JP3488155B2 - 成長ホルモン分泌促進物質の製造及び中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は下記式Ｉの化合物

【０００２】

【化２０】

【０００３】（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、及びＰｔは以下に定
義される通りである。）の製造方法に関し、この化合物
は下記式IIの特定の成長ホルモン分泌促進物質の製造に
用いることができる。また、本発明は前記成長ホルモン
分泌促進物質の製造方法にも関する。

【０００４】

【従来の技術】Ｒ¹及びＲ²が以下に定義される通りであ
る式IIの化合物は強力な成長ホルモン分泌促進物質であ
る。これらの化合物及びそれらの製造は米国仮特許出願
第６０／０５０，７６４号に開示されている。

【０００５】

【化２１】

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は下記式VIIの
化合物に向けられている。

【０００７】

【化２２】

【０００８】（ここで、Ｐｔはアミン保護基である。） 好ましい式VIIの化合物はＰｔがＢｏｃである化合物で
ある。また、本発明は、下記式IIIの化合物を製造する
ための、方法Ａと命名される方法であって、

【０００９】

【化２３】

【００１０】（ここで、Ｐｔはアミン保護基であり；Ｒ
²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アル
キル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル−Ａ¹又はＡ¹であり；各々のＡ¹は、（Ｃ₅−
Ｃ₇）シクロアルケニル：フェニル：酸素、イオウ及び
窒素からなる群より独立に選択される１ないし４個のヘ
テロ原子を有していてもよい部分的に飽和の、完全に飽
和の、もしくは完全に不飽和の４ないし８員環：並びに
窒素、イオウ及び酸素からなる群より独立に選択される
１ないし４個のヘテロ原子を有していてもよい部分的に
飽和の、完全に飽和の、もしくは完全に不飽和の５もし
くは６員環に融合している、窒素、イオウ及び酸素から
なる群より独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子
を有していてもよい部分的に飽和の、完全に不飽和の、
もしくは完全に飽和の５もしくは６員環からなる二環式
環系からなる群より独立に選択され；各々のＡ¹は、Ａ¹
が二環式環系である場合には一方の環又は、場合によっ
ては、両方の環が３つまでの置換基で独立に置換されて
いてもよく、各々の置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ
Ｆ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキ
ソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジ
ル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアル
キルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ
（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−Ｓ
（Ｏ）₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂−フ
ェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ
¹¹Ｘ¹²、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｓ（Ｏ）₂Ｘ
¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｓ（Ｏ）₂ＮＸ¹¹
Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリ
ル及びテトラゾリルからなる群より独立に選択され、た
だしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場
合には１つのメチレンジオキシで置換されることのみが
可能であり；ここでＸ¹¹は水素又は置換されていてもよ
い（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｘ¹¹について定義され
る該置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、独
立に、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
カルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１な
いし５個のハロ基、１ないし３個のヒドロキシ基、１な
いし３個の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ基又は１
ないし３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基で置換されてい
てもよく；Ｘ¹²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル又はチエニルで
あり、ただしＸ¹²が水素ではない場合にはＸ¹²基はＣ
ｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃及びＣＦ₃からなる群
より独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され
ていてもよく；又はＸ¹¹及びＸ¹²は一緒に−（ＣＨ₂）_r
−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形成し；Ｌ¹はＣ（Ｘ²）
（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮ（Ｘ²）であり；各
々のＸ⁶は、独立に、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、
置換されていてもよい（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、ここで
Ｘ⁶の定義における置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル及び置換されていてもよい（Ｃ ₃−Ｃ₇）シクロ
アルキルは、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキ
シ、（Ｃ ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ
₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボン酸（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキルエステル又は１Ｈ−テトラゾル−５−
イルで一もしくは二置換されていてもよく；又は１つの
原子に２つのＸ⁶基が存在し、かつ両方のＸ⁶が独立に
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである場合、該２つの（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル基は結合して、該２つのＸ⁶基が結合する
原子と共に、酸素、イオウもしくはＮＸ⁷を環構成要素
として有していてもよい４ないし９員環を形成してもよ
く；各々のｒは独立に１、２もしくは３である。）下記
式IVの化合物

【００１１】

【化２４】

【００１２】（ここで、Ｒ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで
あり、かつＰｔは上に定義される通りである。）を予め
形成されたイソシアネート又はカルボニル等価物及びＲ
²ＮＨ₂（ここで、Ｒ²は上に定義される通りである）と
反応不活性溶媒中で約１時間ないし約７２時間、約０℃
ないし約８０℃の温度で反応させることを含む方法にも
向けられている。

【００１３】方法Ｂと命名される方法Ａの範囲内の好ま
しい方法は、Ｒ²が水素、（Ｃ₁−Ｃ ₈）アルキル又は−
（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルで
あり；Ｒ²の定義におけるアルキル基及びシクロアルキ
ル基が１、２もしくは３個のフッ素で置換されていても
よく、かつＰｔがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで
ある方法を含む。

【００１４】方法Ｃと命名される方法Ｂの範囲内の好ま
しい方法は、前記式IVの化合物をカルボニルジイミダゾ
ール、ホスゲン、トリホスゲン及びジホスゲンから選択
されるカルボニル等価物と反応させる方法を含む。

【００１５】方法Ｄと命名される方法Ｃの範囲内の好ま
しい方法は、前記カルボニル等価物がカルボニルジイミ
ダゾールであり、かつ前記反応不活性溶媒が塩化メチレ
ンである方法を含む。

【００１６】方法Ｅと命名される方法Ｄの範囲内の好ま
しい方法は、Ｒ²がメチル、エチル又は２，２，２−ト
リフルオロエチルである方法を含む。方法Ｅの範囲内の
特に好ましい方法は、Ｒ²がメチルである方法である。

【００１７】方法Ｅの範囲内の他の特に好ましい方法
は、Ｒ²がエチルである方法である。また、本発明は、
下記式Ｉの化合物を製造するための、方法Ｆと命名され
る方法であって、

