JP4229701B2 - β−ラクタム化合物及びその製造方法並びにこれを含有する血清コレステロール低下剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、新規β−ラクタム化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する血清コレステロール低下剤に関する。
背景技術
高コレステロール血症は、動脈硬化性疾患の大きなリスクファクターであることが知られており、現代の死因の上位を占める心疾患との関連性も報告されている（例えば、Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９８４，２５１，３５１及び３６５）。近年、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が血清コレステロール低下剤として臨床使用されている。しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は強力な血清コレステロール低下作用を有してはいるものの、安全性に問題があるとも考えられている（例えば、Ｍｅｖａｃｏｒ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４９ｔｈ ＥＤ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５，１５８４）。このため、高活性で、より安全な血清コレステロール低下剤が求められている。
天然物の配糖体の中には、血清コレステロール低下作用を有する化合物が報告されている（例えば、Ｍ．Ａ．Ｆａｒｂｏｏｄｎｉａｙ Ｊａｈｒｏｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９３，５６，９８９．，Ｋ．Ｒ．Ｐｒｉｃｅ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｓａｐｏｎｏｎｓ ｉｎ Ｆｏｏｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｓｔｕｆｆｓ．ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，２６，２７）。これらの配糖体は、小腸内でのコレステロールの吸収を防ぐことにより、血清コレステロールを低下させると推測されている（例えばＰ．Ａ．ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１９３５）。また、血清コレステロールを低下させるβ−ラクタム化合物も報告されている（例えば、Ｓ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，９７３，Ｂ．Ｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２９Ｂ，１１３４．メルク社ＵＳＰ４９８，３５９７）。
これらのβ−ラクタム化合物は、それ自身、弱いコレステロール吸収阻害作用を有するが、グルクロン酸抱合を受けることにより更に強力なコレステロール吸収阻害作用を示す。β−ラクタム化合物は、経口投与されると、その多くは小腸からの吸収過程で速やかにグルクロン酸抱合を受け、Ｏ−グルクロン酸抱合体となり、肝臓を通って胆管より小腸に分泌される。このβ−ラクタム化合物−Ｏ−グルクロン酸抱合体は、作用部位である小腸上皮に留まり、コレステロールの吸収を阻害する（例えば、Ｍ．ｖａｎ Ｈｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｐｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，１７４８，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９７，２８３，１５７）。
前出のβ−ラクタム化合物が、グルクロン酸抱合されることにより小腸においてコレステロール吸収阻害作用を示すことから、予め、同一分子内に、β−ラクタム構造といくつかの糖とを−Ｏ−結合させた化合物のコレステロール低下作用も報告されている（例えばＷ．Ｄ．Ｖａｃｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，３１３）。しかし、経口投与された場合、この化合物は小腸に存在するグリコシダーゼにより容易に−Ｏ−グリコシド結合が加水分解されて、小腸でのコレステロール吸収阻害作用が減弱することが予想される。作用部位が小腸上皮であることを考えると、より良いコレステロール吸収阻害剤としては、小腸のみに作用して、高い活性と長い持続性を有することが必要である。このことは、化合物が小腸で吸収されることにより副作用を発現する可能性が高いため、小腸で吸収されず、小腸上皮にてコレステロール吸収阻害作用を発現した後、そのまま体外に排泄されることも意味している。
本発明は上記の事情に鑑みなされたもので、同一分子内にβ−ラクタム構造とグルコシダーゼによる代謝、酸又は塩基による加水分解に安定なＣ−配糖体部分を有する血清コレステロール低下剤を提供すること、すなわち血清コレステロール低下剤として有用なβ−ラクタムとＣ−配糖体とのハイブリッド分子を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、上記した従来技術を踏まえて、β−ラクタム化合物をグリコシダーゼによる代謝、酸又は塩基による加水分解に安定な糖誘導体として有用なＣ−配糖体（例えばＲ．Ｊ．Ｌｉｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９９１３，Ｄ．Ｅ Ｌｅｖｙ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃ−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｅｅ；Ｏｘｆｏｒｄ，１９９５．，Ｈ．Ｈ．Ｄ．Ｐｏｓｔｅｍａ，Ｃ−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９５）としたハイブリッド分子とすることで、（１）小腸に存在するグルコシダーゼによる代謝に安定であることから、長時間小腸上皮に留まることが可能であり、（２）小腸上皮からの吸収がわずかとなり、副作用が軽減されるものと考えた。そこで、本発明者らは新規β−ラクタム化合物について、血清コレステロール低下剤の創製を目的に研究を行った結果、一般式（Ｉ）で示される新規β−ラクタム化合物が、優れた高コレステロール低下作用を有することを見い出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、次式の一般式（Ｉ）：
［式中、Ａ１、Ａ３及びＡ４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１、次式（ｂ）：
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基である。）
で示す基、又は次式（ａ）：
〔式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１基又は−ＣＯ２−Ｒ１基、Ｒ３は−ＯＨ基又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１基、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｋＲ５（ＣＨ２）ｌ−（但し、ｋとｌは０又は１以上の整数であり、ｋ＋ｌは１０以下の整数である。）、またＲ５は結合を表し、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、カルボニル基又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。〕で示す基であり、Ａ１、Ａ３及びＡ４のいずれか１つは必ず上記（ａ）式で示す基である。
Ａ２は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のヒドロキシアルキル鎖又はＣ１〜Ｃ５のカルボニルアルキル鎖である。
ｎ、ｐ、ｑ及びｒは０、１又は２の整数を表す。］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩の製造法である。また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する血清コレステロール低下剤である。更に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物とβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用による血清コレステロール低下剤である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、無機塩基の塩としてナトリウム塩やカリウム塩等、有機酸塩としてコハク酸、マレイン酸、トシル酸、酒石酸等が挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物はそのままで、或いは公知の製剤技術により、粉剤、顆粒剤、錠剤、或いはカプセル剤に製剤化されて、経口的に投与できる。また、直接腸への投与や坐剤、注射剤等の形で非経口的な投与が可能である。投与量は患者の症状、年齢、体重等により異なるが、例えば成人１日あたり０．０１〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより血清コレステロール低下効果が期待される。また、一般式（Ｉ）で示される化合物とβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用によって、血清コレステロール低下作用が増強すると考えられる。β−ラクタマーゼ阻害剤は、細菌によるβ−ラクタム環の分解を阻害する薬剤であり、クラブラン酸などが用いられる
以下に本発明の化合物を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明に含まれる具体的な化合物として、下記の化合物が挙げられる。
（１）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（２）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（３）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（４）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−クロロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（５）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（６）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（７）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（８）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（９）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（１０）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（１１）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（フェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（１２）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アゼチジン−２−オン
（１３）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（１４）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−アゼチジン−２−オン
（１５）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アゼチジン−２−オン
（１６）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝フェニル−１−フェニルメチル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（１７）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニルメチル］−３，４，５−トリヒドロキシペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
（１８）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
（１９）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
（２０）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
（２１）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
（２２）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（２３）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（２４）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン
（２５）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（２６）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（２７）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（２８）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（２９）４−［（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−２−オキソアゼチジニル］安息香酸
（３０）４−［（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−オキソアゼチジニル］安息香酸
（３１）４−［（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］安息香酸
（３２）３−［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（３３）（４Ｓ，３Ｒ）−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（３４）（４Ｓ，３Ｒ）−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（３５）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（３６）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン
（３７）（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（３８）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（３９）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４０）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４１）３−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛（（５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（４２）４−［３−（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−２−オキソアゼチジニル］安息香酸エチルエステル
（４３）４−（４−｛（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）（４Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−アゼチジン−２−オン
（４４）３−（３−フェニルプロピル）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛（５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（４５）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテン｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４６）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４７）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−プロペン−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４８）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロピル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４９）３−（（３Ｓ）−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピル）（４Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５０）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシプロピル−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５１）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ−２−プロペン−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５２）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−ブテン−４−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５３）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ブチル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５４）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−ペンテン−５−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５５）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ペンチル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５６）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル−２−イル｝フェニル−１−（フェニル）アゼチジン−２−オン
（５７）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル−２−イル｝フェニル−１−（４−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン
（５８）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（カルボキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル−２−イル｝フェニル−１−（フェニル）アゼチジン−２−オン
以下の表１〜１２に本発明の化合物を構造式で例示する。なお、比旋光度の記載のある化合物については光学活性体として合成したか或いは光学分割して比旋光度を測定した。
以下に、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造例を挙げる。
製造例１
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が−ＣＨ２−である化合物の製造例。
（ａ）テトラベンジルグルクロノラクトン（１−１）にＴｅｂｂｅ反応剤（例えば、Ｔ．Ｖ．Ｒａｊａｎｂａｂｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，５４５８）を作用させて得られる化合物（１−２）を出発原料として、化合物（１−３）と鈴木カップリング反応（例えば、Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，１４０６）を行い、続いて脱シリル化反応により、化合物（１−４）で示される化合物を得る。
（ｂ）化合物（１−４）のヒドロキシ基を酸化して、アルデヒド化合物（１−５）で示される化合物を得る。
（ｃ）アルデヒド化合物（１−５）とアミン化合物（１−６）とをモレキュラーシーブス、トシル酸（ＴｓＯＨ）存在下縮合させてイミン化合物（１−７）で示される化合物を得る。
イミン化合物（１−７）に化合物（１−８）を加え、塩基存在下加熱還流してスタウディンガー反応させてβ−ラクタム体を得る。尚、この反応で塩基としてｎＢｕ３Ｎを用いると、トランス体のβ−ラクタム体を、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）を用いるとシス体のβ−ラクタム体を得る。
また、系中に不斉リガンド等を加えることで不斉β−ラクタムを得ることもできる（例えば、Ｈａｆｅｚ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２（２５），３９６３−３９６５）。
続いて接触還元により、脱ベンジル化反応し化合物（１−９）で示される化合物を得る。
（ｄ）化合物（１−９）をアセチル化反応させて化合物（１−１０）を得る。
（２）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が−ＣＨ２−である化合物の製造例。
化合物（１−１１）に対し、グリニャール試薬（１−１２）を反応させ、化合物（１−１３）を得た（例えばＭ．Ｆ．Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，１５（６），７６３，Ｃ．Ｄ．Ｈｕｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９４５，６７，１９７２，Ｈ．Ｔｏｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，４０９）。又は化合物（１−１）に対して、同様にグリニャール試薬（１−１２）を反応させた後、生じた水酸基をトリエチルシリルハイドライドで除去するか、トシル基やハロゲン等の脱離基として塩基で処理し、オレフィンとした後接触還元等で、化合物（１−１３）を得た。化合物（１−１３）にＭｇを作用させグルニャール試薬とした後、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を作用させると化合物（１−１４）が、又、Ｍｇを作用させた後ドライアイス（ＣＯ２）を作用させると化合物（１−１５）が得られる。
