JP4301440B2

JP4301440B2 - Ｃ−５修飾インダゾリルピロロトリアジン

Info

Publication number: JP4301440B2
Application number: JP2003544009A
Authority: JP
Inventors: ハロルド・マスタレルツ; ジャン・グイフェン; ジェイムズ・ジー・タラント; グレゴリー・ディ・バイト
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-11-14
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2009-07-22
Anticipated expiration: 2022-11-12
Also published as: HUP0402566A3; EP1446401A4; HUP0402566A2; US20050209235A1; RU2004117549A; PL368909A1; PE20030712A1; IS7243A; MXPA04004492A; EP1446401B1; US6908916B2; ATE524462T1; WO2003042172A3; AR037368A1; CA2467068A1; ZA200403694B; UY27540A1; NZ533034A; NO20041983D0; ES2370709T3

Description

発明の詳細な説明

(技術分野)
本発明は、増殖因子受容体（例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４）のチロシンキナーゼ活性を抑制し、その結果抗癌剤として有用である化合物に関する。該化合物はまた、増殖因子受容体（例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４）により作動するシグナル形質導入経路に関係する癌以外の処置にも有用である。

（背景技術）
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通る生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、原形質膜におけるセグメントによって、細胞内チロシンキナーゼドメインと結合した細胞外リガンド結合性ドメインから特徴的に構成される。

ヒト上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ）ファミリーは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４と呼ばれる４個の別個の受容体チロシンキナーゼから構成される。これらのキナーゼはまた、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２などと呼ばれる。ＨＥＲ１はまた、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体とも一般的に呼ばれる。ＨＥＲ３を除いて、これらの受容体は、ホスホアクセプター(phosphoacceptor)タンパク質のチロシン残基にとって特異的である内因性プロテインキナーゼ活性を有する。該ＨＥＲキナーゼは、ほとんどの上皮細胞、並びに上皮起源の腫瘍細胞中で発現する。それらはまた、間葉起源の腫瘍細胞（例えば、肉腫または横紋筋肉腫）中で発現することが多い。ＲＴＫｓ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２）は細胞増殖に関与し、そして疾患（例えば、乾癬および癌）に関係する。これらのキナーゼの抑制によるシグナル伝達の破壊は、抗増殖性効果および治療学的効果を有するであろう。

受容体チロシンキナーゼの酵素学的活性は、過剰発現またはリガンド媒介性二量体化のいずれかによって刺激され得る。ホモ二量体並びにヘテロ二量体の生成は、ＨＥＲ受容体ファミリーの場合に実証されている。ホモ二量体化の例としては、リガンドのＥＧＦファミリー（これは、ＥＧＦ、トランスフォーミング成長因子アルファ、ベータセルリン、ヘパリン結合性ＥＧＦ、およびエピレグリン(epiregulin)を含む）の１つによるＨＥＲ１（ＥＦＧ受容体）の二量体化が挙げられる。４個のＨＥＲ受容体キナーゼにおけるヘテロ二量体化は、リガンドのヘレグリン（これはまた、ニューレグリンとも呼ばれる）ファミリーの要素との結合によって促進され得る。例え該受容体の１つ（ＨＥＲ３）が酵素学的に不活性であっても、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３を含有するヘテロ二量体化、またはＨＥＲ３／ＨＥＲ４の組み合わせにより、該受容体二量体のチロシンキナーゼ活性の有意な刺激を生じる。ＨＥＲ２のキナーゼ活性は、様々な細胞タイプ中での該受容体のみの過剰発現のおかげによっても活性化されることが示されている。受容体ホモ二量体およびヘテロ二量体の活性化により、該受容体および他の細胞内タンパク質上でのチロシン残基のリン酸化を生じる。これに続いて、細胞内シグナル伝達経路（例えば、微小管関連プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を含む経路）の活性化が生じる。これらの経路の活性化は、細胞増殖およびアポトーシスの抑制を生じることが示されている。ＨＥＲキナーゼシグナル伝達の抑制は、細胞の増殖および生存を抑制することが示されている。

（概要）
本発明の化合物は、増殖因子受容体（例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４）のチロシンキナーゼ活性を抑制し、そしてこのものは、増殖因子受容体により作動するシグナル形質導入経路に関連する疾患を処置するのに使用することができる。例えば、本発明の化合物は、抗増殖薬および抗癌薬として使用することができる。より具体的には、本発明は式Ｉ：

で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。上記式中、Ｒは、ＳＲ^２、ＳＯＲ^２、ＳＯ_２Ｒ^２、ＯＲ^２およびＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選ばれ；Ｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれるか；あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、場合により置換された単環式の４〜８員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロ環、または場合により置換された二環式の７〜１２員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロ環を形成し得る。

増殖性疾患を処置する方法をも提供し、該方法は処置が必要な温血種に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。

（発明の記載）
本発明は、式Ｉの化合物、それらの化合物を使用する医薬組成物およびそれらの化合物を用いた方法を提供する。

本発明によれば、式Ｉ：

で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ２）のチロシンキナーゼ活性を抑制する。式Ｉおよび本明細書中、上記の記号は以下で定義する通りである。
Ｒは、ＳＲ^２、ＳＯＲ^２、ＳＯ_２Ｒ^２、ＯＲ^２、ＮＲ^３Ｒ^４から選ばれ；
Ｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロであり；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロであるか、あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、場合により置換された単環式の４〜８員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロ環、または場合により置換された二環式の７〜１２員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロ環を形成し得る。

本発明を記載するために使用する様々な用語の定義を、以下に示す。これらの定義は、それらが具体例において個別にまたはより大きな基の部分としてのいずれかで特に限定されない限り、本明細書中で使用する該用語に適用する。

用語「アルキル」とは、炭素数が１〜２０個、好ましくは炭素数が１〜７個の直鎖または分枝の未置換の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の未置換のアルキル基を意味する。

用語「置換アルキル」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または該窒素上に２つの置換基（該置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）が存在する基）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロシクロが挙げられる。上記の場合に該置換基が更に置換される場合は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換される。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

用語「アリール」とは、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびジフェニル基であり、これらの基の各々は置換され得る）を意味する。

用語「アラルキル」とは、アルキル基と直結したアリールまたは置換アリール基（例えば、ベンジル）を意味する。

用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味し、該置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどを挙げられる。該置換基は更に、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルによって置換され得る。

用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する、場合により置換された芳香族基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式である）を意味し、例えばピリジン、テトラゾール、インダゾールを挙げられる。

用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。

用語「置換アルケニル」とは、例えば１〜２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどを挙げられる。

用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。

用語「置換アルキニル」とは、置換基によって置換されたアルキニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）を挙げられる。

用語「シクロアルキル」とは、場合により置換された飽和の環状炭化水素環を意味し、このものは１〜３個の環および各環当たり３〜７個の炭素を含有することが好ましく、そして更に不飽和のＣ_３〜Ｃ_７炭素環と一緒に縮合し得る。典型的な基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルを含む。典型的な置換基としては例えば、上記の１つ以上のアルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。

用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、場合により置換された、完全に飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の環状基を意味し、例えばこのものは４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式であり、これらは少なくとも１つの炭素を含有する環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロ環状基の各環は、１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた場合により酸化され、そして該窒素ヘテロ原子はまた場合により４級化され得る。該ヘテロ環状基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。

典型的な単環式のヘテロ環状基としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。

典型的な二環式のヘテロ環状基としては、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、べンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル］またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。

典型的な置換基は、上記の１つ以上のアルキル基もしくはアラルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。より小さいヘテロシクロ（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。

