ）−２.９０（ｍ）−３.３３ないし３.４７（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.５０（ｄ）：ＣＨＯ−ＣＨ2；６.８９（ｓ）：ＣＯ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2；７.３３（ｍ）：（Ｃ6Ｈ5）2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８４、１７３４、１６００、１５８５、１４９６ｃｍ-1
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３６５
実施例１ａ
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−プロパン酸
先に得た生成物１７６ｍｇ（０.４８２ミリモル）をアセトン１０ｍｌに溶解させた。
１０重量％のＰｄ／Ｃ ９０ｍｇを加えた。
反応媒質を水素雰囲気下、常圧で３時間反応させた。さらに、触媒２５ｍｇを加えて、反応を１時間１５分続けさせた。
触媒を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物１４６ｍｇを得た。
媒質をアセトン１０ｍｌ中で、水素雰囲気下で１０重量％のＰｄ／Ｃ ３５ｍｇと反応させ、反応を１時間放置して完了させた。
次に触媒を濾過によって分離し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物１３７ｍｇを得て、これをエチルエーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化させた。こうして求める生成物（Ｍ＝１９９ｇ）７５ｍｇ、すなわち収率７８％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.３０ないし１.６３（ｍ）および１.８８（ｍ）：ＮＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.２５（ｔ）：ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＯ；３.０６（ｍ）および３.３８（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.６５（ｄ）：Ｃ−ＣＨＯ−ＣＨ2；１２.０８（ｓ）：移動性Ｈ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８５、１７１７ｃｍ-1
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２００；１５９
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−プロパン酸
先に得た生成物１７６ｍｇ（０.４８２ミリモル）をアセトン１０ｍｌに溶解させた。
１０重量％のＰｄ／Ｃ ９０ｍｇを加えた。
反応媒質を水素雰囲気下、常圧で３時間反応させた。さらに、触媒２５ｍｇを加えて、反応を１時間１５分続けさせた。
触媒を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物１４６ｍｇを得た。
媒質をアセトン１０ｍｌ中で、水素雰囲気下で１０重量％のＰｄ／Ｃ ３５ｍｇと反応させ、反応を１時間放置して完了させた。
次に触媒を濾過によって分離し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物１３７ｍｇを得て、これをエチルエーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化させた。こうして求める生成物（Ｍ＝１９９ｇ）７５ｍｇ、すなわち収率７８％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.３０ないし１.６３（ｍ）および１.８８（ｍ）：ＮＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.２５（ｔ）：ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＯ；３.０６（ｍ）および３.３８（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.６５（ｄ）：Ｃ−ＣＨＯ−ＣＨ2；１２.０８（ｓ）：移動性Ｈ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８５、１７１７ｃｍ-1
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２００；１５９
実施例２
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル
化合物トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン酢酸ジフェニルメチル塩酸塩（Ｍ＝３６１.８７ｇ）［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ−１９８２−１
７（６）５３１−５に記載］９４ｍｇ（０.２５９ミリモル）とジクロロメタン７ｍｌと
を不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を、氷浴を使用して冷却して、ジホスゲン１９μｌを注入した。を２５分間撹拌した後、ＴＥＡ７２μｌを注入した。周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてトルエン７ｍｌ中に取り込ませた。
ＴＥＡ３６μｌを加え、次にＤＭＡＰ３１ｍｇを加えた。
１５分間１００℃に加熱した後、反応媒質を放置して周囲温度に戻し、続いて水中の１０％酒石酸４ｍｌで２回洗浄し、次に塩化ナトリウムで飽和させた水４ｍｌで洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
油状物７８ｍｇを得て、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの９５／５混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして期待された化合物（Ｍ＝３５１.４０５ｇ）３５.７ｍｇ、すなわち収率３９％、を白色結晶の形で得た。
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル
化合物トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン酢酸ジフェニルメチル塩酸塩（Ｍ＝３６１.８７ｇ）［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ−１９８２−１
７（６）５３１−５に記載］９４ｍｇ（０.２５９ミリモル）とジクロロメタン７ｍｌと
を不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を、氷浴を使用して冷却して、ジホスゲン１９μｌを注入した。を２５分間撹拌した後、ＴＥＡ７２μｌを注入した。周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてトルエン７ｍｌ中に取り込ませた。
ＴＥＡ３６μｌを加え、次にＤＭＡＰ３１ｍｇを加えた。
１５分間１００℃に加熱した後、反応媒質を放置して周囲温度に戻し、続いて水中の１０％酒石酸４ｍｌで２回洗浄し、次に塩化ナトリウムで飽和させた水４ｍｌで洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
油状物７８ｍｇを得て、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの９５／５混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして期待された化合物（Ｍ＝３５１.４０５ｇ）３５.７ｍｇ、すなわち収率３９％、を白色結晶の形で得た。
実施例２ａ
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸
実施例２で得た生成物３８.７ｍｇ（０.１１０ミリモル）とアセトン２ｍｌと１０重量％のＰｄ／Ｃ触媒３８ｍｇとを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を水素雰囲気下、常圧に置いた。
反応媒質を４５分間反応させた後、触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３２.６ｍｇを得た。
エチルエーテルから再結晶させて、期待された化合物（Ｃ8Ｈ10ＮＯ4−Ｍ＝１８５.１
８１ｇ）の白色結晶１４.２ｍｇ、すなわち収率６９％、を得た。
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸
実施例２で得た生成物３８.７ｍｇ（０.１１０ミリモル）とアセトン２ｍｌと１０重量％のＰｄ／Ｃ触媒３８ｍｇとを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を水素雰囲気下、常圧に置いた。
反応媒質を４５分間反応させた後、触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３２.６ｍｇを得た。
エチルエーテルから再結晶させて、期待された化合物（Ｃ8Ｈ10ＮＯ4−Ｍ＝１８５.１
８１ｇ）の白色結晶１４.２ｍｇ、すなわち収率６９％、を得た。
実施例３
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル
トランス−１−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシ−４−
ピペリジン酢酸［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ−１９８２−１７（６）５３１−５に記載］１.５ｇ（５.７８ミリモル）とジクロロメタン７ｍｌとトリフェニルホスフィン３.０３ｇとテトラヒドロフラン２２ｍｌとを混合した。
テトラヒドロフラン２.５ｍｌ中のＤＥＡＤ ０.９１ｍｌの溶液を加えた。反応媒質を３時間２０分間反応させた後、１Ｎソーダ８.７ｍｌを加えて、１時間１５分間撹拌した
。
反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した後、２Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、続いて酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を合わせて、塩化ナトリウムで飽和させた水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして（３ａ．アルファ．,７ａ．アルファ．）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−フロ
［２,３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｃ12Ｈ21ＮＯ5−Ｍ＝２５９.３０４ｇ）の白色結晶１.３７ｇ、すなわち収率９１％、を得た。
先に得た化合物１.３７ｇ（５.２８ミリモル）とジクロロメタン３２ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
出発生成物が消失するまで過剰のジクロロメタン中のジフェニルジアゾメタンの溶液を導入した。
次に溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして粗生成物２.８１ｇを得て、これを、溶離剤と
してジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチルの９５／５混合物、を使用するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
シス−１−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシ−４−ピペ
リジン酢酸ジフェニルメチル（Ｍ＝４２５.５２８ｇ）の白色結晶２.００ｇ、すなわち収率８９％、を得た。
先に得た化合物０.６ｇ（１.４１ミリモル）および７.３モル／ｌのメタノール中の塩
化水素の溶液１.９３ｍｌを導入した、
周囲温度で撹拌し、１５分後にジクロロメタン１ｍｌを加えた。
さらに１５分後に反応媒質を減圧下で蒸発させた。
ジクロロメタンを再度加えた後、蒸発を行った。この操作を数回繰り返した。
次に生成物をエチルエーテルから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ20Ｈ23ＮＯ3,ＨＣｌ（Ｍ＝３６１.８７１ｇ）のシス−３−ヒドロキ
シ−４−ピペリジン酢酸ジフェニルメチルの塩酸塩０.４４ｇ、すなわち収率８６％、を
得た。
この反応はまた、変動量の（３ａ．アルファ．,７ａ．アルファ．）−ヘキサヒドロ−
フロ［２,３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのラクトン塩酸塩（Ｍ＝１７７.６ｇ）をも形成した。
先に得た化合物Ｃ20Ｈ23ＮＯ3，ＨＣｌ ０.２８ｇ（０.７７ミリモル）とジクロロメ
タン１９ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
ジホスゲン６０μｌを０℃で加えて、撹拌した。２５分後にＴＥＡ０.３２ｍｌを導入
した。次にＤＭＡＰ９４ｍｇを加えて、反応媒質を放置して周囲温度に戻した。
４時間１５分撹拌し、続いて酒石酸の１０％水溶液、次に塩化ナトリウムで飽和させた水、で連続的に洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ21Ｈ21ＮＯ4（Ｍ＝３５１.４０５ｇ）の期待された化合物０.２６５
ｇ、すなわち収率９８％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８２（ｍ）：ＮＣＨ2−ＣＨ 2；２.３０ないし２.７０（ｍ）：ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ；２.９３（ｄ）−２.９９（ｄｔ）および３.４５（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.６０（ｄ）：ＣＨ−ＣＨＯ−ＣＨ2；６.８７（ｓ）：ＣＯ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2；７.１０ないし７.３５（ｍ）：（Ｃ6 Ｈ 5）2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８６、１７３４、１６００、１５８７、１４９６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３７４+。
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル
トランス−１−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシ−４−
ピペリジン酢酸［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ−１９８２−１７（６）５３１−５に記載］１.５ｇ（５.７８ミリモル）とジクロロメタン７ｍｌとトリフェニルホスフィン３.０３ｇとテトラヒドロフラン２２ｍｌとを混合した。
テトラヒドロフラン２.５ｍｌ中のＤＥＡＤ ０.９１ｍｌの溶液を加えた。反応媒質を３時間２０分間反応させた後、１Ｎソーダ８.７ｍｌを加えて、１時間１５分間撹拌した
。
反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した後、２Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、続いて酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を合わせて、塩化ナトリウムで飽和させた水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして（３ａ．アルファ．,７ａ．アルファ．）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−フロ
［２,３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｃ12Ｈ21ＮＯ5−Ｍ＝２５９.３０４ｇ）の白色結晶１.３７ｇ、すなわち収率９１％、を得た。
先に得た化合物１.３７ｇ（５.２８ミリモル）とジクロロメタン３２ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
出発生成物が消失するまで過剰のジクロロメタン中のジフェニルジアゾメタンの溶液を導入した。
次に溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして粗生成物２.８１ｇを得て、これを、溶離剤と
してジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチルの９５／５混合物、を使用するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
シス−１−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシ−４−ピペ
リジン酢酸ジフェニルメチル（Ｍ＝４２５.５２８ｇ）の白色結晶２.００ｇ、すなわち収率８９％、を得た。
先に得た化合物０.６ｇ（１.４１ミリモル）および７.３モル／ｌのメタノール中の塩
化水素の溶液１.９３ｍｌを導入した、
周囲温度で撹拌し、１５分後にジクロロメタン１ｍｌを加えた。
さらに１５分後に反応媒質を減圧下で蒸発させた。
ジクロロメタンを再度加えた後、蒸発を行った。この操作を数回繰り返した。
次に生成物をエチルエーテルから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ20Ｈ23ＮＯ3,ＨＣｌ（Ｍ＝３６１.８７１ｇ）のシス−３−ヒドロキ
シ−４−ピペリジン酢酸ジフェニルメチルの塩酸塩０.４４ｇ、すなわち収率８６％、を
得た。
この反応はまた、変動量の（３ａ．アルファ．,７ａ．アルファ．）−ヘキサヒドロ−
フロ［２,３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのラクトン塩酸塩（Ｍ＝１７７.６ｇ）をも形成した。
先に得た化合物Ｃ20Ｈ23ＮＯ3，ＨＣｌ ０.２８ｇ（０.７７ミリモル）とジクロロメ
タン１９ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
ジホスゲン６０μｌを０℃で加えて、撹拌した。２５分後にＴＥＡ０.３２ｍｌを導入
した。次にＤＭＡＰ９４ｍｇを加えて、反応媒質を放置して周囲温度に戻した。
４時間１５分撹拌し、続いて酒石酸の１０％水溶液、次に塩化ナトリウムで飽和させた水、で連続的に洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ21Ｈ21ＮＯ4（Ｍ＝３５１.４０５ｇ）の期待された化合物０.２６５
ｇ、すなわち収率９８％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８２（ｍ）：ＮＣＨ2−ＣＨ 2；２.３０ないし２.７０（ｍ）：ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ；２.９３（ｄ）−２.９９（ｄｔ）および３.４５（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.６０（ｄ）：ＣＨ−ＣＨＯ−ＣＨ2；６.８７（ｓ）：ＣＯ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2；７.１０ないし７.３５（ｍ）：（Ｃ6 Ｈ 5）2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８６、１７３４、１６００、１５８７、１４９６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３７４+。
実施例３ａ
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸
実施例３で得た生成物５５ｍｇ（０.１５６ミリモル）と酢酸エチル３ｍｌと１０重量
％のＰｄ／Ｃ触媒５５ｍｇとを混合した。
反応媒質を常圧で水素雰囲気下に置いた。
反応媒質を１時間３０分反応させた後、触媒を濾過して除去し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３８ｍｇを得て、これをペンタンとエチルエーテルとの混合物から結晶化させた。
こうして期待された化合物（Ｍ＝１８５.１８１ｇ）の白色結晶１６ｍｇ、すなわち収
率５５％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６３ないし１.８６（ｍ）および１.９１（ｍ）：ＮＣＨ2−ＣＨ 2；２.２７ないし２.
４９（ｍ）および２.５４（ｄｄ）：ＣＯ−ＣＨ 2−ＣＨ；２.９８（ｄ）および３.５４（ｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2；３.０４（ｄｔ）および３.４１（ｄｄ）：ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；４.７１（ｄ）：ＣＨ−ＣＨＯ−ＣＨ2。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８４、１７３４、１６８６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８６+、１６７+。
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸
実施例３で得た生成物５５ｍｇ（０.１５６ミリモル）と酢酸エチル３ｍｌと１０重量
％のＰｄ／Ｃ触媒５５ｍｇとを混合した。
反応媒質を常圧で水素雰囲気下に置いた。
反応媒質を１時間３０分反応させた後、触媒を濾過して除去し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３８ｍｇを得て、これをペンタンとエチルエーテルとの混合物から結晶化させた。
こうして期待された化合物（Ｍ＝１８５.１８１ｇ）の白色結晶１６ｍｇ、すなわち収
率５５％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６３ないし１.８６（ｍ）および１.９１（ｍ）：ＮＣＨ2−ＣＨ 2；２.２７ないし２.
４９（ｍ）および２.５４（ｄｄ）：ＣＯ−ＣＨ 2−ＣＨ；２.９８（ｄ）および３.５４（ｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2；３.０４（ｄｔ）および３.４１（ｄｄ）：ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；４.７１（ｄ）：ＣＨ−ＣＨＯ−ＣＨ2。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８４、１７３４、１６８６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８６+、１６７+。
実施例３ｂ
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸メチル
実施例３ａで得た化合物７８ｍｇ（０.４２１ミリモル）を次にジクロロメタン１ｍｌ
に溶解させた。
黄色の着色が存続するまで過剰のジアゾメタンを滴加した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物８０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして期待された化合物（Ｍ＝１９９.２０８ｇ）８.２ｍｇ、すなわち収率１０％、を得た。
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸メチル
実施例３ａで得た化合物７８ｍｇ（０.４２１ミリモル）を次にジクロロメタン１ｍｌ
に溶解させた。
黄色の着色が存続するまで過剰のジアゾメタンを滴加した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物８０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして期待された化合物（Ｍ＝１９９.２０８ｇ）８.２ｍｇ、すなわち収率１０％、を得た。
実施例４
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−アセトニトリル
実施例３で製造した（３ａ．アルファ．,７ａ．アルファ．）−ヘキサヒドロ−フロ［
２,３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩（Ｍ＝１７７.６ｇ）６７ｍｇ（０.３
８ミリモル）をメタノール中の４.１７モル／ｌのアンモニアの溶液１ｍｌに溶解させた
。
５時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、さらにメタノール中のアンモニアの溶液１ｍｌを加えて、反応を１８時間続けた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして分子式Ｃ7Ｈ14Ｏ2Ｎ2（Ｍ＝１５８ｇ）のシス−３
−ヒドロキシ−４−ピペリジンアセトアミド７９ｍｇを得た。
上で得た化合物７５ｍｇを不活性雰囲気下でジクロロメタン９ｍｌと混合して溶液にした。
反応媒質を、氷浴を用いて冷却して、ジホスゲン３０μｌを導入した。
反応媒質を４０分間０−５℃に保持した後、ＴＥＡ０.１６ｍｌを導入し、そして５分
後にＤＭＡＰ４６ｍｇを導入した。
周囲温度で４時間撹拌し、続いて水中の１０％酒石酸２ｍｌで２回洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液２ｍｌで洗浄した。
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして粗生成物３５ｍｇを得て、これを酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物３０／７０中に取り込ませた。不純物を濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして期待された化合物（Ｍ＝１６６.１８ｇ）２３ｍｇ、すなわち収率ほぼ２６％
、を油状物の形で得た。
ＩＲ（ヌジョール）：２２４１、１７７７ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１６６、１３７、８２、５５、４２。
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−アセトニトリル
実施例３で製造した（３ａ．アルファ．,７ａ．アルファ．）−ヘキサヒドロ−フロ［
２,３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩（Ｍ＝１７７.６ｇ）６７ｍｇ（０.３
８ミリモル）をメタノール中の４.１７モル／ｌのアンモニアの溶液１ｍｌに溶解させた
。
５時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、さらにメタノール中のアンモニアの溶液１ｍｌを加えて、反応を１８時間続けた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして分子式Ｃ7Ｈ14Ｏ2Ｎ2（Ｍ＝１５８ｇ）のシス−３
−ヒドロキシ−４−ピペリジンアセトアミド７９ｍｇを得た。
上で得た化合物７５ｍｇを不活性雰囲気下でジクロロメタン９ｍｌと混合して溶液にした。
反応媒質を、氷浴を用いて冷却して、ジホスゲン３０μｌを導入した。
反応媒質を４０分間０−５℃に保持した後、ＴＥＡ０.１６ｍｌを導入し、そして５分
後にＤＭＡＰ４６ｍｇを導入した。
周囲温度で４時間撹拌し、続いて水中の１０％酒石酸２ｍｌで２回洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液２ｍｌで洗浄した。
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして粗生成物３５ｍｇを得て、これを酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物３０／７０中に取り込ませた。不純物を濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして期待された化合物（Ｍ＝１６６.１８ｇ）２３ｍｇ、すなわち収率ほぼ２６％
、を油状物の形で得た。
ＩＲ（ヌジョール）：２２４１、１７７７ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１６６、１３７、８２、５５、４２。
実施例５
３−ベンゾイル−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オン
３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｍ＝１８６.２５ｇ）（特許出願第ＷＯ ９８０１４２６号に記載）１.０１ｇ（５.４３ミリモル）とジクロロ
メタン１０ｍｌとを不活性雰囲気下で混合し、溶液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ ０.
７６ｍｌを滴加した。
温度を０℃に保持しながら１５分間撹拌した後、塩化ベンゾイル０.６３ｍｌを加えた
。
反応媒質を放置して周囲温度に戻した後、ジクロロメタン１０ｍｌを加えることによって希釈し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてジクロロメタンを減圧下での蒸発によって除去した。
こうして３−（ベンゾイルアミノ）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチ
ル（Ｍ＝２９２.３６ｇ）１.３０ｇを黄色油状物の形で得た。相当する収率は、８２％であった。
この化合物１.３０ｇ（４.４６ミリモル）をメタノール１０ｍｌと混合した。
溶液を０℃まで冷却した後、メタノール中の７.３モル／ｌの塩化水素の溶液６.１２ｍｌを漸進的に導入した。
次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうしてＮ−（３−ピロリジニル）−ベンズアミド塩酸塩（Ｍ＝２２６.７０７ｇ）１.０１ｇ、すなわち１００％に近い収率、を褐色油状物の形で得た。
先に得た化合物１.０１ｇ（４.４６ミリモル）とジクロロメタン１０ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ １.３６ｍｌを滴加した。
１５分間撹拌した後、ジホスゲン１.４４ｍｌを滴加した。
反応媒質を３０分間０℃に保持した後、放置して周囲温度に戻し、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させることによって溶媒を濃縮して、粗生成物０.
６１５ｇを得た。
精製をジクロロメタン／アセトン混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって行った。
こうして３−（ベンゾイルアミノ）−１−ピロリジンカルボン酸の塩化物０.３２０ｇ
を回収したが、このものは、結晶化した。相当する収率は、２８％であった。
次に前記化合物０.５８５ｇ（２.３１ミリモル）を不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解させた。
この溶液を−７８℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチル−シリル）アミドの１Ｍ溶液２.５５ｍｌを滴加した。
黄色溶液を得て、これを−７８℃に２０分間保持した後、１時間撹拌を続けるとその間に温度が上昇した。酢酸３５０μｌ、次に水中の酒石酸の１０％溶液５ｍｌ、を０℃で加え、続いて酢酸エチルで希釈した後、酒石酸の１０％溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて濾過し、そして減圧下で蒸発させることによって溶媒を濃縮した。
こうして粗生成物０.３１５ｇを黄色固体の形で得た。
この粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして期待された化合物Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２１６.２４ｇ）０.１４０ｇ、すなわち収率２８％、を白色固体の形で回収した。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０１、１７７５、１６７５；１６２０、１６０３、１５８２ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２１６、１０５、７７。
３−ベンゾイル−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オン
３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｍ＝１８６.２５ｇ）（特許出願第ＷＯ ９８０１４２６号に記載）１.０１ｇ（５.４３ミリモル）とジクロロ
メタン１０ｍｌとを不活性雰囲気下で混合し、溶液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ ０.
７６ｍｌを滴加した。
温度を０℃に保持しながら１５分間撹拌した後、塩化ベンゾイル０.６３ｍｌを加えた
。
反応媒質を放置して周囲温度に戻した後、ジクロロメタン１０ｍｌを加えることによって希釈し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてジクロロメタンを減圧下での蒸発によって除去した。
こうして３−（ベンゾイルアミノ）−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチ
ル（Ｍ＝２９２.３６ｇ）１.３０ｇを黄色油状物の形で得た。相当する収率は、８２％であった。
この化合物１.３０ｇ（４.４６ミリモル）をメタノール１０ｍｌと混合した。
溶液を０℃まで冷却した後、メタノール中の７.３モル／ｌの塩化水素の溶液６.１２ｍｌを漸進的に導入した。
次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうしてＮ−（３−ピロリジニル）−ベンズアミド塩酸塩（Ｍ＝２２６.７０７ｇ）１.０１ｇ、すなわち１００％に近い収率、を褐色油状物の形で得た。
先に得た化合物１.０１ｇ（４.４６ミリモル）とジクロロメタン１０ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ １.３６ｍｌを滴加した。
１５分間撹拌した後、ジホスゲン１.４４ｍｌを滴加した。
反応媒質を３０分間０℃に保持した後、放置して周囲温度に戻し、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させることによって溶媒を濃縮して、粗生成物０.
６１５ｇを得た。
精製をジクロロメタン／アセトン混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって行った。
こうして３−（ベンゾイルアミノ）−１−ピロリジンカルボン酸の塩化物０.３２０ｇ
を回収したが、このものは、結晶化した。相当する収率は、２８％であった。
次に前記化合物０.５８５ｇ（２.３１ミリモル）を不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解させた。
この溶液を−７８℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチル−シリル）アミドの１Ｍ溶液２.５５ｍｌを滴加した。
黄色溶液を得て、これを−７８℃に２０分間保持した後、１時間撹拌を続けるとその間に温度が上昇した。酢酸３５０μｌ、次に水中の酒石酸の１０％溶液５ｍｌ、を０℃で加え、続いて酢酸エチルで希釈した後、酒石酸の１０％溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて濾過し、そして減圧下で蒸発させることによって溶媒を濃縮した。
こうして粗生成物０.３１５ｇを黄色固体の形で得た。
この粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして期待された化合物Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２１６.２４ｇ）０.１４０ｇ、すなわち収率２８％、を白色固体の形で回収した。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０１、１７７５、１６７５；１６２０、１６０３、１５８２ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２１６、１０５、７７。
実施例６
トランス−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキソ−１,３−ジアザビシ
クロ［２.２.１］ヘプタン−３−酢酸のカリウム塩
トランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）１ｇ（３.１２ミリモル−Ｍ＝１８６.２５ｇ）とテトラヒドロフラン１０ｍｌとブロモ酢酸アリル５６０μｌとＴＥＡ６６０μｌとを混合した。
反応媒質を周囲温度で１４時間、次に５０℃で３時間、撹拌しながら反応させ、続いて酢酸エチルで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物１.２１ｇを得て、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの８０／２
０混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ12Ｈ30Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４１８ｇ）のトランス−４−［［［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）０.９９ｍｇを得た。
酢酸エチル中の塩化水素の４Ｍ溶液６ｍｌを窒素雰囲気下、０℃で先に得た化合物０.
９９ｇ（２.３６ミリモル）に加えた。反応媒質を周囲温度で１５分間反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を得て、これをエチルエーテルから結晶化させて、分子式Ｃ17Ｈ23Ｎ2Ｏ4，２ＨＣｌ（Ｍ＝３９４ｇ）のトランス−４−［［［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの二塩酸塩０.９５ｇを得た。
この生成物０.５ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、２Ｎソーダ１.３ｍｌおよび水３ｍｌを加えた。反応媒質を放置して沈降させ、続いてジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして遊離ジアミン３３９ｍｇを得た。相当する収率は、８３％であった。
先に得たジアミン１００ｍｇ（０.３１４ミリモル）を０℃、窒素雰囲気下でアセトニ
トリル５ｍｌに溶解させた。
ジホスゲン２１μｌを加えた。１５分間接触させた後、この溶液を窒素雰囲気下で４時間かけて、７０℃に加熱したアセトニトリル１０ｍｌ中のＤＭＡＰ３８ｍｇ、ＴＥＡ８８μｌを含有する混合物に加えた。
添加が終了した後、反応混合物を１時間再加熱してから、冷却し、酢酸エチルで希釈し、酒石酸の１０％水溶液、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた後に、粗生成物５８ｍｇを得た。この生成物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、分子式Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３４４.５７ｇ）の
トランス−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキソ−１,３−ジアザビシ
クロ［２.２.１］ヘプタン−３−酢酸２−プロペニル１９ｍｇ、すなわち収率１７％、を生成した。
次に先の化合物２４ｍｇ（０.０６９ミリモル）をジクロロメタン２５０μｌに溶解さ
せた。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 ３ｍｇを窒素雰囲気下で導入した後、酢酸エチル中のエチル−２−ヘキサン酸カリウムの０.５Ｍ溶液１５０μｌを加えた。２、３分後に、沈殿が形成
され、これを遠心分離して、酢酸エチル５００μｌで２回洗浄した。
期待された化合物Ｃ15Ｈ15ＫＮ2Ｏ5（Ｍ＝３４２ｇ）２４ｍｇ、すなわち定量的収率、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８３（ｄｄｄ）および２.５６：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＮ−ＣＨ 2；２.５０および２.７９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＮ−ＣＨ2；３.２３（ｄ）および３.４１（ｄ）：＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ；３.６２（ｄｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨＮ−ＣＨ 2；４.１３（ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＮ−ＣＨ2；５.１６（ｓ）：＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３８（ｍ）：Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２ＭＫ＋Ｈ］+＝７２３、［２ＭＫ＋Ｎａ］+＝７０７、［ＭＫ＋Ｋ］+＝３８１、［ＭＫ＋Ｎａ］+＝３６５；［ＭＫ＋Ｈ］+＝３４３
。
トランス−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキソ−１,３−ジアザビシ
クロ［２.２.１］ヘプタン−３−酢酸のカリウム塩
トランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）１ｇ（３.１２ミリモル−Ｍ＝１８６.２５ｇ）とテトラヒドロフラン１０ｍｌとブロモ酢酸アリル５６０μｌとＴＥＡ６６０μｌとを混合した。
反応媒質を周囲温度で１４時間、次に５０℃で３時間、撹拌しながら反応させ、続いて酢酸エチルで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物１.２１ｇを得て、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの８０／２
０混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ12Ｈ30Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４１８ｇ）のトランス−４−［［［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）０.９９ｍｇを得た。
酢酸エチル中の塩化水素の４Ｍ溶液６ｍｌを窒素雰囲気下、０℃で先に得た化合物０.
９９ｇ（２.３６ミリモル）に加えた。反応媒質を周囲温度で１５分間反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を得て、これをエチルエーテルから結晶化させて、分子式Ｃ17Ｈ23Ｎ2Ｏ4，２ＨＣｌ（Ｍ＝３９４ｇ）のトランス−４−［［［（２−プロペニルオキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの二塩酸塩０.９５ｇを得た。
この生成物０.５ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、２Ｎソーダ１.３ｍｌおよび水３ｍｌを加えた。反応媒質を放置して沈降させ、続いてジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして遊離ジアミン３３９ｍｇを得た。相当する収率は、８３％であった。
先に得たジアミン１００ｍｇ（０.３１４ミリモル）を０℃、窒素雰囲気下でアセトニ
トリル５ｍｌに溶解させた。
ジホスゲン２１μｌを加えた。１５分間接触させた後、この溶液を窒素雰囲気下で４時間かけて、７０℃に加熱したアセトニトリル１０ｍｌ中のＤＭＡＰ３８ｍｇ、ＴＥＡ８８μｌを含有する混合物に加えた。
添加が終了した後、反応混合物を１時間再加熱してから、冷却し、酢酸エチルで希釈し、酒石酸の１０％水溶液、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた後に、粗生成物５８ｍｇを得た。この生成物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、分子式Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３４４.５７ｇ）の
トランス−６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキソ−１,３−ジアザビシ
クロ［２.２.１］ヘプタン−３−酢酸２−プロペニル１９ｍｇ、すなわち収率１７％、を生成した。
次に先の化合物２４ｍｇ（０.０６９ミリモル）をジクロロメタン２５０μｌに溶解さ
せた。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 ３ｍｇを窒素雰囲気下で導入した後、酢酸エチル中のエチル−２−ヘキサン酸カリウムの０.５Ｍ溶液１５０μｌを加えた。２、３分後に、沈殿が形成
され、これを遠心分離して、酢酸エチル５００μｌで２回洗浄した。
期待された化合物Ｃ15Ｈ15ＫＮ2Ｏ5（Ｍ＝３４２ｇ）２４ｍｇ、すなわち定量的収率、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８３（ｄｄｄ）および２.５６：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＮ−ＣＨ 2；２.５０および２.７９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＮ−ＣＨ2；３.２３（ｄ）および３.４１（ｄ）：＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ；３.６２（ｄｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨＮ−ＣＨ 2；４.１３（ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＮ−ＣＨ2；５.１６（ｓ）：＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３８（ｍ）：Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２ＭＫ＋Ｈ］+＝７２３、［２ＭＫ＋Ｎａ］+＝７０７、［ＭＫ＋Ｋ］+＝３８１、［ＭＫ＋Ｎａ］+＝３６５；［ＭＫ＋Ｈ］+＝３４３
。
実施例７
トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン
−６−カルボン酸メチル
トランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）０.４７１ｇ（１.９３ミリモル）とこれを溶解させるための乾燥ジクロロメタン３.５ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した。
溶液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ２６９μｌを滴加した。
０℃に保持しながら１５分間撹拌した後、塩化ベンゾイル２２４μｌを滴加した。
反応媒質を放置して、１時間かけて温度を２０℃に戻し、続いてジクロロメタン３０ｍｌで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させることによって濃縮した。
こうして黄色油状物０.６ｇを得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル混合物９９／１を使用するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３４８ｇ）のトランス−４−（ベンゾイルアミノ）−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−メチル０.４９９ｇ、すなわち収率７４％、を回収した。
先に得た化合物０.４００ｇ（１.１５ミリモル）とこの化合物を溶解させるための酢酸エチル３ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した後、溶液を０℃まで冷却し、酢酸エチル中のＨＣｌの４モル／ｌ溶液２.８９ｍｌを加えた。
１５分後に、周囲温度で１時間撹拌を続けた。
次に溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ15Ｎ2Ｏ3，ＨＣｌ（Ｍ＝２８４.７４４ｇ）のトランス−４−（
ベンゾイルアミノ）−２−ピロリジンカルボン酸メチルの塩酸塩０.３５０ｇをベージュ
色固体の形で得た。
窒素雰囲気下に置いた先に得た化合物０.３２７ｇ（１.１５ミリモル）をジクロロメタン４ｍｌと混合した。
懸濁液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ３５２μｌを加えた。０℃で１５分間撹拌した後、ジホスゲン１３８μｌを加えた。０℃で５分間撹拌を続けた後、反応混合物を放置して周囲温度に戻し、そして３０分間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
濾過後に、溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去した。こうして粗生成物０.３
６０ｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうしてトランス−４−（ベンゾイルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸メチルの塩酸塩［Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4，ＨＣｌ（Ｍ＝３１０.７４ｇ）］９
３.７ｍｇ、すなわち収率２６％、を回収した。
先に得た化合物９３.７ｍｇ（０.３０１ミリモル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン３ｍｌと混合した。溶液の温度を−７８℃まで低下させた後、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド３３２μｌを滴加して、反応媒質を
さらに５分間−７８℃に保持した。
周囲温度で３０分間撹拌した。
次に溶液を０℃まで冷却し、酢酸５５μｌを加えた。酢酸エチル２０ｍｌおよびｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液３ｍｌを加えた。反応媒質を放置して沈降させ、続いて水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発によって濃縮した。こうして泡沫７６ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９７／３で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4，ＨＣｌ（Ｍ＝２７４.２７９ｇ）の純粋な期待された化合物５
ｍｇ、すなわち収率６％、を回収した。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０５、１７７９、１７４３、１６６９；１６０３、１５８９、
１４８６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２７４、２１５、１６９、１０５、７７。
トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン
−６−カルボン酸メチル
トランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）０.４７１ｇ（１.９３ミリモル）とこれを溶解させるための乾燥ジクロロメタン３.５ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した。
溶液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ２６９μｌを滴加した。
０℃に保持しながら１５分間撹拌した後、塩化ベンゾイル２２４μｌを滴加した。
反応媒質を放置して、１時間かけて温度を２０℃に戻し、続いてジクロロメタン３０ｍｌで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させることによって濃縮した。
こうして黄色油状物０.６ｇを得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル混合物９９／１を使用するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３４８ｇ）のトランス−４−（ベンゾイルアミノ）−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−メチル０.４９９ｇ、すなわち収率７４％、を回収した。
先に得た化合物０.４００ｇ（１.１５ミリモル）とこの化合物を溶解させるための酢酸エチル３ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した後、溶液を０℃まで冷却し、酢酸エチル中のＨＣｌの４モル／ｌ溶液２.８９ｍｌを加えた。
１５分後に、周囲温度で１時間撹拌を続けた。
次に溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ15Ｎ2Ｏ3，ＨＣｌ（Ｍ＝２８４.７４４ｇ）のトランス−４−（
ベンゾイルアミノ）−２−ピロリジンカルボン酸メチルの塩酸塩０.３５０ｇをベージュ
色固体の形で得た。
窒素雰囲気下に置いた先に得た化合物０.３２７ｇ（１.１５ミリモル）をジクロロメタン４ｍｌと混合した。
懸濁液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ３５２μｌを加えた。０℃で１５分間撹拌した後、ジホスゲン１３８μｌを加えた。０℃で５分間撹拌を続けた後、反応混合物を放置して周囲温度に戻し、そして３０分間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
濾過後に、溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去した。こうして粗生成物０.３
６０ｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうしてトランス−４−（ベンゾイルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸メチルの塩酸塩［Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4，ＨＣｌ（Ｍ＝３１０.７４ｇ）］９
３.７ｍｇ、すなわち収率２６％、を回収した。
先に得た化合物９３.７ｍｇ（０.３０１ミリモル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン３ｍｌと混合した。溶液の温度を−７８℃まで低下させた後、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド３３２μｌを滴加して、反応媒質を
さらに５分間−７８℃に保持した。
周囲温度で３０分間撹拌した。
次に溶液を０℃まで冷却し、酢酸５５μｌを加えた。酢酸エチル２０ｍｌおよびｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液３ｍｌを加えた。反応媒質を放置して沈降させ、続いて水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発によって濃縮した。こうして泡沫７６ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９７／３で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4，ＨＣｌ（Ｍ＝２７４.２７９ｇ）の純粋な期待された化合物５
ｍｇ、すなわち収率６％、を回収した。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０５、１７７９、１７４３、１６６９；１６０３、１５８９、
１４８６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２７４、２１５、１６９、１０５、７７。
実施例７ａ
トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン
−６−カルボン酸フェニルメチル
トランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−フェニルメチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）０.９２ｇから出発して、操作を実施例７に示したものと同様に実施して、期待された化合物を４工程にわたる全収率５.４％で得た。
トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン
−６−カルボン酸フェニルメチル
トランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−フェニルメチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）０.９２ｇから出発して、操作を実施例７に示したものと同様に実施して、期待された化合物を４工程にわたる全収率５.４％で得た。
実施例８
トランス−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.
