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CN116806150A - 新的自分泌运动因子抑制剂 - Google Patents

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CN116806150A
CN116806150A CN202180092869.1A CN202180092869A CN116806150A CN 116806150 A CN116806150 A CN 116806150A CN 202180092869 A CN202180092869 A CN 202180092869A CN 116806150 A CN116806150 A CN 116806150A
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diazaspiro
fluoro
benzamide
oxobutan
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拉吉夫·夏尔马
拉杰什·巴赫卡尔
维贾伊·普拉贾帕蒂
达尔尚·乔希
卡迈勒·戴夫
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Zadusi Life Sciences Co ltd
Original Assignee
Zadusi Life Sciences Co ltd
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物、其可药用盐、可药用溶剂合物、对映体、非对映体、和多晶型物。本发明还涉及用于制备本发明化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及其作为自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)抑制剂的用途。

Description

新的自分泌运动因子抑制剂
技术领域
本发明描述了这样的新的化合物，其作为自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子(ATX)激活或溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)浓度提高所引起的病症或障碍。本发明还描述了新的自分泌运动因子抑制剂的可药用盐、对映体、非对映体、互变异构形式和药物组合物。
背景技术
ATX酶对于将溶血磷脂酰胆碱(Lysophosphatidylcholine，LPC)转化成LPA(作为生物活性信号传导分子)是重要的。ATX是外核苷酸磷酸酶家族的分泌酶，也称为外核苷酸焦磷酸酶(Ectonucleotide Pyrophosphatase)/磷酸二酯酶2(Phosphodiesterase 2)(ENPP-2或NPP2)。ATX在驱动病理状况(包括纤维化、关节炎炎症、神经变性、神经性疼痛和癌症)中发挥重要作用。LPA是影响多种细胞类型的迁移、增殖和存活的生物活性脂质。LPA通过LPA受体(LPA receptor，LPAR)介导多种细胞和生物作用。LPA显示出广泛的组织表达，并且其可与至少六种不同的G蛋白(称为LPAR1至6)偶联，其继而供给到多效应系统中(Yung，Y.C.et al.，J.Lipid Res.2014，55，1192和Kihara，Y.et al.，Exp.Cell Res.2015，333，171)。由于血浆中LPA水平与ATX的活性高度相关，因此认为ATX是胞外LPA的重要供应源。
已表明抑制ATX会降低病理环境中的LPA水平。LPA的降低可对未满足需求的疾病提供治疗益处，所述疾病包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化疾病(例如特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF))、血栓形成和淤胆型瘙痒，其由LPA水平提高和/或ATX激活引起和/或传播。
IPF的特征在于肺组织的进行性瘢痕，其导致肺功能恶化，并从症状发作起3至5年内最终致命。直到2014年FDA批准了尼达尼布(Nintedanib)(Ofev)和吡非尼酮(Pirfenidone)(Esbriet)，才有用于IPF的治疗选择(King，T，E.et al.，Lancet 2011，378，1949；Richeldi，L.at el.，N.Engl.J.Med.2014，370，2071；Roth，G.J.et al.，J.Med.Chem.2009，52，4466；J.Med.Chem.2015，58，1053；Hilberg，F.et al.，Drugs Future2010，35，5；和King，T.E.et al.，N.Engl.J.Med.2014，370，2083)。尽管有此进步，但仍然需要另外的药物来治疗IPF。患有IPF的患者在其支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavage fluid，BALF)和呼出的呼吸冷凝物中具有升高的LPA水平。已将LPAR1确定为主要的LPA受体(Tager，A.M.et al.，Nat.Med.2008，14，45和Montesi，S.B.et al.，BMCPulm.Med.2014)。在IPF患者的肺成纤维细胞中，发现LPAR1负责增强的成纤维细胞迁移和血管渗漏。因此，设想LPAR1拮抗剂将成为用于治疗IPF的潜在药物靶标。近年来，已报道了数种LPAR1拮抗剂，并且目前正在针对治疗IPF对这些化合物中的一些进行评价(Budd，D.Cet al..，Future Med.Chem.2013，5，1935；Qian，Y.et al.，J.Med.Chem.2012，55，7920和Terakado，M.et al.，ACS Med.Chem.Lett.2016，7，913)。
纤维化可在肝、肾、肺、真皮、脉管系统、肠道和其他部位中发生。纤维化由于包括生长因子、细胞因子、整合素和脂质的途径的作用而发生。ATX、LPA和LPAR途径与纤维化疾病有关。在纤维化多种啮齿动物模型以及患者流体和活检组织中观察到提高的ATX、LPA和LPAR水平。LPA可在已知在纤维化疾病中关键的细胞中诱导增殖、存活和趋化应答，所述细胞包括：成纤维细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、上皮和内皮细胞以及白细胞。LPAR的抑制剂表明该途径内受体的拮抗作用阻断或逆转了啮齿动物中肺、肝、肾和皮肤的纤维化。因此在纤维化疾病中，期望降低LPA水平。这可通过抑制参与LPA生物合成的酶(例如ATX)来实现。
多个公开提及能够抑制ATX的化合物，包括：
WO2019228403，WO2019108943，WO2019029620，WO2019223721，WO2019158107，WO201815312，WO2017152062，WO2017050791，WO2017050792，WO2017050747，WO2017050732，WO2015144605，WO2015042052，WO2015154023，WO2015175171，WO2014139882，WO2014139978，WO2014048865，WO2014202458，WO2013186159。因此，对于用于治疗和/或预防由LPA水平提高和/或ATX激活引起、介导和/或传播的生理和/或病理生理病症(例如癌症、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化疾病、血栓形成)的ATX抑制剂存在未满足的需求。
发明内容
本发明描述了作为自分泌运动因子(ATX)抑制剂用于治疗和预防由ATX激活或LAP浓度提高引起的病症或障碍的新的化合物以及包含所述化合物的药物组合物。
本发明包括本文所述的某些经取代的化合物、其盐、其制备物、其药物组合物和制剂，以及例如用它们治疗疾病的方法。本发明包括新的式(I)化合物、其可药用盐、互变异构形式、对映体及其非对映体。在一些实施方案中，本发明的化合物是ATX的抑制剂。本发明的一些实施方案包括本文所述的化合物、其可药用盐、其任何物理形式包括溶剂合物和水合物、化合物的制备物、中间体以及其药物组合物和制剂。
本发明的实施方案
本发明的一个实施方案提供了由通式(I)表示的新的化合物、其互变异构形式、其对映体、其非对映体、其立体异构体、其可药用盐以及包含它们或它们的混合物的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含与合适的载体、溶剂、稀释剂以及通常用于制备这样的组合物的其它介质组合的新的通式(I)化合物、其互变异构形式、其对映体、其非对映体、其立体异构体、其可药用盐、或其混合物。
在又一个实施方案中，提供了本发明的新的化合物作为ATX抑制剂的用途，其通过向哺乳动物施用治疗有效且无毒的量的新的通式(I)化合物或其可药用组合物来实现。
