CN111362874B - 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。以2,2‑二氟乙酰卤化物为原料，通过与α,β‑不饱和酯加成后，碱解得到α‑二氟乙酰中间体羧酸；接着在催化剂存在下与甲基肼水溶液缩合、环化得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸粗品；重结晶后得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸纯品。该方法优点在于操作简便，原料易得，反应收率高，反应过程通过多种途径减少了异构体，方便了产品纯化。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，CAS：176969-34-9。英文名3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid。随着农药工业的发展及其化合物的层出不穷，杂环化合物占据了十分重要的地位，其中吡唑类衍生物作为杂环化合物中一个重要类别在新药研发领域更是具有重要地位，由于吡唑类衍生物表现出来的高效、低毒和结构多样性的特点，引起人们的广泛关注，许多新型的、高效的、对环境友好的吡唑类衍生物的农药产品应运而生。
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种杀菌剂及农药的合成，为合成氟苯吡菌胺、联苯吡菌胺和吡唑萘菌胺等酰胺类新型杀菌剂的关键中间体。
目前已有的合成方法如专利[US2011040096A1]，采用环合的方式得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，但其异构体比例较大为89：10，化学纯度更是＜90％，需要重结晶次数过多，操作相对比较繁琐，才可得到化学纯度＞99.5％产品，其收率＜75％。因此有必要开发新的合成方法来实现提高目标产物的比例，同时降低异构体比例的有效制备方法。
发明内容
为了克服上述降低反应过程异构体(杂质)的含量，并在原工艺的基础上进行全新的工艺改进。以2,2-二氟乙酰卤化物为原料，通过与α,β-不饱和酯加成后，碱解得到α-二氟乙酰中间体羧酸；接着在催化剂存在下与甲基肼水溶液缩合、环化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品；重结晶后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸纯品。该方法优点在于操作简便，原料易得，反应收率高，反应过程通过多种途径减少了异构体，方便了产品纯化。
本发明所述一种(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
反应方程式如下：
其中，X为F或Cl；R1为C1-C4烷基；R2为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基或2,2,6,6-四甲基哌啶；
第一步：取代/水解反应
将α,β-不饱和酯2和缚酸剂溶于有机溶剂中，在低温下滴加2,2-二氟乙酰卤1反应，接着加碱水解得到α-二氟乙酰中间体3的溶液；
第二步：缩合/成环反应
将α-二氟乙酰中间体3的溶液加入催化剂，接着与甲基肼水溶液低温缩合反应，随后减压升温反应成环，酸化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸4。
进一步地，在上述技术方案中，所述缚酸剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述2,2-二氟乙酰卤1、α,β-不饱和酯2与缚酸剂摩尔比为1：0.95-0.98：1.0-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述水解的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述低温反应温度为-30℃至0℃；升温反应温度为50-120℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述甲基肼为不低于40％质量浓度的甲基肼水溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述催化剂选自碘化钠或碘化钾。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述α-二氟乙酰中间体3、催化剂与甲基肼摩尔比为1：0.2-1.0：1.05-1.15。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述重结晶溶剂为醇溶剂与水的混合物，其比例选自35％-65％；醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
发明有益效果
本发明以2,2-二氟乙酰卤化物为原料，与α,β-不饱和酯取代反应后，在碱性条件下水解，将羧酸酯变成羧酸负离子成供电子基团，同时在催化量碘负离子存下，与甲基肼水溶液先缩合再环合的方法得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品；
其中3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品中产物和异构体两者比例93-96：4-7：
随后重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该方法优点在于操作简便，原料易得，反应收率高，反应异构体明显减少，得到的产品纯度可达99.5％以上。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。
这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成
实施例1
氮气保护下，向反应瓶内投入N,N-二甲氨基丙烯酸异丙酯393g(2.5mol,1eq)、三乙胺303.6g(3.0mol,1.2eq)和1,4-二氧六环3000mL。控制反应温度在-10-5℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氟化物235.3g(2.4mol,0.96eq)，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，GC检测原料＜0.5％，加入水500g淬灭，静置分层，有机相降温至-5-5℃，滴加10％NaOH水溶液1000g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸钠混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸钠混合溶液加入碘化钠187.4g(1.25mol,0.5eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-20℃，滴毕后反应2小时,HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-80℃)蒸馏，将生成的二甲胺/异丙醇和溶剂及少量水蒸出，降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸两者比例为96：4。粗品用40％乙醇水溶液2500mL重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸344.8g，收率78.3％，HPLC：99.7％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.71(s,1H),8.33(s,1H),7.19(t,1H),3.89(s,3H)。
