JP4301951B2

JP4301951B2 - ２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の製造方法

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Publication number: JP4301951B2
Application number: JP2003552708A
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Inventors: ルイノルベルト; ブラッケマイヤートーマス; ミュラーペーター; シュナイダーマリールイーズ
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Filing date: 2002-12-04
Publication date: 2009-07-22
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Description

本発明は２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の改善された製造方法及び前記の誘導体から得られるピラゾール−４−カルボン酸−誘導体に関する。

２−ハロゲンアシル−３−アミノアクリル酸−誘導体、例えば２−トリフルオロアセチル−３−アミノ−アクリル酸エステルは、殺菌剤、農薬及び除草剤として使用される置換ピラゾールの製造の際の重要な中間生成物である。

EP-A 1 000 926からは、２−トリハロゲンアセチル−３−アミノ−アクリル酸エステルの製造方法が公知であり、この場合、トリハロゲンアセチルアセテートはオルト−アミノ酸−誘導体で置換されている。この反応の達成された収率は、しかしながら、単に６１．８％であり、工業的に適用するためには受け入れられない。

この種の化合物の他の製造方法は、Bartnik et. al.著(Tetrahedron Lett. (1996), 37 (48), 8751-8754)に記載されている。この場合、β−クロロアクロレインは第２級アミンとジエチルエーテル中で室温でかつ４４〜８４％の収率で反応される。

この方法の欠点は、しかしながら出発化合物として使用するクロロアクロレインを製造することが困難であり、かつ従って工業的に適用するためには極めて高価であることである。

従って、簡単に入手可能な出発物質から出発して２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の改善された製造方法を開発する必要がある。

次のことを特徴とする２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルの製造方法が見出された、
ａ）ｎ−置換された３−アミノ−アクリル酸エステルをハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で、かつ場合により溶剤の存在で反応させる。

場合により、こうして得られた２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルを、
ｂ）ヒドラジンとの反応により３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルに変換させ、
ｃ）これを酸性又はアルカリ性けん化により更に３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸に変換させることができる。

３−アミノ−アクリル酸は本発明の範囲内で、例えば及び有利に一般式（Ｉ）のような化合物である、

式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８−アリール又はＣ_７〜Ｃ_１９−アリールアルキルを表し、かつ
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル又はＣ_７〜Ｃ_１９−アリールアルキルを表す。

有利に、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、特に有利にメチル又はエチルを表し、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特に有利にメチル又はエチルを表す。

特に有利な一般式（Ｉ）の３−アミノ−アクリル酸エステルは、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アクリル酸メチルエステル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−アクリル酸エチルエステルであり、この中でも３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アミノ酸メチルエステルはなおさらに有利である。

この使用すべき３−アミノ−アクリル酸エステルは、文献により又はこれと同様に製造可能である（EP-A 608 725）。

アルキルとは、本発明の範囲内で、直鎖、環状、分枝又は非分枝のアルキル基を表し、このアルキル基は場合によりＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ基、例えばメトキシ又はエトキシにより更に置換されていてもよい。同様のことが、アリールアルキル基のアルキレン部分にも該当する。

例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルはメチル、エチル、エトキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルは更に、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル又はイソオクチル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルは更にｎ−デシル及びｎ−ドデシルを表す。

アルコキシとは、本発明の範囲内で、直鎖、環状、分枝又は非分枝のアルコキシ基を表し、このアルコキシ基は場合によりＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ基、例えばメトキシ又はエトキシにより更に置換されていてもよい。

例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシはメトキシ、エトキシ、２−エトキシ−エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ又はシクロヘキシルオキシを表す。

アリールは、本発明の範囲内で、例えば及び有利に６〜１８個の骨核炭素原子（Ｃ_６〜Ｃ_１８−アリール）を有する炭素環式芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを表す。

更に、炭素環式芳香族基は環１つあたり５個までの同じ又は異なる置換基で置換されていてもよく、例えば前記置換基はクロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、例えばメチル又はエチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アシル、例えばアセチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、例えばメトキシのグループから選択される。

Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリール基の例は、フェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、ｐ−アニシル及びナフチルであり、Ｃ_６〜Ｃ_１８−アリールは、更にアントラセニルである。

同様のことが、アリールアルキル基のアリール部分にも該当する。Ｃ_７〜Ｃ_１３−アリールアルキルは、例えばベンジル又は異性体の１−メチルベンジルを表し、Ｃ_７〜Ｃ_１３−アリールアルキルはさらに例えばフルオレニルを表す。