用語「炭素環」とは、安定な飽和または部分的に不飽和の炭素数が３〜７の単環式炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げられる。用語「場合により置換された」は、炭素環が１つ以上の置換可能な位置で１つ以上の基で置換された本明細書中の「炭素環」を意味し、該基は独立してアルキル（低級アルキルが好ましい）、アルコキシ（低級アルコキシが好ましい）、ニトロ、モノアルキルアミノ（低級アルキルアミノが好ましい）、ジアルキルアミノ（ジ［低級］アルキルアミノが好ましい）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（トリフルオロメチルが好ましい）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（低級アルキルアミドが好ましい）、アルコキシアルキル（低級アルコキシ[低級]アルキルが好ましい）、アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニルが好ましい）、アルキルカルボニルオキシ（低級アルキルカルボニルオキシが好ましい）、およびアリール（フェニルが好ましい）（該アリールは場合により、ハロ基、低級アルキル基および低級アルコキシ基で置換される）から選ばれる。

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄および窒素を含む。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離したりまたは精製する際に有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。

式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）と、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）と、有機塩基（例えば、ジシクロへキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）など）と塩を形成し得る。それらの塩は、当該分野の当業者によって知られる通り生成することができる。

式Ｉの化合物は、様々な有機および無機の酸と塩を形成し得る。該塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、並びに様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り生成することができる。

加えて、双性イオン（「内部イオン」）を生成することができる。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋な形態でもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図する。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ形態および特異的な活性を有する単離された光学異性体を、とりわけ特に包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）によって、該ラセミ体から得ることができる。

式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるであろういずれかの化合物は、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。

様々な形態のプロドラッグが当該分野でよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照のこと：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991)；
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。

更に、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると理解すべきである。溶媒和の方法は、当該分野において通常知られる。

好ましい態様において、本発明は式ＩＩ：

で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含み、該式中、Ｒは上で定義するのと同じである。

更に別の好ましい態様において、本発明は、式ＩＩＩ：

更に別の好ましい態様において、本発明は、式ＩＶ：

用途および有用性
本発明は、あるピロロトリアジンがプロテインキナーゼのインヒビターであるという発見に基づく。より具体的には、例えば本発明に記載するピロロトリアジンは、ＨＥＲファミリー受容体の要素のプロテインチロシンキナーゼ活性を抑制する。これらのインヒビターは、１つ以上のこれら受容体によるシグナル伝達に依存する増殖性疾患の処置において有用であろう。該疾患としては、乾癬、関節リウマチ、および固形腫瘍（例えば、肺、頭と首、乳、大腸、卵巣および前立腺）を含む。本発明は、哺乳動物における過剰増殖性疾患の処置における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容し得る担体の医薬組成物に関する。特に、該医薬組成物は、ＨＥＲ１（ＥＧＲ受容体）およびＨＥＲ２に関係する原発性および回帰性の固形腫瘍、特に増殖および伝播がＨＥＲ１またはＨＥＲ２に大きく依存している腫瘍（例えば、膀胱、扁平上皮細胞、頭、結腸直腸、食道、婦人科学（例えば、卵巣）、膵臓、乳、前立腺、外陰、皮膚、脳、尿生殖器官、リンパ系（例えば、甲状腺）、胃、喉頭および肺の癌を含む）、の増殖を抑制すると期待される。別の態様において、本発明の化合物はまた、非癌性疾患（例えば、乾癬および関節リウマチ）の処置において有用でもある。

従って、本発明の更なる態様によれば、温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖性効果の生成における使用のための薬物の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

本発明の更なる特徴によれば、処置が必要な温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖性効果を生むための方法を提供し、該方法は該動物に、本明細書中に上で定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む。

ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４キナーゼを抑制するそれらの能力のおかげで、本発明の化合物は、増殖性疾患（例えば、乾癬および癌を含む）の処置のために使用することができる。該ＨＥＲ１受容体キナーゼは、多数の固形腫瘍（これは、頭と頚の癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌）中で発現し、そして活性化されることを示した。同様に、該ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌および胃癌中で過剰発現することを示した。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方調節したりまたはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を抑制するモノクローナル抗体は、症状発現前(preclincal)研究および臨床研究において抗腫瘍効力を示した。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼのインヒビターは、２個の受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有するであると予想される。加えて、これらの化合物は、ＨＥＲ受容体へテロ二量体のシグナル伝達に依存する腫瘍を抑制する際に効力を有するであろう。これらの化合物は、単一薬物としてまたは他の化学療法薬（例えば、タキソール、アドリアマイシンおよびシスプラチン）との組み合わせのいずれかで効力を有すると期待される。ＨＥＲ１およびＨＥＲ２シグナル伝達は血管新生因子（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびインターロイキン８（ＩＬ８））の発現を制御することを示すので、これらの化合物は、血管新生の抑制、加えて腫瘍細胞の増殖および生存の抑制から生じる抗腫瘍効力を有すると期待される。該ＨＥＲ２受容体は、関節リウマチの滑膜細胞の過剰増殖に関与することを示し、そして炎症性症状の血管新生成分に寄与し得る。従って、本発明に記載するインヒビターは、関節リウマチの処置において効力を有すると期待される。これらの化合物のＨＥＲ１を抑制する能力を更に、抗血管性薬としてそれらの使用に加える。本明細書中に引用する以下の文書および刊行物を参照のこと：Schlessinger J.による「Cell signaling by receptor tyrosine kinases」, Cell 103(2), 211-225頁 (2000)；Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G.およびSlamon, D. J.による「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol. 17(9), 2639-2648頁 (1999)；Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H.およびMendelsohn, J.による「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), 904-914頁 (2000)；Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K.およびHomma Y.による「Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth」, Arthritis Rheum. 44(2), 260-265頁 (2001)。

本明細書中に上で定義する抗増殖性処置は、単独(sole)療法として使用することができ、あるいは、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含むことができる。該共同(conjoint)処置は、該処置の個々の成分の同時、連続的または別個の投与によって達成することができる。本発明の化合物はまた、公知の抗癌薬および細胞毒性薬、並びに処置（例えば、放射線処置を含む）と組み合わせて、有用であり得る。一定の用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物、および承認される用量範囲内の他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合には、公知の抗癌薬または細胞毒性薬および処置（例えば、放射線処置を含む）を用いて連続的に使用することができる。

医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することは、通常の医事である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性処置に加えて、それらの共同処置の他の成分としては、外科手術、放射線療法または化学療法が挙げられ得る。それらの化学療法は、３個の主な治療薬の分類を包含し得る：
（ｉ）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって作用する抗血管新生薬（例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキシン(razoxin))；
（ｉｉ）細胞分裂停止薬（例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗新生物ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド(leuprolide)）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、抗侵襲薬（例えば、マリマスタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）、および他の増殖因子機能のインヒビター（該増殖因子としては例えば、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子を含み、該インヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）)；および、
（ｉｉｉ）
医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物の薬物およびその組み合わせ（例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル等のフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介在性(Intercalating)抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン(mithramycin)）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan)）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）およびタキソイド（例えば、タキソールおよびタキソテール））、および新規な微小管(microbtubule)薬（例えば、エポシロン(epothilone)アナログ、ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ、およびエレウテロビン(eleutherobin)アナログ）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)（例えば、エトポシド、テニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン））；細胞周期インヒビター（例えば、フラボピリドール(flavopyridol)）；および、生物学的応答調節物質)。

上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗増殖性効果について関心が持たれる。本発明のそれらの化合物は、広範囲の症状（例えば、癌、乾癬および関節リウマチを含む）において有用であると期待される。

より具体的には、式Ｉの化合物は、様々な癌の処置において有用である。該癌としては以下のものを含むが、これらに限定されない：
癌腫（膀胱、乳、大腸、腎臓、肝臓、肺（例えば、小細胞肺癌を含む）、食道、胆のう、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（例えば、扁平上皮細胞癌腫を含む）の癌腫を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢および末梢の神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫およびシュワン腫を含む）；および
他の腫瘍（例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫および骨肉腫を含む）。

通常の細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割の為、インヒビターは、異常な細胞増殖（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患）を特徴とするいずれかの疾患プロセスの処置において有用であり得る、可逆的な細胞分裂停止薬として機能し得る。

式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、大腸、肺および膵臓の腫瘍）の処置において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の発生が低下する。

式Ｉの化合物はまた、増殖因子受容体（例えば、ＨＥＲ１（ＥＧＲ受容体）、ＨＥＲ２またはＨＥＲ４）により作動するシグナル形質導入経路に関係し得る癌以外の疾患の処置においても有用であり得る。

