JP4039589B2

JP4039589B2 - 置換インダニリジンアセチルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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Publication number: JP4039589B2
Application number: JP20275697A
Authority: JP
Inventors: ニロギ・ベーンカタ・サーテイア・ラーマクリシユナ; アルン・クマル・ジヤイン; バンシ・ラル; ラオ・ベーンカタ・サーテイア・ベーラバドラ・バードラムーデイ; アニル・バサントラオ・ガーテ; ラビーンドラ・ダツタトラヤ・グプテ; アンドレーアス・ヴアイヒエルト; ヤン−ローベルト・シユヴアルク
Original assignee: ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1996-07-30
Filing date: 1997-07-29
Publication date: 2008-01-30
Anticipated expiration: 2017-07-29
Also published as: IL121407A0; CN1172104A; PT822182E; TW445251B; CA2211982C; NO973486L; HRP970424A2; HUP9701316A2; CZ241197A3; RU2176638C2; MX9705737A; DE69707777T2; NO973486D0; KR980009236A; NZ328440A; HUP9701316A3; TR199700704A2; PL321392A1; CN1064351C; HU9701316D0

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インダニリジンアセチルグアニジン類、それらの製法、それらの医薬としての使用、それらを含有する診断剤および医薬としての使用に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明のインダニリジンアセチルグアニジン類は、式（Ｉ）を有するか、または無毒性有機酸もしくは鉱酸とのそれらの塩である。
【化４】

式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、個別にもしくは集合して、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ、ハロゲン例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキルアリール、Ｏ−置換アリール、Ｏ−低級アルキル−置換アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂、ＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)、Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁もしくはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₁₁−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁であり、ここで
Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキニル、アリール置換アリール、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂もしくはＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)であり；
ＸはＯ、ＳもしくはＮＨであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、個別にもしくは集合して、
Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリールもしくは
Ｒ₈とＲ₉は一緒になって５−、６−、もしくは７−員環複素環式環の一部である。
【０００３】
無毒性の製薬上許容し得る酸（Ａ）の代表例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸およびシュウ酸である。
本明細書の記載全体を通じて、他に指示のない限り、次の用語は以下に述べる意義を有するものと解すべきである。
【０００４】
「アルキル」は、直鎖もしくは有枝鎖であってよい飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、約１２個以下の炭素原子を有し、メチル、エチルおよびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルの構造異性体である。
「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を有する上述したアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルがある。
「シクロアルキル」は、脂肪族単環式飽和炭素環式基を意味する。好ましい基は約３〜約６個の炭素原子を有し、また代表例となる基にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
【０００５】