得られた化合物（１−１４）又は（１−１５）は、製造例１−（１）−（ｃ）及び（ｄ）に従い、一般式（Ｉ）の合成中間体である。
製造例２
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が単結合である化合物の製造例。
テトラベンジルグルクロノラクトン（１−１）に化合物（２−１）を反応させた後、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを作用させ、化合物（２−２）で示される化合物を得る。（例えば、Ｊ．Ｈ．Ｌａｎｃｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｐｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４，４８３３）。化合物（２−２）は製造例１−（１）−（ｂ），（ｃ），（ｄ）に従い一般式（Ｉ）を得る合成中間体である。
（２）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が単結合である化合物の製造例。
化合物（１−１１）にグリニャール試薬（２−３）を反応させ、既知化合物（２−４）とする（例えばＦ．Ｍａｒｑｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ．Ｑｕｉｍ，，Ｓｅｒ．Ｃ．，１９８３，７９（３），４２８）。
（但しＸは前出に同じ。）
化合物（２−４）のメチル基をアルデヒドに変換し化合物（１−１４）とする（例えばＰ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，２４８９）。
化合物（１−１４）をＮａＢＨ４にて還元すると化合物（２−２）を得る。
製造例３
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が−ＯＣＨ２−である化合物の製造例。
（ａ）公知の方法（例えばＤ．Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ，，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，２５０１．，Ｐ．Ａｌｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，１２（２），２０９）により得られる化合物（３−１）と化合物（３−２）とをＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させ、化合物（３−３）で示される化合物を得る。
（ｂ）化合物（３−３）をＬｉＡｌＨ４によりメチルエステルをアルコールへと還元し、化合物（３−４）で示される化合物を得る。
化合物（３−４）は製造例１−（１）−（ｂ），（ｃ），（ｄ）に従い一般式（Ｉ）を得る合成中間体である。
製造例４
一般式（Ｉ）で、Ａ１，Ａ３及びＡ４のいずれかが次式（ｂ）：
である化合物の製造例。
化合物（４−１）に対し、２−ブロモイソ酪酸アルキルエステル（４−２）を炭酸カリウム存在下作用させ、続いて接触還元し、化合物を得るか、又は続いて水酸化リチウムにより、エステル部を加水分解して化合物（４−３）で示される化合物を得る。化合物（４−３）を脱保護して一般式（Ｉ）を得る。
製造例５
一般式（Ｉ）で、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである化合物の製造例。
化合物（５−１）をＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）にて酸化すると、化合物（５−２）を得る。
製造例６
化合物（６−１）と（６−２）をチオグリコシル化し化合物（６−３）とした。化合物（６−３）をスルホンへと酸化後、ランベルグ−ベックランド（Ｒａｍｂｅｒｇ−Ｂａｃｋｌｕｎｄ）反応（例えば、Ｐ．Ｓ．Ｂｅｌｉｃａｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，８２２５，及びＦ．Ｋ．／Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，，１９９８，３９，８１７９）し、化合物（６−４）とした。化合物（６−４）を接触還元後、ＴＢＡＦを作用させ、化合物（１−４）とした。化合物（１−４）は製造例１に従い一般式（Ｉ）を得る合成材料となる。
製造例７
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ３が−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である化合物の製造例。
化合物（１−１１）と化合物（７−１）とをルイス酸（例えばＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ，ＳｎＣｌ４，ＡｇＯＴｆ−Ｃｐ２ＨｆＣｌ２等）存在下、グルコシル化反応を行なうと、Ｏ−グルコシル化後、Ｃ−グルコシル化が進行し、化合物（７−３）を得る（例えば、Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，３２５）。化合物（７−３）は更にフェノール性水酸基部分をエステル化することで化合物（７−４）に変換出来る。化合物（７−３）と（７−４）は製造例１、３に従い一般式（Ｉ）の合成原料となる。
（但し、Ｘは前出に同じ。Ｚはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３，−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３などの脱離基を表す。）
（２）一般式（Ｉ）で、Ｒ３が−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である化合物の製造例。
上記の製造例７−（１）と同様にして得られる化合物（７−６）を脱保護して化合物（７−７）とした。化合物（７−７）の一つの水酸基をＴｆ基とした後、一酸化炭素存在下、増炭反応させ（例えば、Ｒ．Ｅ．Ｄｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，９０４）、化合物（７−３）を得る。化合物（７−３）は製造例７−（１）、製造例１及び３に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
また化合物（７−１１）を用いて化合物（１−１１）と同様のカップリングを行った後、アセチル基（Ａｃ）をハロホルム反応（例えばＳ．Ｋａｊｉｇａｅｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，６７４）にて化合物（７−３）とする方法もある。
（３）一般式（Ｉ）で、Ｒ３が−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である化合物の製造例。
化合物（７−９）に対し製造例７（１）に示すようにアリルＣ−グルコシル化反応させ、化合物（７−１０）を得る。化合物（７−１０）は製造例８に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
（但しＺは前出に同じ）
製造例８
光学活性体としての製造方法（Ｉ）
（ａ）Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（８−１）の水酸基をＥ．Ｗｕｎｓｃｈらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５８，９１，５４３）によりベンジル基で保護して化合物（８−２）とした。
化合物（８−２）のアミノ基をＢｏｃ化し、化合物（８−３）とした。
化合物（８−３）をＷ．Ｗ．Ｏｇｉｌｖｉｅらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，１５２１）により、カルボン酸部を増炭し化合物（８−４）とした後、脱Ｂｏｃ化し、化合物（８−５）とした。
このようにして得られた化合物（８−５）をＷ．Ｗ．Ｏｇｉｌｖｉｅらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，１５２１）により、β−ラクタムへと閉環させ、β−ラクタム（８−６）とした。
また、化合物（８−５）は以下のようにしても光学活性体として得ることが出来る。すなわち、化合物（８−７）に対し、光学活性体なアミノ誘導体（８−８）を酸触媒下、作用させ化合物（８−９）とする。化合物（８−９）を直接接触還元し、化合物（８−１１）とする。始めにオレフィン部を還元（例えばＮａＨＢ（ＯＡｃ），ＮａＢＨ４等）し、次に強酸（例えばＨＣＯ２Ｈ，Ｅｔ３ＳｉＨ等）を作用させ化合物（８−１１）としても良い（例えばＣ．Ｃｉｍａｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５５５７）。化合物（８−１１）は酸性条件下、ＢｎＯＨを作用させ、エステル交換反応させて化合物（８−５）とする。化合物（８−５）は、先程と同様な手法で化合物（８−６）とすることが出来る。
β−ラクタム化合物（８−６）をＤｏｍｉｎｉｃＭ．Ｔ．Ｃｈａｎらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９３３）によりＮ−アルキル化反応させた後、接触還元により脱ベンジル化し、化合物（８−１２）とした。
化合物（８−１２）をＣ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎらの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，１４０６）に従ってグルコース誘導体（１−２）と鈴木反応させて化合物（８−１３）とした。
化合物（８−１３）にＬＤＡを作用させた後、メチルアクリレートを作用させＣ−アルキル化反応させ化合物（８−１４）とした。
化合物（８−１４）のエステル部を酸クロライドとした後、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４，５１８１）により化合物（８−１６）とした。
化合物（８−１６）を脱ベンジル化し化合物（８−１７）とした後、化合物（８−１７）のケトン部をＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙらの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，７９２５）により不斉還元し化合物（８−１９）とする。
（ｂ）化合物（８−１３）にＬＤＡを作用させた後、化合物（８−２０）を作用させ化合物（８−２１）とする。化合物（８−２１）を接触還元して化合物（８−２２）とした。
尚、一般式（Ｉ）でＡ１が次式（ａ）：
の化合物、例えば化合物３９は製造例８に従い化合物（８−１５）に対応する次式（８−２３）：
を用いて合成することができる。また、一般式（Ｉ）でＡ４が次式（ａ）：
の化合物、例えば化合物３８は、製造例８に従い化合物（８−１２）に対応する次式（８−２４）：
を用いて合成することができる。
また、次式の化合物（８−２５）：
は酵素による光学分割を行うことで得ることができる（Ｓ．Ｊ．Ｆａｕｌｃｏｎｂｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，２６７９）。化合物（８−２５）は鈴木カップリング反応により上述と同様な方法で一般式（Ｉ）の原料となる。
製造例９
光学活性体としての製造例（ＩＩ）
化合物（９−１）と化合物（９−２）とをＫ．Ｔｏｍｉｏｋａらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｏｍ．，１９９９，７１５）により縮合させ化合物（９−３）で示される化合物を得る。化合物（９−３）を脱保護して一般式（Ｉ）を得る。或いは化合物（９−１）の代わりにシリルエノールエーテルを経由し、ルイス酸を用いて化合物（９−２）に付加して化合物（９−３）を得ることもできる。
製造例１０
光学活性体としての製造例（ＩＩＩ）
化合物（１０−１）と（９−２）とをＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，５２８７）により縮合させ、化合物（９−３）で示される化合物を得る。化合物（９−３）を脱保護して一般式（Ｉ）を得る。
製造例１１
光学活性体としての製造例（ＩＶ）
（Ｒ）−（＋）−２，１０−カンファースルタム（１１−１）と酸クロライド化合物（１１−２）とをアミド結合させ、化合物（１１−３）とする。化合物（１１−３）をＴｉＣｌ４、ＢＦ３・ＯＥｔ２等のルイス酸を用いてイミン化合物（１１−４）に付加反応させ、化合物（１１−５）とする。化合物（１１−５）に、ＢＳＡを作用させ、続いてＴＢＡＦ（ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライド）を作用させることでβ−ラクタム化合物（１１−６）を得る。
得られた化合物（１１−６）は製造例８と同様な方法で（８−１５）を得ることが出来る。
製造例８に従い、（１１−６）は一般式（Ｉ）の合成原料となる。また、化合物（１１−４）の代わりに化合物（１１−７）を用いると、同様な方法で化合物（１１−６）に対応する化合物（１１−８）を得る。
化合物（１１−８）に対し製造例７と同様な方法で化合物（１１−９）を得ることが出来る。
得られた化合物（１１−９）は製造例８に従い一般式（Ｉ）の合成原料となる。
製造例１２
化合物（１１−６）に文献記載の方法（Ｍａｓａｔａｋａ Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，４０９）に従い得られた化合物（１２−１）を用いて、Ｈｅｃｋ反応を行い化合物（１２−２）を得た。（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６８，９０，５５１８）得られた化合物（１２−２）は製造例８に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
また、得られた化合物（１２−２）を接触還元して、化合物（１２−３）を得た。得られた化合物（１２−３）は製造例８に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
製造例１３
化合物（１−１１）にルイス酸（ＢＦ３・ＯＥｔ２，ＺｎＣｌ２，ＡｇＯＴｆ等）存在下、化合物（１３−１）（Ｒ６は−Ｍｅ，−Ｂｒ，−ＣＨ２ＯＴＢＳ）を用いて、Ｃ−グリコシル化（例えばＫ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８４，１１５３）を行い、化合物（１３−２）を得た。得られた化合物（１３−２）のＲ６を、製造例１−（１）−（６）又は製造例１−（２）又は製造例２−（２）と同様にアルデヒドに変換した後、製造例１に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
製造例１４
化合物（１４−１）と化合物（１４−２）を鈴木カップリング反応、グリニャール反応等のカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０００，４４１５）あるいは塩基存在下でのアルキル化の後、脱保護により化合物（１４−３）を得た。
製造例１５
Ｄｈｅｉｌｌｙ．Ｌ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９９２，２２４，３０１）の方法に従って合成した化合物（１５−１）の還元、ハロゲン化により得られた化合物（１５、−２）を有機金属試薬（グリニャール試薬、有機亜鉛試薬など）に変換後、パラジウム、ニッケル錯体などの触媒存在下、化合物（１５−３）とカップリング、その後の環化反応により化合物（１５−４）を得る。
製造例１６
製造例１２と同様に化合物（１２−１）と化合物（１５−３）をＨｅｃｋ反応にてカップリングし、化合物（１６−１）を得ることができる。化合物（１６−１）は製造例１７に従い一般式（Ｉ）に変換できる。
製造例１７
化合物（１７−１）のカンファースルタムを水酸化リチウム等を用いて除去し、化合物（１７−２）として（カンファースルタムは回収し、再使用する）、次いでオキシ塩化リン等を無溶媒又は塩化メチレン、ジクロロエタン等の溶媒中反応させるか、或いはＤＣＣ（１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＤＥＰＣ（ジエチルホスホリルシアニド）等の縮合剤を塩基存在下、塩化メチレン、ＤＭＦ等の溶媒中反応させて環化し、一般式（Ｉ）を得る。また、Ｂｕ３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ等の存在下、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）等の光延試薬又は（ＰｙＳ）２を反応させるか、或いは２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド等をＮａＨ等の塩基存在下反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理して環化し、一般式（Ｉ）を得ることができる。
又は、化合物（１７−２）をエステル化し、化合物（１７−３）とした後、化合物（１７−３）とＬＤＡ，ＬｉＨＭＤＳ〔リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド〕，ＮａＨＭＤＳ〔ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド〕，ＮａＨ，ｔ−ＢｕＯＫ等の塩基をＴＨＦ等の溶媒中反応させるか、或いはＥｔＭｇＢｒ，ｔ−ＢｕＭｇＢｒ等のグリニャール試薬を作用させ、一般式（Ｉ）を得る。同様の反応を化合物（１７−１）に対して行っても一般式（Ｉ）を得ることができる。
製造例１８
化合物（１８−１）を二酸化セレン等を用いて酸化反応を行うか或いは化合物（１８−４）にＰｄ（ＯＡｃ）２−ベンゾキノン−過塩素酸などの酸化方法により化合物（１８−２）とした後、製造例８と同様にケトン部の不斉還元を行い化合物（１８−３）を得る。また、化合物（１８−４）にハイドロボレーションを行い、化合物（１８−３）を得ることもでき、不斉ボラン還元剤等により、立体選択的に反応を行うことができる。
製造例１９
化合物（１９−１）を不斉還元（例えば、遷移金属錯体を用いる方法：Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５８５６）して化合物（１９−２）を得る。化合物（１９−２）の水酸基を脱離基に変換後、閉環反応するか又は水酸基を直接光延反応させて化合物（１９−３）とする。化合物（１９−３）に対し、化合物（１２−１）とＨｅｃｋ反応後、生じた二重結合を接触還元することで化合物（１９−４）を得るか、又は化合物（１９−５）と根岸反応（例えば、Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，１５８−１６３；Ａ．Ｓａｉｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４６２９−４６３２；；Ｃ．Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，２７１９−２７２４）し、化合物（１９−４）を得る。化合物（１９−４）は製造例８に従い、一般式（Ｉ）の原料となる。
製造例２０
イミン（２０−１）を製造例１９に従い不斉還元して化合物（２０−２）とする。化合物（２０−２）のエステル部を加水分解して対応するカルボン酸とした後、縮合剤を用いてβ−ラクタム化（例えばＤＣＣ等）させて化合物（１９−３）を得る。また、化合物（１９−３）は化合物（２０−２）のβ−ラクタム化（例えばＥｔＭｇＢｒ等）でも得られる。化合物（１９−３）は製造例１９に従い、一般式（Ｉ）の原料となる。
製造例２１
化合物（１９−１）に対して塩基を作用させた後、化合物（２１−１）を加え化合物（２１−２）とする。化合物（２１−２）を不斉還元して化合物（２１−４）にするか、化合物（２１−２）に化合物（２１−３）を作用させて化合物（２１−５）とする。化合物（２１−４）に化合物（２１−３）を作用させて化合物（２１−６）を得る。続いて、化合物（２１−６）と糖部（１２−１又は１９−５）とをカップリングさせて化合物（２１−８）とした後、β−ラクタム（２１−１０）を得る。一方、化合物（２１−５）は不斉還元して化合物（２１−７）とした後、糖部とカップリングして化合物（２１−９）とする。化合物（２１−９）もβ−ラクタム化することで化合物（２１−１０）を得る。このように得られた化合物（２０−１０）は一般式（Ｉ）の原料となる。
なお、製造例１から製造例２１で示した化学式において、Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｑ、ｒ、Ｚは前記と同じであり、Ｒ６は−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＨ２ＯＨ、である。ｋは１以上の整数、ｌは０又は１以上の整数であり、ｋ＋ｌは１０以下の整数である。
試験例
以下にハムスターにおける血清コレステロール低下作用についての薬理試験例を挙げる。
コレステロール食負荷ハムスターにおけるハムスターにおける脂質低下作用
ハムスターを３匹ずつの群に分け、０．５％コレステロールを含む飼料（ＣＥ−２、日本クレア）を４日間与えた。コレステロール食負荷開始と共に動物に被験化合物を１日１回強制経口投与した。投与は体重１００ｇ当たり０．２ｍＬのトウモロコシ油のみ（対照群）又はトウモロコシ油中の被験化合物の溶液を投与した。最終投与から２０時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より採血を行い、血清を分離した。血清総コレステロールはコレステロールＥ−テストワコー（和光純薬）を用いて測定した。被験化合物の効果は、高コレステロール食負荷による血中コレステロール濃度の上昇分に対する抑制率（％）で示した。尚、表１〜表１２で施光度の記載されている化合物については、光学活性体として薬理活性を測定した。その結果を次表に示す。表１３中の数値は、対照群に対する変化率（％）を表すので、負の数値が正のコレステロール低下作用である。
（生物学的安定性試験）
Ｃ−糖の安定性を確認するため、Ｃ−アリル体（Ａ）とＯ−アリル体（Ｂ）を用いたグリコシダーゼ、すなわちα−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニダーゼに対する生物学的安定性を、Ｍａｒｋ ｖｏｎ ｌｔｚｓｔｅｉｎらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，１，４４３−４４６）に従い比較試験した。
酵素；α−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニダーゼ ヤリイカ製０．３２ｕｎｉｔ（１．６９ｕｎｉｔ／ｍｌ ０．１％ＢＳＡを含む０．５Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液）
溶媒；クエン酸緩衝液（ｐＤ＝３）０．６ｍｌ
温度；３５℃
操作；ＮＭＲ用サンプルチューブに基質２ｍｇを量り取り、クエン酸ナトリウム緩衝液０．６ｍｌ、酵素０．３２ｕｎｉｔを加え、３５℃にて放置し、一定時間ごとにＮＭＲを測定した。
この試験の結果の基質残存率（％）を次表１４に示す。
この表から明らかなように、比較として用いたＯ−アリル体（Ｂ）が、速やかに加水分解を受け２４時間後において７８％が分解したのに対し、代謝安定性を目指しエーテル結合を炭素−炭素結合に変えたＣ−アリル体（Ａ）は、予想通り酵素による影響を受けず、２４時間後においても全く分解物の生成は認められなかった。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
４−（４−｛〔（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕メチル｝フェニル）（４Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アゼチジン−２−オン（化合物（２））
参考例１−ａ：化合物（１−４）の合成
