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JP3222891B2 - 置換ベンゾオキサゼピン化合物、医薬品組成物およびその使用方法 - Google Patents

置換ベンゾオキサゼピン化合物、医薬品組成物およびその使用方法

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JP3222891B2
JP3222891B2 JP51183892A JP51183892A JP3222891B2 JP 3222891 B2 JP3222891 B2 JP 3222891B2 JP 51183892 A JP51183892 A JP 51183892A JP 51183892 A JP51183892 A JP 51183892A JP 3222891 B2 JP3222891 B2 JP 3222891B2
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フサ，ロバート，ノル
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リー，アルバート，シー．
ホエック，ジャン − ピエール バン
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ジー．ディー．サール アンド カンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景 （１）本発明の分野 本発明は、薬剤として、さらに特別には疼痛治療用の
鎮痛薬として有用である薬理的活性を有する化合物およ
び１種以上のこれらの化合物を含有する医薬品組成物並
びにこれらの化合物を使用する治療に一般的に関する。
さらに特別には、本発明は、置換ジベンゾオキサゼピン
化合物、医薬品として受入れられる増量剤と組合された
１種以上のこれらの化合物を含有する医薬品組成物およ
びこれらの化合物を使用する疼痛治療方法に関する。
鎮痛化合物は、知覚作用を失うことなく疼痛を軽減さ
せる薬剤であり、従って、疼痛の治療用、かつ、しばし
ば炎症減少用として有用である薬剤である。
鎮痛化合物の主要な部類には、麻酔性鎮痛薬または疼
痛を軽減させ、かつ、眠を誘発する阿片化合物およびサ
リチル酸塩のような疼痛を軽減させ、かつ、熱を下げる
鎮痛−解熱化合物が含まれる。
疼痛を除く上での阿片の効果は十分確立されている
が、関連する耽溺性に陥ることがこれらの化合物の明瞭
な欠点である。
サリチル酸塩およびサリチル酸塩状薬剤（非ステロイ
ド系抗炎症薬、すなわち、NASIDS）も疼痛を緩和するの
に有効であるが、これらはしばしばアスピリンのように
胃腸刺激、アスピリンのようなアレルギー反応および
（または）アセトアミノフエンのような長期間使用に伴
う肝臓毒性のような望ましくない副作用が現われる。
本発明の化合物は、阿片でもサリチム酸塩でもなく、
鎮痛薬として有用である他の部類に属する。
（２）関連技術の説明 U.S.P.No.3,534,019には、ジベンゾオキサゼピン−、
ジベンゾチアゼピン−およびジベンゾジアゼピンカルボ
ン酸のヒドラジドが開示されている。
U.S.P.No.3,624,104には、ジベンゾオキサゼピン−Ｎ
−カルボン酸ヒドラジド化合物のアラルカノイル誘導体
が開示されている。
U.S.P.No.3,989,719には、N,N′−ジアシルヒドラジ
ンが開示されている。
U.S.P.Nos.3,917,649および3,992,375（U.S.P.No.3,9
17,649の分割出願）には、ジベンゾオキサゼピンＮ−カ
ルボン酸ヒドラジン化合物が開示されている。
U.S.P.Nos.4,045,442、4,125,532（U.S.P.No.4,045,4
42の分割出願）および4,170,593（U.S.P.No.4,125,532
の分割出願）には、１−（置換アミノ）アルカノイル−
２−（ジベンゾオキサゼピン−10−カルボニル）ヒドラ
ジン化合物が開示されている。
U.S.P.Nos.4,559,336および4,614,617（U.S.4,559,33
6の一部継続出願）には、８−クロロジベンゾ〔b,f〕
〔1,4〕−オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、２−
（スルフィニル−およびスルホニル−含有アシル）ヒド
ラジドおよびそれらの中間体が開示されている。
U.S.P.No.4,559,337には、８−クロロジベンゾ〔b,
f〕〔1,4〕−オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、
２−（アルコキシ含有アシル）ヒドラジド化合物が開示
されている。
GB1 522 003には、１−アシル−２−（８−クロロ
−10,11−ジヒドロベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン
−10−カルボニル）ヒドラジン化合物が開示されてい
る。
GB1 331 892には、ジベンゾオキサゼピンＮ−カル
ボン酸ヒドラジドが開示されている。
欧州特許出願広告No.0 193 822には、８−クロロジ
ベンゾ〔b,f〕〔1,4〕−オキサゼピン−10（11H）−カ
ルボン酸、２−（チオ−、スルフィニル−およびスルホ
ニル含有アシル）ヒドラジド化合物が開示されている。
欧州特許出願広告No.0 218 077には、８−クロロジ
ベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カル
ボン酸、２−〔（置換フェニルスルフィニル）アルカノ
イル〕ヒドラジド化合物および８−クロロジベンゾ〔b,
f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、２
−〔（置換フェニルスルホニル）アルカノイル〕ヒドラ
ジド化合物およびこれら化合物の製造において使用され
る中間体が開示されている。
Drower等は、“The Antiociceptive Effects of Pros
taglandin Antagonists in the Rat"、European Journa
l of Pharmacology、133、249〜256（1987）に、Ｅシリ
ーズのプロスタグラジンの２種の競争拮抗質、８−クロ
ロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕−オキサゼピン−10（11H）
−カルボン酸、２−アセチルヒドラジドおよび８−クロ
ロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−
カルボン酸、２−（５−クロロ−１−オキソペンチル）
−ヒドラジドの抗痛覚性の研究を開示している。
J.H.Sannerは“Dibenzoxazepine Hydrazides as Pros