本発明の化合物は、経口、静脈内、または皮下投与のための医薬的なビヒクルまたは希釈物と一緒に製剤化することができる。該医薬組成物は、所望し得る投与様式に適当な固体または液体のビヒクル、希釈物および添加物を用いて、通常の方法で製剤化することができる。経口の場合には、該化合物を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態で投与することができる。該化合物は、用量範囲が約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日を（１００ｍｇ以下／ｋｇ／日が好ましい）、１回服用または２〜４回に分けた服用で投与することができる。

生物学的アッセイ
ＨＥＲ１、ＨＥＲ２またはＨＥＲ４キナーゼアッセイ：
目的の化合物を、キナーゼ緩衝液（これは、２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｎＣｌ_２、０．５ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１ｍｇ／ｍＬポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ、４：１）、１μＭＡＴＰ、および４μＣｉ／ｍＬ [γ−^３３Ｐ]ＡＴＰを含む）中でアッセイした。ポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ、４：１）は、ホスホリルアクセプターとして機能する合成高分子であって、そしてこのものはシグマ社(Sigma Chemicals)から購入する。該キナーゼ反応を酵素の添加によって開始し、そして該反応混合物を２６℃で１時間インキュベートした。該反応をＥＤＴＡ（５０ｍＭまで）の添加によって終止し、そしてタンパク質をトリクロロ酢酸（５％まで）の添加によって沈降させる。該沈降したタンパク質をPackard Unifilterプレート上にろ過によって回収し、そして取り込まれた放射能の量をTopcountシンチレーションカウンターを用いて測定する。

組み換えＨＥＲ１およびＨＥＲ４の製造にために、該受容体の細胞質配列をＧＳＴ融合タンパク質として昆虫細胞中で発現し、このものをアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ＨＥＲ２の該細胞質配列を、バキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４（インビトロゲン社(Invitrogen)製）中にサブクローニングし、そしてこのものを昆虫細胞中で非タグ(untagged)タンパク質として発現した。該組み換えタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィーによって部分的に精製した。本発明の化合物は、ＩＣ_５０値が０．０００１〜２５μＭの間で、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４を抑制する。好ましい化合物は、０．００１〜５．０μＭの間のＩＣ_５０値を有する。より好ましい化合物は、０．００１〜１．０μＭの間のＩＣ_５０値を有する。最も好ましい化合物は、０．００１〜０．１μＭの間のＩＣ_５０値を有する。

ＨＥＲＧカリウムチャンネルアッセイを用いて、ＨＥＲＧ活性について化合物をスクリーニングすることができる（Caballero RらによるDirect Effects of Candesartan and Eprosartan on Human Cloned Potassium Channels Involved in Cardiac Repolarization, Molecular Pharmacology, 59巻, No.4, 825-36頁, 2001を参照）。従って、好ましい化合物は、低いＨＥＲＧアッセイ活性を有する。

製造法
式Ｉのある化合物は、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って、一般的に製造することができる。補足的な製造法の情報はまた、米国特許同時係属出願09/573,829号（2000年5月18日出願）および特許協力条約（ＰＣＴ）下で公開された国際出願（国際公開番号WO 00/71129）（共に、本明細書の一部を構成する）中でも知ることができる。

工程１
反応式１の第１の工程は、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステルｉ（T. D. LashらによるJ. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1671）を、無水溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム）を用いて処理し、続いてアミノ化試薬（例えば、Ｏ−(２,４−ジニトロ−フェニル)−ヒドロキシルアミン（T. Sheradskyによる、J. Heterocyclic Chem., 1967, 4, 413）またはクロラミン（I. P. Swordによる、J. Chem. Soc. C, 1971, 820））によって処理することによって達成されて、ピロリルアミンｉｉを得る。

工程２
該ピロリルアミンｉｉを、過剰量のホルムアミドと一緒に加熱して、ピロロトリアジノンｉｉｉを得る。

工程３
化合ｉｉｉは、適当なオキシハライドリンと一緒に加熱することによって４−ハロ−ピロロトリアジンｉｖに変換し、例えば、４−クロロ−ピロロトリアジンはｉｉｉをオキシクロリドリンと一緒に加熱することによって得る。

工程４
ｉｖの５−メチル基のハロゲン化は、ハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはスルフリルクロリド）を用いて処理することによって有効となる。該反応は、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、触媒（例えば、ジベンゾイルパーオキシドまたは２,２'−アザビスイソブチロニトリル）または照射の存在下で行なって、４−ハロ−５−ハロメチル−ピロロトリアジンｖを得る。

工程５
溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３またはトリエチルアミン）の存在下、ｖをチオール、チオカルボン酸、水、アルコール、カルボン酸、１級もしくは２級のアミンを用いて処理することにより、反応式１における中間体ｖｉを得る。

工程６
溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３またはトリエチルアミン）の存在下、室温でｖｉを５−アミノインダゾール誘導体を用いて処理することにより、最終生成物ｖｉｉを得る。塩基の不存在下でｖｉを５−アミノ−インダゾール誘導体と一緒に加熱することによっても、ｖｉｉを得る。

工程１
反応式１の化合物ｖｉｉ（Ｒ＝ＳＲ^２）を、適量の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）を用いる処理によって、反応式２のスルホキシドｉ（ｎ＝１）またはスルホンｉ（ｎ＝２）に酸化することができる。

工程２
５−アミノメチル誘導体ｉｉは、該スルホキシドｉ（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）を過剰量のアルコールまたは１級もしくは２級アミンの存在下で加熱することによって得る。

工程１
反応式１の化合物ｖｉｉ中のアルコール基（Ｒ＝ＯＨ）は、反応式３の化合物ｉと同様に脱離基に変換することができる。様々な脱離基を導入することができ、例えばチオニルクロリドを用いる処理によりクロリドｉ（Ｌ＝Ｃｌ）、メタンスルホン酸無水物およびジイソプロピルエチルアミンを用いる処理によりメタンスルホネートｉ（Ｌ＝ＯＳＯ_２Ｍｅ）、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で無水酢酸を用いてエステル化することによりアセテートｉ（Ｌ＝ＯＡｃ）を得る。

工程２
非常に反応活性の脱離基（例えば、クロリドまたはスルホネート）の場合には、ｉは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、アルコールまたは１級もしくは２級アミンと反応させることによって、ｉの単離を行なうことなく、反応式３の化合物ｉｉに直接に変換する。反応性の低い脱離基（例えば、カルボキシレート）の場合には、ｉは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でアルコールまたは１級もしくは２級アミンと一緒に加熱することによって、ｉｉを得る。

工程１
５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エステルｉ（WO 00/71129を参照、このものは本明細書の一部を構成する）は、塩基（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）を用いる処理によってけん化し、次いで酸（例えば、ＨＣｌ）を用いる処理によって酸性とすることによって、反応式４のカルボン酸ｉｉを得ることができる。

工程２
該カルボン酸ｉｉを脱炭酸して、６Ｈ−ピロロトリアジン−４−オンｉｉｉを得る。このことは、様々な条件（例えば、ｉｉの混合物を８５％Ｈ_３ＰＯ_４中、１１０℃で加熱することによる）で達成することができる。

工程３
該エステルｉは、例えばｉの混合物を８５％Ｈ_３ＰＯ_４中、１１０℃で加熱することによってｉｉｉに直接に変換することができる。

工程４
該６Ｈ−ピロロトリアジン−４−オンｉｉｉは、反応式１に概説する通り、ｉｖに変換することができる。

工程１
４−ハロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エステルｉ（WO 00/71129を参照、このものは本明細書の一部を構成する）の５−メチル基のハロゲン化は、ｉをハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはスルフリルクロリド）を用いて処理することによって有効となり得る。該反応は、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、触媒（例えば、ジベンゾイルパーオキシドまたは２,２'−アザビスイソブチロニトリル）または照射の存在下で行なって、反応式５の４−ハロ−５−ハロメチル−ピロロトリアジンｉｉを得る。