本発明による方法の工程ａ）の場合には、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物が使用される。

ハロゲンアルキルカルボン酸無水物とは、本発明の範囲内で、多様なハロゲンアルキルカルボン酸の対称の無水物又は混合された無水物だけでなく、ハロゲンアルキルカルボン酸と有機酸、例えばスルホン酸又は無機酸、例えばハロゲン水素酸との混合された無水物であると解釈される。後者は、ハロゲンアルキルカルボン酸ハロゲン化物として表されることも多い。

ハロゲンアルキルカルボン酸無水物としては、例えば及び有利に一般式（ＩＩａ）の化合物が使用される、

式中、
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードを表し、有利にクロロを表し、
Ｈａｌはそれぞれ相互に無関係に、クロロ又はフルオロ、有利にフルオロを表し、かつ
Ｒ^４は、クロロ、フルオロ、Ｃ_１〜Ｃ_１２−ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８−アリール又はＣ_６〜Ｃ_１９−アリールアルキルを表し、有利にクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル及びＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表し、特に有利にフルオロを表す。

更に、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物として、例えば及び有利に一般式（ＩＩｂ）の化合物が使用される、

式中、
Ｈａｌ及び基Ｒ^４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有する。一般式（ＩＩｂ）中で基Ｒ^４は同じであるのが有利である。

ハロゲンアルキルは本発明の範囲内で、例えば及び有利に、クロロ又はフルオロのグループから選択されるハロゲン原子により１箇所、数箇所又は完全に置換されている分枝又は非分枝の、開鎖又は環状のアルキルを表す。

例えば及び有利に、Ｃ_１〜Ｃ_１２−ハロゲンアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル及びノナフルオロブチルを表す。

例えば及び有利に、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物として、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸クロリド、トリクロロ酢酸無水物及びトリクロロ酢酸クロリドが使用される。

ハロゲンアルキルカルボン酸無水物対使用される３−アミノ−アクリル酸エステルのモル比は、例えば０．３〜１．５であり、有利に０．８〜１．１、特に有利に０．９５〜１．０５である。

塩基としては、例えば及び有利に、第３級窒素塩基、炭酸塩、水素化物である。

特に有利に、第３級窒素塩基、例えば第３級アミン、置換又は非置換のピリジン及び置換又は非置換のキノリンが使用される。

特に有利には、塩基としてピリジン、２−、３−、４−ピコリン、２，６−ルチジン、キノリン及び一般式（ＩＩＩａ）の化合物が使用される、
ＮＲ^５Ｒ^６Ｒ^７（ＩＩＩａ）
式中、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１９−アリールアルキル又はＣ_６〜Ｃ_１８−アリールを表すか又は、それぞれ２つの基が一緒になって５〜８員のＮ−複素環式基の一部を表すこともでき、又は全ての３つの基が一緒になって環１つあたり５〜９個の環原子を有するＮ−複素二環式基又はＮ−複素三環式基の一部を表すこともでき、これらの基は場合により他のヘテロ原子、例えば酸素を含有することもできる。

同様に有利に、塩基として一般式（ＩＩＩｂ）の化合物を使用することもできる、
Ｒ^８Ｒ^９−Ｎ−Ａ−ＮＲ^１０Ｒ^１１（ＩＩＩｂ）
式中、
ＡはＣ_２〜Ｃ_８−アルキレン、例えば及び有利に１，２−エチレン、１，３−プロピレン、２，３−ブチレン、１，２−シクロヘキシレン又はＣ_６〜Ｃ_１８−アリーレン、例えば１，２−フェニレンを表すことができ、かつ
基Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ_１〜Ｃ_１８−アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１９−アリールアルキル又はＣ_６〜Ｃ_１８−アリールを表すか又は、それぞれ２つの基が一緒になって５〜８員のＮ−複素環式基の一部を表すこともでき、又は２つの窒素原子の間を橋かけすることができるか、又は全ての４つの基が一緒になって環１つあたり５〜９個の環原子を有するビス−Ｎ−複素二環式基又はビス−Ｎ−複素三環式基の一部を表すこともでき、これらの基は場合により他のヘテロ原子、例えば酸素を含有することもできる。

一般式（ＩＩＩａ）の塩基の有利な例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジメチルヘキサデシルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンである。

同様に一般式（ＩＩＩｂ）の塩基の有利な例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタリン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロオクタン（ＤＢＮ）及びジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）である。