taglandin Antagonists"、Intra−Science Chem.Rept.6
（１）、１〜９（1972）に、下記に示すSC−18637およ
びSC−19220と称する２種のジベンゾオキサゼピン誘導
体を使用した実験を記載しており、そして、SC−18637
およびSC−19220が単離された平滑筋標本上でプロスタ
グランジンの興奮作用を阻止することを見出している。
K.Nagarajan等は、“Synthesis of 10,11−Dihydrod
ibenz［b,f］［1,4］Oxazepine Derivatives as Potent
ial Anticonvulsants ＆ Psychotropic Agents"、India
n Journal of Chemistry、24B、840〜844（1985）に、
大部分がカルバマゼピンの類似体のように２−位置にニ
トロまたはアミノ基のいずれかを有する10,11−ジヒド
ロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピンのアシル、カル
バモイルおよびチオカルバモイル誘導体の合成および神
経弛緩活性に関連する抗痙擧薬としてのこれらの誘導体
の評価を開示している。
本発明に関係ある他の技術が下記に論議する技術に含
まれている。
D.E.Maclntyre等は、“antagonism of Human Platele
t Responses to Stimulatory and Inhibitory Prostagl
andins"Prog.Lipid.Res.、20（１〜４）、453〜９（198
1）の454頁、11〜12行、458頁43〜44行および表１に、
それぞれ上記および下記に示すSC−19220およびSC−251
91と称する２種のジベンゾオキサゼピン化合物を刺戟性
および抑制性プロスタグランジンに対して血小板に及ぼ
すプロスタグランジン拮抗質の影響の研究への使用を開
示している。
R.Gimet等は、“Quantitative Determination of Pol
ymorphic Forms in a Formulation Matrix Using the N
ear Infra−Red Reflectance Analysis Technique"、
“J.Pharmaceutical ＆ Biomedical Analysis、５
（３）、205〜211（1987）に、固体投薬形態マトリック
スにおける活性成分の多形変換の測定用の分析方法およ
び下記に示すSC−25469と称する化合物の論議を206頁、
16〜23に開示している。
J.H.Sanner等は、“Structure−Activity Relationsh
ips of Some Dibenzoxazepine Derivatives as Prostag
landin Antagonists"、Advances in Biosciences、９、
139〜148（1972）に、SC−19220（上記の構造を参照）
のｎ−ブタノイル、ｉ−ブタノイルおよびｎ−ヘキサノ
イル類似体を使用して単離されたモルモットの回腸およ
びラットの胃底小片に及ぼすプラスタグランジン拮抗作
用用の試験および140頁、11〜18行に研究に使用した化
合物の化学構造を開示している。
A.Rakovska等は、“Antagonistic Effect of SC−192
20 on the Responses ＆ Guinea−Pig Muscles to Pros
taglandins E1,E2 and F2"、Arch.Int.Pharmacodyn、26
8、59〜69（1984）に、SC−19220（上記の構造参照）に
対するモルモットの胃の筋肉の収縮応答の研究およびこ
れらの筋肉に及ぼすプロスタグランジン−ブロッキング
活性および特殊性を開示している。
W.E.Coyne等、“Anticonvulsant Semicarbazides"、
J.Med.Chem.、11（６）、1158〜1160（1968）に、各種
の三環式アミンから合成された一連のセミカルバジドの
抗痙攣薬活性の構造−活性関係の研究を開示している
（表１、1160頁参照）。
K.Gyires等、“The Use of the Writhing Test in Mi
ce for Screening Different Type of Analgesics"、Ar
ch.int.Pharmacody.267、131〜140（1984）に、ライジ
ングテストを使用してSC−19220（上記の構造を参照）
およびモルヒネを含めた数種のプロスタグランジン合成
阻害剤の鎮痛効力の比較を記載している。SC−19220は1
33頁10および14〜16頁、表II（134頁）、135頁16〜25行
および137頁、34〜38行で論議されている。
A.Bennet等、“Antagonism of Prostanoid−Induced
Contraction of Rat Gastric Fundus Muscle by SC−19
220.Sodium Meclofenamate.Indomethacin or Trimethoq
uinol".Br J.Pharmac.71、169〜175（1980）に、数種の
プロスタノイドに対するラットの胃縦筋肉の収縮に及ぼ
すSC−19220（上記の構造を参照）を含めた数種の化合
物の影響を開示している。SC−19220は175頁、１節、17
0頁、４節、表１および図２、172頁２節および174頁、
１および２節において論議している。
C.A.Maggi等、“The Effect of SC−19220,a Prostag
landin Antagonist.on the Micturition Reflex in Rat
s"、European Jornal of Pharmacology.152、273〜279
（1988）に、SC−19220（上記の構造を参照）がウレタ
ン−麻酔ラットの膀胱容量を増加させ、かつ、排尿の排
尿効率を減少させると云われる研究が開示されている。
George等、“Antagonism of Alcohol Hypnosis by Bl
ockade of Prostaglandin Synthesis and Activity:Gen
otype and Time Course Effects."、Pharmacology Bioc
hemistry ＆ Behavior、19、131〜136（1983）に、プロ
スタグランジン シンテターゼ阻害剤で前処理したマウ
スのアルコール誘発挙動の拮抗作用の効果の遺伝的およ
び時間−経過因子の研究およびエタノール睡眠時間に及
ぼすSC−19220（上記の構造参照）の影響を開示してい
る。
S.Nakajyo等、“Inhibitory Effect of Bassinolide.
