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JP3459011B2 - 薬物配合方法及び医薬組成物 - Google Patents

薬物配合方法及び医薬組成物

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JP3459011B2
JP3459011B2 JP51707291A JP51707291A JP3459011B2 JP 3459011 B2 JP3459011 B2 JP 3459011B2 JP 51707291 A JP51707291 A JP 51707291A JP 51707291 A JP51707291 A JP 51707291A JP 3459011 B2 JP3459011 B2 JP 3459011B2
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JP
Japan
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binder
active substance
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cohesive
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JP51707291A
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クリステンセン，アーネ
ホールム，ペル
Original Assignee
ファルマシア・アクチエボラーグ
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上活性の物質を含むペレットの製造方法
（溶融顆粒化法）に関する。つくられるペレットは球形
である。本発明は主として高投薬量物質、すなわち人間
に投与する場合約300〜500mgの投薬量で経口的に摂取さ
れる化合物に適用することができる。
経口的な薬物投与に向けようとするペレット（例えば
球体）は通常2.5mm（直径）より小さくそして0.3mmより
大きく、そして好ましくは0.3〜2.0mmの範囲である。
溶融顆粒化法は公知の方法であり、そして例えば40〜
70℃の融点をもつバインダーと混合した粒状物質を機械
的に処理して顆粒（ペレット）を形成させることを含
む。製造工程の間に結合剤は溶融し、そして粒状物質の
表面に接着し、それと共に前記粒子は一緒に接着して顆
粒形態（ペレット）につくり上げられる。好ましくは溶
融顆粒化の結果低い気孔率のマトリックス型球状ペレッ
トになる。例えばDrug,Dev.Ind.Pharm.16（1990）,1249
〜77ページが参照される。溶融顆粒化法は徐放性ペレッ
トの製造に適用され、米国特許4,013,784;4,132,753及
び4,935,246が参照される。
もっとも重要なペレット製造方法は次の通りである。
（１） 不活性粒子（プラセボペレット）を活性物質、
バインダー及び水を含む溶液でコーチング。使用する活
性物質の量は通常最終ペレットの＜／＝30％（w/w）で
ある。この方法は主として20〜30mgの投薬量で投与する
活性物質で実施するものである。得られるペレットは使
用する粒子が球状の場合球形である。
（２） 活性物質と適当な可塑化バインダー（例えば10
〜50％の微結晶セルロース又はメチルセルロース）とを
含む湿潤塊の押し出し及び引き続く押出物の回転円板上
での球形化。この方法でつくられるペレットに存在する
活性物質は最大で約50％（w/w）である。この方法は主
として伸長した形のペレットをつくる。
（３） 適当なポリマーによる活性物質の結晶及び補助
物質のコーチング。得られるペレットの幾何学的形状は
結晶の幾何学的形状により決まる。例えば米国特許4,95
7,746又は対応する欧州特許出願168,360が参照される。
胃腸管の特定の部位に活性物質の放出が望まれる場
合、製造したペレットは保護層例えば耐胃液性フィルム
でコーチング（腸溶コーチング）するか、又は適当な放
出性を持つカプセルの中に入れた。
これらの早くから知られているペレット化方法は、い
ずれも高い投薬量で投与する治療上活性の凝集性物質を
用いて使用し、そしてペレットが胃腸管の予定した位置
に達した後投与したペレットから活性物質の速やかな放