塩基としてトリエチルアミンが特に有利に使用される。

塩基対使用されたハロゲンアルキルカルボン酸無水物のモル比は、例えば０．３〜３であり、有利に１．０〜２．０、特に有利に１．０５〜１．５である。

大量の塩基の使用は重要ではないが、不経済である。

３−アミノ−アクリル酸エステルとハロゲンアルキルカルボン酸無水物との塩基の存在での反応は、例えば−３０〜１２０℃、有利に−１０〜２０℃で実施することができる。

この反応は溶剤の存在で実施するのが有利である。

適当な溶剤は、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素（これは更にフッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい）、エーテル、例えばＴＨＦ又はジオキサンである。

例えば及び有利に、トルエン、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、異性体のクロロフルオロベンゼン、ジクロロメタン、Ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油エーテル、ベンジン画分、ＴＨＦ又はジオキサンが挙げられ、特に有利にトルエンである。

３−アミノーアクリル酸無水物１モルあたり、例えば５０〜１０００ｍｌの溶剤を使用することができる。有利にこの量は１００〜６００ｍｌである。大量の溶剤は重要ではないが、不経済である。

例えば、塩基及びハロゲンアルキルカルボン酸無水物を溶剤中に存在させ、３−アミノ−アクリル酸誘導体を添加することも考慮できる。

本発明による方法の有利な実施態様の場合には、３−アミノ−アクリル酸誘導体及び塩基を溶剤中に存在させ、ハロゲンアルキルカルボン酸無水物を添加する。

後処理のために、例えば、場合により生じた塩を、例えば濾過、遠心分離又は沈降及びデカントにより分離し、こうして得られた反応溶液を更に直接反応させるか又は２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルの獲得のために、例えば乾燥するまで濃縮することも考慮できる。

場合により、２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体は蒸留により更に精製することができるが、しかし、３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸−エステルを製造する目的で使用するためにこの蒸留は必要ではない。

本発明のように、例えば及び有利に、一般式（ＩＶ）の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルが得られる、

式中、
Ｈａｌ及びＲ^４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ相互に無関係に、一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有する。

一般式（ＩＶ）の有利な化合物として次のものが挙げられる：
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸メチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸メチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸エチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸エチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリクロロアセチル−アクリル酸メチルエステル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル及び
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル。

本発明の場合に製造された２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体は、特に３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾール−カルボン酸−エステルの製造（工程ｂ）のために適している。

例えば及び有利に、この一般式（ＩＶ）の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルは一般式（Ｖ）のヒドラジンと、場合により溶剤の存在で、一般式（ＶＩ）の３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸−エステルに変換することができる。

一般式（Ｖ）において、Ｒ^１２は例えば及び有利に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８−アリール又はＣ_７〜Ｃ_１９−アリールアルキル、特に有利にＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表す。
特に有利に、ヒドラジン、メチルヒドラジン及びエチルヒドラジンが使用され、その際メチルヒドラジンが更に有利である。

式（ＶＩ）において

Ｒ^１は一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｈａｌ及びＲ^４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｒ^１２は無関係に一般式（Ｖ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有する。

一般式（ＶＩ）の有利な化合物として次のものが挙げられる：
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチルエステル、
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル、
１−メチル−３−トリクロロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチルエステル、
１−メチル−３−トリクロロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル。

この反応は溶剤の存在で実施するのが有利である。適当な溶剤は、例えば及び有利に工程ａ）の実施について前記したようなものである。

本発明の方法の特に有利な実施態様の場合には、一般式（ＶＩ）の化合物の製造のために、場合により工程ａ）からの固体の分離後に得られた溶液を使用する。

ヒドラジンとの反応は、例えば及び有利に、−３０〜＋８０℃、特に有利に−２０〜２５℃及び更に特に有利に−１０〜１０℃で行うことができる。

この３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸−誘導体は、場合により自体公知の方法（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,第４版,Ｅ５巻, 223頁以降）で、例えば酸性又はアルカリ性のけん化により、一般式（ＶＩＩ）の３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸に変換することができる。

式中、
Ｈａｌ及びＲ^４はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味及び有利な範囲を有し、かつ
Ｒ^１２はこれとは無関係に、一般式（Ｖ）に記載したと同様の意味及び有利な範囲を有し、Ｍはアルカリ性けん化の場合には使用した塩基のカチオンを表すか又は後で酸性化されるか又は酸性けん化の場合には水素を表す。

アルカリ性けん化が有利である。このアルカリ性けん化は、自体公知のように、例えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム又はこの水溶液を用いる反応により行うことができる。溶剤として、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール、芳香族炭化水素、例えばトルエン、アセトン、ピリジン又はこれらの溶剤の混合物が適している。

本発明による方法の有利な実施態様の場合には、一般式（ＶＩＩ）の化合物の製造のために、工程ｂ）からの反応溶液を使用する。

本発明による方法の特に有利な実施態様の場合には、一般式（ＶＩＩ）の化合物の製造のために、工程ａ）、ｂ）及びｃ）を同じ溶剤、有利に芳香族炭化水素、例えばトルエン中で中間単離せずに実施する。