A Cyclodepsipeptide.on Drug−Induced contractions
of Isolated Smooth Muscle Preparations."Japan.J.Ph
armacol.,32、55〜64（1982）に、各種の神経伝達物質
およびオータコイドによって誘発される収縮性応答に及
ぼすバッシアノライド（bassianolide）の影響の研究を
開示している。SC−19220（上記の構造参照）がこの研
究に使用されており、かつ、57頁、１節、図２および
３、表１および60頁、１節、62頁、３節、および63頁、
２節において論議されている。
A.Gomes等、“Pharmacodynamics of Venom of the Ce
ntipedia Suspinipes dehaani"、Indian Jaurnal of Ep
erimental Biology、20、615〜618（1982）に、熱帯ム
カデS.Subspinipesの毒液の薬力学的作用の研究を開示
している。SC−19220（上記の構造を参照）がこの研究
に使用され、かつ、615（要約）、616頁、30行、617
頁、13〜18行、図４および５および618頁、23〜26行に
おいて論議されている。
上記に記載した各文献には、本発明の化合物とは構造
的に異なる化合物が開示されている。従って、本発明の
化合物は、関連技術において記載されているものとは構
造的に別個である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンE2拮抗薬とし
ての活性を示すことが見出されている。本発明の範囲内
の化合物は、驚ろくべきことに、かつ、予想外に、文献
に報告されているプラスタグランジンE2拮抗薬より80倍
も有効なプラスタグランジンE2拮抗薬であることが見出
された。
さらに、本発明の範囲内の化合物は、驚ろくべきこと
に、かつ、予想外なことに水溶性であることが見出され
た。従って、これらの化合物は、水溶性でない他の同様
な化合物より経口、非経口的および他の投与方式用とし
て好適な調剤にはるかに容易に処方できる。
本発明の要約 本発明によって、式Ｉの構造を有する化合物または医
薬品として受入れられるそれらの塩が提供される： （式中、R1は：水素、ハロゲンまたは−CF3であり； R2は：水素、ハロゲン、−OHまたは−OCH3であり； Ｚは：酸素、硫黄、 Ｘは：−CH＝CH−、−CF2−、−CHF−、−（CH2）ｎ
−または−（CH2）ｐ−CH＝CH−であり； Ｙは： または酸素であり； ｑは:0または１であり； ｒは:0または１であり；（但し、 （１）Ｘが−CH＝CH−、−（CH2）ｎ−、または −（CH2）ｐ−CH＝CHであり、ｑが１であり、かつ、A
rがイミダゾイルまたはフェニルである、 （２）Ｘが−（CH2）ｎ−であり、ｑが１であり、ｎが
１であり、かつ、Arがハロゲン、メチルまたはアルコキ
シで置換されたフェニルであるか、または （３）ｑが０であり、ｍが1,2,3,4,5または６であり、
かつ、Arがイミダゾイルまたはフェニルである 場合にはｒは０でない）； ｍは;0〜６の整数であり、（但し、Ｘが−（CH2）ｎ
−であり、ｑが１であり、Ｙが酸素、硫黄、 かつ、Arがフェニルである場合には、ｍは０でない）； ｎは;1〜６の整数であり； ｐは;1〜６の整数であり； R3は；水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルであ
り；そして Arは；アリール、アルキル置換アリールまたはアリー
ル置換アリールである）。
本発明によって、医薬品として受入れられ、かつ、医
薬品として受入れられる担体（Carrier）との組合せに
おける式Ｉの化合物の治療学的に有効な量を含む医薬品
組成物および治療学的に有効量の式Ｉの化合物を動物に
投与することから成る動物の疼痛の除去または軽減する
方法も提供される。
本発明の詳細な説明 （１）定義 明確にする目的のために、本明細書および添付の請求
の範囲において使用する用語および語句を下記に示す方
法で定義する。
本明細書および添付の請求の範囲に示す化学構造のあ
るものは、関連する技術の熟練者には公知であるアルキ
ル基を表わすのに線を使用する慣習を使用して書いた。
本明細書において使用した略字“Ac"または用語「ア
セチル」は、 を意味する。
本明細書において使用する略字「Al」はアルミニウム
を意味する。
本明細書において使用する用語「アルキル」は、１〜
10個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、か
つ、この中には１〜６個の炭素原子を有するものが含ま
れ、そしてさらに、１〜３個の炭素原子を有するものが
含まれ、これらは直鎖または分枝鎖でもよい。かような
基の代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチルなどである。
本明細書において使用する用語「アリール」は、０〜
４個のヘテロ原子を含むことができる５−および６−員
単環芳香族基を意味する。代表的アリールには、フェニ
ル、チエニル、フラニル、ピリジニル、イミダゾイル、
チアゾイル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリザニル、
（is）オキサゾイル、トリアゾイル、テトラゾイル、ピ
ロイル、ピリジニル−Ｎ−オキシドなどが含まれる。
本明細において使用する語句「アルキル−置換アリー
ル」は上記に定義したような１個以上の水素原子を有す
るアリール基が、例えばフェニルエチルおよびＮ−メチ
ルピロールイルのような上記に定義したアルキル基によ
って置換されていることを意味する。
本明細書において使用する語句「アリール置換アリー
ル」は、１個以上の水素原子を有する上記に定義したよ
うなアリール基が、例えばチエニル−ピリジニルのよう
な上記に定義したようなアリール基によって置換されて
いることを意味する。
本明細書において使用する「無痛覚」（analgesia）
は、特に意識を失うことなく疼痛の軽減を称する疼痛感
覚の減少または不存在を意味する。
本明細書において使用する用語「動物」は、哺乳類お
よび非哺乳類、さらにヒトおよび非−ヒト哺乳類が含ま
れる。
本明細書において使用する略字「Boc」は、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルを意味する。
本明細書において使用する用語「組成物」は、１種以
上の要素または成分の組合せから得られる生成物を意味
する。
本明細書において使用する略字「DCM」は、ジクロロ
メタンを意味する。