１］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３２０.３９２ｇ）のトランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）２.９７ｇ（９.２６ミリモル）を窒素雰囲気下で混合し、そしてジクロロメタン２５ｍｌを加えた。反応媒質を５℃まで冷却し、ＴＥＡ１.３ｍｌを加えた。１０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスル
ホニル１.６３ｇを加えた。
反応媒質を５℃で撹拌しながら１５分間放置した後、反応媒質の温度を４５分の間に２０℃まで上昇させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物４.５ｇを得て、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの９０／１０
混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓ（Ｍ＝４６０.５５２ｇ）のトランス−４−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）４.０６ｇを回収したが、これは、収率９５％に相当
した。
先に得たスルホンアミド３.８３ｇ（８.３１ミリモル）を無水メタノール１０ｍｌと混合した。
溶液を０℃まで冷却し、メタノール中の塩酸の１０モル／ｌ溶液８.２ｍｌをこの温度
で加えた。
撹拌を０℃で５分間継続した後、温度を周囲温度まで上昇させた。
３０分後にメタノールを減圧下で蒸発させ、続いて数回メタノール中に取り込ませ、次にジクロロメタン中に取り込ませた。その後、塩酸塩をエチルエーテルから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ，ＨＣｌ（Ｍ＝３９６.８９６ｇ）のトランス−４−
［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩
３.２ｇを得たが、これは、収率９６％に相当した。
不活性雰囲気下の先に得た塩酸塩２.７８ｇ（７ミリモル）をジクロロメタン２８ｍｌ
と混合した。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、ＴＥＡ２.１５ｍｌを加えた。
０℃と５℃との間を含む温度で１５分間撹拌を続けた後、ジホスゲン０.４６ｍｌを加
えた。
反応媒質をこの温度で４分間保持した後、酒石酸の１０％水溶液を加え、続いてジクロロメタンで希釈し、デカントし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
こうして黄色油状物３.１ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９／１
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４２２.８９ｇ）のトランス−１−（クロロカルボ
ニル）−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル１.８２ｇを回収したが、これは、収率６１％に相当した。
先に得た塩化カルバモイル１.８１ｇ（４.２８ミリモル）を不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン３１ｍｌと混合した。
得られた溶液を−７０℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液４.７ｍｌをこの温度で１０分かけて加えた。
−７０℃で４５分間撹拌した後、反応媒質の温度を約０℃まで上昇させた。反応媒質をこの温度に２時間３０分間保持した。
次に酢酸２９５μｌを加え、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄し、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾燥させた。
粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３８６.４２９ｇ）の期待された化合物２４４
ｍｇを得たが、これは、収率１４％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１５（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ 2；２.８５（ｄ）および３.０８（ｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；３.６２（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ2；４.９４（ｓ）：Ｏ2Ｓ−Ｎ−ＣＨ
−ＣＨ2；５.１６：ＣＯ2ＣＨ 2Ｃ6Ｈ5；７.３４（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5；７.５７（ｍ）−７.６
８（ｍ）および８.０３（ｍ）：ＳＯ2Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８０、１７４３；１５８６、１４９９ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７９５；［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝４５０；［Ｍ＋Ｎａ］+＝４０９；［Ｍ＋Ｈ］+＝３８７。
トランス−２−オキソ−３−（フェニルスルホニル）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.
１］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３２０.３９２ｇ）のトランス−４−アミノ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）２.９７ｇ（９.２６ミリモル）を窒素雰囲気下で混合し、そしてジクロロメタン２５ｍｌを加えた。反応媒質を５℃まで冷却し、ＴＥＡ１.３ｍｌを加えた。１０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスル
ホニル１.６３ｇを加えた。
反応媒質を５℃で撹拌しながら１５分間放置した後、反応媒質の温度を４５分の間に２０℃まで上昇させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物４.５ｇを得て、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの９０／１０
混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓ（Ｍ＝４６０.５５２ｇ）のトランス−４−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）４.０６ｇを回収したが、これは、収率９５％に相当
した。
先に得たスルホンアミド３.８３ｇ（８.３１ミリモル）を無水メタノール１０ｍｌと混合した。
溶液を０℃まで冷却し、メタノール中の塩酸の１０モル／ｌ溶液８.２ｍｌをこの温度
で加えた。
撹拌を０℃で５分間継続した後、温度を周囲温度まで上昇させた。
３０分後にメタノールを減圧下で蒸発させ、続いて数回メタノール中に取り込ませ、次にジクロロメタン中に取り込ませた。その後、塩酸塩をエチルエーテルから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ，ＨＣｌ（Ｍ＝３９６.８９６ｇ）のトランス−４−
［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩
３.２ｇを得たが、これは、収率９６％に相当した。
不活性雰囲気下の先に得た塩酸塩２.７８ｇ（７ミリモル）をジクロロメタン２８ｍｌ
と混合した。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、ＴＥＡ２.１５ｍｌを加えた。
０℃と５℃との間を含む温度で１５分間撹拌を続けた後、ジホスゲン０.４６ｍｌを加
えた。
反応媒質をこの温度で４分間保持した後、酒石酸の１０％水溶液を加え、続いてジクロロメタンで希釈し、デカントし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
こうして黄色油状物３.１ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９／１
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４２２.８９ｇ）のトランス−１−（クロロカルボ
ニル）−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル１.８２ｇを回収したが、これは、収率６１％に相当した。
先に得た塩化カルバモイル１.８１ｇ（４.２８ミリモル）を不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン３１ｍｌと混合した。
得られた溶液を−７０℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液４.７ｍｌをこの温度で１０分かけて加えた。
−７０℃で４５分間撹拌した後、反応媒質の温度を約０℃まで上昇させた。反応媒質をこの温度に２時間３０分間保持した。
次に酢酸２９５μｌを加え、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄し、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾燥させた。
粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３８６.４２９ｇ）の期待された化合物２４４
ｍｇを得たが、これは、収率１４％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１５（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ 2；２.８５（ｄ）および３.０８（ｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；３.６２（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ2；４.９４（ｓ）：Ｏ2Ｓ−Ｎ−ＣＨ
−ＣＨ2；５.１６：ＣＯ2ＣＨ 2Ｃ6Ｈ5；７.３４（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5；７.５７（ｍ）−７.６
８（ｍ）および８.０３（ｍ）：ＳＯ2Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８０、１７４３；１５８６、１４９９ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７９５；［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝４５０；［Ｍ＋Ｎａ］+＝４０９；［Ｍ＋Ｈ］+＝３８７。
実施例９
トランス−３−ベンゾイル−４−メチル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.
１］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ17Ｈ21ＮＯ5（Ｍ＝３１９.３６１ｇ）の４−オキソ−１,２−ピロリジンジカ
ルボン酸１−（１,１−ジメチル−エチル）および２−（フェニルメチル）［Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（８）１３０２−１３０６（１９９５）に記載］１８.６９
ｇ（５８.５２ミリモル）と無水エチルエーテル５００ｍｌとを不活性雰囲気下で混合し
た。
無水エチルエーテル５０ｍｌ中のＣｅＣｌ3 １０ｇの懸濁液を得られた溶液に加えた
。
懸濁液を３０分間撹拌して２０℃にした後、−６０℃まで冷却した。
次にエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液２０ｍｌを加えた。
反応媒質を−６０℃で１時間反応させた後、温度を３０分かけて０℃まで上昇させ、続
いてＮＨ4Ｃｌの１０％水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、有機相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして油状物１９.３３ｇを得て、これをジクロロメタン／ｔブチルメチル−エーテ
ル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ18Ｈ25ＮＯ5（Ｍ＝３３５.４０４ｇ）のシス−４−ヒドロキシ−４−メチル−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）７.２１ｇ、すなわち収率３６％、ならびにアルコールエピマー２.５ｇを得た。
先に得た化合物３.１７ｇ（９.４５ミリモル）とジクロロメタン７０ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。反応媒質を５℃まで冷却し、そしてＴＥＡ２.３ｍｌを滴加し、次に
塩化メタンスルホニル１.２８ｍｌを滴加した。
５℃で４５分間撹拌し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ７のリン酸緩衝液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして油状物３.９ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ19Ｈ27ＮＯ7Ｓ（Ｍ＝４１３、４９４ｇ）のシス−４−メチル−４−［（メチ
ルスルホニル）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）２.７５ｇを回収したが、これは、収率７０％に相当した。
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中の先に得たメシレート２.５４ｇ（６.１４ミリモル）の溶液を作製した。
次に、ＮａＮ3 ５１９ｍｇ（７.９８ミリモル）を２０℃で加えて、続いて２時間５０℃に加熱した。冷却後に、反応媒質を水２５０ｍｌ中に注いで、ジクロロメタン２５０ｍｌで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固した。
粗生成物２.４ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離す
るシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３６０.４２ｇ）のトランス−４−アジド−４−
メチル−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）１.６６ｇを回収した［タイタリング（ｔｉｔｒｉｎｇ）ほぼ３０重量％］が、これは、収率ほぼ２５％に相当した。
先に得たアジド１.８５ｇ（すなわちほぼ１.７ミリモル）をトルエン１８ｍｌに溶解させた。
次に２０℃でＢｕ3ＳｎＨ １.３８ｍｌおよびＡＩＢＮ８４ｍｇを加えた。
反応媒質を７５℃にして、この温度に２時間保持した。
トルエンを蒸発させて、酢酸エチル中に再溶解させた。フッ化カリウムの飽和水溶液を加えて、周囲温度で３０分間撹拌し、続いてクラーセル（ｃｌａｒｃｅｌ）上で濾過し、放置して沈降させ、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させた後に、油状物３ｇを得て、これをジクロロメタン／メタノール混合物９／１で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
分子式Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３３４.４１９ｇ）のトランス−４−アミノ−４−メチル
−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）５６０ｍｇを回収した。そのため収率は、定量的であった。
先に得たアミン５７８ｍｇ（１.７２ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン３
０ｍｌ中で混合した。
反応媒質を５℃まで冷却し、ＴＥＡ２９０μｌを滴加し、次に塩化ベンゾイル２４０μｌを滴加した。
５℃で３０分間撹拌を続け、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして油状物９５０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４３８.５２８ｇ）のトランス−４−（ベンゾイ
ルアミノ）−４−メチル−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）７３２ｍｇを回収したが、これは、収率９７％に相当した。
先に得たアミド６３６ｍｇ（１.４５ミリモル）を酢酸エチル１.９ｍｌに溶解させ、氷浴を用いて反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、酢酸エチル中の４.６モル／ｌの塩化
水素の溶液３.２ｍｌを加えた。
反応媒質の温度を２０℃まで上昇させた後、１時間後に溶媒を減圧下で蒸発させた。
次に塩酸塩をエチルエーテルから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3，ＨＣｌ（Ｍ＝３７４.８７ｇ）のトランス−４−（ベ
ンゾイルアミノ）−４−メチル−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩５７０ｍｇを白色粉末の形で回収した。そのため収率は、定量的であった。
先に得た塩酸塩１００ｍｇ（０.２６７ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン
１.５ｍｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、ＴＥＡ９０μｌを加えた。
５℃で１５分間撹拌した後、ジホスゲン２０μｌを加えた。
５℃で３０分間撹拌を続けた。
次に反応媒質を酒石酸の１０％水溶液で処理し、続いてジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして油状物１３０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９／１で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
次に分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＝４００.８６５ｇ）のトランス−４−（ベンゾイ
ルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−４−メチル−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル７２ｍｇを回収したが、これは、収率６７％に相当した。
先に得た化合物３７３ｍｇ（０.９３０ミリモル）をテトラヒドロフラン９ｍｌに溶解
させた。
次に溶液を−７０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液１ｍｌを５分かけて加えた。
反応媒質を４５分かけて０℃まで温めた後、酢酸６９μｌを加え、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液で洗浄し
、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮乾燥させて、粗生成物３３０ｍｇを得て、これを、０.１体積％のＴＥＡを含有するジクロロメタン／酢酸エチル混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＝３６４.４０４ｇ）の期待された化合物１
２３ｍｇを回収したが、これは、収率３６％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.７６（ｓ）：ＣＨ３；２.１１（ｄｄ）および２.７３（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2；２.９３（ｄｔ）および３.００（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2；３.９６（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；５.２１：ＣＯ2ＣＨ 2Ｃ6Ｈ5；７.３６（ｍ）：ＣＨ2Ｃ6 Ｈ 5；７.４３（ｔ）および７.５７（ｔｔ）および７.７２（ｄ）：ＣＯＣ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７６、１７４５、１６８２；１６０１、１５８０、１４９８ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７５１；［２Ｍ＋Ｈ］+＝７２９；［Ｍ＋Ｎａ］+＝３８７；［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５
トランス−３−ベンゾイル−４−メチル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.
１］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ17Ｈ21ＮＯ5（Ｍ＝３１９.３６１ｇ）の４−オキソ−１,２−ピロリジンジカ
ルボン酸１−（１,１−ジメチル−エチル）および２−（フェニルメチル）［Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（８）１３０２−１３０６（１９９５）に記載］１８.６９
ｇ（５８.５２ミリモル）と無水エチルエーテル５００ｍｌとを不活性雰囲気下で混合し
た。
無水エチルエーテル５０ｍｌ中のＣｅＣｌ3 １０ｇの懸濁液を得られた溶液に加えた
。
懸濁液を３０分間撹拌して２０℃にした後、−６０℃まで冷却した。
次にエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液２０ｍｌを加えた。
反応媒質を−６０℃で１時間反応させた後、温度を３０分かけて０℃まで上昇させ、続
いてＮＨ4Ｃｌの１０％水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、有機相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして油状物１９.３３ｇを得て、これをジクロロメタン／ｔブチルメチル−エーテ
ル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ18Ｈ25ＮＯ5（Ｍ＝３３５.４０４ｇ）のシス−４−ヒドロキシ−４−メチル−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）７.２１ｇ、すなわち収率３６％、ならびにアルコールエピマー２.５ｇを得た。
先に得た化合物３.１７ｇ（９.４５ミリモル）とジクロロメタン７０ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。反応媒質を５℃まで冷却し、そしてＴＥＡ２.３ｍｌを滴加し、次に
塩化メタンスルホニル１.２８ｍｌを滴加した。
５℃で４５分間撹拌し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ７のリン酸緩衝液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして油状物３.９ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ19Ｈ27ＮＯ7Ｓ（Ｍ＝４１３、４９４ｇ）のシス−４−メチル−４−［（メチ
ルスルホニル）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）２.７５ｇを回収したが、これは、収率７０％に相当した。
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中の先に得たメシレート２.５４ｇ（６.１４ミリモル）の溶液を作製した。
次に、ＮａＮ3 ５１９ｍｇ（７.９８ミリモル）を２０℃で加えて、続いて２時間５０℃に加熱した。冷却後に、反応媒質を水２５０ｍｌ中に注いで、ジクロロメタン２５０ｍｌで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固した。
粗生成物２.４ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離す
るシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３６０.４２ｇ）のトランス−４−アジド−４−
メチル−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）１.６６ｇを回収した［タイタリング（ｔｉｔｒｉｎｇ）ほぼ３０重量％］が、これは、収率ほぼ２５％に相当した。
先に得たアジド１.８５ｇ（すなわちほぼ１.７ミリモル）をトルエン１８ｍｌに溶解させた。
次に２０℃でＢｕ3ＳｎＨ １.３８ｍｌおよびＡＩＢＮ８４ｍｇを加えた。
反応媒質を７５℃にして、この温度に２時間保持した。
トルエンを蒸発させて、酢酸エチル中に再溶解させた。フッ化カリウムの飽和水溶液を加えて、周囲温度で３０分間撹拌し、続いてクラーセル（ｃｌａｒｃｅｌ）上で濾過し、放置して沈降させ、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させた後に、油状物３ｇを得て、これをジクロロメタン／メタノール混合物９／１で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
分子式Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３３４.４１９ｇ）のトランス−４−アミノ−４−メチル
−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）５６０ｍｇを回収した。そのため収率は、定量的であった。
先に得たアミン５７８ｍｇ（１.７２ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン３
０ｍｌ中で混合した。
反応媒質を５℃まで冷却し、ＴＥＡ２９０μｌを滴加し、次に塩化ベンゾイル２４０μｌを滴加した。
５℃で３０分間撹拌を続け、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして油状物９５０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４３８.５２８ｇ）のトランス−４−（ベンゾイ
ルアミノ）−４−メチル−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）７３２ｍｇを回収したが、これは、収率９７％に相当した。
先に得たアミド６３６ｍｇ（１.４５ミリモル）を酢酸エチル１.９ｍｌに溶解させ、氷浴を用いて反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、酢酸エチル中の４.６モル／ｌの塩化
水素の溶液３.２ｍｌを加えた。
反応媒質の温度を２０℃まで上昇させた後、１時間後に溶媒を減圧下で蒸発させた。
次に塩酸塩をエチルエーテルから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3，ＨＣｌ（Ｍ＝３７４.８７ｇ）のトランス−４−（ベ
ンゾイルアミノ）−４−メチル−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩５７０ｍｇを白色粉末の形で回収した。そのため収率は、定量的であった。
先に得た塩酸塩１００ｍｇ（０.２６７ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン
１.５ｍｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、ＴＥＡ９０μｌを加えた。
５℃で１５分間撹拌した後、ジホスゲン２０μｌを加えた。
５℃で３０分間撹拌を続けた。
次に反応媒質を酒石酸の１０％水溶液で処理し、続いてジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして油状物１３０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９／１で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
次に分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＝４００.８６５ｇ）のトランス−４−（ベンゾイ
ルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−４−メチル−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル７２ｍｇを回収したが、これは、収率６７％に相当した。
先に得た化合物３７３ｍｇ（０.９３０ミリモル）をテトラヒドロフラン９ｍｌに溶解
させた。
次に溶液を−７０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液１ｍｌを５分かけて加えた。
反応媒質を４５分かけて０℃まで温めた後、酢酸６９μｌを加え、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液で洗浄し
、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮乾燥させて、粗生成物３３０ｍｇを得て、これを、０.１体積％のＴＥＡを含有するジクロロメタン／酢酸エチル混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＝３６４.４０４ｇ）の期待された化合物１
２３ｍｇを回収したが、これは、収率３６％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.７６（ｓ）：ＣＨ３；２.１１（ｄｄ）および２.７３（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2；２.９３（ｄｔ）および３.００（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2；３.９６（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；５.２１：ＣＯ2ＣＨ 2Ｃ6Ｈ5；７.３６（ｍ）：ＣＨ2Ｃ6 Ｈ 5；７.４３（ｔ）および７.５７（ｔｔ）および７.７２（ｄ）：ＣＯＣ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７６、１７４５、１６８２；１６０１、１５８０、１４９８ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７５１；［２Ｍ＋Ｈ］+＝７２９；［Ｍ＋Ｎａ］+＝３８７；［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５
実施例１０
トランス−２−オキソ−３−（スルホオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘ
プタン−６−カルボン酸フェニルメチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
分子式Ｃ17Ｈ23ＮＯ5（Ｍ＝３２１.３７７ｇ）のシス−４−ヒドロキシ−１,２−ピロ
リジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（市
販の製品）１５ｇ（４６.７１ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタン２２５
ｍｌに溶解させた。
２,６−ルチジン５.４２ｍｌをこの溶液に加えた。反応媒質を−７０℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物８.２５ｍｌを５分かけて導入した。
−７０℃で１０分間撹拌した後、−７０℃でＯ−アリル−ヒドロキシル−アミン４.４
３ｇを導入した。
次に反応混合物を周囲温度に２７時間放置し、続いてジクロロメタンで希釈した後、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、そして水で洗浄した
。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗製油状物２３ｇを得て、これを溶離剤が連続的にジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５、９０／１０、次に８０／２０であるシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３７６.４５６ｇ）のトランス−４−［（２−プロペニル
オキシ）アミノ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）７.１８ｇを回収したが、これは、収率４０％に相当した。
先に得た化合物３.２５ｇ（８.６３ミリモル）を酢酸エチル３.５ｍｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、酢酸エチル中の塩化水素の４.６モル／ｌ溶液
１９ｍｌを加えた。
反応媒質を約０−５℃で４０分間撹拌しながら反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて数回ジエチルエーテル中に取り込ませたが、その間液体上澄みを抜き取った。
こうして塩酸塩２.５４ｇを白色沈殿の形で得て、これを撹拌しながらジクロロメタン
５５ｍｌに溶解させた。２Ｎソーダ７.３ｍｌを加えた。デカントの後、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。
ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２７６.３３７ｇ）のトランス−４−［（２−プ
ロペニルオキシ）アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル２.１２ｇ、すな
わち収率８９％、を油状物の形で得た。
先に得た化合物４.１４ｇ（１５ミリモル）を不活性雰囲気下でアセトニトリル１.５ｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却し、ジホスゲン１.１４ｍｌを加えた。０−５℃に保持
しながら１５分間撹拌した後、ＴＥＡ４.６ｍｌ、およびアセトニトリル８０ｍｌ中のＤ
ＭＡＰ１.８３ｇを連続して加えた。
温度を周囲温度まで上昇させ、反応媒質を２６時間反応させた後、溶媒の半分を減圧下で蒸発させ、続いて酒石酸の１０％水溶液で処理した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物４３ｇを得て、これを、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタン
／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３０２.３３ｇ）のトランス−２−オキソ−３−（２−プ
ロペニルオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−６−カルボン酸フェ
ニルメチル３１２ｍｇを回収したが、これは、収率７％に相当した。
先に得た化合物７０.２ｍｇ（０.２３２ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン
２.３ｍｌに溶解させた。次に酢酸２６.５μｌおよびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）3）4 １３４ｍｇを導入した。
反応媒質を周囲温度で４０分間反応させた後、温度を−２０℃まで低下させ、０.３１
４モル／ｌのＳＯ３−ピリジン錯体の溶液２.９６ｍｌを加えた。反応媒質を２時間３０
分間反応させた後、ジクロロメタンを加え、続いて減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン４０ｍｌ中に取り込ませ、そして水５ｍｌで洗浄した。有機相を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物２８０ｍｇを得て、これを、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメ
タン／アセトン混合物８０／２０、次に０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタン／ア
セトン混合物５０／５０、で連続して溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ34Ｈ33Ｎ2Ｏ7ＳＰ（Ｍ＝６４４.６８９ｇ）の期待された化合物３４.０ｍｇ、すなわち収率２３％、を黄色油状物の形で回収した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.００（ｍ）および２.４８（ｍ）：ＣＨ 2−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；２.７２（ｄ）および３.１
２（ｓ）：ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ；３.７５（ｍ）：ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ2；４.７１（ｓ）
ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ；５.１８［ＡＢ］ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３５（ｍ）：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5およ
び２.２９（ｍ）：ＣＨ 3−ＣＨ＝ＣＨ；６.６２および７.２１ ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ；７.６０−７.８５ Ｐ（Ｃ6Ｈ5）３
ＭＳ（負および正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：
［Ｍアニオン］-＝３４１
［Ｍカチオン］+＝３０３
トランス−２−オキソ−３−（スルホオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘ
プタン−６−カルボン酸フェニルメチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
分子式Ｃ17Ｈ23ＮＯ5（Ｍ＝３２１.３７７ｇ）のシス−４−ヒドロキシ−１,２−ピロ
リジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（市
販の製品）１５ｇ（４６.７１ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタン２２５
ｍｌに溶解させた。
２,６−ルチジン５.４２ｍｌをこの溶液に加えた。反応媒質を−７０℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物８.２５ｍｌを５分かけて導入した。
−７０℃で１０分間撹拌した後、−７０℃でＯ−アリル−ヒドロキシル−アミン４.４
３ｇを導入した。
次に反応混合物を周囲温度に２７時間放置し、続いてジクロロメタンで希釈した後、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、そして水で洗浄した
。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗製油状物２３ｇを得て、これを溶離剤が連続的にジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／５、９０／１０、次に８０／２０であるシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３７６.４５６ｇ）のトランス−４−［（２−プロペニル
オキシ）アミノ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）７.１８ｇを回収したが、これは、収率４０％に相当した。
先に得た化合物３.２５ｇ（８.６３ミリモル）を酢酸エチル３.５ｍｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、酢酸エチル中の塩化水素の４.６モル／ｌ溶液
１９ｍｌを加えた。
反応媒質を約０−５℃で４０分間撹拌しながら反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて数回ジエチルエーテル中に取り込ませたが、その間液体上澄みを抜き取った。
こうして塩酸塩２.５４ｇを白色沈殿の形で得て、これを撹拌しながらジクロロメタン
５５ｍｌに溶解させた。２Ｎソーダ７.３ｍｌを加えた。デカントの後、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。
ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２７６.３３７ｇ）のトランス−４−［（２−プ
ロペニルオキシ）アミノ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル２.１２ｇ、すな
わち収率８９％、を油状物の形で得た。
先に得た化合物４.１４ｇ（１５ミリモル）を不活性雰囲気下でアセトニトリル１.５ｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却し、ジホスゲン１.１４ｍｌを加えた。０−５℃に保持
しながら１５分間撹拌した後、ＴＥＡ４.６ｍｌ、およびアセトニトリル８０ｍｌ中のＤ
ＭＡＰ１.８３ｇを連続して加えた。
温度を周囲温度まで上昇させ、反応媒質を２６時間反応させた後、溶媒の半分を減圧下で蒸発させ、続いて酒石酸の１０％水溶液で処理した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物４３ｇを得て、これを、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタン
／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３０２.３３ｇ）のトランス−２−オキソ−３−（２−プ
ロペニルオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−６−カルボン酸フェ
ニルメチル３１２ｍｇを回収したが、これは、収率７％に相当した。
先に得た化合物７０.２ｍｇ（０.２３２ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン
２.３ｍｌに溶解させた。次に酢酸２６.５μｌおよびＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）3）4 １３４ｍｇを導入した。
反応媒質を周囲温度で４０分間反応させた後、温度を−２０℃まで低下させ、０.３１
４モル／ｌのＳＯ３−ピリジン錯体の溶液２.９６ｍｌを加えた。反応媒質を２時間３０
分間反応させた後、ジクロロメタンを加え、続いて減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン４０ｍｌ中に取り込ませ、そして水５ｍｌで洗浄した。有機相を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物２８０ｍｇを得て、これを、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメ
タン／アセトン混合物８０／２０、次に０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタン／ア
セトン混合物５０／５０、で連続して溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ34Ｈ33Ｎ2Ｏ7ＳＰ（Ｍ＝６４４.６８９ｇ）の期待された化合物３４.０ｍｇ、すなわち収率２３％、を黄色油状物の形で回収した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.００（ｍ）および２.４８（ｍ）：ＣＨ 2−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；２.７２（ｄ）および３.１
２（ｓ）：ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ；３.７５（ｍ）：ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ2；４.７１（ｓ）
ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ；５.１８［ＡＢ］ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３５（ｍ）：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5およ
び２.２９（ｍ）：ＣＨ 3−ＣＨ＝ＣＨ；６.６２および７.２１ ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ；７.６０−７.８５ Ｐ（Ｃ6Ｈ5）３
ＭＳ（負および正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：
［Ｍアニオン］-＝３４１
［Ｍカチオン］+＝３０３
実施例１１
トランス−２−オキソ−３−（スルホオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘ
プタン−６−カルボン酸メチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
シス−４−ヒドロキシ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−メチル２０７ｍｇから出発することを除き、操作を実施例１０におけるように実施した。
こうして式Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ7Ｓ（Ｍ＝２６６.２３１ｇ）の所望の生成物１２ｍｇを得た。ＭＳ（負および正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：
［Ｍアニオン］-＝２６５
［Ｍカチオン］+＝３０３
トランス−２−オキソ−３−（スルホオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘ
プタン−６−カルボン酸メチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
シス−４−ヒドロキシ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−メチル２０７ｍｇから出発することを除き、操作を実施例１０におけるように実施した。
こうして式Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ7Ｓ（Ｍ＝２６６.２３１ｇ）の所望の生成物１２ｍｇを得た。ＭＳ（負および正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：
［Ｍアニオン］-＝２６５
［Ｍカチオン］+＝３０３
実施例１２ａ
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸ジフェニルメチル
ジクロロメタン８ｍｌとシス−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンジカルボン酸ジフェニルメチルの塩酸塩［Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ． Ｂ ３５（４）２８９−２９４に記載］３４７ｍｇ（１ミリモル）とを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ３４６μｌおよびジホスゲン７２μｌを加えた。
反応媒質を温度０℃に保持しながら１５分間反応させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて乾燥トルエン２５ｍｌ中に取り込ませ、そして濾過して塩酸塩をＴＥＡから除去した。
ＴＥＡ５５３μｌを濾液に加えて、４時間加熱して還流させ、続いて酢酸エチルで希釈し、１０％の酒石酸を含有する水溶液で洗浄した後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
次に反応媒質を減圧下で蒸発させ、粗生成物３３９ｍｇを回収して、これをトルエン／
酢酸エチル混合物７０／３０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして期待された化合物（Ｍ＝３３７.３７８ｇ）１４６ｍｇを回収したが、これは
、収率４３％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１５（ｄｄｄ）および２.７３（ｄｑ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ−ＣＨ 2；２.９２（ｔｔ
）：Ｏ2Ｃ−ＣＨ−；３.００（ｄ）および３.４５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；３.４８
（ｄｄ）および４.０７（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2；４.７９（ｄｔ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；６.９０（ｓ）：ＣＯ2−ＣＨ−（Ｃ6Ｈ5）2；７.３３（ｍ）：（Ｃ6 Ｈ 5）2。ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９２、１７３４；１６００、１５８５、１４９７ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３３７、２９２、１８３、１６７。
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸ジフェニルメチル
ジクロロメタン８ｍｌとシス−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンジカルボン酸ジフェニルメチルの塩酸塩［Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ． Ｂ ３５（４）２８９−２９４に記載］３４７ｍｇ（１ミリモル）とを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ３４６μｌおよびジホスゲン７２μｌを加えた。
反応媒質を温度０℃に保持しながら１５分間反応させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて乾燥トルエン２５ｍｌ中に取り込ませ、そして濾過して塩酸塩をＴＥＡから除去した。
ＴＥＡ５５３μｌを濾液に加えて、４時間加熱して還流させ、続いて酢酸エチルで希釈し、１０％の酒石酸を含有する水溶液で洗浄した後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
次に反応媒質を減圧下で蒸発させ、粗生成物３３９ｍｇを回収して、これをトルエン／
酢酸エチル混合物７０／３０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして期待された化合物（Ｍ＝３３７.３７８ｇ）１４６ｍｇを回収したが、これは
、収率４３％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１５（ｄｄｄ）および２.７３（ｄｑ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ−ＣＨ 2；２.９２（ｔｔ
）：Ｏ2Ｃ−ＣＨ−；３.００（ｄ）および３.４５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；３.４８
（ｄｄ）および４.０７（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2；４.７９（ｄｔ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；６.９０（ｓ）：ＣＯ2−ＣＨ−（Ｃ6Ｈ5）2；７.３３（ｍ）：（Ｃ6 Ｈ 5）2。ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９２、１７３４；１６００、１５８５、１４９７ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３３７、２９２、１８３、１６７。
実施例１２ｂ
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸
実施例１２ａで得た化合物３２０ｍｇとアセトン１７ｍｌと２０重量％のＰｄ／Ｃ触媒７０ｍｇとを混合した。
水素雰囲気下、常圧で撹拌した。