化合物（１−２）（５．３７ｇ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）に、９−ＢＢＮ（５０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、５時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却し、Ｋ３ＰＯ４（１０ｍＬ、３Ｍ 水溶液）を加え１５分間撹拌した。そこへ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ブロモベンゼン（３．０１ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７３ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を加え、１８時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。有機溶媒を留去後、ＴＢＡＦ（１５ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、３時間撹拌した。有機層を酢酸エチルエステルにて抽出し、続いて飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。有機層を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、化合物（１−４）を３．５８ｇ、２行程（収率５６％）にて得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．２Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１４．２Ｈｚ）、３．３２〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．４８〜４．６８（ｍ、６Ｈ）、４．８０〜４．９５（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．３７（ｍ、２４Ｈ）
参考例１−ｂ：化合物（１−５）の合成
化合物（１−４）（３．６ｇ）のクロロホルム溶液（２２．０ｍＬ）に、ＭｎＯ２（９．６５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、セライトを用いてろ過した。減圧下濃縮し、化合物（１−５）を３．４６ｇ（収率９７％）を無色結晶として得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．２Ｈｚ）、３．１６〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ＝２．０、９．３Ｈｚ）、３．６１〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４６〜４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．８１〜４．９７（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．４１（ｍ、２２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．９５（Ｓ、１Ｈ）
化合物（２）の合成
（Ｉ）化合物（１−５）（３．４６ｇ）のトルエン溶液（５４．０ｍＬ）に、モレキュラーシーブス（３．４６ｇ）、トシル酸（触媒量）、Ｐ−フルオロアニリン（０．６１ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。不溶物をろ過により除き、ろ液を濃縮し、次の反応に用いた。
（ＩＩ）（Ｉ）で得られた化合物のトルエン溶液（５４．０ｍＬ）にｎＢｕ３Ｎ（５．１ｍＬ）を加えた。５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸クロリド（１．１６ｇ）を加え、１５時間加熱還流した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥して、有機層を減圧下濃縮した。残査を次の反応に用いた。
（ＩＩＩ）（ＩＩ）で得られた化合物にＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝５ｍＬ：１ｍＬの混合溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素気流下室温にて５時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物（２）を６４ｍｇ（収率２６％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７６、１７３７、１５０３、１２１８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８２〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、３．０９〜３．３９（ｍ、７Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．２Ｈｚ）、３．７７〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９４〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）
実施例２
４−（４−｛〔（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕メチル｝フェニル）（４Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アゼチジン−２−オン（化合物（３））
化合物２（６００ｍｇ）の塩化メチレン（１１．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．７７ｍＬ）、無水酢酸（０．４９ｍＬ）、ＤＭＡＰ（触媒量）を加え、室温にて１６時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、化合物（３）を６００ｍｇ（収率７７％）にて得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４９、１５０６、１３８０、１２２１、１０２９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．９３（Ｓ、３Ｈ）、１．９７（Ｓ、１．５Ｈ）、１．９８（Ｓ、１．５Ｈ）、１．９９（Ｓ、１．５Ｈ）２．００（Ｓ、１．５Ｈ）２．０２（Ｓ、３Ｈ）２．６１〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．８９〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．９０〜７．００７（ｍ、４Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、６Ｈ）
参考例２：化合物（２−２）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンジルアルコール（化合物（２−２））
ｐ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシルメチル）−ブロモベンゼン（６．６６ｇ）に−７８℃でｎＢｕＬｉ（１０ｍＬ、１．５７Ｍ ヘキサン溶液）を作用して生じる化合物（ＸＩ）を−７８℃でテトラベンジルグルクロノラクトン（Ｉ）（７．３１ｇ）に滴下した。２時間撹拌後、有機層を酢酸エチルエステルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し芒硝で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を次の反応に用いた。
得られた化合物を塩化メチレン（２６ｍＬ）に溶解し、−５０℃でＥｔ３ＳｉＨ（０．８２ｍＬ），ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３３ｍＬ）を加え、１．５時間撹拌した。飽和重曹水を加え、１時間撹拌後、有機層をジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、化合物（２−２）１．４８ｍｇ（収率１５％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８、１４５２、１３６２、１２１０、１０６８、１０２６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４９〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．０４〜４．９６（ｍ、１３Ｈ）、６．９２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．７６（ｍ、２Ｈ）
参考例３−ａ：化合物（３−ａ）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メトキシ安息香酸メチルエステル（化合物（３−ａ））
化合物（３−１）（５５５ｍｇ）、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート（１５３ｍｇ）、ＰＰｈ３（３９４ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（０．３ｍＬ）を加え、２２時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、化合物（３−ａ）を１８０ｍｇ（収率２６％）で得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１３、１６０５、１４３４、１３５９、１２４８、１１６４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４９〜３．７７（ｍ、７Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、４．８２〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ、２０Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）
参考例３−ｂ：化合物（３−ｂ）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メトキシベンジルアルコール（化合物（３−ｂ））
ＬｉＡｌＨ４（１０ｍｇ）のエーテル（５ｍＬ）溶液に、化合物（３−ａ）（１８０ｍｇ）のエーテル（５ｍＬ）溶液を０℃にて加えた。室温にて１５分間撹拌した後に水（２．０ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。セライトろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、化合物（３−ｂ）を１６０ｍｇ（収率９３％）で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５６（ｓ、１Ｈ）、３．４９〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７７（ｍ、６Ｈ）、４．０８〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．６１（ｍ、６Ｈ）、４．８５（ＡＢｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ、２２Ｈ）
参考例３−ｃ：化合物（１−１４）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンズアルデヒド（化合物（１−１４））
（Ｉ）［４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）トルエン０．３ｇの四塩化炭素３ｍＬ溶液に、ＮＢＳ０．９ｇとベンゾイルパーオキシド０．０５ｇを加え、２時間加熱還流させた。反応液を冷却し、ジエチルエーテル３０ｍＬを加え、結晶をろ別し、３液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：８）にて精製した。
（ＩＩ）（Ｉ）より得られたブロモ体（２２４ｍｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４５ｍｇ）を加え、室温にて１時間、１００℃にて４時間撹拌した、反応液を酢酸エチルエステル（３０ｍＬ）にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去すると、化合物（１−１４）を褐色の油状物質として収率２６％（２工程）で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４３６（Ｍ＋）、３９４、３０７、２７３、２４５、２１４、１６３、１３５、１０５、７７、５１（ＢＰ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１４、１６４１、１４３７、１２５７、１０１７、９５４、７０８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９６、１．９７、２．０６（１２Ｈ、ｅａｅｈ、ｓ）、３．７５−５．４０（７Ｈ、ｍ）、７．９６、８．０２（４Ｈ、ＡＢｑ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）
実施例３
２−（４−〔４−｛（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕メチル｝フェニル）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−２−オキサアゼチジニル）フェノキシ−２−メチルプロパノイックアシッド（化合物１９）
（Ｉ）化合物（４−４）（３．１９ｇ）のアセトン（２２．０ｍＬ）溶液に、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．７７ｍＬ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ）を加え、４０時間加熱還流した。室温まで放冷後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酪酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製した。
（ＩＩ）（Ｉ）で得られた化合物（２．９３ｇ）をエタノール・テトラヒドロフラン混合液（１：１，４０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）を加え、水素気流下室温にて３時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物１８を（１．２１ｇ，５１．８％（２工程））にて得る。
化合物１８（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン−水混合液（５：１，３ｍＬ）に水酸化リチウム（５０ｍｇ）を加え、室温で８時間、撹拌した。ｐＨを約３とした後、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝乾燥した。有機溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製すると、化合物（１９）を３７７ｍｇ（収率５１．０％（３工程））にて得る。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６（Ｍ−Ｈ）−
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１７２２、１５０３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５３（ｓ、６Ｈ）、１．８１〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜３．４１（ｍ、７Ｈ）、３．６２〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
実施例４
６−〔（４−｛（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４オキソアゼチジン−２−イル｝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシリックアシッド（化合物１７）
化合物２（３００ｍｇ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）（１０ｍｇ）、ＫＢｒ（１０ｍｇ）のアセトニトリル（６．６ｍＬ）溶液に飽和重曹水（６．６ｍＬ）、ＮａＯＣｌ（６．６ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。有機層を酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物１７を９０ｍｇ（収率２９．４％）にて得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ−Ｈ）−
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８、１７３７、１５０９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８２〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．３４〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、６Ｈ）
参考例４−ａ：化合物（８−２）の合成
Ｄ−ｐ−ベンジルオキシフェニルグリシン（化合物（８−２））
Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（８−１）１６．７ｇの２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍＬ溶液にＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１２．５ｇ）の水１００ｍＬ水溶液を加え、６０℃で１時間撹拌する。反応液を室温まで冷やし、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍＬ、メタノール５０ｍＬ、ベンジルブロマイド１３．０ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌する。析出物をろ取し、水、アセトンにて洗浄した後、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液３００ｍＬに加え、室温で１時間撹拌する。析出物をろ取し、水、アセトンにて洗浄し、乾燥すると化合物（８−２）を１３．１８ｇ（収率５１．３％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２１２（Ｍ−４５）＋、１２２、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２２、１５８７、１５０９、１３８９、１２４８、１００８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）
参考例４−ｂ：化合物（８−３）の合成
Ｄ−ｐ−ベンジルオキシフェニル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（化合物（８−３））
化合物（８−２）１２．５３ｇのＴＨＦ−水（１４０ｍＬ）懸濁液に氷冷下トリエチルアミン（１６．４ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．５ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌する。ＴＨＦを減圧留去し、残留水層を１０％クエン酸水溶液にてｐＨ４にする。酢酸エチルエステル（１００ｍＬ×３）抽出し、抽出液を水（１００ｍＬ×３）飽和食塩水（１００ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、化合物（８−３）を１７．４ｇ（定量的）で得た。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋）、３３１、３０１、２８３、２５６、２１２、１４８、１２０、９１（ｂａｓｅ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８、２９６８、１７９１、１６５６、１６０８、１５０６、１４５２、１３９２、１２４２、１１６１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｓ、９Ｈ）、５．０５（ｂｓ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、８Ｈ）
参考例４−ｃ：化合物（８−４）の合成
（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物（８−４））
化合物（８−３）１４．４ｇのＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（５．９ｍＬ）、イソブチルクロロホルメート（５．８ｍＬ）を加え、４０分間撹拌した後ＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ（Ｎ，Ｎ−ジメチルニトロソウレア（３０ｇ）、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）、４０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）より調製）を加え、１．５時間撹拌する。ＡｃＯＨにて過剰のジアソメタンを分解した後、エーテル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え全てを溶解した後、エーテル層と分液し飽和重曹水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をＴＨＦ：水（８０ｍＬ：１５ｍＬ）溶液とした後、シルバーベンゾエート０．９３ｇのトリエチルアミシ８．３ｍＬ溶液を加え、室温で２時間撹拌する。反応液をエーテル（１００ｍＬ）にて希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×４）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液とした後ＤＢＵ７．０ｍＬ、ベンジルブロマイド５．７ｍＬを加え、室温で４時間撹拌する。反応液を酢酸エチルエステル（１００ｍＬ）に希釈し１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ×２）、飽和重曹水（１００ｍＬ×１）、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製すると化合物（８−４）を１０．３５ｇ（収率５５．７％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋）、４０４、３６０、３１４、２７０、２１２、１８０、１２１、９１、５７（ｂａｓｅ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９４、２９５６、１７３１、１６８９、１５００、１２９０、１２２４、１１４９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．８９〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、４Ｈ）、５．０９〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．５４（ｍ、１２Ｈ）