在又一个实施方案中，提供了用于制备本发明的新的化合物的方法。
具体实施方式
因此，本发明涉及新的以下通式(I)表示的化合物及其可药用盐、对映体及其非对映体；
其中：
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳氧基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、-(CH2)pCF3、-CN、-O(CH2)pCF3、-OCHF2、-(CH2)pORa、-(CRaRb)pNRaRb、-COORa、-C(O)NRaRb、-NRcC(O)NRaRb-S(O)2NRaRb、-NRcS(O)2NRaRb、芳基、(C3-C7)环烷基、或杂环基；
W选自-C(O)-、-C(O)-NRd-、-S(O)2-或-S(O)2NRd-；
R2选自H、(C1-C6)烷基；
R3和R4各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、-(CH2)qCF3、-CN、-O(CH2)qCF3、-OCHF2、-(CH2)qORe、-(CReRf)qNReRf、-COORe、-C(O)NReRf、-NRgC(O)NReRf-S(O)2NReRf、-NRgS(O)2NReRf、芳基、(C3-C7)环烷基、或杂环基；
R5是H；
X独立地选自-(CRhRi)r-、-(CRhRi)r-C(O)-、-C(O)-或O中的一者或更多者；
Y和Z各自独立地选自-NRi、-(CRhRi)s-、-O-、或-C(O)-中的一者或更多者；
R6和R7各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、-(CH2)tCF3、-CN、-O(CH2)tCF3、-OCHF2、-(CH2)tORj、-(CRjRk)tNRjRk、-COORj、-C(O)NRjRk、-NRlC(O)NRjRk-S(O)2NRjRk、-NRlS(O)2NRjRk、芳基、(C3-C7)环烷基、或杂环基；
标识为“A”的键是单键或双键；
m和n独立地选自0、1、或2；
p、q、r、s和t独立地选自0、1、2或3；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、和Rl独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-(CRjRk)tNRjRk、-(CRjRk)tCOORj、-(CRjRk)t(C3-C7)环烷基卤代烷基、芳基、杂芳基、或芳基烷基；
在一个优选实施方案中，R1选自进一步被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基和芳基：-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(CH2)pCF3、-O(CH2)pCF3，其中p是0；
W是-C(O)-；R2是H；R3选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、和芳基；R4和R6以及R7独立地选自-H、(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COORj，其中Rj是-H；
Ri和Rh独立地选自-H、(C1-C6)烷基、-(CRjRk)t(C3-C7)环烷基、-(CRjRk)tCOORj，其中Rj和Rk是-H和-(CRjRk)tCOORj，并且t选自0、1和2。
在另一个优选实施方案中，以上所述的基团、自由基可选自：
“烷基”以及具有前缀“烷(alk)”的其他基团(例如烷氧基和烷酰基)意指碳链可以是直链或支链的、及其组合，除非碳链另有定义。烷基的一些实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。在特定数目的碳原子允许例如C3-10的的情况下，术语烷基还包括环烷基以及与环烷基结构组合的直链或支链烷基链的组合。
“环烷基”是烷基的子集，并意指具有特定数目的碳原子，优选3至6个碳原子的饱和碳环。环烷基的一些实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。除非另有说明，否则环烷基通常是单环的。除非另有说明，否则环烷基是饱和的。
“芳基”意指包含碳环原子的单环或多环芳族环体系。优选的芳基是单环或双环6至10元芳族环体系。苯基和萘基是优选的芳基。
合适的基团和基团上的取代基可选自说明书中任何地方所描述的那些。
如本文所使用的术语“经取代”意指指定原子上的任意一个或更多个氢被来自所示基团的选项替代，前提是不超过所指定原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。如本文所使用的术语“经取代”意指指定原子上的任意一个或更多个氢被来自所指示基团的选项替代，前提是不超过所指定原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。
“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。可药用盐的一些实例包括但不限于碱性基团的无机或有机酸盐。这样的常规无毒盐包括但不限于来源于无机和有机酸的那些，所述无机和有机酸选自1，2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰氨苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和甲苯磺酸。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或状况可发生或可不发生，并且该描述包括其中事件或状况发生的情况和其中事件或状况不发生的情况。例如，“任选地经取代烷基”意指“烷基”或“经取代烷基”。进一步地，任选地经取代基团意指未经取代的。
除非说明书中另有说明，否则本文所述的结构还意在包括区别仅在于存在一个或更多个同位素富集的原子的化合物。
除非另有说明，否则在以下具有单个手性中心的示例性分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一的对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
特别可用的化合物可选自但不限于以下：
表：1
以下是在描述制备本发明化合物中所使用的缩写列表：
ACN：乙腈
BOC：叔丁氧基羰基
CDI：羰基二咪唑
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DIPE：二异丙基醚
DIAD：二异丙基偶氮二甲酸二乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
IPA：异丙醇
K2CO3：碳酸钾
MeOH：甲醇
MeI：甲基碘
NaBH4：硼氢化钠
Na2CO3：碳酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NaHCO3：重碳酸钠/碳酸氢钠
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
t-BuOK：叔丁醇钾
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
使用以下描述的反应和技术连同有机合成领域技术人员已知的常规技术或如本领域技术人员理解的基于其的变化来制备本发明的新的化合物。
反应可在这样的溶剂中进行，其对所用的试剂和材料适当，且适合于受影响的转化。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些，其中除非下文另有限定，否则所有符号如前文所限定。
式(I)化合物可如以下一般方案-1中所述连同在本领域技术人员范围内的合适的修改/变化来制备。
在式(I)化合物的典型制备中，式(II)和(III)的化合物在合适的酰胺偶联条件下反应。合适的条件包括但不限于用偶联试剂(例如DCC或EDC)结合DMAP、HOBt、HOAt等来处理式(II)和(III)的化合物。此外，可在存在二异丙基乙胺(diisopropyl ethylamine，DIEA)的情况下使用HBTU、HATU。用于以上方法中的合适溶剂包括但不限于醚(例如THF、甘醇二甲醚等)、DMF、DMSO、ACN、卤代溶剂(例如CHCl3或DCM)。如果期望的话，使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂是DCM和DMF。以上方法在约0℃至约100℃的温度下进行。优选地，反应在室温(RT)下进行。以上方法优选地在大气压下或约大气压下进行，但如果期望的话可使用更高或更低的压力。所述化合物可通过文献中报道的常规方法或有机合成领域技术人员已知的常规技术来制备以提供式(I)化合物。