【００１８】

【化２５】

【００１９】（ここで、Ｒ¹は−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ
（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t
−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂（ＣＨ₂）_t−
Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｘ⁶、−（Ｃ
Ｈ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、
−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−
（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−
Ａ¹、−（ＣＨ ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）
Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ
Ｈ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ
₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−
（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ
（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ
（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、
−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ａ¹、−（Ｃ
Ｈ₂） _q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−
Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ
Ｈ₂）_t−Ａ¹もしくは−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり；ここで、Ｒ¹の定
義におけるアルキル及びシクロアルキル基は（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステ
ル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル又は１、２もしくは３
個のフルオロ基で置換されていてもよく；Ｙ¹はＯ、Ｓ
（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）−又は−ＯＣ
（Ｏ）−であり；ｑは１、２、３又は４であり；ｔは
０、１、２又は３であり；Ｒ¹の定義における該（Ｃ
Ｈ₂）_q基及び（ＣＨ₂）_t基は、独立に、ヒドロキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮ
Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル、１、２もしくは３個のフルオロ基又は１もしくは２
個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基で置換されていてもよく；
並びにＲ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ
₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル−Ａ¹又はＡ¹であり；ここで、Ｒ¹の定義
におけるアルキル基及びシクロアルキル基はヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、
−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮ
又は１、２もしくは３個の独立に選択されるハロ基で置
換されていてもよく；各々のＡ¹は、（Ｃ₅−Ｃ₇）シク
ロアルケニル：フェニル：酸素、イオウ及び窒素からな
る群より独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を
有していてもよい部分的に飽和の、完全に飽和の、もし
くは完全に不飽和の４ないし８員環：並びに窒素、イオ
ウ及び酸素からなる群より独立に選択される１ないし４
個のヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和の、完
全に飽和の、もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環
に融合している、窒素、イオウ及び酸素からなる群より
独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を有してい
てもよい部分的に飽和の、完全に不飽和の、もしくは完
全に飽和の５もしくは６員環からなる二環式環系からな
る群より独立に選択され；各々のＡ¹は、Ａ¹が二環式環
系である場合には一方の環又は、場合によっては、両方
の環が３つまでの置換基で独立に置換されていてもよ
く、各々の置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、Ｏ
ＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−
Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−
５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオ
キシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）
（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ
（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−
Ｎ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−Ｓ
（Ｏ）₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｓ（Ｏ）₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ
ＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｓ（Ｏ）₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶
Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾ
リルからなる群より独立に選択され、ただしＡ¹がメチ
レンジオキシで置換されていてもよい場合には１つのメ
チレンジオキシで置換されることのみが可能であり；こ
こでＸ¹¹は水素又は置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルであり；Ｘ¹¹について定義される該置換されて
いてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、独立に、フェニ
ル、フェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１ないし５個のハ
ロ基、１ないし３個のヒドロキシ基、１ないし３個の
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ基又は１ないし３個
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｘ¹²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾ
リル、イミダゾリル、フリル又はチエニルであり、ただ
しＸ¹²が水素ではない場合にはＸ¹²基はＣｌ、Ｆ、ＣＨ
₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃及びＣＦ₃からなる群より独立に選
択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
く；又はＸ¹¹及びＸ¹²は一緒に−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−
（ＣＨ₂）_r−を形成し；Ｌ¹はＣ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、
Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮ（Ｘ²）であり；各々のＸ⁶は、独
立に、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていて
もよい（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）ハロ
ゲン化シクロアルキルであり、ここでＸ⁶の定義におけ
る置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び置換
されていてもよい（Ｃ ₃−Ｃ₇）シクロアルキルは、独立
に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ ₁−Ｃ₄）
アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）
_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボン酸（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルエステル又は１Ｈ−テトラゾル−５−イルで一もし
くは二置換されていてもよく；又は１つの原子に２つの
Ｘ⁶基が存在し、かつ両方のＸ⁶が独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキルである場合、該２つの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は
結合して、該２つのＸ⁶基が結合する原子と共に、酸
素、イオウもしくはＮＸ⁷を環構成要素として有してい
てもよい４ないし９員環を形成してもよく；各々のｒは
独立に１、２もしくは３であり；各々のＸ²は、独立
に、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
又は置換されていてもよい（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル
であり、ここでＸ²の定義における置換されていてもよ
い（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び置換されていてもよい（Ｃ
₃−Ｃ₇）シクロアルキルは、独立に、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１ないし５個のハ
ロ基もしくは１−３個のＯＸ³基で置換されていてもよ
く；各々のＸ³は、独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルであり；Ｘ⁷は水素、又はヒドロキシで置換されて
いてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；各々のｍは、
独立に、０、１又は２であり；ただし、Ｘ⁶及びＸ⁷は、
Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、Ｓ（Ｏ）₂Ｘ⁶又はＳ
（Ｏ）₂Ｘ¹²の形態でＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）₂に結合する
場合には水素ではあり得ず；並びにＰｔはアミン保護基
である。）下記式IIIの化合物

【００２０】

【化２６】

【００２１】（ここで、Ｐｔ及びＲ²は上に定義される
通りである。）を式Ｒ¹−Ｚ（ここで、Ｒ¹は上に定義さ
れる通りであり、かつＺは脱離基である。）のアルキル
化剤と、適切な塩基及び反応不活性溶媒の存在下におい
て反応させることを含む方法にも向けられている。

【００２２】方法Ｇと命名される方法Ｆの範囲内にある
好ましい方法は、Ｒ¹が−（ＣＨ₂） _q−Ａ¹又は（Ｃ₁−
Ｃ₇）アルキルであり；かつＲ²が水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルキル又は−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シク
ロアルキルである方法を含み；ここで、Ｒ²の定義にお
けるアルキル基及びシクロアルキル基は１、２又は３個
のフッ素で置換されていてもよく、かつＰｔはｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルである。

【００２３】方法Ｈと命名される方法Ｇの範囲内にある
好ましい方法は、前記アルキル化剤におけるＺがｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又は
ハロであり；前記塩基がアルカリ金属ビス（トリメチル
シリル）アミド又はアルカリアルコキシドであり；かつ
前記反応不活性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフランド、トルエン、イソプロピルエーテ
ル、ＭＴＢＥ又はそれらの混合物である方法を含む。

【００２４】方法Ｉと命名される方法Ｈの範囲内にある
好ましい方法は、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ａ ¹であり、ＺがＣ
ｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ²が水素又は１、２もしくは
３個のフルオロ基で置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₃）
アルキルである方法を含む。

【００２５】方法Ｊと命名される方法Ｉの範囲内にある
好ましい方法は、Ａ¹が１ないし３個の置換基で置換さ
れていてもよいフェニル、ピリジル又はチアゾリルであ
って、各々の置換基はＦ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、Ｏ
ＣＦ₃及びＣＦ₃からなる群より独立に選択され；かつＲ
²がメチル、エチル又は２，２，２−トリフルオロエチ
ルである方法を含む。

【００２６】方法Ｊの範囲内にある特に好ましい方法
は、Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベンジルであ
って、そのベンジルが２個までのフルオロ、クロロ又は
トリフルオロメチル置換されていてもよく；かつＲ²が
メチルである方法である。

【００２７】方法Ｊの範囲内にある別の特に好ましい方
法は、Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベンジルで
あって、そのベンジルが２個までのフルオロ、クロロ又
はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；かつＲ
²がエチルである方法である。

【００２８】方法Ｊの範囲内にあるさらに別の特に好ま
しい方法は、Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベン
ジルであって、そのベンジルが２個までのフルオロ、ク
ロロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
かつＲ²が２，２，２−トリフルオロエチルである方法
である。