２時間３０分後に、さらに触媒７０ｍｇを加えて、反応媒質をさらに１時間３０分間反応させ、続いて濾過した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして粗生成物３５０ｍｇを得て、これをペンタンから結晶化させた。
濾過し、こうして分子式Ｃ7Ｈ9ＮＯ4（Ｍ＝１７１.１５４ｇ）の求める生成物１５８ｍｇを灰色固体の形で回収した。相当する収率は、８９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１０（ｄｄｄ）および２.４３（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ−ＣＨ 2；２.８３（ｔｔ
）：Ｏ2Ｃ−ＣＨ−；３.１３（ｄ）および３.２７（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；３.４
０（ｄｄ）および３.７２（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2Ｈ；４.８１（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；１２.５４（幅広ｓ）：ＣＯ2 Ｈ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８２、１６９２ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１７７、１５５、１２７、８２、７０。
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸
実施例１２ａで得た化合物３２０ｍｇとアセトン１７ｍｌと２０重量％のＰｄ／Ｃ触媒７０ｍｇとを混合した。
水素雰囲気下、常圧で撹拌した。
２時間３０分後に、さらに触媒７０ｍｇを加えて、反応媒質をさらに１時間３０分間反応させ、続いて濾過した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして粗生成物３５０ｍｇを得て、これをペンタンから結晶化させた。
濾過し、こうして分子式Ｃ7Ｈ9ＮＯ4（Ｍ＝１７１.１５４ｇ）の求める生成物１５８ｍｇを灰色固体の形で回収した。相当する収率は、８９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１０（ｄｄｄ）および２.４３（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ−ＣＨ 2；２.８３（ｔｔ
）：Ｏ2Ｃ−ＣＨ−；３.１３（ｄ）および３.２７（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；３.４
０（ｄｄ）および３.７２（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2Ｈ；４.８１（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；１２.５４（幅広ｓ）：ＣＯ2 Ｈ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８２、１６９２ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１７７、１５５、１２７、８２、７０。
実施例１２ｃ
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
実施例１２ｂで得た酸３０ｍｇ（０.１７５ミリモル）とジクロロメタン０.５ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。次に４−ニトロベンジルアルコール２６.８ｍｇ、ＤＭＡＰ
２.２ｍｇおよびＥＤＣＩ ３７ｍｇを加えた。
反応媒質を周囲温度で２時間撹拌しながら反応させた。
次に有機相をジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そしてｐＨ７のリン酸塩緩衝液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後に、粗生成物５７ｍｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物８５／１５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
次に生成物をエチルエーテルとペンタンとの混合物から結晶化させて、求める化合物（Ｍ＝３０６.２７７ｇ）の白色結晶３４ｍｇを生成した。相当する収率は、６３.５％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１４（ｄｄｄ）および２.８４（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ−ＣＨ 2；２.９０（ｔｔ
）：Ｏ2Ｃ−ＣＨ−；３.１０および３.４９（ｄｍ）；Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；３.４３（ｄ
ｄ）および４.１４（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2；５.２７［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.５６および８.２４［ＡＡ’ＢＢ’］：Ｃ−Ｃ6Ｈ5−ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９９、１７８９、１７４１；１６０９、１５２６、１４９５ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：３０６、１７０、１３６、１２６、１０６、８２。
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
実施例１２ｂで得た酸３０ｍｇ（０.１７５ミリモル）とジクロロメタン０.５ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。次に４−ニトロベンジルアルコール２６.８ｍｇ、ＤＭＡＰ
２.２ｍｇおよびＥＤＣＩ ３７ｍｇを加えた。
反応媒質を周囲温度で２時間撹拌しながら反応させた。
次に有機相をジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そしてｐＨ７のリン酸塩緩衝液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後に、粗生成物５７ｍｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物８５／１５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
次に生成物をエチルエーテルとペンタンとの混合物から結晶化させて、求める化合物（Ｍ＝３０６.２７７ｇ）の白色結晶３４ｍｇを生成した。相当する収率は、６３.５％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１４（ｄｄｄ）および２.８４（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ−ＣＨ 2；２.９０（ｔｔ
）：Ｏ2Ｃ−ＣＨ−；３.１０および３.４９（ｄｍ）；Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；３.４３（ｄ
ｄ）および４.１４（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2；５.２７［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.５６および８.２４［ＡＡ’ＢＢ’］：Ｃ−Ｃ6Ｈ5−ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９９、１７８９、１７４１；１６０９、１５２６、１４９５ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：３０６、１７０、１３６、１２６、１０６、８２。
実施例１３
６−（フェニルメチル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
工程Ａ：
ＴＥＡ３０.７ｍｌを約０−５℃で、塩化メチレン２００ｍｌ中の３−アミノ−ピリジ
ン２０.７１ｇの溶液に加えた。次に塩化ベンゾイル２５.５ｍｌを１５分かけて滴加して、反応媒質を放置して周囲温度に戻した。１時間撹拌し、続いて水で洗浄し、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。期待された結晶化生成物（Ｍ＝１９８.２２６ｇ）４２.２９ｇを得た。
６−（フェニルメチル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
工程Ａ：
ＴＥＡ３０.７ｍｌを約０−５℃で、塩化メチレン２００ｍｌ中の３−アミノ−ピリジ
ン２０.７１ｇの溶液に加えた。次に塩化ベンゾイル２５.５ｍｌを１５分かけて滴加して、反応媒質を放置して周囲温度に戻した。１時間撹拌し、続いて水で洗浄し、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。期待された結晶化生成物（Ｍ＝１９８.２２６ｇ）４２.２９ｇを得た。
工程Ｂ：
濃塩酸４.３ｍｌおよび５重量％のアルミナ上のロジウム５００ｍｇをメタノール２０
０ｍｌ中の工程Ａで得た生成物１０ｇの溶液に加えた。反応媒質を１５時間、水素雰囲気下、圧力６０−１１０バールに置いた。
反応混合物を濾過し、メタノールですすいだ後、濾液を減圧下で濃縮した。期待された生成物の塩酸塩を、出発生成物の塩酸塩（１０％）との混合物で得た。
この生成物を塩化メチレン２５０ｍｌ中に取り込ませて、１Ｎソーダ１.１当量を加え
た。１５分間撹拌した後に、塩化メチレンをデカントし、有機相を水で洗浄し、続いて乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン−メタノール−トリエチルアミン混合物９２／８／３で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
期待された結晶化生成物７.４ｇ、すなわち収率７２％、を得た。
濃塩酸４.３ｍｌおよび５重量％のアルミナ上のロジウム５００ｍｇをメタノール２０
０ｍｌ中の工程Ａで得た生成物１０ｇの溶液に加えた。反応媒質を１５時間、水素雰囲気下、圧力６０−１１０バールに置いた。
反応混合物を濾過し、メタノールですすいだ後、濾液を減圧下で濃縮した。期待された生成物の塩酸塩を、出発生成物の塩酸塩（１０％）との混合物で得た。
この生成物を塩化メチレン２５０ｍｌ中に取り込ませて、１Ｎソーダ１.１当量を加え
た。１５分間撹拌した後に、塩化メチレンをデカントし、有機相を水で洗浄し、続いて乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン−メタノール−トリエチルアミン混合物９２／８／３で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
期待された結晶化生成物７.４ｇ、すなわち収率７２％、を得た。
工程Ｃ：Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンアミン
工程Ｂに記載したようにして得た生成物２０ｇを１,２−ジメトキシエタン６００ｍｌ
に溶解させた。水素化アルミニウムリチウム１４.８６ｇを３０分かけてこの溶液に加え
、続いて撹拌しながら不活性ガス下で１６時間７５−８０℃に加熱した後、０℃まで冷却し、水１１ｍｌを、１２℃を超えることのないように４５分かけて加えた。１０分間撹拌し、続いて濾過し、そして沈殿を塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。期待された生成物１７.８ｇを油状物の形で得て、これを減圧下で蒸留した（沸騰温度：１
１４−１２１℃／０.８ミリバール）。期待された生成物１６ｇ、すなわち収率８６％、
を回収した。
工程Ｂに記載したようにして得た生成物２０ｇを１,２−ジメトキシエタン６００ｍｌ
に溶解させた。水素化アルミニウムリチウム１４.８６ｇを３０分かけてこの溶液に加え
、続いて撹拌しながら不活性ガス下で１６時間７５−８０℃に加熱した後、０℃まで冷却し、水１１ｍｌを、１２℃を超えることのないように４５分かけて加えた。１０分間撹拌し、続いて濾過し、そして沈殿を塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。期待された生成物１７.８ｇを油状物の形で得て、これを減圧下で蒸留した（沸騰温度：１
１４−１２１℃／０.８ミリバール）。期待された生成物１６ｇ、すなわち収率８６％、
を回収した。
工程Ｄ：６−（フェニルメチル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−
オン
工程Ｃで得た生成物１.０６ｇをトルエン２８ｍｌに溶解させた後、反応媒質を０℃ま
で冷却し、ジホスゲン３３７μｌを不活性ガス下で加えた。温度を上昇させて、２時間２０℃に保持した。減圧下で濃縮した後、残留物を塩化メチレン−アセトン ９５／５、次に８０／２０、そして最後に塩化メチレン−メタノール、トリエチルアミン ９２／８／３で連続して溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけ、そして期待された生成物Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２１６.８５ｇ）３６２ｍｇ、すなわち収率３０％、を得た。
ＶＰＣ／質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２１６、１２５、９１。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７１８；１４９８ｃｍ-1。
オン
工程Ｃで得た生成物１.０６ｇをトルエン２８ｍｌに溶解させた後、反応媒質を０℃ま
で冷却し、ジホスゲン３３７μｌを不活性ガス下で加えた。温度を上昇させて、２時間２０℃に保持した。減圧下で濃縮した後、残留物を塩化メチレン−アセトン ９５／５、次に８０／２０、そして最後に塩化メチレン−メタノール、トリエチルアミン ９２／８／３で連続して溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけ、そして期待された生成物Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２１６.８５ｇ）３６２ｍｇ、すなわち収率３０％、を得た。
ＶＰＣ／質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２１６、１２５、９１。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７１８；１４９８ｃｍ-1。
実施例１４
６−ベンゾイル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
工程Ａ：３−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸
実施例１３の工程Ｂで得た生成物５ｇを窒素雰囲気下で無水トルエン１.２５ｌに溶解
させた後、ＴＥＡ３.４ｍｌを加え、そしてジホスゲン１.４７ｍｌを０−５℃で３分かけて導入した。０−５℃で２０分後に、反応媒質を２０℃まで温め、撹拌しながら７５分間保持してから、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン−アセトン混合物８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。期待された生成物３.４４ｇを得た（
収率５２.６％）。
６−ベンゾイル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
工程Ａ：３−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸
実施例１３の工程Ｂで得た生成物５ｇを窒素雰囲気下で無水トルエン１.２５ｌに溶解
させた後、ＴＥＡ３.４ｍｌを加え、そしてジホスゲン１.４７ｍｌを０−５℃で３分かけて導入した。０−５℃で２０分後に、反応媒質を２０℃まで温め、撹拌しながら７５分間保持してから、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン−アセトン混合物８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。期待された生成物３.４４ｇを得た（
収率５２.６％）。
工程Ｂ：
６−ベンゾイル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
油中分散物中の５０％の水素化ナトリウム４８ｍｇおよびＴＨＦ２０ｍｌを窒素雰囲気下で導入した。反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、工程Ａで得た生成物２６６ｍｇを一度に加えた。
温度を周囲温度まで上昇させてから、酢酸６０μｌおよびｐＨ７のリン酸緩衝液１０ｍｌを加えた。
次に少量の酢酸エチルを加え、続いてデカントし、そして酢酸エチルで再抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、２％のアセトンを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして求める生成物Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ：２２８.２５ｇ）１４３ｍｇを得た。相当
する収率は、６２％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.２０−２.１５（ｍ）および２.４２（ｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−；２.８０（ｄ）−２.９３（ｄ）；３.１１（ｍ）；３.２８ないし３.５８（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ；４.５４（ｍ）：ＣＨ−Ｎ；７.４３（ｍ）；７.５５（ｍ）；７.６９（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５８、１６７２；１６０５、１５８６、１４９２；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２３０、１２５、１０５、７７
６−ベンゾイル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
油中分散物中の５０％の水素化ナトリウム４８ｍｇおよびＴＨＦ２０ｍｌを窒素雰囲気下で導入した。反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、工程Ａで得た生成物２６６ｍｇを一度に加えた。
温度を周囲温度まで上昇させてから、酢酸６０μｌおよびｐＨ７のリン酸緩衝液１０ｍｌを加えた。
次に少量の酢酸エチルを加え、続いてデカントし、そして酢酸エチルで再抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、２％のアセトンを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして求める生成物Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ：２２８.２５ｇ）１４３ｍｇを得た。相当
する収率は、６２％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.２０−２.１５（ｍ）および２.４２（ｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−；２.８０（ｄ）−２.９３（ｄ）；３.１１（ｍ）；３.２８ないし３.５８（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ；４.５４（ｍ）：ＣＨ−Ｎ；７.４３（ｍ）；７.５５（ｍ）；７.６９（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５８、１６７２；１６０５、１５８６、１４９２；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２３０、１２５、１０５、７７
実施例１５
７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−酢酸
工程Ａ：
５−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
リチウム８４３ｍｇを窒素雰囲気下に置き、−７０℃でアンモニア３２０ｍｌと縮合させた。テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の実施例１３で得た生成物７.５６ｇ（３４.８ミリモル）を−７０℃で１０分かけて加えた。５分間撹拌した後、ゆっくり２０℃まで加熱しながらアンモニアを窒素流下で蒸留した。テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の塩化（１,
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル７.９ｇを２０℃で、得られた懸濁液にゆっくり加
えた後、１０分間撹拌を続けた。次に酢酸エチル１６０ｍｌを加えた後、酒石酸の１０％水溶液６０ｍｌを加え、続いてデカントし、酢酸エチルで再抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、塩化メチレンで溶離し、次に塩化メチレン−アセトン混合物８／２で溶離する、１０％の水を含むシリカ上のクロマトグラフにかけて、期待された生成物３.０４ｇを得た（収率：３６.２％）。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
０.２１（Ｓ）および０.４０（Ｓ）：ＳｉＣＨ 3；０.９７（Ｓ）：ＳｉｔＢｕ；１.５な
いし１.８（ｍ）および２.０７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.８５（ｄ）および
３.３２（ｍ）；−ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ：２.９３（ｄｔ）および３.３２（ｍ）：−ＣＨ2−
ＣＨ 2−Ｎ；３.６５（ｍ）：ＣＨ−Ｎ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７１０；８４２ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２４０、２２５、１８３、１００、８３、５７。
７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−酢酸
工程Ａ：
５−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
リチウム８４３ｍｇを窒素雰囲気下に置き、−７０℃でアンモニア３２０ｍｌと縮合させた。テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の実施例１３で得た生成物７.５６ｇ（３４.８ミリモル）を−７０℃で１０分かけて加えた。５分間撹拌した後、ゆっくり２０℃まで加熱しながらアンモニアを窒素流下で蒸留した。テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の塩化（１,
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル７.９ｇを２０℃で、得られた懸濁液にゆっくり加
えた後、１０分間撹拌を続けた。次に酢酸エチル１６０ｍｌを加えた後、酒石酸の１０％水溶液６０ｍｌを加え、続いてデカントし、酢酸エチルで再抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、塩化メチレンで溶離し、次に塩化メチレン−アセトン混合物８／２で溶離する、１０％の水を含むシリカ上のクロマトグラフにかけて、期待された生成物３.０４ｇを得た（収率：３６.２％）。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
０.２１（Ｓ）および０.４０（Ｓ）：ＳｉＣＨ 3；０.９７（Ｓ）：ＳｉｔＢｕ；１.５な
いし１.８（ｍ）および２.０７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.８５（ｄ）および
３.３２（ｍ）；−ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ：２.９３（ｄｔ）および３.３２（ｍ）：−ＣＨ2−
ＣＨ 2−Ｎ；３.６５（ｍ）：ＣＨ−Ｎ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７１０；８４２ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２４０、２２５、１８３、１００、８３、５７。
工程Ｂ：
７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−酢酸フェニルメチル
工程Ａで得た生成物１.４４ｇ（５.９９ミリモル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１４.４ｍｌに溶解させた後、ブロモ酢酸フェニルメチル９４１μｌを加え、そして次
にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液６ｍｌを滴加した。２０℃で１０分間撹拌した後、反応媒質を酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、ｐＨ＝７のリン酸塩緩衝剤水溶液５ｍｌを加え、続いてデカントし、酢酸エチルで再抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。油状残留物を、塩化メチレン−アセトン混合物８／２で溶離する、１０％の水を含むシリカ上のクロマトグラフにかけた。期待された生成物１４０ｍｇを得た。相当する収率は、９％であった。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４６、１７２０ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２７４、１８３、１５５、１３９、９１、８３。
７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−酢酸フェニルメチル
工程Ａで得た生成物１.４４ｇ（５.９９ミリモル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１４.４ｍｌに溶解させた後、ブロモ酢酸フェニルメチル９４１μｌを加え、そして次
にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液６ｍｌを滴加した。２０℃で１０分間撹拌した後、反応媒質を酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、ｐＨ＝７のリン酸塩緩衝剤水溶液５ｍｌを加え、続いてデカントし、酢酸エチルで再抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。油状残留物を、塩化メチレン−アセトン混合物８／２で溶離する、１０％の水を含むシリカ上のクロマトグラフにかけた。期待された生成物１４０ｍｇを得た。相当する収率は、９％であった。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４６、１７２０ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２７４、１８３、１５５、１３９、９１、８３。
工程Ｃ：７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−酢酸
工程Ｂで得た生成物１３７ｍｇを酢酸エチル１.５ｍｌに溶解させた後、この溶液に１
０％の炭素上パラジウム１４ｍｇを加え、そして反応媒質を水素雰囲気下に置いた。１５分後にさらに炭素上パラジウム１５ｍｇを加えて、反応媒質を１５分間撹拌下に保持した。触媒を濾過し、続いて酢酸エチルですすぎ、次にアセトンですすぎ、そしてメタノールですすぎ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を全部で６８ｍｇ得て、これをエーテルから結晶化させた。分子式Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２７４.３２１ｇ）の期待された
生成物５８ｍｇを得た。相当する収率は、６３％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.４８（ｍ）、１.６３（ｍ）、１.７３（ｍ）および１.８６（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2
−ＣＨ 2；２.８５ないし３.００（ｍ）、３.１４（ｄｍ）および３.６４（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2およびＣＨ−Ｎ；３.７８および４.１４［ＡＢ］：ＣＯＮ−ＣＨ 2−ＣＯ。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１８４、１３９、１２５、１１１、９７、８３。
工程Ｂで得た生成物１３７ｍｇを酢酸エチル１.５ｍｌに溶解させた後、この溶液に１
０％の炭素上パラジウム１４ｍｇを加え、そして反応媒質を水素雰囲気下に置いた。１５分後にさらに炭素上パラジウム１５ｍｇを加えて、反応媒質を１５分間撹拌下に保持した。触媒を濾過し、続いて酢酸エチルですすぎ、次にアセトンですすぎ、そしてメタノールですすぎ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を全部で６８ｍｇ得て、これをエーテルから結晶化させた。分子式Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２７４.３２１ｇ）の期待された
生成物５８ｍｇを得た。相当する収率は、６３％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.４８（ｍ）、１.６３（ｍ）、１.７３（ｍ）および１.８６（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2
−ＣＨ 2；２.８５ないし３.００（ｍ）、３.１４（ｄｍ）および３.６４（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2およびＣＨ−Ｎ；３.７８および４.１４［ＡＢ］：ＣＯＮ−ＣＨ 2−ＣＯ。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１８４、１３９、１２５、１１１、９７、８３。
実施例１６
７−オキソ−Ｎ−フェニル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボ
キサミド
テトラヒドロフラン１ｍｌと実施例１５の工程Ａで得た化合物９９ｍｇ（０.４１ミリ
モル）とを不活性ガス下で混合した。
フェニルイソシアネート５０μｌ、次にＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液４５０μｌを連続して加えた。
反応媒質を１０分間反応させた後、酢酸エチルで希釈し、続いて水で洗浄し、デカントし、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして粗生成物１４０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ（Ｍ＝２４５.２８３ｇ）の標題化合物２１ｍｇを回収したが、これは、収率２０％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.７８（ｍ）、２.０２（ｍ）および２.１７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.８８（ｄ）、３.１３（ｄｔ）および３.４２（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.４９（ｍ）：Ｃ
Ｈ−Ｎ；７.１１（ｔ）；７.３４（ｔ）および７.５４（ｄ）：Ｃ6 Ｈ 5；１０.０５：ＮＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３０２、３２６６；１７３４；１７００；１６０２、１５５３、
１５０１ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２４５、１５３、１２６、１１９、９８、９２。
７−オキソ−Ｎ−フェニル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボ
キサミド
テトラヒドロフラン１ｍｌと実施例１５の工程Ａで得た化合物９９ｍｇ（０.４１ミリ
モル）とを不活性ガス下で混合した。
フェニルイソシアネート５０μｌ、次にＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液４５０μｌを連続して加えた。
反応媒質を１０分間反応させた後、酢酸エチルで希釈し、続いて水で洗浄し、デカントし、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして粗生成物１４０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ（Ｍ＝２４５.２８３ｇ）の標題化合物２１ｍｇを回収したが、これは、収率２０％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.７８（ｍ）、２.０２（ｍ）および２.１７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.８８（ｄ）、３.１３（ｄｔ）および３.４２（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.４９（ｍ）：Ｃ
Ｈ−Ｎ；７.１１（ｔ）；７.３４（ｔ）および７.５４（ｄ）：Ｃ6 Ｈ 5；１０.０５：ＮＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３０２、３２６６；１７３４；１７００；１６０２、１５５３、
１５０１ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２４５、１５３、１２６、１１９、９８、９２。
実施例１７ａ
６−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１,６−ジアザビシ
クロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１５の工程Ａで得た化合物４８０ｍｇ（２ミリモル）を不活性ガス下に置いた。
次にテトラヒドロフラン１.５ｍｌ中の５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−テトラゾール７１２ｍｇの溶液、次にＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液２ｍｌを加えた。反応媒質を１分間反応させ、続いて酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、デカントし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
油状生成物１.０６ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０中
のシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ6Ｏ（Ｍ＝２８４.３２４ｇ）の期待された化合物１４３ｍｇを無定形白色生成物の形で得た。相当する収率は、２５％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８０（ｍ）、２.０４（ｍ）および２.６７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.８３（ｄ）、２.８５（ｄｍ）、３.１０（ｄｄ）および３.４４（ｄｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2
；３.９９（ｍ）：ＣＨ−Ｎ；５.６３および５.８８［ＡＢ］：Ｃ6Ｈ5−ＣＨ 2；７.１８
（ｍ）および７.３２（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
６−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１,６−ジアザビシ
クロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１５の工程Ａで得た化合物４８０ｍｇ（２ミリモル）を不活性ガス下に置いた。
次にテトラヒドロフラン１.５ｍｌ中の５−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−テトラゾール７１２ｍｇの溶液、次にＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液２ｍｌを加えた。反応媒質を１分間反応させ、続いて酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、デカントし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
油状生成物１.０６ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０中
のシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ6Ｏ（Ｍ＝２８４.３２４ｇ）の期待された化合物１４３ｍｇを無定形白色生成物の形で得た。相当する収率は、２５％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８０（ｍ）、２.０４（ｍ）および２.６７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.８３（ｄ）、２.８５（ｄｍ）、３.１０（ｄｄ）および３.４４（ｄｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2
；３.９９（ｍ）：ＣＨ−Ｎ；５.６３および５.８８［ＡＢ］：Ｃ6Ｈ5−ＣＨ 2；７.１８
（ｍ）および７.３２（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
実施例１７ｂ
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−７−オン
実施例１７ａで得た生成物１２０ｍｇとメタノール／酢酸エチル混合物９０／１０（２.４ｍｌ）とを混合した後、全体が溶解するまでＴＨＦ２.４ｍｌを加えた。
次に１０％の炭素上パラジウム触媒２４ｍｇを加えてから、水素雰囲気下で撹拌した。３時間反応させた後、触媒を濾過し、続いてテトラヒドロフラン／メタノール混合物ですすぎ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。その後生成物は、エチルエーテルから結晶化した。
こうして分子式Ｃ7Ｈ10Ｎ6Ｏ（Ｍ＝１９４.１９８ｇ）の標題化合物７２ｍｇを白色結
晶化生成物の形で得た。相当する収率は、８８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６３（ｍ）、１.８９（ｍ）および２.０７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.１４ないし３.２０（ｍ）および３.４３（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.５１（ｍ）：ＣＨ−
Ｎ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７４４；１５９４ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１９４、１６５、１２４、１１１、９８、８３、６８、
５６、４１。
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−７−オン
実施例１７ａで得た生成物１２０ｍｇとメタノール／酢酸エチル混合物９０／１０（２.４ｍｌ）とを混合した後、全体が溶解するまでＴＨＦ２.４ｍｌを加えた。
次に１０％の炭素上パラジウム触媒２４ｍｇを加えてから、水素雰囲気下で撹拌した。３時間反応させた後、触媒を濾過し、続いてテトラヒドロフラン／メタノール混合物ですすぎ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。その後生成物は、エチルエーテルから結晶化した。
こうして分子式Ｃ7Ｈ10Ｎ6Ｏ（Ｍ＝１９４.１９８ｇ）の標題化合物７２ｍｇを白色結
晶化生成物の形で得た。相当する収率は、８８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６３（ｍ）、１.８９（ｍ）および２.０７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.１４ないし３.２０（ｍ）および３.４３（ｍ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.５１（ｍ）：ＣＨ−
Ｎ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７４４；１５９４ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１９４、１６５、１２４、１１１、９８、８３、６８、
５６、４１。
実施例１８
６−アセチル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１５の工程Ａで得た化合物１４０ｍｇ（０.５８２ミリモル）をＴＨＦ１.４ｍｌに溶解させた。
得られた溶液に無水酢酸５５μｌ、次にＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液０.５８ｍｌを連続して加え、続いて酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、デカン
トし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗製油状物１１６ｍｇを得て、これを、ジクロロメタン／アセトン混合物８０／２０を用いるシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１６８.１９６ｇ）の期待された化合物１８ｍｇを得たが、これは、収率１８％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６５ないし２.２０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.５４（ｓ）：ＣＨ3ＣＯ−Ｎ；２.８３（ｄ）、３.３３（ｄｍ）、３.１０（ｍ）および３.４５（ｄｄ） ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.５５（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５８、１６９６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１６８、１４０、１２６、９８、４３。
６−アセチル−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１５の工程Ａで得た化合物１４０ｍｇ（０.５８２ミリモル）をＴＨＦ１.４ｍｌに溶解させた。
得られた溶液に無水酢酸５５μｌ、次にＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液０.５８ｍｌを連続して加え、続いて酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、デカン
トし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗製油状物１１６ｍｇを得て、これを、ジクロロメタン／アセトン混合物８０／２０を用いるシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１６８.１９６ｇ）の期待された化合物１８ｍｇを得たが、これは、収率１８％に相当した。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６５ないし２.２０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.５４（ｓ）：ＣＨ3ＣＯ−Ｎ；２.８３（ｄ）、３.３３（ｄｍ）、３.１０（ｍ）および３.４５（ｄｄ） ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.５５（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５８、１６９６ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１６８、１４０、１２６、９８、４３。
実施例１９ａ
６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
３−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｃ10Ｈ17ＮＯ3、Ｍ＝１９９.２５１ｇ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６、２９、２２４−２２９に記載）
４４.０２ｇ（０.２２モル）をエタノール４４０ｍｌに溶解させた。
次にＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミン塩酸塩３８.７９ｇを加えた。次にこの懸濁液
中にピリジン５４ｍｌを滴加して導入した。
反応媒質をほぼ２５℃で４時間撹拌しながら反応させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物中に取り込ませ、濾過し、ジクロロメタンですすぎ、次にジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物ですすいだ。次に濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして淡黄色油状物６９.８ｇを得て、これをシリカ上のクロマトグラフィーによっ
て精製した。使用した溶離剤は、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物８０／２０であった。
分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０４.３９ｇ）の３−［（フェニルメトキシ）イミノ］
−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル５７.２１ｇを非常に淡い黄色の油状物の形で回収した。相当する収率は、８５％であった。
先に得たオキシム２４.８２ｇ（０.０８１５ミリモル）を窒素下で−１０℃まで冷却したエタノール１６３ｍｌに溶解させた。次にボラン−ピリジン錯体２５ｍｌを加えた後、２Ｎ塩酸２０４ｍｌを１時間１５分かけて滴加した。溶液を−５℃で１時間１５分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌで処理し、次に炭酸ナトリウム３５ｇで処理したが、これらは、少量づつ数回に分けて加えた。このときｐＨは、７−８であった。
反応媒質を酢酸エチルで抽出した。
有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして無色油状液体３９.０ｇを得て、これを酢酸エチル４００ｍｌ中に取り込ませた。
溶液を塩酸の０.０５Ｎ水溶液で洗浄した後、有機相を合わせて、溶媒を減圧下で蒸発
させた。
無色油状液体３５.５ｇを回収して、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／
５、次にジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／２０で溶離するシリカ上のクロマトグ
ラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０６.４１ｇ）の３−［（フェニルメトキシ）
アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１７.８９ｇを無色油状物の形で回収した。相当する収率は、７２％であった。
先に得たピペリジン６.７２ｇ（２１.９ミリモル）を−１０℃まで冷却した酢酸エチ２２ｍｌに溶解させた。酢酸エチル中の無水塩酸の４.０モル／ｌ溶液２８ｍｌを３０分かけて滴加した。
０℃で１時間後に、エチルエーテル４０ｍｌを加えて、二塩酸塩沈殿物を濾過して、エチルエーテルで洗浄した。
こうして白色固体３.８７ｇを得た。
濾液を結晶化させることによって、また所望の生成物１.８０ｇを得た。
得られた生成物を１Ｎソーダ６０ｍｌおよび酢酸エチル１２０ｍｌ中に取り込ませた。デカントの後、水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、次に酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２０６.２９ｇ）のＮ−（フェニルメトキシ）−３−ピペリジンアミン３.６７ｇを得たが、これは、収率８１％に相当した。
先に得た化合物５１８ｍｇ（２.５ミリモル）を無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解させ
た後、ＴＥＡ０.５ｍｌを加えた。
得られた白色がかった懸濁液を−６５℃まで冷却した後、ジクロロメタン中のジホスゲンの０.１０モル／ｌ溶液１２.５ｍｌを１５分かけて加えた。
４５分間反応させた後、無色溶液をジクロロメタン１５ｍｌで希釈し、そして水１５ｍｌで処理した。
媒質を放置して沈降させてから、水性相をジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮乾燥させた。こうして淡黄色油状物を得て、これを酢酸エチル混合物９０／１０、次にジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／２０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３２.２８ｇ）の期待された化合物１９６ｍｇ
を無色油状物の形で回収した。相当する収率は、３４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５９（ｍ）および１.９３ないし２.１８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.７３（ｄｔ）、２.９４（ｄｔ）、３.１７（ｄｔ）および３.４０（ｄｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；３.２９（ｔ）：Ｎ−ＣＨ；４.８９（ｄ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2−（Ｃ6Ｈ5）；７.３８：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４７；１４９８ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２３２、９１。
６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
３−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｃ10Ｈ17ＮＯ3、Ｍ＝１９９.２５１ｇ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６、２９、２２４−２２９に記載）
４４.０２ｇ（０.２２モル）をエタノール４４０ｍｌに溶解させた。
次にＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミン塩酸塩３８.７９ｇを加えた。次にこの懸濁液
中にピリジン５４ｍｌを滴加して導入した。
反応媒質をほぼ２５℃で４時間撹拌しながら反応させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物中に取り込ませ、濾過し、ジクロロメタンですすぎ、次にジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物ですすいだ。次に濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして淡黄色油状物６９.８ｇを得て、これをシリカ上のクロマトグラフィーによっ
て精製した。使用した溶離剤は、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物８０／２０であった。
分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０４.３９ｇ）の３−［（フェニルメトキシ）イミノ］