「アルケニル」は、不飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましい基は、約１２個以下の炭素原子を有する。代表例となる基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニルおよびドデセニルの構造および幾何異性体、もしくはブタジエニル、ペンタジエニル等を包含する。
「低級アルケニル」は約２〜約６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。好ましい基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびこれらのいずれの構造および幾何異性体を包含する。
「アルキニル」は、不飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましい基は、約１２個以下の炭素原子を有し、かつ三重結合を１個もしくは２個以上含有している。好ましい基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル等が包含される。
【０００６】
「低級アルキニル」は、約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。好ましい基は、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルの構造異性体を包含する。
「アリール」は、フェニルおよび置換フェニルを意味する。
「置換フェニル」は、水素原子の１個もしくは２個以上が同一もしくは異なった置換分で置換されたフェニル基を意味する。これらの置換分には、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ−低級アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルカノイル、シアノ、アミド、低級アルキル−アミノ、低級アルコキシ−アミノ、アラルキル−アミノ、もしくは低級アルキル−スルホニルが包含される。
「アラルキル」は、水素原子の１個もしくは２個以上がアリール基で置換されたアルキル基を意味する。好ましい基は、フェナルキルおよび置換フェナルキルである。
【０００７】
「フェナルキル」は、フェニル基で置換されたアルキル基を意味する。
「置換フェナルキル」は、フェニルの水素原子の１個もしくは２個以上が置換フェニルに関して上述した如く置換されているフェナルキルを意味する。
「置換フェナルケニル」はフェニル基が置換フェニルに関して上述した如く置換されているフェナルケニル基を意味する。
「複素環式環」および「複素環」は、窒素、酸素もしくは硫黄であってよいヘテロ原子１〜３個を有する３、５、６もしくは７員環を意味し、そしてピロール、ピロリジン、ピリドン、ヘプタメチレンイミニル、ピラゾール、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、アゼピニルおよびエチレンイミニルを包含する。
【０００８】
「置換複素環」は、環炭素原子上の水素原子の１個もしくは２個以上が置換フェニルに関して上述したとおり置換分で置換されている複素環を意味する。
「ハロ」および「ハロゲン」なる用語は、４種のハロゲン全てを意味する。すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。同一もしくは異なっていてよいハロ置換分１個もしくは２個以上を有するハロアルキル、ハロフェニルおよびハロ−置換ピリジル基、例えば、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−ブロモ−エチル、クロロフェニルおよび４−クロロピリジルを例としてあげることができる。
「アシル」は、低級アルカン酸の有機カルボニル基を意味する。好ましいアシル基は、低級アルカノイル基例えばアセチルおよびプロピオニルである。
「アロイル」は、芳香族酸残基例えばベンゾイル、トルオイルを意味する。
「低級アルカノイル」は、低級アルカン酸のアシル残基例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ステアロイル等を意味する。
「アルコキシ」は、アルキルオキシ基を意味し、そしてヒドロキシアルキル基を包含する。好ましい低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシである。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、式（II）を有する化合物およびそれらの製薬上許容し得る塩である。
【化５】

式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、個別にもしくは集合して、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ、ハロゲン例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキルアリール、Ｏ−置換アリール、Ｏ−低級アルキル−置換アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂、ＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)、Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁もしくはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₁₁−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁であり、ここで
Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキニル、アリール置換アリール、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂もしくはＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)であり；
ＸはＯ、ＳもしくはＮＨである（但し、Ｘは好ましくは酸素である）。
【００１０】
本発明の化合物は幾何異性体を包含し、また本発明はＥおよびＺ異性体双方に関する。本発明の化合物は、不斉中心を含有することができ、また本発明はＳ配置およびＲ配置の化合物双方に関する。本発明の化合物は光学異性体として、ラセマートとしてもしくはこれらの混合物として存在することができる。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供される。本発明の方法は、式（Ｖ）
【化６】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先の定義のとおりであり、そしてＹはＯ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、ハロゲンもしくはイミダゾリルから選択される脱離基である）の化合物を式（VI）
【化７】

（式中、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は先の定義のとおりである）のグアニジンと反応させ、そして所望により生成物を製薬上許容し得る塩に変換することを特徴とする。
【００１２】
本発明の化合物の代表的な例を表１に列挙する。
【表１】

【００１３】
式（Ｉ）の化合物は置換アシルグアニジンである。アシルグアニジンのうちの最も顕著な代表例はピラジン誘導体であるアミロライドであり、このものはカリウム保持性の利尿剤として治療に使用されている。アミロライドタイプのその他の化合物が数多く文献に報告されている。例えばジメチルアミロライドもしくはエチルイソプロピロピルアミロライドがあげられる。
さらに、アミロライドの抗不整脈性に係る研究が報告されている〔Circulation 79, 1257-1263 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広汎な用途に対する妨げとなっているのは、この効果がごく軽微であり、また低血圧作用および塩排泄作用を併発し、そしてこのような副作用は心拍動での障害を治療するのには望ましくないという事実である。
【００１４】
アミロライドの抗不整脈性については、摘出した動物の心臓での実験によっても示唆されていた〔Eur. Heart J. 9｛supplement 1｝: 167 (1988)（抄録誌)〕。それで、例えば、人為的に誘起した心室細動がアミロライドで完全に抑制し得ることがラットの心臓で見い出されていた。上述したアミロライド誘導体、エチルイソプロピルアミロライドはこのモデルではアミロライドよりもさらに強力であった。
抗不整脈性を有するベンゾイルグアニジンがＥＰ公開出願第４１６４９９号に開示されている。
【００１５】
米国特許第３,７８０,０２７号にも、アシルグアニジン類が開示されているが、これらのものは次の点で本発明による式（Ｉ）の化合物とは根本的に相違するものである。すなわち、これらのアシルグアニジンは市販の利尿剤例えばブメタミドおよびフロセミドから置換パターンにおいて誘導される三置換ベンゾイルグアニジン類であり、またカルボニルグアニジン基に関して２−位もしくは３−位においてアミノ基（要望されている塩排泄利尿作用のために重要である）を有している。相応して、強力な塩排泄性利尿作用がこれらの化合物について報告されている。
【００１６】
従って、本発明の化合物は、望ましくなくまた不利な塩排泄性を有することなく、極めて良好な抗不整脈性を有しているので、これらの化合物を例えば酸素不足症候群のような健康上の障害の治療に使用し得ることは意外なことであった。本発明の化合物の薬理学的性質の結果として、本発明の化合物は、梗塞の予防、治療および狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として極めて適しているものであり、この場合本発明の化合物は、虚血誘導性の障害の発生、特に虚血誘導性不整脈の誘発における病態生理学的過程を予防的に阻止し、または著しく減弱させるものである。病理学的な低酸素および虚血状態での保護作用により、本発明の式（Ｉ）の化合物は、細胞Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換機構の阻害の結果として、虚血により誘起されるすべての急性もしくは慢性の障害またはそれにより一次的もしくは二次的に誘起される疾患の治療のための医薬として使用することができる。これは外科的介入例えば臓器移植のための医薬としての使用にも適用される。この場合、本発明の化合物は、摘出前および摘出時のドナーでの臓器の保護、例えば生理的浴液での処置もしくはその中での保存時および宿主生体への移植時での摘出臓器の保護のいずれにも使用できる。本発明の化合物はまた、血管形成のための外科的介入を例えば心臓および末梢血管に対して実施する際に、保護作用を有する有用な医薬である。虚血誘導性障害に対する保護作用により、本発明の化合物はまた、神経系特にＣＮＳの虚血の治療のための医薬として適当であり、この場合本発明の化合物は例えば卒中もしくは脳浮腫の治療に適当である。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えばアレルギー性、心原性、循環血液量減少性および細胞性ショックのようなさまざまな種類のショックの治療にも適当である。