【００２９】また、本発明は、下記式Ｖの化合物を製造
するための、方法Ｋと命名される方法であって

【００３０】

【化２７】

【００３１】（ここで、Ｒ¹は−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ
（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t
−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂（ＣＨ₂）_t−
Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｘ⁶、−（Ｃ
Ｈ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、
−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−
（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−
Ａ¹、−（ＣＨ ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）
Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ
Ｈ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ
₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−
（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ
（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ
（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、
−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ａ¹、−（Ｃ
Ｈ₂） _q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−
Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ
Ｈ₂）_t−Ａ¹もしくは−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり；ここで、Ｒ¹の定
義におけるアルキル及びシクロアルキル基は（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステ
ル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル又は１、２もしくは３
個のフルオロ基で置換されていてもよく；Ｙ¹はＯ、Ｓ
（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）−又は−ＯＣ
（Ｏ）−であり；ｑは１、２、３又は４であり；ｔは
０、１、２又は３であり；Ｒ¹の定義における該（Ｃ
Ｈ₂）_q基及び（ＣＨ₂）_t基は、独立に、ヒドロキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮ
Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル、１、２もしくは３個のフルオロ基又は１もしくは２
個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基で置換されていてもよく；
並びにＲ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ
₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル−Ａ¹又はＡ¹であり；ここで、Ｒ¹の定義
におけるアルキル基及びシクロアルキル基はヒドロキ
シ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、
−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮ
又は１、２もしくは３個の独立に選択されるハロ基で置
換されていてもよく；各々のＡ¹は、（Ｃ₅−Ｃ₇）シク
ロアルケニル：フェニル：酸素、イオウ及び窒素からな
る群より独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を
有していてもよい部分的に飽和の、完全に飽和の、もし
くは完全に不飽和の４ないし８員環：並びに窒素、イオ
ウ及び酸素からなる群より独立に選択される１ないし４
個のヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和の、完
全に飽和の、もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環
に融合している、窒素、イオウ及び酸素からなる群より
独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を有してい
てもよい部分的に飽和の、完全に不飽和の、もしくは完
全に飽和の５もしくは６員環からなる二環式環系からな
る群より独立に選択され；各々のＡ¹は、Ａ¹が二環式環
系である場合には一方の環又は、場合によっては、両方
の環が３つまでの置換基で独立に置換されていてもよ
く、各々の置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、Ｏ
ＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−
Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−
５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオ
キシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）
（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ
（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−
Ｎ（Ｘ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−Ｓ
（Ｏ）₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｓ（Ｏ）₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ
ＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｓ（Ｏ）₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶
Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾ
リルからなる群より独立に選択され、ただしＡ¹がメチ
レンジオキシで置換されていてもよい場合には１つのメ
チレンジオキシで置換されることのみが可能であり；こ
こでＸ¹¹は水素又は置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルであり；Ｘ¹¹について定義される該置換されて
いてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、独立に、フェニ
ル、フェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１ないし５個のハ
ロ基、１ないし３個のヒドロキシ基、１ないし３個の
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ基又は１ないし３個
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｘ¹²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾ
リル、イミダゾリル、フリル又はチエニルであり、ただ
しＸ¹²が水素ではない場合にはＸ¹²基はＣｌ、Ｆ、ＣＨ
₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃及びＣＦ₃からなる群より独立に選
択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
く；又はＸ¹¹及びＸ¹²は一緒に−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−
（ＣＨ₂）_r−を形成し；Ｌ¹はＣ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、
Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮ（Ｘ²）であり；各々のＸ⁶は、独
立に、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていて
もよい（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）ハロ
ゲン化シクロアルキルであり、ここでＸ⁶の定義におけ
る置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び置換
されていてもよい（Ｃ ₃−Ｃ₇）シクロアルキルは、独立
に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ ₁−Ｃ₄）
アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）
_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボン酸（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルエステル又は１Ｈ−テトラゾル−５−イルで一もし
くは二置換されていてもよく；又は１つの原子に２つの
Ｘ⁶基が存在し、かつ両方のＸ⁶が独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキルである場合、該２つの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は
結合して、該２つのＸ⁶基が結合する原子と共に、酸
素、イオウもしくはＮＸ⁷を環構成要素として有してい
てもよい４ないし９員環を形成してもよく；各々のｒは
独立に１、２もしくは３であり；各々のＸ²は、独立
に、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
又は置換されていてもよい（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル
であり、ここでＸ²の定義における置換されていてもよ
い（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び置換されていてもよい（Ｃ
₃−Ｃ₇）シクロアルキルは、独立に、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１ないし５個のハ
ロ基もしくは１−３個のＯＸ³基で置換されていてもよ
く；各々のＸ³は、独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルであり；Ｘ⁷は水素、又はヒドロキシで置換されて
いてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；各々のｍは、
独立に、０、１又は２であり；ただし、Ｘ⁶及びＸ⁷は、
Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、Ｓ（Ｏ）₂Ｘ⁶又はＳ
（Ｏ）₂Ｘ¹²の形態でＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）₂に結合する
場合には水素ではあり得ない。）下記式Ｉの化合物

【００３２】

【化２８】

【００３３】（ここで、Ｐｔはアミン保護基であり、か
つＲ¹及びＲ²は上に定義される通りである。）を反応不
活性溶媒の存在下において酸と反応させることを含む方
法にも向けられている。

【００３４】方法Ｌと命名される方法Ｋの範囲内にある
好ましい方法は、Ｒ¹が−（ＣＨ₂） _q−Ａ¹又は（Ｃ₁−
Ｃ₇）アルキルであり；かつＲ²が水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルキル又は−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シク
ロアルキルである方法を含み；ここで、Ｒ²の定義にお
けるアルキル基及びシクロアルキル基は１、２又は３個
のフッ素で置換されていてもよく、かつＰｔはｔ−ブチ
ルオキシカルボニルである。

【００３５】方法Ｍと命名される方法Ｌの範囲内にある
好ましい方法は、前記酸がメタンスルホン酸であり、か
つ前記反応不活性溶媒が塩化メチレンである方法を含
む。方法Ｎと命名される方法Ｍの範囲内にある好ましい
方法は、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ａ ¹であり；かつＲ²が水素又は
１、２もしくは３個のフルオロ基で置換されていてもよ
い（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである方法を含む。

【００３６】方法Ｏと命名される方法Ｎの範囲内にある
好ましい方法は、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ａ ¹であり、ここでＡ¹
は１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニ
ル、ピリジル又はチアゾリルであって、各々の置換基は
Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₃及びＣＦ₃からな
る群より独立に選択され；かつＲ²がメチル、エチル又
は２，２，２−トリフルオロエチルである方法を含む。

【００３７】方法Ｏの範囲内にある特に好ましい方法
は、Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベンジルであ
って、そのベンジルは２個までのフルオロ、クロロ又は
トリフルオロメチルで置換されていてもよく、特にはそ
のベンジルは２個までのフルオロで置換されており；か
つＲ²がメチルである方法である。この方法の範囲内で
さらにより好ましいものは、Ｒ¹がベンジルであってＲ²
がメチルであるか、又はＲ¹がピリジン−２−イルメチ
ルであってＲ²がメチルである方法である。

【００３８】方法Ｏの範囲内にある別の特に好ましい方
法は、Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベンジルで
あって、そのベンジルが２個までのフルオロ、クロロ又
はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；かつＲ
²がエチルである方法である。この方法の範囲内でさら
により好ましいものは、Ｒ¹がベンジルであってＲ²がエ
チルであるか、又はＲ¹がピリジン−２−イルメチルで
あってＲ²がエチルである方法である。

【００３９】方法Ｏの範囲内にあるさらに別の特に好ま
しい方法は、Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベン
ジルであって、そのベンジルが２個までのフルオロ、ク
ロロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
かつＲ²が２，２，２−トリフルオロエチルである方法
である。この方法の範囲内でさらにより好ましいもの
は、Ｒ¹がベンジルであってＲ²がトリフルオロエチルで
あるか、又はＲ¹がピリジン−２−イルメチルであって
Ｒ²がトリフルオロエチルである方法である。

【００４０】また、本発明は、下記式XIIIの化合物を製
造するための、方法Ｐと命名される方法であって、

【００４１】

【化２９】

【００４２】（ａ）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルエステルを反応不活性溶媒の存在下においてカルボニ
ル等価物及び２，２，２−トリフルオロエチルアミンと
反応させて下記式XIVの化合物を形成し、

【００４３】

【化３０】

【００４４】（ｂ）該式XIVの化合物を塩基及び反応不
活性溶媒の存在下において２−ピコリル−Ｚ¹（ここ
で、Ｚ¹はハロ、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トル
エンスルホニルオキシである。）と反応させて下記式XV
の化合物を形成し、かつ