−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル５７.２１ｇを非常に淡い黄色の油状物の形で回収した。相当する収率は、８５％であった。
先に得たオキシム２４.８２ｇ（０.０８１５ミリモル）を窒素下で−１０℃まで冷却したエタノール１６３ｍｌに溶解させた。次にボラン−ピリジン錯体２５ｍｌを加えた後、２Ｎ塩酸２０４ｍｌを１時間１５分かけて滴加した。溶液を−５℃で１時間１５分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌで処理し、次に炭酸ナトリウム３５ｇで処理したが、これらは、少量づつ数回に分けて加えた。このときｐＨは、７−８であった。
反応媒質を酢酸エチルで抽出した。
有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして無色油状液体３９.０ｇを得て、これを酢酸エチル４００ｍｌ中に取り込ませた。
溶液を塩酸の０.０５Ｎ水溶液で洗浄した後、有機相を合わせて、溶媒を減圧下で蒸発
させた。
無色油状液体３５.５ｇを回収して、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９５／
５、次にジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／２０で溶離するシリカ上のクロマトグ
ラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０６.４１ｇ）の３−［（フェニルメトキシ）
アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１７.８９ｇを無色油状物の形で回収した。相当する収率は、７２％であった。
先に得たピペリジン６.７２ｇ（２１.９ミリモル）を−１０℃まで冷却した酢酸エチ２２ｍｌに溶解させた。酢酸エチル中の無水塩酸の４.０モル／ｌ溶液２８ｍｌを３０分かけて滴加した。
０℃で１時間後に、エチルエーテル４０ｍｌを加えて、二塩酸塩沈殿物を濾過して、エチルエーテルで洗浄した。
こうして白色固体３.８７ｇを得た。
濾液を結晶化させることによって、また所望の生成物１.８０ｇを得た。
得られた生成物を１Ｎソーダ６０ｍｌおよび酢酸エチル１２０ｍｌ中に取り込ませた。デカントの後、水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、次に酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮乾燥させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２０６.２９ｇ）のＮ−（フェニルメトキシ）−３−ピペリジンアミン３.６７ｇを得たが、これは、収率８１％に相当した。
先に得た化合物５１８ｍｇ（２.５ミリモル）を無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解させ
た後、ＴＥＡ０.５ｍｌを加えた。
得られた白色がかった懸濁液を−６５℃まで冷却した後、ジクロロメタン中のジホスゲンの０.１０モル／ｌ溶液１２.５ｍｌを１５分かけて加えた。
４５分間反応させた後、無色溶液をジクロロメタン１５ｍｌで希釈し、そして水１５ｍｌで処理した。
媒質を放置して沈降させてから、水性相をジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮乾燥させた。こうして淡黄色油状物を得て、これを酢酸エチル混合物９０／１０、次にジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／２０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３２.２８ｇ）の期待された化合物１９６ｍｇ
を無色油状物の形で回収した。相当する収率は、３４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５９（ｍ）および１.９３ないし２.１８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.７３（ｄｔ）、２.９４（ｄｔ）、３.１７（ｄｔ）および３.４０（ｄｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；３.２９（ｔ）：Ｎ−ＣＨ；４.８９（ｄ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ 2−（Ｃ6Ｈ5）；７.３８：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４７；１４９８ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２３２、９１。
実施例１９ｂ
６−（アセチルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで得た化合物９５ｍｇ（０.４１ミリモル）をメタノール５ｍｌに溶解さ
せ、１０重量％の炭素上パラジウム８ｍｇとともに撹拌した後、懸濁液を水素雰囲気下、常圧で２５℃に１時間置き、次に触媒を濾過した。
溶媒の減圧下での蒸発後に、白色結晶７０ｍｇを得た。
結晶を無水ジクロロメタン２ｍｌ中に取り込ませた。溶液を窒素下で−１０℃まで冷却した。次にピリジン７０μｌを加えた後、無水酢酸４０μｌを加えて、２０分間撹拌した。減圧下で濃縮して、白色結晶７５ｍｇを得て、これをジクロロメタン酢酸エチル混合物８０／２０で溶離してシリカ上で精製した。
期待された化合物（Ｍ＝１８４.２０ｇ）４９ｍｇを白色固体の形で回収した。相当す
る収率は、６５％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６０ないし２.２：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.２４（ｓ）：ＣＨ3；、２.９５（ｄ
）および３.５４（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.０７（ｄｔ）および３.５４（ｂｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；３.９４（ｂｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９８；１７６４ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１８４、１４２、１２５、４３。
６−（アセチルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで得た化合物９５ｍｇ（０.４１ミリモル）をメタノール５ｍｌに溶解さ
せ、１０重量％の炭素上パラジウム８ｍｇとともに撹拌した後、懸濁液を水素雰囲気下、常圧で２５℃に１時間置き、次に触媒を濾過した。
溶媒の減圧下での蒸発後に、白色結晶７０ｍｇを得た。
結晶を無水ジクロロメタン２ｍｌ中に取り込ませた。溶液を窒素下で−１０℃まで冷却した。次にピリジン７０μｌを加えた後、無水酢酸４０μｌを加えて、２０分間撹拌した。減圧下で濃縮して、白色結晶７５ｍｇを得て、これをジクロロメタン酢酸エチル混合物８０／２０で溶離してシリカ上で精製した。
期待された化合物（Ｍ＝１８４.２０ｇ）４９ｍｇを白色固体の形で回収した。相当す
る収率は、６５％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６０ないし２.２：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.２４（ｓ）：ＣＨ3；、２.９５（ｄ
）および３.５４（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.０７（ｄｔ）および３.５４（ｂｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；３.９４（ｂｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９８；１７６４ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１８４、１４２、１２５、４３。
実施例１９ｃ
６−（ベンゾイルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで製造した化合物２０５ｍｇおよび安息香酸無水物２００ｍｇから出発して、操作を実施例１９ｂに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２４６.２７ｇ）の期待された化合物６４ｍｇ、
すなわち収率３０％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６４ないし１.９５（ｍ）および２.１０ないし２.３５（ｍ）：ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０２（ｄ）および３.６５（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.１３（ｄｔ）および３.５
５（ｂｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；４.０９（ｂｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；７.４９（ｍ）：７.６５（ｔｔ）；８.１２（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７４、１７５６；１６０２、１５８５、１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２４６、１０５、７７。
６−（ベンゾイルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで製造した化合物２０５ｍｇおよび安息香酸無水物２００ｍｇから出発して、操作を実施例１９ｂに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２４６.２７ｇ）の期待された化合物６４ｍｇ、
すなわち収率３０％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６４ないし１.９５（ｍ）および２.１０ないし２.３５（ｍ）：ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０２（ｄ）および３.６５（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.１３（ｄｔ）および３.５
５（ｂｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；４.０９（ｂｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；７.４９（ｍ）：７.６５（ｔｔ）；８.１２（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７４、１７５６；１６０２、１５８５、１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２４６、１０５、７７。
実施例１９ｄ
６−（１−オキソプロポキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オ
ン
実施例１９ａで製造した化合物１６３ｍｇおよび塩化プロピオニル７０μｌから出発して、操作を実施例１９ｃに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝１９８.２３ｇ）の期待された化合物１７ｍｇ、すなわち収率１２％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.２５（ｔ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ 3；１.６５（ｍ）、１.７８（ｍ）および、２.１０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.５２（ｍ） Ｏ＝Ｃ−ＣＨ 2−ＣＨ3；２.９４（ｄ）および３.５５（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.０７（ｄｔ）および３.４８（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；３.９３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９２；１７６３ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１９８、１７０、１４２、１２５、９７、５７。
６−（１−オキソプロポキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オ
ン
実施例１９ａで製造した化合物１６３ｍｇおよび塩化プロピオニル７０μｌから出発して、操作を実施例１９ｃに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝１９８.２３ｇ）の期待された化合物１７ｍｇ、すなわち収率１２％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.２５（ｔ）：Ｏ＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ 3；１.６５（ｍ）、１.７８（ｍ）および、２.１０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.５２（ｍ） Ｏ＝Ｃ−ＣＨ 2−ＣＨ3；２.９４（ｄ）および３.５５（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.０７（ｄｔ）および３.４８（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；３.９３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９２；１７６３ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１９８、１７０、１４２、１２５、９７、５７。
実施例１９ｅ
６−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで製造した化合物１３９ｍｇおよび塩化トシル１２６ｍｇから出発して、操作を実施例１９ｄに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２９６.３５ｇ）の期待された化合物７７ｍｇ
、すなわち収率４４％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５５および２.９９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.４５（ｓ）：ＣＨ3；２.８
９（ｄ）、３.００（ｄｔ）、３.２９（ｄｔ）および３.３９（ｄｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.０４（ｍ）：Ｎ−ＣＨ；７.３５および７.９１［ＡＡ’ＢＢ’］ＣＨ3−Ｃ6 Ｈ 4−
ＳＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７５；１５９９、１４９５、１３８３；１１９３、１１８０ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２９６、１５５、１４１、１２５、９１。
６−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで製造した化合物１３９ｍｇおよび塩化トシル１２６ｍｇから出発して、操作を実施例１９ｄに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２９６.３５ｇ）の期待された化合物７７ｍｇ
、すなわち収率４４％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５５および２.９９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.４５（ｓ）：ＣＨ3；２.８
９（ｄ）、３.００（ｄｔ）、３.２９（ｄｔ）および３.３９（ｄｄ）：ＣＨ 2−Ｎ−ＣＨ 2；４.０４（ｍ）：Ｎ−ＣＨ；７.３５および７.９１［ＡＡ’ＢＢ’］ＣＨ3−Ｃ6 Ｈ 4−
ＳＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７５；１５９９、１４９５、１３８３；１１９３、１１８０ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２９６、１５５、１４１、１２５、９１。
実施例１９ｆ
６−［（メチルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−
７−オン
工程１９ａで製造した化合物２１１ｍｇおよび塩化メシル８０μｌから出発して、操作を実施例１９ｅに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２２０.２５ｇ）の期待された化合物５０ｍｇ
、すなわち収率２５％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５６および２.３８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.００（ｄ）、３.１２（ｄｔ）および３.４９（ｍ）：Ｎ−（ＣＨ 2）2；３.２６（ｓ）：ＣＨ3；４.１２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７５；１３８１、１１８７ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２２０、１４１、１２５、９７、７９。
６−［（メチルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−
７−オン
工程１９ａで製造した化合物２１１ｍｇおよび塩化メシル８０μｌから出発して、操作を実施例１９ｅに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２２０.２５ｇ）の期待された化合物５０ｍｇ
、すなわち収率２５％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５６および２.３８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.００（ｄ）、３.１２（ｄｔ）および３.４９（ｍ）：Ｎ−（ＣＨ 2）2；３.２６（ｓ）：ＣＨ3；４.１２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７５；１３８１、１１８７ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２２０、１４１、１２５、９７、７９。
実施例１９ｇ
６−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで製造した化合物２７０ｍｇおよび塩化４−ニトロベンゼンスルホニル２８３ｍｇから出発して、操作を実施例１９ｆに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＝３２７.３２ｇ）の期待された化合物２０５.５ｍｇ、すなわち収率５４％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６４（ｄｔ）、１.８４（ｍ）、１.９９（ｍ）、２.３１（ｄｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−
ＣＨ 2；２.９４（ｄ）、３.３０（ｄｔ）、３.０４（ｄｔ）、３.４０（ｂｄｄ）：Ｎ（
ＣＨ 2）2；４.１４：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；８.２５および８.４１［ＡＡ’ＢＢ’］：ＮＯ2−Ｃ6 Ｈ 4ＳＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７６；１６１０、１５９０、１５３８；１３９３、１１９１ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３２７、１８６、１４１、１２５、１１１。
６−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
実施例１９ａで製造した化合物２７０ｍｇおよび塩化４−ニトロベンゼンスルホニル２８３ｍｇから出発して、操作を実施例１９ｆに記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＝３２７.３２ｇ）の期待された化合物２０５.５ｍｇ、すなわち収率５４％、を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６４（ｄｔ）、１.８４（ｍ）、１.９９（ｍ）、２.３１（ｄｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−
ＣＨ 2；２.９４（ｄ）、３.３０（ｄｔ）、３.０４（ｄｔ）、３.４０（ｂｄｄ）：Ｎ（
ＣＨ 2）2；４.１４：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；８.２５および８.４１［ＡＡ’ＢＢ’］：ＮＯ2−Ｃ6 Ｈ 4ＳＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７６；１６１０、１５９０、１５３８；１３９３、１１９１ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３２７、１８６、１４１、１２５、１１１。
実施例２０
６−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
３−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８６、２９、２２４−２２９に記載）（Ｃ10Ｈ17ＮＯ3、Ｍ＝１９９.２５１ｇ）５ｇ（２５.１ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解させた。
次にトシルヒドラジン４.６７ｇをこの溶液に加えて、これを撹拌しながら２時間反応
させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３６７.４７ｇ）の３−［２−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］ヒドラゾノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチ
ル９.５６ｇを定量的収率で得た。
先に得た化合物４.５ｇ（１２.２ミリモル）とメタノール／テトラヒドロフラン混合物５０／５０ ９０ｍｌとブロモクレゾールグリーン２、３粒とを不活性ガス下で混合した
。
次にＮａＢＨ3ＣＮ １.６２ｇを加え、続いて約０−５℃まで冷却し、そして媒質のｐＨを３.８と５.４との間に保持するようにメタノール中のガス状塩化水素の０.７モル／
ｌ溶液を導入した。
反応媒質を２時間３０分撹拌しながら反応させた。
溶媒の２／３を減圧下で蒸発させた後、ジクロロメタン２００ｍｌを加え、続いて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３６９.４８６ｇ）の３−［２−［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］ヒドラジノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエ
チル４.４８ｇを得た。
相当する収率は、９９％であった。
先に得た化合物４.４８ｇと酢酸エチル９ｍｌとを不活性ガス下、０℃で混合した。
酢酸エチル中のガス状塩酸の４モル／ｌ溶液３０ｍｌを加えて、１５分間撹拌し、続いて濾過し、塩酸塩を酢酸エチルで洗浄した。減圧下で乾燥させた後に、分子式Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ，２ＨＣｌ（Ｍ＝３４２.２８９ｇ）の４−メチル−ベンゼンスルホン酸の２−（
３−ピペリジニル）ヒドラジドの二塩酸塩３.４８ｇを得た。相当する収率は、８４％で
あった。
次に先に得た化合物３.４８ｇを脱塩水５ｍｌに溶解させた。ソーダの２Ｎ水溶液１０.２ｍｌを激しく撹拌しながら加えた。
１ないし２分の接触後に沈殿が形成された。その後１０分間撹拌してから、沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に酢酸エチルで洗浄した。
得られた固体を減圧下で乾燥させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＝２６９.３２８ｇ）の４−メチル−ベンゼンス
ルホン酸の２−（３−ピペリジニル）ヒドラジド２.２１ｇを得た。相当する収率は、８
１％であった。
先に得たアミン５００ｍｇ（１.８５ミリモル）とテトラヒドロフラン２０ｍｌとを不
活性ガス下で混合した。
温度０ないし５℃で、ジホスゲン１１２μｌを加え、次にＴＥＡ５１７μｌおよびＤＭＡＰ２３ｍｇを加えて懸濁液を得た。
反応媒質を撹拌しながら、そして温度を２０℃まで上昇させながら、反応させ、続いて酢酸エチルで希釈した後、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に脱塩水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物７６９ｍｇを得て、これをジクロロメタン７ｍｌおよびＴＥＡ５１７μｌに溶解させた。
反応媒質を撹拌しながら一晩反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた泡沫（３９５ｍｇ）を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／２０を用いるシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＝２９５.３６２ｇ）の期待された化合物４４ｍｇを回収
した。相当する収率は、８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５５ないし１.８０（ｍ）および２.１８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.４２（ｓ）：ＣＨ3；２.８８（ｄ）および２.９３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.１８ないし３.３２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；４.０８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；６.９８（ｂｓ）：ＮＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３２６４、１７３７、１５９９、１４９０ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３１８、［Ｍ＋Ｈ］+＝２９６
６−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン
３−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８６、２９、２２４−２２９に記載）（Ｃ10Ｈ17ＮＯ3、Ｍ＝１９９.２５１ｇ）５ｇ（２５.１ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解させた。
次にトシルヒドラジン４.６７ｇをこの溶液に加えて、これを撹拌しながら２時間反応
させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３６７.４７ｇ）の３−［２−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］ヒドラゾノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチ
ル９.５６ｇを定量的収率で得た。
先に得た化合物４.５ｇ（１２.２ミリモル）とメタノール／テトラヒドロフラン混合物５０／５０ ９０ｍｌとブロモクレゾールグリーン２、３粒とを不活性ガス下で混合した
。
次にＮａＢＨ3ＣＮ １.６２ｇを加え、続いて約０−５℃まで冷却し、そして媒質のｐＨを３.８と５.４との間に保持するようにメタノール中のガス状塩化水素の０.７モル／
ｌ溶液を導入した。
反応媒質を２時間３０分撹拌しながら反応させた。
溶媒の２／３を減圧下で蒸発させた後、ジクロロメタン２００ｍｌを加え、続いて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３６９.４８６ｇ）の３−［２−［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］ヒドラジノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエ
チル４.４８ｇを得た。
相当する収率は、９９％であった。
先に得た化合物４.４８ｇと酢酸エチル９ｍｌとを不活性ガス下、０℃で混合した。
酢酸エチル中のガス状塩酸の４モル／ｌ溶液３０ｍｌを加えて、１５分間撹拌し、続いて濾過し、塩酸塩を酢酸エチルで洗浄した。減圧下で乾燥させた後に、分子式Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ，２ＨＣｌ（Ｍ＝３４２.２８９ｇ）の４−メチル−ベンゼンスルホン酸の２−（
３−ピペリジニル）ヒドラジドの二塩酸塩３.４８ｇを得た。相当する収率は、８４％で
あった。
次に先に得た化合物３.４８ｇを脱塩水５ｍｌに溶解させた。ソーダの２Ｎ水溶液１０.２ｍｌを激しく撹拌しながら加えた。
１ないし２分の接触後に沈殿が形成された。その後１０分間撹拌してから、沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に酢酸エチルで洗浄した。
得られた固体を減圧下で乾燥させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＝２６９.３２８ｇ）の４−メチル−ベンゼンス
ルホン酸の２−（３−ピペリジニル）ヒドラジド２.２１ｇを得た。相当する収率は、８
１％であった。
先に得たアミン５００ｍｇ（１.８５ミリモル）とテトラヒドロフラン２０ｍｌとを不
活性ガス下で混合した。
温度０ないし５℃で、ジホスゲン１１２μｌを加え、次にＴＥＡ５１７μｌおよびＤＭＡＰ２３ｍｇを加えて懸濁液を得た。
反応媒質を撹拌しながら、そして温度を２０℃まで上昇させながら、反応させ、続いて酢酸エチルで希釈した後、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に脱塩水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物７６９ｍｇを得て、これをジクロロメタン７ｍｌおよびＴＥＡ５１７μｌに溶解させた。
反応媒質を撹拌しながら一晩反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた泡沫（３９５ｍｇ）を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／２０を用いるシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＝２９５.３６２ｇ）の期待された化合物４４ｍｇを回収
した。相当する収率は、８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５５ないし１.８０（ｍ）および２.１８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.４２（ｓ）：ＣＨ3；２.８８（ｄ）および２.９３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.１８ないし３.３２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2；４.０８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；６.９８（ｂｓ）：ＮＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３２６４、１７３７、１５９９、１４９０ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３１８、［Ｍ＋Ｈ］+＝２９６
実施例２１
６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−７−オン
分子式Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２００.２８２ｇ）の３−アミノ−１−ピペリジンカルボ
ン酸１,１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、４３３４−４３
４３に記載）３０５ｍｇ（１.５２ミリモル）を無水ジクロロメタン３ｍｌに溶解させた
。
次にＴＥＡ２１２μｌを加え、続いて５℃まで冷却し、そして塩化トシル２７８ｍｇを加えた。撹拌してその間に温度を２０℃に戻し、そして反応媒質を２時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、そして最初に酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄した。
分離後に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして油状物を得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９／１で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３５４.４７２ｇ）の３−［［（４−メチルフェニル）
スルホニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、４３３４−４３４３に記載）４４０ｍｇを回収した。相当する収率は、８２％であった。
先に得た化合物４２５ｍｇおよびトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物５０／５０
２.１ｍｌを０−５°まで冷却した。
反応媒質を３０分間撹拌しながら５℃に保った。
次に溶媒を減圧下で蒸発させて、分子式Ｃ14Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３６８.３７７ｇ）の４−メチル−Ｎ−（３−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩４０３ｍｇを得た。
先に得た化合物２２８ｍｇをメタノール２ｍｌ中に懸濁させた後、ソーダで活性化させたドウェックス（ＤＯＷＥＸ）２１Ｋ ２０−５０メッシュ樹脂の過剰量で処理して、続いて濾過し、樹脂をメタノールですすいだ後、濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ＝２５４.３５３ｇ）の４−メチル−Ｎ−（３−
ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド１２３ｍｇを回収した。
先に得たアミン１１８ｍｇを不活性ガス下でジクロロメタン１.２ｍｌに溶解させた。
次にＴＥＡ９８μｌ、その後ジホスゲン２８μｌ、を連続して導入した。 反応媒質を０−５℃で３０分間撹拌しながら反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、有機相を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をジクロロメタン／アセトン混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３１６.３０８ｇ）の３−［［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸の塩化物１１２ｍｇを得た。相当する収率は、７６％であった。
水素化ナトリウム（油中の５５−６５％懸濁液）１０ｍｇと無水テトラヒドロフラン２ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
次に先に得た生成物７１ｍｇを加えた。
周囲温度で１５分間撹拌した後、酢酸１２μｌおよびｐＨ＝７のリン酸緩衝液２ｍｌを加えた。
さらに５分間撹拌した後、酢酸エチル５ｍｌを加え、続いて放置して沈降させ、その後酢酸エチルで再抽出した。分離の後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物６５ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝２８０.３４８ｇ）の期待された化合物４０ｍ
ｇを回収した。相当する収率は、６４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度（２つの配座異
性体９０／１０の存在）：
１.４６（ｍ）、１.７６（ｍ）および２.０８（ｄｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.４４（ｓ）および２.４５（ｓ）：ＣＨ3；２.８２（ｄ）および２.９８（ｍ）および３.２８
ないし３.５０（ｍ）：−Ｎ−（ＣＨ 2）2；４.５５（ｍ）および４.６５（ｍ）：ＣＯ−
Ｎ−ＣＨ；７.３３および７.７８、７.３５および８.０２［ＡＡ’ＢＢ’］ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５８、１５９８、１９９５、１３６７、１１６９ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２８０、２１６、１５５、１２５、９７、９１。
６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−７−オン
分子式Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２００.２８２ｇ）の３−アミノ−１−ピペリジンカルボ
ン酸１,１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、４３３４−４３
４３に記載）３０５ｍｇ（１.５２ミリモル）を無水ジクロロメタン３ｍｌに溶解させた
。
次にＴＥＡ２１２μｌを加え、続いて５℃まで冷却し、そして塩化トシル２７８ｍｇを加えた。撹拌してその間に温度を２０℃に戻し、そして反応媒質を２時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、そして最初に酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次にｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄した。
分離後に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして油状物を得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９／１で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３５４.４７２ｇ）の３−［［（４−メチルフェニル）
スルホニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、４３３４−４３４３に記載）４４０ｍｇを回収した。相当する収率は、８２％であった。
先に得た化合物４２５ｍｇおよびトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物５０／５０
２.１ｍｌを０−５°まで冷却した。
反応媒質を３０分間撹拌しながら５℃に保った。
次に溶媒を減圧下で蒸発させて、分子式Ｃ14Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３６８.３７７ｇ）の４−メチル−Ｎ−（３−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩４０３ｍｇを得た。
先に得た化合物２２８ｍｇをメタノール２ｍｌ中に懸濁させた後、ソーダで活性化させたドウェックス（ＤＯＷＥＸ）２１Ｋ ２０−５０メッシュ樹脂の過剰量で処理して、続いて濾過し、樹脂をメタノールですすいだ後、濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ＝２５４.３５３ｇ）の４−メチル−Ｎ−（３−
ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド１２３ｍｇを回収した。
先に得たアミン１１８ｍｇを不活性ガス下でジクロロメタン１.２ｍｌに溶解させた。
次にＴＥＡ９８μｌ、その後ジホスゲン２８μｌ、を連続して導入した。 反応媒質を０−５℃で３０分間撹拌しながら反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、有機相を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をジクロロメタン／アセトン混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３１６.３０８ｇ）の３−［［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸の塩化物１１２ｍｇを得た。相当する収率は、７６％であった。
水素化ナトリウム（油中の５５−６５％懸濁液）１０ｍｇと無水テトラヒドロフラン２ｍｌとを不活性雰囲気下で混合した。
次に先に得た生成物７１ｍｇを加えた。
周囲温度で１５分間撹拌した後、酢酸１２μｌおよびｐＨ＝７のリン酸緩衝液２ｍｌを加えた。
さらに５分間撹拌した後、酢酸エチル５ｍｌを加え、続いて放置して沈降させ、その後酢酸エチルで再抽出した。分離の後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物６５ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝２８０.３４８ｇ）の期待された化合物４０ｍ
ｇを回収した。相当する収率は、６４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度（２つの配座異
性体９０／１０の存在）：
１.４６（ｍ）、１.７６（ｍ）および２.０８（ｄｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.４４（ｓ）および２.４５（ｓ）：ＣＨ3；２.８２（ｄ）および２.９８（ｍ）および３.２８
ないし３.５０（ｍ）：−Ｎ−（ＣＨ 2）2；４.５５（ｍ）および４.６５（ｍ）：ＣＯ−
Ｎ−ＣＨ；７.３３および７.７８、７.３５および８.０２［ＡＡ’ＢＢ’］ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５８、１５９８、１９９５、１３６７、１１６９ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２８０、２１６、１５５、１２５、９７、９１。
実施例２２
６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−７−オン
ジクロロメタン５ｍｌと１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−３−オール塩酸塩（
Ｍ＝１３５.５ｇ）［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ.３０（１０）３６１７−３６２３（１９８２）に記載］６８ｍｇとを不活性ガス下で混合した。
ジホスゲン３３μｌを加えて、０℃で５分間撹拌した。次にＴＥＡ１４０μｌおよびＤＭＡＰ６１ｍｇを加えた。
反応媒質を周囲温度で２時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、デカントし、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして粗生成物５ｍｇを得て、これをジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル９５／５で溶離する、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ6Ｈ7ＮＯ2（Ｍ＝１２５ｇ）の期待された化合物３ｍｇを回収した。
相当する収率は、５％であった。
６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−７−オン
ジクロロメタン５ｍｌと１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−３−オール塩酸塩（
Ｍ＝１３５.５ｇ）［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ.３０（１０）３６１７−３６２３（１９８２）に記載］６８ｍｇとを不活性ガス下で混合した。
ジホスゲン３３μｌを加えて、０℃で５分間撹拌した。次にＴＥＡ１４０μｌおよびＤＭＡＰ６１ｍｇを加えた。
反応媒質を周囲温度で２時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、デカントし、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして粗生成物５ｍｇを得て、これをジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル９５／５で溶離する、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ6Ｈ7ＮＯ2（Ｍ＝１２５ｇ）の期待された化合物３ｍｇを回収した。
相当する収率は、５％であった。
実施例２３
トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−４−オキサ−１,３−ジアザビシクロ［３.２.
１］オクタン−６−カルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ18Ｈ25ＮＯ7Ｓ（Ｍ＝３９９.４６６ｇ）のシス−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）５.５０ｇ（１３.７ミリモル）とジメチルホルムアミド１１０ｍｌとを不活性ガス下で混合した後、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２.５８ｇを加え、次に炭酸水素カリウム１.５２ｇを加えた。
反応媒質を撹拌しながら１００℃に加熱し、そしてこの温度に４時間保持した。
反応媒質を２０℃まで冷却し、水および氷２２０ｍｌを加えた後、イソプロピルエーテルを用いて抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固した。
残留物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝４６６.４９４ｇ）のトランス−４−［（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）３.０６ｇを回収した。相当する収率は、４７％であった。
先に得たフタルイミド３.２４ｇ（６.９４ミリモル）をジクロロメタン３３ｍｌに溶解させた。
ヒドラジン水和物３７２μｌを加えた。
再度２０℃で２時間３０分間撹拌した。
形成された沈殿を濾過し、ジクロロメタンですすいだ後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物２.９１ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０、次
に８０／２０および５０／５０で溶離する、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３３６.３９ｇ）のトランス−４−（アミノオキ
シ）−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）合計９４２ｍｇを回収した。相当する収率は、４０％であった。
先に得た化合物８５３ｍｇ（２.５３ミリモル）と無水ジクロロメタン８.５ｍｌを不活性ガス下で混合した。
反応媒質を約０〜５℃まで冷却した後、ＴＥＡ７０６μｌおよび塩化ベンゾイル５８８μｌを加えた。
０〜５℃で１０分間撹拌した後、反応媒質を放置して２０℃まで温め、再度３０分間反応させた。
有機相を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、続いてデカントし、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして生成物１.３８ｇを得て、これをジクロロメタン２５ｍｌと混合した。反応媒
質を約１０−１５℃まで冷却し、そしてヒドラジン水和物１２３μｌを加えた。
反応媒質を２０℃で２時間３０分間撹拌しながら反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物１.１３ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／
２０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４４０.５０ｇ）のトランス−４−［（ベンゾイルアミノ
）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）９４８ｍｇを回収した。
そのため全収率は、８５％であった。
先に得た化合物９４８ｍｇを撹拌しながら酢酸エチル２ｍｌ中に溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、酢酸エチル中のガス状塩化水素のほぼ４.６Ｍ
溶液４.７ｍｌを一度に加えた。
１時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成物をエチルエーテル中に３回取り込ませた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。こうしてトランス−４−［（ベンゾイルアミノ）オキシ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩８４２ｍｇを分子式Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4，ＨＣｌ（Ｍ＝３７６.８４ｇ）の白色のもろい泡沫の形で得た。
収率は、定量的であった。
先に得た塩酸塩４７ｍｇ（０.１２５ミリモル）を不活性ガス下でジクロロメタン０.５ｍｌに溶解させた。ピリジン２５.２μｌを加えた後、反応媒質を０−５℃まで冷却し、
ジホスゲン９.５μｌを加えた。
温度を２０℃まで上昇させ、続いてジクロロメタンで希釈し、反応媒質を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相をデカントし、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物４３.８ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０
／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5（Ｍ＝４０２.８３ｇ）のトランス−４−［（ベンゾイルア
ミノ）オキシ］−１−（クロロカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル３４.９ｍｇを回収した。
相当する収率は、６９％であった。
先に得た化合物１３ｍｇ（０.０３２ミリモル）をトルエン４ｍｌに溶解させた。
ＴＥＡ９μｌおよびＤＭＡＰ７.８ｍｇを加えた。
反応媒質を一晩１００℃に加熱した。
溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３３６.３７ｇ）の期待された化合物４.３ｍｇを回収した。相当する収率は、４０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９７（ｄｄｄ）および２.８５（ｄｄｄ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.８０（ｄｄ）および４.１４（ｄｄ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ；４.７５（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−
ＣＨ2；４.９３（ｔ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2；５.０４および５.３１［ＡＢ］：Ｏ−Ｃ
Ｈ 2−Ｃ6Ｈ5；７.７７：および７.２５ないし７.５０（ｍ） ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5およびＯＣ
−Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７３５；１６１２、１５７５、１４９６ｃｍ-1
トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−４−オキサ−１,３−ジアザビシクロ［３.２.