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖のような細胞の増殖に対する強力な阻害作用を特徴とする。従って、式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖が一次的もしくは二次的原因である疾患に有用な治療薬となり得るものであり、それで、式（Ｉ）の化合物は抗動脈硬化剤、また糖尿病の後発合併症、ガン性疾患、例えば肺線維症、肝腺維症もしくは腎腺維症のような線維症性疾患、臓器過形成および肥大特に前立腺過形成および前立腺肥大の薬剤として使用することができる。
【００１８】
本発明の化合物は細胞性ナトリウム／プロトン交換機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系）の有効な阻害剤であり、この交換機構は多くの疾患（本態性高血圧症、動脈硬化症、糖尿病等）においても上昇し、測定が容易な細胞例えば赤血球、血小板もしくは白血球においても上昇しているものである。従って、本発明の化合物は、例えばある種の高血圧症、さらには動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等の確定および識別のための診断剤としての用途における卓越した簡易な科学的ツールとして適当である。さらに、式（Ｉ）の化合物は例えば本態性高血圧症のような高血圧の原因を防止するための予防療法に適している。
【００１９】
さらに加えて、式（Ｉ）の化合物は血清リポ蛋白に対して好ましい効果を有することが見い出された。動脈硬化性血管変化、特に冠状動脈系心臓疾患での血管変化が形成するには、過度に高い血液脂質値、所謂高リポ蛋白血症が重大な危険因子であることが一般に認識されている。従って、動脈硬化性変化の予防および後退のためには、上昇した血清リポ蛋白を低減することが極めて重要なものとなる。総血清コレステロールの減少に加えて、この総コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクションの比率の低減、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の比率の低減が特に重要である。それはこれらの脂質フラクションがアテローム発生の危険因子だからである。これとは逆に、高密度リポタンパク質は冠状動脈系心臓疾患に対して保護機能を果たすものとされている。従って、低脂血症剤は総コレステロールを低下させるだけではなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも低下させ得るものでなければならない。式（Ｉ）の化合物が、血清脂質レベルに対する効果に関して、有用な治療上利用可能な性質を有することが見い出された。このように、式（Ｉ）の化合物は、例えば、コレステロール−および脂質の豊富な食物の飲食摂取が増大した結果として、または例えば遺伝関連高脂血症ののような病理学上の代謝変化の場合に観察されるような、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの上昇血清濃度を有意に低下させる。従って、式（Ｉ）の化合物は原因となる危険因子を除去する点でアテローム性動脈硬化変化の予防および後退に使用することができる。これらの変化には、原発性高脂血症のみならず、例えば糖尿病で起るようなある種の続発性高脂血症が包含される。さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、代謝異常で誘起された梗塞を著しく軽減させ、特に誘起された梗塞のサイズおよびその重篤度を顕著に低減させる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、誘起された内皮障害の代謝異常による障害に対して有効な保護を生じる。内皮機能不全に対して脈管を保護することにより、式（Ｉ）の化合物は、冠状動脈痙縮、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張性心筋症および血栓性障害の予防用および治療のための有用な医薬である。
【００２０】
従って、当該化合物は高コレステロール血症治療のための医薬の製造；アテローム発生予防のための医薬の製造；アテローム性動脈硬化症予防、治療のための医薬の製造；コレステロールレベルの上昇によって誘起される疾病の予防、治療のための医薬の製造；内皮機能不全によって誘起される疾病の予防、治療のための医薬の製造；アテローム性動脈硬化症誘起高血圧症の予防、治療のための医薬の製造；アテローム性動脈硬化症誘起血栓性の予防、治療のための医薬の製造；高コレステロール血症および内皮機能不全誘起虚血性障害および虚血後再灌流障害の予防、治療のための医薬の製造；高コレステロール血症および内皮機能不全誘起心臓肥大および心筋症の予防、治療のための医薬の製造；高コレステロール血症および内皮機能不全誘起冠状動脈痙縮および心筋梗塞の予防、治療のための医薬の製造；降圧物質と組み合わされた当該疾病の治療のための医薬、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンギオテンシン・レセプター・アンタゴニストと組み合わされた当該医薬の製造に有利に使用され、而して式（Ｉ）のＮＨＥ阻害剤と血液脂質レベル低下活性化合物、好ましくはＨＭＦ−ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチンもしくはプラバスタチン）との組み合わせが、後者の活性化合物が低脂血作用に寄与し、それによって式（Ｉ）のＮＨＥ阻害剤の低脂血性を増大するために、作用増強と活性化合物の減量使用との好ましい組み合わせであることが明らかとなる。