参考例４−ｄ：化合物（８−５）の合成
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（化合物（８−５））
化合物（８−４）（３．００ｇ）の酢酸エチルエステル（３０ｍＬ）溶液に１７％塩酸−エタノール溶液１０ｍＬを加え、３時間撹拌する。反応液を留去し、残渣に（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：４）を加え、結晶化後、ろ取、乾燥すると化合物（８−５）を２．４６ｇ（収率９５．２％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ−３６．５）＋、３４４、２７０、１４７、１２１、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１６、２９０８、１７２５、１５８１、１５１２、１２９９、１２４５、１１８５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：３．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．９４〜５．０３（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．４１（ｍ、１２Ｈ）、８．７７〜８．７８（ｍ、３Ｈ）
参考例４−ｅ：化合物（８−６）の合成
（４Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（化合物（８−６））
化合物（８−５）（６．４８ｇ）の酢酸エチルエステル懸濁液に水（１５ｍＬ）を加え、１Ｍ−Ｋ２ＣＯ３水溶液にてアルカリ性にする。酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×２）抽出し、抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をベンゼン６０ｍＬ溶液とし、トリエチルアミン３．６ｍＬ、トリメチルシリルクロライド２．７ｍＬを加え、室温で１４時間撹拌する。反応液をセライトろ過し、ろ液を留去後、残渣をエーテル６５ｍＬ溶液とし、氷冷下２Ｍ−ｔ−ブチルマグネシウムクロライド−エーテル溶液１０．７ｍＬを加え、室温で１８時間撹拌する。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニア水溶液（５０ｍＬ）、酢酸エチルエステル（５０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌する。有機層を分液し、水層を更に酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×１）抽出する。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×１）、飽和重曹水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、得られた結晶を酢酸エチルエステル：ヘキサンにて洗浄後、乾燥すると化合物（８−６）を２．５０ｇ（収率６０．７％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋）、１６２、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８４、１７４９、１６９８、１５４０、１４１０、１２４８、１１００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８４〜２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ，１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．４４（ｍ、７Ｈ）
参考例４−ｆ：化合物（８−２６）の合成
（４Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（８−２６））
化合物（８−６）（１．００ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８ｍＬ）４−フルオロフェニルボロニックアシッド（１．１１ｇ）、銅（ＩＩ）アセテート０．７５ｇを加え、４８時間還流する。反応液を室温まで冷却し、塩化メチレンを留去する。残渣を酢酸エチルエステル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルエステル層を分液する。水層を更に酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×３）抽出し、合わせた酢酸エチルエステル層を水（５０ｍＬかける１）、１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和重曹水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：エーテル＝１２：１）にて精製し、得られた残渣を酢酸エチルエステル：ヘキサンにて洗浄後、乾燥して上記化合物（８−２６）を１．０６ｇ（収率７７．３％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋）、２５６、２１０、１３７、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３１、１６２０、１５０６、１３８０、１２４２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ、９Ｈ）
参考例４−ｇ：化合物（８−２７）の合成
（４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（８−２７））
化合物（８−２６）（２．００ｇ）の酢酸エチルエステル−メタノール（５０ｍＬ）溶液に５％パラジウム−炭素０．２０ｇを加えＨ２ガス雰囲気下、室温で９時間撹拌する。反応液をセライトろ過しろ液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製すると化合物（８−２７）を１．３６ｇ（収率９１．９％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋）、２１４、１２０（ｂａｓｅ）、９１、５８
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０６、１７０７、１６２０、１５０３、１４５３、１３８３、１２５７、１２１８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、４Ｈ）
参考例４−ｈ：化合物（８−２８）の合成
４−［（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（化合物（８−２８））
化合物（８−２７）（０．３５ｇ）の塩化メチレン１０ｍＬ懸濁液に氷冷下ピリジン０．１２ｍＬ、無水トリフルオロメタンスルホン酸０．２６ｍＬを加え、１時間撹拌する。反応液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×２）抽出し、抽出液を１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×１）、飽和重曹水（４０ｍＬ×１）、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製すると、目的化合物（化合物８−２８）を０．４８ｇ（収率９０．７％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋）、３４７、２５２、２１４、１８６、１３７、１１９（ｂａｓｅ）、６９
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３４、１５０９、１４１６、１３８３、１２４８、１２１２、１１３１、９００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ、２Ｈ）
参考例４−ｉ：化合物（８−２９）の合成
（４Ｓ）−４−［４−（｛２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（８−２９））
化合物（８−２８）（０．３２ｇ）のＴＨＦ４．１ｍＬ溶液に０．５Ｍ−９−ＢＢＮ／ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、６時間還流する。反応液を室温まで冷やし３Ｍ−Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．６ｍＬ）、ＴＨＦ４．７ｍＬ、参考例４−ｈで得られた化合物０．２２ｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）０．０４２ｇを加え、５０℃で１６時間撹拌する。反応液に水（３０ｍＬ）、酢酸エチルエステル（３０ｍＬ）を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×２）抽出する。抽出液を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製すると、化合物（８−２９）を０．２０９ｇ（収率４５．４％）で得る。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００（Ｈ＋Ｎａ（２３））＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９６、１７４６、１５０９、１３７７、１０９５、１０６８、７５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．６９〜２．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ，１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．７４（ｍ、８Ｈ）、４．４５〜４．６４（ｍ、４Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．３５（ｍ、２６Ｈ）
参考例４−ｊ：化合物（８−３０）の合成
３−｛（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（｛２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシメチル）−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）オキソアゼチジン−３−イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物（８−３０））
２Ｍ−ＬＤＡ／ヘプタン−ＴＨＦ（１．３ｍＬ）をＴＨＦ３ｍＬに希釈し、−７８℃で化合物（８−２９）１．００ｇのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した後メチルアクリレート０．１３２ｇのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、０．５時間撹拌しする。反応液に飽和塩化アンモニア水（３０ｍＬ）を加え、室温に戻し、酢酸エチルエステル（６０ｍＬ×２）抽出する。抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製すると、化合物（８−３０）を０．７９３ｇ（収率７１．８％）で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６４（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５４、１７４０、１５０９、１４５２、１３６２、１２１５、１１４０、１０９８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６１〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．４７〜４．６３（ｍ、５Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ、２６Ｈ）
参考例４−ｋ：化合物（８−３１）の合成
（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）メチル］−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物（８−３１））
化合物（８−３０）１．７５ｇのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に水５ｍＬ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８４ｇ）を加え、室温で４時間撹拌する。１０％ＨＣｌ水溶液にて酸性にし、酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×３）にて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をショートパスシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、極性物を除く。得られた残渣はそのまま次の反応に用いた。
残渣の塩化メチレン（８．４ｍＬ）溶液に２Ｍ−オキザリルクロライドの塩化メチレン溶液（０．８４ｍＬ）を加え、室温、１６時間撹拌した後、溶媒を留去し、クルードの酸クロライドを得る。
マグネシウム（０．０８４ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液にヨウ素１片加え、少し還流する程度に調整し、４−ブロモフルオロベンゼン（０．４７ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加え、３０分間還流する。塩化亜鉛を減圧下、外温１００℃で２時間乾燥、０．３６８ｇのＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に氷冷下、先程調整したグリニャール試薬のＴＨＦ溶液を加え、室温で１時間撹拌する。そこへ１０℃でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６８ｇ）を加え、５分撹拌した後酸クロライドのＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×２）抽出し、抽出液を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製すると、化合物（８−３１）を０．９１０ｇ（収率７３．７％）で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋Ｎａ（２３）＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０、１７４６、１６９０、１６１０、１３１０、１２８０、１２４０、１１００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．２３〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．７４（ｍ、１１Ｈ）、４．４６〜４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．８９（ｍ、２６Ｈ）、７．９６〜８．００（ｍ、２Ｈ）
実施例５
（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物（２６））
化合物（８−３１）（０．２７ｇ）の塩化メチレン（５．４ｍＬ）溶液に−７８℃で１Ｍ−ＢＢｒ３／塩化メチレン溶液（１．８ｍＬ）を加え、１時間撹拌する。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ×３）抽出する。抽出液を水（５０ｍＬ×１）、飽和重曹水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）にて精製すると化合物（２６）を０．１４７ｇ（収率８９．１％）で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、２９０２、１７３７、１６８０、１５９６、１５０６、１３８６、１２２４、１１５２、１１３４、１０８６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：２．２８〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．３９（ｍ、１０Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ、６Ｈ）、８．０６〜８．１０（ｍ、２Ｈ）
実施例６
３−［３（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（２２））
化合物（８−３２）（０．０６１ｇ）を−２０℃で塩化メチレン（０．６ｍＬ）に溶解した後、化合物（２６）（０．１１５ｇ）の塩化メチレン（２．８ｍＬ）溶液を加え、２時間撹拌した後、メタノール２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。酢酸エチルエステル（３０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×３）抽出し、抽出液を水（３０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製すると化合物（２２）を０．０８９ｇ（収率７７．１％）で得る。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０、２９０２、１７２５、１５０６、１３８９、１２１８、１０８３、１０１１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：１．８８〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．４０（ｍ、７Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、８Ｈ）
実施例７
化合物（８−３３）の合成
（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］アゼチジン−２−オン（化合物（８−３３））
２Ｍ−ＬＤＡ／ヘプタン−ＴＨＦ（０．６ｍＬ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に希釈し、−７８℃で化合物（８−２９）０．３３６ｇのＴＨＦ ３ｍＬ溶液に加え、３０分撹拌した後、ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）１．８ｍＬを加え、更に３０分撹拌する。反応液に４−フルオロシンナミルブロマイド０．１１１ｇのＴＨＦ１．５ｍＬ溶液を加え、３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニア溶液（３０ｍＬ）を加え、室温に戻す。酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×２）抽出し、抽出液を水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製すると化合物（８−３３）を０．２５３ｇ（収率６４．４％）で得る。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３４（Ｈ＋Ｎａ（２３））＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９０、１７４６、１５０９、１３８３、１３５９、１２２４、１１３７、１０９８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．６３〜２．８８（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．４７〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．７４（ｍ、５Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、４Ｈ）、６．１２（ｄｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．３５（ｍ、２８Ｈ）
実施例８
化合物（２５）の合成
４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−（４Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン（化合物（２５））
化合物（８−３３）（０．２３ｇ）のメタノール−ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に５％パラジウム−炭素０．１１５ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で５時間撹拌する。反応液をセライトろ過しろ液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、得られた油状物をエーテル／ヘキサンにて結晶化すると化合物（２５）を０．１１３ｇ（収率８１．１％）で得る。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９４、２９０８、１７３７、１５０６、１３８６、１２１８、１０８９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：１．８８〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．４０（ｍ、７Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
参考例５−ａ：化合物（１１−３）の合成法
５−（４−アザ−１０，１０−ジメチル−３−ジオキソ−３−チアトリシクロ［５，２，１，０１，５］デカン−４−イル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物（１１−３））
（Ｒ）−（＋）２，１０−カンファースルタム（０．８９ｇ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（０．１８２ｇ）を加え室温で２０分間撹拌した後、メチル−５−クロロ−５−オキソ−バレレート（０．８１６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を飽和塩化アンモニア水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×２）抽出する。抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４０：１）、（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製すると、化合物（１１−３）を１．３０ｇ（収率９１．８％）で得た。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋）、３１２、２７９、１２９（ｂａｓｅ）、１０１
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４４、１７２０、１６８９、１４４０、１４１３、１３８９、１３３５、１２１５、１０５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３５〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜２．１２（ｍ、７Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜３．８８（ｍ、１Ｈ）