【００４５】

【化３１】

【００４６】（ｃ）該式XVの化合物を反応不活性溶媒の
存在下において酸と反応させる、ことを含む方法にも向
けられている。方法Ｑと命名される方法Ｐの範囲内の好
ましい方法は、工程（ａ）において、前記カルボニル等
価物がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲ
ン、ジホスゲン又はトリホスゲンであり、かつ前記反応
不活性溶媒が塩化メチレンであり；工程（ｂ）におい
て、前記アルキル化剤が塩化２−ピコリルであり、前記
塩基がカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナト
リウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、ナトリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシド又はカリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシドであり、
かつ前記反応不活性溶媒がテトラヒドロフラン及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液であり；並びに、工
程（ｃ）において、前記酸がメタンスルホン酸であり、
かつ前記反応不活性溶媒が塩化メチレンである方法を含
む。

【００４７】反応Ｑの範囲内にある好ましい方法は、工
程（ａ）において、前記カルボニル等価物がＮ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾールであり；並びに、工程（ｂ）
において、前記酸がカリウムビス（トリメチルシリル）
アミドである方法である。

【００４８】また、本発明は、下記式VIの化合物を製造
するための、方法Ｒと命名される方法であって、

【００４９】

【化３２】

【００５０】（ａ）下記式IVの化合物

【００５１】

【化３３】

【００５２】（ここで、Ｐｔはアミン保護基であり、か
つＲ³は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。）を反応不活性
溶媒中でカルボニル等価物及びＣＦ₃ＣＨ₂ＮＨ₂と反応
させて下記式VIIの化合物を形成し、

【００５３】

【化３４】

【００５４】（ここで、Ｐｔは上に定義される通りであ
る。） （ｂ）該式VIIの化合物を２−ピコリル−Ｚ¹（ここで、
Ｚ¹はハロ、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエン
スルホニルオキシである）と、塩基及び反応不活性溶媒
の存在下において、約−７８℃ないし約２５℃の温度
で、約１時間ないし約２４時間反応させて下記式VIIIの
化合物を形成し、

【００５５】

【化３５】

【００５６】（ここで、Ｐｔは上に定義される通りであ
る。） （ｃ）該式VIIIの化合物を適切な酸と、反応不活性溶媒
中、約−３０℃ないし約２５℃の温度で、約１時間ない
し約１０時間反応させて下記式IXの化合物を形成し、

【００５７】

【化３６】

【００５８】（ｄ）該式IXの化合物を反応不活性溶媒中
でＤ−酒石酸を用いて分離し、下記式Ｘの化合物のＤ−
酒石酸塩を形成し、

【００５９】

【化３７】

【００６０】（ｅ）該式Ｘの化合物のＤ−酒石酸塩を反
応不活性溶媒中で下記式XIの化合物、

【００６１】

【化３８】

【００６２】（ここで、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルである。）ペプチドカップリング剤及び塩
基と反応させて下記式XIIの化合物を形成し、

【００６３】

【化３９】

【００６４】並びに （ｆ）該式XIIの化合物を標準ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基除去条件下で反応させて下記式VIの化合物を形成
する、

【００６５】

【化４０】

【００６６】ことを含む方法にも向けられている。方法
Ｓと命名される方法Ｒの範囲内の好ましい方法は、工程
（ａ）において、前記カルボニル等価物がＮ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はト
リホスゲンであり；工程（ｂ）において、前記塩基がカ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、カ
リウムアミド、ナトリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシド又
はカリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシドであり；並びに工
程（ｅ）において、前記ペプチドカップリング剤がＥＥ
ＤＱ、ＥＤＣ、ＤＣＣ又は１−プロパンホスホン酸環状
無水物である、方法である。

【００６７】方法Ｔと命名される方法Ｓの範囲内の好ま
しい方法は、工程（ａ）において、前記カルボニル等価
物がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、かつ
前記反応不活性溶媒が塩化メチレンであり；工程（ｂ）
において、前記塩基がカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドであり、かつ前記反応不活性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン又はそれ
らの混合液であり；工程（ｃ）において、前記酸がメタ
ンスルホン酸であり、かつ前記反応不活性溶媒が塩化メ
チレンであり；工程（ｄ）において、前記反応不活性溶
媒がアセトン及び水の混合液であり；工程（ｅ）におい
て、前記ペプチドカップリング剤が１−プロパンホスホ
ン酸環状無水物であり、前記塩基がトリエチルアミンで
あり、かつ前記反応不活性溶媒が酢酸エチルであり；並
びに工程（ｆ）において、前記標準ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基除去条件がメタノール中の塩酸を用いること
を含む、方法である。

【００６８】本発明は、特には、２−アミノ−Ｎ−｛１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキ
ソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−
オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドを製
造する方法Ｔに向けられている。

【００６９】

【課題を解決するための手段】本発明の式Ｉの中間体の
製造は以下に説明されるように容易に行うことができ
る。例えば式Ｉ、II及びVIの化合物を製造する本発明の
方法も以下に詳細に説明される。

【００７０】本明細書及び請求の範囲を通して開示され
る構造式において、以下の用語は、他に明確に述べられ
ていない限り、指示される意味を有する。アルキル基に
は、１つ以上の二重結合もしくは三重結合を含んでいて
もよい、直鎖もしくは分岐鎖形状の、指定された長さを
有するアルキル基を含むことが意図されている。このよ
うなアルキル基の例となるものは、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニ
ル、ヘキセニル等である。

【００７１】この定義にＣ₀−アルキルという定義が現
れる場合、単共有結合を意味する。上で指定されるアル
コキシ基は、１つ以上の二重結合もしくは三重結合を含
んでいてもよい、直鎖もしくは分岐鎖形状の、指定され
た長さを有するアルコキシ基を含むことが意図されてい
る。そのようなアルコキシ基の例となるものは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、
イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリル
オキシ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、
ヘキセニルオキシ等である。

【００７２】“ハロゲン”又は“ハロ”という用語は、
ハロゲン原子フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂ
ｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含むことが意図されている。
“ハロゲン化アルキル”という用語は、１つ以上の上に
定義されるハロゲン原子で置換されている上に定義され
るアルキル基を含むことが意図されている。

【００７３】“ハロゲン化シクロアルキル”という用語
は、１つ以上の上に定義されるハロゲン原子で置換され
ているシクロアルキル基を含むことが意図されている。
“アリール”という用語は、フェニル、ナフチル、１な
いし４個のヘテロ原子を有する芳香族５員環、１ないし
４個のヘテロ原子を有する芳香族６員環並びに窒素、イ
オウもしくは酸素のヘテロ原子１ないし４個を有する融
合５員及び／又は６員二環式環を含むことが意図されて
いる。このような複素環式芳香族環の例となるものは、
ピリジン、チオフェン、フラン、ベンゾチオフェン、テ
トラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒ
ドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドー
ル、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピリミジン、及
びチアジアゾールである。

【００７４】“カルボニル等価物”という用語は、カル
ボニル部分に直接結合する２つの脱離基を含む化合物を
意味する。カルボニル等価物が２つの求核物質と反応す
ると、それらの求核物質が両方の脱離基と置き換わり、
それら２つの求核物質の間にカルボニル基が挿入され
る。好ましいカルボニル等価物にはカルボニルジイミダ
ゾール、ホスゲン、ジホスゲン及びトリホスゲンが含ま
れる。特に好ましいカルボニル等価物はカルボニルジイ
ミダゾールである。

【００７５】“予め形成されたイソシアネート”という
用語は、その場で形成されるイソシアネートとは対照的
に、試薬として用いられるイソシアネートを意味する。
予め形成されたイソシアネートの例はメチルイソシアネ
ートである。