一般式（ＶＩＩ）の有利な化合物は次のものである：
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸及び３−トリクロロメチル−４−ピラゾールカルボン酸。

本発明により製造された２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステル、２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステル及びピラゾール−４−カルボン酸もしくはその塩は、特に医薬品及び農業用化学物質、例えば殺菌剤、農薬及び除草剤の製造方法に使用するために適している。

本発明による方法は、良好に提供可能な物質の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルから９５％を上回る収率で製造できるという利点を有する。

本発明による方法の他の利点は、２−ハロゲンアシル−３−アミノアクリル酸エステルを単離せずにかつ溶剤を取り替えることなしに、置換されたピラゾール−４−カルボン酸エステル又はその酸を場合によりその塩の形で得ることができることである。

実施例
実施例１
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの合成（方法Ｉ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル６９ｇをトルエン８７ｇ中に存在させ、−１５℃でトリフルオロ酢酸無水物１０１ｇを１時間の間に添加した。引き続き、２５℃で１時間後撹拌し、この反応混合物を引き続きトルエン８７ｇで希釈し、次いで反応混合物に水１５０ｇを添加した。もう１回１５分間後撹拌し、形成された有機相を分離した。この水相をトルエン７５ｍｌで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去した。３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステル１００．０１ｇが９８％の純度（ＧＣ）で得られた。これは理論値の８５％の収率に相当した。

この生成物はトルエン中の溶液として、更に後処理せずに次の合成のために更に使用することができた。

実施例２
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの合成（方法ＩＩ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル１２８ｇ、トリエチルアミン９８ｇ及びトルエン３１２ｇを装入し、１０℃でトリフルオロアセチルクロリド１２０ｇを３．５時間の間に添加した。引き続き、１０℃で１時間後撹拌し、引き続き５０℃に加熱し、次いで反応混合物に水１５０ｇを添加した。もう１回１５分間後撹拌し、形成された有機相を分離した。この水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を更に精製せずにピラゾール形成のために直接使用した。３２％の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの含有量（ＧＣ−ＩＳＴＤ）を有するトルエン溶液６５２ｇが得られた。

これは理論値の９８％の収率に相当した。

実施例３
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの合成（方法ＩＩＩ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル１４３ｇ、トリエチルアミン１１１ｇ及びトルエン１８２ｇを装入し、-１０℃〜−５℃でトリフルオロアセチルクロリド１４９ｇを３．５時間の間に添加した。引き続き、この懸濁液を５０℃に加熱し、固体を単離し、トルエンで後洗浄した。この合わせた有機相を、更に精製せずに次の合成のために直接使用した。３７％の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチル−アクリル酸エチルエステルの含有量（ＧＣ−ＩＳＴＤ）を有するトルエン溶液６３７ｇが得られた。これは理論値の９８％の収率に相当した。

実施例４
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステルの合成
実施例２からのトルエン溶液３００ｇに、０℃でトルエン８７ｇ中に溶かしたメチルヒドラジン２３ｇの溶液を９０分の間に添加した。引き続きこの反応混合物を０℃で１時間後撹拌した。トルエンを減圧（＜１００ｍｂａｒ）下で及び最大４５℃の温度で留去し、その間に水１００ｇに置き換えた。この懸濁液を、結晶化を完全にするために、４５分で０℃に冷却し、この温度で１５分間後撹拌し、固体をフリット上で単離した。この反応生成物をｎ−ヘキサン３０ｇで洗浄し、室温で真空中で乾燥した。１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル７３ｇが得られた。これは理論値の８２％の収率に相当した。

実施例５
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸
１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル５０ｇをトルエン１７７ｇ及び２５％の苛性ソーダ液５４ｇと一緒に装入し、１５時間還流下で沸騰させた。この濁った反応混合物を５０℃に冷却し、水６９ｇを添加した。この水相を３０℃で１５％の塩酸８３ｇの添加により１〜２のｐＨ値に調節し、その際生成物が溶液から析出した。この懸濁液を室温で３０分及び０℃で３０分間後撹拌し、粗製生成物を引き続き単離し、冷水（＜１０℃）６０ｇでそれぞれ３回洗浄した。室温でかつ減圧下で乾燥した後、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸４３ｇが得られた。これは理論値の９８％の収率に相当した。

Claims

ａ）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリール又はＣ₇〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表し、かつ
Ｒ²及びＲ³はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル又はＣ₇〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表す］のＮ−置換３−アミノ−アクリル酸エステルを、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）