【００２１】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製法に関する。本発明の化合物の製造を、限定するものではないが、本発明の代表例となる化合物の製造によって具体的に説明する。
式（Ｉ）の化合物の合成は、式（III）
【化８】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先の定義のとおりである）の中間体を経由して達成された。式（III）の化合物は既知の方法によって製造される。これらの方法の一つは、ポリリン酸を使用する３−フェニルプロパン酸の環化によるものである。式（III）の化合物は、Wittig試薬（Ｐｈ)₃Ｐ⁺＝ＣＨＣＯＯＥｔ.Ｂｒ^-を正味で使用して、１０〜１２時間、２００〜２５０℃の温度で処理し、次に後処理して式（IV）
【化９】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先の定義のとおりである）の酸に変換する。
【００２２】
Ｙがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、活性化フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基もしくは窒素複素環式基例えばイミダゾリル基である式（Ｖ）の活性化酸誘導体は、酸塩化物（式(Ｖ)；Ｙ＝Ｃｌ）から製造することができ、この酸塩化物は式（IV）の酸から塩化チオニルによる処理によって製造することができる。ペプチド領域で酸を結合反応のために活性化するのに知られているその他の活性化エステル法を使用することができる。Ｙ＝イミダゾリドである式（Ｖ）のイミダゾリドは式（IV）の化合物から１,１′−カルボニルジイミダゾールで処理することによっても製造することができる〔C. Staab, Angew. Chem. Int. Eng. Edn., 351-367頁 (1962年)〕。式（Ｖ）（Ｙ＝Ｃｌ）の化合物を、Schotten-Baumann条件下に式（VI）の化合物で処理しても、式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｖ）に関連したその他の混成無水物は例えば不活性溶媒中トリエチルアミンもしくはいずれの他の塩基の存在下にＣｌＣＯＯＥｔ、トシルクロリド、トリエチルホスホリルクロリドにより製造することができる。式（IV）の化合物中のＣＯＯＨの活性化は、ＤＣＣによっても達成することができる。式（Ｖ）タイプの活性化カルボン酸誘導体のその他の製造法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3版(John Wiley & Son, 1985年), 350頁中に原典を示して記載されている。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との間の結合反応プロトン性もしくは非プロトン性極性溶媒中様々な方法で実施することができるが、不活性有機溶媒が好ましい。これに関連して、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＨＭＰＡなどが、室温とこれらの溶媒の沸点との間で、式（Ｖ）（Ｙ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応に適していることが明らかとなった。式（Ｖ）の化合物と塩フリーのグアニジンとの反応は例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ＤＭＦもしくはジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で有利に実施される。式（IV）の化合物をカルボキシ基の活性化のために直接カルボニルジイミダゾールで処理する場合、非プロトン性極性溶媒例えばＤＭＦ、ジメトキシエタンを使用し、次いで式（VI）の化合物を加える。式（Ｉ）の化合物は、薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換することができ、代表例としての塩は本文中に先に記述している。
【００２３】
本発明の活性化合物は経口、非経口、静脈内、経腸もしくは吸入により投与することができ、好ましい投与は障害に対する特別な臨床の必要性に左右される。これに関連して、式（Ｉ）の化合物は単独で、もしくは医薬添加剤と共に使用することができ、また実際に動物薬およびヒトの医薬両方に使用することができる。所望の医薬処方物に対していずれの添加剤が適当であるかは、専門家としての知識を基にして当業者がよく知るところである。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤添加剤および他の活性化合物担体に加えて、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、着香剤、保存剤、安定剤もしくは着色剤を使用することができる。
【００２４】