实施例2
氮气保护下，向反应瓶内投入N,N-二甲氨基丙烯酸叔丁酯428.1g(2.5mol,1eq)、N,N-二异丙基乙胺355.4g(2.75mol,1.1eq)和二氯甲烷3500mL。控制反应温度在-10-5℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氯280.5g(2.45mol,0.98eq)，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，GC检测原料＜0.5％，加入水500g淬灭，静置分层。有机相降温至-5-5℃，滴加20％KOH水溶液700g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸钾混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸钾混合溶液加入碘化钾249g(1.5mol,0.6eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-20℃，滴毕后反应2小时，HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-85℃)蒸馏，将生成的二甲胺/叔丁醇和溶剂及少量水蒸出，降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸两者比例为95：5。粗品用40％乙醇水溶液2400mL重结晶(升温回流1-2小时,降温至10℃)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸334.2g，收率75.9％，HPLC99.6％。
实施例3
氮气保护下，向反应瓶内投入N,N-二乙氨基丙烯酸甲酯393g(2.5mol,1eq)、三乙胺303.6g(3mol,1.2eq)和四氢呋喃3500mL。控制反应温度在-10-5℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氟化物235.3g(2.4mol,0.96eq)，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，GC检测原料＜0.5％，加入水500g淬灭，静置分层。有机相降温至-5-5℃，滴加10％NaOH水溶液1000g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(二乙基氨基)丙烯酸钠混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(二乙基氨基)丙烯酸钠混合溶液加入碘化钠187.4g(1.25mol,0.5eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-25℃，滴毕后反应2小时，HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-75℃)蒸馏，将离去基团二乙胺/甲醇和溶剂及少量水蒸出，降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸两者比例为94：6。粗品用35％甲醇水溶液2400mL重结晶(升温回流1-2小时,降温至10℃)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸339.5g，收率77.1％，HPLC99.6％。
实施例4
氮气保护下，向反应瓶内投入N,N-二乙氨基丙烯酸乙酯428.2g(2.5mol,1eq)、N,N-二异丙基乙胺371.6g(2.875mol，1.15eq)和二氯乙烷3500mL。控制反应温度在-10-5℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氯283.9g(2.45mol,0.98eq)，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，GC检测原料＜0.5％，加入水500g淬灭，静置分层，有机相降温至-5-5℃，滴加20％KOH水溶液700g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(二乙基氨基)丙烯酸钾混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(二乙基氨基)丙烯酸钾混合溶液加入碘化钾249g(1.5mol,0.6eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-20℃，滴毕后反应2小时，HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-85℃)蒸馏，将生成的二乙胺/乙醇和溶剂及少量水蒸出，降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸两者比例为96：4。粗品用35％甲醇水溶液2400mL重结晶(升温回流1-2小时,降温至5-10℃)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸350.5g，收率79.6％，HPLC99.3％。
实施例5：
氮气保护下，向反应瓶内投入3-吗啉-4-基丙烯酸甲酯342.4g(2.0mol,1eq)、三乙胺303.6g(3mol,1.2eq)和二氯甲烷4000mL。控制反应温度在-15-0℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氯226.7g(1.98mol,0.99eq)，滴加结束后-5-0℃下反应1小时，HPLC检测原料＜0.5％，且产品纯度≥93％，加入水700g淬灭，静置分层。有机相降温至-5-5℃，滴加10％NaOH水溶液1000g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(吗啉基)丙烯酸钠混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(吗啉基)丙烯酸钠混合溶液加入碘化钠187.4g(1.25mol,0.5eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-20℃，滴毕后反应2小时，HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-105℃)蒸馏，将生成的吗啉/甲醇和溶剂及少量水蒸出，降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸两者比例为93：7。粗品用45％异丙醇水溶液2500mL重结晶(升温回流1-2小时,降温至0-5℃,并用冷的45％异丙醇水溶液进行淋洗)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸328.9g，收率74.7％，HPLC99.6％。
实施例6：