参考例５−ｂ：化合物（１１−１０）の合成法
（４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）（４−ブロモフェニル［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（４−アザ−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３−チアトリシクロ−［５，２，１，０１，５］デカン−４−イル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物（１１−１０））
ＴｉＣｌ４（０．２３ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した後、化合物（１１−３）０．６５ｇの塩化メチレン（３．５ｍＬ）溶液を加え、５分間撹拌する。そこへジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ）を１時間撹拌した後、−２０℃に冷却し、（１ｚ）−アザ−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）エテン１．１５ｇの塩化メチレン（３．５ｍＬ）溶液を加え、３時間撹拌する。反応液に酢酸−塩化メチレン（１ｍＬ＋５ｍＬ）を加え、室温に戻し、１０％塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×２）、抽出し、抽出液を水（５０ｍＬ×１）、飽和重曹水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム；アセトン＝５０：１１）、（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製し、化合物（１１−１０）を０．７０８ｇ（収率６１．１％）で得た。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋２）＋、６２０（Ｍ＋）、３４３、２７８、２００、１３５、９５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７６、２９４４、１７３４、１６８３、１５０９、１４３７、１２６９、１１３１、１０５９、１００８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．２４〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜２．０４（ｍ、５Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４〜６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．７１〜６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
参考例５−ｃ：化合物（１１−１１）の合成法
３−［（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソアゼチジン−３−イル）プロピロン酸メチルエステル（化合物（１１−１１））
化合物（１１−１０）０．５２ｇのトルエン（１０ｍＬ）溶液に５０℃でＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルナセトアミド（ＢＳＡ）０．４１ｍＬを加え、３０分間撹拌した後、１Ｍ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン（０．８４ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌する。反応液を室温まで冷やし、メタノール（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後、１０％塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×２）抽出する。抽出液を水（５０ｍＬ×１）、飽和重曹水（５０ｍＬ×１）飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、化合物（１１−１１）を０．２２７ｇ（収率６６．７％）で得る。
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋２）＋、４０５（Ｍ＋）、２７０、２０８、１６９、１２９（ｂａｓｅ）、９５
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８、１７５８、１５０３、１４４０、１３７１、１２３３、１１０１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．２１〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，６．３Ｈｚ、２Ｈ）
参考例６：化合物（１２−４）の合成
３−｛（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシメチル）−３，４，５−（トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝−１−プロペン）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）オキソアゼチジン−３−イル｝プロピロン酸メチルエステル（化合物（１２−４））
化合物（１１−１１）５７５ｍｇと３−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−プロペン１．２ｇをトリエチルアミン（５ｍＬ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３ｍｇ）と酢酸パラジウム（１６ｍｇ）を加えて１００℃にて１３時間撹拌する。室温に戻し、不溶物をろ別した後、酢酸エチルエステル（５０ｍＬ）に希釈し、１０％塩酸、飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製すると、化合物（１２−４）を１．１ｇ（収率８７．０％）で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９０（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０１６、２８９６、１７４１、１５０３、１３７１、１２１５、１０９２、８３１、７４７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．２３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．５４−４．９４（ｍ、９Ｈ）、６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９１−７．３２（ｍ、２８Ｈ）
得られた化合物は参考例４−（ｌ），（ｊ），（ｋ）及び実施例５，６，７，８に従って一般式（Ｉ）を得る合成中間体となる。
参考例７：化合物５０の合成
（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシプロピル−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物５０）
水素化ナトリウム４．５ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に氷冷下２，３，４，６−ｏ−テトラベンジル−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルメタノール６２ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、２０分間撹拌した後、（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］−３−［（３Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−アゼチジン−２−オン５７ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌する。反応液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルエステル（３０ｍＬ×２）抽出する。抽出液を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液とし、５％パラジウム−炭素５０ｍｇを加え、Ｈ２ガス雰囲気下、室温で９時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して化合物５０を４３ｍｇ（収率６１．２％）で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８，２９０２，１７３４，１５０９，１３８９，１２１８，１０８０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８７−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ．２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｔ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ．６Ｈ）
実施例９
（４Ｓ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）メチル−３，４，５−トリベンジルオキシ］ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル−フェニル）−１−フェニル−アゼチジン−２−オン（化合物１９−９））
参考例８−ａ：化合物（１９−６）の合成
（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルプロパンアミド（化合物（１９−６））
３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンアミド（９５０ｍｇ）のエタノール−塩化メチレン溶液（３：１，４ｍＬ）にＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］（ジクロロ［（Ｓ）−（−）２，２’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ））触媒（１２ｍｇ）を加え、１００度５気圧（水素気流下）にて、触媒的不斉水素化反応させて６時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、濃縮して析出した結晶をろ取し乾燥すると、化合物（１９−６）を７２５ｍｇ（収率７６％、不斉収率９９％ｅ．ｅ．）で得る。
ｍ．ｐ．＝２１０〜２１２℃
［α］Ｄ：＋３３．０（Ｃ＝１．０，ＴＨＦ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋），１８３，１５７，１３５，９３（ＢＰ）６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１６，１６１４，１５９９，１５３０，１４４３，１３６８，１０６５，６９３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｎ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）
参考例８−ｂ：化合物（１９−７）の合成
（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−アゼチジン−２−オン（化合物（１９−７））
化合物（１９−６）（５００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に、−７８度にてＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）（０．６７ｍＬ）とＰＰｈ３（４７９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を滴下する。反応液をゆっくり室温まで上昇させた後、更に室温にて４時間撹拌する。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１→２：１）にて精製すると、化合物（１９−７）を２６０ｍｇ（収率５５．２％）得る。
ｍ．ｐ．＝１１３〜１１５℃
［α］Ｄ：−１４６．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋），２６０，１８４，１０３，７７（ＢＰ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２８，１５９９，１４８５，１３７７，１１４９，８２８，７５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．５２（ｍ，９Ｈ）
化合物（１９−９）の合成
Ｚｎ（Ｃｕ）（１０６ｍｇ）のＴＨＦ−ＨＭＰＡ溶液（３：１，４ｍＬ）に化合物（１９−８）（１．０ｇ）を加え、３時間加熱還流する。反応液に０度以下で酢酸パラジウム（１．７ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（４．４ｍｇ）を加え５分間撹拌した後、化合物（１９−７）（２２３ｍｇ）を加える。反応液を室温まで冷却後、１０％塩酸水溶液（５０ｍＬ）、酢酸エチルエステル（３０ｍＬ）を加えて不溶物をろ過する。ろ液を酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×２）抽出し、抽出液を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：４）にて精製すると化合物（１９−９）を無色結晶として４８０ｍｇ（収率８４．３％）得る。
ｍ．ｐ．＝９５〜９７℃
［α］Ｄ：−６１．２（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９６（Ｈ＋Ｎａ）＋，７７４（Ｈ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５４，１７４９，１５９９，１４９７，１４５２，１３７１，１２１２，１０６８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．８８（ｍ，４Ｈ），４．９６−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ−６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３７（ｍ，２８Ｈ）
産業上の利用可能性
本発明のグルコシダーゼによる代謝、酸又は塩基による加水分解に安定であるＣ−配糖体を分子内に有する新規なβ−ラクタム化合物は、強力な血清コレステロール低下作用を有し、血清コレステロール低下剤として有用である。
本発明は、新規β−ラクタム化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する血清コレステロール低下剤に関する。
背景技術
高コレステロール血症は、動脈硬化性疾患の大きなリスクファクターであることが知られており、現代の死因の上位を占める心疾患との関連性も報告されている（例えば、Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９８４，２５１，３５１及び３６５）。近年、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が血清コレステロール低下剤として臨床使用されている。しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は強力な血清コレステロール低下作用を有してはいるものの、安全性に問題があるとも考えられている（例えば、Ｍｅｖａｃｏｒ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４９ｔｈ ＥＤ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５，１５８４）。このため、高活性で、より安全な血清コレステロール低下剤が求められている。
天然物の配糖体の中には、血清コレステロール低下作用を有する化合物が報告されている（例えば、Ｍ．Ａ．Ｆａｒｂｏｏｄｎｉａｙ Ｊａｈｒｏｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９３，５６，９８９．，Ｋ．Ｒ．Ｐｒｉｃｅ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｓａｐｏｎｏｎｓ ｉｎ Ｆｏｏｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｓｔｕｆｆｓ．ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，２６，２７）。これらの配糖体は、小腸内でのコレステロールの吸収を防ぐことにより、血清コレステロールを低下させると推測されている（例えばＰ．Ａ．ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１９３５）。また、血清コレステロールを低下させるβ−ラクタム化合物も報告されている（例えば、Ｓ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，９７３，Ｂ．Ｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２９Ｂ，１１３４．メルク社ＵＳＰ４９８，３５９７）。
これらのβ−ラクタム化合物は、それ自身、弱いコレステロール吸収阻害作用を有するが、グルクロン酸抱合を受けることにより更に強力なコレステロール吸収阻害作用を示す。β−ラクタム化合物は、経口投与されると、その多くは小腸からの吸収過程で速やかにグルクロン酸抱合を受け、Ｏ−グルクロン酸抱合体となり、肝臓を通って胆管より小腸に分泌される。このβ−ラクタム化合物−Ｏ−グルクロン酸抱合体は、作用部位である小腸上皮に留まり、コレステロールの吸収を阻害する（例えば、Ｍ．ｖａｎ Ｈｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｐｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，１７４８，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９７，２８３，１５７）。
前出のβ−ラクタム化合物が、グルクロン酸抱合されることにより小腸においてコレステロール吸収阻害作用を示すことから、予め、同一分子内に、β−ラクタム構造といくつかの糖とを−Ｏ−結合させた化合物のコレステロール低下作用も報告されている（例えばＷ．Ｄ．Ｖａｃｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，３１３）。しかし、経口投与された場合、この化合物は小腸に存在するグリコシダーゼにより容易に−Ｏ−グリコシド結合が加水分解されて、小腸でのコレステロール吸収阻害作用が減弱することが予想される。作用部位が小腸上皮であることを考えると、より良いコレステロール吸収阻害剤としては、小腸のみに作用して、高い活性と長い持続性を有することが必要である。このことは、化合物が小腸で吸収されることにより副作用を発現する可能性が高いため、小腸で吸収されず、小腸上皮にてコレステロール吸収阻害作用を発現した後、そのまま体外に排泄されることも意味している。
本発明は上記の事情に鑑みなされたもので、同一分子内にβ−ラクタム構造とグルコシダーゼによる代謝、酸又は塩基による加水分解に安定なＣ−配糖体部分を有する血清コレステロール低下剤を提供すること、すなわち血清コレステロール低下剤として有用なβ−ラクタムとＣ−配糖体とのハイブリッド分子を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、上記した従来技術を踏まえて、β−ラクタム化合物をグリコシダーゼによる代謝、酸又は塩基による加水分解に安定な糖誘導体として有用なＣ−配糖体（例えばＲ．Ｊ．Ｌｉｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９９１３，Ｄ．Ｅ Ｌｅｖｙ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃ−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｅｅ；Ｏｘｆｏｒｄ，１９９５．，Ｈ．Ｈ．Ｄ．Ｐｏｓｔｅｍａ，Ｃ−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９５）としたハイブリッド分子とすることで、（１）小腸に存在するグルコシダーゼによる代謝に安定であることから、長時間小腸上皮に留まることが可能であり、（２）小腸上皮からの吸収がわずかとなり、副作用が軽減されるものと考えた。そこで、本発明者らは新規β−ラクタム化合物について、血清コレステロール低下剤の創製を目的に研究を行った結果、一般式（Ｉ）で示される新規β−ラクタム化合物が、優れた高コレステロール低下作用を有することを見い出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、次式の一般式（Ｉ）：
で示す基、又は次式（ａ）：
Ａ２は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のヒドロキシアルキル鎖又はＣ１〜Ｃ５のカルボニルアルキル鎖である。
ｎ、ｐ、ｑ及びｒは０、１又は２の整数を表す。］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩の製造法である。また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する血清コレステロール低下剤である。更に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物とβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用による血清コレステロール低下剤である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、無機塩基の塩としてナトリウム塩やカリウム塩等、有機酸塩としてコハク酸、マレイン酸、トシル酸、酒石酸等が挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物はそのままで、或いは公知の製剤技術により、粉剤、顆粒剤、錠剤、或いはカプセル剤に製剤化されて、経口的に投与できる。また、直接腸への投与や坐剤、注射剤等の形で非経口的な投与が可能である。投与量は患者の症状、年齢、体重等により異なるが、例えば成人１日あたり０．０１〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより血清コレステロール低下効果が期待される。また、一般式（Ｉ）で示される化合物とβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用によって、血清コレステロール低下作用が増強すると考えられる。β−ラクタマーゼ阻害剤は、細菌によるβ−ラクタム環の分解を阻害する薬剤であり、クラブラン酸などが用いられる
以下に本発明の化合物を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明に含まれる具体的な化合物として、下記の化合物が挙げられる。