経口使用のための形態については、活性化合物をこの目的に適合した添加剤例えば賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤と混合し、そして常法により投与に適した形態例えば錠剤、コーチング錠、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性液剤とする。使用し得る不活性担体は、例えば、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、デンプン特にトウモロコシデンプンである。この場合、製剤はドライ顆粒または湿性顆粒として得られる。適当な油性賦形剤もしくは溶剤は、例えば、植物もしくは動物油例えばヒマワリ油もしくはタラ肝油である。
【００２５】
皮下もしくは静脈内投与のためには、活性化合物を所望により、この目的のための通常の物質、例えば可溶化剤、乳化剤もしくは他の添加剤と共に、液剤、懸濁剤もしくは乳剤とする。使用可能な溶剤は、例えば水、生理食塩水またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロールであり、さらには、糖液例えばグルコースもしくはマンニトール液あるいはまた上述した種々の溶剤の混合物である。
【００２６】
エーロゾル剤もしくはスプレー剤の形態での投与に適した医薬処方物は、例えば、製薬上許容し得る溶剤例えば、特に、エタノールもしくは水またはこれらの溶剤の混合物中の式（Ｉ）の活性化合物の溶剤、懸濁剤もしくは乳剤である。必要に応じて、処方物はその他の医薬添加剤例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、そしてまた噴射剤ガスを含有していてもよい。このような製剤は普通活性化合物を約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有している。
投与すべき式（Ｉ）の活性化合物の用量および投与回数は、使用する化合物の効力および作用期間に左右され、またさらには処置すべき疾病の性質および程度および処置すべき哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答性にも左右される。
【００２７】
平均すると、体重約７５kgの患者における式（Ｉ）の化合物の一日量は少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg乃至多くとも１０mg、好ましくは多くとも１.０mgである。疾病の急性の発症、例えば心筋梗塞罹患直後には、さらに高く、またとりわけ投与回数のさらに多い投薬量が必要とされることがあり、例えば、１日当たり４回までの個別の用量が必要とされる。特に、静脈内（i.v.）の使用、例えば集中治療室に入っている梗塞患者では、１００mg／日までの用量が必要とされることがある。
【００２８】
【実施例】
実験の部
代表的な例である４−メチル−１−インダニリジンアセチルグアニジン−メタンスルホン酸（表１での式Ｉの化合物No.４）の合成
Ａ．表１での化合物No.４の合成
ａ．式（III）を有する化合物の合成
３−（２−メチルフェニル）−プロピオン−１−酸（１４ｇ、０.０８５モル）をポリリン酸（ＰＡＡ、１４０ｇ）と混合し、そして混合物を機械的に撹拌しながら８０〜８５℃に加熱した。１.０時間後、反応混合物は赤みがかった色となり、次に冷水中に注加して反応を停止させた。得られた淡黄色沈殿を濾過し、過剰量の水で洗い、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると所望の生成物が単離された。mp.９１℃。
IR：(KBr), cm^-1: 2910, 1700, 1600, 1450, 1370, 1260, 1040および790
NMR (CDCl₃)：δ：2.30(s, 3H, CH ₃); 2.80(m, 2H, CH ₂); 3.25(m, 2H, CH ₂); 7-7.5(m, 3H, Ar-H)
【００２９】
ｂ．式（IV）を有する化合物の合成
４−メチルインダノン（４.５ｇ、０.０３モル）を丸底フラスコ中でトリフェニルホスフェノ酢酸エチル（Wittig試薬、１０.４ｇ、０.０４モル）と混合し、次に混合物を塩水浴中で１９０〜２００℃に５〜６時間加熱した。反応を停止させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、クロマトグラフィーによる生成物をメタノール性ＮａＯＨ（２当量）で加水分解すると、４−メチル−１−インダニリジン酢酸が得られた。mp.８０℃。
IR：(KBr), cm^-1: 3100-2900, 1700, 1450, 1330, 1225および950
NMR (CDCl₃)：δ：2.40(s, 3H, CH ₃); 3.30(m, 2H, CH ₂); 3.65(m, 2H, CH ₂); 6.50(s, 1H, =CH); 7.00-7.40(m, 3H, Ar-H)
【００３０】
ｃ．式（Ｉ）を有する化合物の合成
４−メチル−１−インダニリジン酢酸（１.０ｇ、０.００５３モル）を相当する酸塩化物に変換した（ＳＯＣｌ₂使用）。ＴＨＦ（乾燥、２０ml）中の酸塩化物を、室温で撹拌しながら、ＴＨＦ（乾燥、２０ml）中の遊離グアニジン（０.９ｇ、０.０１５モル）懸濁液に滴加した。添加後、反応混合物を¹/₂時間撹拌し、次に氷冷水（５０ml）を加えて反応を停止させた（ＴＬＣで反応の完了を確認した後）。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮すると粗生成物が得られ、このものをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