工程２
溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３またはトリエチルアミン）の存在下で、ｉｉをチオール、アルコール、または１級アミンもしくは２級アミンを用いて処理することにより、中間体ｉｉｉを得る。

工程３
溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３またはトリエチルアミン）の存在下で、ｉｉｉを置換５−アミノ−インダゾール誘導体を用いて処理することにより、ｉｖを得る。

工程４
該エステルｉｖは、塩基（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）を用いる処理によってけん化し、次いで酸（例えば、ＨＣｌ）を用いる処理によって酸性として、反応式５のカルボン酸ｖを得ることができる。

工程５
反応式５のカルボン酸ｖは加熱することによって脱炭酸して、最終生成物ｖｉを得る。

加えて、式Ｉの他の化合物は、当該分野の当業者にとって通常知られる方法を用いて製造することができる。特に、以下の実施例は、本発明の化合物の製造のための別方法を提供する。

本発明を、以下の実施例によって更に記載し、これは本発明の好ましい実施態様である。全ての温度は、特に断らなければ、摂氏度（℃）である。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件：カラムタイプおよび長さ、勾配時間［特に断らなければ、全ての勾配は１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で開始し、そして１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で終わる］、流速（ｍＬ／分）で得られるＨＰＬＣ保持時間である。ＵＶ検出は常に、２２０ｎＭで行なった。これらの実施例は限定するよりも例示するものであり、そして特許請求の範囲によって定義される本発明の精神およ技術範囲内にある他の実施態様が存在し得ることを理解されるべきである。

実施例１

(５−ベンゼンスルフィニルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン
Ａ．５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸の製造

ＬｉＯＨ（２５ｇ、１０当量）の水（４１６ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１．２Ｌ）およびＭｅＯＨ（０．４Ｌ）の混合物中の５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル（２３．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）溶液に加えた。このものを６５℃で２０時間加熱し、次いで真空下で約２００ｍＬにまで濃縮した。水（４００ｍＬ）を加え、そしてｐＨを濃塩酸を用いて４にまで調節した。該沈降物を集めて、水洗し、そして乾燥して酸（１８．２ｇ、９０％)を得た。¹H NMR(MeOH-D₄) δ 2.67 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)。ＨＰＬＣ保持時間: ０．９７分（YMC C18 S5、4.6×50mmカラム、３分勾配、４ｍＬ／分）。

Ｂ．５−メチル−３Ｈ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オンの製造

製法Ｉ：５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸（１８．１ｇ、９３.７ｍｍｏｌ）の８５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（２５０ｍＬ）懸濁液を、１１０℃で３．５時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、氷水（５００ｍＬ）を加えて、そして沈降物を集め、水洗し、そして乾燥した。これにより、褐色固体の生成物（５．８ｇ）を得た。更なる生成物（４．１ｇ）（総計９．９ｇ、７１％）は、該ろ液からＤＣＭ（４×５００ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を除去することによって得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.54 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.42 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H)；ＨＰＬＣ保持時間: １．１７分（YMC C18 S5、4.6×50mmカラム、３分勾配、４ｍＬ／分）。

製法ＩＩ：５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステルの８５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（６０ｍＬ）懸濁液を、１１０℃で６時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、氷（１２０ｇ）を加え、そして沈降物を集め、水洗し、そして乾燥して生成物（３．４７ｇ、８３％)を得た。

製法ＩＩＩ：３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（４．５９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、氷冷したＮａＨ（１．７２ｇ、油中６０％分散、１．３当量）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）懸濁液にゆっくりと加えた。３０分後に、Ｏ−(２,４−ジニトロ−フェニル)−ヒドロキシルアミン（１．５３ｇ、１．１当量）を１回で加え、そして該反応液を氷浴中で１時間撹拌し続けた。０．５時間後に、そのものを浴から取り出し、そしてブラインを用いて希釈した。このものをＥｔＯＡｃ（３回）を用いて抽出し、該抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして該溶媒を除去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（５〜２０％ＥｔＯＡｃを含有するヘキサンを用いる勾配溶出）をおこなって、黄色固体の１−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２．９６ｇ、５８％）を得た。¹H NMR (MeOH-D₄) δ 2.25 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.83 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2 Hz); ＭＳ: １５５ (M+H)^＋；ＨＰＬＣ保持時間: ０．９７分（YMC Exterra ODS S7 3.0×50mm、２分勾配、５ｍＬ／分）。この１−アミノ−ピロール（２．９６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のホルムアミド（３０ｍＬ）混合物を、１６５℃で１０時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、このものを氷水を用いて希釈し、そして沈降物を集め、冷水、続いてＥｔ_２Ｏおよびヘキサン（６：４）混合物によって洗浄した。このことにより、褐色固体の５−メチル−３Ｈ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オン（１．８３ｇ、６４％）を得た。

Ｃ．４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジンの製造

５−メチル−３Ｈ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オン（２.５７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（２８ｍＬ）懸濁液を、１００℃で４０分間加熱した。該過剰量の試薬を真空下で除去し、そして該残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解した。このものを水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液としてＤＣＭを使用）により、黄色固体の生成物（２.３８ｇ、８２％）を得た。¹HNMR (CDCl₃): δ 2.63 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.05 (s, 1H)。

５−ブロモメチル−４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジンの製造

４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（２．３２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１４０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２を用いて２０分間スパージした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６０ｇ、１．０５当量）およびベンゾイルパーオキシド（６０ｍｇ）を加え、そして該混合物を１時間加熱還流した。ＲＴまで冷却後に、該スクシンイミドをろ過によって除去した。該溶媒を該ろ液から除去し、そして該残渣について、素早く短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液としてＤＣＭを使用）を行なった。このことにより、黄色固体の５−ブロモメチル化合物（２．４９ｇ、７４％)を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 4.96 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.21 (s, 1H)。

Ｅ．１−(３−ブルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの製造

５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ｍ−フルオロベンジルクロリド（７．９５ｇ、１．１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．５９ｇ、１．１当量）およびＫＩ（８．４７ｇ、１．０２当量）の乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）混合物を、７０℃で終夜加熱した。ＲＴまで冷却後に、水（７５ｍＬ）をゆっくりと加えて、沈降物（このものは、約１：１の異性体混合物からなる）を得た［ＨＰＬＣ保持時間: １．９２（１−置換異性体）対２．０３（２−置換異性体）、YMC C18 S5 4.6×50mm、３分勾配、４ｍＬ／分］。このものをろ過によって集めて、そして水洗した。該固体を、アセトン／水から２回結晶化させて、目的の１−(３−フルオロ−ベンジル)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４．４７ｇ、３３％）を得た。この物質（３．００ｇ、１１．１）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．００ｇ）のＥｔＯＨ（２１ｍＬ）懸濁液を、Ｈ_２雰囲気下（バルーン）で２４時間保った。触媒をろ過によって除去し、そして溶媒を蒸発させて固体の生成物（２．４ｇ、９０％）が残った。¹H NMR (CDCl₃): δ 3.61 (br s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.81-7.85 (m, 7H), 7.85 (s, 1H); ＭＳ: ２４２ (M+H)^＋；ＨＰＬＣ保持時間: １．０３分（YMC Xterra ODS S7、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

Ｆ．（５−ベンゼンスルフィニルメチル−ピロロ[２,１−ｆ]［１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミンの製造
５−ブロモメチル−４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（８５０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２を用いて０．５時間スパージし、次いでこのものを−２０℃の浴中に入れた。チオフェノール（３８４μＬ、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６０５μＬ、１．０当量）を加え、そして該反応液を−２０℃で３時間保った。ＲＴまで昇温後に、該反応混合物を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を除去した。１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）および１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（７５０ｍｇ、０．９当量）を該残渣に加え、そしてこの混合物を８５℃で２．５時間加熱した。該溶媒を除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、０〜２％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを使用）を行なうことにより、発泡体の[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−(５−フェニルスルファニルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−アミン（９５７ｍｇ、５８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 4.48 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 3Hz), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.2-7.6 (m, 9H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.88 (br s, 1H); ＭＳ: ４８１ (M+H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．８７分（YMC S7 C18、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。このものを、クロロホルム（２５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、そしてｍ−クロロ過安息香酸（５００ｍｇ、５７〜８０％、１当量）を１５分かけて数回に分けて加えた。１時間後に、該反応液を１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３回）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去することにより、発泡体の生成物（９５７ｍｇ、９５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 4.28 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 14 Hz), 5.60 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.8-7.6 (m, 11H), 7.71 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 2 Hz); ＭＳ: ４９７ (M+H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．６７分（YMC S7 C18、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例２

