JP4046691B2 - トリシクロ［５．２．１．０▲２▼▲．▼▲６▼］−デク−９−イルキサントゲネートの純粋な立体異性体の製造方法およびそれからなる医薬品 - Google Patents

Description

本発明は、Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デク−９−イルキサントゲネートを含む医薬組成物、Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デク−９−イルキサントゲネートを作用物質として含有する、性器ヘルペス、口唇ヘルペス、ＡＩＤＳ、腫瘍または自己免疫性疾患を治療するための医薬、ならびにトリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デカン−９−オールおよびトリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デク−９−イルキサントゲネートの純粋な立体異性体を製造するための方法に関する。

ウイルス性疾患に関して、多くの挑戦がなされており、それというのも、ウイルスは、その増殖に関して、生体固有の機序を使用するためである。さらに、ウイルスは急速な変異によって、極めて短期間に、当初は有効な治療薬を効果のないものにしうる。したがって、ウイルス性疾患に対しては、新規かつ有効な医薬が常に要求されている。

ＵＳ特許４６０２０３７には、一般式Ｉ

［式中、Ｒ_１は、置換されていてもよいアリールまたはアルキル基を示す］の相当するキサントゲン誘導体、およびその抗ウイルス薬としての使用が記載されている。たとえば、Ｒ_１として、シクロドデシル、ドデシル、ベンジル、シクロヘキシル、アダマンチル、トリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デシル、４−イソボルニルシクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．１^１．４］ヘプチルが開示されている。

ＵＳ４９８１８６９には、抗腫瘍薬として、ＵＳ４６０２０３７で記載されたのと同様の化合物が記載されている。

ＵＳ４８５１４３５には、式Ｉに相当するキサントゲン誘導体のための、作用増強性アジュバントとしてのイオン性界面活性剤の添加が記載されている。

ＷＯ９６／１４８４１には、式Ｉに相当するキサントゲネートおよびアジュバントの、脂質またはステロイドに基づく担持物質中への導入が開示されている。担持物質の導入は、薬剤の許容性を改善するためにおこなわれる。

未開示のＤＥ１０１１７７２８では、キサントゲネート、場合によっては、活性増強性アジュバントおよび、キサントゲネートおよび活性増強性アジュバントの刺激作用を減少させるための乳化剤を含有する、医薬組成物が開示されている。その物質に関して、乳化剤は、ＷＯ９６／１４８４１に挙げられた担持物質に相当する。しかしながら、ＷＯ９６／１４８４１とは対照的に、活性成分および乳化剤は、ＤＥ１０１１７７２８によれば、単に混合されているにすぎない。担持物質中の作用物質の導入は重要ではなく、この場合、これは、方法をかなり簡略化するものである。

これらすべての刊行物において、トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートは、好ましい化合物として記載されている。トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートは、種々の異性体の形で存在する：Ｅｘｏ／Ｅｘｏ、Ｅｘｏ／Ｅｎｄｏ、Ｅｎｄｏ／ＥｘｏおよびＥｎｄｏ／Ｅｎｄｏである。前記刊行物中においては、異性体混合物が挙げられているが、その詳細については定義されていない。ＵＳ特許出願４６０２０３７は、ビシクロ［２，２，１^１．４］−ヘプチルキサントゲネートのｅｘｏおよびｅｎｄｏの異性体の相当が記載しており、かつ同一の抗ウイルス作用を有することが報告されている。

驚くべきことに、異性体として純粋なトリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートが、技術水準において記載された異性体混合物よりも、著しく改善された抗ウイルス作用を有することが見出された。純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ−異性体は、８３％のＥｘｏ／Ｅｘｏ−異性体と１７％のＥｘｏ／Ｅｎｄｏ、Ｅｎｄｏ／ＥｘｏおよびＥｎｄｏ／Ｅｎｄｏ異性体とから成る混合物よりも、約４〜１０倍の強さの抗ウイルス作用を示す。この混合物は、商業的に入手可能なトリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オールを、アルカリ金属およびＣＳ_２を用いて、不活性溶剤中で反応させることによって得られる。

したがって、本発明は、純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートを、作用物質として含有する医薬組成物および医薬に関する。本発明による医薬は、ウイルス性疾患、腫瘍および自己免疫性疾患の治療に適している。以下、「純粋な異性体」の用語は、挙げられた異性体に加えて、多くとも５％、好ましくは多くとも１％および特に好ましくは０．１％未満の他のかんがえられうる異性体を含有する化合物を意味するものとして使用する。

驚くべきことに、トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オールのＥｘｏ／Ｅｘｏ、Ｅｘｏ／Ｅｎｄｏ、Ｅｎｄｏ／ＥｘｏおよびＥｎｄｏ／Ｅｎｄｏ−異性体を、分別蒸留によって分離することができ、かつこの純粋な異性体を、さらにキサントゲネートへの変換中に維持することができることが見出された。

したがって、さらに本発明は、トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オールおよびトリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートの純粋な異性体の製造に関する。