出が望まれる場合満足のいくものではなかった。つくら
れるペレットは通常過度に小さく、及び／又は著しい凝
塊形成の傾向を示した。又早くから知られた方法により
つくられるペレットは過度に多孔質のためペレットを錠
剤形態に変えることが不可能であり、もっと緻密なペレ
ットが望まれていた。ペレット特に高投薬量型の水溶性
で治療上活性の物質を含むペレットを製造する新しい方
法が求められていた。
本発明は一つのそのような方法を提供するものであ
り、この方法は他の治療上活性の物質にも適用すること
ができる。本発明の溶融顆粒化方法（ペレット化）は高
投薬量型の活性物質のための新規な薬物組成物の製造を
可能にする。この新規な組成物は本発明の一つの態様を
なすものである。
治療上活性の物質をペレット化するための本発明の方
法は、 （ｉ） （ａ）凝集性形態の活性物質及び（ｂ）40℃〜
100℃、好ましくは40℃〜70℃の融点を持つバインダー
を含む混合物を、バインダーが溶融し、そして混合物が
粒状化して球状ペレットを形成する量のエネルギーを供
給しながら機械的に処理し、この場合活性物質及びバイ
ンダーの量比は形成される長球を過大湿潤させるように
選択し： （ii） 機械的処理工程の間にバインダーの溶融温度を
超えるようにエネルギーを供給しながらさらに凝集性物
質を１バッチ又は複数バッチで、場合により中間のバイ
ンダー添加剤を含めて添加し； （iii） 通常は2.5mmより小さく、そして好ましくは1m
mより小さく、例えば0.8mmより小さく、しかし常に0.3m
mより大きく、例えば0.4mmより大きい望ましい乾燥ペレ
ット（球体）の平均粒度が達成された時機械的処理工
程、エネルギーの供給並びに凝集性物質及びバインダー
の供給を中断し；そして （iv） あらかじめ決めた最大及び最小粒度によりそれ
ぞれ大きいか又は小さい粒子を除去し、場合により残る
ペレット（球体）をコーチングしてそれに適当な放出特
性及び安全特性を与え、そして残るペレットを各々が治
療上活性の物質の１投薬量を含む投薬量バッチの群にす
る ことを特徴とする。
凝集性物質とは乏しい流動性の粒状物質を意味し、粒
子間力は粒子に一緒にひと塊りになるか又は凝集する傾
向を与える。物質の凝集性はしばしばその界面角により
測定され、大きい静止角を持つ物質は凝集性である。原
則として＜30μｍ、例えば＜20μｍの平均粒度を持つす
べての物質は凝集性である。
上の段階（ｉ）によりバインダーを溶融し、そして撹
拌を継続した後、凝集性物質は通常瞬間的にペレット化
して過大湿潤された球体を形成する。球体の連続凝集体
が形成される。過大湿潤は凝集性物質の場合必要であ
る。形成されたペレットは硬く、そしてその低い気孔率
及び凝集性物質の小粒子に起因する強い粒子間結合のた
め変形されることがない。
段階（ii）において、さらに凝集性物質が段階（ｉ）
で形成された球体の表面に結合する。これは凝集体の崩
壊を可能にする。
形成されたペレット（球体）はマトリックス型、すな
わち凝集性物質の粒子はバインダーからなるマトリック
ス中に一緒に密に詰め込まれている。球体の気孔率（球
体の容積に対する気孔容積）は低く、すなわち５％より
低い。
本発明によりペレット化することができる治療上活性
の物質は通常治療上活性の化合物からなり、これは水溶
性又は水不溶性のいずれであってもよい。水溶性とは胃
腸管内で予定する「流体」に、すなわち唾液及び／又は
胃液及び／又は腸液中で溶解することを意味する。
約393゜Kまでの温度で固体の粒状形態で得ることがで
きる化合物はいずれも凝集性物質として得ることもでき
ることは通常真実である。大きい粒子又は塊りは粉砕に
よりそして場合により物質を球状化及び篩別工程にかけ
ることにより凝集性にすることができる。その代わりに
凍結又は噴霧乾燥工程の媒質によっても同様の結果を実
現することができる。問題の化合物はしばしば塩（＝イ
オン化合物）、例えばアゾビスサリチル酸、特に3,3′
−異性体、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル
酸、４−アミノサリチル酸、サリチルアゾスルファピリ
ジン（スルファサラジン）の塩、又はペニシリン塩例え
ばペニシリンＶのカルシウム塩である。適当であるなら
これらの塩のカルボン酸形態も使用することができる。
本発明の方法は非イオン化合物に適用することもでき
る。関連する治療上活性の化合物は通常＋120℃（＋／