(５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン
封管中の(５−ベンゼンスルフィニルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびホモピペラジン（３００ｍｇ、３０当量）の混合物を、１３５℃で終夜加熱した。該反応混合物をＤＣＭ中に溶かし、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いて溶出）により、発泡体の標題化合物（３９ｍｇ、８２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.85 (m, 2H), 2.96 (m, 8H), 3.91 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.8-7.6 (m, 7H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (d,1H, J = 1 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 2 Hz); ＭＳ: ４７１ (M+H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．０９分（YMC Xterra ODS S7、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例３〜７３
以下の実施例は、実施例２と同じ方法で製造した。

実施例７４

１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピロリジン−３−オン
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(Tetrapropylammonium perruthenate)（３．２ｍｇ、０．１当量）を、１−[４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−(３Ｒ)−ピロリジン−３−オール（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１６ｍｇ、１．５当量）および乾燥した粉末４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の乾燥ＤＣＭの撹拌懸濁液中に、Ｎ_２下で加えた。０．７５時間後に、暗緑色懸濁液を短いシリカゲルパッド（溶出液として酢酸エチルを使用）を通してろ過した。生成物を含有する画分から溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍのシリカゲルプレート、３０〜５０％のＥｔＯＡｃを含有するヘキサン混合物による勾配溶出を使用）により、油状物の標題化合物（２６ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ: ４５６ (M+H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．２８分（YMC Xterra ODS S7 C18、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例７５

１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−ピペリジン−４−オン
ＴＨＦ（１ｍＬ）および１６滴の濃ＨＣｌを含有する１Ｎ塩酸（１ｍＬ）混合物中の[５−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（５４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）溶液を、ＲＴで７日間撹拌し続けた。該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて中和した。乾燥後に（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去して、油状物の標題化合物（１９ｍｇ、３９％）が残った。ＭＳ: ４８８ (M+H₂O+H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ２．３５分（YMC Xterra ODS S7 C18、3.0×50mmカラム、５分勾配（成分Ｂは、２０〜６０％に可変）、５ｍＬ／分）。

実施例７６

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(１−オキソ−１λ^４−チオモルホリン−４−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(チオモルホリン−４−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン（４６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、そしてｍ−クロロ過安息香酸（２６ｍｇ、６５％、１当量）を１２分間かけて数回に分けて加えた。次いで、１時間後に、該反応液をクロロホルムを用いて希釈し、６％ＮａＨＳＯ_３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、そして円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭによる勾配溶出を使用）により、油状物の標題化合物（１３ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ: ４９０ (M+H)⁺; ＨＰＬＣ保持時間: １．６２分（YMC S5 C18、4.60×50mmカラム、３分勾配、４ｍＬ／分）。

実施例７７

(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−(±)−[１,４]ジアゼパン−６−オール
封管中の(５−ベンゼンスルフィニルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（３９７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および[１,４]ジアゼパン−６−オール（４１７ｍｇ、４．５当量、SaariらによるJ. Org. Chem., 1971, 36, 1711）の乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物を、１４０℃で１１時間加熱した。このものをＤＣＭ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（４ｍｍのシリカゲルプレート、０〜３％２ＮＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液を含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（２４２ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ: ４８７ (M+H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ０．９６分（Xterra S7 3.0×50mm S7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

該ラセミ物質を、Chiralpak AD 4.6×250mmカラム（０．０５％ジエチルアミンのＥｔＯＨ溶液を用いて２５分間、流速が０．７ｍＬ／分で溶出）を用いて分離することができた。該ＳおよびＲエナンチオマーは、それぞれ保持時間が１６．２０および１８．９０分を有した。該Ｒエナンチオマーは、以下に概説する通り合成した。

実施例７８

１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−(６Ｒ)−[１,４]ジアゼパン−６−オール

Ａ．Ｎ−(２−アミノ−エチル)−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造
エチレンジアミン（２６８ｍＬ、２０当量）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液を、氷冷したｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に１時間かけて加えた。回転蒸発機を用いる濃縮により、油状物が残り、このものをＤＣＭおよび飽和ＮａＣＯ_３水溶液の間で分配した。該水相をＤＣＭを用いて抽出し直し、そして有機相を合わせて乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー精製（０、５、１０、２０、３０％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる逐次勾配）を行なうことにより、油状物の標題化合物（３７．２ｍｇ、７６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃＋D₂O) δ 2.82 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 7.73 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.11 (m, 1H); ＭＳ: ２４６ (M+H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ０．３９分（YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム、３分勾配、４ｍＬ／分）。

Ｂ．Ｎ−[２−(｛２Ｓ｝−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造
Ｓ−(＋)−エピクロロヒドリン（５．９２ｍＬ、０．５当量）を、Ｎ−(２−アミノ−エチル)−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３７．２ｇ、０．１５２ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（９．１ｇ、０．５当量）の乾燥ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）懸濁液にＲＴで加えた。８時間後に、該固体をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮し、ＤＣＭおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（０、１、１．５、２、２．５、３％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる逐次勾配溶出）により、油状物の標題化合物（２０．７３ｇ、８１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃＋D₂O) δ 2.59-2.76 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.17 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.79 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.13 (m, 1H); ＭＳ: ３３８ (M+H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: ０．６７分（YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム、３分勾配、４ｍＬ／分）。

Ｃ．１−(２−ニトロベンゼンスルホニル)−(６Ｓ)−[１,４]ジアゼパン−６−オールの製造
Ｎ−[２−(｛２Ｓ｝−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２０．７３ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７３ｇ、３当量）の乾燥アセトニトリル（６００ｍＬ）懸濁液をＮ_２雰囲気下、６０℃で６．５時間加熱した。該固体をろ過によって除去し、次いで該溶媒を該ろ液から除去した。該残渣を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして該溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（０、１、２、３、４％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる逐次勾配）により、油状物の標題化合物（５．６８ｇ、３１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃＋D₂O) δ 2.3 (br. s, 2H), 2,85 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 7.68 (m, 3H), 8.00 (m, 1H); ＭＳ: ３０２ (M+H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: ０．５６分（YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム、３分勾配、４ｍＬ／分）。

Ｄ．４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチルエステルの製造
粗５−ブロモメチル−クロロピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１５．３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、氷浴中で冷却し、そして酢酸（１７．８ｍＬ、５当量）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（５４．３ｍＬ、５当量）を加えた。該反応容器を該浴から取り出し、そしてＲＴで１８時間撹拌した。該沈降物をろ過によって除去し、そして得られたろ液をヘキサン（２５０ｍＬ）を用いて希釈した。このものを水（２×１２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空下で濃縮して、粘性の褐色油状物を得て、このものは放置すると固化した。黄色結晶性固体の純粋な酢酸４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチルエステルの試料を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを用いる勾配溶出）によって得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.09 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。次いで、該粗酢酸４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチルエステルをアセトニトリル（３００ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを炭酸水素ナトリウム（２６．２ｇ、５当量）および（１８．１ｇ、１．２当量）を用いて処理した。ＲＴで２０時間撹拌後に、該混合物を真空下で濃縮し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解した。このものを水洗し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して暗着色固体を得た。このものをアセトニトリルから結晶化させて、標題化合物（１０ｇ）を得た。該母液をシリカゲルクロマトグラフィー精製（７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて溶出）を行なって、別の純粋な物質（８ｇ）（総収率は６７％）を得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 2.16 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 6.90 (bm, 2H), 7.35-7.22 (bm, 3H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.42 (s, 1H); ＭＳ: ４３１(M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間＝２．５９分（YMC Xterra 4.5×50mm S7 C18 カラム、３分勾配、４ｍＬ／分）。