本発明による医薬は、作用物質の他に、さらに常用の担持物質および添加剤を含有していてもよい。さらに、他の作用物質が含有されていてもよいが、但し、本発明によるキサントゲネートの効果または安定性に悪影響を及ぼすものでないものに限る。

特に、ＵＳ４８５１４３５から公知のアジュバント、特にイオン性界面活性剤、特に好ましくは、６〜１９個のＣ−原子を有する脂肪酸またはその塩を添加する。特に好ましくは、デカン酸、ウンデカン酸またはラウリン酸のカリウム塩である。活性を増強させるアジュバントは、さらに８〜１８個のＣ−原子を有する脂肪族基を有するスルフェートであってもよい。特に好ましくは、Ｎａ−ラウリン酸スルフェートである。さらに、アジュバントは、デオキシコール酸またはその製薬学的に認容性の塩またはホスホン酸であってもよい。

さらに、作用物質およびアジュバントは、場合により、ＷＯ９６／１４８４１による脂質またはステロイドに基づく担持物質中、特にステロイド、たとえばコレステロール、コレスタノール、コラン酸、コンドリラステロール、およびα、β、γ−システロール中に含有することができる。特に、作用物質およびアジュバントは、場合により、ＤＥ１０１１７７２８による担持物質と一緒に混合される。特に好ましくはコレステロールである。担持物質として、さらにリン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジリノシトールまたはステアリルアミンが適している。

特に好ましくは、Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートと、活性増強性アジュバントとしてのデカン酸のＮａ−またはＫ−塩、およびコレステロールを含有する配合物である。特に、キサントゲネート １部は、デカン酸のカリウム塩 １部およびコレステロール ４部と一緒に使用される。

さらに好ましくは、Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネート、ホスファチジルコリンおよび活性増強性アジュバントとしてのデカン酸のＮａ塩またはＫ塩を含有する配合物である。特に、キサントゲネート １部を、デカン酸 １部およびホスファチジルコリン ４部と一緒に使用する。

本発明による医薬は、経口、非経口および局所的な投与形、さらには注射液の形で処方されてもよい。軟膏の形の局所的使用が好ましく、その際、軟膏基剤として親油性物質が使用される。好ましくは、軟膏基剤としてワセリンを使用する。

投与は、疾病の重症度および経過に応じておこなわれ、その際、本発明による異性体として純粋なキサントゲネートの高い効果は、異性体混合物の投与の場合と比較して、投与量を軽減することができる。典型的には、治療すべき皮膚の面積に対して、一日何回、０．５〜１０％、特に１〜５％濃度のキサントゲネートを含有する軟膏剤を塗布する。

以下の例は、本願発明をその範囲について制限することなく、さらに説明するものである。

例１：Ｅｘｏ／Ｅｘｏトリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オールの製造
商業的に入手可能なトリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オール異性体混合物を、４９℃で、真空下で（１０^−４ Ｔｏｒｒ）蒸留した。最初の留分として、純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ−異性体が捕集された。この異性体は、ＮＭＲ−スペクトルで同定することができる。図１は、第１留分の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一部分を示すものである。これは、ＢｒｕｋｅｒＤＲＸ２５０スペクトロメーターを用いて、２５０ＭＨｚで、ＣＤＣｌ_３溶液中で、ＣＨＣｌ_３をスタンダードとして用いて記録した。Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−異性体が、３．７と３．８ｐｐｍとの間で、二重のピークを示すことが明らかになった。図２は、異性体混合物の相当するスペクトルを示すものである。他の異性体は、約４．０ｐｐｍで、および４．１と４．３ｐｐｍとの間で、ピークを示した。