１］オクタン−６−カルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ18Ｈ25ＮＯ7Ｓ（Ｍ＝３９９.４６６ｇ）のシス−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３００９−３０１６に記載）５.５０ｇ（１３.７ミリモル）とジメチルホルムアミド１１０ｍｌとを不活性ガス下で混合した後、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２.５８ｇを加え、次に炭酸水素カリウム１.５２ｇを加えた。
反応媒質を撹拌しながら１００℃に加熱し、そしてこの温度に４時間保持した。
反応媒質を２０℃まで冷却し、水および氷２２０ｍｌを加えた後、イソプロピルエーテルを用いて抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固した。
残留物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
こうして分子式Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝４６６.４９４ｇ）のトランス−４−［（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）３.０６ｇを回収した。相当する収率は、４７％であった。
先に得たフタルイミド３.２４ｇ（６.９４ミリモル）をジクロロメタン３３ｍｌに溶解させた。
ヒドラジン水和物３７２μｌを加えた。
再度２０℃で２時間３０分間撹拌した。
形成された沈殿を濾過し、ジクロロメタンですすいだ後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物２.９１ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０、次
に８０／２０および５０／５０で溶離する、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３３６.３９ｇ）のトランス−４−（アミノオキ
シ）−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）合計９４２ｍｇを回収した。相当する収率は、４０％であった。
先に得た化合物８５３ｍｇ（２.５３ミリモル）と無水ジクロロメタン８.５ｍｌを不活性ガス下で混合した。
反応媒質を約０〜５℃まで冷却した後、ＴＥＡ７０６μｌおよび塩化ベンゾイル５８８μｌを加えた。
０〜５℃で１０分間撹拌した後、反応媒質を放置して２０℃まで温め、再度３０分間反応させた。
有機相を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、続いてデカントし、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして生成物１.３８ｇを得て、これをジクロロメタン２５ｍｌと混合した。反応媒
質を約１０−１５℃まで冷却し、そしてヒドラジン水和物１２３μｌを加えた。
反応媒質を２０℃で２時間３０分間撹拌しながら反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物１.１３ｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物８０／
２０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４４０.５０ｇ）のトランス−４−［（ベンゾイルアミノ
）オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（フェニルメチル）９４８ｍｇを回収した。
そのため全収率は、８５％であった。
先に得た化合物９４８ｍｇを撹拌しながら酢酸エチル２ｍｌ中に溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、酢酸エチル中のガス状塩化水素のほぼ４.６Ｍ
溶液４.７ｍｌを一度に加えた。
１時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成物をエチルエーテル中に３回取り込ませた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。こうしてトランス−４−［（ベンゾイルアミノ）オキシ］−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩８４２ｍｇを分子式Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4，ＨＣｌ（Ｍ＝３７６.８４ｇ）の白色のもろい泡沫の形で得た。
収率は、定量的であった。
先に得た塩酸塩４７ｍｇ（０.１２５ミリモル）を不活性ガス下でジクロロメタン０.５ｍｌに溶解させた。ピリジン２５.２μｌを加えた後、反応媒質を０−５℃まで冷却し、
ジホスゲン９.５μｌを加えた。
温度を２０℃まで上昇させ、続いてジクロロメタンで希釈し、反応媒質を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相をデカントし、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物４３.８ｍｇを得て、これをジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０
／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5（Ｍ＝４０２.８３ｇ）のトランス−４−［（ベンゾイルア
ミノ）オキシ］−１−（クロロカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル３４.９ｍｇを回収した。
相当する収率は、６９％であった。
先に得た化合物１３ｍｇ（０.０３２ミリモル）をトルエン４ｍｌに溶解させた。
ＴＥＡ９μｌおよびＤＭＡＰ７.８ｍｇを加えた。
反応媒質を一晩１００℃に加熱した。
溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３３６.３７ｇ）の期待された化合物４.３ｍｇを回収した。相当する収率は、４０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９７（ｄｄｄ）および２.８５（ｄｄｄ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ；３.８０（ｄｄ）および４.１４（ｄｄ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ；４.７５（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−
ＣＨ2；４.９３（ｔ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2；５.０４および５.３１［ＡＢ］：Ｏ−Ｃ
Ｈ 2−Ｃ6Ｈ5；７.７７：および７.２５ないし７.５０（ｍ） ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5およびＯＣ
−Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７３５；１６１２、１５７５、１４９６ｃｍ-1
実施例２４
３−ベンゾイル−１,３−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−オン
分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯのＮ−（４−ピペリジニル）−ベンズアミド塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．ＥＮ．１７（１９７４）、７３６−７３９に記載）２.４ｇ（１０ミリモル
）を窒素雰囲気下でジクロロメタン３０ｍｌに溶解させた。
反応媒質を０℃まで冷却し、撹拌しながらＴＥＡ２.８ｍｌおよびジホスゲン０.６６ｍｌを加えた。
２、３分後に、ジクロロメタンで希釈し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。精製を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離してシリカ上で実施した。
分子式Ｃ13Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ5（Ｍ＝２６６.５ｇ）の４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピ
ペリジンカルボン酸の塩化物１.６２ｇを得た。相当する収率は、６１％であった。
先に得た化合物１.２１ｇ（４８ミリモル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン３７
ｍｌに溶解させた。
溶液を−７８℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液５ｍｌを滴加した。
反応媒質を１５分間−７８℃に保持し、温度を周囲温度まで上昇させ、そして反応媒質を再度１時間反応させた。
溶液を０℃まで冷却し、酢酸７２０μｌを加えた。沈殿が形成され、続いて酢酸エチルで希釈し、次に酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そしてｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液で洗
浄した。
有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて濾過し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうしてエチルエーテルから結晶化させて、式Ｃ18Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３０ｇ）の期待された化合物０.２１４ｇを得た。
相当する収率は、２０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.７１ないし２.０２（ｍ）：（ＣＨ 2）2−ＣＨＮ；３.１４（ｔ）：Ｎ−（ＣＨ2）2；
４.８４（ｍ）：（ＣＨ2）2−ＣＨＮ；７.３９ないし７.６５（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７３５、１６８２；１６１８、１６０２、１５８２；１４８８ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝４８３；［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝２９４；［Ｍ＋Ｎａ］+＝２５３
３−ベンゾイル−１,３−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−オン
分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯのＮ−（４−ピペリジニル）−ベンズアミド塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．ＥＮ．１７（１９７４）、７３６−７３９に記載）２.４ｇ（１０ミリモル
）を窒素雰囲気下でジクロロメタン３０ｍｌに溶解させた。
反応媒質を０℃まで冷却し、撹拌しながらＴＥＡ２.８ｍｌおよびジホスゲン０.６６ｍｌを加えた。
２、３分後に、ジクロロメタンで希釈し、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。精製を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離してシリカ上で実施した。
分子式Ｃ13Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ5（Ｍ＝２６６.５ｇ）の４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピ
ペリジンカルボン酸の塩化物１.６２ｇを得た。相当する収率は、６１％であった。
先に得た化合物１.２１ｇ（４８ミリモル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン３７
ｍｌに溶解させた。
溶液を−７８℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液５ｍｌを滴加した。
反応媒質を１５分間−７８℃に保持し、温度を周囲温度まで上昇させ、そして反応媒質を再度１時間反応させた。
溶液を０℃まで冷却し、酢酸７２０μｌを加えた。沈殿が形成され、続いて酢酸エチルで希釈し、次に酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そしてｐＨ＝７.０のリン酸緩衝液で洗
浄した。
有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて濾過し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうしてエチルエーテルから結晶化させて、式Ｃ18Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３０ｇ）の期待された化合物０.２１４ｇを得た。
相当する収率は、２０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.７１ないし２.０２（ｍ）：（ＣＨ 2）2−ＣＨＮ；３.１４（ｔ）：Ｎ−（ＣＨ2）2；
４.８４（ｍ）：（ＣＨ2）2−ＣＨＮ；７.３９ないし７.６５（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７３５、１６８２；１６１８、１６０２、１５８２；１４８８ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝４８３；［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝２９４；［Ｍ＋Ｎａ］+＝２５３
実施例２５
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カル
ボン酸ジフェニルメチル
ジクロロメタン１５ｍｌと分子式Ｃ19Ｈ21ＮＯ3のトランス−５−ヒドロキシ−２−ピ
ペリジンカルボン酸ジフェニルメチル［Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］１９７ｍｇ（０.６３３ミリモル）とを不活性雰囲気下で混
合した。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ジホスゲン４２μｌ、ＴＥＡ１７７μｌ、次にＤＭＡＰ７７ｍｇを連続して加えた。反応媒質を周囲温度で４時間反応させた。
次に反応混合物を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして粗生成物１９５ｍｇを得て、これを、０.１％の水を含有するジクロロメタンで溶離す
るシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
油状物を回収して、これをペンタン／エチルエーテル混合物から結晶化させた。
こうして分子式Ｃ20Ｈ19ＮＯ4（Ｍ＝３３７.３３８ｇ）に相当する期待された化合物１０８ｍｇを白色結晶の形で回収した。
相当する収率は、５１％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８６（ｍ）および２.０３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＯ；２.２７（ｍ）：
Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＯ；３.０７（ｄ）および３.２９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ
Ｏ；４.３１（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；４.７３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；６.９３
（ｓ）：ＣＯ2−ＣＨ−（Ｃ6Ｈ5）2；７.２７ないし７.４１（ｍ）：ＣＨ（Ｃ6 Ｈ 5）2；
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８８、１７３６；１４９６ｃｍ-1；
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３６０、［Ｍ＋ｌｉ］+＝３４４；［Ｍ］+＝
３３７、１６７
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カル
ボン酸ジフェニルメチル
ジクロロメタン１５ｍｌと分子式Ｃ19Ｈ21ＮＯ3のトランス−５−ヒドロキシ−２−ピ
ペリジンカルボン酸ジフェニルメチル［Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］１９７ｍｇ（０.６３３ミリモル）とを不活性雰囲気下で混
合した。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ジホスゲン４２μｌ、ＴＥＡ１７７μｌ、次にＤＭＡＰ７７ｍｇを連続して加えた。反応媒質を周囲温度で４時間反応させた。
次に反応混合物を酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして粗生成物１９５ｍｇを得て、これを、０.１％の水を含有するジクロロメタンで溶離す
るシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
油状物を回収して、これをペンタン／エチルエーテル混合物から結晶化させた。
こうして分子式Ｃ20Ｈ19ＮＯ4（Ｍ＝３３７.３３８ｇ）に相当する期待された化合物１０８ｍｇを白色結晶の形で回収した。
相当する収率は、５１％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８６（ｍ）および２.０３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＯ；２.２７（ｍ）：
Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＯ；３.０７（ｄ）および３.２９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ
Ｏ；４.３１（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；４.７３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；６.９３
（ｓ）：ＣＯ2−ＣＨ−（Ｃ6Ｈ5）2；７.２７ないし７.４１（ｍ）：ＣＨ（Ｃ6 Ｈ 5）2；
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８８、１７３６；１４９６ｃｍ-1；
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３６０、［Ｍ＋ｌｉ］+＝３４４；［Ｍ］+＝
３３７、１６７
実施例２６ａ
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
ジクロロメタン６６ｍｌと分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝２８０.２８２ｇ）のトランス
−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル１ｇ（３.
５６ミリモル）とを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を０℃まで冷却し、ジホスゲン０.２４ｍｌを加えた。反応媒質を０℃で１０
分間撹拌しながら反応させた後、周囲温度まで温めた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をトルエン６６ｍｌに溶解させ、ＴＥＡ０.９９ｍｌを加えた。
フラスコを１１０℃の油浴中に浸漬して、そこに１５分間保持し、続いて放置して周囲温度に戻し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物０.８８５ｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物８５／１５
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３０６.２７６ｇ）の期待された化合物０.１８４ｇを黄色油状物の形で回収した。
相当する収率は、１７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９２（ｍ）および２.０７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＯ；２.２２（ｍ）お
よび２.３０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＯ；３.１７（ｄ）および３.３５（ｄ
ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；４.２８（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；４.７９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；５.３３［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4ＮＯ2；７.５６および８.２５［
ＡＡ’ＢＢ’］：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 4−ＮＯ2
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９１、１７４５；１６０９、１５２６、１４９５ｃｍ-1；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３０６、２６２、１３６、１２６、８２、５５
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
ジクロロメタン６６ｍｌと分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝２８０.２８２ｇ）のトランス
−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル１ｇ（３.
５６ミリモル）とを不活性雰囲気下で混合した。
反応媒質を０℃まで冷却し、ジホスゲン０.２４ｍｌを加えた。反応媒質を０℃で１０
分間撹拌しながら反応させた後、周囲温度まで温めた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をトルエン６６ｍｌに溶解させ、ＴＥＡ０.９９ｍｌを加えた。
フラスコを１１０℃の油浴中に浸漬して、そこに１５分間保持し、続いて放置して周囲温度に戻し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物０.８８５ｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物８５／１５
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３０６.２７６ｇ）の期待された化合物０.１８４ｇを黄色油状物の形で回収した。
相当する収率は、１７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９２（ｍ）および２.０７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＯ；２.２２（ｍ）お
よび２.３０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＯ；３.１７（ｄ）および３.３５（ｄ
ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；４.２８（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；４.７９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ；５.３３［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4ＮＯ2；７.５６および８.２５［
ＡＡ’ＢＢ’］：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 4−ＮＯ2
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７９１、１７４５；１６０９、１５２６、１４９５ｃｍ-1；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３０６、２６２、１３６、１２６、８２、５５
実施例２６ｂ
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸
実施例２６ａで得たエステル１４０ｍｇ（０.４５７ミリモル）とアセトン７ｍｌと２
０重量％のＰｄ／Ｃ触媒２８ｍｇとを一緒に混合した。
反応媒質を水素雰囲気下、常圧で２５分間撹拌しながら反応させた。
触媒を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして、ｐ−トルイジン１モルと混合した分子式Ｃ7Ｈ9ＮＯ4（Ｍ＝１７１.１５２ｇ）の期待された化合物１３７ｍｇを油状物の形で得た。
相当する収率は、９７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８４（ｍ）および１.９５ないし２.０５（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＯ；３.１３（ｄ）および３.２４（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；４.０２（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；４.８１（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ。
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸
実施例２６ａで得たエステル１４０ｍｇ（０.４５７ミリモル）とアセトン７ｍｌと２
０重量％のＰｄ／Ｃ触媒２８ｍｇとを一緒に混合した。
反応媒質を水素雰囲気下、常圧で２５分間撹拌しながら反応させた。
触媒を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして、ｐ−トルイジン１モルと混合した分子式Ｃ7Ｈ9ＮＯ4（Ｍ＝１７１.１５２ｇ）の期待された化合物１３７ｍｇを油状物の形で得た。
相当する収率は、９７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８４（ｍ）および１.９５ないし２.０５（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＯ；３.１３（ｄ）および３.２４（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨＯ；４.０２（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；４.８１（ｄｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨＯ。
実施例２６ｃ
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸メチル
実施例２６ｂで得た酸１７.２５ｍｇ（０.１ミリモル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解させた。
反応媒質をジクロロメタン中の溶液のジアゾメタンの過剰量で処理した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３０ｍｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
期待された化合物（Ｍ＝４８５.１８７ｇ）６.７ｍｇを回収した。
相当する収率は、３６％であった。
トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸メチル
実施例２６ｂで得た酸１７.２５ｍｇ（０.１ミリモル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解させた。
反応媒質をジクロロメタン中の溶液のジアゾメタンの過剰量で処理した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３０ｍｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
期待された化合物（Ｍ＝４８５.１８７ｇ）６.７ｍｇを回収した。
相当する収率は、３６％であった。
実施例２７
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ5，ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（Ｍ＝３９４.３０３ｇ）のシス−５−ヒドロキ
シ−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルのトリフルオロ酢酸塩［Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］０.８０２ｇ
（２.０３４ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン４０ｍｌ中に導入し、反応媒質
を０℃まで冷却した。ジホスゲン０.１３５ｍｌを加えた。０℃で１５分間撹拌し、温度
を周囲温度まで上昇させ、３５分間撹拌を続けた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。
この生成物をトルエン４０ｍｌおよびトリエチルアミン１.１ｍｌに溶解させた。反応
混合物を３５分間１００℃にした後、周囲温度まで冷却し、続いて水で洗浄し、次にｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物０.５６ｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９５／５
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３０６.２７５ｇ）の期待された化合物１１０ｍ
ｇを油状物の形で回収した。
相当する収率は、１７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８０ないし１.９４および２.１０ないし２.４５：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＯ；３.０７（ｄ）、３.０４（ｄｍ）および３.８６（ｄｄ）：ＣＨ−Ｎ−ＣＨ 2；４.８０（ｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ；５.２８および５.４３［ＡＢ］：Ｏ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.６１および８.２４［ＡＡ’ＢＢ’］ Ｃ6 Ｈ 4ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０１、１７９４、１７４５、１７０４；１６０９、１５２５、
１４９８ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３０６、２６２、１３６、１２６、８３、５５
シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ5，ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（Ｍ＝３９４.３０３ｇ）のシス−５−ヒドロキ
シ−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルのトリフルオロ酢酸塩［Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］０.８０２ｇ
（２.０３４ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン４０ｍｌ中に導入し、反応媒質
を０℃まで冷却した。ジホスゲン０.１３５ｍｌを加えた。０℃で１５分間撹拌し、温度
を周囲温度まで上昇させ、３５分間撹拌を続けた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。
この生成物をトルエン４０ｍｌおよびトリエチルアミン１.１ｍｌに溶解させた。反応
混合物を３５分間１００℃にした後、周囲温度まで冷却し、続いて水で洗浄し、次にｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物０.５６ｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９５／５
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３０６.２７５ｇ）の期待された化合物１１０ｍ
ｇを油状物の形で回収した。
相当する収率は、１７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８０ないし１.９４および２.１０ないし２.４５：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＯ；３.０７（ｄ）、３.０４（ｄｍ）および３.８６（ｄｄ）：ＣＨ−Ｎ−ＣＨ 2；４.８０（ｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ；５.２８および５.４３［ＡＢ］：Ｏ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.６１および８.２４［ＡＡ’ＢＢ’］ Ｃ6 Ｈ 4ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０１、１７９４、１７４５、１７０４；１６０９、１５２５、
１４９８ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３０６、２６２、１３６、１２６、８３、５５
実施例２８ａ
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボン酸フェニルメチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
工程Ａ
シス−５−ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ13Ｈ18ＣｌＮＯ3（Ｍ＝２７１.７４６ｇ）の５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩［Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］６.１９ｇ（２２.７７ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタン８０ｍｌに溶解させた。
反応媒質を５℃まで冷却して、ＴＥＡ９.５ｍｌを加えた後、トリフルオロ酢酸無水物
６.４６ｍｌを滴加した。
反応媒質を５℃で１時間撹拌しながら反応させた後、ジクロロメタンで希釈し、続いて酒石酸の１０％溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液および塩化ナトリウムの水溶液で連続して洗浄した。
有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして赤色油状物１０ｇを得て、これをメタノール１００ｍｌに溶解させた。反応媒質を約１０℃まで冷却して、水１００ｍｌ中の溶液中の炭酸水素ナトリウム６.８ｇ（７
８ミリモル）を最高２０℃でゆっくり加えた。
反応媒質を２０℃で３０分間撹拌しながら反応させた後、ジクロロメタンで抽出した。
有機相をデカントし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして橙色油状物７.６ｇを集めて、これをジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＝３３１.２９４ｇ）の期待された化合物６ｇを
回収した。相当する収率は、６８％であった。
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボン酸フェニルメチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
工程Ａ
シス−５−ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
分子式Ｃ13Ｈ18ＣｌＮＯ3（Ｍ＝２７１.７４６ｇ）の５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルの塩酸塩［Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］６.１９ｇ（２２.７７ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタン８０ｍｌに溶解させた。
反応媒質を５℃まで冷却して、ＴＥＡ９.５ｍｌを加えた後、トリフルオロ酢酸無水物
６.４６ｍｌを滴加した。
反応媒質を５℃で１時間撹拌しながら反応させた後、ジクロロメタンで希釈し、続いて酒石酸の１０％溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液および塩化ナトリウムの水溶液で連続して洗浄した。
有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして赤色油状物１０ｇを得て、これをメタノール１００ｍｌに溶解させた。反応媒質を約１０℃まで冷却して、水１００ｍｌ中の溶液中の炭酸水素ナトリウム６.８ｇ（７
８ミリモル）を最高２０℃でゆっくり加えた。
反応媒質を２０℃で３０分間撹拌しながら反応させた後、ジクロロメタンで抽出した。
有機相をデカントし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして橙色油状物７.６ｇを集めて、これをジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＝３３１.２９４ｇ）の期待された化合物６ｇを
回収した。相当する収率は、６８％であった。
工程Ｂ
トランス−５−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１−（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル、
先に得たアルコール１.７４ｇ（５.２６ミリモル）をアセトニトリル２９ｍｌ中に導入した。反応媒質を−４０℃まで冷却し、この温度で、２,６−ルチジン［Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ3）2］０.６１ｍｌを加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物０.９１ｍｌを加え
た。
反応媒質を−４０℃で３０分間撹拌しながら反応させた。次にやはり−４０℃でＯ−アリル−ヒドロキシルアミン０.７ｍｌ（１０.５２ミリモル）を１分かけて加えた。
反応媒質を放置して０℃に戻した後、２,６−ルチジン０.６１ｍｌを加え、媒質をほぼ
５℃で一晩（１５時間）反応させ、次に再度２０℃で２時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、次に酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして黄色油状物２.１ｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物９０／１０で
溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ18Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３８６、３７４ｇ）の期待された化合物１.２３ｇを回収した。
相当する収率は、６１％であった。
トランス−５−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１−（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル、
先に得たアルコール１.７４ｇ（５.２６ミリモル）をアセトニトリル２９ｍｌ中に導入した。反応媒質を−４０℃まで冷却し、この温度で、２,６−ルチジン［Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ3）2］０.６１ｍｌを加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物０.９１ｍｌを加え
た。
反応媒質を−４０℃で３０分間撹拌しながら反応させた。次にやはり−４０℃でＯ−アリル−ヒドロキシルアミン０.７ｍｌ（１０.５２ミリモル）を１分かけて加えた。
反応媒質を放置して０℃に戻した後、２,６−ルチジン０.６１ｍｌを加え、媒質をほぼ
５℃で一晩（１５時間）反応させ、次に再度２０℃で２時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、次に酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして黄色油状物２.１ｇを得て、これをトルエン／酢酸エチル混合物９０／１０で
溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ18Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３８６、３７４ｇ）の期待された化合物１.２３ｇを回収した。
相当する収率は、６１％であった。
工程Ｃ
トランス−５−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
先に得た化合物１.４１ｇ（３.６５ミリモル）を不活性雰囲気下で無水メタノール２５ｍｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、ＮａＢＨ４ １４５ｍｇを、４５分の間隔をあけて３回添加した。
次に反応媒質を、予め５℃に冷却した塩酸の１Ｎ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。
酢酸エチルで抽出した。
水性相を５℃まで冷却し、酢酸エチル１００ｍｌを加え、続いてｐＨ８.５ないし９が
得られるまで炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、そしてアミンを酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。
こうして分子式Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２９０.３６４ｇ）の期待された生成物０.６２８ｇを得た。
相当する収率は、５９％であった。
トランス−５−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
先に得た化合物１.４１ｇ（３.６５ミリモル）を不活性雰囲気下で無水メタノール２５ｍｌに溶解させた。
反応媒質を約０−５℃まで冷却した後、ＮａＢＨ４ １４５ｍｇを、４５分の間隔をあけて３回添加した。
次に反応媒質を、予め５℃に冷却した塩酸の１Ｎ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。
酢酸エチルで抽出した。
水性相を５℃まで冷却し、酢酸エチル１００ｍｌを加え、続いてｐＨ８.５ないし９が
得られるまで炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、そしてアミンを酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。
こうして分子式Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２９０.３６４ｇ）の期待された生成物０.６２８ｇを得た。
相当する収率は、５９％であった。
工程Ｄ
トランス−７−オキソ−６−（２−プロペニルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
先に得たアミン１０３ｍｇ（０.３５ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタ
ン３５ｍｌに溶解させた。
溶液を約０−５℃まで冷却し、この温度で、ＴＥＡ０.１ｍｌを滴加し、次にジホスゲ
ン２１μｌを滴加した。
反応媒質を０−５℃で１５分間撹拌しながら反応させた後、温度を２０℃まで上昇させ、そしてＤＭＡＰ４２ｍｇを加えた。２０℃でほぼ５時間撹拌を続け、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。
こうして粗生成物７０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／メタノール混合物９８／２で溶離するシリカ５ｇ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３１６.３６ｇ）の期待された生成物４８ｍｇを回収した
。
相当する収率は、４３％であった。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５０；１６４２；１６００、１４９６ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝３８０；［Ｍ＋Ｎａ］+＝３３９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
トランス−７−オキソ−６−（２−プロペニルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
先に得たアミン１０３ｍｇ（０.３５ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタ
ン３５ｍｌに溶解させた。
溶液を約０−５℃まで冷却し、この温度で、ＴＥＡ０.１ｍｌを滴加し、次にジホスゲ
ン２１μｌを滴加した。
反応媒質を０−５℃で１５分間撹拌しながら反応させた後、温度を２０℃まで上昇させ、そしてＤＭＡＰ４２ｍｇを加えた。２０℃でほぼ５時間撹拌を続け、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。
こうして粗生成物７０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／メタノール混合物９８／２で溶離するシリカ５ｇ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３１６.３６ｇ）の期待された生成物４８ｍｇを回収した
。
相当する収率は、４３％であった。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７５０；１６４２；１６００、１４９６ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝３８０；［Ｍ＋Ｎａ］+＝３３９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
工程Ｅ
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボン酸フェニルメチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
工程Ｄで得た化合物２０２ｍｇ（０.６３８ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロ
ロメタン５.５ｍｌに溶解させた。
次に得られた溶液に２０℃で酢酸７３μｌ、Ｐｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4 ３６９ｍｇを加えた。
３０分間周囲温度で撹拌した後、形成されたＮ−ヒドロキシ−尿素をピリジン５.５ｍ
ｌおよびＳＯ3−ピリジン錯体３５８ｍｇで処理した。
反応媒質を２０℃で１８時間撹拌しながら反応させ、続いて減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮し、ジクロロメタン５０ｍｌ中に取り込ませ、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物６５０ｍｇを得て、これを、０.１体積％のＴＥＡを含有するジクロ
ロメタン／アセトン混合物６０／４０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ35Ｈ35Ｎ2Ｏ7ＰＳ（Ｍ＝６４６.７０５ｇ）の期待された化合物のホ
スホニウム塩２８０ｍｇを回収した。
相当する収率は、６８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.０５（ｍ）、２.２２（ｄｍ）および２.３３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９５（ｄ）および３.３０（ｄｔ）；Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.１０（ｍ）および４.３２（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨおよびＯ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.１２（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３６：Ｃ6 Ｈ 5および２.３０（ｍ）：ＣＨ 3−ＣＨ＝ＣＨ；６.６５および７.２０ ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ；７.６５−７.８５ Ｐ（Ｃ6 Ｈ 5）3。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４６；１６３８、１６０５、１５８７、１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（負および正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍアニオン］-＝３５５；［Ｍカチ
オン］+＝３０３。
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボン酸フェニルメチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
工程Ｄで得た化合物２０２ｍｇ（０.６３８ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロ
ロメタン５.５ｍｌに溶解させた。
次に得られた溶液に２０℃で酢酸７３μｌ、Ｐｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4 ３６９ｍｇを加えた。
３０分間周囲温度で撹拌した後、形成されたＮ−ヒドロキシ−尿素をピリジン５.５ｍ
ｌおよびＳＯ3−ピリジン錯体３５８ｍｇで処理した。
反応媒質を２０℃で１８時間撹拌しながら反応させ、続いて減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮し、ジクロロメタン５０ｍｌ中に取り込ませ、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物６５０ｍｇを得て、これを、０.１体積％のＴＥＡを含有するジクロ
ロメタン／アセトン混合物６０／４０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ35Ｈ35Ｎ2Ｏ7ＰＳ（Ｍ＝６４６.７０５ｇ）の期待された化合物のホ
スホニウム塩２８０ｍｇを回収した。
相当する収率は、６８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.０５（ｍ）、２.２２（ｄｍ）および２.３３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９５（ｄ）および３.３０（ｄｔ）；Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.１０（ｍ）および４.３２（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨおよびＯ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.１２（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３６：Ｃ6 Ｈ 5および２.３０（ｍ）：ＣＨ 3−ＣＨ＝ＣＨ；６.６５および７.２０ ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ；７.６５−７.８５ Ｐ（Ｃ6 Ｈ 5）3。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４６；１６３８、１６０５、１５８７、１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（負および正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍアニオン］-＝３５５；［Ｍカチ
オン］+＝３０３。
実施例２８ｂ
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボン酸フェニルメチルのナトリウム塩
実施例２８ａの工程Ｅで得たホスホニウム塩２３６ｍｇ（０.３６４ミリモル）をテト
ラヒドロフラン０.８ｍｌおよび水４滴中に溶解させた。
得られた溶液を、Ｎａ＋形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通過させ、水で溶離した。
凍結乾燥後に、分子式Ｃ14Ｈ15Ｎ2Ｏ7ＳＮａ（Ｍ＝３７８.３３９ｇ）の期待されたナ
トリウム塩１２７ｍｇを得た。
相当する収率は、９２％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６５ないし２.０２：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９１（ｄ）および３.０４（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.００ないし４.０５：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨおよびＯ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.２０［ＡＢ］：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３９（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ヌジョール）：１７４４；１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ］-＝３５５。
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボン酸フェニルメチルのナトリウム塩
実施例２８ａの工程Ｅで得たホスホニウム塩２３６ｍｇ（０.３６４ミリモル）をテト
ラヒドロフラン０.８ｍｌおよび水４滴中に溶解させた。
得られた溶液を、Ｎａ＋形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通過させ、水で溶離した。
凍結乾燥後に、分子式Ｃ14Ｈ15Ｎ2Ｏ7ＳＮａ（Ｍ＝３７８.３３９ｇ）の期待されたナ
トリウム塩１２７ｍｇを得た。
相当する収率は、９２％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６５ないし２.０２：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９１（ｄ）および３.０４（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.００ないし４.０５：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨおよびＯ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.２０［ＡＢ］：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３９（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ヌジョール）：１７４４；１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ］-＝３５５。
実施例２８ｃ
トランス−７−オキソ−６−［（フェニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシク
ロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２８ａの工程Ｄで得た誘導体４８ｍｇ（０.１５２ミリモル）をジクロロメタン
１.２ｍｌに溶解させた。
これに２０℃で酢酸２６μｌを加え、次にＰｄ（ＰＰｈ3）4 ８８ｍｇを加えて、反応媒質を２時間２０℃で撹拌しながら反応させ、続いてトルエンの添加によって希釈し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた粗生成物にジクロロメタン１.５ｍｌ、ピリジン２５μｌおよび塩化ベンゼン
スルホニル２４μｌを加えた。
反応媒質を２０℃で１時間撹拌しながら放置して反応させた後、ピリジン１２.５μｌ
および塩化ベンゼンスルホニル１０μｌを加えた。
２０℃で１５分間撹拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄した。
水性相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色油状物１８０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／メチルおよびｔ−ブチルエーテル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ（Ｍ＝４１６.４５６ｇ）の期待された化合物２０ｍ
ｇを回収した。相当する収率は、３１％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８３（ｍ）および２.００ないし２.２５（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０２（ｄ）および３.１６（ｄｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.０４（ｍ）および４.１１（ｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨおよびＯ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.２１（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３４（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5；７.５６（ｍ）、７.７０（ｍ）および８.０３（ｍ）：Ｏ2Ｓ−Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８０、１７３８；１６００、１５８５、１４９８；１３８６、
１１９３ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝８５５；［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＨ］+＝４８０；［Ｍ＋Ｎａ］+＝４３９；［ＭＨ］+＝４１７。
トランス−７−オキソ−６−［（フェニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシク
ロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２８ａの工程Ｄで得た誘導体４８ｍｇ（０.１５２ミリモル）をジクロロメタン
１.２ｍｌに溶解させた。
これに２０℃で酢酸２６μｌを加え、次にＰｄ（ＰＰｈ3）4 ８８ｍｇを加えて、反応媒質を２時間２０℃で撹拌しながら反応させ、続いてトルエンの添加によって希釈し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた粗生成物にジクロロメタン１.５ｍｌ、ピリジン２５μｌおよび塩化ベンゼン
スルホニル２４μｌを加えた。
反応媒質を２０℃で１時間撹拌しながら放置して反応させた後、ピリジン１２.５μｌ
および塩化ベンゼンスルホニル１０μｌを加えた。
２０℃で１５分間撹拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄した。