Ｅ．１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−４−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−(６Ｓ)−[１,４]ジアゼパン−６−オールの製造
加圧容器中の酢酸４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチルエステル（８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−[１,４]ジアゼパン−６Ｒ−オール（６０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）混合物を、１０２℃で１７時間加熱した。該溶媒を除去後に、該残渣をＤＣＭ中に溶かし、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。該溶媒を除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜２％２ＭＮＨ_３のＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（１．１４ｇ、８５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.87-3.08 (m, 5H), 3.36-3.60 (m, 4H), 3.97-4.05(m, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.82 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.21-7.25 (m,1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.47-7.49 (m,1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 11.02 (s, 1H)。ＭＳ: ６７２ (M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: １．３７分（勾配時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、Xterra C18 S7、3.0×50mm C18 S7カラム）。

Ｆ．１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−(６Ｒ)−[１,４]ジアゼパン−６−オールの製造
ベンゼンチオール（５４ｍｇ、２当量）を、窒素下で１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−４−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−(６Ｓ)−[１,４]ジアゼパン−６−オール（１６４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、５当量）の無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に加えた。ＲＴで５０分間撹拌後に、該固体をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮し、そしてＤＣＭおよび水の間で分配した。それらの有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして溶媒を除去した。円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜５％２ＭＮＨ_３のＭｅＯＨを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（１０９ｍｇ、９２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.69-2.77 (m, 2H), 2.84-3.03 (m, 6H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 5.55 (s, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, 2.5 Hz), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 11.54 (s, 1H)。ＭＳ: ４８７ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １８．８６分（Chiralpak AD 4.6×250mmカラム、０．０５％ジエチルアミンのＥｔＯＨを用いて２５分間溶出、流速は０．７ｍＬ／分）。

実施例７９

シクロプロパンスルホン酸(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボニル)−アミド
ＮａＯＨ水溶液（２．１ｍＬ、１．０Ｎ）を、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２ｍＬ）の混合物中、１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（３５２ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後に、該反応混合物をＲＴまで昇温させ、そして終夜撹拌し続けた。塩酸（２．１ｍＬ、１．０Ｎ）を滴下し、そして該反応液をＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして該溶媒を除去して、固体の１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−ピペリジン−４−カルボン酸（３２９ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８４％）が残って、このものはそのまま使用した。該粗酸（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、１,１'−カルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に加え、そしてこのものを３０分間加熱還流した。ＲＴまで冷却後に、シクロプロピルスルホンアミド（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４当量）を加え、続いてＤＢＵ（５０μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を用いて希釈し、ｐＨが４．０の緩衝液（９ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、１〜５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（５８ｍｇ、５７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.98-1.00 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.81-6.97 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 11.82 (bs, 1H)。ＭＳ: ６０３．７ (M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: １．２１分（勾配時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム）。

実施例８０

(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イルメタノン
粗１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）混合物を、ＲＴで０．５時間撹拌した。ピペラジン（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして６４時間後に、該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（１ｍｍシリカゲルプレート、１〜５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（１１ｍｇ、１３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.67-1.80 (m, 4H), 1.96-2.09 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 11.87 (br, 1H)。ＭＳ: ５６８．６７ (M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: １．０３分（勾配時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム）。

実施例８１

３−(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ)−プロピオニトリル
アクリロニトリル（０．２ｍＬ、３０当量）を、[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＲＴで加えた。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（１ｍｍシリカゲルプレート、０〜２％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（４０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ: ５２４ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ０．９９分（Xterra 3.0×50 mm S7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８２

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−｛５−[４−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル｝−アミン
メチルビニルスルホン（０．０１１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＲＴで加えた。終夜撹拌後に、標題化合物（５４ｍｇ、９４％）をろ過によって集め、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、そして乾燥した。ＭＳ: ５７７ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ０．９８分（Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８３

Ｎ−(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル)−アセトアミド
無水酢酸（２５μＬ、２．３当量）を、[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物に窒素下、０℃で加えた。１時間後に、該反応液を氷浴から取り出し、そして該混合物をＲＴで終夜撹拌した。該溶媒を除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶かし、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜３％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（４１ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ: ５１３ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．１２分（Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８４

Ｎ−(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−アセトアミド
アセトキシアセチルクロリド（４６ｍｇ、２当量）を、[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１μＬ、３当量）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で滴下した。０℃で３時間およびＲＴで１時間撹拌後に、そのものをＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜２％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の酢酸(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−メチルエステル（７３ｍｇ、７５％）を得た。このエステルのＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．３８ｍＬ、３当量）を用いて処理した。ＲＴで２時間後に、そのものをＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜３％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（４７ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ: ５２９ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．３７時間（YMC Xterra ODS S7 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８５

２−(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ)−エタノール
封管中、[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（１８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および[１,３]ジオキソラン−２−オン（３５２ｍｇ、１０当量）混合物を、１００℃で３．５時間加熱した。該標題化合物を、円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜３％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（４３ｍｇ、２１％）を得た；ＭＳ: ５１５ (M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: １．２９分（YMC Xterra ODS S7 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８６

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
バイアル中の(５−ベンゼンスルフィニルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン（１．２ｇ、３０当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Personal Chemistry's Smith Creator）中に入れ、そしてこのものを１５０℃で２０分間照射した。ギ酸エチル（３ｍＬ）を上記の混合物に加え、そして照射を１３５℃で３０分間続けた。該反応混合物を濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ精製により、Ｎ−(１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル)−ホルムアミド（７１ｍｇ、３６％）を得た。このものを乾燥ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものをＬｉＡｌＨ_４の撹拌溶液（１Ｍエーテル溶液、０．５７ｍＬ、４当量）に滴下した。２０時間後に、水（０．５ｍＬ）をゆっくりと加え、そして標題化合物（１６ｍｇ、２３％）を、プレパラティブＨＰＬＣによって単離した。ＭＳ: ４８５ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．０２分（Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８７

[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１-イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、２当量）を、[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、酢酸（３μＬ）および３７％ホルムアルデヒド（７μＬ、２当量）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。０．５時間後に、該反応液を氷浴から取り出し、更なる４時間後に、ＤＣＭを用いて希釈し、そして飽和ＮａＣＯ_３溶液を用いてアルカリ性とした。該有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして該溶媒を除去した。該標題化合物（４ｍｇ、８％）を、プレパラティブＨＰＬＣによって単離した。ＭＳ: ４９９ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．０４分（YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８８

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−｛５−[(メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ)−メチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル｝−アミン
同様に、４−(｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−アミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−(｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−メチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換し、このものを０℃で１時間、ＴＦＡを用いて処理して、固体の標題化合物（総収率は３７％）を得た。ＭＳ: ４８５ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ０．９５分（YMC 3.0×50mm S7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例８９

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−｛５−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル｝−アミン
封管中の１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５９ｍｇ、３当量）および塩化アンモニウム（４８ｍｇ、３当量）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、ＤＣＭを用いて希釈し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー（２ｍｍシリカゲルプレート、２〜７％２ＭＮＨ_３のＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、固体の標題化合物（３８ｍｇ、２４％）を得た；ＭＳ: ５２４ (M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: １．１３分（Xterra 3.0×50mm S7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例９０