−15℃）より高い融点を持つ。前述のように問題の化合
物は主として高投薬量型である。
バインダーは基本的には明白な親水又は親油性を有す
る。相互に異なる性質を持つバインダーの混合物も使用
することができる。バインダーの融点は好ましくは40℃
より高く、好ましくは45℃より高く、そして100℃より
低く、例えば70℃より低い。バインダーの粘度及び接触
角（Danish grensfladevinkel）も重要であり、そして
両方は凝集性物質を均一に混合することができるように
低いのが好ましい。使用する工程温度における（例えば
70℃における）バインダーの粘度は1000cps以下である
べきである。水に高度に可溶性であるか又は無制限に可
溶性の親水性バインダーは活性物質が速やかに放出され
るペレットの製造にとって特に興味がある。これに関す
る例は＜7000ダルトン、例えば1000〜6000ダルトンの平
均分子量（Mw）、例えば2000、3000、4000、5000又は60
00ダルトンの概略分子量を持つポリエチレングリコール
である。多少なりとも親水性でもある親油性バインダー
は蜜ろう（明らかに親油性）、グリセロモノステアレー
ト、ポリグリコールグリセライド（例えば50℃の融点と
HLB＝13を持つCalucire 50/13（Gattefosse））、ポリ
オキシエチレンステアレート（例えば、PEG−40−ステ
アレート（Crodet 40）及びPEG−100−ステアレート（C
rodet 100）があり、いずれも50℃の融点及びそれぞれ1
6.9及び18.8のHLBを持つ）（製造業者、Croda Chemical
s）、ソルビタンエステル（例えば50℃の融点及びHLB＝
4.7を持つSpan 60）である。
バインダーの選択は圧縮する化合物により、そして得
られるペレットの望ましい放出特性により決定される。
活性化合物が容易に水性媒質例えば胃液（pH＜６）又は
唾液又は腸液（pH＝６〜８）に溶解し、そして活性化合
物がそのような媒質中で速やかに放出されることが望ま
れる場合は親水性水溶性バインダー例えば前述のポリエ
チレングリコールが選ばれる。一方、活性化合物がゆっ
くり放出されることが望まれる場合、水性媒質中で低い
溶解度を持つバインダー、すなわち親油性にすぐれる結
合剤が選ばれる。
使用されるバインダー／凝集性物質の比率は段階
（ｉ）で過大湿潤させた、すなわち飽和の程度が100％
より上のペレットが得られるような比率であるべきであ
る。用語「過大湿潤させた」及び「過大湿潤の程度」は
当業者によく知られており、そして段階（ｉ）で得られ
る顆粒（球体）の表面が粘着性になるような過剰なバイ
ンダーの添加を意味する。バインダーの濃度はあまり高
くするべきではなく、なぜならその結果凝塊が形成さ
れ、段階（ii）において個々のペレット（顆粒、球体）
に分離されなくなるからである。バインダー：凝集性物
質の最適の比率は活性化合物（化合物それ自体、粒子の
粒度及び比表面積など）、凝集性、バインダー及び望ま
しい球体の大きさの如何により変動する。一般的な基準
として、活性物質は通常、任意の後処理（例えばコーチ
ング）の前においては得られるペレットの60〜95％（w/
w）、好ましくは75〜90％又は80〜95％（w/w）である。
同様に、使用するバインダーの量は５〜40％（w/w）、
好ましくは10〜25％（w/w）である。段階（ii）におい
ては、活性物質の量を段階（ｉ）で添加する量に比べて
５〜30％増加させることが可能である。
系へのエネルギー供給及びその機械的処理は主として
撹拌により達成され、この場合バインダーに顆粒化の目
的に適した粘度を与えるに十分な量のエネルギーを供給
することが保証される。機械的処理工程の間、温度は常
にバインダーの溶融温度より上に上げるべきであり、し
かしながら概して温度は常に凝集性物質の融点より低
く、適当には前記融点より少なくとも10℃低く保つべき
である。これは処理する混合物の温度を通常＜140℃例
えば＜130℃にすることを意味する。過剰に高いエネル
ギー供給は混合物が大きな塊りに焼成されやすくし、こ
れは明らかな欠点である。外部加熱法によるエネルギー
供給は問題があり、なぜなら温度勾配が混合物中で容易
に起こり、その結果不均一な顆粒化を生ずるからであ
る。
水溶性の治療上活性の物質の場合、機械的処理工程は
原則として水の不存在下で実行する。ある場合には小量