（１）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（２）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（３）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（４）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−クロロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（５）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（６）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（７）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（８）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（９）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（１０）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（１１）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（フェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（１２）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アゼチジン−２−オン
（１３）（３Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［（４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニル）メチル］−４，５−ジアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート
（１４）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−アゼチジン−２−オン
（１５）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アゼチジン−２−オン
（１６）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−（４−｛［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝フェニル−１−フェニルメチル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（１７）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［４−｛（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝フェニルメチル］−３，４，５−トリヒドロキシペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
（１８）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
（１９）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
（２０）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
（２１）２−｛４−［（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
（２２）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（２３）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（２４）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン
（２５）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（２６）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（２７）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニル−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（２８）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（２９）４−［（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−２−オキソアゼチジニル］安息香酸
（３０）４−［（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−オキソアゼチジニル］安息香酸
（３１）４−［（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−オキソアゼチジニル］安息香酸
（３２）３−［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（３３）（４Ｓ，３Ｒ）−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン
（３４）（４Ｓ，３Ｒ）−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
（３５）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（３６）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−１−（４−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン
（３７）（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（３８）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（３９）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４０）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４１）３−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛（（５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（４２）４−［３−（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−２−オキソアゼチジニル］安息香酸エチルエステル
（４３）４−（４−｛（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）（４Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−アゼチジン−２−オン
（４４）３−（３−フェニルプロピル）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛（５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル−１−フェニルアゼチジン−２−オン
（４５）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテン｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４６）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４７）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−プロペン−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４８）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロピル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（４９）３−（（３Ｓ）−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピル）（４Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５０）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシプロピル−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５１）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ−２−プロペン−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５２）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−ブテン−４−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５３）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ブチル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５４）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−１−ペンテン−５−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５５）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ペンチル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン
（５６）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル−２−イル｝フェニル−１−（フェニル）アゼチジン−２−オン
（５７）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル−２−イル｝フェニル−１−（４−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン
（５８）（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（カルボキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル−２−イル｝フェニル−１−（フェニル）アゼチジン−２−オン
以下の表１〜１２に本発明の化合物を構造式で例示する。なお、比旋光度の記載のある化合物については光学活性体として合成したか或いは光学分割して比旋光度を測定した。
製造例１
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が−ＣＨ２−である化合物の製造例。
（ａ）テトラベンジルグルクロノラクトン（１−１）にＴｅｂｂｅ反応剤（例えば、Ｔ．Ｖ．Ｒａｊａｎｂａｂｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，５４５８）を作用させて得られる化合物（１−２）を出発原料として、化合物（１−３）と鈴木カップリング反応（例えば、Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，１４０６）を行い、続いて脱シリル化反応により、化合物（１−４）で示される化合物を得る。
また、系中に不斉リガンド等を加えることで不斉β−ラクタムを得ることもできる（例えば、Ｈａｆｅｚ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２（２５），３９６３−３９６５）。
続いて接触還元により、脱ベンジル化反応し化合物（１−９）で示される化合物を得る。
化合物（１−１１）に対し、グリニャール試薬（１−１２）を反応させ、化合物（１−１３）を得た（例えばＭ．Ｆ．Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，１５（６），７６３，Ｃ．Ｄ．Ｈｕｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９４５，６７，１９７２，Ｈ．Ｔｏｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，４０９）。又は化合物（１−１）に対して、同様にグリニャール試薬（１−１２）を反応させた後、生じた水酸基をトリエチルシリルハイドライドで除去するか、トシル基やハロゲン等の脱離基として塩基で処理し、オレフィンとした後接触還元等で、化合物（１−１３）を得た。化合物（１−１３）にＭｇを作用させグルニャール試薬とした後、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を作用させると化合物（１−１４）が、又、Ｍｇを作用させた後ドライアイス（ＣＯ２）を作用させると化合物（１−１５）が得られる。
製造例２
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が単結合である化合物の製造例。
テトラベンジルグルクロノラクトン（１−１）に化合物（２−１）を反応させた後、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを作用させ、化合物（２−２）で示される化合物を得る。（例えば、Ｊ．Ｈ．Ｌａｎｃｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｐｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４，４８３３）。化合物（２−２）は製造例１−（１）−（ｂ），（ｃ），（ｄ）に従い一般式（Ｉ）を得る合成中間体である。
化合物（１−１１）にグリニャール試薬（２−３）を反応させ、既知化合物（２−４）とする（例えばＦ．Ｍａｒｑｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ．Ｑｕｉｍ，，Ｓｅｒ．Ｃ．，１９８３，７９（３），４２８）。
化合物（２−４）のメチル基をアルデヒドに変換し化合物（１−１４）とする（例えばＰ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，２４８９）。
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ４が−ＯＣＨ２−である化合物の製造例。
（ａ）公知の方法（例えばＤ．Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ，，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，２５０１．，Ｐ．Ａｌｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，１２（２），２０９）により得られる化合物（３−１）と化合物（３−２）とをＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させ、化合物（３−３）で示される化合物を得る。
製造例４
一般式（Ｉ）で、Ａ１，Ａ３及びＡ４のいずれかが次式（ｂ）：
化合物（４−１）に対し、２−ブロモイソ酪酸アルキルエステル（４−２）を炭酸カリウム存在下作用させ、続いて接触還元し、化合物を得るか、又は続いて水酸化リチウムにより、エステル部を加水分解して化合物（４−３）で示される化合物を得る。化合物（４−３）を脱保護して一般式（Ｉ）を得る。
一般式（Ｉ）で、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである化合物の製造例。
化合物（５−１）をＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）にて酸化すると、化合物（５−２）を得る。
化合物（６−１）と（６−２）をチオグリコシル化し化合物（６−３）とした。化合物（６−３）をスルホンへと酸化後、ランベルグ−ベックランド（Ｒａｍｂｅｒｇ−Ｂａｃｋｌｕｎｄ）反応（例えば、Ｐ．Ｓ．Ｂｅｌｉｃａｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，８２２５，及びＦ．Ｋ．／Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，，１９９８，３９，８１７９）し、化合物（６−４）とした。化合物（６−４）を接触還元後、ＴＢＡＦを作用させ、化合物（１−４）とした。化合物（１−４）は製造例１に従い一般式（Ｉ）を得る合成材料となる。
（１）一般式（Ｉ）で、Ｒ３が−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である化合物の製造例。
化合物（１−１１）と化合物（７−１）とをルイス酸（例えばＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ，ＳｎＣｌ４，ＡｇＯＴｆ−Ｃｐ２ＨｆＣｌ２等）存在下、グルコシル化反応を行なうと、Ｏ−グルコシル化後、Ｃ−グルコシル化が進行し、化合物（７−３）を得る（例えば、Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，３２５）。化合物（７−３）は更にフェノール性水酸基部分をエステル化することで化合物（７−４）に変換出来る。化合物（７−３）と（７−４）は製造例１、３に従い一般式（Ｉ）の合成原料となる。
（２）一般式（Ｉ）で、Ｒ３が−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である化合物の製造例。
上記の製造例７−（１）と同様にして得られる化合物（７−６）を脱保護して化合物（７−７）とした。化合物（７−７）の一つの水酸基をＴｆ基とした後、一酸化炭素存在下、増炭反応させ（例えば、Ｒ．Ｅ．Ｄｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，９０４）、化合物（７−３）を得る。化合物（７−３）は製造例７−（１）、製造例１及び３に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
化合物（７−９）に対し製造例７（１）に示すようにアリルＣ−グルコシル化反応させ、化合物（７−１０）を得る。化合物（７−１０）は製造例８に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
製造例８
光学活性体としての製造方法（Ｉ）
（ａ）Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（８−１）の水酸基をＥ．Ｗｕｎｓｃｈらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５８，９１，５４３）によりベンジル基で保護して化合物（８−２）とした。
また、次式の化合物（８−２５）：
製造例９
光学活性体としての製造例（ＩＩ）
化合物（９−１）と化合物（９−２）とをＫ．Ｔｏｍｉｏｋａらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｏｍ．，１９９９，７１５）により縮合させ化合物（９−３）で示される化合物を得る。化合物（９−３）を脱保護して一般式（Ｉ）を得る。或いは化合物（９−１）の代わりにシリルエノールエーテルを経由し、ルイス酸を用いて化合物（９−２）に付加して化合物（９−３）を得ることもできる。
光学活性体としての製造例（ＩＩＩ）
化合物（１０−１）と（９−２）とをＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，５２８７）により縮合させ、化合物（９−３）で示される化合物を得る。化合物（９−３）を脱保護して一般式（Ｉ）を得る。
光学活性体としての製造例（ＩＶ）
（Ｒ）−（＋）−２，１０−カンファースルタム（１１−１）と酸クロライド化合物（１１−２）とをアミド結合させ、化合物（１１−３）とする。化合物（１１−３）をＴｉＣｌ４、ＢＦ３・ＯＥｔ２等のルイス酸を用いてイミン化合物（１１−４）に付加反応させ、化合物（１１−５）とする。化合物（１１−５）に、ＢＳＡを作用させ、続いてＴＢＡＦ（ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライド）を作用させることでβ−ラクタム化合物（１１−６）を得る。
製造例１２
化合物（１１−６）に文献記載の方法（Ｍａｓａｔａｋａ Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，４０９）に従い得られた化合物（１２−１）を用いて、Ｈｅｃｋ反応を行い化合物（１２−２）を得た。（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６８，９０，５５１８）得られた化合物（１２−２）は製造例８に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
化合物（１−１１）にルイス酸（ＢＦ３・ＯＥｔ２，ＺｎＣｌ２，ＡｇＯＴｆ等）存在下、化合物（１３−１）（Ｒ６は−Ｍｅ，−Ｂｒ，−ＣＨ２ＯＴＢＳ）を用いて、Ｃ−グリコシル化（例えばＫ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８４，１１５３）を行い、化合物（１３−２）を得た。得られた化合物（１３−２）のＲ６を、製造例１−（１）−（６）又は製造例１−（２）又は製造例２−（２）と同様にアルデヒドに変換した後、製造例１に従い、一般式（Ｉ）の合成原料となる。
化合物（１４−１）と化合物（１４−２）を鈴木カップリング反応、グリニャール反応等のカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０００，４４１５）あるいは塩基存在下でのアルキル化の後、脱保護により化合物（１４−３）を得た。
Ｄｈｅｉｌｌｙ．Ｌ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９９２，２２４，３０１）の方法に従って合成した化合物（１５−１）の還元、ハロゲン化により得られた化合物（１５、−２）を有機金属試薬（グリニャール試薬、有機亜鉛試薬など）に変換後、パラジウム、ニッケル錯体などの触媒存在下、化合物（１５−３）とカップリング、その後の環化反応により化合物（１５−４）を得る。
製造例１２と同様に化合物（１２−１）と化合物（１５−３）をＨｅｃｋ反応にてカップリングし、化合物（１６−１）を得ることができる。化合物（１６−１）は製造例１７に従い一般式（Ｉ）に変換できる。
化合物（１７−１）のカンファースルタムを水酸化リチウム等を用いて除去し、化合物（１７−２）として（カンファースルタムは回収し、再使用する）、次いでオキシ塩化リン等を無溶媒又は塩化メチレン、ジクロロエタン等の溶媒中反応させるか、或いはＤＣＣ（１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＤＥＰＣ（ジエチルホスホリルシアニド）等の縮合剤を塩基存在下、塩化メチレン、ＤＭＦ等の溶媒中反応させて環化し、一般式（Ｉ）を得る。また、Ｂｕ３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ等の存在下、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）等の光延試薬又は（ＰｙＳ）２を反応させるか、或いは２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド等をＮａＨ等の塩基存在下反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理して環化し、一般式（Ｉ）を得ることができる。