[５−(６,６−ジフルオロ−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン

Ａ．６,６−ジフルオロ−[１,４]ジアゼパンの製造
テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸（０．７５ｇ、０．０５当量）を、１,４−ビス−(トルエン−４−スルホニル)−[１,４]ジアゼパン−６−オール（１３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、SaariらによるJ. Org. Chem., 1971, 36, 1711）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．３８ｇ、１．５当量）および粉砕した４Ａモレキュラーシーブ（２０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。１．５時間後に、このものを短いシリカゲルカラム上に注ぎ、そして１０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ混合物を用いて溶出して、白色固体の１,４−ビス−(トルエン−４−スルホニル)−[１,４]ジゼパン−６−オン（８．９ｇ、６０％）を得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 2.44 (s, 6H), 3.71 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 7.32 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 4H, J = 8.1 Hz)。このケトン（８．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液を、アセトン／ドライアイス浴中で冷却し、そしてＤＡＳＴ（８．４ｍＬ、３当量）を５分間かけて加えた。該反応液をＲＴまで昇温させ、２０時間後に、そのものを氷浴中で冷却し、そして水を滴下して、過剰量の試薬を分解した。該水相のｐＨをＮａＯＨ水溶液を用いて１０にまで調節し、そして更なるＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして該溶媒を除去した。該残渣をアセトン／水から結晶化させて、ふわふわとした白色結晶の６,６−ジフルオロ−１,４−ビス−(トルエン−４−スルホニル)−[１,４]ジアゼパン（６．４７ｇ、６９％）を得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 2.44 (s, 6H), 3.41 (s, 4H), 3.68 (t, 4H, J = 12.3 Hz), 7.33 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 4H, J = 8.0 Hz)。３０％ＨＢｒのＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中のジフルオリド（３．４１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびフェノール（２．９ｇ、４当量）溶液を、６０℃で６時間加熱した。該反応液を濃縮し、そして該残渣をエタノール中で懸濁して、黄褐色固体の６,６−ジフルオロ−[１,４]ジアゼパンのビス−ＨＢｒ塩（１．８２ｇ、７９％）を沈着させた。この塩（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ水溶液（０．４１ｍＬ、１０Ｎ、２当量）を撹拌しながら加えた。得られた溶液をVarian Mega Bond Elut SCXカートリッジを通して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によって溶出した。６,６−ジフルオロ−[１,４]ジゼパンを、ＳＣＸカートリッジから２ＮＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）を用いて溶出した。溶媒を除去することにより、油状物（２１１ｍｇ、７６％）を得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 2.93 (s, 4H), 3.21 (t, 4H, J = 13.9 Hz)。

Ｂ．[５−(６,６−ジフルオロ−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミンの製造
メタンスルホン酸無水物（１１４ｍｇ、３．２当量）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液を、窒素下、０℃で｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル｝−メタノール（７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に加え、続いてトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、５当量）を加えた。０℃で１時間撹拌後に、６,６−ジフルオロ−[１,４]ジアゼパン（８２ｍｇ、３当量）および１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波反応器（Personal Chemistry's Smith Creator）に移し、そして６５℃で５０分間照射した。該溶媒を除去し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ精製により、固体の標題化合物（２９ｍｇ、２９％）を得た：ＭＳ: ５０７ (M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: １．４７分（YMC Xterra ODS S7 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例９1

(±)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(６−フルオロ−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
６−フルオロ−[１,４]ジアゼパン（ZieglerらによるJ. Med. Chem., 1990, 33, 142）を用いる上記のカップリング方法後に、固体の標題化合物（収率は２６％）を得た。ＭＳ: ４８９ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．３３分（YMC Xterra ODS S7 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例９２

１−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−[１,４]ジアゼパン−６−オン
実施例７４に記載する通り、４−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−６−ヒドロキシ−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸化により、４−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−６−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、このものをＴＦＡを用いて脱保護して、固体の標題化合物（総収率は６１％）を得た。ＭＳ: ４８５ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．０１分（Xterra S7 3.0×50mmS7 C18カラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例９３

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
５−ブロモメチル−４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１０当量）およびＮａＨＣＯ_３（４２ｍｇ、２当量）の乾燥ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）懸濁液を、Ｎ_２下、ＲＴで３日間撹拌し続けた。１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（５４ｍｇ、０．９当量）および更なるＮａＨＣＯ_３（４２ｍｇ、２当量）を加え、そして該反応液を終夜撹拌し続けた。該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。該溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜３％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、発泡体の４−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ、３３％）を得た。このものを、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）混合物を用いて４０分間処理し、次いで該溶媒を除去した。該残渣をＤＣＭ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、油状物の純粋なアミン（１１ｍｇ、２９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.1-1.3 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.44 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.85 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.70 (s, 1H)；ＭＳ: ４８６ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．３５分（YMC S7 C18, 3.0×50mm、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例９４〜１１６
以下のエーテルアナログを、実施例９３に記載の方法を用いて製造した。出発アルコールがＢｏｃ保護基を有しない場合には、該脱保護工程を省いた。１級または２級アミノ基を有するアルコールを第１に、一般的な文献方法（T. GreeneおよびP. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis, ３版）に従って、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いてそれらのＮ−Ｂｏｃ誘導体に変換した。

実施例１１７

([１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(｛２Ｓ｝−モルホリン−２−イルメトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン

Ａ．｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル｝−メタノールの製造
アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）混合物中、粗５−ブロモメチル−４−クロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（３．６９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２．５１ｇ、２当量）混合物を、Ｎ_２雰囲気下で３日間撹拌した。このものを、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて処理し、次いで１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（３．２４ｇ、０．９０当量）およびＮａＨＣＯ_３（１ｇ）を用いて処理し、そしてＲＴで１８時間撹拌し続けた。この反応液をろ過し、そして該ろ過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を濃縮し、そして該残渣のシリカゲルクロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて溶出）により、黄褐色固体の標題化合物（３．７８ｇ、収率６５％）を得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 3.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)；ＭＳ: (M＋H^＋); ＨＰＬＣ保持時間: ２．３８分（YMC C18 S5, 3.0×50mm、４分勾配、４ｍＬ／分）。

Ｂ．([１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(｛２Ｓ｝−モルホリン−２−イルメトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミンの製造
チオニルクロリド（１８μＬ、１．１当量）を、｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル｝−メタノール（８０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＲＴで加えた。１２分後に、(２Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５．３ｍｇ、１．５当量、H. YanagisawaらによるHeterocycles, 1993, 35, 105）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３９．５μＬ、１．１当量）を加えた。ＲＴで７２時間後に、該溶媒を除去し、そして該残渣のシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる勾配溶出）により、２−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシメチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、収率５０％）を得た：ＭＳ: ５８８ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ２．６９分（Xterra C18 S5, 3.0×50mm、３分勾配、４ｍＬ／分）。この物質のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を用いて処理した。９０分後に、該溶媒を除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶解した。このものを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて洗浄し、そして該有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして該溶媒を除去した。プレパラティブＨＰＬＣによる精製、次いで円形クロマトグラフィー精製（１ｍｍシリカゲルプレート、０〜３％ＮＨ_３（２ＮＭｅＯＨ溶液）のＤＣＭを用いる勾配溶出）により、標題化合物（３０ｍｇ、収率は６０％）を得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 2.84-2.58 (m, 4H), 3.65-3.35 (m, 4H) 3.65-3.35 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)；ＭＳ: ４８８ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．６５分（Xterra C18 S5, 3.0×50mm、３分勾配、４ｍＬ／分）。

実施例１１８

[トランス−５−(４−アミノ−シクロヘキシルオキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン
該標題化合物を、同様な方法で(トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した；ＭＳ: ４８６ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ２．１３分（Xterra C18 S5, 4.6×50mm、３分勾配、４ｍＬ／分）。

実施例１１９

[５−(２−アミノ−２−メチル−プロポキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン
バイアル中の酢酸４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５６ｍｇ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（６２μＬ、１．５当量）の乾燥アセトニトリル（０．２ｍＬ）混合物を、マイクロ波（Personal Chemistry's Smith Creator）中に入れ、そして１０９℃で１０分間照射した。該溶媒を除去し、そして該残渣を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶かし、そして０℃まで冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、１．５時間後に、該溶媒を除去した。該残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして該溶媒を除去した。円形クロマトグラフィー精製（１ｍｍシリカゲルプレート、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭを用いる勾配溶出）により、標題化合物（１３ｍｇ、収率１２％）を得た；ＭＳ: ４６０ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．３４分、YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例１２０
(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−[５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]アミン