の水が有利なことはあるが、しかしながら水溶液が生ず
る量ではない。この機械的処理工程は、好ましくはいわ
ゆる強力ミキサー（＝高剪断ミキサー）、すなわちデン
マーク特許出願第３ 0/89号に記述された型のミキサ
ー中で実行される。NIRO ATOMIZER A/S（Soeborg,Denma
rk）からPELLMIXの名称で販売されているミキサーがこ
の点で特に関心が持たれる。
得られるペレットの大きさは使用する凝集性物質、使
用するバインダーの粒度、適用される機械的処理工程、
撹拌速度、使用する混合容器、及び／又は撹拌機の幾何
学的形状、及び表面コーチング、温度などの工程変数に
より決定される。所定のバインダー及び所定の凝集性物
質を用いて所定のペレットサイズを生ずる工程のパラメ
ーターは経験的に決定され、この明細書の実験の部に例
示する通りである。許容される収量を得るために工程パ
ラメーターは、好ましくは、序文で述べた範囲のペレッ
トの直径の値付近で、＋／−0.5mm好ましくは＋／−0.3
mmの範囲にあるペレット（球体）が＜75％である粒子分
布が得られるように適合される。
ふるい分け又はスクリーニング（screening）は既知
の方法で実行し、前述のペレット範囲好ましくは0.3〜
1.5mmの大きさを持つ適当な画分を回収する。
１つの態様においては、本発明は治療上活性の物質の
１投薬量を与えるペレットを含む医薬組成物である。本
発明においては、使用するペレットはそれらが球状で且
つマトリックス型のそれであり、そして前述の種類の凝
集性物質及びバインダーを前述の量含むことを特徴とす
る。
本発明のペレット（球体）は既知の方法により活性物
質が腸で放出されるように腸溶コーチングすることがで
きる。球体はカプセル中に置くこともできこれは耐胃液
性であってもよい。
本発明の種々の実施態様は本明細書の説明的な部分の
一部分を形作る添付の請求の範囲により定義される。
実験の部 第１部 PcV−Ｋ（フェノキシメチルペニシリンカルシ
ウム、Fermenta,Sweden）への本発明の適用 装置:Pellmix 50リットル（Niro Atomizer A/S,Soebo
rg,Denmark） 出発点：次の実験は６リットル強力ミキサーで実行し
た予備研究に基づいており、それにより最適組成は22％
のポリエチレングリコール3000（PEG）と78％のペニシ
リンＶのカルシウム塩（＝PcV−Ｋ）との溶融ペレット
化及びその後のPcV−Ｋの乾燥添加であることを見出し
た。
実験1.1:8500gのPcV−Ｋ及び1870gのPEG3000。乾燥物
質添加（PcV−Ｋ）１×2000g＋500g。撹拌速度600rpm。
評価：約15分後（59℃）PEGが溶融し、その後さらに５
分後温度を100℃に上げた。生成物は約125℃で過大湿潤
されるようになり、そして2000gの乾燥物質を添加し、
次いでさらに500gを数分以内に添加した。生成物は２〜
5cmの大きな塊り、及び適正な大きさのペレット（球
体）からなっていた。篩別分析:1.1。
実験1.2:出発組成及び乾燥物質（PcV−Ｋ）の添加は
実験1.1によった。撹拌速度は最初600rpmであった。評
価：温度のより少ない上昇を達成するため、PEGの融点
（59℃）に達した後撹拌速度を500rpmに下げた。最終温
度は110℃であった。評価：生成物は「微粉」（微細粒
状物質）及び５〜10mmの直径を持つ大型ペレットを含む
広い粒子分布を持っていた。
実験1.3:8500gのPcV−Ｋ及び2040gのPEG3000。撹拌速
度は600rpmであった（開始）。評価：工程中比較的早く
起こる過大湿潤の問題があるため、撹拌速度を200rpmに
下げ（116℃）、その結果増加が抑制された。
実験1.4:出発組成は実験1.1で使用したものと同じで
あった。乾燥物質添加（PcV−Ｋ）は３×700gであっ
た。撹拌速度は当初600rpmであった。評価：撹拌速度を
温度70℃で300rpmに下げた。70℃から90℃への温度上昇
は16分を要した。温度が90℃に達した時乾燥物質を添加
した。篩別分析:1.4。
実験1.5:出発組成は実験1.1で使用したものと同じで
あつた。乾燥物質添加（PcV−Ｋ）は２×1000g＋１×30
0gであった。撹拌速度は当初600rpmであった。評価：撹
拌速度を温度70℃で400rpmに下げた。70℃から90℃への
温度上昇は約６分を要した。温度が100℃に達した時乾
燥物質を添加した。篩別分析:1.5。