例２：Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートの製造
Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オール 全部で４５７ｇ（約３モル）を、保護ガス雰囲気（窒素）中で、１５０〜１６０℃で、少量ずつ、全部で１９．５５ｇのカリウム塩と一緒に撹拌しながら混合した。この混合物を、この温度に、すべての金属が変換されるまで維持した。その後に、真空下で、過剰量のアルコールを留去した。アルコーレートを真空下で乾燥させ、かつ５００ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解させた。冷却しながら、ＣＳ_２ ３１ｍｌ（０．５ｍｏｌ）をエーテル １５０ｍｌ中に添加した。混合物を、４０℃で１時間に亘って撹拌した。キサントゲネートを、１ｌの無水エーテルを添加することによって沈殿させ、吸引濾過によって捕集し、かつフィルター上で、エーテルを用いて徹底的に洗浄した。エタノールからの再結晶化後に、１０４ｇ（理論値の７８％の収率）の微細な黄色の針状物が得られた。この純度は、ＮＭＲ−スペクトルにより測定された。
例３：
Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートによる、ヘルペスの増殖抑制は、細胞変性効果を測定することによって測定した。この目的のために、サルの腎臓細胞（Ｒｉｔａ株）を、Ｌｉｎｂｒｏプレート中に播種した。２４時間後に、単純ヘルペスウイルス１の５０個のプラーク形成単位を、それぞれのカルチャーに添加した。１時間に亘っての吸着の後に、ｐＨ６．８に調整された新鮮なカルチャー培地を添加した。それぞれ４個のカルチャーを、純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ異性体または８３％のＥｘｏ／Ｅｘｏ異性体を含有する異性体混合物で処理した。その際、以下の濃度でおこなった：０、５、１０、１５または２０μｇ／ｍｌ。６日後に、カルチャーを顕微鏡で観察した。結果は、図３に示した。未処理カルチャー群は、ウイルスの増殖の結果として、完全に溶解された（細胞変性作用）。Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−異性体で処理されたすべてのカルチャーは、細胞変性作用を示さなかった。これは、ウイルス増殖が、すでに５μｇ／ｍｌの濃度で完全に抑制されたことを意味する。異性体混合物の場合には、このような効果は、２０μｇ／ｍｌの濃度でのみ示された。
例４：
Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートによるヘルペス増殖の抑制は、ウイルス増殖を測定することによって測定された。この目的のために、サルの腎臓細胞（Ｒｉｔａ株）を、Ｌｉｎｂｒｏプレート上に播種した。２４時間後に、それぞれのカルチャーに対して、単純ヘルペス１の１００個のプラーク形成単位を添加した。１時間の吸着の後に、ｐＨ６．８に調整された新鮮なカルチャー培地を添加した。それぞれ４個のカルチャーは、純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ異性体または８３％のＥｘｏ／Ｅｘｏ−異性体を含有する異性体混合物で処理した。その際、以下の濃度でおこなった：０、５、１０または１５μｌ／ｍｌ。４日後に、カルチャー上清のウイルスの濃度を、プラークアッセイによって測定した。平均値は、それぞれの濃度に関して算定され、かつ図４で、用量−反応曲線に入れた。曲線は、５０％までウイルス増殖が抑制される濃度を測定するために使用した（ＩＣ_５０）。０．６μｇ／ｍｌのＩＣ_５０がＥｘｏ／Ｅｘｏ−異性体で見出された。異性体混合物のＩＣ_５０は、７．６であることが見出された。これは、純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ−異性体が、ウイルス増殖の５０％減少に、異性体混合物と比較して、１０倍以上を下廻る濃度で作用することを意味する。

本発明による、第１留分の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一部分を示す図 異性体混合物の相当するスペクトルを示す図 本発明による純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ異性体または異性体混合物で処理したカルチャーの細胞変性作用を示すグラフ 本発明による純粋なＥｘｏ／Ｅｘｏ異性体または異性体混合物で処理したカルチャーの用量−反応曲線を示すグラフ

Claims (13)

1. 作用物質として、５％未満の他のかんがえられうる異性体を含有するＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デク−９−イル−キサントゲネートである、式Ｉ
   

   

   ［式中、R_１はトリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デシルであり、かつR₂はナトリウム原子またはカリウム原子である］のキサントゲネートを含有する、ウイルス性疾患治療用医薬組成物。
2. キサントゲネートの刺激作用を減少させるために、ステロイドまたはリン脂質を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. コレステロールまたはホスファチジルコリンを含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
4. キサントゲネート１部に対して、ステロイドまたはリン脂質を１〜１０部含有する、請求項２または３に記載の医薬組成物。
5. キサントゲネート１部に対して、ステロイドまたはリン脂質を２〜４部含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. キサントゲネートの活性を増強させるためのアジュバントとして、イオン性界面活性剤を含有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. イオン性界面活性剤が、６〜１９個のＣ−原子を有する脂肪酸である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. イオン性界面活性剤が、８〜１８個のＣ−原子を有するアルキルスルフェートである、請求項６に記載の医薬組成物
9. キサントゲネートの活性を増強させるためのアジュバントとして、デオキシコリン酸またはその製薬学的に認容性の塩を含有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. キサントゲネートの活性を増強させるためのアジュバントとして、ホスホン酸を含有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 軟膏またはクリームである、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. ５％未満の他のかんがえられうる異性体を含有するＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートを製造するための方法において、
    トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オールの立体異性体混合物を、減圧下で分別蒸留し、５％未満の他のかんがえられうる異性体を含有するＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン−９−オールを製造し、これをアルカリ金属または金属水素化物と一緒に反応させ、アルコレートを生じさせ、その後に、不活性溶剤中で溶解させ、かつ、CS₂を添加することによって、キサントゲネートを製造することを特徴とする、５％未満の他のかんがえられうる異性体を含有するＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デク−９−イル−キサントゲネートを製造するための方法。
13. ウイルス性疾患を治療するための医薬を製造するための、５％未満の他のかんがえられうる異性体を含有するＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０^２．６］−デク−９−イル−キサントゲネートである、式Ｉ
    

    

    ［式中、 R _１ はトリシクロ［５．２．１．０ ^２．６ ］−デシルであり、かつ R ₂ はナトリウム原子またはカリウム原子である］のキサントゲネートの使用。

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