一般方案-1：
方案-2：
方案-3：
一般方法
在科学熔点装置上记录熔点并且未加校正。在FT-IR 8300Shimadzu上将IR谱记录为纯的(对于油)或针对KBr压片(KBr pellet)(对于固体)进行记录，并以波数ν(cm-1)报道。在Varian Unity 400(1H在400MHz下，13C在100MHz下)磁共振谱仪上测量NMR谱。在环境温度下在所指定的溶剂中获取谱。化学位移(δ)以百万分之一(parts per million，ppm)给出，用四甲基硅烷作为内标。多重性记录如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰。耦合常数(J值)以Hz给出。在Perkin-Elmer Sciex API 3000上记录质谱。用micrOTOF-Q II(Bruker Daltonics)质谱仪进行ESI-Q-TOF-MS测量。在AGILENT 1100系列上使用柱ODS C-18(150mm×4.6mm×4μm)在λ最大220nm下进行HPLC分析。使用来自Merck的0.25mm硅胶60F板，使用薄层硅胶色谱(thin layer silica gel chromatography，TLC)监测反应。通过在温和加热的情况下用UV、酸性对茴香醛染色、KMnO4染色处理来使板可视化。使用100至200目的硅胶和指定的溶剂体系通过柱色谱来纯化产物。
所有涉及空气敏感或水分敏感的化合物的反应都在氮气氛下在火焰干燥的玻璃器皿中进行。在氮气气氛下，从钠/二苯甲酮中新鲜蒸馏四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)和乙醚(Et2O)。根据标准操作纯化用于反应的其他溶剂。除非另有说明，否则起始试剂购自商业供应商并在未进一步纯化下使用。
化合物-1的合成：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1，3-二氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
化合物-1 2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1，3-二氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成按方案-4中所示进行，并且逐步的操作描述如下：
方案-4：
步骤-1：(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酸甲酯(3)的制备在室温下向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.0g，24.03mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加DIEA(12.59mL，72.1mmol)并将其搅拌15分钟。向反应混合物添加D-缬氨酸甲酯(1)(4.43g，26.4mmol)并在室温下将其搅拌16小时。将反应倒入冷水中并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发至干燥。使用combiflash柱色谱(己烷∶EtOAC＝1∶5)来纯化剩余物以得到作为固体的(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酸甲酯(3)(7.3g，95.0％产率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ8.42(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，4.83-4.79(m，1H)，3.74(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，1.50-1.47(m，1H)，0.99(d，6H)；ESI-MS：(m/z)322.10(M+H)+(100％).。
步骤-2：2-氟-5-(三氯甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酸(4)：
在室温下向甲基甲基(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酸酯(3)(5.0g，15.56mmol)在MeOH(30mL)中的混合物添加H2O(15mL)中的LiOH(1.96g，46.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并用水稀释。将水层用10％HCl溶液酸化并过滤以得到作为白色固体的2-氟-5-(三氯甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酸(4)(4.51g，94.4％产率)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ12.79(1H，s)，8.74-8.71(d，1H，J＝8.40Hz)，7.97-7.93(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.58-7.53(t，1H，J＝9.2Hz)，4.36-4.322.20-2.15(m，1H)，0.94(d，6H)；ESI-MS：(m/z)308.09(M+H)+(100％).。
步骤3：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1，3-二氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物-1)
在室温下向(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酸(3)(0.34g，1.128mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIEA(0.53mL，3.08mmol)并搅拌15分钟。向反应混合物添加2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(6-a)(0.26g，1.026mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应物倒入冷水中并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)、饱和NaHCO3(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发至干燥。使用制备型HPLC来纯化剩余物以得到作为白色固体的标题化合物2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1，3-二氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物-1)(0.35g，64.3％产率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ8.36-8.35(d，1H，J＝8.56Hz)，7.77-7.74(m，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.10-7.04(m 2H)，5.05-4.97(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.44-3.31(m，3H)，3.15(s，3H)，2.12-2.07(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.61-1.56(m，2H)，1.30-1.27(m，1H)，1.06-1.02(m，3H)，0.97(d，6H)；ESI-MS：(m/z)548.21(M+H)+(100％).。
中间体6-a[2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮]的合成
中间体-III(2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮)的合成按方案-5中所示进行，并且逐步的操作描述如下：
方案-5：
步骤1：2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-苯基乙腈(3-a)