実験1.6:8500gのPcV−Ｋ及び1700gのPEG3000（20
％）。乾燥物質添加（PcV−Ｋ）は２×1000g＋１×300g
であった。撹拌速度は当初600rpmであった。評価：処理
の条件は実験1.10におけるものと同じであった。使用し
たPEGの量はペレット化する物質（PcV−Ｋ）に対して不
十分であつた。全PEG濃度（17.3％PEG）は実験1.5にお
ける対応する濃度より低かった。
実験1.7:8500gのPcV−Ｋ及び1785gのPEG3000（21
％）。方法条件は実験1.5の処理条件と類似していた。
篩別分析:1.7。
実験1.8:8500gのPcV−Ｋ及び1828gのPEG3000（21.5
％）。処理条件は実験1.5で使用したそれと類似してい
た。
実験1.9:この実験は撹拌速度を下げた水準を除いて実
験1.8と類似していた。評価：撹拌速度を温度70℃で500
rpmに下げた。70℃から90℃への温度の上昇は約３分を
要した。乾燥物質投入は数分の間隔で約125℃の温度で
添加した。篩別分析:1.9。
実験1.10:この実験は撹拌速度の下げた値を除いて実
験1.8と類似していた。評価：撹拌速度を60℃の温度で4
50rpmに下げ、そして乾燥物質を添加した。篩別分析:1.
10。
第１部 結論 PEG:実験はPEGが出発混合物中に21〜22％の濃度で存
在する場合適当な大きさのペレットを得ることが可能で
あることを示している。この実験はより低パーセントの
添加はペレット化を起こさないこと、そしてより高パー
セントの添加は大きな塊りの形成を招くことも示してい
る。温度：撹拌速度と温度との間に相関が認められるた
め、約110℃（試験系にとっての最高温度）の妥当な水
準に温度を維持することは困難である。実験４はペレッ
ト化が100℃より下で達成されることを示している。
第２部 3,3′−ジアゾビスサリチル酸（DIPENTUM,Phar
macia AB製）への本発明の適用 装置：強力ミキサーPELLE（Niro Atomizer A/S Soebo
rg製） PEG3000又はグリセロールモノステアレートをバイン
ダーとして用いる3,3′−ジアゾビスサリチル酸（平均
粒度４μｍ）の溶融ペレット化。
実験2.1:800gのDIPENTUM及び160gのPEG3000（20
％）。撹拌機は、添加PEGが溶融するまで1200rpmの速
度、そしてその後900rpmで作動させた。乾燥物質添加３
×80gのDIPENTUM。ジャケット温度55℃（外部加熱）。
大画分＜0.700mm。篩別分析:2.1。
実験2.2:処理条件はより小量のPEG3000（147g、18.3
％）を使用したことを除いて実験2.1におけるものと同
じであった。長い操作時間の後及びPEGが融点に達した
後ペレットが形成された。
実験2.3:処理条件はより小量のPEG3000（153g、19.2
％）を使用したことを除いて実験2.1におけるものと同
じであった。粒度分布は実験2.1と類似していた。篩別
分析:2.3。
実験2.4:処理条件は10％のAvicel PH 10（80g）及び7
20gのDIPENTUMを添加したことを除いて実験2.1における
ものと同じであった。粒度は実験2.1及び2.3で得られた
ものより大きかった。篩別分析:2.4。
実験2.5:800gのDIPENTUM及び152gのグリセロールモノ
ステアレート（19％）。撹拌速度は系に添加したPEGが
溶融するまで1100rpmに維持した。その後速度を900rpm
に下げた。乾燥物質添加２×80gのDIPENTUM。ジャケッ
ト温度55℃（外部加熱）。過湿潤生成物。
実験2.6:処理条件はより小量のグリセロールモノステ
アレート128g（16％）を使用したことを除いて実験2.5
におけるものと同じであった。篩別分析:2.6。
実験2.7:処理条件は9gのラウリル硫酸ナトリウムの添
加を除いて実験2.6におけるものと同じであった。蒸留
水中で100mgのペレットについて、USPパドル100rpm（37
℃）作動で実施した溶解試験の結果は80分後90％溶解し
た。ラウリル硫酸ナトリウムがない場合90％溶解は120
分後に達成された。
実験2.8:処理条件はPEG3000及びグリセロールモノス
テアレート（1:1）の混合物からなる全量140gの溶融バ
インダーを使用することを除いて実験2.5におけるもの
と同じであった。実験2.7に類似する溶解試験の結果は4