本明細書において使用する語句「EC50投与量」は、50
％の最大生物学的応答を引き出すのに必要な化合物また
は薬の投与量の意味であり、例えば、これはプロスタグ
ランジン拮抗性検定におけるモルモット回腸切片の収縮
において50％の減少を引き出すのに必要な投与量を意味
する。
本明細書において使用する語句「ED50投与量」は、化
合物または薬物を投与された動物の50％に無痛覚を生成
させるような生物学的効果を生成させる化合物または薬
物の投与量を意味する。
本明細書において使用する略字「Et」は、エチル（−
CH2CH3）を意味する。
本明細書において使用する略字「EtOAc」は、メチル
アセテートを意味する。
本明細書において使用する略字「EtOH」は、エタノー
ル（CH3−CH2−OH）を意味する。
本明細書において使用する用語「ハロ」または「ハロ
ゲン」は、塩素（Cl）、臭素（Br）、弗素（Ｆ）および
要素（Ｉ）を意味する。
本明細書において使用する用語「ヘテロ原子」は、炭
素または水素以外のお任意の元素の原子を意味する。
本明細書において使用する略字「HOAc」は、酢酸を意
味する。
本明細書において使用する略字「i.g.」は、化合物ま
たは薬物が下記に定義するような胃内に（intragastric
ally）投与されたことを意味する。
本明細書において使用する用語「胃内に」は、化合物
または薬物が胃の中へ投与されたことを意味する。
本明細書において使用する略字「Me」は、メチル（−
CH3）を意味する。
本明細書において使用する略字「1HNMR」は、プロト
ン核磁気共鳴を意味する。
本明細書において使用する略字「Pd」は、パラジウム
を意味する。
本明細書において使用する略字「Ph」は、下記に定義
するようなフェニルを意味する。
本明細書において使用する用語「フェニル」は、ベン
ゼンから誘導される基C6H5−を意味する。
本明細書において使用する語句「非経口的投与」およ
び「非経口的に投与された」は、経腸的および局所的投
与以外の投与方式であって通常、注射により行なわれ、
限定はないが、静脈内、筋肉内、動脈内、包膜内、嚢
内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管を通した、皮
下、表皮下、関節内、被膜下、蜘網膜下、脊髄内および
胸骨内注射および注入が含まれる。
本明細書において使用する語句「医薬品として受入れ
られる」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒
性、刺激、アレルギー反応または他の問題または余病が
なく合理的な利益／危険比を備えて人類および動物の組
織と接触させて使用するのに好適である化合物、物質、
組成物および（または）投与形態を云う。
本明細書において使用する用語「医薬品として受入れ
られる担体」は、化合物または医薬剤を一つの器官、身
体のある部分から身体の他の器官または部分へ運ぶまた
は搬送するのに含まれる液体または固体充填剤、稀釈
剤、賦形剤、溶剤または封入用物質のような上記に定義
したような医薬品として受入れられる物質、組成物また
は賦形薬を意味する。医薬品として受入れられる担体と
して役立つ物質の幾つかの例には：（１）ラクトース、
グルコースおよびスクロースのような糖類；（２）コー
ンスターチおよび馬鈴薯デンプンのようなデンプン；
（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチル
セルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースお
よびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦
芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバタ
ーおよび坐薬ワックスのような賦形剤；（９）ピーナッ
ツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コ
ーン油および大豆油のような油；（10）プロピレングリ
コールのようなグリコール；（11）グリセリン、ソルビ
トール、マンニトールおよびポリエチレングリコールの
ようなグリコール；（12）エチルオレエート、およびエ
チルラルレートのようなエステル；（13）寒天；（14）
水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような
緩衝剤；（15）アルギン酸；（16）パイロゲンを含まな
い水；（17）等張性食塩；（18）Ringer溶液；（19）エ
チルアルコール；（20）燐酸塩緩衝液；および医薬品調
剤において使用される無毒性適合性物質が含まれる。
本明細書において使用する用語「医薬品として受入れ
られる塩」は、一般的に遊離塩基と好適な有機または無
機塩との反応または遊離酸と好適な塩基との反応によっ
て製造される本発明の化合物の無毒性塩を云う。代表的
塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢
酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステ
アリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸
塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシレート、クラブラネ
ート、などの塩およびナトリウムおよびカリウムのよう
なアルカリ金属塩およびカルシウムおよびマグネシウム
のようなアルカリ土類金属塩が含まれる。
本明細書において使用する語句「保護基」は、望まし
くない化学反応から反応性官能基を保護する置換基を意
味する。かような保護基の例には、カルボン酸のエステ
ル、アルコールのエステルおよびアルデヒドおよびケト
ンのアセタールおよびケタールが含まれる。
本明細書において使用する語句「Ｎ−保護基」または
「Ｎ−保護」は、合成方法の間の望ましくない反応に対
してアミノ基を保護するために、アミノ酸またはペプチ
ドのＮ−末端基を保護する目的の基を意味し、これらに
限定されないが、スルホニル、アセチル、ピバロイル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、カルボニルベン
ジルオキシ（Cbz）、ベンゾイルおよびこれ自体が同様
にＮ−保護されているＬ−およびＤ−アミノアセチル残
基が含まれる。
本明細書において使用する略字「S.C.」は「皮下に」
を意味する。
本明細書において使用する略字「ｔ−Bu」はｔ−ブチ