在室温下向乙醇钠(20g，88.8mmol)在EtOH(45mL)中的溶液添加苄基氰化物(5.04g，133.21mmol)和N-苄基哌啶酮(5.04g，133.21mmol)。将反应混合物在80至85℃下搅拌3小时，并随后蒸发溶剂。将剩余物倒入冰(50g)和浓盐酸(10mL)的混合物中。然后添加固体NaOH(2g)将PH调节至9，并用EtOAc(3×25mL)萃取。分离有机相并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并使用流动相(己烷∶EtOAc∶TEA＝80∶20∶1)通过柱色谱来纯化粗产物，得到作为黄色固体的2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-苯基乙腈(3-a)(6.40g，84.2％产率)。1HNMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.43-7.41(m，3H)，7.40-7.32(m，4H)，7.30-7.27(m，3H)，3.56(s，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.51-2.45(m，4H)；ESI-MS：(m/z)289.16(M+H)+(100％).。
步骤2：8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(4-a)
向2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-苯基乙腈(3-a)(6.35g，22.02mmol)在EtOH(20mL)中的溶液添加H2O(3.8mL)中的NaCN(1.08g，22.02mmol)。将反应混合物在85至90℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将剩余物溶于2N HCl(14.2mL)，并添加浓HCl(2.4mL)以将PH调节为1至2。将反应混合物在回流温度下搅拌16小时。冷却至室温之后，添加固体Na2CO3直到PH 8至9，并用DCM(2×50mL)萃取混合物。分离有机相，用Na2SO4干燥并蒸发。使粗产物悬于EtOAc(20mL)中，并在室温下放置过夜。过滤出晶体并干燥以得到作为固体的8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(4-a)(4.8g，67％产率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.45-7.35(m，4H)，7.34-7.32(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，4.17(s，1H)，3.56(s，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.55-2.51(m，2H)，2.17-2.12(m，2H)，1.86-1.82(m，3H)，1.38-1.33(m，1H)；ESI-MS：(m/z)335.17(M+H)+(100％).
步骤-3：8-苄基-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(5-a)
在室温下向8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(4-a)(1g，2.99mmol)在THF(40mL)中的溶液添加三苯基膦(1.02g，3.89mmol)、MeOH(0.16，3.89mmmol)和DIAD(0.79g，3.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并使用流动相(DCM：MeOH＝95：5)通过柱色谱来纯化粗产物以得到8-苄基-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(5-a)(0.66g，70％产率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.45-7.35(m，4H)，7.34-7.32(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.15-7.13(m，1H)，4.17(s，1H)，3.56(s，2H)，3.09(s，3H)，2.89-2.83(m，1H)，2.55-2.51(m，2H)，2.17-2.12(m，2H)，1.86-1.82(m，3H)，1.38-1.33(m，1H)；ESI-MS：(m/z)349.18(M+H)+(100％).。
步骤-4：2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(6-a)
向8-苄基-2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(5-a)(0.36g，1.033mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(50％w/w)(0.036g)。将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发溶剂以得到2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(6-a)。(0.26g，67％产率)。
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.39-7.28(m，5H)，7.11(brs，1H)，5.02-4.96(m，1H)，4.17(s，1H)，3.09(s，3H)，2.89-2.83(m，1H)，2.55-2.51(m，2H)，2.17-2.12(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)；ESI-MS：(m/z)259.14(M+H)+(100％).。
以下具体的本发明的新的通式(I)化合物通过使用一般方案-1中描述的方法制备。
化合物-33：N-((2R)-1-(2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ8.37-8.34(d，1H，J＝8.56Hz)，7.77-7.74(m，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.10-7.04(m 2H)，5.06-4.97(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.44-3.31(m，3H)，3.15(s，3H)，2.12-2.07(m，4H)，2.05-1.93(m，4H)，1.61-1.56(m，2H)，1.30-1.26(m，1H)，1.06-1.02(m，3H)，0.97(d，6H)；ESI-MS：(m/z)577.24(M+H)+(100％).。
化合物-44：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68-8.62(m，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.28-7.21(m，5H)，4.74-4.70(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，2.85(s，3H)，1.64-1.62(m，1H)，1.53-1.46(m，4H)，0.90(s，1H)，0.87(d，6H)；ESI-MS：(m/z)534.4(M+H)+(100％).
化合物-45：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.62(m，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.28-7.21(m，5H)，4.74-4.70(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，1.64-1.62(m，1H)，1.53-1.46(m，4H)，0.90(s，1H)，0.87(d，6H)；ESI-MS：(m/z)520.22(M+H)+(100％).
化合物-56：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69-8.67(m，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.46-8.42(m，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.39-7.29(m，2H)，4.86-4.74(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，3.55-3.52(m，1H)，3.41(S，3H)，2.03-1.89(m，1H)，1.76-1.72(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，0.92-0.81(m，6H)；ESI-MS：(m/z)535.23(M+H)+(100％).