0分後約90％の溶解であった。ラウリル硫酸ナトリウム
がない場合90％の溶解は120分後に達成された。
篩別分析 篩別分析1.1 分析重量、グラム:100.0直径μｍ 重量％ 累積％ 10 75 125 0.1 0.1 180 0.0 0.1 250 0.2 0.3 355 1.1 1.4 500 4.2 5.6 710 24.9 30.5 1000 62.5 93.0 1400 7.0 100.0 平均直径 DGW:1065.0μｍ スプレッド SGW:1.29 篩別分析1.4 分析重量、グラム:135.20直径μｍ 重量％ 累積％ 10 0.1 0.1 75 0.1 0.1 125 0.2 0.4 180 0.7 1.0 250 2.7 3.7 355 6.0 9.7 500 9.7 19.4 710 28.5 47.9 1000 38.5 86.3 1400 13.7 100.0 平均直径 DGW:935.4μｍ スプレッド SWG:2.56 篩別分析1.5 分析重量、グラム:133.50直径μｍ 重量％ 累積％ 250 0.7 0.7 355 4.8 5.5 500 21.7 27.3 710 42.9 70.2 1000 24.4 94.6 1400 5.4 100.0 平均直径 DGW:845.7μｍ スプレッド SGW:1.39 篩別分析1.7 分析重量、グラム:121.20直径μｍ 重量％ 累積％ 250 0.3 0.3 355 4.4 4.7 500 27.8 32.5 710 42.5 75.0 1000 20.1 95.1 1400 4.9 100.0 平均直径 DGW:819.0μｍ スプレッド SGW:1.38 篩別分析1.9 分析重量、グラム:127.30直径μｍ 重量％ 累積％ 180 0.1 0.1 250 0.9 1.0 355 9.4 10.4 500 40.6 51.1 710 37.9 88.9 1000 9.4 98.4 1400 1.6 100.0 平均直径 DGW:708.3μｍ スプレッド SGW:1.36 篩別分析1.10 分析重量、グラム:116.00直径μｍ 重量％ 累積％ 180 0.1 0.1 250 0.8 0.9 355 10.1 10.9 500 41.0 52.0 710 37.4 89.4 1000 9.4 98.8 1400 1.2 100.0 平均直径 DGW:703.0μｍ スプレッド SGW:1.35 篩別分析2.1 分析重量、グラム:94.40直径μｍ 重量％ 累積％ 75 0.1 0.1 125 0.0 0.1 180 0.6 0.7 250 2.6 3.4 355 10.4 13.8 500 29.1 42.9 710 35.7 78.6 1000 17.2 95.8 1400 3.2 98.9 2000 0.4 99.4 2830 0.2 99.6 4000 0.4 100.0 平均直径 DGW:743.9μｍ スプレッド SGW:1.49 篩別分析2.3 分析重量、グラム:54.40直径μｍ 重量％ 累積％ 75 125 180 3.1 3.1 250 2.9 6.1 355 5.0 11.0 500 24.8 35.8 710 41.4 77.2 1000 17.5 94.7 1400 1.3 96.0 2000 0.4 96.3 2830 3.5 99.8 4000 0.2 100.0 平均直径 DGW:782.6μｍ スプレッド SGW:1.63 篩別分析2.4 分析重量、グラム:86.90直径μｍ 重量％ 累積％ 75 0.1 0.1 125 0.1 0.2 180 0.1 0.3 250 0.0 0.3 355 2.5 2.9 500 22.6 25.4 710 32.6 58.0 1000 23.4 81.4 1400 16.8 98.2 2000 0.6 98.7 2830 0.2 99.0 4000 1.0 100.0 平均直径 DGW:934.0μｍ スプレッド SGW:1.49 篩別分析2.6 分析重量、グラム:107.6直径μｍ 重量％ 累積％ 75 0.1 0.1 125 0.0 0.1 180 0.0 0.1 250 0.1 0.2 355 2.9 3.1 500 9.0 12.1 710 39.1 51.2 1000 38.2 89.4 1400 9.3 98.7 2000 0.7 99.4 2830 0.2 99.6 4000 0.4 100.0 平均直径 DGW:979.1μｍ スプレッド SGW:1.39