ルを意味する。
本明細書において使用する語句「治療学的に有効な
量」は、任意の医学的治療に対して適用できる合理的な
利益／危険比で動物の疼痛を除去または軽減させるため
または他のある種の所望される治療効果を生成させるた
めに有効な投与量である化合物、物質または組成物の量
の意味である。
本明細書において使用する略字「Zn」は亜鉛を意味す
る。
（２）本発明の説明 一態様において、本発明によって、上記したような式
Ｉの構造から成る化合物およびこれらの医薬品として受
入れられる塩が提供される。
本発明の化合物には、２−、５−および（または）８
−位置、および（または）側鎖が置換されている置換ベ
ンゾオキサゼピン化合物の部類が含まれる。かような化
合物は、プラスタグランジンE2拮抗薬としての活性を有
することが証明されている。
本発明の範囲内の特定の化合物には、これらに限定さ
れないが、下記の例において論議する化合物並びにこれ
らの医薬品として受入れられる塩が含まれる。
式Ｉに記載した化合物の予想される同等物には、化合
物の効力に不利な影響を及ぼさない置換基の１つ以上の
単なる変換がなされた化合物であってそれ以外は同等で
あり、かつ、同じ一般的性質を有する化合物が含まれ
る。
本発明のある種の化合物は、幾何学的または立体異性
体形態で存在できる。本発明では、シス−およびトラン
ス−幾何学的異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、
ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、それらの
ラセミ混合体、および他の混合物を含めてすべてのかよ
うな化合物が本発明の範囲内に入るものと考えている。
追加の不斉炭素もアルキル基のような置換基中に存在で
きる。かような異性体、並びにこれらの混合物は、すべ
て本発明に含める積りである。
本発明のある種の化合物は、アミノ、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノのような塩基性官能基を含有す
ることができ、従って、医薬品として受入れられる酸と
医薬品として受入れられる塩を形成することができる。
この観点における用語「医薬品として受入れられる塩」
とは、本発明の化合物の比較的無毒性の、無機および有
機酸付加塩を云う。これらの塩は、本発明の化合物の最
終の単離および精製の間その場所で製造できるかまた
は、本発明の精製した化合物を、その遊離塩基形態で好
適な有機または無機酸と別個に反応させ、そしてかよう
に形成された塩を単離することもできる。代表的塩に
は、塩化臭素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミ
チン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、ラフチレート、メシレート、グ
ルコヘプトネート、ラクトビオネートおよびラウリルホ
スホネート塩などが含まれる。（例えば、S.M.Berge
等、“Pharmaceutical salts".J.Pharm.Sci.66、１〜19
（1977）、この文献並びに本明細書に引用した他のすべ
ての文献は本明細書の参考になる）。
他の場合において、本発明の化合物は、カルボキシル
などのような１種以上の酸性官能基を含有することがで
き、従って、医薬品として受入れられる塩基と医薬品と
して受入れられる塩を形成することができる。これらの
例における「医薬品として受入れられる塩」とは、本発
明の化合物の比較的無毒性の、無機または有機塩基付加
塩を云う。これらの塩も、化合物の最終の単離および精
製の間に同様にその場所で製造できるかまたは、精製化
合物をその遊離酸形態で、金属カチオンの水酸化物、炭
酸塩または炭酸水素塩のような好適な塩基、アンモニア
または医薬品として受入れられる有機第一、第二または
第三アミンと別個に反応させることによって製造でき
る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムおよびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の
形成に有用な代表的有機アミンには、エチルアミン、ジ
エチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例え
ば、上記したS.M.Berge等の“Pharmaceutical salts"を
参照されたい）。
他の態様において、本発明によって１種以上の医薬品
として受入れられる担体と一緒に調合された上記した式
Ｉの化合物、１種以上の治療学的に有効量を含む医薬品
として受入れられる組成物が提供される。本発明の医薬
品組成物は、固体または液体形態での経口投与用、非経
口的注射用、または直腸または膣投与用として特別に調
合できる。
さらに他の態様において、本発明によって、上記の式
Ｉの化合物の治療学的に有効な量を動物に投与すること
から成る動物の疼痛を除去または軽減させる方法が提供
される。
本発明の最も好ましい態様を下記の例11、13および44
に記載する。
（３）実用性 本発明の化合物は、プロスタグランジン拮抗薬（E2シ
リースのプロスタグランジン拮抗薬）として活性を示
す。
本発明の範囲内の化合物および１種以上のこれらの化
合物を含む医薬品組成物は、動物における疼痛の除去ま
たは軽減用の鎮痛薬として有用である。
疼痛治療に加えて、これらの化合物並びに組成物は、
プロスタグランジン拮抗薬としてのそれらの活性によっ
て、痙攣、虚血、および他の中枢神経系障害並びに骨粗
鬆症、月経困難、喘息、遺尿症、不整脈および下痢の治
療用として有用であろう。
（４）製造方法 本発明の化合物は、一般に、容易に入手できる出発物
質、薬剤および慣用的の合成方法を使用して次の一般反
応方式に例示した方法またこれらの変法によって製造で
きる。別記しない限り、化合物の種々の置換基は、上記
の式Ｉで定義したのと同様な方法で定義される。
一般反応方式Nos1〜４では、ジベンゾオキサゼピン環
系にAr−（CH2）ｍ−（Ｙ）ｒ−（Ｘ）ｑ−COOHまたは
その誘導体を結合させる方法が例示されているが、一般
反応方式Nos.5〜11ではAr−（CH2）ｍ−（Ｙ）ｒ−
（Ｘ）ｑ−COOHの合成法が例示されている。一般反応方
式Nos.12〜14では、一般反応方式Nos.1〜４に含まれて
いない本発明の化合物の合成を例示する。
本発明の化合物の特別のエナンチオマーを所望の場合
には、得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラ
ル合成または得られたジアステレオマー混合物を分離
し、かつ、補助基を開裂させて純粋な所望エナンチオマ
ーを生成させるキラル補助基との誘導化によって製造で
きる。あるいはまた、分子がアミノのような塩基性官能
基もしくはカルボキシルのような酸性官能基を含有する
場合には、適切な光学的に活性な酸または塩基を使用し
てジアステレオマー塩を形成し、次いで、かように形成
されたジアステレオマーを当業界において周知の分別結
晶化またはクロマトグラフィー手段によって分割し、次
いで純粋のエナンチオマーを回収する。
上記に示した各一般反応方式における個々の工程を行
う条件は、慣用、周知、かつ、広い変法が可能である。
当業界における公知の方法も、本発明の化合物の合成
に使用できる。
（５）投薬量および投与方法 本発明の化合物および医薬品として受入れられる担体
と組合せた１種以上のこれらの化合物を含む医薬品組成
物は、動物の疼痛の治療に有用である。関連する技術に
おける通常の技術を有する内科医および獣医は、患者に
疼痛があるか否かを容易に決定できる。
医薬品として受入れられる１種以上の担体および所望
により１種以上の他の成物、薬物または物質との混合物
中における活性成分として１種以上の式Ｉの化合物を典
型的に含む本発明の医薬品組成物は、内科医の指導の下
に治療用として一般的に使用される。これらの組成物の
適切な投薬量および投与形態は、慣用の薬剤の実施法に
かなう方法を選ぶことができる。
本発明の医薬品組成物は、固体または液体形態の経口
投与用、非経口注射用および（または）直腸または膣投
与用として特別に調剤できる。これらは、経口、経鼻、
例えば噴霧、直腸、膣内、非経口的、槽内および局所的
に、頬および舌下的を含めて粉末、軟コウまたはドロッ
プを含む投与の任意の経路によって治療用として人およ
び他の動物に対して投与できる。好ましい投与経路は経
口的および非経口投与であるが、最も好ましい投与方式
は経口である。
選択された投与経路には関係なく、好適な水和形態で
ある本発明の化合物および（または）本発明の医薬品組
成物は、関係ある技術の熟練者に公知の慣用方法によっ
て医薬品として受入れられる投薬形態に調剤できる。
本発明の医薬品組成物中における活性成分の実際の投
薬量は、患者に毒性を及ぼすことなく特定の患者、組成
物、投与方式に対して所望の治療応答を得るのに有効で
ある活性成分が得られるように変化させることができ
る。
選択された投薬量は、使用する本発明の特定の化合物
またはこれらのエステル、塩またはアミドの活性度、投
与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排出速度、
疼痛のはげしさ、治療の持続時間、使用する特定の化合
物との組合せで使用される他の薬物、化合物および（ま
たは）物質、年令、性別、体重、条件、一般的健康状
態、被治療患者の以前の医学的履歴および医学技術にお
いて周知の因子を含む種々の因子に依存する。
関連する技術の通常の技術を有する内科医または獣医
は、特定の患者の疼痛を軽減または緩和するのに必要な
医薬品組成物の有効量を容易に決定し、かつ、指示する
ことができる。例えば、内科医または獣医は、所望の治
療効果を得るために要する量よりも低い量の医薬品組成
物に使用される本発明の化合物の投薬量から出発し、所
望効果が得られるまで投薬量を徐々に増加させる。
一般に、本発明の好適な毎日の投与量は、治療効果を
生ずるのに有効な最低投薬量である該化合物量であろ
う。一般に、かような有効投薬量は、上記の因子によっ
て決まる。一般に、体重1kg/日当り約0.001mg〜約10g、
さらに好ましくは約１〜約1,000mgの活性化合物の範囲
内での投薬量が哺乳類患者に投与される。しかし、式Ｉ
の化合物またはかような化合物を含む医薬品組成物の合
計の毎日の使用量は、健全な医学的判断内で看護する内
科医または獣医によって決定されるであろう。
所望ならば、活性化合物の有効な毎日の投薬量は、所
望により単位投与量形態で一日を通じて適切な間隔で
２、３、４、５、６回またはそれ以上で分離投与するこ
ともできる。
本発明の化合物は単独でも投与できるが、調剤（組成
物）として化合物を投与することが好ましい。
本発明の医薬品組成物は、１種以上の医薬品として受
入れられる担体および所望により他の治療薬と共に本発
明の化合物を含む。各担体は、調剤の他の成分との適合
性の点で“受入れられ”るものであり、かつ、患者に害
を与えるものであってはならない。
湿潤剤、ナトリウムラウリルサルフェート並びステア
リン酸マグネシウムのような乳化剤および湿潤剤並びに
着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味剤、香味料、芳香剤、保
存剤および酸化防止剤も組成物中に存在できる。
医薬品として受入れられる酸化防止剤には：（１）ア
スコルビン酸、システィン塩酸塩、硫酸水素ナトリウ
ム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのよ
うな水溶性酸化防止剤；（２）アスコルビルパルミテー
ト、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化
ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、プロピルガレ
ート、α−トコフエロール、などのような油−溶性酸化
防止剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢
酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、燐酸などのような
金属キレート化剤が含まれる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬および舌下
を含む）、直腸、膣および（または）非経口投与用とし
て好適な製剤が含まれる。製剤は、単位投与量形態で好
都合に存在し、かつ、薬学技術の周知の任意の方法によ
って調合できる。担体物質と組合せて単一投与量形態を
生成するための活性成分（式Ｉの化合物の量は、治療患
者、特定の投与方式および上記のすべての因子によって
決まる。担体物質と組合せて単一投与量形態を生成させ
るための活性成分の量は、一般には、治療効果を得るの
に有効な最低投与量である化合物量である。一般に、10
0％のうちで、この量は活性成分の約１〜約99％の範囲
内であり、好ましくは約５〜約70％、そして最も好まし
くは約10〜約30％の範囲内である。
これらの製造または組成物の調製方法には、本発明の
化合物と担体、所望により１種以上の補助成分を組合せ