化合物（１８−１）を二酸化セレン等を用いて酸化反応を行うか或いは化合物（１８−４）にＰｄ（ＯＡｃ）２−ベンゾキノン−過塩素酸などの酸化方法により化合物（１８−２）とした後、製造例８と同様にケトン部の不斉還元を行い化合物（１８−３）を得る。また、化合物（１８−４）にハイドロボレーションを行い、化合物（１８−３）を得ることもでき、不斉ボラン還元剤等により、立体選択的に反応を行うことができる。
化合物（１９−１）を不斉還元（例えば、遷移金属錯体を用いる方法：Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５８５６）して化合物（１９−２）を得る。化合物（１９−２）の水酸基を脱離基に変換後、閉環反応するか又は水酸基を直接光延反応させて化合物（１９−３）とする。化合物（１９−３）に対し、化合物（１２−１）とＨｅｃｋ反応後、生じた二重結合を接触還元することで化合物（１９−４）を得るか、又は化合物（１９−５）と根岸反応（例えば、Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，１５８−１６３；Ａ．Ｓａｉｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４６２９−４６３２；；Ｃ．Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，２７１９−２７２４）し、化合物（１９−４）を得る。化合物（１９−４）は製造例８に従い、一般式（Ｉ）の原料となる。
イミン（２０−１）を製造例１９に従い不斉還元して化合物（２０−２）とする。化合物（２０−２）のエステル部を加水分解して対応するカルボン酸とした後、縮合剤を用いてβ−ラクタム化（例えばＤＣＣ等）させて化合物（１９−３）を得る。また、化合物（１９−３）は化合物（２０−２）のβ−ラクタム化（例えばＥｔＭｇＢｒ等）でも得られる。化合物（１９−３）は製造例１９に従い、一般式（Ｉ）の原料となる。
化合物（１９−１）に対して塩基を作用させた後、化合物（２１−１）を加え化合物（２１−２）とする。化合物（２１−２）を不斉還元して化合物（２１−４）にするか、化合物（２１−２）に化合物（２１−３）を作用させて化合物（２１−５）とする。化合物（２１−４）に化合物（２１−３）を作用させて化合物（２１−６）を得る。続いて、化合物（２１−６）と糖部（１２−１又は１９−５）とをカップリングさせて化合物（２１−８）とした後、β−ラクタム（２１−１０）を得る。一方、化合物（２１−５）は不斉還元して化合物（２１−７）とした後、糖部とカップリングして化合物（２１−９）とする。化合物（２１−９）もβ−ラクタム化することで化合物（２１−１０）を得る。このように得られた化合物（２０−１０）は一般式（Ｉ）の原料となる。
試験例
以下にハムスターにおける血清コレステロール低下作用についての薬理試験例を挙げる。
コレステロール食負荷ハムスターにおけるハムスターにおける脂質低下作用
ハムスターを３匹ずつの群に分け、０．５％コレステロールを含む飼料（ＣＥ−２、日本クレア）を４日間与えた。コレステロール食負荷開始と共に動物に被験化合物を１日１回強制経口投与した。投与は体重１００ｇ当たり０．２ｍＬのトウモロコシ油のみ（対照群）又はトウモロコシ油中の被験化合物の溶液を投与した。最終投与から２０時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より採血を行い、血清を分離した。血清総コレステロールはコレステロールＥ−テストワコー（和光純薬）を用いて測定した。被験化合物の効果は、高コレステロール食負荷による血中コレステロール濃度の上昇分に対する抑制率（％）で示した。尚、表１〜表１２で施光度の記載されている化合物については、光学活性体として薬理活性を測定した。その結果を次表に示す。表１３中の数値は、対照群に対する変化率（％）を表すので、負の数値が正のコレステロール低下作用である。
Ｃ−糖の安定性を確認するため、Ｃ−アリル体（Ａ）とＯ−アリル体（Ｂ）を用いたグリコシダーゼ、すなわちα−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニダーゼに対する生物学的安定性を、Ｍａｒｋ ｖｏｎ ｌｔｚｓｔｅｉｎらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，１，４４３−４４６）に従い比較試験した。
溶媒；クエン酸緩衝液（ｐＤ＝３）０．６ｍｌ
温度；３５℃
操作；ＮＭＲ用サンプルチューブに基質２ｍｇを量り取り、クエン酸ナトリウム緩衝液０．６ｍｌ、酵素０．３２ｕｎｉｔを加え、３５℃にて放置し、一定時間ごとにＮＭＲを測定した。
この試験の結果の基質残存率（％）を次表１４に示す。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
４−（４−｛〔（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕メチル｝フェニル）（４Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アゼチジン−２−オン（化合物（２））
化合物（１−２）（５．３７ｇ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）に、９−ＢＢＮ（５０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、５時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却し、Ｋ３ＰＯ４（１０ｍＬ、３Ｍ 水溶液）を加え１５分間撹拌した。そこへ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ブロモベンゼン（３．０１ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７３ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を加え、１８時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。有機溶媒を留去後、ＴＢＡＦ（１５ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、３時間撹拌した。有機層を酢酸エチルエステルにて抽出し、続いて飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。有機層を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、化合物（１−４）を３．５８ｇ、２行程（収率５６％）にて得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．２Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１４．２Ｈｚ）、３．３２〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．４８〜４．６８（ｍ、６Ｈ）、４．８０〜４．９５（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．３７（ｍ、２４Ｈ）
参考例１−ｂ：化合物（１−５）の合成
化合物（１−４）（３．６ｇ）のクロロホルム溶液（２２．０ｍＬ）に、ＭｎＯ２（９．６５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、セライトを用いてろ過した。減圧下濃縮し、化合物（１−５）を３．４６ｇ（収率９７％）を無色結晶として得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．２Ｈｚ）、３．１６〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ＝２．０、９．３Ｈｚ）、３．６１〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４６〜４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．８１〜４．９７（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．４１（ｍ、２２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．９５（Ｓ、１Ｈ）
化合物（２）の合成
（Ｉ）化合物（１−５）（３．４６ｇ）のトルエン溶液（５４．０ｍＬ）に、モレキュラーシーブス（３．４６ｇ）、トシル酸（触媒量）、Ｐ−フルオロアニリン（０．６１ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。不溶物をろ過により除き、ろ液を濃縮し、次の反応に用いた。
（ＩＩ）（Ｉ）で得られた化合物のトルエン溶液（５４．０ｍＬ）にｎＢｕ３Ｎ（５．１ｍＬ）を加えた。５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸クロリド（１．１６ｇ）を加え、１５時間加熱還流した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥して、有機層を減圧下濃縮した。残査を次の反応に用いた。
（ＩＩＩ）（ＩＩ）で得られた化合物にＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝５ｍＬ：１ｍＬの混合溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素気流下室温にて５時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物（２）を６４ｍｇ（収率２６％）を得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７６、１７３７、１５０３、１２１８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８２〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、３．０９〜３．３９（ｍ、７Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．２Ｈｚ）、３．７７〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９４〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）
実施例２
４−（４−｛〔（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕メチル｝フェニル）（４Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕アゼチジン−２−オン（化合物（３））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４９、１５０６、１３８０、１２２１、１０２９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．９３（Ｓ、３Ｈ）、１．９７（Ｓ、１．５Ｈ）、１．９８（Ｓ、１．５Ｈ）、１．９９（Ｓ、１．５Ｈ）２．００（Ｓ、１．５Ｈ）２．０２（Ｓ、３Ｈ）２．６１〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．８９〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．９０〜７．００７（ｍ、４Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、６Ｈ）
参考例２：化合物（２−２）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンジルアルコール（化合物（２−２））
得られた化合物を塩化メチレン（２６ｍＬ）に溶解し、−５０℃でＥｔ３ＳｉＨ（０．８２ｍＬ），ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３３ｍＬ）を加え、１．５時間撹拌した。飽和重曹水を加え、１時間撹拌後、有機層をジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、化合物（２−２）１．４８ｍｇ（収率１５％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８、１４５２、１３６２、１２１０、１０６８、１０２６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４９〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．０４〜４．９６（ｍ、１３Ｈ）、６．９２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．７６（ｍ、２Ｈ）
参考例３−ａ：化合物（３−ａ）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メトキシ安息香酸メチルエステル（化合物（３−ａ））
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１３、１６０５、１４３４、１３５９、１２４８、１１６４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４９〜３．７７（ｍ、７Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、４．８２〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ、２０Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）
参考例３−ｂ：化合物（３−ｂ）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）メトキシベンジルアルコール（化合物（３−ｂ））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５６（ｓ、１Ｈ）、３．４９〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７７（ｍ、６Ｈ）、４．０８〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．６１（ｍ、６Ｈ）、４．８５（ＡＢｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ、２２Ｈ）
参考例３−ｃ：化合物（１−１４）の合成
４−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンズアルデヒド（化合物（１−１４））
（ＩＩ）（Ｉ）より得られたブロモ体（２２４ｍｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４５ｍｇ）を加え、室温にて１時間、１００℃にて４時間撹拌した、反応液を酢酸エチルエステル（３０ｍＬ）にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去すると、化合物（１−１４）を褐色の油状物質として収率２６％（２工程）で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４３６（Ｍ＋）、３９４、３０７、２７３、２４５、２１４、１６３、１３５、１０５、７７、５１（ＢＰ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１４、１６４１、１４３７、１２５７、１０１７、９５４、７０８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９６、１．９７、２．０６（１２Ｈ、ｅａｅｈ、ｓ）、３．７５−５．４０（７Ｈ、ｍ）、７．９６、８．０２（４Ｈ、ＡＢｑ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）
実施例３
２−（４−〔４−｛（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕メチル｝フェニル）（４Ｓ＊，３Ｒ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−２−オキサアゼチジニル）フェノキシ−２−メチルプロパノイックアシッド（化合物１９）
（ＩＩ）（Ｉ）で得られた化合物（２．９３ｇ）をエタノール・テトラヒドロフラン混合液（１：１，４０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）を加え、水素気流下室温にて３時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、化合物１８を（１．２１ｇ，５１．８％（２工程））にて得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１７２２、１５０３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５３（ｓ、６Ｈ）、１．８１〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜３．４１（ｍ、７Ｈ）、３．６２〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
実施例４
６−〔（４−｛（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４オキソアゼチジン−２−イル｝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシリックアシッド（化合物１７）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ−Ｈ）−
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８、１７３７、１５０９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８２〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．３４〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、６Ｈ）
参考例４−ａ：化合物（８−２）の合成
Ｄ−ｐ−ベンジルオキシフェニルグリシン（化合物（８−２））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２１２（Ｍ−４５）＋、１２２、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２２、１５８７、１５０９、１３８９、１２４８、１００８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）
参考例４−ｂ：化合物（８−３）の合成
Ｄ−ｐ−ベンジルオキシフェニル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（化合物（８−３））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋）、３３１、３０１、２８３、２５６、２１２、１４８、１２０、９１（ｂａｓｅ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８、２９６８、１７９１、１６５６、１６０８、１５０６、１４５２、１３９２、１２４２、１１６１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｓ、９Ｈ）、５．０５（ｂｓ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、８Ｈ）
参考例４−ｃ：化合物（８−４）の合成
（３Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物（８−４））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋）、４０４、３６０、３１４、２７０、２１２、１８０、１２１、９１、５７（ｂａｓｅ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９４、２９５６、１７３１、１６８９、１５００、１２９０、１２２４、１１４９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．８９〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、４Ｈ）、５．０９〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．５４（ｍ、１２Ｈ）
参考例４−ｄ：化合物（８−５）の合成
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（化合物（８−５））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ−３６．５）＋、３４４、２７０、１４７、１２１、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１６、２９０８、１７２５、１５８１、１５１２、１２９９、１２４５、１１８５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：３．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．９４〜５．０３（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．４１（ｍ、１２Ｈ）、８．７７〜８．７８（ｍ、３Ｈ）
参考例４−ｅ：化合物（８−６）の合成
（４Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（化合物（８−６））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋）、１６２、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８４、１７４９、１６９８、１５４０、１４１０、１２４８、１１００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８４〜２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ，１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．４４（ｍ、７Ｈ）
参考例４−ｆ：化合物（８−２６）の合成
（４Ｓ）−４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（８−２６））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋）、２５６、２１０、１３７、９１（ｂａｓｅ）、６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３１、１６２０、１５０６、１３８０、１２４２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ、９Ｈ）
参考例４−ｇ：化合物（８−２７）の合成
（４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（８−２７））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋）、２１４、１２０（ｂａｓｅ）、９１、５８