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 (56)参考文献 特開 昭64−26514（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−89521（ＪＰ，Ａ) 米国特許4132753（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/14 A61K 31/43 A61K 31/606 A61K 31/616 A61K 31/655 A61K 47/34 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】高剪断ミキサー中で （ｉ）（ａ）凝集性形態の活性物質及び（ｂ）40〜100
    ℃、好ましくは40〜70℃の融点を持つバインダーを含む
    混合物を、バインダーが溶融し、そして混合物が粒状化
    して球状ペレットを形成する量のエネルギーを供給しな
    がら機械的に処理し、この場合活性物質及びバインダー
    の量比は形成される球体を過大湿潤させるように選択
    し； （ii） 機械的処理工程の間にバインダーの溶融温度を
    超えるようにエネルギーを供給しながらさらに凝集性物
    質を１バッチ又は複数バッチで、場合により中間バイン
    ダー添加を含めて添加し； （iii） 約0.3mmから約2.5mmの間の望ましい乾燥ペレ
    ットの平均粒度が達成された時に機械的処理工程、エネ
    ルギーの供給並びに凝集性物質及びバインダーの供給を
    中断し；そして （iv） あらかじめ決めた最大及び最小粒度よりそれぞ
    れ大きさか又は小さい粒子を除去し、場合により残るペ
    レットをコーチングしてそれに適当な放出特性又は安定
    特性を与え、そして残るペレットを各々が治療上活性の
    物質の１投薬量を含む投薬量バッチの群にする ことを特徴とする高投薬量型の治療上活性の物資を含む
    ペレットを製造する溶融顆粒化方法。
  2. 【請求項２】乾燥ペレットのサイズが約0.4mmから約1mm
    の間にある請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】乾燥ペレットのサイズが約0.4mmから約0.8
    mmの間にある請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】治療上活性の物質が水溶性化合物であるこ
    とを特徴とする請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】バインダーが親水性であることを特徴とす
    る請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】得られるペレットを300〜500mgの活性物質
    の投薬量に分割することを特徴とする請求項１〜５のい
    ずれか１項記載の方法、
  7. 【請求項７】機械的処理工程を攪拌により実行すること
    を特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】温度を機械的処理工程の間120℃より低く
    維持することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項
    記載の方法。
  9. 【請求項９】バインダーがポリエチレングリコールであ
    ることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】活性の物質が、アゾビスサリチル酸、ア
    セチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、サリチルア
    ゾスルファピリジン、及びペニシリンからなる群より選
    ばれる化合物の塩である請求項１〜９のいずれか１項記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】活性の物質が、ペニシリンＶのカルシウ
    ム塩である請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
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