化合物-57：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.66(m，1H)，8.53-8.50(m，1H)，8.47-8.43(m，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.39-7.29(m，2H)，4.86-4.74(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，3.55-3.52(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.76-1.72(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，0.92-0.81(m，6H)；ESI-MS：(m/z)521.21(M+H)+(100％).。
化合物-58：N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.65-8.61(m，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.46-8.42(m，1H)，7.93-7.82(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.39-7.29(m，2H)，4.86-4.74(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，3.55-3.52(m，1H)，3.41(S，3H)，2.03-1.89(m，1H)，1.76-1.72(m，1H)，1.66-1.56(m，3H)，0.94-0.83(m，6H)；ESI-MS：(m/z)574.40(M+H)+(100％).。
化合物-62：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.34(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.23-7.16(m，4H)，5.10-5.05(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.12-3.05(m，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，2.46(s，3H)，1.79-1.70(m，2H)，1.69-1.64(m，1H)，1.44-1.40(m，1H)，0.99-0.92(m，3H)，0.89-0，84(m，6H)；ESI-MS：(m/z)520.26(M+H)+(100％).
化合物-64：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.66-8.64(m，1H)，8.46-8.44(m，1H)，8.38-833(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.23-7.16(m，2H)，5.10-5.05(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.12-3.05(m，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，2.35(s，3H)，1.79-1.70(m，2H)，1.69-1.64(m，1H)，1.44-1.40(m，1H)，0.99-0.92(m，3H)，0.87-0，80(m，6H)；ESI-MS：(m/z)521.25(M+H)+(100％).。
化合物-65：N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-2，8二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ12.97(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.33-7.62-7.59(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.28-7.23(m，4H)，4.73-4.71(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.12-3.05(m，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，3.09(s，3H)，1.79-1.70(m，2H)，1.69-1.64(m，1H)，1.44-1.40(m，1H)，0.99-0.92(m，3H)，0.85-0，80(m，6H)；ESI-MS：(m/z)560.53(M+H)+(100％).。
化合物-102：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.33(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.24-20(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，5.86-5.84(m，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.12-4.09(m，1H)，3.83-3.75(m，3H)，3.64-3.55(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.71-1.67(m，3H)，1.04-0.99(m，3H)，0.97-0.89(d，6H)；ESI-MS：(m/z)538.30(M+H)+(100％).。
化合物-103：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.33(m，lH)，7.76-7.73(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.10-6.97(m，4H)，5.05-5.00(m，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.76-3.71(m，3H)，3.66-3.558(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.99(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.04-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)552.32(M+H)+(100％).。
化合物-104：N-((2R)-1-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.33(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.10-6.97(m，4H)，5.05-5.00(m，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.76-3.71(m，3H)，3.66-3.558(m，2H)，3.46-3.42(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.24-1.14(m，3H)，1.04-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)566.30(M+H)+(100％).
化合物-105：2-氟-5-甲氧基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32-8.29(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，
7.51-7.49(m，1H)，7.40-7.24(m，6H)，5.32(s，1H)，5.02-5.00(m，2H)，4.32-4.29(m，2H)，3.84-3.81(m，2H)，3.77(s，3H)，3.50-3.44(m，1H)，3.39-3.37(m，1H)，2.98(s，3H)，2.96-2.94(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.40-1.379m，2H)，1.02-0.97(m，3H)，0.91-0.85(m，4H)；ESI-MS：(m/z)496.30(M+H)+(100％).。
化合物-106：(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸-3-烯-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38-8.36(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.28-7.23(m，3H)，6.60(s，1H)，5.15-5.11(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.71-3.68(m，1H)，3.15(s，3H)，2.16-2.11(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，0.99-0.90(m，3H)，0.89-0.84(m，3H)；ESI-MS：(m/z)532.21(M+H)+(100％).。
化合物-107：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.62(m，1H)，7.94(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.28-7.21(m，5H)，4.74-4.70(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，2.85(s，3H)，1.64-1.62(m，1H)，1.54-1.47(m，4H)，0.92(s，1H)，0.87(d，6H)；ESI-MS：(m/z)466.32(M+H)+(100％).。
化合物-108：N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.86-8.84(m，1H)，8.22-8.16(m，2H)，7.82-7.78(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.28-7.21(m，4H)，4.74-4.70(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，2.84(s，3H)，1.64-1.62(m，1H)，1.54-1.47(m，4H)，0.92(s，1H)，0.87(d，6H)；ESI-MS：(m/z)516.05(M+H)+(100％).。
化合物-109：2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ7.55-7.53(m，1H)，7.37-7.21(m，6H)，7.13-7.10(m，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.88-4.84(m，1H)，3.87-3.81(m，2H)，3.69-3.62(m，3H)，3.33-3.31(m，1H)，2.39-2.34(m，3H)，1.81-1.79(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)，1.01-0.98(m，3H)，0.95-0.89(m，5H)；ESI-MS：(m/z)479.59(M+H)+(100％).。
化合物-110：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ7.91-7.89(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.20-7.15(m，3H)，4.74-4.70(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，2.85(s，3H)，1.64-1.62(m，1H)，1.53-1.46(m，4H)，0.90(s，1H)，0.87(d，6H)；ESI-MS：(m/z)550.23(M+H)+(100％).。
化合物-111：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.33(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.28-7.25(m，lH)，7.10-6.97(m，4H)，5.05-5.00(m，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.76-3.71(m，3H)，3.66-3.558(m，2H)，3.24-3.21(m，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.04-0.89(m，6H)；0.86-0.82(m，6H)；ESI-MS：(m/z)580.26(M+H)+(100％).。
化合物-112：N-((2R)-1-(2-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36-8.34(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.06-0.99(m，2H)，5.05-5.00(m，1H)，3.97-3.78(m，5H)，3.31-3.27(m，2H)，3.26-3.21(m，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.67-1.65(m，1H)，1.05-0.98(m，4H)，0.95-0.87(m，4H)，0.61-0.58(m，2H)，0.31-0.28(m，2H)；ESI-MS：(m/z)592.26(M+H)+(100％).。