【００７６】本明細書においては、以下の略語を以下の
意味で用いる： Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＥＤＱ ２−エトキシ−１−エトキシシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｈｅｘ ヘキサン ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー Ｈｚ ヘルツ ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド ＭＨｚ メガヘルツ ＭＳ 質量スペクトル ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＰＡＡ １−プロパンホスホン酸環状無水物 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 上に定義される用語の特定のものがここに説明される様
々な構造式において複数回現れることがある。各々の出
現に対して、そのような用語は他のものとは独立に定義
するべきである。一般的な合成 本発明の方法は以下に記載されるように容易に行われ
る。

【００７７】スキーム１

【００７８】

【化４１】

【００７９】スキーム１により、Ｐｔがアミン保護基で
あり、かつＲ²が上に定義される通りである式IIIの化合
物をＲ³が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである式１−１のピペ
ラジン−２−カルボン酸エステルから製造することがで
きる。例えば、エチルピペラジン−２−カルボン酸エス
テルを当業者に公知の標準条件下において適切なアミン
保護基で保護してＲ³がエチルである式IVの化合物を生
成させ、それを予め形成されたイソシアネート又は式Ｒ
²−ＮＨ₂のアミン及びカルボニル等価物、例えば、カル
ボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリ
ホスゲンと反応させて式IIIの化合物を生成させる。

【００８０】ペプチド化学の当業者に公知のあらゆるア
ミン保護基をスキーム１に従ってピペラジン環の４位を
保護するのに用いることができる。これらの保護基のう
ち、引き続く反応条件に対する安定性から、Ｂｏｃが好
ましく用いられる。例えば、エチルピペラジン−２−カ
ルボキシレートの４−アミノ基のＢｏｃでの保護は当業
者に公知の手順に従って行うことができる。例えば、エ
チルピペラジン−２−カルボキシレートを塩基、例え
ば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、
ジイソプロピルエチルアミン、水酸化カリウム又は水酸
化ナトリウムの存在下においてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネートと反応させる。この反応は約０℃ないし約
８０℃の温度で約１時間ないし約２４時間行うことがで
きる。好ましくは、アミンの保護は塩化メチレン中、０
℃で行う。

【００８１】式IVの化合物を式Ｒ²−ＮＨ₂のアミン及び
カルボニル等価物と、適切な三級アミンの存在下におい
て、反応不活性溶媒中、約０℃ないし約８０℃の温度
で、約１時間ないし約７２時間反応させる。適切な反応
不活性溶媒は塩化メチレンである。適切なカルボニル等
価物にはカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホス
ゲン及びトリホスゲンが含まれる。カルボニルジイミダ
ゾールが特に好ましい。適切な三級アミンにはトリエチ
ルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
トリエチルアミンが特に好ましい。式IVの化合物をイソ
シアネート、例えばメチルイソシアネートと、反応不活
性溶媒中、ほぼ室温ないし約６０℃で反応させてもよ
い。適切な溶媒は還流アセトンである。

【００８２】スキーム２

【００８３】

【化４２】

【００８４】スキーム２により、式Ｉの中間化合物を式
IIIの化合物から製造することができる。例えば、式III
の化合物を式Ｒ¹−Ｚ（ここで、Ｒ¹は上に定義される通
りであり、かつＺは適切な脱離基である）のアルキル化
剤と適切な塩基の存在下において反応させて式Ｉの化合
物を得る。適切な脱離基にはメタンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びハロが含まれる。特
に好ましい経路において、Ｒ¹−Ｚは塩化２−ピコリル
である。適切な塩基にはアルカリ性アミド及びアルカリ
性（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシド、例えば、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス
（トリメチルシリル）アミドが含まれる。このアルキル
化反応は反応不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
トルエン等において行なう。この反応は約−７８℃ない
し約２５℃で約１時間ないし約２４時間行う。アルキル
化剤が塩化２−ピコリルのように環窒素原子を含む場合
には、そのアルキル化剤の遊離塩基形態を用いることが
好ましい。

【００８５】アルキル化が完了した後、当業者に公知の
脱保護法を実施することにより式Ｉの化合物のアミン保
護基（Ｐｔ）を除去する。例えば、ＰｔがＣＢＺである
場合、このＣＢＺ基を触媒での水素化により除去する。
反応の完了を確実なものとするため、塩酸又はトリフル
オロ酢酸のような酸をその水素化混合物に添加すること
ができる。ＣＢＺ基の除去においてはパラジウム触媒を
用いることが好ましい。

【００８６】その代わりに、Ｐｔが好ましい保護基であ
るＢｏｃである場合には、熟練者は式Ｉの化合物を酸で
処理して脱保護を行うことができる。このような脱保護
に好ましい酸にはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸
及び希塩酸が含まれる。このＢｏｃ保護アミンは、式II
Iの化合物をメタンスルホン酸で、極性溶媒、例えば、
メタノール、エタノール及びジクロロメタン中、約−３
０℃ないし約２５℃の温度で、約１時間ないし約２４時
間処理することにより脱保護することが好ましい。

【００８７】このようにして製造された式Ｖの化合物は
ラセミ形態で得られる。式Ｖの化合物の光学的分離をス
キーム３に説明される手順に従って行い、式Ｘの化合物
を生成させることができる。

【００８８】スキーム３

【００８９】

【化４３】

【００９０】スキーム３に従い、式Ｖの化合物を極性有
機溶媒及び水を含む適切な混合溶媒系（例えば、アセト
ン／水のようなケトン／水、又はメタノール／水のよう
なアルコール／水）中においてＤ−酒石酸で処理するこ
とにより式Ｖの化合物を式Ｘの別々の光学的活性鏡像異
性体に分離する。生じたジアステレオマーを当業者に公
知の方法によって分離する。

【００９１】スキーム４

【００９２】

【化４４】

【００９３】スキーム４により、式Ｘの化合物を式XIV
の化合物と縮合させて式XVの化合物を得る。この縮合は
適切なペプチドカップリング剤、例えば、ＥＥＤＱ、Ｅ
ＤＣ、ＤＣＣ又はＰＰＡＡ及び塩基、例えば、トリエチ
ルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下にお
いて、反応不活性溶媒中、約−５５℃ないし約０℃の温
度で、約１／２時間ないし約８時間行う。好ましい反応
不活性溶媒には酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び塩
化メチレンが含まれる。酢酸エチルが特に好ましい。Ｐ
ＰＡＡが特に好ましいペプチドカップリング剤である。
特に好ましい塩基はトリエチルアミンである。典型的に
は、式XIVの保護基（Ｐ）はＢｏｃであり、これは上に
説明される通りに、又は当業者に公知の他の方法、例え
ば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene
及び Wuts 編, (John Wiley & Sons, New York, 1991)
に説明される方法により除去する。

【００９４】式Ｘの化合物はこの縮合においてその遊離
塩基として用いることができる。式Ｘの遊離塩基形態
は、式Ｘの化合物を水酸化アンモニウム又は重炭酸ナト
リウム水溶液で処理することにより形成することができ
る。

【００９５】スキーム５

【００９６】

【化４５】

【００９７】スキーム５に示されるように、Ｐｔが適切
な保護基である式５−１のアミノ酸を、ＤＭＦ又はＴＨ
Ｆのような適切な溶媒中において、炭酸カリウム又は水
素化ナトリウムのような塩基、次いでベンジルメシレー
ト、ベンジルトシレート又はハロゲン化ベンジル、例え
ば臭化ベンジルで処理することにより式５−２の中間エ
ーテルを製造することができる。このアミンを脱保護す
ることにより５−２が５−３に変換される。