氮气保护下，向反应瓶内投入3-吗啉-4-基丙烯酸乙酯370.5g(2.0mol,1eq)、N,N-二异丙基乙胺371.6g(2.875mol,1.15eq)和二氯乙烷3500mL。控制反应温度在-15-5℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氟化物194.1g(1.98mol,0.99eq)，滴加结束后-5-0℃下反应1小时，HPLC检测原料＜0.5％，且产品纯度≥93％，加入水1000g淬灭，静置分层。有机相降温至-5-5℃，滴加20％KOH水溶液700g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(吗啉基)丙烯酸钾混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(吗啉基)丙烯酸钾混合溶液加入碘化钾332g(2.0mol,0.8eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-20℃，滴毕后反应2小时，HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-105℃)蒸馏，将生成的吗啉/乙醇和溶剂及少量水蒸出，降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸化学纯度比例为94：6。粗品用45％异丙醇水溶液2500mL重结晶(升温回流1-2小时,降温至0-5℃,并用冷的45％异丙醇水溶液进行淋洗)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸331.1g，收率75.2％，HPLC：99.6％。
实施例7：
氮气保护下，向反应瓶内投入2,2,6,6-四甲基哌啶基丙烯酸甲酯450.7g(2.0mol,1eq)、三乙胺232.8g(2.3mol,1.15eq)和二氯甲烷3000mL。控制反应温度在-10-5℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氯物224.4g(1.96mol,0.98eq)，滴加结束后-5～5℃下反应1小时，HPLC检测原料＜0.5％，加入水700g淬灭，静置分层。有机相降温至-5-5℃，滴加20％KOH水溶液700g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)丙烯酸钾混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)丙烯酸钾混合溶液加入碘化钾332g(2.0mol,0.8eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-20℃，滴毕后反应2小时，HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-120℃)蒸馏，将生成的2,2,6,6-四甲基哌啶/甲醇和溶剂及水蒸出，在蒸馏过程中补加水500-800mL,降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸化学纯度比例为94：6。粗品用40％乙醇水溶液2500mL重结晶(升温回流1-2小时,降温至0-5℃)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸331.1g，收率75.2％，HPLC99.6％。
实施例8：
氮气保护下，向反应瓶内投入2,2,6,6-四甲基哌啶基丙烯酸乙酯478.7g(2.0mol，1eq)、N,N-二异丙基乙胺284.4g(2.2mol，1.1eq)和1,4-二氧六环3500mL。控制反应温度在-10-5℃下，缓慢滴加2,2-二氟乙酰氟化物188.2g(1.92mol,0.96eq)，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，GC检测原料＜0.5％，加入水500g淬灭，静置分层，有机相降温至-5-5℃，滴加10％NaOH水溶液1000g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，过滤后得到2-二氟乙酰基-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)丙烯酸钠混合溶液，并在5-5℃下氮气保存待用。
氮气保护下，向上述2-二氟乙酰基-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)丙烯酸钠混合溶液加入碘化钠374.7g(2.5mol,1eq),将反应液降温至-30℃，滴加40％甲基肼水溶液316.7g(2.75mol,1.1eq)，滴加过程控制温度-30℃至-20℃，滴毕后反应2小时，HPLC检测原料≤0.5％反应结束，有机相微负压(50-70毫米水柱，温度40-120℃)蒸馏，将生成的2,2,6,6-四甲基哌啶/乙醇和溶剂及水蒸出，在蒸馏过程中补加水1000-1200mL,降温至室温加入二氯甲烷1000mL萃取杂质，静置分层，保留水相。水相降温至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸调节pH＝1-2，此时有固体析出，降温至10-15℃搅拌4小时，过滤，滤饼用少量水漂洗，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，取固体样检测3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸两者比例为95：5。粗品用40％乙醇水溶液2500mL重结晶(升温回流1-2小时,降温至0-5℃)得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸333.7g，收率75.8％，HPLC99.6％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，X为F或Cl；R1为C1-C4烷基；R2为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基或2,2,6,6-四甲基哌啶；
第一步：取代/水解反应
将α,β-不饱和酯2和缚酸剂溶于有机溶剂中，在低温下滴加2,2-二氟乙酰卤1反应，接着加碱水解得到α-二氟乙酰中间体3的溶液；
第二步：缩合/成环反应
将α-二氟乙酰中间体3的溶液加入催化剂，接着与甲基肼水溶液低温缩合反应，随后减压升温反应成环，酸化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸4；所述催化剂选自碘化钠或碘化钾；所述重结晶溶剂为醇溶剂与水的混合物，其比例选自35％-65％；醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
2.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述缚酸剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，2,2-二氟乙酰卤1、α,β-不饱和酯2与缚酸剂摩尔比为1：0.95-0.98：1.0-1.5。
5.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述水解的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，低温反应温度为-30℃至0℃；升温反应温度为50-120℃。
7.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述甲基肼为不低于40％质量浓度的甲基肼水溶液。
8.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述α-二氟乙酰中间体3、催化剂与甲基腈摩尔比为1：0.2-1.0：1.05-1.15。
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| GR01 | Patent grant | ||
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