化合物-113：N-((2R)-1-(2-(环丙基甲基)-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36-8.34(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.06-0.99(m，2H)，5.05-5.00(m，1H)，3.97-3.78(m，5H)，3.31-3.27(m，2H)，3.26-3.21(m，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.67-1.65(m，1H)，1.05-0.98(m，4H)，0.95-0.87(m，4H)，0.61-0.58(m，2H)，0.31-0.28(m，2H)；ESI-MS：(m/z)575.26(M+H)+(100％).。
化合物-114：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.33(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.10-6.97(m，4H)，5.05-5.00(m，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.76-3.71(m，3H)，3.66-3.558(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，3.21(s，3H)，2.99(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.04-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)564.25(M+H)+(100％).。
化合物-115：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(2-氧代-4-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68-8.62(m，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.55-7.53(m，lH)，7.28-7.21(m，5H)，4.74-4.70(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，1.64-1.62(m，1H)，1.53-1.46(m，2H)，0.90(s，1H)，0.87(d，6H)；ESI-MS：(m/z)522.23(M+H)+(100％).。
化合物-118：(R)-2-氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-2，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-1-烯-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ9.04-9.02(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，4.82-4.77(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，2.68(s，3H)，2.19-2.10(m，3H)，2.08-2.04(m，3H)，1.01-0.94(m，6H)1.04-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)533.22(M+H)+(100％).。
化合物-119：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56-8.54(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)538.32(M+H)+(100％).。
化合物-120：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-2，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.52-8.50(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，12H)；ESI-MS：(m/z)566.28(M+H)+(100％).。
化合物-121：N-((2R)-1-(2-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36-8.34(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.06-0.99(m，2H)，5.05-5.00(m，1H)，3.97-3.78(m，5H)，3.31-3.27(m，2H)，3.26-3.21(m，3H)，2.12-2.05(m，4H)，1.67-1.65(m，1H)，1.05-0.98(m，4H)，0.95-0.87(m，4H)，0.61-0.58(m，2H)，0.31-0.28(m，2H)；ESI-MS：(m/z)578.28(M+H)+(100％).。
化合物-122：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.33(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.10-6.97(m，4H)，5.05-5.00(m，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.76-3.71(m，3H)，3.66-3.558(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，3.21(s，3H)，2.99(s，3H)，2.09-1.95(m，4H)，1.67-1.63(m，2H)，1.04-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)560.27(M+H)+(100％).。
化合物-123：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.19-8.16(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.10-6.97(m，4H)，5.05-5.00(m，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.76-3.71(m，3H)，3.66-3.558(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，3.21(s，3H)，2.56(s，3H)，2.33(s，3H)，2.09-1.95(m，4H)，1.67-1.63(m，2H)，0.86-0.70(m，6H)；ESI-MS：(m/z)496.29(M+H)+(100％).
化合物-129：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4-甲基吡啶酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68-8.64(m，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.93-6.91(m，1H)，4.96-4.93(m，1H)，4.32-4.28(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.78-2.76(m，1H)，2.63-2.60(m，2H)，2.45-2.42(m，4H)，2.09-2.07(m，1H)，1.74-1.67(m，6H)，0.96-0.85(m，6H)；ESI-MS：(m/z)467.28(M+H)+(100％).。
化合物-130：8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酰基)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.65(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，0.96-0.89(m，2H)，0.79-0.66(m，6H)；ESI-MS：(m/z)582.24(M+H)+(100％).。
化合物-131：8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酰基)-4-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.65(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，4H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，0.96-0.89(m，5H)，0.79-0.66(m，6H)；ESI-MS：(m/z)596.25(M+H)+(100％).。
化合物-132：4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酰基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)苯甲酸
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ12.005(brs，1H)，8.56-8.54(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)564.23(M+H)+(100％).。
化合物-133：2-氟-N-((R)-1-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56-8.54(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)538.25(M+H)+(100％).。
化合物-134：2-氟-N-((R)-1-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56-8.54(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)538.25(M+H)+(100％).。
化合物-136：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(对甲苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48-8.46(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)534.27(M+H)+(100％).。
化合物-138：N-((2R)-1-(4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48-8.46(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.18(s，6H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)548.29(M+H)+(100％).。
化合物-140：2-氟-N-((1R)-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.51-8.49(m，1H)，8.33-8.31(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.45-7.01(m，8H)，6.99-6.95(m，2H)，5.88-5.86(m，1H)，4.23-4.21(m，1H)，3.53-3.50(m，1H)，3.10-3.05(m，lH)，2.77-2.70(m，4H)，2.49(s，3H)，1.78-1.71(m，3H)，1.27-1.25(m，2H)；ESI-MS：(m/z)572.23(M+H)+(100％).。
化合物-142：N-((1R)-1-环己基-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-8-基)-2-氧代乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60-8.58(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，4H)，1.26-1.20(m，4H)，1.10-0.89(m，4H)；ESI-MS：(m/z)578.28(M+H)+(100％).。
化合物-147：2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48-8.46(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.53(s，3H)，2.03-1.96(m，4H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.92(m，6H)；ESI-MS：(m/z)552.26(M+H)+(100％).。
化合物-149：2，5-二氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56-8.54(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESl-MS：(m/z)488.20(M+H)+(100％).。
化合物-151：2，5-二氯-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.53-8.51(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.54(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)520.19(M+H)+(100％).。
化合物-153：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26-8.24(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.72-4.70(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，4.14(s，3H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.10-0.89(m，6H)；ESI-MS：(m/z)506.04(M+H)+(100％).