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０６、１７０７、１６２０、１５０３、１４５３、１３８３、１２５７、１２１８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、４Ｈ）
参考例４−ｈ：化合物（８−２８）の合成
４−［（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（化合物（８−２８））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋）、３４７、２５２、２１４、１８６、１３７、１１９（ｂａｓｅ）、６９
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３４、１５０９、１４１６、１３８３、１２４８、１２１２、１１３１、９００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ、２Ｈ）
参考例４−ｉ：化合物（８−２９）の合成
（４Ｓ）−４−［４−（｛２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（８−２９））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００（Ｈ＋Ｎａ（２３））＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９６、１７４６、１５０９、１３７７、１０９５、１０６８、７５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．６９〜２．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ，１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．７４（ｍ、８Ｈ）、４．４５〜４．６４（ｍ、４Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．３５（ｍ、２６Ｈ）
参考例４−ｊ：化合物（８−３０）の合成
３−｛（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（｛２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシメチル）−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）オキソアゼチジン−３−イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物（８−３０））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６４（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５４、１７４０、１５０９、１４５２、１３６２、１２１５、１１４０、１０９８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６１〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．４７〜４．６３（ｍ、５Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ、２６Ｈ）
参考例４−ｋ：化合物（８−３１）の合成
（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）メチル］−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物（８−３１））
残渣の塩化メチレン（８．４ｍＬ）溶液に２Ｍ−オキザリルクロライドの塩化メチレン溶液（０．８４ｍＬ）を加え、室温、１６時間撹拌した後、溶媒を留去し、クルードの酸クロライドを得る。
マグネシウム（０．０８４ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液にヨウ素１片加え、少し還流する程度に調整し、４−ブロモフルオロベンゼン（０．４７ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加え、３０分間還流する。塩化亜鉛を減圧下、外温１００℃で２時間乾燥、０．３６８ｇのＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に氷冷下、先程調整したグリニャール試薬のＴＨＦ溶液を加え、室温で１時間撹拌する。そこへ１０℃でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６８ｇ）を加え、５分撹拌した後酸クロライドのＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルエステル（５０ｍＬ×２）抽出し、抽出液を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製すると、化合物（８−３１）を０．９１０ｇ（収率７３．７％）で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋Ｎａ（２３）＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０、１７４６、１６９０、１６１０、１３１０、１２８０、１２４０、１１００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．２３〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．７４（ｍ、１１Ｈ）、４．４６〜４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．８９（ｍ、２６Ｈ）、７．９６〜８．００（ｍ、２Ｈ）
実施例５
（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（化合物（２６））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、２９０２、１７３７、１６８０、１５９６、１５０６、１３８６、１２２４、１１５２、１１３４、１０８６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：２．２８〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．３９（ｍ、１０Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ、６Ｈ）、８．０６〜８．１０（ｍ、２Ｈ）
実施例６
３−［３（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物（２２））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０、２９０２、１７２５、１５０６、１３８９、１２１８、１０８３、１０１１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：１．８８〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．４０（ｍ、７Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、８Ｈ）
実施例７
化合物（８−３３）の合成
（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，４，５−トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］アゼチジン−２−オン（化合物（８−３３））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３４（Ｈ＋Ｎａ（２３））＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９０、１７４６、１５０９、１３８３、１３５９、１２２４、１１３７、１０９８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．６３〜２．８８（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．４７〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．７４（ｍ、５Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｍ、４Ｈ）、６．１２（ｄｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．３５（ｍ、２８Ｈ）
実施例８
化合物（２５）の合成
４−（４−｛［（５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝フェニル）−（４Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アゼチジン−２−オン（化合物（２５））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９４、２９０８、１７３７、１５０６、１３８６、１２１８、１０８９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：１．８８〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．４０（ｍ、７Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
参考例５−ａ：化合物（１１−３）の合成法
５−（４−アザ−１０，１０−ジメチル−３−ジオキソ−３−チアトリシクロ［５，２，１，０１，５］デカン−４−イル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物（１１−３））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋）、３１２、２７９、１２９（ｂａｓｅ）、１０１
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４４、１７２０、１６８９、１４４０、１４１３、１３８９、１３３５、１２１５、１０５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、：０．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３５〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜２．１２（ｍ、７Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜３．８８（ｍ、１Ｈ）
参考例５−ｂ：化合物（１１−１０）の合成法
（４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）（４−ブロモフェニル［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（４−アザ−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３−チアトリシクロ−［５，２，１，０１，５］デカン−４−イル）−５−オキソペンタン酸メチルエステル（化合物（１１−１０））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋２）＋、６２０（Ｍ＋）、３４３、２７８、２００、１３５、９５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７６、２９４４、１７３４、１６８３、１５０９、１４３７、１２６９、１１３１、１０５９、１００８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．２４〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜２．０４（ｍ、５Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４〜６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．７１〜６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
参考例５−ｃ：化合物（１１−１１）の合成法
３−［（４Ｓ，３Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソアゼチジン−３−イル）プロピロン酸メチルエステル（化合物（１１−１１））
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋２）＋、４０５（Ｍ＋）、２７０、２０８、１６９、１２９（ｂａｓｅ）、９５
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８、１７５８、１５０３、１４４０、１３７１、１２３３、１１０１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．２１〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，６．３Ｈｚ、２Ｈ）
参考例６：化合物（１２−４）の合成
３−｛（４Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−｛（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシメチル）−３，４，５−（トリベンジルオキシ）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝−１−プロペン）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）オキソアゼチジン−３−イル｝プロピロン酸メチルエステル（化合物（１２−４））
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９０（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０１６、２８９６、１７４１、１５０３、１３７１、１２１５、１０９２、８３１、７４７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、：２．２３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．５４−４．９４（ｍ、９Ｈ）、６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９１−７．３２（ｍ、２８Ｈ）
得られた化合物は参考例４−（ｌ），（ｊ），（ｋ）及び実施例５，６，７，８に従って一般式（Ｉ）を得る合成中間体となる。
参考例７：化合物５０の合成
（４Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシプロピル−３−イル｝フェニル−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（化合物５０）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８，２９０２，１７３４，１５０９，１３８９，１２１８，１０８０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８７−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ．２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｔ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ．６Ｈ）
実施例９
（４Ｓ）−４−（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）メチル−３，４，５−トリベンジルオキシ］ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル−フェニル）−１−フェニル−アゼチジン−２−オン（化合物１９−９））
（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルプロパンアミド（化合物（１９−６））
ｍ．ｐ．＝２１０〜２１２℃
［α］Ｄ：＋３３．０（Ｃ＝１．０，ＴＨＦ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋），１８３，１５７，１３５，９３（ＢＰ）６５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１６，１６１４，１５９９，１５３０，１４４３，１３６８，１０６５，６９３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｎ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）
参考例８−ｂ：化合物（１９−７）の合成
（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−アゼチジン−２−オン（化合物（１９−７））
ｍ．ｐ．＝１１３〜１１５℃
［α］Ｄ：−１４６．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋），２６０，１８４，１０３，７７（ＢＰ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２８，１５９９，１４８５，１３７７，１１４９，８２８，７５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．５２（ｍ，９Ｈ）
化合物（１９−９）の合成
ｍ．ｐ．＝９５〜９７℃
［α］Ｄ：−６１．２（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９６（Ｈ＋Ｎａ）＋，７７４（Ｈ＋１）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５４，１７４９，１５９９，１４９７，１４５２，１３７１，１２１２，１０６８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７１−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．８８（ｍ，４Ｈ），４．９６−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ−６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３７（ｍ，２８Ｈ）
産業上の利用可能性
本発明のグルコシダーゼによる代謝、酸又は塩基による加水分解に安定であるＣ−配糖体を分子内に有する新規なβ−ラクタム化合物は、強力な血清コレステロール低下作用を有し、血清コレステロール低下剤として有用である。
Claims (7)
- 一般式（Ｉ）：
［式中、Ａ1、Ａ3及びＡ4は、水素原子、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ1、次式（ｂ）：
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基である。）
で示す基、又は次式（ａ）：
〔式中、Ｒ2は−ＣＨ2ＯＨ基、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ1基又は−ＣＯ2−Ｒ1基である。Ｒ3は−ＯＨ基又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ1基である。Ｒ4は−（ＣＨ2）kＲ5(ＣＨ2)l−基（但し、ｋとｌは０又は１以上の整数であり、ｋ＋ｌは１０以下の整数である。またＲ5は結合を表し、単結合（−）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、カルボニル基又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。）であり、Ｒ4基は炭素原子−炭素原子の結合でテトラヒドロピラン環に結合している。〕で示す基である。Ａ1、Ａ3及びＡ4のいずれか１つは必ず上記（ａ）式で示す基である。
Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル鎖、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ鎖、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニル鎖、Ｃ1〜Ｃ5のヒドロキシアルキル鎖又はＣ1〜Ｃ5のカルボニルアルキル鎖である。
ｎ、ｐ、ｑ及びｒは０、１又は２の整数を表す。］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 一般式（II）：
（式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ3及びｐは上記に同じ、Ｘはハロゲン等の脱離基、もしくは光学活性なスルタム誘導体である。）
で示される化合物と、一般式（III）：
（式中、Ａ3、Ａ4、Ｒ3及びｎ、ｑ、ｒは上記に同じ。）
で示される化合物をスタウディンガー反応又はマンニッヒ反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩の製造方法。 - 一般式（IＶ）：
（式中、ｎ、ｑ、ｒ、Ａ3、Ａ4及びＲ3は上記に同じ。）
で示される化合物と、一般式（Ｖ）：
（式中、Ａ1、Ａ2、ｐ、Ｘ、及びＲ3は上記に同じ。）
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩の製造方法。 - 一般式（ＶI）：
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＲ3は上記に同じ。Ｙは光学活性なスルタム誘導体である。）
で示される化合物の閉環反応を行うことを特徴とする一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩の製造方法。 - 一般式（ＶIII）：
（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは上記と同じである。Ｚはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を表し、ｋは０又は１〜１０の整数である。）
で示される化合物と一般式（IＸ）：
〔式中、Ｒ2及びＲ3は上記と同じであり、Ｒ6はハロゲン原子、−ＣＨ＝ＣＨ2又は−ＣＨ2ＯＨを表す。〕
で示される化合物とをカップリング反応させることを特徴とする一般式（ＶII）：
（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは上記と同じである。Ｒ7は単結合（−），−ＣＨ＝ＨＣ−，又は−ＯＣＨ2である。ｋは０又は１〜１０の整数である。）
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法。 - 一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を含有する、血清コレステロール低下剤。
- 一般式（Ｉ）で示される化合物とβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用による血清コレステロール低下剤。
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