【００９８】スキーム６

【００９９】

【化４６】

【０１００】スキーム６に示されるように、式６−１の
酸をヒドロキシスクシンイミドで、ＥＤＣのようなカッ
プリング剤の存在下において、塩化メチレンのような不
活性溶媒中で処理することにより式６−２の中間体を製
造することができる。６−２を式５−３のアミノ酸を用
いて、ほぼ室温、ＤＭＦのような溶媒中で、ジイソプロ
ピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の
存在下において処理することで式ＸＩの化合物が生成す
る。

【０１０１】（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルピペラジン−２−カ
ルボキシレートは当業者に公知の方法、例えば、Synthe
sis, 1992, 1065-1066 に説明される方法により合成す
ることができる。例えば、エチル２，３−ジブロモプロ
ピオネートとＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンと
を公知のアルキル化法によってカップリングさせること
によりエチルピペラジン−２−カルボキシレートを製造
することができる。この反応は、典型的には、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下において、反応不活性溶
媒中、約２５℃ないし約１００℃の温度で、約１時間な
いし約２４時間、好ましくは窒素の下で行う。この反応
に特に好ましい溶媒はトルエンである。Ｎ−ベンジル基
を水素化によって除去してアルキルピペラジン−２−カ
ルボキシレートを生成させることができる。

【０１０２】その代わりに、ピペラジン−２−カルボン
酸を適切な酸触媒、例えば、硫酸、塩酸又はｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下においてエタノールでエステル化
してエチルピペラジン−２−カルボキシレートを形成さ
せることにより（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルピペラジン−２−
カルボキシレートを製造することができる（例えば、M.
D.Armstrongら, J.Am.Chem.Soc., 77:6049-6051;(195
5)）。

【０１０３】本発明の方法によって製造される式IIの化
合物は、この構造式において楔形の結合で示されるよう
に、全て少なくとも２つの非対称中心を有する。分子上
の様々な置換基の性質に応じて、その分子上にさらなる
非対称中心が存在していてもよい。このような非対称中
心の各々は２種類の光学異性体を生じ、そのような光学
異性体の全ては、分離された純粋な、もしくは部分的に
精製された光学異性体、それらのラセミ混合物又はジア
ステレオマー混合物として、式IIで表される化合物に含
まれることが意図されている。

【０１０４】本発明によって製造される式II及びVIの化
合物は、一般には、それらの薬学的に許容し得る酸付加
塩、例えば、無機及び有機酸を用いることで誘導される
塩の形態で単離される。このような酸の例は、塩酸、硝
酸、硫酸、ホスホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石
酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸等であ
る。加えて、カルボキシのような酸性官能基を含む特定
の化合物をそれらの無機塩の形態で単離することがで
き、その対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マグネシウム等から選択することができる
ことに加えて、有機塩基から選択することもできる。

【０１０５】薬学的に許容し得る塩は、約１当量の式II
の化合物を採り、それを所望の塩の適切な対応酸約１当
量と接触させることにより形成する。生じる酸の後処理
及び単離は当業者に公知である。

【０１０６】共通に譲渡されている国際出願ＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９８／００８７３号に開示されるように、本発明の方
法によって製造される式IIの成長ホルモン分泌促進物質
は、イン・ビトロで、成長ホルモンの分泌が下垂体レベ
ルで制御される方法を理解するための独自のツールとし
て有用である。そのようなものとして、式IIの化合物は
そこに説明される全ての用途に有用であり、そこに説明
される通りに投与することができる。さらに、式IIの化
合物の投与量はそこに説明される通りに決定することが
できる。

【０１０７】多くの保護アミノ酸誘導体が市販されてお
り、そのアミン保護基は、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢＺ、Ｆ
ＭＯＣ、ベンジル又はエトキシカルボニル基である。他
の保護アミノ酸誘導体を当業者に公知の文献法により製
造することができる。幾つかの置換ピペラジン及びピペ
リジンが市販されており、多くの他のピペラジン及び４
−置換ピペリジンが文献において公知である。様々な複
素環式置換ピペリジン及びピペラジンを、文献法に従っ
て、誘導体化複素環式中間体を用いて製造することがで
きる。その代わりに、そのような化合物の複素環を、当
業者に公知のように、標準的な手段、例えば、ＣＤＩと
のカップリング、芳香族複素環の水素化等により誘導体
化することができる。

【０１０８】本発明の反応の多くはアミン保護基（Ｐ
ｔ）を含む化合物に関し、このアミン保護基は当業者に
公知のあらゆる適切な保護基であり得る。ベンジルオキ
シカルボニル基は幾つかの方法によって除去することが
でき、これにはパラジウムもしくは白金触媒の存在下、
メタノールのようなプロトン性溶媒中で水素を用いる触
媒水素化が含まれる。好ましい触媒は水酸化パラジウム
付着炭素又はパラジウム付着炭素である。１−１０００
ｐｓｉの水素圧を用いることができ；１０ないし７０ｐ
ｓｉの圧力が好ましい。その代わりに、ベンジルオキシ
カルボニル基は転位水素化によって除去することもでき
る。

【０１０９】Ｂｏｃ保護基の除去は、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸又は塩酸のような強酸を用いて、
ジクロロメタン又はメタノールのような共溶媒の存在下
又は非存在下、約−３０℃ないし約７０℃、好ましくは
約−５℃ないし約３５℃の温度で行うことができる。

【０１１０】アミン上のベンジル基は幾つかの方法によ
って除去することができ、これにはパラジウム触媒の存
在下におけるメタノールのようなプロトン性溶媒中での
水素を用いる触媒水素化が含まれる。１−１０００ｐｓ
ｉの水素圧を用いることができ；１０ないし７０ｐｓｉ
の圧力が好ましい。これらの、及び他の保護基の付加及
び除去は、Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, New York, 1981 において T.Green
e によって詳細に論じられている。

【０１１１】

【実施例】一般手順Ａ：（濃ＨＣｌを用いるＢｏｃ保護
アミンからのＢｏｃ保護基の開裂）：Ｂｏｃ保護アミン
を最小容積のエタノールに溶解して生じた溶液を約０℃
に冷却し、濃ＨＣｌ（典型的には、Ｂｏｃ保護アミンの
ミリモル当たり約１ないし４ｍＬ）を添加してその反応
混合液を室温に暖め、約１時間ないし約２．５時間（又
は、薄層クロマトグラフィーによる判定で、出発物質が
完全に消失してより極性の生成物になるのに要する時
間）攪拌する。生じた溶液又は懸濁液を濃縮し、その残
滓を追加したエタノールと共に数回共蒸発させてアミン
塩酸塩を得、それをさらに精製することなく、又は指定
される通りに精製して用いる。

【０１１２】実施例１ 工程１： エチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−
カルボキシレート 乾燥トルエン（２０００ｍＬ）中の２，３−ジブロモプ
ロピオネート（１４２．７ｇ、０．５４９モル）の攪拌
溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（１３
２ｇ、０．５４９モル）、次いでトリエチルアミン（１
１０．８ｇ、１．０９８モル）を、Ｎ₂の下、４０℃で
添加した（高密度の白色沈殿が直ちに形成されたため、
良好な攪拌が必要であった）。この混合物を８０℃で一
晩加熱し、冷却して濾過した。次に、その濾液をＨ₂Ｏ
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて減圧下で濃縮した。
残留する油を、さらに精製することなく（ＧＣ−ＭＳに
より６．７９に１つのピークが示される）、又はカラム
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）に
より精製して、次の工程に渡した。粗製生成物の重量：
１６９．６ｇ（９１％）。