化合物-158：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4，6-二甲基吡啶酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68-8.64(m，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.93-6.91(m，1H)，4.96-4.93(m，1H)，4.32-4.28(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.78-2.76(m，1H)，2.63-2.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.09-2.07(m，2H)，1.74-1.67(m，6H)，0.96-0.85(m，6H)；ESI-MS：(m/z)491.12(M+H)+(100％).。
化合物-162：4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)吡啶酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.64-8.62(m，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.93-6.91(m，1H)，4.96-4.93(m，1H)，4.32-4.28(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.78-2.76(m，1H)，2.63-2.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.45(s，3H)，2.09-2.07(m，2H)，1.74-1.67(m，6H)，0.96-0.85(m，6H)；ESI-MS：(m/z)450.26(M+H)+(100％).。
化合物-163：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-3-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.66-8.64(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.27-7.17(m，4H)，4.74-4.70(m，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.52-3.50(m，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.03-2.96(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.34-1.30(m，2H)，0.88-0.73(m，6H)；ESI-MS：(m/z)534.23(M+H)+(100％).。
化合物-164：2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-10-氧代-3，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.64(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.27-7.17(m，4H)，4.74-4.70(m，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.52-3.50(m，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.03-2.96(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.34-1.30(m，2H)，0.88-0.73(m，6H)；ESI-MS：(m/z)552.22(M+H)+(100％).
化合物-174：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺-[5.5]十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.64-8.62(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.33-7.14(m，5H)，4.71-4.70(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.65-3.63(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.89(s，3H)，2.85-2.83(m，1H)，2.27-2.25(m，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.44-1.40(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)，1.25-1.23(m，1H)，0.88-0.82(m，6H)；ESI-MS：(m/z)548.25(M+H)+(100％).
化合物-176：2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-氧代-3，9-二氮杂螺-[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.65(m，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.33-7.14(m，4H)，4.71-4.70(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.65-3.63(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.88(s，3H)，2.85-2.83(m，1H)，2.27-2.25(m，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.44-1.40(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)，1.25-1.23(m，1H)，0.88-0.82(m，6H)；ESI-MS：(m/z)566.24(M+H)+(100％).
化合物-177：N-((2R)-1-(9-乙基-7-(4-氟苯基)-10-氧代-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.65(m，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.33-7.14(m，4H)，4.71-4.70(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.85-3.83(m，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.85-2.83(m，1H)，2.27-2.25(m，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.44-1.40(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)，1.25-1.23(m，1H)，1.09-1.05(m，3H)，0.88-0.82(m，6H)；ESI-MS：(m/z)580.26(M+H)+(100％).
化合物-185：2-氟-N-((2S)-3-甲基-1-(9-甲基-10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺-[5.5]十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.64-8.62(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.33-7.14(m，5H)，4.71-4.70(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.65-3.63(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.89(s，3H)，2.85-2.83(m，1H)，2.27-2.25(m，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.44-1.40(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)，1.25-1.23(m，1H)，0.88-0.82(m，6H)；ESI-MS：(m/z)548.25(M+H)+(100％).。
化合物-194：N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.51-8.49(m，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.33-7.14(m，5H)，4.71-4.70(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.65-3.63(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.89(s，3H)，2.85-2.83(m，1H)，2.50(s，3H)，2.27-2.25(m，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.44-1.40(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)，1.25-1.23(m，1H)，0.88-0.82(m，6H)；ESI-MS：(+ve模式)477.28(M+H)+(100％).。
化合物-220：2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63-8.61(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.81-7.80(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.29-7.13(m，5H)，4.67-4.60(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，2.77-2.65(m，3H)，2.27-2.16(m，5H)，1.86-1.84(m，1H)，1.76-1.72(m，2H)，1.38-1.24(m，3H)，0.85-0.83(m，3H)，0.58-0.53(m，3H)；ESI-MS：(+ve模式)534.27(M+H)+(100％).。
化合物-221：2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ8.62-8.60(m，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.81-7.80(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.29-7.13(m，4H)，4.67-4.60(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，2.77-2.65(m，3H)，2.27-2.16(m，5H)，1.86-1.84(m，1H)，1.76-1.72(m，2H)，1.38-1.24(m，3H)，0.85-0.83(m，3H)，0.58-0.55(m，3H)；ESI-MS：(+ve模式)552.26(M+H)+(100％)。
在一些实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含用或不用一种或更多种药物载体配制的新的式(I)化合物中任一者的化合物或盐。
在一些实施方案中，本发明包括用于治疗部分由ATX介导的癌症、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化疾病中的至少一种的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的新的式(I)化合物的化合物或盐。