４−メチル−１−インダニリジンアセチルグアニジン−メタンスルホン酸は、遊離塩基を乾燥ＥｔＯＡｃに溶解し、メタンスルホン酸１.０当量加えることにより、得られた。氷浴で冷却すると塩が析出した。mp.２２５℃。
IR：(KBr), cm^-1: 3350, 3150, 1710, 1620, 1490, 1380, 1170, 1050および850
NMR (DMSO-d₆)：δ：2.30(s, 3H, CH ₃); 2.40(s, 3H, CH ₃SO₃H); 3.00(m, 2H, CH ₂); 3.30(m, 2H, CH ₂); 6.60(s, 1H, =CH); 7.00-7.40(m, 3H, Ar-H); 8.30(bs, 2H, NH₂, D₂Oと交換可能); 11.30(bs, NH, D₂Oと交換可能)
元素分析値：C₁₄H₁₉N₃O₄Sに対する
計算値： C 51.69％ H 5.84％ N 12.92％ S 9.84％
実験値： C 51.36％ H 5.76％ N 12.20％ S 9.45％
【００３１】
抗不整脈および心臓保護作用を評価するための薬理学的方法
ウサギ赤血球でのナトリウム−プロトン交換系の阻害：
白色種New Zealand系ウサギに、赤血球でのナトリウム−プロトン交換体活性を測定するために採血する前に、６週間２％コレステロール飼料を給餌した。高コレステロール血症はウサギの赤血球で交換体活性を増大することが報告されている（Scholz等, 1990年, Arteriosklerose-Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargenetik, Epidemiologie und Klinik; Assmann, G等, Eds, Braunschweig, Wiesbaden, Vieweg, 296-302）。血液サンプルを耳の静脈から採取し、そしてヘマトクリットを測定した。約２００μｌの血液を、供試サンプルの存在下および不存在下に、０.１ミリモルOuabainを含む高浸透圧スクロース緩衝剤と共に３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション期間後に、０.１ミリモルOuabainを含有する氷冷ＭｇＣｌ₂溶液５mlを加えて反応を停止させた。赤血球を５ml量のＭｇＣｌ₂溶液で３回洗った。これら赤血球を蒸留水４mlを加えて溶血し、そして溶血物のナトリウム含量を炎光光度法により測定した。供試化合物の活性を赤血球のナトリウム含量を低減させる能力により測定し、ＩＣ₅₀で表わした。このＩＣ₅₀は、赤血球ナトリウム含量を５０％に低減するのに必要な濃度である。
【００３２】

Claims

式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、個別に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈであり；
ＸはＯであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、Ｈである〕
を有するインダニリジンアセチルグアニジンもしくはその製薬上許容し得る塩。
式（Ｖ）

〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１で定義したとおりであり、そしてＹは−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、ハロゲンもしくはイミダゾリルから選択される脱離基である〕を有する化合物を式（VI）

（式中、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は請求項１で定義したとおりである）を有するグアニジンと反応させ、そして所望により生成物を製薬上許容し得る塩に変換することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）のインダニリジンアセチルグアニジンもしくはその製薬上許容し得る塩の製法。
式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、個別に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈであり；
ＸはＯであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、Ｈである〕
を有するインダニリジンアセチルグアニジンもしくはその製薬上許容し得る塩からなる細胞性Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻害剤。
不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、末梢臓器および四肢の虚血状態、ショック状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、ガン性疾患、線維症性疾患、前立腺肥大または脂質代謝の障害の治療もしくは予防用、外科手術および臓器移植用、または外科的処置用の移植片の保存および貯蔵用に用いられる請求項３に記載の阻害剤。
請求項３に記載の式（Ｉ）のインダニリジンアセチルグアニジンもしくはその製薬上許容し得る塩からなる細胞性Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻害剤の有効量からなる医薬。