５−ブロモメチル−４−クロロ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（７５ｍｇ、４．４当量）の２−メトキシエタノール（１．０ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ_２下、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水を用いて抽出し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。該溶媒を除去することにより、油状物の４−クロロ−５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（４１ｍｇ、８４％）が残った。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.40 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.16 (s, 1H)。４−クロロ−５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３ｍｇ、２当量）および１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（４．５ｍｇ、１当量、このものはベンジルクロリドを使用する以外は、１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンと同様な方法で製造する）の乾燥ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）懸濁液を、ＲＴで２時間撹拌し続けた。該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。該溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー（１ｍｍシリカゲルプレート、０〜１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、油状物の生成物（１．８ｍｇ、２１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.16 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.1-7.5 (m, 8H), 7.88 s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); ＭＳ: ４２９ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: ２．５８分（YMC C18 S5, 4.6×50mm、３分勾配（０％溶媒Ｂから出発し、そして７０％溶媒Ｂで終わる）、４ｍＬ／分）。

実施例１２１

[５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−(１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アミン
４−クロロ−５−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（２４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（４２ｍｇ、５当量）および１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（２２ｍｇ、１当量、このものは２−ピコリルクロリドを使用する以外は、１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンと同じ方法で製造する）の乾燥ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）懸濁液を、ＲＴで１時間撹拌し続けた。該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（１ｍｍシリカゲルプレート、０〜１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、油状物の生成物（４．８ｍｇ、１１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.26 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.59 (m, 1H), 9.65 (s, 1H); ＭＳ: ４２９ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．３０分（YMC ODS-A C18 S7, 3.0×50mm、２分勾配（０％溶媒Ｂを出発とし、そして７０％溶媒をＢで終わる）、５ｍＬ／分）。

実施例１２２

｛５−[(３Ｒ)−３アミノ−ピロリジン−１−イルメチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル｝−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン
封管中、(５−ベンゼンスルフィニルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および(３Ｒ)−３−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン（３８０ｍｇ、１０当量）の混合物を、１３０℃で３５時間加熱した。該反応混合物をＤＣＭ中に溶かし、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去後に、残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶かし、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。該溶媒を除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶解し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、１〜５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、油状物の標題化合物（１３ｍｇ、１４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.49 (br s, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.58 (s, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.8-7.6 (m, 7H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 2 Hz); ＭＳ: ４５７ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．１５分（YMC Xterra ODS S7 C18, 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例１２３〜１２７
以下の実施例は、実施例１２２と同じ方法で製造した。

実施例１２８

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(４−シアノメチル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
ブロモアセトニトリル（０．０２８ｍＬ、４当量）を、氷冷した５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５５ｍＬ、４当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。このものを１時間撹拌し続け、次いで氷浴から取り出した。終夜放置後、該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭを用いる勾配溶出）により、油状物の標題化合物（４９ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ: ５１０ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．１７分（YMC S7 C18, 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例１２９

［１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−｛５−[４−(２−メタンスルホニル−エチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル｝−アミン
メチルビニルスルホン（０．０４２ｍＬ、４当量）を、５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。終夜撹拌後に、該溶媒を除去し、そして円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭによる勾配溶出を使用）により、油状物の標題化合物（５４ｍｇ、９３％）を得た; ＭＳ: ５７７ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．０８分（YMC S7 C18, 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例１３０

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−｛５−[４−(２−シアノ−エチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル｝−アミン
アクリロニトリル（０．３０２ｍＬ、４５当量）を３回に分けて、５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＲＴで２日間かけて加えた。溶媒を除去し、そして円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭによる勾配溶出を使用）により、油状物の標題化合物（３４ｍｇ、６４％）を得た; ＭＳ: ５２４ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．０８分（YMC S7 C18, 3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例１３１

２−(４−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−エタノール
５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．０１９ｍＬ、１．５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３５ｍｇ、２．５当量）のＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）混合物を、終夜加熱還流した。次いで、該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、そして円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭによる勾配溶出を使用）により、油状物の標題化合物（２１ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ: ５１５ (M＋H)^＋ＨＰＬＣ保持時間: １．１５分（YMC Xterra ODS S7 C18、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例１３２

[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(４−メタンスルホニル−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン
メタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、４当量）を、氷冷した５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、４当量）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に加えた。このものを１時間撹拌し続け、次いで氷浴から取り出した。終夜放置後に、該反応液をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、続いて円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜２％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭによる勾配溶出を使用）により、油状物の標題化合物（２２ｍｇ、５４％）を得た; ＭＳ: ５４９ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．２６分（YMC Xterra ODS S7 C18、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

実施例１３３

１−(４−｛４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−プロパン−１,２−ジオン
ピルビン酸（０．００８ｍＬ、１当量）および５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を−１６℃まで冷却し、そしてジシクロヘキシルジカルボジイミド（２２ｍｇ、１．１当量）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。このものを、ＲＴまでゆっくりと昇温させ、そして終夜撹拌し続けた。該反応液をろ過し、そして溶媒を該ろ液から除去した。該残渣の円形クロマトグラフィー精製（２ｍｍシリカゲルプレート、０〜２％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭによる勾配溶出を使用）により、油状物の標題化合物（８ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ: ５４１ (M＋H)^＋; ＨＰＬＣ保持時間: １．２７分（YMC Xterra ODS S7 C18、3.0×50mmカラム、２分勾配、５ｍＬ／分）。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒは、ＳＲ^２、ＳＯＲ^２、ＳＯ_２Ｒ^２、ＯＲ^２、およびＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選ばれ；
Ｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、へテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれるか；または、
Ｒ^３およびＲ^４は一緒になって、適宜置換された単環式の４〜８員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロ環、または適宜置換された二環式の７〜１２員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロ環を形成し得る］
で示す化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１は、ベンゼン、フルオロ置換ベンゼン、およびピリジンからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１はフルオロ置換ベンゼンである、請求項２記載の化合物。
Ｒはエーテルである、請求項３記載の化合物。
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−(５−イミダゾール−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)−アミン；
１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
２−(４−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペラジン−１−イル)−エタノール；
１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−(３Ｒ)−ピロリジン−３−オール；
(１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペリジン−４−イル)−メタノール；
１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペリジン−４−オール；
(２Ｒ)−３−({４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−アミノ)−プロパン−１,２−ジオール；
２−({４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−アミノ)−エタノール；
１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(４−シアノメチル−シクロヘキシルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
[５−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−((３Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
４−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；
４−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペラジン−２−オン；
２−({４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−アミノ)−２−メチル−プロパン−１,３−ジオール；
２−({４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−アミノ)−プロパン−１,３−ジオール；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール]−５−イル]−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル)アミン；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−{５−[４−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル}−アミン；
１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−[１,４]ジアゼパン−５−オン；
[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
(＋)−[５−(シス−４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
(＋)−[５−(トランス−４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペリジン−４−オン；
(１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−(＋)−[１,４]ジアゼパン−６−オール；
１−[４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル]−(６Ｒ)−[１,４]ジアゼパン−６−オール；
２−(１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−ピペリジン−４−イルアミノ)−エタノール；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
[５−(６,６−ジフルオロ[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
(＋)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(６−フルオロ−[１,４]ジアゼパン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
１−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル｝−[１,４]ジアゼパン−６−オン；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
２−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシ}−エタノール；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(ピペリジン−３−イルメトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
３−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシ}−プロパン−１,２−ジオール；
[５−(４−アミノ−ブトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
[５−(４−アミノ−プロポキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
([１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−({２Ｓ}−モルホリン−２−イルメトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
[トランス−５−(４−アミノ−シクロヘキシルオキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
[５−(２−アミノ−エトキシメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
３−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメトキシ}−プロパン−１−オール；
{５−[(３Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル}−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；
[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(ピペリジン−４−イルアミノメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
(＋)−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−[５−(ピペリジン−３−イルアミノメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−アミン；
[５−(４−アミノメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−イル]−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アミン；および
２−(４−{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イルメチル}−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−エタノール
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。