水性相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色油状物１８０ｍｇを得て、これをジクロロメタン／メチルおよびｔ−ブチルエーテル混合物９５／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ（Ｍ＝４１６.４５６ｇ）の期待された化合物２０ｍ
ｇを回収した。相当する収率は、３１％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８３（ｍ）および２.００ないし２.２５（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０２（ｄ）および３.１６（ｄｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.０４（ｍ）および４.１１（ｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨおよびＯ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.２１（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３４（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5；７.５６（ｍ）、７.７０（ｍ）および８.０３（ｍ）：Ｏ2Ｓ−Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８０、１７３８；１６００、１５８５、１４９８；１３８６、
１１９３ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝８５５；［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＨ］+＝４８０；［Ｍ＋Ｎａ］+＝４３９；［ＭＨ］+＝４１７。
実施例２８ｄ
トランス−７−オキソ−６−［（２−チエニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビ
シクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２８ａの工程Ｄで得た化合物１００ｍｇ（０.３１６ミリモル）から出発して、
塩化ベンゼンスルホニルを使用する代わりに塩化２−チエニルスルホニルを使用することを除き操作を記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｓ2（Ｍ＝４２２.４８１ｇ）の期待された化合物８ｍｇを回収した。相当する収率は、３０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８４（ｍ）および２.１０ないし２.２５：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０２（ｄ）および３.２４（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.０６（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.１４（ｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；５.２２（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.１７（ｄｄ）：ＳＯ3−Ｃ−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ；７.３５（ｂｓ）：Ｃ6 Ｈ 5；７.８０（ｄｄ）：
ＳＯ3−Ｃ＝ＣＨ；７.８７（ｍ）：ＳＯ3−Ｃ−Ｓ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８０、１７３９；１６００、１５０３、１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝８６７；［２Ｍ＋Ｎａ］+＝４４５；３３９、２９８、９１。
トランス−７−オキソ−６−［（２−チエニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビ
シクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２８ａの工程Ｄで得た化合物１００ｍｇ（０.３１６ミリモル）から出発して、
塩化ベンゼンスルホニルを使用する代わりに塩化２−チエニルスルホニルを使用することを除き操作を記載したものと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｓ2（Ｍ＝４２２.４８１ｇ）の期待された化合物８ｍｇを回収した。相当する収率は、３０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８４（ｍ）および２.１０ないし２.２５：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０２（ｄ）および３.２４（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.０６（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.１４（ｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；５.２２（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.１７（ｄｄ）：ＳＯ3−Ｃ−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ；７.３５（ｂｓ）：Ｃ6 Ｈ 5；７.８０（ｄｄ）：
ＳＯ3−Ｃ＝ＣＨ；７.８７（ｍ）：ＳＯ3−Ｃ−Ｓ−ＣＨ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８０、１７３９；１６００、１５０３、１４９５ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝８６７；［２Ｍ＋Ｎａ］+＝４４５；３３９、２９８、９１。
実施例２８ｅ
トランス−６−（２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ）−７−オキソ−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
工程Ａ トランス−７−オキソ−６−［２−オキソ−２−（２−プロペニルオキシ）エト
キシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２８ａの工程Ｄで得た化合物４８ｍｇ（０.１５ミリモル）を不活性雰囲気下で
無水ジクロロメタン１.５ｍｌに溶解させた。
２０℃で、酢酸１８μｌを加え、次にＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4 ８８ｍｇを加えて、反応媒質を２０℃で１時間撹拌しながら放置し、続いてシリカ上で濾過してジクロロメタン／ｔ−ブチルおよびメチルエーテル混合物７／３で溶離した。
溶媒を減圧下で蒸発させて、ヒドロキシ尿素７０ｍｇを得て、これをジクロロメタン２ｍｌ中に取り込ませた後、ＴＥＡ８５μｌおよびブロモ酢酸アリル６４μｌを加えた。
２０℃で３時間３０分間撹拌し、続いて酒石酸の１０％水溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液および水で連続して洗浄した。
有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物６０ｍｇを得て、これを、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタ
ン／ｔ−ブチルおよびメチルエーテル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
分子式Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３７４.３９６ｇ）２２ｍｇを回収した。相当する収率は
、３９％であった。
トランス−６−（２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ）−７−オキソ−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
工程Ａ トランス−７−オキソ−６−［２−オキソ−２−（２−プロペニルオキシ）エト
キシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２８ａの工程Ｄで得た化合物４８ｍｇ（０.１５ミリモル）を不活性雰囲気下で
無水ジクロロメタン１.５ｍｌに溶解させた。
２０℃で、酢酸１８μｌを加え、次にＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4 ８８ｍｇを加えて、反応媒質を２０℃で１時間撹拌しながら放置し、続いてシリカ上で濾過してジクロロメタン／ｔ−ブチルおよびメチルエーテル混合物７／３で溶離した。
溶媒を減圧下で蒸発させて、ヒドロキシ尿素７０ｍｇを得て、これをジクロロメタン２ｍｌ中に取り込ませた後、ＴＥＡ８５μｌおよびブロモ酢酸アリル６４μｌを加えた。
２０℃で３時間３０分間撹拌し、続いて酒石酸の１０％水溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液および水で連続して洗浄した。
有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物６０ｍｇを得て、これを、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタ
ン／ｔ−ブチルおよびメチルエーテル混合物９０／１０で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけた。
分子式Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３７４.３９６ｇ）２２ｍｇを回収した。相当する収率は
、３９％であった。
工程Ｂ
トランス−６−（２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ）−７−オキソ−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
先に得た化合物２２ｍｇ（０.０５８７ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメ
タン１ｍｌに溶解させた。
２０℃で酢酸１０μｌおよびＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4 ３４ｍｇを加えて、反応媒質を２０℃で３０分間撹拌しながら反応させた。
反応媒質を濃縮し、トルエン中に取り込ませて酢酸を除去した。
こうして粗生成物４９ｍｇを得て、これにｐＨ７のリン酸緩衝液２ｍｌを加えた後、これをジクロロメタン１ｍｌで２回洗浄した。
溶媒を蒸発させて、粗生成物４６ｍｇを得て、これを最初にジクロロメタン／ｔ−ブチルおよびメチルエーテル混合物９０／１０で溶離し、次にジクロロメタン／エタノール混合物６０／４０で溶離する、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ37Ｈ37Ｎ2Ｏ6Ｐ（Ｍ＝６３６.６９１ｇ）の期待された化合物４.５ｍｇを得た。相当する収率は、１２％であった。
トランス−６−（２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ）−７−オキソ−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル
先に得た化合物２２ｍｇ（０.０５８７ミリモル）を不活性雰囲気下で無水ジクロロメ
タン１ｍｌに溶解させた。
２０℃で酢酸１０μｌおよびＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4 ３４ｍｇを加えて、反応媒質を２０℃で３０分間撹拌しながら反応させた。
反応媒質を濃縮し、トルエン中に取り込ませて酢酸を除去した。
こうして粗生成物４９ｍｇを得て、これにｐＨ７のリン酸緩衝液２ｍｌを加えた後、これをジクロロメタン１ｍｌで２回洗浄した。
溶媒を蒸発させて、粗生成物４６ｍｇを得て、これを最初にジクロロメタン／ｔ−ブチルおよびメチルエーテル混合物９０／１０で溶離し、次にジクロロメタン／エタノール混合物６０／４０で溶離する、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ37Ｈ37Ｎ2Ｏ6Ｐ（Ｍ＝６３６.６９１ｇ）の期待された化合物４.５ｍｇを得た。相当する収率は、１２％であった。
実施例２９ａ
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）
工程Ａ
シス−５−（メチルスルホニル）オキシ−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］
分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝３８０.３９８ｇ）のシス−５−ヒドロキシ−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル
）メチル］［Ｒｅｃ.Ｔｒａｖ.Ｃｈｉｍ.（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］
１１.２５ｇ（２９.５ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン１１２ｍｌに溶解させた。
反応媒質を０−５℃まで冷却した後、ＴＥＡ５ｍｌ、次に塩化メタンスルホニル２.４
４ｍｌを連続して導入した。
撹拌しながら温度を２０℃まで戻して、媒質を１時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗製油状物１６ｇを得て、これを、２％の酢酸エチルを含有するジクロロメタ
ンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ9Ｓ（Ｍ＝４５８.４９１ｇ）の期待された生成物９.１４ｇを回収した。相当する収率は、６７％であった。
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）
工程Ａ
シス−５−（メチルスルホニル）オキシ−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］
分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝３８０.３９８ｇ）のシス−５−ヒドロキシ−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル
）メチル］［Ｒｅｃ.Ｔｒａｖ.Ｃｈｉｍ.（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］
１１.２５ｇ（２９.５ミリモル）を不活性雰囲気下でジクロロメタン１１２ｍｌに溶解させた。
反応媒質を０−５℃まで冷却した後、ＴＥＡ５ｍｌ、次に塩化メタンスルホニル２.４
４ｍｌを連続して導入した。
撹拌しながら温度を２０℃まで戻して、媒質を１時間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗製油状物１６ｇを得て、これを、２％の酢酸エチルを含有するジクロロメタ
ンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ9Ｓ（Ｍ＝４５８.４９１ｇ）の期待された生成物９.１４ｇを回収した。相当する収率は、６７％であった。
工程Ｂ トランス−５−アジド−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］
先に得たメシレート１１.１ｇ（２４.２ミリモル）を不活性雰囲気下でジメチルホルムアミド１１１ｍｌに溶解させた。
次に窒化ナトリウムＮａＮ3 １.７３ｇを加えた。
反応媒質を撹拌しながら８０℃に加熱して、この温度に１８時間保持した後、放置して２０℃に戻した。小体積が得られるまでジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させた後、酢酸エチルで希釈し、続いてソーダの２Ｎ溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた粗製油状物を、２％の酢酸エチルを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ6（Ｍ＝４０５.４１３ｇ）の期待された化合物７.３４ｇを黄色油状物の形で得たが、このものは、結晶化した。
相当する収率は、７５％であった。
先に得たメシレート１１.１ｇ（２４.２ミリモル）を不活性雰囲気下でジメチルホルムアミド１１１ｍｌに溶解させた。
次に窒化ナトリウムＮａＮ3 １.７３ｇを加えた。
反応媒質を撹拌しながら８０℃に加熱して、この温度に１８時間保持した後、放置して２０℃に戻した。小体積が得られるまでジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させた後、酢酸エチルで希釈し、続いてソーダの２Ｎ溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた粗製油状物を、２％の酢酸エチルを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ6（Ｍ＝４０５.４１３ｇ）の期待された化合物７.３４ｇを黄色油状物の形で得たが、このものは、結晶化した。
相当する収率は、７５％であった。
工程Ｃ
トランス−５−アミノ−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチル−エチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］
先に得たアジド７.３４ｇ（１８.１ミリモル）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌおよび水３０ｍｌ中に導入した。
トリフェニルホスフィン７.２ｇを加えた後、反応媒質を撹拌しながら２０℃で一晩反
応させた。
次に溶媒を減圧下で蒸発させ、そして酢酸エチルを使用して２回エントレインメントを行った。
こうして乾燥抽出物を得て、これを、５％のメタノールを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝３７９.４１６ｇ）の期待された化合物５.６２ｇを回収した。相当する収率は、８２％であった。
トランス−５−アミノ−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチル−エチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］
先に得たアジド７.３４ｇ（１８.１ミリモル）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌおよび水３０ｍｌ中に導入した。
トリフェニルホスフィン７.２ｇを加えた後、反応媒質を撹拌しながら２０℃で一晩反
応させた。
次に溶媒を減圧下で蒸発させ、そして酢酸エチルを使用して２回エントレインメントを行った。
こうして乾燥抽出物を得て、これを、５％のメタノールを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝３７９.４１６ｇ）の期待された化合物５.６２ｇを回収した。相当する収率は、８２％であった。
工程Ｄ
トランス−５−（ベンゾイルアミノ）−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］
先に得たアミン７００ｍｇ（１.８４ミリモル）をジクロロメタン８ｍｌに溶解させた
。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ２５７μｌを導入し、次に塩化ベンゾイル２１４μｌを導入した。
温度を２０℃に戻した。
４０分間反応させた後、ジクロロメタンで希釈し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４８３.５２５ｇ）の期待された化合物８６７ｍ
ｇを得た。相当する収率は、９７％であった。
トランス−５−（ベンゾイルアミノ）−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］
先に得たアミン７００ｍｇ（１.８４ミリモル）をジクロロメタン８ｍｌに溶解させた
。
反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ２５７μｌを導入し、次に塩化ベンゾイル２１４μｌを導入した。
温度を２０℃に戻した。
４０分間反応させた後、ジクロロメタンで希釈し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４８３.５２５ｇ）の期待された化合物８６７ｍ
ｇを得た。相当する収率は、９７％であった。
工程Ｅ
トランス−５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルの塩酸塩
先に得たアミド８６１ｍｇ（８ミリモル）とメタノール９ｍｌとメタノール中の８モル／ｌのガス状塩化水素の溶液２.３ｍｌとを混合した。
温度を２０℃に戻して、反応媒質を３時間反応させた。次にメタノール中の塩化水素の溶液１.１５ｍｌを加えた。
２０℃で２０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
次にジクロロメタンを使用して２回エントレインメントを行った後、エチルエーテルを使用して２回エントレインメントを行った。
生成物がエチルエーテルから結晶化した。
こうして分子式Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＝４１９.９６７ｇ）の期待された化合物７１
５ｍｇを得た。
相当する収率は、９６％であった。
トランス−５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルの塩酸塩
先に得たアミド８６１ｍｇ（８ミリモル）とメタノール９ｍｌとメタノール中の８モル／ｌのガス状塩化水素の溶液２.３ｍｌとを混合した。
温度を２０℃に戻して、反応媒質を３時間反応させた。次にメタノール中の塩化水素の溶液１.１５ｍｌを加えた。
２０℃で２０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
次にジクロロメタンを使用して２回エントレインメントを行った後、エチルエーテルを使用して２回エントレインメントを行った。
生成物がエチルエーテルから結晶化した。
こうして分子式Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ5（Ｍ＝４１９.９６７ｇ）の期待された化合物７１
５ｍｇを得た。
相当する収率は、９６％であった。
工程Ｆ
トランス−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
前記のようにして得た塩酸塩１.０８ｇ（２.５８ミリモル）とジクロロメタン１１ｍｌとを混合した。
得られた懸濁液を約０−５℃まで冷却して、ＴＥＡ７９１μｌを加えた後、得られた溶液にジホスゲン１６１μｌを加えた。
０−５℃で５分間撹拌した後、反応媒質を放置して２０℃に戻し、そして撹拌しながらさらに３０分間放置し、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、５％のアセトンを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ6（Ｍ＝４４５.８６２ｇ）の期待された化合物９６９ｍｇを
回収した。
相当する収率は、８４％であった。
トランス−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
前記のようにして得た塩酸塩１.０８ｇ（２.５８ミリモル）とジクロロメタン１１ｍｌとを混合した。
得られた懸濁液を約０−５℃まで冷却して、ＴＥＡ７９１μｌを加えた後、得られた溶液にジホスゲン１６１μｌを加えた。
０−５℃で５分間撹拌した後、反応媒質を放置して２０℃に戻し、そして撹拌しながらさらに３０分間放置し、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、５％のアセトンを含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ6（Ｍ＝４４５.８６２ｇ）の期待された化合物９６９ｍｇを
回収した。
相当する収率は、８４％であった。
工程Ｇ
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）メチル
先に得た化合物９２８ｍｇ（２.０８ミリモル）とテトラヒドロフラン２７ｍｌとを不
活性ガス下で混合した。
得られた溶液を撹拌しながら−７８℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液２.１ｍｌを導入した。
反応媒質を撹拌しながら−７８℃に１０分間放置した後、酢酸１３０μｌを加えて、撹拌して、この間に温度を１５℃まで上昇させ、続いて酢酸エチルで希釈した後、酒石酸の１０％水溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液および水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして乾燥抽出物１.６ｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
次に生成物をエチルエーテルから結晶化させて、分子式Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝４０９.
４４１ｇ）の期待された化合物２０４ｍｇを生成させた。
相当する収率は、２４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９８（ｍ）、２.２２（ｍ）および２.４０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０８（ｄ）および３.４２（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.２３（ｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ
Ｈ；４.５３（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.３４［ＡＢ］：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6
Ｈ5；７.６９（ｍ）：８.２５（ｍ）：７.４４（ｍ）および７.５６（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5およ
びＣ6 Ｈ 4ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７６３、１７４４、１６７６、１６０９、１６０３、１５８３、
１５２６、１４９２ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝４０９、３０４、２７３、２０１、１０５、７７。
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）メチル
先に得た化合物９２８ｍｇ（２.０８ミリモル）とテトラヒドロフラン２７ｍｌとを不
活性ガス下で混合した。
得られた溶液を撹拌しながら−７８℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液２.１ｍｌを導入した。
反応媒質を撹拌しながら−７８℃に１０分間放置した後、酢酸１３０μｌを加えて、撹拌して、この間に温度を１５℃まで上昇させ、続いて酢酸エチルで希釈した後、酒石酸の１０％水溶液、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液および水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして乾燥抽出物１.６ｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２
で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
次に生成物をエチルエーテルから結晶化させて、分子式Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝４０９.
４４１ｇ）の期待された化合物２０４ｍｇを生成させた。
相当する収率は、２４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９８（ｍ）、２.２２（ｍ）および２.４０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.０８（ｄ）および３.４２（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.２３（ｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ
Ｈ；４.５３（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.３４［ＡＢ］：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6
Ｈ5；７.６９（ｍ）：８.２５（ｍ）：７.４４（ｍ）および７.５６（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5およ
びＣ6 Ｈ 4ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７６３、１７４４、１６７６、１６０９、１６０３、１５８３、
１５２６、１４９２ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝４０９、３０４、２７３、２０１、１０５、７７。
実施例２９ｂ
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸
実施例２９ａで得たエステル８９ｍｇとアセトン４ｍｌと１０％Ｐｄ／Ｃ触媒６ｍｇとを混合した。
反応媒質を撹拌しながら２０℃、水素雰囲気下で２時間４５分間反応させた後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして樹脂８８ｍｇを得て、これをエチルエーテル０.５ｍｌから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７４.２７８ｇ）の期待された化合物５４ｍｇ
を得た。相当する収率は、９１％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９６（ｍ）、２.１０（ｍ）および２.３７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.１３（ｄ）および３.４１（ｄｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2；４.１０（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ
Ｈ；４.５２（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；７.４４（ｍ）：７.５６（ｔｔ）および７.６９（ｄｄ） Ｃ6 Ｈ 5。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：Ｍ+＝２７４、２２９、１６９、１０５、７７。
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸
実施例２９ａで得たエステル８９ｍｇとアセトン４ｍｌと１０％Ｐｄ／Ｃ触媒６ｍｇとを混合した。
反応媒質を撹拌しながら２０℃、水素雰囲気下で２時間４５分間反応させた後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして樹脂８８ｍｇを得て、これをエチルエーテル０.５ｍｌから結晶化させた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７４.２７８ｇ）の期待された化合物５４ｍｇ
を得た。相当する収率は、９１％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、２５０ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９６（ｍ）、２.１０（ｍ）および２.３７（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.１３（ｄ）および３.４１（ｄｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2；４.１０（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ
Ｈ；４.５２（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；７.４４（ｍ）：７.５６（ｔｔ）および７.６９（ｄｄ） Ｃ6 Ｈ 5。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：Ｍ+＝２７４、２２９、１６９、１０５、７７。
実施例２９ｃ
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸メチル
ジクロロメタン中の１２.７ｇ／ｌのジアゾメタンの溶液２ｍｌを撹拌しながら実施例
２９ｂで得た酸２８ｍｇ（０.１０２ミリモル）に加えた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２８８.３０５ｇ）の期待された化合物１８.４ｍｇを回収した。相当する収率は、６３％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９０ないし２.４２：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.１２（ｄ）および３.４４（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；３.８３（ｓ）：ＣＨ3；４.１７（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；４.５４（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；７.４４（ｔ）、７.５６（ｔ）および７.６９（ｄ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２８８、２２９、１８３、１５５、１０５、７７。
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸メチル
ジクロロメタン中の１２.７ｇ／ｌのジアゾメタンの溶液２ｍｌを撹拌しながら実施例
２９ｂで得た酸２８ｍｇ（０.１０２ミリモル）に加えた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
分子式Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２８８.３０５ｇ）の期待された化合物１８.４ｍｇを回収した。相当する収率は、６３％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９０ないし２.４２：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；３.１２（ｄ）および３.４４（ｄｔ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；３.８３（ｓ）：ＣＨ3；４.１７（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；４.５４（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；７.４４（ｔ）、７.５６（ｔ）および７.６９（ｄ）：Ｃ6 Ｈ 5。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２８８、２２９、１８３、１５５、１０５、７７。
実施例２９ｄ
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−１,６−ジアザビシ
クロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂで得たトランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ
［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸３０ｍｇ（０.１０９ミリモル）とジクロロメタ
ン０.５ｍｌとＥＤＣＩ２３ｍｇとベンジルアミン１３μｌとを混合した。
反応媒質を撹拌しながら３０分間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、デカントし、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝３６３.４１９ｇ）の期待された化合物１９.５ｍｇを得た。相当する収率は、４９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９７（ｍ）、２.３４（ｍ）および２.５９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９０（ｄ）、３.３３（ｍ）、３.９９（ｂｄ）および４.５０（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ、Ｏ
＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ、Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；６.９４（ｂｔ）：ＮＨ；７.２４ないし７.５８（ｍ）および７.６８（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5−ＣＯおよびＣ6 Ｈ 5−ＣＨ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４１１、１７６３、１６８０；１６０３、１５８３、１５１９、
１４９８ｃｍ-1。
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−１,６−ジアザビシ
クロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂで得たトランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ
［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸３０ｍｇ（０.１０９ミリモル）とジクロロメタ
ン０.５ｍｌとＥＤＣＩ２３ｍｇとベンジルアミン１３μｌとを混合した。
反応媒質を撹拌しながら３０分間反応させ、続いてジクロロメタンで希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、デカントし、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝３６３.４１９ｇ）の期待された化合物１９.５ｍｇを得た。相当する収率は、４９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９７（ｍ）、２.３４（ｍ）および２.５９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９０（ｄ）、３.３３（ｍ）、３.９９（ｂｄ）および４.５０（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ、Ｏ
＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ、Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；６.９４（ｂｔ）：ＮＨ；７.２４ないし７.５８（ｍ）および７.６８（ｍ）：Ｃ6 Ｈ 5−ＣＯおよびＣ6 Ｈ 5−ＣＨ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４１１、１７６３、１６８０；１６０３、１５８３、１５１９、
１４９８ｃｍ-1。
実施例２９ｅ
６−ベンゾイル−Ｎ−［メチル（フェニルメチル）］−７−オキソ−１,６−ジアザビシ
クロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂで得た酸５０ｍｇ（０.１８２ミリモル）およびＮ−メチル−ベンジルア
ミン４５μｌから出発して、操作を実施例２９ｄと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝３７７.４５ｇ）の期待された化合物１２ｍｇを
回収した。相当する収率は、１７％であった。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３７７、２７２、１０５。
６−ベンゾイル−Ｎ−［メチル（フェニルメチル）］−７−オキソ−１,６−ジアザビシ
クロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド
実施例２９ｂで得た酸５０ｍｇ（０.１８２ミリモル）およびＮ−メチル−ベンジルア
ミン４５μｌから出発して、操作を実施例２９ｄと同様に実施した。
こうして分子式Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝３７７.４５ｇ）の期待された化合物１２ｍｇを
回収した。相当する収率は、１７％であった。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３７７、２７２、１０５。
実施例２９ｆ
６−ベンゾイル−２−（ヒドロキシメチル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−７−オン
実施例２９ｂで得たトランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ
［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸１００ｍｇ（３６４ミリモル）を不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させた。
反応媒質を−１０℃まで冷却して、メチルモルホリン４０μｌを加え、次にクロロギ酸エチル３８μｌを加えた。
反応媒質を−１０℃で１５分間反応させた後、温度を０℃まで上昇させ、そしてＮａＢＨ4 ２７ｍｇを加え、次にメタノール１.５ｍｌを滴加した。
反応媒質を撹拌しながら０℃に２時間放置した後、放置して周囲温度に戻した。
水３ｍｌを加えて、反応媒質を撹拌しながら１５分間放置した後、２、３滴の塩化アンモニウムを加えた。酢酸エチルで抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物８５ｍｇを得て、これをジクロロメタン／メタノール混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２６０.３ｇ）の期待された化合物２５ｍｇを回
収した。相当する収率は、２６％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６１（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｍ，１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ；２.１９：３.２３（ｄ）および３.２６（ｄｔ）：Ｎ−ＣＨ 2；３.６０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ；３.７０（ｍ）および３.７７（ｄｄ）：ＣＨ−ＣＨ 2−Ｏ；４.
５６（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝２８３、［Ｍ＋Ｈ］+＝２６１、［Ｍ］+＝２
６０、２２９、１０５。
６−ベンゾイル−２−（ヒドロキシメチル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−７−オン
実施例２９ｂで得たトランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ
［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸１００ｍｇ（３６４ミリモル）を不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させた。
反応媒質を−１０℃まで冷却して、メチルモルホリン４０μｌを加え、次にクロロギ酸エチル３８μｌを加えた。
反応媒質を−１０℃で１５分間反応させた後、温度を０℃まで上昇させ、そしてＮａＢＨ4 ２７ｍｇを加え、次にメタノール１.５ｍｌを滴加した。
反応媒質を撹拌しながら０℃に２時間放置した後、放置して周囲温度に戻した。
水３ｍｌを加えて、反応媒質を撹拌しながら１５分間放置した後、２、３滴の塩化アンモニウムを加えた。酢酸エチルで抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物８５ｍｇを得て、これをジクロロメタン／メタノール混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２６０.３ｇ）の期待された化合物２５ｍｇを回
収した。相当する収率は、２６％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６１（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｍ，１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ；２.１９：３.２３（ｄ）および３.２６（ｄｔ）：Ｎ−ＣＨ 2；３.６０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ；３.７０（ｍ）および３.７７（ｄｄ）：ＣＨ−ＣＨ 2−Ｏ；４.
５６（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝２８３、［Ｍ＋Ｈ］+＝２６１、［Ｍ］+＝２
６０、２２９、１０５。
実施例３０
トランス−６−アセチル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−
２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
実施例２９の工程Ｃで製造した生成物１ｇ（２.６３ミリモル）をジクロロメタン１２
ｍｌに溶解させた。無水酢酸２５０μｌを加えて、反応媒質を撹拌しながら１０分間反応させた後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて減圧下で蒸発乾固して、分子式Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４２１.４５３ｇ）のトランス−５−（アセチルアミノ）−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メ
チル］１.２ｇを得た。
この生成物を、精製することなく実施例２９の工程ＥないしＧと同様の工程で使用し、こうして分子式Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝３４７.３３０ｇ）の期待された化合物１４ｍｇを
集めた。相当する収率は、１７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８７（ｍ）、２.００ないし２.３０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.５４（ｓ）：Ｎ−ＣＯ−ＣＨ 3；２.９５（ｄ）および３.２１（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.２６（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；４.５５（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.３４［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4；７.５７および８.２５［ＡＡ’ＢＢ’］：Ｃ6 Ｈ 4−ＮＯ2。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３４７、３０４、２１１、１６９、１２５、４３。
トランス−６−アセチル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−
２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
実施例２９の工程Ｃで製造した生成物１ｇ（２.６３ミリモル）をジクロロメタン１２
ｍｌに溶解させた。無水酢酸２５０μｌを加えて、反応媒質を撹拌しながら１０分間反応させた後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて減圧下で蒸発乾固して、分子式Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４２１.４５３ｇ）のトランス−５−（アセチルアミノ）−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メ
チル］１.２ｇを得た。
この生成物を、精製することなく実施例２９の工程ＥないしＧと同様の工程で使用し、こうして分子式Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝３４７.３３０ｇ）の期待された化合物１４ｍｇを
集めた。相当する収率は、１７％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.８７（ｍ）、２.００ないし２.３０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.５４（ｓ）：Ｎ−ＣＯ−ＣＨ 3；２.９５（ｄ）および３.２１（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.２６（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；４.５５（ｍ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５.３４［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4；７.５７および８.２５［ＡＡ’ＢＢ’］：Ｃ6 Ｈ 4−ＮＯ2。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝３４７、３０４、２１１、１６９、１２５、４３。
実施例３１
トランス−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２,６−ジカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルおよび２−プロペニル
実施例２９ａの工程Ｃで製造した生成物１.２４ｇ（３.２７８ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン８ｍｌに溶解させた。
溶液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ０.４５ｍｌを加え、次にクロロギ酸アリル０.３５ｍｌを滴加した。
反応媒質を０℃に１５分間保持した後、撹拌しながら周囲温度で１時間反応させ、続いてジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ22Ｈ28Ｎ3Ｏ8（Ｍ＝４６２.４８６ｇ）のトランス−５−［［（２−
プロペニルオキシ）カルボニル］アミノ］−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］１.５ｇを得た。
相当する収率は、９９％であった。
この生成物を、実施例２９ａの工程ＥないしＧと同様の工程で使用し、こうして分子式Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝３８９.３６８ｇ）の期待された化合物３０.６ｍｇを白色固体の形で得た。相当する収率は、４０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９１（ｍ）、２.００ないし２.２９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９８（ｄ）および３.２５（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.２７（ｔ） Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；４.３７（ｂｓ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.７７（ｂｄ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−ＣＨ＝；５.３３（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4；５.２９ないし５.４６：ＣＨ 2＝ＣＨ；５.９８（ｍ）：ＣＨ2＝ＣＨ；７.９６および８.２９［ＡＡ’ＢＢ’］：Ｃ6 Ｈ 4−ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０１、１７７５、１７３８、１７２４；１６４９；１６０８、
１５９５、１５２６ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝８０１、［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝４５３、［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１２
トランス−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２,６−ジカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルおよび２−プロペニル
実施例２９ａの工程Ｃで製造した生成物１.２４ｇ（３.２７８ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン８ｍｌに溶解させた。
溶液を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ０.４５ｍｌを加え、次にクロロギ酸アリル０.３５ｍｌを滴加した。
反応媒質を０℃に１５分間保持した後、撹拌しながら周囲温度で１時間反応させ、続いてジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ22Ｈ28Ｎ3Ｏ8（Ｍ＝４６２.４８６ｇ）のトランス−５−［［（２−
プロペニルオキシ）カルボニル］アミノ］−１,２−ピペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−［（４−ニトロフェニル）メチル］１.５ｇを得た。
相当する収率は、９９％であった。
この生成物を、実施例２９ａの工程ＥないしＧと同様の工程で使用し、こうして分子式Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝３８９.３６８ｇ）の期待された化合物３０.６ｍｇを白色固体の形で得た。相当する収率は、４０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.９１（ｍ）、２.００ないし２.２９（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９８（ｄ）および３.２５（ｂｄ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2；４.２７（ｔ） Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ；４.３７（ｂｓ）：Ｏ＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.７７（ｂｄ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−ＣＨ＝；５.３３（ｓ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4；５.２９ないし５.４６：ＣＨ 2＝ＣＨ；５.９８（ｍ）：ＣＨ2＝ＣＨ；７.９６および８.２９［ＡＡ’ＢＢ’］：Ｃ6 Ｈ 4−ＮＯ2。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１８０１、１７７５、１７３８、１７２４；１６４９；１６０８、
１５９５、１５２６ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝８０１、［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝４５３、［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１２
実施例３１ａ
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２９ａの工程ＡないしＦと同様にして製造した分子式Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＝４００.８７ｇ）のトランス−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−
２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル２００ｍｇと無水テトラヒドロフラン６ｍｌとを不活性雰囲気下で混合して、反応媒質を−７８℃まで冷却した。
テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液０.５５
ｍｌを滴加した。
反応媒質を撹拌しながら−７８℃で１０分間反応させた後、酢酸２５μｌを加えた。
温度を周囲温度まで上昇させた後、反応媒質を酒石酸の１０％水溶液１０ｍｌ中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液て洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させることによって乾燥させた。
こうして粗生成物１５８ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３６４.４０ｇ）の期待された化合物７０ｍｇを
回収した。相当する収率は、３９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１５（ｍ）および２.２５（ｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2；１.９４（ｍ）および２.３６（ｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＯ2；４.２０（ｄ） Ｎ−ＣＨ−ＣＯ2；４.５０（ｑ）：ＮＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＯ2；３.０８（ｄ）および３.４０（ｄｔ）：Ｎ−ＣＨ 2；５.２５［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３８（ｂｓ）：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5；７.４３（ｂｔ）および７.５５（ｂｔ）および７.６９（ｂｄ） Ｃ6 Ｈ 5−ＣＯ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７６４、１７４４、１６７５；１６０２、１５８４、１４９８ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３８７、［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５、２５９、２５７、２２９、１０５、９１。
トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボン酸フェニルメチル
実施例２９ａの工程ＡないしＦと同様にして製造した分子式Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ4（Ｍ＝４００.８７ｇ）のトランス−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（クロロカルボニル）−
２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル２００ｍｇと無水テトラヒドロフラン６ｍｌとを不活性雰囲気下で混合して、反応媒質を−７８℃まで冷却した。
テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液０.５５
ｍｌを滴加した。
反応媒質を撹拌しながら−７８℃で１０分間反応させた後、酢酸２５μｌを加えた。