［式中、
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードを表し、かつ
Ｈａｌはそれぞれ相互に無関係に、クロロ又はフルオロを表し、かつ
Ｒ⁴は、クロロ、フルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール又はＣ₆〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表す］のハロゲンアルキルカルボン酸ハロゲン化物又はハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で反応させて、一般式（ＩＶ）

［式中、
Ｈａｌ及びＲ⁴はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ²及びＲ³はそれぞれ相互に無関係に、一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味を表す］の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルにし、かつ
ｂ）この２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルを、一般式（Ｖ）

［式中、
Ｒ¹²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリール又はＣ₇〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表す］のヒドラジンと反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩ）

［式中、
Ｒ¹は一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｈａｌ及びＲ⁴はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ¹²は無関係に一般式（Ｖ）に記載されたのと同様の意味を表す］の３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルの製造方法。
ａ）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリール又はＣ₇〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表し、かつ
Ｒ²及びＲ³はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル又はＣ₇〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表す］のＮ−置換３−アミノ−アクリル酸エステルを、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）

［式中、
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードを表し、かつ
Ｈａｌはそれぞれ相互に無関係に、クロロ又はフルオロを表し、かつ
Ｒ⁴は、クロロ、フルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール又はＣ₆〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表す］のハロゲンアルキルカルボン酸ハロゲン化物又はハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で反応させて、一般式（ＩＶ）

［式中、
Ｈａｌ及びＲ⁴はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ²及びＲ³はそれぞれ相互に無関係に、一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味を表す］の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルにし、かつ
ｂ）この２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルを、一般式（Ｖ）

［式中、
Ｒ¹²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₈−アリール又はＣ₇〜Ｃ₁₉−アリールアルキルを表す］のヒドラジンと反応させて、一般式（ＶＩ）

［式中、
Ｒ¹は一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｈａｌ及びＲ⁴はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ¹²は無関係に一般式（Ｖ）に記載されたのと同様の意味を表す］３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルにし、かつ
ｃ）この３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルを塩基であるアルカリ金属水酸化物を使用してけん化することを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）

［式中、
Ｈａｌ及びＲ⁴はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ¹²はこれとは無関係に、一般式（Ｖ）に記載したと同様の意味を表し、
Ｍはアルカリ金属を表す］の３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸又はその塩の製造方法。
ａ）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ ¹ はＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ −アルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₈ −アリール又はＣ ₇ 〜Ｃ ₁₉ −アリールアルキルを表し、かつ
Ｒ ² 及びＲ ³ はそれぞれ相互に無関係に、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₂ −アルキル又はＣ ₇ 〜Ｃ ₁₉ −アリールアルキルを表す］のＮ−置換３−アミノ−アクリル酸エステルを、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）

［式中、
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードを表し、かつ
Ｈａｌはそれぞれ相互に無関係に、クロロ又はフルオロを表し、かつ
Ｒ ⁴ は、クロロ、フルオロ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₂ −ハロゲンアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₂ −アルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₈ アリール又はＣ ₆ 〜Ｃ ₁₉ −アリールアルキルを表す］のハロゲンアルキルカルボン酸ハロゲン化物又はハロゲンアルキルカルボン酸無水物と塩基の存在で反応させて、一般式（ＩＶ）

［式中、
Ｈａｌ及びＲ ⁴ はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ ² 及びＲ ³ はそれぞれ相互に無関係に、一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味を表す］の２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルにし、かつ
ｂ）この２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−エステルを、一般式（Ｖ）

［式中、
Ｒ ¹² は水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₂ −アルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₈ −アリール又はＣ ₇ 〜Ｃ ₁₉ −アリールアルキルを表す］のヒドラジンと反応させて、一般式（ＶＩ）

［式中、
Ｒ ¹ は一般式（Ｉ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｈａｌ及びＲ ⁴ はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ ¹² は無関係に一般式（Ｖ）に記載されたのと同様の意味を表す］３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルにし、かつ
ｃ）この３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルを塩酸によりけん化するか、又は３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸エステルのけん化を塩基であるアルカリ金属水酸化物を使用して行い、次いで塩酸により酸性化することを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）

［式中、
Ｈａｌ及びＲ ⁴ はそれぞれ相互に無関係に、一般式（ＩＩａ）に記載されたのと同様の意味を表し、かつ
Ｒ ¹² はこれとは無関係に、一般式（Ｖ）に記載したと同様の意味を表し、
Ｍは水素を表す］の３−ハロゲンアルキル−４−ピラゾールカルボン酸又はその塩の製造方法。