生物学研究：
ATX抑制活性(IC50测定)：
如先前所述在生物化学或全血测定中确定ATX抑制活性(Bretschneider，T.etal.，SLASDiscov 2017，22，425)。生物化学反应由50mM Tris(pH 8.0)、3mM KCl、1mMCaCl2、1mM MgCl2、0.14mM NaCl和0.1％牛血清白蛋白组成，其补充有5nM重组大鼠ATX、5μM18：1LPC和测试化合物(0.1至10μM)。通过添加丁醇在2小时时使反应停止，然后进行基于RapidFire-MS的分析。
全血测定由45μL μL肝素化的小鼠/大鼠全血和测试化合物(0.12至100μM)组成。在1小时之后在37℃下通过添加包含30mM柠檬酸(pH4)和1μM 17：0LPA(内标)的100μL40mM磷酸氢二钠缓冲液使反应停止。之后如以上所述处理样品并通过LC-MS/MS进行分析。使用graph pad prism(v 7.03)分析数据以得出测试化合物的半数最大抑制浓度(half-maximal inhibitory concentration，IC50)。
代表性化合物的小鼠血清ATX抑制活性(IC50)在表2中列出。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和任选的一种或更多种可药用赋形剂。本发明的新的化合物可通过公知的技术和方法以及浓度通过与合适的赋形剂组合而配制成合适的可药用组合物。
式(I)化合物或包含其的药物组合物可用作用于抑制ATX活性的药物，并且适合于人和其他温血动物，并且可通过经口、表面或肠胃外施用来施用。
药物组合物中的活性组分(即，根据本发明的新的式(I)化合物)的量及其单位剂型可根据数种因素例如具体应用方法、具体化合物的效力和期望的浓度广泛地变化或调整。
本发明的新的化合物可通过公知的技术和方法以及浓度通过与合适的赋形剂组合而配制成合适的可药用组合物。所述药物组合物还包含有效量的ATX抑制剂。ATX抑制剂的剂量可在广泛的范围内变化，并应在每种特定情况下针对个体状况进行调整。
在一个实施方案中，式(I)化合物可单独使用或与熟练医学实践者已知的一种或更多种治疗剂例如抗炎剂、抗肿瘤剂、抗纤维化剂、自分泌运动因子抑制剂、免疫调节剂和心血管剂以及其他治疗剂任意组合使用。这样的治疗剂的选择可取决于疾病的类型及其严重程度、所治疗患者的状况以及患者正在服用的其他药物等。
在一些实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含用或不用一种或更多种药物载体配制的新的式(I)化合物中任一者的化合物或盐。
在一些实施方案中，本发明包括用于治疗部分由ATX介导的癌症、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化疾病中的至少一种的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的新的式(I)化合物的化合物或盐。

Claims (10)

1.式(I)化合物，其可药用盐、对映体及其非对映体，其中：
其中：
Rl选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳氧基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、-(CH2)pCF3、-CN、-O(CH2)pCF3、-OCHF2、-(CH2)pORa、-(CRaRb)pNRaRb、-COORa、-C(O)NRaRb、-NRcC(O)NRaRb-S(O)2NRaRb、-NRcS(O)2NRaRb、芳基、(C3-C7)环烷基、或杂环基；
W选自-C(O)-、-C(O)-NRd-、-S(O)2-或-S(O)2NRd-；
R2选自H、(C1-C6)烷基；
R3和R4各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、-(CH2)qCF3、-CN、-O(CH2)qCF3、-OCHF2、-(CH2)qORe、-(CReRf)qNReRf、-COORe、-C(O)NReRf、-NRgC(O)NReRf-S(O)2NReRf、-NRgS(O)2NReRf、芳基、(C3-C7)环烷基、或杂环基；
R5是H；
X独立地选自-(CRhRi)r-、-(CRhRi)r-C(O)-、-C(O)-或O中的一者或更多者；
Y和Z各自独立地选自-NRi、-(CRhRi)s-、-O-、或-C(O)-中的一者或更多者；
R6和R7各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、-(CH2)tCF3、-CN、-O(CH2)tCF3、-OCHF2、-(CH2)tORj、-(CRjRk)tNRjRk、-COORj、-C(O)NRjRk、-NRlC(O)NRjRk-S(O)2NRjRk、-NRlS(O)2NRjRk、芳基、(C3-C7)环烷基、或杂环基；
标识为“A”的键是单键或双键；
m和n独立地选自0、1、或2；
p、q、r、s和t独立地选自0、1、2或3；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、和Rl独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-(CRjRk)tNRjRk、-(CRjRk)tCOORj、-(CRjRk)t(C3-C7)环烷基卤代烷基、芳基、杂芳基、或芳基烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Rl选自杂芳基和芳基，其二者独立地任选地被-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(CH2)pCF3、-O(CH2)pCF3取代，其中p是0。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中W是-C(O)。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2和R4独立地是-H，并且R3选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基；R6和R7独立地选自-H、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自-H、卤素、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COORj。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ri、Rh独立地选自-H、(C1-C6)烷基、-(CRjRk)t(C3-C7)环烷基、-(CRjRk)tCOORj，其中Rj和Rk是-H，并且t选自1和2。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1，3-二氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-5-甲氧基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺；
N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-5-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(2-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(2-(环丙基甲基)-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(2-氧代-4-苯基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-2，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)一2-异丙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(2-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-甲基苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酰基)-4-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯；
8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酰基)-4-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯；
4-(8-((2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-缬氨酰基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)苯甲酸；
2-氟-N-((R)-1-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((R)-1-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(对甲苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((1R)-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((1R)-1-环己基-2-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2，5-二氟-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺；
2，5-二氯-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4，6-二甲基吡啶酰胺；
4-甲基-N-((2R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)吡啶酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-氧代-1-(10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-10-氧代-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-10-氧代-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-1-(9-乙基-7-(4-氟苯基)-10-氧代-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2S)-3-甲基-1-(9-甲基-10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-10-氧代-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
2-氟-N-((2R)-3-甲基-1-(9-甲基-7-苯基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((2R)-1-(7-(4-氟苯基)-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物以及任选的一种或更多种可药用赋形剂。
8.根据权利要求8所述的药物组合物，其与其他合适的治疗剂组合，所述治疗剂例如抗炎剂、抗肿瘤剂、抗纤维化剂、自分泌运动因子抑制剂、免疫调节和心血管药剂。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药物组合物，其可用于预防或治疗癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化疾病、血栓形成和淤胆型瘙痒中的至少一者。
10.治疗疾病纤维化、炎症、癌症或血管生成，优选癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化疾病、血栓形成和淤胆型瘙痒的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物。
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