温度を周囲温度まで上昇させた後、反応媒質を酒石酸の１０％水溶液１０ｍｌ中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液て洗浄し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させることによって乾燥させた。
こうして粗生成物１５８ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３６４.４０ｇ）の期待された化合物７０ｍｇを
回収した。相当する収率は、３９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、４００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
２.１５（ｍ）および２.２５（ｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ−ＣＯ2；１.９４（ｍ）および２.３６（ｍ）：ＮＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＯ2；４.２０（ｄ） Ｎ−ＣＨ−ＣＯ2；４.５０（ｑ）：ＮＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＯ2；３.０８（ｄ）および３.４０（ｄｔ）：Ｎ−ＣＨ 2；５.２５［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.３８（ｂｓ）：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5；７.４３（ｂｔ）および７.５５（ｂｔ）および７.６９（ｂｄ） Ｃ6 Ｈ 5−ＣＯ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７６４、１７４４、１６７５；１６０２、１５８４、１４９８ｃ
ｍ-1。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３８７、［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５、２５９、２５７、２２９、１０５、９１。
実施例３１ｂ
６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸フェニルメチル
実施例３１ａで得た生成物４６ｍｇ（０.１２６ミリモル）と無水テトラヒドロフラン
０.５ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した。
反応媒質を−７０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０.３１ｍｌを加えた。
反応媒質を−７０℃で２時間反応させた後、温度を−１５℃まで上昇させ、この温度でＴＨＦ中の０.７モル／ｌのＣ6Ｈ5−ＳｅＣｌの溶液０.４１ｍｌを加えた。
反応媒質を撹拌しながら−１５℃で１５分間放置した後、１５分かけて周囲温度まで戻して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２、３滴を含有する水と氷との混合物中に注いだ。
酢酸エチルで抽出し、続いて水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製し、こうして分子式Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓｅ（Ｍ＝５１９.４６ｇ）の６
−ベンゾイル−７−オキソ−２−（フェニルセレニル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル１５ｍｇを集めた。相当する収率は、２３％であった。
先に得た化合物１５ｍｇ（０.０２９ミリモル）とジクロロメタン０.３ｍｌとを混合した。
反応媒質を０℃まで冷却し、ジクロロメタン０.１５ｍｌ中の溶液中のメタ−クロロ過
安息香酸１５ｍｇを加えた。
反応媒質を撹拌しながら０℃で１５分間放置した後、周囲温度まで戻し、続いて水ほぼ２０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物１５ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離してシリカ上で精製した。
こうして分子式Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３６２.３９ｇ）の期待された化合物５ｍｇを回
収した。相当する収率は、４８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：２.６６（ｔｄ）および２.９９（ｔｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2；３.０３（ｄ）および３.７７（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2；４.７６（ｔｔ）：Ｎ−ＣＨ；５.２３［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.０２（ｄｔ）：Ｎ−Ｃ＝ＣＨ；７.３０ないし７.３８（ｍ）：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5；７.４２（ｔｍ）、７.５４（ｔｍ）および７.６２（ｄｍ）；Ｃ6 Ｈ 5−ＣＯ
６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸フェニルメチル
実施例３１ａで得た生成物４６ｍｇ（０.１２６ミリモル）と無水テトラヒドロフラン
０.５ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した。
反応媒質を−７０℃まで冷却して、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０.３１ｍｌを加えた。
反応媒質を−７０℃で２時間反応させた後、温度を−１５℃まで上昇させ、この温度でＴＨＦ中の０.７モル／ｌのＣ6Ｈ5−ＳｅＣｌの溶液０.４１ｍｌを加えた。
反応媒質を撹拌しながら−１５℃で１５分間放置した後、１５分かけて周囲温度まで戻して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２、３滴を含有する水と氷との混合物中に注いだ。
酢酸エチルで抽出し、続いて水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製し、こうして分子式Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓｅ（Ｍ＝５１９.４６ｇ）の６
−ベンゾイル−７−オキソ−２−（フェニルセレニル）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル１５ｍｇを集めた。相当する収率は、２３％であった。
先に得た化合物１５ｍｇ（０.０２９ミリモル）とジクロロメタン０.３ｍｌとを混合した。
反応媒質を０℃まで冷却し、ジクロロメタン０.１５ｍｌ中の溶液中のメタ−クロロ過
安息香酸１５ｍｇを加えた。
反応媒質を撹拌しながら０℃で１５分間放置した後、周囲温度まで戻し、続いて水ほぼ２０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をｐＨ＝７のリン酸緩衝剤の水溶液て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物１５ｍｇを得て、これをジクロロメタン／アセトン混合物９８／２で溶離してシリカ上で精製した。
こうして分子式Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３６２.３９ｇ）の期待された化合物５ｍｇを回
収した。相当する収率は、４８％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：２.６６（ｔｄ）および２.９９（ｔｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ 2；３.０３（ｄ）および３.７７（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2；４.７６（ｔｔ）：Ｎ−ＣＨ；５.２３［ＡＢ］：ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７.０２（ｄｔ）：Ｎ−Ｃ＝ＣＨ；７.３０ないし７.３８（ｍ）：ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5；７.４２（ｔｍ）、７.５４（ｔｍ）および７.６２（ｄｍ）；Ｃ6 Ｈ 5−ＣＯ
実施例３１ｃ
６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸
実施例３１ｂで得た生成物２０ｍｇ（０.０５５ミリモル）を混合し、アセトン０.４ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ触媒４ｍｇを加えた。
反応媒質を水素雰囲気下に置き、そして激しく撹拌しながら３時間反応させた。
濾過し、触媒をアセトンで洗浄した後、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７２.４ｇ）の期待された化合物１４ｍｇを得
た。相当する収率は、９３％であった。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２７２、１０５。
６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸
実施例３１ｂで得た生成物２０ｍｇ（０.０５５ミリモル）を混合し、アセトン０.４ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ触媒４ｍｇを加えた。
反応媒質を水素雰囲気下に置き、そして激しく撹拌しながら３時間反応させた。
濾過し、触媒をアセトンで洗浄した後、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７２.４ｇ）の期待された化合物１４ｍｇを得
た。相当する収率は、９３％であった。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+：２７２、１０５。
実施例３２ａ
トランス−７−オキソ−６−（２−フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−プロペニル
工程Ａ
シス−５−ヒドロキシ−１−［（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸２−プロペニル
分子式Ｃ14Ｈ23ＮＯ5（Ｍ＝２８５.３４３１ｇ）のシス−５−ヒドロキシ−１,２−ピ
ペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（２−プロペニル）［
Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］１７ｇ（０.０５９モル）を酢酸エチル１７ｍｌに溶解させた。
１５０ｇ／ｌの酢酸エチル中の塩化水素５１ｍｌを０℃で加えた。
反応媒質を放置して周囲温度まで戻して、撹拌しながら１時間３０分間反応させた。
酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、続いてエチルエーテル中に取り込ませ、エチルエーテルを今度は減圧下で除去した。
こうして淡黄色固体１２ｇを得て、これをテトラヒドロフラン２００ｍｌと混合した。反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ３７.６ｍｌを加えた。
温度を０℃に保持した後、トリフルオロ酢酸無水物１６.８ｍｌをゆっくり加えた。
温度を２０℃まで上昇させ、そして反応媒質を撹拌しながらさらに２０分間反応させた。
次に水２０ｍｌを加えた。
得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、水３００ｍｌ中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物１５.７ｇを得て、これを、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で
溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ11Ｈ14Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＝２８１.２３ｇ）の期待された化合物１２.３ｇを黄色油状物の形で得た。相当する収率は、７３％であった。
トランス−７−オキソ−６−（２−フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−プロペニル
工程Ａ
シス−５−ヒドロキシ−１−［（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸２−プロペニル
分子式Ｃ14Ｈ23ＮＯ5（Ｍ＝２８５.３４３１ｇ）のシス−５−ヒドロキシ−１,２−ピ
ペリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）および２−（２−プロペニル）［
Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９５９）、７８、６４８−６５８に記載］１７ｇ（０.０５９モル）を酢酸エチル１７ｍｌに溶解させた。
１５０ｇ／ｌの酢酸エチル中の塩化水素５１ｍｌを０℃で加えた。
反応媒質を放置して周囲温度まで戻して、撹拌しながら１時間３０分間反応させた。
酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、続いてエチルエーテル中に取り込ませ、エチルエーテルを今度は減圧下で除去した。
こうして淡黄色固体１２ｇを得て、これをテトラヒドロフラン２００ｍｌと混合した。反応媒質を０℃まで冷却した後、ＴＥＡ３７.６ｍｌを加えた。
温度を０℃に保持した後、トリフルオロ酢酸無水物１６.８ｍｌをゆっくり加えた。
温度を２０℃まで上昇させ、そして反応媒質を撹拌しながらさらに２０分間反応させた。
次に水２０ｍｌを加えた。
得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、水３００ｍｌ中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗生成物１５.７ｇを得て、これを、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物９０／１０で
溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ11Ｈ14Ｆ3ＮＯ4（Ｍ＝２８１.２３ｇ）の期待された化合物１２.３ｇを黄色油状物の形で得た。相当する収率は、７３％であった。
工程Ｂ
トランス−５−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１−（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸２−プロペニル
工程Ａで得た化合物１０.９ｇ（３８.７ミリモル）とアセトニトリル１５０ｍｌとを混合した。
得られた淡黄色溶液を−３０℃まで冷却した後、２,６−ルチジン４.９４ｍｌおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物６.７ｍｌを加えた。１５分間撹拌した後、やはり−
３０℃でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン９.５７ｇを加えた。
添加の終わりに、温度を０℃まで上昇させ、反応媒質を１時間この温度で反応させた。次に２,６−ルチジン４.９ｍｌを加え、反応媒質を０℃で３日間接触させ、続いて水５００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、ｐＨ＝７.０のリン酸緩衝剤の水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液、次に再度水、で連続して洗浄した。
硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物２３ｇを得て、これをジクロロメタン１５０ｍｌに溶解させ、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして黄色油状物１６.１ｇを回収して、これをシリカ上のクロマトグラフィーによ
って精製した。
分子式Ｃ18Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３８６.３７ｇ）の期待された化合物１２.１ｇを結晶
形で回収した。相当する収率は、７２％であった。
トランス−５−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１−（トリフルオロアセチル）−２−ピペリジンカルボン酸２−プロペニル
工程Ａで得た化合物１０.９ｇ（３８.７ミリモル）とアセトニトリル１５０ｍｌとを混合した。
得られた淡黄色溶液を−３０℃まで冷却した後、２,６−ルチジン４.９４ｍｌおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物６.７ｍｌを加えた。１５分間撹拌した後、やはり−
３０℃でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン９.５７ｇを加えた。
添加の終わりに、温度を０℃まで上昇させ、反応媒質を１時間この温度で反応させた。次に２,６−ルチジン４.９ｍｌを加え、反応媒質を０℃で３日間接触させ、続いて水５００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、ｐＨ＝７.０のリン酸緩衝剤の水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液、次に再度水、で連続して洗浄した。
硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物２３ｇを得て、これをジクロロメタン１５０ｍｌに溶解させ、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして黄色油状物１６.１ｇを回収して、これをシリカ上のクロマトグラフィーによ
って精製した。
分子式Ｃ18Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３８６.３７ｇ）の期待された化合物１２.１ｇを結晶
形で回収した。相当する収率は、７２％であった。
工程Ｃ
トランス−５−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２−ピペリジンカルボン酸２−プロペニル
メタノール８０ｍｌを−１０℃まで冷却した後、ＮａＢＨ4 ４.１５ｇ（３７.８ミリ
モル）を加えた。
メタノール８０ｍｌ中の先に得た化合物１０.６ｇ（２７.４ミリモル）の溶液を、温度を−１０℃に保持し、撹拌しながら３０分かけてゆっくりこの混合物に加えた。
次に温度を０℃まで上昇させた後、この温度を３時間保持した。
反応混合物を、氷水４５０ｍｌおよび酢酸エチル１５０ｍｌ中に注ぎ、続いてデカントし、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして黄色油状物８.２ｇを得て、これをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解させ、
ＴＨＦ２５ｍｌ中の蓚酸２.４３ｇの溶液を加えた。結晶化した蓚酸塩を濾過して、少量
のＴＨＦで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解させた。酢酸エチルで抽出し、続いて有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２９０.３６ｇ）の期待された化合物４.３９ｇを油状物の形で得たが、このものは、温度が２０℃より低いとき結晶化した。相当する収率は、５５％であった。
トランス−５−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２−ピペリジンカルボン酸２−プロペニル
メタノール８０ｍｌを−１０℃まで冷却した後、ＮａＢＨ4 ４.１５ｇ（３７.８ミリ
モル）を加えた。
メタノール８０ｍｌ中の先に得た化合物１０.６ｇ（２７.４ミリモル）の溶液を、温度を−１０℃に保持し、撹拌しながら３０分かけてゆっくりこの混合物に加えた。
次に温度を０℃まで上昇させた後、この温度を３時間保持した。
反応混合物を、氷水４５０ｍｌおよび酢酸エチル１５０ｍｌ中に注ぎ、続いてデカントし、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして黄色油状物８.２ｇを得て、これをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解させ、
ＴＨＦ２５ｍｌ中の蓚酸２.４３ｇの溶液を加えた。結晶化した蓚酸塩を濾過して、少量
のＴＨＦで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解させた。酢酸エチルで抽出し、続いて有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２９０.３６ｇ）の期待された化合物４.３９ｇを油状物の形で得たが、このものは、温度が２０℃より低いとき結晶化した。相当する収率は、５５％であった。
工程Ｄ
トランス−７−オキソ−６−（２−フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］−オクタン−２−カルボン酸２−プロペニル
先に得た油状物３.２ｇ（１１ミリモル）を窒素雰囲気下でアセトニトリル５００ｍｌ
に溶解させた。
得られた溶液を、氷浴を用いて約０℃まで冷却し、ＴＥＡ３.３７ｍｌ、次にジホスゲ
ン０.７９６ｍｌ、およびＤＭＡＰ１.４８ｇを加えた。
温度を２０℃まで上昇させ、そして反応媒質を２時間撹拌しながら反応させた。
反応混合物を０.１Ｎ塩酸水溶液２００ｍｌ中に注ぎ、水４００ｍｌを加え、続いてジ
クロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
次に溶媒を減圧下で蒸発させて、分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３１６.３６ｇ）の期待
された生成物３.１ｇを結晶の形で得た。相当する収率は、８９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
１.６６（ｍ）および２.００ないし２.１６（ｍ） Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９４（ｄ）および３.０７（ｄｔ） Ｎ−ＣＨ 2；３.３１（ｍ） Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.１４（ｄｄ） Ｏ＝Ｃ−ＣＨ、４.６８（ｄｔ） ＣＨ 2−ＣＨ＝ＣＨ2；４.９０および５.０６［ＡＢ］ ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；５.２６（ｄｑ）および５.３４（ｄｑ） ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ 2；５.９２（ｍ） ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2；７.３７ないし７.４２（ｍ） Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４８；１６４６；１４９６ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝６５５、［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝３８０、［Ｍ＋Ｎａ］+＝３３９、［Ｍ＋Ｈ］+＝３１７、２８９、９１。
トランス−７−オキソ−６−（２−フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］−オクタン−２−カルボン酸２−プロペニル
先に得た油状物３.２ｇ（１１ミリモル）を窒素雰囲気下でアセトニトリル５００ｍｌ
に溶解させた。
得られた溶液を、氷浴を用いて約０℃まで冷却し、ＴＥＡ３.３７ｍｌ、次にジホスゲ
ン０.７９６ｍｌ、およびＤＭＡＰ１.４８ｇを加えた。
温度を２０℃まで上昇させ、そして反応媒質を２時間撹拌しながら反応させた。
反応混合物を０.１Ｎ塩酸水溶液２００ｍｌ中に注ぎ、水４００ｍｌを加え、続いてジ
クロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
次に溶媒を減圧下で蒸発させて、分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３１６.３６ｇ）の期待
された生成物３.１ｇを結晶の形で得た。相当する収率は、８９％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
１.６６（ｍ）および２.００ないし２.１６（ｍ） Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2；２.９４（ｄ）および３.０７（ｄｔ） Ｎ−ＣＨ 2；３.３１（ｍ） Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.１４（ｄｄ） Ｏ＝Ｃ−ＣＨ、４.６８（ｄｔ） ＣＨ 2−ＣＨ＝ＣＨ2；４.９０および５.０６［ＡＢ］ ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；５.２６（ｄｑ）および５.３４（ｄｑ） ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ 2；５.９２（ｍ） ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2；７.３７ないし７.４２（ｍ） Ｃ6 Ｈ 5。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４８；１６４６；１４９６ｃｍ-1。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝６５５、［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝３８０、［Ｍ＋Ｎａ］+＝３３９、［Ｍ＋Ｈ］+＝３１７、２８９、９１。
実施例３２ｂ
トランス−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸およびそのシクロヘキシルアミン塩
実施例３２ａで得た化合物２.２１ｇ（６.９８ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン４４ｍｌに溶解させた。
酢酸エチル中のエチル−ヘキサン酸ナトリウムの０.５Ｍ溶液を加えた。
次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２４２ｍｇを一度に加えた後、反応媒質を１時間撹拌し、続いて酢酸エチル２２ｍｌで希釈し、ＮａＨ2ＰＯ4の飽和溶液７５ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色残留物３.５ｇを得て、これを酢酸エチル１１ｍｌとシクロヘキ
シルアミン０.８ｍｌとの混合物に溶解させた。
結晶化したシクロヘキシルアミン塩を濾過によって分離して、エチルエーテルで洗浄した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして結晶化塩合計２.５１ｇを得て、これをＮａ
Ｈ2ＰＯ4の飽和水溶液２５ｍｌに溶解させた。酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７６.２９ｇ）の期待された化合物１.８２ｇを結晶形で回収した。相当する収率は、９４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６８（ｍ）および２.２０ないし２.２２（ｍ）：ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.８９（ｄ）および３.１１（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2；３.３４（ｄｄ） Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.
１３（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；４.９０および５.０５［ＡＢ］：ＣＨ 2−Ｏ；７.３２ないし７.４３：Ｃ6 Ｈ 5。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝２９９、［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７.９１。
トランス−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボン酸およびそのシクロヘキシルアミン塩
実施例３２ａで得た化合物２.２１ｇ（６.９８ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン４４ｍｌに溶解させた。
酢酸エチル中のエチル−ヘキサン酸ナトリウムの０.５Ｍ溶液を加えた。
次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２４２ｍｇを一度に加えた後、反応媒質を１時間撹拌し、続いて酢酸エチル２２ｍｌで希釈し、ＮａＨ2ＰＯ4の飽和溶液７５ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色残留物３.５ｇを得て、これを酢酸エチル１１ｍｌとシクロヘキ
シルアミン０.８ｍｌとの混合物に溶解させた。
結晶化したシクロヘキシルアミン塩を濾過によって分離して、エチルエーテルで洗浄した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして結晶化塩合計２.５１ｇを得て、これをＮａ
Ｈ2ＰＯ4の飽和水溶液２５ｍｌに溶解させた。酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７６.２９ｇ）の期待された化合物１.８２ｇを結晶形で回収した。相当する収率は、９４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.６８（ｍ）および２.２０ないし２.２２（ｍ）：ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.８９（ｄ）および３.１１（ｄｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2；３.３４（ｄｄ） Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４.
１３（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；４.９０および５.０５［ＡＢ］：ＣＨ 2−Ｏ；７.３２ないし７.４３：Ｃ6 Ｈ 5。
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝２９９、［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７.９１。
実施例３３ａ
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのピリジニウム塩
工程Ａ
トランス−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボキサミド
実施例３２ｂで得た化合物１.１ｇ（４ミリモル）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解さ
せた。
ＴＥＡ０.６７ｍｌをこの溶液に加えた。
溶液を５℃まで冷却して、クロロギ酸イソブチル０.５７ｍｌを極めて迅速に加えた。
反応媒質を撹拌しながら２０分間５℃に保持した後、濃アンモニア３ｍｌを激しく撹拌しながらゆっくり加えた。
周囲温度で１時間撹拌を続け、反応媒質を水３０ｍｌで希釈し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２７５.３１ｇ）の期待された生成物１.１ｇを得た。収率は、定量的であった。
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのピリジニウム塩
工程Ａ
トランス−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１
］オクタン−２−カルボキサミド
実施例３２ｂで得た化合物１.１ｇ（４ミリモル）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解さ
せた。
ＴＥＡ０.６７ｍｌをこの溶液に加えた。
溶液を５℃まで冷却して、クロロギ酸イソブチル０.５７ｍｌを極めて迅速に加えた。
反応媒質を撹拌しながら２０分間５℃に保持した後、濃アンモニア３ｍｌを激しく撹拌しながらゆっくり加えた。
周囲温度で１時間撹拌を続け、反応媒質を水３０ｍｌで希釈し、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２７５.３１ｇ）の期待された生成物１.１ｇを得た。収率は、定量的であった。
工程Ｂ
トランス−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボキサミド
工程Ａで得た化合物１.１ｇとメタノール３０ｍｌと１０％Ｐｄ／Ｃ３００ｍｇとを混
合した。
反応媒質を水素雰囲気下に置いた後、混合物を４５分間激しく撹拌した。
次に触媒を濾過し、続いてメタノールで洗浄した後、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄した。
濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝１８５.１８ｇ）の期待された生成物８００ｍｇを無色泡沫の形で得た。
トランス−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン
−２−カルボキサミド
工程Ａで得た化合物１.１ｇとメタノール３０ｍｌと１０％Ｐｄ／Ｃ３００ｍｇとを混
合した。
反応媒質を水素雰囲気下に置いた後、混合物を４５分間激しく撹拌した。
次に触媒を濾過し、続いてメタノールで洗浄した後、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄した。
濾液を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝１８５.１８ｇ）の期待された生成物８００ｍｇを無色泡沫の形で得た。
工程Ｃ
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのピリジニウム塩
先に得た化合物８００ｍｇと無水ピリジン２０ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した。
次にＳＯ3−ピリジン錯体１.９１ｇを加えた。
混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。
次に反応媒質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ6Ｓ，Ｃ5Ｈ5Ｎ（Ｍ＝３４４.３５ｇ）の期待された生成
物を黄色生成物の形で得た。
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのピリジニウム塩
先に得た化合物８００ｍｇと無水ピリジン２０ｍｌとを窒素雰囲気下で混合した。
次にＳＯ3−ピリジン錯体１.９１ｇを加えた。
混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。
次に反応媒質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ6Ｓ，Ｃ5Ｈ5Ｎ（Ｍ＝３４４.３５ｇ）の期待された生成
物を黄色生成物の形で得た。
実施例３３ｂ
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩
先に得た生成物を、ｐＨ４を得るためにＮａＨ2ＰＯ4の濃水溶液４０ｍｌ中に導入した。
酢酸エチルで抽出した後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.０１ｇを水性相に加
えた。
周囲温度で１０分間撹拌し、続いて酢酸エチル３００ｍｌで４回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。
こうして無色泡沫１.５３０ｇを得て、これをアセトン／ジクロロメタン／ＴＥＡ溶媒
５０／４８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ23Ｈ46Ｎ4Ｏ6Ｓ（Ｍ＝５０６.７１ｇ）の期待された生成物１.０２ｇを無色泡沫の形で回収した。相当する全収率は、５０％であった。
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩
先に得た生成物を、ｐＨ４を得るためにＮａＨ2ＰＯ4の濃水溶液４０ｍｌ中に導入した。
酢酸エチルで抽出した後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.０１ｇを水性相に加
えた。
周囲温度で１０分間撹拌し、続いて酢酸エチル３００ｍｌで４回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。
こうして無色泡沫１.５３０ｇを得て、これをアセトン／ジクロロメタン／ＴＥＡ溶媒
５０／４８／２で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ23Ｈ46Ｎ4Ｏ6Ｓ（Ｍ＝５０６.７１ｇ）の期待された生成物１.０２ｇを無色泡沫の形で回収した。相当する全収率は、５０％であった。
実施例３３ｃ
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
実施例３３ｂで得た生成物をアセトン／水混合物１／１ ７ｍｌに溶解させた後、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂１８０ｇのカラムに付し、そして水で
溶離した。減圧下での水の蒸発後に、生成物は、結晶化した。
こうして式Ｃ7Ｈ10Ｎ3ＮａＯ6Ｓ（Ｍ＝２８７.２３ｇ）の期待された化合物５４２ｍｇを得た。相当する収率は、９４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５５ないし２.１０（３Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.９１（ｄ）および３.０２（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ2；３.３８（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３.６８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；７.２３および７.４４：ＮＨ 2。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝２６４
トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
クタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
実施例３３ｂで得た生成物をアセトン／水混合物１／１ ７ｍｌに溶解させた後、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂１８０ｇのカラムに付し、そして水で
溶離した。減圧下での水の蒸発後に、生成物は、結晶化した。
こうして式Ｃ7Ｈ10Ｎ3ＮａＯ6Ｓ（Ｍ＝２８７.２３ｇ）の期待された化合物５４２ｍｇを得た。相当する収率は、９４％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでのピークの化学シフトｐｐｍおよび多重度：
１.５５ないし２.１０（３Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ；２.９１（ｄ）および３.０２（ｂｄ）：Ｎ−ＣＨ2；３.３８（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３.６８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；７.２３および７.４４：ＮＨ 2。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝２６４
実施例３４−４７
実施例３２ｂで得た酸１１０ｍｇから出発して、実施例３３で使用したものと同様の操作法に従って下記のカルボキサミド類を製造した。
唯一の差異は、工程１において、使用した試薬、すなわちアンモニア溶液、が対応するアミンの溶液によって置き換えられたことである。
こうして、式Ｉについて定義したＲ１基のみが変わっている。
実施例３２ｂで得た酸１１０ｍｇから出発して、実施例３３で使用したものと同様の操作法に従って下記のカルボキサミド類を製造した。
唯一の差異は、工程１において、使用した試薬、すなわちアンモニア溶液、が対応するアミンの溶液によって置き換えられたことである。
こうして、式Ｉについて定義したＲ１基のみが変わっている。
実施例３４
ベンジルアミン４９μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩６４ｍｇ、すなわち全収率３８％、を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝４００、［Ｍ＋Ｈ］+＝３７８
ベンジルアミン４９μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩６４ｍｇ、すなわち全収率３８％、を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝４００、［Ｍ＋Ｈ］+＝３７８
実施例３５
２−ピリジンメタンアミン４３μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボキサミドのナトリウム塩３７ｍｇ、すなわち全収率１４％、を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９
２−ピリジンメタンアミン４３μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボキサミドのナトリウム塩３７ｍｇ、すなわち全収率１４％、を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９
実施例３６
３−ピリジンエタンアミン５１.３ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［
２−（３−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４２ｍｇ、すなわち全収率２０％を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３
３−ピリジンエタンアミン５１.３ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［
２−（３−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４２ｍｇ、すなわち全収率２０％を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３
実施例３７
４−ピリジンエタンアミン５１.３ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［
２−（４−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４０ｍｇ、すなわち全収率２０％を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１５、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３
４−ピリジンエタンアミン５１.３ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［
２−（４−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４０ｍｇ、すなわち全収率２０％を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１５、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３
実施例３８
２−ピリジンエタンアミン５０.２ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［
２−（２−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４５ｍｇ、すなわち収率２３％を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３
２−ピリジンエタンアミン５０.２ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［
２−（２−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４５ｍｇ、すなわち収率２３％を得た。
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９３
実施例３９
３−アミノ−ベンズアミド５８.３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［３−（アミノ
カルボニル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ
［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４３ｍｇ、すなわち収率２２％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３８３
３−アミノ−ベンズアミド５８.３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［３−（アミノ
カルボニル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ
［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４３ｍｇ、すなわち収率２２％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３８３
実施例４０
４−ジメチルアミノ−ベンゼンアミン５８.３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩６５.３ｍｇ、すな
わち収率４０％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３８３
４−ジメチルアミノ−ベンゼンアミン５８.３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩６５.３ｍｇ、すな
わち収率４０％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３８３
実施例４１
３−ジメチルアミノ−ベンゼンアミン５８.３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［３
−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩９１ｍｇ、すなわち収率５４％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３８３
３−ジメチルアミノ−ベンゼンアミン５８.３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［３
−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザ
ビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩９１ｍｇ、すなわち収率５４％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３８３
実施例４２
４−ピリジンメタンアミン４３μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］
オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩２４.６ｍｇ、すなわち収率１５％を得
た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３５５
４−ピリジンメタンアミン４３μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］
オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩２４.６ｍｇ、すなわち収率１５％を得
た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３５５
実施例４３
３−ピリジンメタンアミン４４μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４４.７ｍｇ、すなわち収率２６％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３５５
３−ピリジンメタンアミン４４μｌから出発して、トランス−７−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オク
タン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４４.７ｍｇ、すなわち収率２６％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３５５
実施例４４
（.＋−.）−.アルファ.−アミノ−ベンゼンプロパンアミド８４ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサ
ミドのナトリウム塩５５ｍｇ、すなわち収率２７％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝４１１、３２１
（.＋−.）−.アルファ.−アミノ−ベンゼンプロパンアミド８４ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサ
ミドのナトリウム塩５５ｍｇ、すなわち収率２７％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝４１１、３２１
実施例４５
２−アミノ−アセトアミドの塩酸塩４６ｍｇおよびＴＥＡ６１μｌから出発して、トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩２５ｍｇ、すなわち収率１３％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３２１、２４９
２−アミノ−アセトアミドの塩酸塩４６ｍｇおよびＴＥＡ６１μｌから出発して、トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩２５ｍｇ、すなわち収率１３％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３２１、２４９
実施例４６
（３−アミノフェニル）−尿素６４ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［３−［（アミ
ノカルボニル）アミノ］フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジア
ザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４３ｍｇ、すなわち収率２４％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３９８、１５３、１１１
（３−アミノフェニル）−尿素６４ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−［３−［（アミ
ノカルボニル）アミノ］フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジア
ザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩４３ｍｇ、すなわち収率２４％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３９８、１５３、１１１
実施例４７
（.＋−.）−.アルファ.−アミノ−ベンゼンアセトアミド６３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナト
リウム塩６４ｍｇ、すなわち収率３８％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３９７
（.＋−.）−.アルファ.−アミノ−ベンゼンアセトアミド６３ｍｇから出発して、トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナト
リウム塩６４ｍｇ、すなわち収率３８％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３９７
実施例４８ないし５１
実施例３２の工程Ｅで得た化合物１１０ｍｇから、これを、最終生成物を得るためにその度に適当なアルコールでエステル化して、下記の化合物を製造した。
このとき操作は、実施例３３の工程ＢないしＥに記載した操作と同様に実施した。
実施例３２の工程Ｅで得た化合物１１０ｍｇから、これを、最終生成物を得るためにその度に適当なアルコールでエステル化して、下記の化合物を製造した。
このとき操作は、実施例３３の工程ＢないしＥに記載した操作と同様に実施した。
実施例４８
２−ヒドロキシ−アセトアミド３１.５ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６
−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２
−アミノ−２−オキソエチルのナトリウム塩５４ｍｇ、すなわち収率３２％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３２２
２−ヒドロキシ−アセトアミド３１.５ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６
−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２
−アミノ−２−オキソエチルのナトリウム塩５４ｍｇ、すなわち収率３２％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３２２
実施例４９
４−ピリジンエタノール５１.７ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６−（ス
ルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（４
−ピリジニル）エチルのナトリウム塩２０ｍｇ、すなわち収率８.５％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３７０
４−ピリジンエタノール５１.７ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６−（ス
ルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（４
−ピリジニル）エチルのナトリウム塩２０ｍｇ、すなわち収率８.５％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３７０
実施例５０
２−ピリジンエタノール４７.３ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６−（ス
ルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（２
−ピリジニル）エチルのナトリウム塩４７ｍｇ、すなわち収率２３.４％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３７０
２−ピリジンエタノール４７.３ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６−（ス
ルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（２
−ピリジニル）エチルのナトリウム塩４７ｍｇ、すなわち収率２３.４％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３７０
実施例５１
３−ピリジンエタノール５７.７ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６−（ス
ルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（３
−ピリジニル）エチルのナトリウム塩５０ｍｇ、すなわち収率２６％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３７０
３−ピリジンエタノール５７.７ｍｇから出発して、トランス−７−オキソ−６−（ス
ルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（３
−ピリジニル）エチルのナトリウム塩５０ｍｇ、すなわち収率２６％を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３７０
実施例５２
３−メトキシ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３
−イン−７−オンのナトリウム塩
工程Ａ
３,５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１０ｇ（５０ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶解させた後、Ｏ−アリルヒドロキシルアミンアミン塩酸塩６ｇ（５４ミリモル）を加えた。
反応媒質を３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物を水中に取り込ませ、続いてジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した後
、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、分子式Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２８２.３４２ｇ
）の５−メトキシ−３−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−３,６−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１０.６ｇを得た。相当する収率は、７５％であった。
３−メトキシ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３
−イン−７−オンのナトリウム塩
工程Ａ
３,５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１０ｇ（５０ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶解させた後、Ｏ−アリルヒドロキシルアミンアミン塩酸塩６ｇ（５４ミリモル）を加えた。
反応媒質を３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物を水中に取り込ませ、続いてジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した後
、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、分子式Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２８２.３４２ｇ
）の５−メトキシ−３−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−３,６−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１０.６ｇを得た。相当する収率は、７５％であった。
工程Ｂ
工程Ａで得た生成物１０.６ｇ（３７.６ミリモル）およびメタノール２１２ｍｌをフラスコ内に入れた。
溶液を−５℃まで冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム３７.８ｇを加え、次にフッ
化ホウ素エーテラート５８.２ｍｌを加え、続いてジクロロメタンで希釈し、水と２Ｎソ