【０１１３】生成物中に存在する不純物は以下の工程に
おいて顆粒化することで除去する。工程２：エチルピペラジン−２−カルボキシレート 手順Ａ：エチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カ
ルボキシレート（工程１に記載される通りに製造、３
３．８ｇ、０．１モル）をエタノール（５００ｍＬ）に
溶解し、室温及び５０ｐｓｉの圧力で１０当量の酢酸
（６０ｇ）の存在下において一晩、１０％Ｐｄ−Ｃ（１
０ｇ）で水素化した。この混合物をセライト ^Rのパッド
を通して濾過し、触媒を除去した。その触媒をエタノー
ルで洗浄した。その濾液／洗浄液を合わせ、濃縮して黄
色シロップを得た。この黄色シロップに５０ｍＬのＥｔ
ＯＡｃ及び５０ｍＬのヘキサンを添加した。この懸濁液
を室温で１時間攪拌し、生じた白色固体を濾過により集
めて表題の化合物２４ｇ（８８％）を得た。

【０１１４】手順Ｂ：乾燥メタノール（１２０ｍＬ）中
のエチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキ
シレート（工程１に記載される通りに製造、６．９２９
ｇ、２０．５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ₂の下で、１
０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）及び無水ギ酸アンモニウム
（１０．２５ｇ、１６２．５ミリモル）を添加した。生
じた混合物をＮ₂の下で３時間還流した。その混合物を
セライト^Rのパッドを通して濾過し、触媒を除去した。
その触媒をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して黄色
シロップを得た。この黄色シロップにＥｔＯＡｃ ２０
ｍＬ／ヘキサン２０ｍＬ中のＡｃＯＨ ３ｍＬを添加し
た。攪拌で沈殿した白色固体を濾過により集め、表題の
化合物４．８５ｇ（８６％）を得た。工程３：ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ジカーボ
ネート（４０．７２ｇ、０．１８６モル）の溶液をＣＨ
₂Ｃｌ₂（６００ｍＬ）中のエチルピペラジン−２−カル
ボキシレート（工程２に記載される方法によって製造、
４８．６９ｇ、０．１７８モル）及びトリエチルアミン
（８９．７４ｇ、０．８８９モル）の混合物に０℃でよ
く攪拌しながら徐々に添加した。この混合物を一晩攪拌
した。次に、その反応混合物をＨ₂Ｏで洗浄してＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥させ、濃縮して４３．２２ｇの粗製生成物
（９４％）を得た。その生成物を精製することなく次の
工程に渡した。工程４：１，３−ジオキソ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル トリエチルアミン（４７．６０ｇ、０．４７モル）をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂（８００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール（６５．３８ｇ、０．４０３モル）及び２，
２，２−トリフルオロエチルアミン・ＨＣｌ（６３．７
５ｇ、０．４７モル）の懸濁液に添加した。この混合物
を週末の間攪拌した。この溶液にＣＨ₂Ｃｌ₂（３５０ｍ
Ｌ）中のピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（工程３に記載
される通りに製造、４３．２２ｇ、０．１６８モル）を
添加し、得られた溶液を室温で２日間攪拌した。その溶
液を２５０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３
５０ｍＬ）で抽出した。その生成物をヘキサン中での顆
粒化により精製し、表題の化合物５７．８０ｇ（１００
％）を得た。工程５：１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イル
メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 炎乾燥ガラス器具内で、１，３−ジオキソ−２−（２，
２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（工程４に記載される通りに製造、１
０．１１ｇ、３０ミリモル）をＤＭＦ １５０ｍＬ／Ｔ
ＨＦ ３０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。カリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ、０．
５Ｍ溶液、９０ｍＬ、４５ミリモル）を滴下により添加
し、−７８℃で１時間攪拌した。別のガラス器具内で塩
化２−ピコリル・ＨＣｌ（１４．７６ｇ、９０ミリモ
ル）を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１５０ｍＬ）と反応さ
せ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ
₄で乾燥させ、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを幾らかのモレキ
ュラーシーブと共に添加した。生じた塩化２−ピコリル
遊離塩基の溶液を−７８℃でシリンジを介して反応混合
物に添加し、一晩室温まで暖めた。トルエン及びＴＨＦ
を蒸発させ、得られたＤＭＦ溶液をＨ₂Ｏ １５０ｍＬ
／ＩＰＥ １５０ｍＬに分配した。１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン（７．３ｇ、６５ミリモ
ル）及びＫ₂ＣＯ₃（１２ｇ、９０ミリモル）をこの溶液
に添加し、その溶液を１時間攪拌して過剰の塩化２−ピ
コリルを除去した。有機溶媒を分離し、それを蒸発によ
り除去して本質的に純粋な表題の化合物１１．４５ｇ
（８９％）を得た。工程６：８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，
２，２−トリフルオロ−エチル）−テトラヒドロ−イミ
ダゾ［１，５ａ］ピラジン−１，３−ジオン ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の１，３−ジオキソ−８ａ−
ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフ
ルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（工程５に記載される通りに製造、１．８９ｇ、４．
４ミリモル）の溶液にＭｅＳＯ₃Ｈ（２．１４ｇ、２２
ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１時間
攪拌した。トリエチルアミン（２．４５ｇ、２４．２ミ
リモル）をこの溶液に添加した。有機層を１００ｍＬの
Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し
て表題の化合物１．４ｇを黄色油として得た（９７
％）。この油をヘキサン中で顆粒化することで、又は冷
却することで固化した。工程７：８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−テトラヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン アセトン（２１２０ｍＬ）及び水（２１２ｍＬ）中の８
ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−ト
リフルオロ−エチル）−テトラヒドロ−イミダゾ［１，
５ａ］ピラジン−１，３−ジオン（工程６に記載される
方法によって製造、１０６ｇ、０．３２５モル）の溶液
にＤ−酒石酸（４８．４６ｇ、０．３２５モル）を添加
した。白色沈殿が形成され、それを３時間顆粒化した。
これらの固体を吸引濾過により集め、アセトンで洗浄し
た。その溶媒湿潤固体をアセトン（１０００ｍＬ）に入
れ、５６℃で一晩攪拌した。これらの固体を翌朝に吸引
濾過により集めて乾燥させ、表題のキラル化合物５６ｇ
をＤ−酒石酸塩として得た（理論の７３％の収率）。キ
ラルＨＰＬＣにより９８：２の光学的純度が示された。

【０１１５】この酒石酸塩をＥｔＯＡｃ中の飽和ＮａＨ
ＣＯ₃と共に攪拌することにより遊離塩基化したとこ
ろ、収率は９６％であった。工程８：（１−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２
−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イ
ルメチル−２（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 酢酸エチル中の工程７の表題の化合物（１０．０ｇ、３
０．５ミリモル）及び製造２の表題の化合物（１３．９
ｇ、３６．６ミリモル）の溶液に、０℃で、トリエチル
アミン（１７ｍＬ、１２２ミリモル）を添加し、次に酢
酸エチル中の１−プロパンホスホン酸環状無水物の５０
％溶液（１８．１ｍＬ、３０．５ミリモル）を徐々に添
加して、その反応物を室温に暖めた。約１５時間後、反
応物を酢酸エチルで飽和重炭酸ナトリウムから抽出し、
合わせた有機物質を水及び食塩水で洗浄して乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮し、その生成物をクロロ
ホルム中に０％から１％、そして５％へのメタノールを
溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、表題の化合物（１９．５ｇ、９２％）を無
色の泡状物質として得た。工程９：２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジ
ン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチ
ル−プロピオンアミド、塩酸塩 工程８の表題の化合物（１７．５ｇ、２５．３ミリモ
ル）を一般手順Ａに記載される方法によって脱保護し、
無色の固体を得た。この生成物をジエチルエーテルと摩
砕し、表題の化合物を得た。（１３．６ｇ、９０％）：
＋ＡＰｃｌ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５９１。