ーダとの混合物上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた生成物をＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン混合物１０／９０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２８４.３６ｇ）の５−メトキシ−３−［（２−
プロペニルオキシ）アミノ］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル５.５ｇを得た。相当する収率は、５１％であった。
工程Ａで得た生成物１０.６ｇ（３７.６ミリモル）およびメタノール２１２ｍｌをフラスコ内に入れた。
溶液を−５℃まで冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム３７.８ｇを加え、次にフッ
化ホウ素エーテラート５８.２ｍｌを加え、続いてジクロロメタンで希釈し、水と２Ｎソ
ーダとの混合物上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた生成物をＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン混合物１０／９０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２８４.３６ｇ）の５−メトキシ−３−［（２−
プロペニルオキシ）アミノ］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル５.５ｇを得た。相当する収率は、５１％であった。
工程Ｃ
工程Ｂで得た生成物５.５ｇ（１９.３ミリモル）、ジクロロメタン２７.５ｍｌおよび
アニソール４.２ｍｌをフラスコ内に導入した。
次にトリフルオロ酢酸２７.５ｍｌを加えた。
ＴＦＡおよびジクロロメタンを減圧下で除去した。
残留物を水中に取り込ませ、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。水性相を水酸化アンモニウムの添加によって塩基性にした後、ＡｃＯＥｔで抽出した。
有機相を水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１８４.２４ｇ）の５−メトキシ−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン２.４５ｇを得た。
相当する収率は、６９％であった。
工程Ｂで得た生成物５.５ｇ（１９.３ミリモル）、ジクロロメタン２７.５ｍｌおよび
アニソール４.２ｍｌをフラスコ内に導入した。
次にトリフルオロ酢酸２７.５ｍｌを加えた。
ＴＦＡおよびジクロロメタンを減圧下で除去した。
残留物を水中に取り込ませ、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。水性相を水酸化アンモニウムの添加によって塩基性にした後、ＡｃＯＥｔで抽出した。
有機相を水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１８４.２４ｇ）の５−メトキシ−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン２.４５ｇを得た。
相当する収率は、６９％であった。
工程Ｄ
工程Ｃで得た生成物２.４５ｇ（０.０１３３ミリモル）を不活性雰囲気下でアセトニトリル８２６ｍｌに溶解させて、溶液を０℃まで冷却した。
ジホスゲン０.７７８ｍｌを加えた。
温度を周囲温度まで上昇させた後、ＴＥＡ５.５６ｍｌを加えた。
周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物を水中に取り込ませ、続いてＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン混合物１／９で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２１０.２３ｇ）の３−メトキシ−６−（２−プ
ロペニルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン１.１３ｇを回収した。
相当する収率は、４０.３％であった。
工程Ｃで得た生成物２.４５ｇ（０.０１３３ミリモル）を不活性雰囲気下でアセトニトリル８２６ｍｌに溶解させて、溶液を０℃まで冷却した。
ジホスゲン０.７７８ｍｌを加えた。
温度を周囲温度まで上昇させた後、ＴＥＡ５.５６ｍｌを加えた。
周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物を水中に取り込ませ、続いてＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン混合物１／９で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２１０.２３ｇ）の３−メトキシ−６−（２−プ
ロペニルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン１.１３ｇを回収した。
相当する収率は、４０.３％であった。
工程Ｅ
不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で、工程Ｄで得た生成物１０５ｍｇ（０.５ミリモ
ル）をジクロロメタン１.１ｍｌに溶解させ、酢酸５７μｌを加え、次にＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ
5）3］4 ３１７ｍｇを加えた。
１時間反応させた後、ピリジン１.１ｍｌを加え、次にＳＯ3−ピリジン錯体２３８ｍｇを加えた。
反応媒質を一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物を水中に取り込ませ、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をトリクロロメタン／アセトニトリル混合物５０／５０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ28Ｈ29Ｎ2Ｏ6ＰＳの３−メトキシ−６−（スルホオキシ）−１,６−
ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩１４８ｍｇを回収した。
相当する収率は、５３％であった。
不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で、工程Ｄで得た生成物１０５ｍｇ（０.５ミリモ
ル）をジクロロメタン１.１ｍｌに溶解させ、酢酸５７μｌを加え、次にＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ
5）3］4 ３１７ｍｇを加えた。
１時間反応させた後、ピリジン１.１ｍｌを加え、次にＳＯ3−ピリジン錯体２３８ｍｇを加えた。
反応媒質を一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物を水中に取り込ませ、続いてジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物をトリクロロメタン／アセトニトリル混合物５０／５０で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして分子式Ｃ28Ｈ29Ｎ2Ｏ6ＰＳの３−メトキシ−６−（スルホオキシ）−１,６−
ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩１４８ｍｇを回収した。
相当する収率は、５３％であった。
工程Ｆ
工程Ｅで得た生成物１４８ｍｇを１０％のＴＨＦを含有する水に溶解させた。
得られた溶液を、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通
し、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離した。
集めた生成物を凍結乾燥して、分子式Ｃ7Ｈ9Ｎ2Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝２７２.２１ｇ）の期
待されたナトリウム塩５１ｍｇを得た。
相当する収率は、７０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
３.０４（ｄ）および３.２５（ｄｄ）：Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ；３.４１（ｄ）および３.７１（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝ＣＨ；３.４７（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ；４.２０（ｄｄ
）：Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ；５.１９（ｂｄ）：Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ］-＝２４９、［Ｍ−ＣＨ3］-＝２３５
工程Ｅで得た生成物１４８ｍｇを１０％のＴＨＦを含有する水に溶解させた。
得られた溶液を、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通
し、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離した。
集めた生成物を凍結乾燥して、分子式Ｃ7Ｈ9Ｎ2Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝２７２.２１ｇ）の期
待されたナトリウム塩５１ｍｇを得た。
相当する収率は、７０％であった。
プロトンのＮＭＲスペクトル
３.０４（ｄ）および３.２５（ｄｄ）：Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ；３.４１（ｄ）および３.７１（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝ＣＨ；３.４７（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ；４.２０（ｄｄ
）：Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ；５.１９（ｂｄ）：Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ］-＝２４９、［Ｍ−ＣＨ3］-＝２３５
実施例５３
６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オ
ンのナトリウム塩
工程Ａ
分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ3の３,６−ジヒドロ−３−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１.０３ｇ（５.２ミリモル）をエタノール１５ｍｌに溶解させ
た。Ｏ−アリルヒドロキシルアミンアミン５７２ｍｇ（５.２ミリモル）を加え、次にピ
リジン１.３ｍｌを加えた。
反応媒質を１５分間撹拌した後、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２５２、３２ｇ）の３,６−ジヒドロ−３−［（
２−プロペニルオキシ）イミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエ
チル１.３６ｇを得た。相当する収率は、定量的であった。
６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オ
ンのナトリウム塩
工程Ａ
分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ3の３,６−ジヒドロ−３−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１.０３ｇ（５.２ミリモル）をエタノール１５ｍｌに溶解させ
た。Ｏ−アリルヒドロキシルアミンアミン５７２ｍｇ（５.２ミリモル）を加え、次にピ
リジン１.３ｍｌを加えた。
反応媒質を１５分間撹拌した後、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２５２、３２ｇ）の３,６−ジヒドロ−３−［（
２−プロペニルオキシ）イミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエ
チル１.３６ｇを得た。相当する収率は、定量的であった。
工程Ｂ
工程Ａで得た生成物１.３８ｇ、水素化シアノホウ素ナトリウム１５.１ｇおよび三フッ化ホウ素エーテラート８.３ｍｌから出発して、実施例５２の工程Ａに示したように操作
を実施した。
こうして精製後に分子式Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２５４.３３ｇ）の３−［（２−プロペ
ニルオキシ）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２／３）と
３,６−ジヒドロ−３−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカ
ルボン酸１,１−ジメチルエチル（１／３）との混合物０.９９ｇを回収した。
相当する収率は、７１％であった。
工程Ａで得た生成物１.３８ｇ、水素化シアノホウ素ナトリウム１５.１ｇおよび三フッ化ホウ素エーテラート８.３ｍｌから出発して、実施例５２の工程Ａに示したように操作
を実施した。
こうして精製後に分子式Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２５４.３３ｇ）の３−［（２−プロペ
ニルオキシ）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２／３）と
３,６−ジヒドロ−３−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカ
ルボン酸１,１−ジメチルエチル（１／３）との混合物０.９９ｇを回収した。
相当する収率は、７１％であった。
工程Ｃ
工程Ｂで得た混合物１.０７ｇ（４.２６ミリモル）をＡｃＯＥｔ２ｍｌに溶解させた。反応媒質を０℃まで冷却した後、ＡｃＯＥｔ中の塩化水素の７.３Ｍ溶液５.８ｍｌを加えて、媒質を０℃で２時間３０分間反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてエーテル中に取り込ませ、沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。
こうして分子式Ｃ8Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２２７.１４ｇ）のＮ−（２−プロペニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン二塩酸塩５６０ｍｇを得た。
相当する収率は、５７％であった。
工程Ｂで得た混合物１.０７ｇ（４.２６ミリモル）をＡｃＯＥｔ２ｍｌに溶解させた。反応媒質を０℃まで冷却した後、ＡｃＯＥｔ中の塩化水素の７.３Ｍ溶液５.８ｍｌを加えて、媒質を０℃で２時間３０分間反応させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてエーテル中に取り込ませ、沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。
こうして分子式Ｃ8Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２２７.１４ｇ）のＮ−（２−プロペニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン二塩酸塩５６０ｍｇを得た。
相当する収率は、５７％であった。
工程Ｄ
工程Ｃで得た生成物５６０ｍｇ（２.４６ミリモル）をジクロロメタン６ｍｌに溶解さ
せた後、２Ｎソーダ２.５ｍｌを加えた。
デカントの後、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。
有機相を合わせ、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏ（Ｍ＝１５４.２１ｇ）のＮ−（２−プロペニルオキシ）
−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン２７８ｍｇを得た。
相当する収率は、７３％であった。
工程Ｃで得た生成物５６０ｍｇ（２.４６ミリモル）をジクロロメタン６ｍｌに溶解さ
せた後、２Ｎソーダ２.５ｍｌを加えた。
デカントの後、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。
有機相を合わせ、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏ（Ｍ＝１５４.２１ｇ）のＮ−（２−プロペニルオキシ）
−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン２７８ｍｇを得た。
相当する収率は、７３％であった。
工程Ｅ
工程Ｄで得た生成物２７０ｍｇ（１.７５ミリモル）をアルゴン雰囲気下でアセトニト
リル４５ｍｌに溶解させて、ＴＥＡ７６０μｌおよびジホスゲン１０５μｌを加えた。
反応媒質を０℃で１５分間反応させた後、放置して周囲温度に戻し、さらに２時間反応させた。
次にＤＭＡＰ２１３ｍｇを加えて、媒質を一晩反応させた。
ＡｃＯＥｔを加え、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そして水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた粗生成物を、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタン／アセトン混合物９
５／５で溶離してシリカ上で精製した。
こうして分子式Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１８０.２１ｇ）の６−（２−プロペニルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン３６ｍｇを回収した
。
相当する収率は、１１％であった。
工程Ｄで得た生成物２７０ｍｇ（１.７５ミリモル）をアルゴン雰囲気下でアセトニト
リル４５ｍｌに溶解させて、ＴＥＡ７６０μｌおよびジホスゲン１０５μｌを加えた。
反応媒質を０℃で１５分間反応させた後、放置して周囲温度に戻し、さらに２時間反応させた。
次にＤＭＡＰ２１３ｍｇを加えて、媒質を一晩反応させた。
ＡｃＯＥｔを加え、続いて酒石酸の１０％水溶液で洗浄し、そして水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた粗生成物を、０.１％のＴＥＡを含有するジクロロメタン／アセトン混合物９
５／５で溶離してシリカ上で精製した。
こうして分子式Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１８０.２１ｇ）の６−（２−プロペニルオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン３６ｍｇを回収した
。
相当する収率は、１１％であった。
工程Ｆ
工程Ｅで得た生成物５１ｍｇ（０.２７ミリモル）、酢酸３３μｌ、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5
）3］4 １６５ｍｇおよびＳＯ3−ピリジン錯体１３２ｍｇから出発して、実施例５２の
工程Ｅに記載したものと同様に操作を実施した。
こうして６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イ
ン−７−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩２９.６ｍｇを回収した。
この塩を、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通し、続
いて１０％のＴＨＦを含有する水で溶離した。
集めた生成物を凍結乾燥して、分子式Ｃ6Ｈ7Ｎ2Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２４２.１９ｇ）の期
待されたナトリウム塩１３ｍｇを得た。
相当する収率は、２０％であった。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ］-＝２１９
工程Ｅで得た生成物５１ｍｇ（０.２７ミリモル）、酢酸３３μｌ、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5
）3］4 １６５ｍｇおよびＳＯ3−ピリジン錯体１３２ｍｇから出発して、実施例５２の
工程Ｅに記載したものと同様に操作を実施した。
こうして６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イ
ン−７−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩２９.６ｍｇを回収した。
この塩を、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通し、続
いて１０％のＴＨＦを含有する水で溶離した。
集めた生成物を凍結乾燥して、分子式Ｃ6Ｈ7Ｎ2Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２４２.１９ｇ）の期
待されたナトリウム塩１３ｍｇを得た。
相当する収率は、２０％であった。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ］-＝２１９
実施例５４
６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オンのナト
リウム塩
分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ3の３,６−ジヒドロ−３−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１２ｇ（０.０６１モル）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩９.７ｇおよびピリジン１５ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ａに示したように
操作を実施した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０２、３８ｇ）の３,６−ジヒドロ−３−［（
フェニルメトキシ）イミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
１９.４ｇを得た。相当する収率は、定量的であった。
６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オンのナト
リウム塩
分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ3の３,６−ジヒドロ−３−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル１２ｇ（０.０６１モル）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩９.７ｇおよびピリジン１５ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ａに示したように
操作を実施した。
こうして分子式Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０２、３８ｇ）の３,６−ジヒドロ−３−［（
フェニルメトキシ）イミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
１９.４ｇを得た。相当する収率は、定量的であった。
工程Ｂ
工程Ａで得た生成物１４.９ｇ（０.０４９６モル）、水素化シアノホウ素ナトリウム１２ｇおよび三フッ化ホウ素エーテラート３０ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ｂに示したように操作を実施した。
こうして精製後に分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０４.３９ｇ）の３,６−ジヒドロ−３−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチル
エチル（２／３）と３−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１／３）との混合物８.２ｇを得た。
相当する収率は、５５％であった。
工程Ａで得た生成物１４.９ｇ（０.０４９６モル）、水素化シアノホウ素ナトリウム１２ｇおよび三フッ化ホウ素エーテラート３０ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ｂに示したように操作を実施した。
こうして精製後に分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３０４.３９ｇ）の３,６−ジヒドロ−３−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１,１−ジメチル
エチル（２／３）と３−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１／３）との混合物８.２ｇを得た。
相当する収率は、５５％であった。
工程Ｃ
工程Ｂで得た混合物９.３ｇ（０.０３０６モル）および７モル／ｌのＡｃＯＥｔ中の塩化水素の溶液１０６ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ｃに示したように操作を実施した。
こうして分子式Ｃ12Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２７７.２０ｇ）のＮ−（フェニルメトキシ
）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン二塩酸塩（２／３）とＮ−（フェ
ニルメトキシ）−３−ピペリジンアミン二塩酸塩（１／３）との混合物８.３９ｇを得た
。
相当する収率は、９８％であった。
工程Ｂで得た混合物９.３ｇ（０.０３０６モル）および７モル／ｌのＡｃＯＥｔ中の塩化水素の溶液１０６ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ｃに示したように操作を実施した。
こうして分子式Ｃ12Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２７７.２０ｇ）のＮ−（フェニルメトキシ
）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン二塩酸塩（２／３）とＮ−（フェ
ニルメトキシ）−３−ピペリジンアミン二塩酸塩（１／３）との混合物８.３９ｇを得た
。
相当する収率は、９８％であった。
工程Ｄ
工程Ｃで得た混合物８.３０ｇ（０.０２９９モル）および２Ｎソーダ３０ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ｄに示したように操作を実施した。
こうして分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２０４.２７ｇ）のＮ−（フェニルメトキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン（２／３）とＮ−（フェニルメトキシ）−３−ピペリジンアミン（１／３）との混合物５.９５ｇを得た。
相当する収率は、９８％であった。
工程Ｃで得た混合物８.３０ｇ（０.０２９９モル）および２Ｎソーダ３０ｍｌから出発して、実施例５３の工程Ｄに示したように操作を実施した。
こうして分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２０４.２７ｇ）のＮ−（フェニルメトキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジンアミン（２／３）とＮ−（フェニルメトキシ）−３−ピペリジンアミン（１／３）との混合物５.９５ｇを得た。
相当する収率は、９８％であった。
工程Ｅ
工程Ｄで得た混合物５.０２ｇ（０.０２４６モル）、ジホスゲン２.４３ｍｌ、ＴＥＡ
７.４ｍｌおよびＤＭＡＰ３ｇから出発して、実施例５３の工程Ｅに示したように操作を
実施した。
磁気攪拌機を備えたフラスコ内に、工程Ｄで得た生成物５.０２０ｇ（０.０２４６モル）および１,２−ジクロロエタン１.２ｍｌを０℃、アルゴン下で導入した。
ジホスゲン２.４３ｇを加えた。
こうして精製後に分子式Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３０.２７ｇ）の６−（フェニルメト
キシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン２.４ｇを回収した。
相当する収率は、４２％であった。
分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３２.２７ｇ）の６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジ
アザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン５１２ｍｇもまた回収した。
相当する収率は、９％であった。
工程Ｄで得た混合物５.０２ｇ（０.０２４６モル）、ジホスゲン２.４３ｍｌ、ＴＥＡ
７.４ｍｌおよびＤＭＡＰ３ｇから出発して、実施例５３の工程Ｅに示したように操作を
実施した。
磁気攪拌機を備えたフラスコ内に、工程Ｄで得た生成物５.０２０ｇ（０.０２４６モル）および１,２−ジクロロエタン１.２ｍｌを０℃、アルゴン下で導入した。
ジホスゲン２.４３ｇを加えた。
こうして精製後に分子式Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３０.２７ｇ）の６−（フェニルメト
キシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン２.４ｇを回収した。
相当する収率は、４２％であった。
分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３２.２７ｇ）の６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジ
アザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン５１２ｍｇもまた回収した。
相当する収率は、９％であった。
工程Ｆ
工程Ｅで得た６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ
ン−７−オン０.１２８ｇ（０.５５１ミリモル）をメタノール１ｍｌに溶解させた。
Ｐｄ／Ｃ触媒０.０３５ｇを加えて、反応媒質を水素雰囲気下、常圧に置いた。反応の
終わりに、反応媒質を濾過し、メタノールですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ6Ｈ10Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１４２.１６ｇ）の６−ヒドロキシ−１,６−ジア
ザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン７６ｍｇを得た。
相当する収率は、定量的であった。
工程Ｅで得た６−（フェニルメトキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ
ン−７−オン０.１２８ｇ（０.５５１ミリモル）をメタノール１ｍｌに溶解させた。
Ｐｄ／Ｃ触媒０.０３５ｇを加えて、反応媒質を水素雰囲気下、常圧に置いた。反応の
終わりに、反応媒質を濾過し、メタノールですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして分子式Ｃ6Ｈ10Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１４２.１６ｇ）の６−ヒドロキシ−１,６−ジア
ザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン７６ｍｇを得た。
相当する収率は、定量的であった。
工程Ｇ
不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で、工程Ｆで得た生成物７５ｍｇ（０.５２８ミリ
モル）をピリジン２ｍｌ中に導入した。
ＳＯ3−ピリジン錯体２３５ｍｇを加えて、反応媒質を２時間反応させた。
次に水２、３滴を加えて、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３６１ｍｇを得て、これを、０.１重量％のＴＥＡを含有するジクロ
ロメタン／エタノール混合物６／４で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして精製された分子式Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３０１.３２ｇ）の６−（スルホオ
キシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オンのトリエチルアンモニ
ウム塩３２ｍｇを回収した。相当する収率は、１７％であった。
不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で、工程Ｆで得た生成物７５ｍｇ（０.５２８ミリ
モル）をピリジン２ｍｌ中に導入した。
ＳＯ3−ピリジン錯体２３５ｍｇを加えて、反応媒質を２時間反応させた。
次に水２、３滴を加えて、溶媒を減圧下で蒸発させた。
こうして粗生成物３６１ｍｇを得て、これを、０.１重量％のＴＥＡを含有するジクロ
ロメタン／エタノール混合物６／４で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
こうして精製された分子式Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３０１.３２ｇ）の６−（スルホオ
キシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オンのトリエチルアンモニ
ウム塩３２ｍｇを回収した。相当する収率は、１７％であった。
工程Ｈ
工程Ｇで得た生成物３１ｍｇを、１０％のＴＨＦを含有する水０.５ｍｌに溶解させた
。
得られた溶液を、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通
して、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離した。
集めた生成物を凍結乾燥して、分子式Ｃ9Ｈ9Ｎ2Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２２１ｇ）の期待されたナトリウム塩２０ｍｇを得た。
相当する収率は、７７％であった。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ−Ｈ］-＝２２１
工程Ｇで得た生成物３１ｍｇを、１０％のＴＨＦを含有する水０.５ｍｌに溶解させた
。
得られた溶液を、Ｎａ+形のドウェックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ８樹脂のカラムを通
して、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離した。
集めた生成物を凍結乾燥して、分子式Ｃ9Ｈ9Ｎ2Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２２１ｇ）の期待されたナトリウム塩２０ｍｇを得た。
相当する収率は、７７％であった。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ；［Ｍ−Ｈ］-＝２２１
本発明の生成物の薬理学的研究
Ｉ／ 式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩は、種々の菌株のβ−ラクタマーゼに対して顕著な阻害活性を示し、そしてこれらの有用な治療特性は、単離されたβ−ラクタマーゼに関してインビトロで決定することができる：
Ａ．β−ラクタマーゼＴｅｍ−１およびＰ９９の調製
β−ラクタマーゼを、ペニシリン類およびセファロスポリン類に抵抗性である菌株から単離した（Ｔｅｍ１およびＰ９９は、各々Ｅ．ｃｏｌｉ ２５０ＨＴ２１およびＥ．Ｃｌｏａｃａｅ ２９３ＨＴ６によって産生された）。
細菌を３７ｇ／ｌの心臓−脳培養物（ＤＩＦＣＯ）中で３７℃で培養した。これらを指数期の終わりに収穫し、冷却し、遠心分離した。細菌ペレットをリン酸ナトリウム緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ７.０中に取り込ませて、再遠心分離した。細菌を２容の同一緩衝液中に
取り込ませて、４℃に保持したフレンチ−プレス（Ｆｒｅｎｃｈ−Ｐｒｅｓｓ）を用いて溶菌させた。４℃で１００,０００ｇで１時間遠心分離した後に、細菌抽出物の可溶性分
画を含有する上澄みを回収して、−８０℃で凍結させた。
Ｉ／ 式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩は、種々の菌株のβ−ラクタマーゼに対して顕著な阻害活性を示し、そしてこれらの有用な治療特性は、単離されたβ−ラクタマーゼに関してインビトロで決定することができる：
Ａ．β−ラクタマーゼＴｅｍ−１およびＰ９９の調製
β−ラクタマーゼを、ペニシリン類およびセファロスポリン類に抵抗性である菌株から単離した（Ｔｅｍ１およびＰ９９は、各々Ｅ．ｃｏｌｉ ２５０ＨＴ２１およびＥ．Ｃｌｏａｃａｅ ２９３ＨＴ６によって産生された）。
細菌を３７ｇ／ｌの心臓−脳培養物（ＤＩＦＣＯ）中で３７℃で培養した。これらを指数期の終わりに収穫し、冷却し、遠心分離した。細菌ペレットをリン酸ナトリウム緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ７.０中に取り込ませて、再遠心分離した。細菌を２容の同一緩衝液中に
取り込ませて、４℃に保持したフレンチ−プレス（Ｆｒｅｎｃｈ−Ｐｒｅｓｓ）を用いて溶菌させた。４℃で１００,０００ｇで１時間遠心分離した後に、細菌抽出物の可溶性分
画を含有する上澄みを回収して、−８０℃で凍結させた。
Ｂ．β−ラクタマーゼ活性の決定
この方法は、ニトロセフィン（Ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）（ＯＸＯＩＤ）、セファロスポリンクロモジーンを基質として使用し、これのβ−ラクタマーゼにより加水分解された生成物は、赤色であり、４８５ｎｍで吸収する。β−ラクタマーゼ活性は、プレート分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍｏｒｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して基質の加水分解の結果生じる４８５ｎｍでの吸収変化を測定することによって反応速度論的に決定した。実験は、３７℃で実施した。酵素の量は、標準化し、そして測定は、初速度で実施した。
この方法は、ニトロセフィン（Ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）（ＯＸＯＩＤ）、セファロスポリンクロモジーンを基質として使用し、これのβ−ラクタマーゼにより加水分解された生成物は、赤色であり、４８５ｎｍで吸収する。β−ラクタマーゼ活性は、プレート分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍｏｒｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して基質の加水分解の結果生じる４８５ｎｍでの吸収変化を測定することによって反応速度論的に決定した。実験は、３７℃で実施した。酵素の量は、標準化し、そして測定は、初速度で実施した。
Ｃ．β−ラクタマーゼの阻害活性の決定
反応の不可逆性を試験するために、酵素および阻害剤の予備インキュベーションを行わないものと予備インキュベーション（５分間）を行ったものとの２種の測定を実施した。生成物を６または８濃度で二重反復して試験した。反応混合物は、ニトロセフィン（Ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）１００μＭおよびリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７.０（５０ｍＭ）を
含有した。
反応の不可逆性を試験するために、酵素および阻害剤の予備インキュベーションを行わないものと予備インキュベーション（５分間）を行ったものとの２種の測定を実施した。生成物を６または８濃度で二重反復して試験した。反応混合物は、ニトロセフィン（Ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）１００μＭおよびリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７.０（５０ｍＭ）を
含有した。
Ｄ．ＩＣ５０の計算
加水分解速度は、阻害剤を含むものおよび含まないもので測定した。酵素によるニトロセフィン（Ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）の加水分解反応を５０％阻害する阻害剤の濃度（ＩＣ５０）を決定した。データは、グラフィット（ＧｒａＦｉｔ）ソフトウェアー（Ｅｒａｔｈｙｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して処理した。
加水分解速度は、阻害剤を含むものおよび含まないもので測定した。酵素によるニトロセフィン（Ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）の加水分解反応を５０％阻害する阻害剤の濃度（ＩＣ５０）を決定した。データは、グラフィット（ＧｒａＦｉｔ）ソフトウェアー（Ｅｒａｔｈｙｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して処理した。
II／ 上に示したβ−ラクタマーゼの阻害活性は、β−ラクタム型の抗菌活性を増強し、こうしてセフォタキシムおよびピペラシリンと式（Ｉ）の化合物５ｍｇ／ｌとの組み合わせ物の、いくつかの病原微生物に関するインビトロ最小阻止濃度（ＭＩＣ μｇ／ｍｌ）を表示している下記の結果も示すように、相乗効果に導く。操作は、いわゆる液体培地法におけるミクロ−希釈を使用して、下記のように実施した。
一連の濃度のβ−ラクタムを、一定濃度（５ｍｇ／ｌ）の試験すべき製造物の存在下で調製し、次に各々に種々の菌株を播種した。
３７℃の加温室内で２４時間インキュベートした後、増殖阻害をいずれかの細菌の発育の不在によって評価したが、この細菌の発育の不在は、各菌株についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定し、ミリグラム／ｌで表現することを可能にする。
下記の結果を得た：
一連の濃度のβ−ラクタムを、一定濃度（５ｍｇ／ｌ）の試験すべき製造物の存在下で調製し、次に各々に種々の菌株を播種した。
３７℃の加温室内で２４時間インキュベートした後、増殖阻害をいずれかの細菌の発育の不在によって評価したが、この細菌の発育の不在は、各菌株についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定し、ミリグラム／ｌで表現することを可能にする。
下記の結果を得た：
医薬組成物の実施例：
１／ − 一方で：実施例３５の化合物 ５００ｍｇ
− 他方で：セフォタキシム １ｇ
無菌水性添加剤 ５ｃｍ3にするための十分量(ｓ.ｑ.ｆ.)
を含有する注射用医薬組成物（凍結乾燥産物）を製造した。
２種の活性成分は、所望ならば別々に２つの別個のアンプルまたはフラスコ内に導入することができる。
１／ − 一方で：実施例３５の化合物 ５００ｍｇ
− 他方で：セフォタキシム １ｇ
無菌水性添加剤 ５ｃｍ3にするための十分量(ｓ.ｑ.ｆ.)
を含有する注射用医薬組成物（凍結乾燥産物）を製造した。
２種の活性成分は、所望ならば別々に２つの別個のアンプルまたはフラスコ内に導入することができる。
２／ − 一方で：実施例３３の化合物 ２５０ｍｇ
− 他方で：セフピロン（Ｃｅｆｐｉｒｏｎｅ） １ｇ
添加剤無菌水性 ５ｃｍ3にするための十分量(ｓ.ｑ.ｆ.)
を含有する注射用医薬組成物（凍結乾燥産物）を製造した。
２種の活性成分は、所望ならば別々に２つの別個のアンプルまたはフラスコ内に導入することができる。
− 他方で：セフピロン（Ｃｅｆｐｉｒｏｎｅ） １ｇ
添加剤無菌水性 ５ｃｍ3にするための十分量(ｓ.ｑ.ｆ.)
を含有する注射用医薬組成物（凍結乾燥産物）を製造した。
２種の活性成分は、所望ならば別々に２つの別個のアンプルまたはフラスコ内に導入することができる。
Claims (15)
- 病原菌によるβ−ラクタマーゼの産生を阻害することを目的とする薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）：
Ｒ1は、水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)n'Ｒ5または
Ｒは、場合によりピリジルもしくはカルバモイル基によって置換される１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、全部で３ないし９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６ないし１０個の炭素原子を含有するアリールまたは７ないし１１個の炭素原子を含有するアラルキルによって構成される群から選択され、該アリールまたはアラルキル基のアリール環は、場合によりＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を含有するアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換され、
Ｒ6およびＲ7は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子、場合によりカルバモイル、ウレイドまたはジメチルアミノ基によって置換される１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、６ないし１０個の炭素原子を含有するアリールおよび７ないし１１個の炭素原子を含有するアラルキル、ならびにピリジル基によって置換された１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基によって構成される群から選択され、
ｎ’は、１または２に等しく、
Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ、ＯＲ、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＯＣＯＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＮＨ−ＣＯＯＲ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲまたはＮＨＣＯＮＨ2基（Ｒ、Ｒ6およびＲ7は、上記のとおりである）によって構成される群から選択され；
Ｒ2は、水素原子または（ＣＨ2）n'1 Ｒ5基（ｎ'1は、０、１または２に等しく、そしてＲ5は、上記のとおりである）を表し；
Ｒ3は、水素原子または１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
Ａは、Ｒ1およびＲ2を有する２個の炭素の間の結合または
ｎは、１または２に等しく；
Ｘは、炭素原子によって窒素原子に結合した二価−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−基を表し、
Ｂは、酸素原子によってカルボニルに結合した二価−Ｏ−（ＣＨ2）n"−基、窒素原子によってカルボニルに結合した−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−または−ＮＲ8−Ｏ−基を表し、
ｎ”は、０または１に等しくそしてＲ8は、−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−の場合には水素、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＯmＲ、ＯＳｉＲaＲbＲcおよびＳｉＲaＲbＲc基によって構成される群から選択され、そして−ＮＲ8−Ｏ−の場合には水素、Ｒ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＳｉＲaＲbＲc基によって構成される群から選択され、Ｒa、ＲbおよびＲcは、個々に、１ないし６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基または６ないし１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、Ｒは、前述のとおりであり、そしてｍは、０、１または２に等しく、
Ｙは、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基によって構成される群から選択され、
Ｙ1は、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2およびＳＯ3Ｈ基によって構成される群から選択され、
Ｙ2は、ＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）およびＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基によって構成される群から選択され、
Ｙ3は、以下の基：テトラゾール、Ｒ基によって置換されたテトラゾール、スクアレート、ＮＨまたはＮＲテトラゾール、Ｒ基によって置換されたＮＨまたはＮＲテトラゾール基、ＮＨＳＯ2ＲおよびＮＲＳＯ2Ｒ基によって構成される群から選択され、Ｒは上記のとおりであり；
ｎが１に等しく、そしてＡが
− Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、０または１である）を表すか、または
− Ｘが−ＣＯ−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、１であり、そしてＲ8は、イソプロピル基である）を表すか、または
− Ｘが−ＣＯ−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基（ここでｎ”は、０であり、そしてＲ8は、水素またはフェニルである）を表すとき、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同時に３つすべてが水素原子を表すことはない｝
の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。 - ヒトまたは動物における細菌感染の治療を目的とする薬剤の製造のための、病原菌によるβ−ラクタマーゼの産生を阻害する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩の請求項１に記載の使用。
- 化合物が、ｎが１に等しく、ＡおよびＲ2が請求項１で定義したとおりであり、Ｒ3が水素原子を表し、Ｒ1が水素原子、ＣＯＯＲまたはＣＯＮＲ6Ｒ7基（Ｒ6およびＲ7は、請求項１で定義したとおりである）を表し、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−基［ここでＢは、−Ｏ−（ＣＨ2）n"−または−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−基を表し、ｎ”は０に等しく、そしてＲ8は、請求項１で定義したとおりの意味を有する］を表す式（Ｉ）に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
- Ｒ8がＹ、Ｙ1、またはＯＹ1基を表し、ＹおよびＹ1が請求項１で定義したとおりであることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
- Ａが
Ｂが−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−基（ここでｎ”は、０に等しくそしてＲ8は、ＯＹ1基を表す）を表すことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。 - 式（Ｉ）の化合物が、
- シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−プロパン酸、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル、
- シス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−４−酢酸ジフェニルメチル、
- トランス−３−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−２−オキソ−３−（スルホオキシ）−１,３−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−６−カルボン酸フェニルメチル、
- ６−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン、
- ６−［（メチルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン、
- ６−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−７−オン、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸ジフェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル、
- トランス−７−オキソ−６−オキサ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２．１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−［（フェニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−７−オキソ−６−［（２−チエニルスルホニル）オキシ］−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸フェニルメチル、
- トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸、
- トランス−６−ベンゾイル−７−オキソ−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸メチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミド、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル、
- トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボン酸２−（２−ピリジニル）エチル、
- ６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン、
- ３−メトキシ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イン−７−オン、
およびそれらの薬学的に受容できる塩、
によって構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。 - 式（Ｉ）の化合物が、トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に受容できる塩であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 式（Ｉ）の化合物が、トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１,６−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
- 式（Ｉ）の化合物をβ−ラクタム型の抗生物質と組み合わせることを特徴とする、抗菌治療において活性成分の同時投与または分離投与を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
- 分離投与が、β−ラクタム型の抗生物質を投与した後に式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、請求項９に記載の使用。
- 前記β−ラクタム型の抗生物質が、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）、セフォジジム（ｃｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ）、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セフォセリス（ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ）、セフルプレナム（ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ）、セフゾナム（ｃｅｆｕｚｏｎａｍ）、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフィキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフジニル（ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフポドキシム・アキセチル（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ａｘｅｔｉｌ）、セフポドキシム・プロキセチル（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌ）、セフテラム・ピボキシル（ｃｅｆｔｅｒａｍ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフェタメト・ピボキシル（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフカペン・ピボキシル（ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフジトレン・ピボキシル（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル（ａｘｅｔｉｌ）、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）およびラタモキセフからなる群より選択されるセファロスポリンまたはその塩であることを特徴とする、請求項９または１０に記載の使用。
- 前記セファロスポリンが、セフォタキシムであることを特徴とする、請求項１１に記載
の使用。 - 活性成分として、請求項１で定義した式（Ｉ）のβ−ラクタマーゼを阻害する化合物、およびβ−ラクタム型の抗生物質を含有する医薬組成物。
- 前記β−ラクタム型の抗生物質が、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）、セフォジジム（ｃｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ）、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セフォセリス（ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ）、セフルプレナム（ｃｅｆｌｕｐｒｅｎａｍ）、セフゾナム（ｃｅｆｕｚｏｎａｍ）、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフィキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフジニル（ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフポドキシム・アキセチル（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ａｘｅｔｉｌ）、セフポドキシム・プロキセチル（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌ）、セフテラム・ピボキシル（ｃｅｆｔｅｒａｍ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフェタメト・ピボキシル（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフカペン・ピボキシル（ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフジトレン・ピボキシル（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル（ａｘｅｔｉｌ）、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）およびラタモキセフからなる群より選択されるセファロスポリンまたはその塩であることを特徴とする、請求項１３に医薬組成物。
- 前記セファロスポリンが、セフォタキシムであることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
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