【０１１６】製造例１ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イ
ルエステル 無水ジクロロメタン（１．４Ｌ）中のＮ−ヒドロキシス
クシンイミド（１１２ｇ、０．９７３モル）、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（１９７ｇ、
０．９６９モル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチル−カルボジイミド（１８６ｇ、０．
９７０モル）の攪拌溶液を室温で約１８時間、窒素雰囲
気下で攪拌した。この反応混合物を３回、各々飽和重炭
酸ナトリウム溶液、次いで食塩水を用いて洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、製造１の表題の化合物を白色固体として得た
（２５６ｇ、８８％）：ＰＢＭＳ（Ｍ＋１８）⁺３１
８：¹Ｈ ＮＭＲ＝２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．
９１（ＮＨ、ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．８４（−ＣＯ（Ｃ
Ｈ ₂）₂ＣＯ−、ｓ、４Ｈ）、１．６７（Ｍｅ、ｓ、６
Ｈ）、１．４８（ＢＯＣ、ｓ、９Ｈ）。

【０１１７】製造例２ ３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−
プロピオン酸 水／ジオキサン（２５０／１０００ｍＬ）中のＤ−Ｏ−
ベンジルセリン（１０６ｇ、０．５３２モル）及び製造
１の表題の化合物（１６０ｇ、０．５３２モル）の溶液
にトリエチルアミン（２２３ｍＬ、１．６０モル）を室
温で徐々に添加した。この反応物を窒素雰囲気下におい
て約５０℃に加熱し、約１５時間攪拌した。その後、溶
媒を真空中で除去して酢酸エチルを添加し、その攪拌混
合液を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２−３に酸性化した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、製造２の表題の化合物を得た（２００ｇ、９
９％）：−ＡＰｃｌ ＭＳ（Ｍ−１）^-３７９；¹Ｈ Ｎ
ＭＲ＝３００ＭＨｚ（メタノール−ｄ₄）δ：７．６９
（ＮＨ、ｄ、１Ｈ）、７．３２（Ｐｈ、ｍ、５Ｈ）、
４．６０（ＣＨＣＯ₂Ｈ、ｍ、１Ｈ）、４．５１（ＣＨ ₂
Ｐｈ、ｓ、２Ｈ）、３．８１（ＣＨ ₂ＯＢｚ、ｍ、２
Ｈ）、１．４１（Ｍｅ、ｓ、６Ｈ）、１．４０（ＢＯ
Ｃ、ｓ、９Ｈ）。

フロントページの続き (72)発明者 デーヴィッド・アンドリュー・グリフィ ス アメリカ合衆国コネチカット州06475, オールド・セイブルック，バーリー・ヒ ル・ロード 10

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式Ｉの化合物の製造方法であって、 【化１】 （ここで、 Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_q−Ａ¹であり； ｑは、１であり； Ｒ²は、メチル、エチル又は２，２，２−トリフルオロ
   エチルであり； Ａ¹は、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり； Ａ¹は、所望により、１ないし３つの置換基で置換され
   ていてもよく、各々の置換基はＦ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、Ｏ
   ＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、またはＯＣＨ₃からなる群より
   独立に選択され；そして Ｐｔはアミン保護基である、ここでＰｔは、ｔｅｒｔ−
   ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又
   はベンジルである）下記式IIIの化合物 【化２】 （ここで、Ｐｔ及びＲ²は上に定義される通りであ
   る。）を式Ｒ¹−Ｚ（ここで、Ｒ¹は上に定義される通り
   であり、かつＺは脱離基である。）のアルキル化剤と、
   適切な塩基及び反応不活性溶媒の存在下において反応さ
   せる； ここで、前記アルキル化剤の中のＺは、ｐ−トルエンス
   ルフォニルオキシ、メタンスルフォニルオキシ、Ｃｌ、
   Ｂｒ又はＩであり；前記塩基は、アルキル金属 ビス
   （トリメチルシリル）アミド又はアルカリアルコキシド
   であり；そして、前記反応不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、イ
   ソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ又はそれらの混合物であ
   ることを含む方法。
2. 【請求項２】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベン
   ジルであって、該ベンジルが２個までのフルオロ、クロ
   ロ又はトリフルオロメチル置換されていてもよく；かつ
   Ｒ²がメチルである請求項１の方法。
3. 【請求項３】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベン
   ジルであって、該ベンジルが２個までのフルオロ、クロ
   ロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；か
   つＲ²がエチルである請求項１の方法。
4. 【請求項４】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベン
   ジルであって、該ベンジルが２個までのフルオロ、クロ
   ロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；か
   つＲ²が２，２，２−トリフルオロエチルである請求項
   １の方法。
5. 【請求項５】下記式Ｖの化合物の製造方法であって 【化３】 （ここで、 Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_q−Ａ¹であり； ｑは、１であり； Ｒ²は、メチル、エチル又は２，２，２−トリフルオロ
   エチルであり； Ａ¹は、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり； Ａ¹は、所望により、１ないし３つの置換基で置換され
   ていてもよく、各々の置換基はＦ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、Ｏ
   ＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、またはＯＣＨ₃からなる群より
   独立に選択される）下記式Ｉの化合物 【化４】 （ここで、Ｐｔはアミン保護基であり、かつＲ¹及びＲ²
   は上に定義される通りである。）を反応不活性溶媒の存
   在下において酸と反応させるここで、前記Ｐｔはｔ−ブ
   チルオキシカルボニルであり；前記酸はメタンスルホン
   酸、トルフルオロ酢酸または塩酸であり；そして、前記
   反応不活性溶媒は、塩化メチレン、メタノール又はエタ
   ノールであることを含む方法。
6. 【請求項６】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベン
   ジルであって、該ベンジルは２個までのフルオロ、クロ
   ロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；か
   つＲ²がメチルである請求項５の方法。
7. 【請求項７】前記ベンジルが２個までのフルオロで置換
   されていてもよい請求項６の方法。
8. 【請求項８】Ｒ¹がベンジルである請求項６の方法。
9. 【請求項９】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチルである請
   求項６の方法。
10. 【請求項１０】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベ
    ンジルであって、該ベンジルは２個までのフルオロ、ク
    ロロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
    かつＲ²がエチルである請求項５の方法
11. 【請求項１１】Ｒ¹がベンジルである請求項１０の方
    法。
12. 【請求項１２】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチルである
    請求項１０の方法。
13. 【請求項１３】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチル又はベ
    ンジルであって、該ベンジルは２個までのフルオロ、ク
    ロロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
    かつＲ²が２，２，２−トリフルオロエチルである請求
    項５の方法。
14. 【請求項１４】Ｒ¹がベンジルである請求項１３の方
    法。
15. 【請求項１５】Ｒ¹がピリジン−２−イルメチルである
    請求項１３の方法。