る工程が含まれる。一般に、製剤は本発明の化合物と液
状担体または微細に分割された固体担体または両者を均
一、かつ、緊密に混合し、次いで、必要であれば生成物
が付加することによって調製される。
経口投与用として好適な本発明の製剤は、カプセル、
カシェー、ピル、錠剤、ロゼンジ（通常、スクロースお
よびアラビヤゴムまたはトラガカントゴムのような芳香
基剤使用）、粉末、顆粒のような形態または溶液または
水性もしくは非水性液体中のサスペンションまたは水中
油型もしくは油中水型液体エマルション、またはエリキ
シルもしくはシロップ、または香錠として（ゼラチンお
よびグリセリン、またはスクロールおよびアラビヤゴム
のような不活性基剤を使用する）および（または）含嗽
剤などの形態であり、各々は活性成分として予め決定さ
れた量の活性成分を含有する。本発明の化合物はまた、
巨丸薬、砥剤またはペーストとして投与できる。
経口投与用（カプセル、錠剤、ピル、糖衣丸、粉末、
顆粒、など）の本発明の固体投薬形態においては、活性
成分（式Ｉの化合物）をクエン酸ナトリウムまたは燐酸
二カルシウムのような医薬品として受入れられる１種以
上の担体および（または）任意の次の物質：（１）デン
プン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、
および（または）珪酸のような充填剤または増量剤；
（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよ
び（または）アラビヤゴム；（３）グリセロールのよう
な湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショま
たはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の珪酸塩、
および炭酸ナトリウムのような砕解剤；（５）パラフィ
ンのような溶解遅延剤；（６）第四アンモニウム化合物
のような吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコールお
よびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；
（８）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収
剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ナト
リウムラウリルサルフェートおよびこれらの混合物のよ
うな湿潤剤；および（10）着色剤を混合する。カプセ
ル、錠剤およびピルの場合においては、製剤組成物は緩
衝剤も含めることができる。同様な種類の固体組成物
も、ラクトースすなわち乳糖並びに高分子量ポリエチレ
ングリコールのような賦形剤を使用する軟性および硬性
−充填のゼラチンカプセル中における充填剤として使用
できる。
錠剤は、所望により、１種以上の補助成分と共に圧縮
または成形によって製造できる。圧縮錠剤は、バインダ
ー（例えばゼラチン、またはヒドロキシプロピルセルロ
ース）、湿潤剤、不活性稀釈剤、保存剤、砕解剤（例え
ば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または
分散剤を使用して調製できる。成形タブレットは、不活
性液体稀釈剤によって湿らせた粉末化合物の混合物を好
適な機械中において成形することによって製造できる。
糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒のような本発明の
医薬品組成物の錠剤および他の固形投薬形態は、所望に
よって、刻み目を付けるかまたは製薬技術において周知
の腸溶被または他の被覆のような被覆およびシェルを使
用して調製できる。これらはまた、例えば所望の放出分
布が得られるように割合を変化させたヒドロキシメチル
セルロース、他のポリマーマトリックス、リポゾームお
よび（または）微小球を使用して中の活性成分の徐々
の、または制御された放出が得られるように処方するこ
ともできる。これらは、例えば細菌保留フィルターを通
しての濾過、または滅菌水中に溶解できる滅菌固体組成
物の形態における殺菌剤の配合または使用直前に他の無
菌注射性媒体によって滅菌することができる。これらの
組成物は、また、所望によりある種の不透明剤を含ませ
ることができ、そしてこれらは所望により遅延方式で胃
腸系路のある部分にのみまたは優先的に活性成分を放出
する組成物も可能である。使用できる封埋組成物の例に
は、ポリマー物質およびワックスが含まれる。所望なら
ば１種以上記した賦形剤と共に活性成分をマイクロカプ
セル形態にすることもできる。
本発明の化合物の経口投与用としての液体投薬形態に
は、医薬品として受入れられるエマルション、マイクロ
エマルション、溶液、サスペンションおよびエリキシル
が含まれる。活性成分（上記の式Ｉの化合物）に加え
て、液体投薬形態には、例えば水または他の溶剤のよう
な当技術において一般に使用されているある種の不活性
稀釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、
炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジ
ルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3−ブチレ
ングリコール、油（特に、綿実油、グラウンドナット、
コーン、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ
油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸
エステルおよびこれらの混合物のような可溶化剤および
乳化剤を含有できる。
不活性稀釈剤以外に、経口組成物も、湿潤剤、乳化並
びに懸濁化剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、香料および保
存剤のような補助剤も含ませることができる。
活性化合物に加えて、サスペンションは、例えばエト
キシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビトール並びにソルビタンエステル、マイクロク
リスタリンセルロール、アルミニウムメタヒドロオキシ
ド、ベントナイト、寒天並びにトラガカントおよびこれ
らの混合物のような懸濁化剤を含有できる。
直腸または膣投与用の本発明の医薬品組成物の処方に
は、１種以上の本発明化合物と例えばココアバター、ポ
リエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸
塩から成る１種以上の好適な非刺激性賦形剤または担体
とを混合することによって調製され、かつ、室温では固
体であるが、体の温度では液体であり、従って腸内、ま
たは膣腔内では溶解し、活性化合物を放出する坐薬とし
て存在できる。
膣投与用として好適な本発明の製剤も、当技術におい
て適切であることが公知の担体を含有するペッサリー、
タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは
噴霧製剤も含まれる。
本発明の化合物の局所的または経皮的投与用の投薬形
態には、粉末、スプレー、軟コウ、ペースト、クリー
ム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含
まれる。活性化合物は、無菌条件下で医薬品として受入
れられる担体および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤
または噴射剤と混合できる。
軟コウ、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の
活性化合物に加えて動物および植脂肪、油、ワックス、
パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物
のような賦形剤を含有できる。
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、乳
糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウ
ム、およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物
を含有できる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素の
ような慣用の噴射剤およびブタン並びにプロパンのよう
な揮発性未置換炭化水素を追加として含有できる。
経皮性パッチは、体に本発明の化合物の制御された放
出が得られる追加の利点を有する。かような投薬形態
は、適切な媒質中に化合物を溶解または分散させること
によって製造できる。吸収促進剤も、皮膚を通して化合
物の流動を増加させるのに使用できる。かような流動の
速度は、速度制御用膜の使用または化合物をポリマーマ
トリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかによ
って制御できる。
眼科用製剤、眼用軟コウ、粉末、溶液なども本発明の
範囲内であると考えている。
非経口的投与に好適である本発明の医薬品組成物は、
使用直前に無菌注射可能な溶液または分散液に戻すこと
ができ、かつ、酸化防止剤、緩衝剤、制生剤、目的とす
る患者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化もしく
は増粘剤を含有することができる１種以上の医薬品とし
て受入れられる無菌、等張性水性もしくは非水性溶液、
分散液またはエマルションまたは無菌粉末との組合せた
１種以上の本発明の化合物を含む。
本発明の医薬品組成物中において使用できる好適な水
性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオ
ール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコールなど）およびこれらの好適な混合物、オ
リーブ油のような植物油、エチルオレエートのような注
射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンの
ような被覆物質の使用、分散液の場合における必要な粒
度の維持、および界面活性剤の使用によって適切な流動
性を維持できる。
これらの組成物も、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分
散剤のような補助物質を含有させることができる。微生
物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤
および抗真菌剤を含有させることによって確保できる。
組成物中に糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含
ませることも望ましい。これに加えて、注射性医薬品形
態の延長された吸収は、アルミニウムモノステアレート
およびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含ませ
ることによって可能である。
ある場合には薬物の効果を延ばすために、皮下または
筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。
これは水溶解性の悪い結晶性または非晶質物質の液体サ
スペンションの使用によって得られる。この場合の薬物
の吸収速度は、溶解速度、従って結晶寸法および結晶形
態によって決まる。あるいはまた、非経口投与薬物形態
の遅延された吸収は、薬物を油媒質中に溶解させること
によって得られる。
注射可能なデポ（depot）形態は、ポリラクチド−ポ
リグリコリドのよう生分解性ポリマー中に薬物のマイク
ロカプセルマトリックスを形成することによって製造で
きる。薬物対ポリマーの比および使用する特定のポリマ
ーの性質によって薬物放出速度を制御できる。他の生物
分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およ
びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能な製剤はま
た、体の組織と適合性であるリポゾームまたはマイクロ
エマルション中に薬物を封じ込めることによっても調製
できる。
注射性物質は、例えば細菌保留フィルターを通しての
濾過によって、または、使用直前に無菌水中または他の
無菌注射性媒質中に溶解または分散させることができる
無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって
滅菌できる。
製剤は、例えばアンプルおよびバイヤルのような単位
−投薬量または多数投薬量封入容器で提供され、かつ、
使用直前に注射用の水のような無菌担体の添加のみを必
要とする親油性にした条件下に貯蔵できる。処方箋に応
じて適合した注射溶液およびサスペンションも、上記の
種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
本発明の医薬品組成物も、次の投与法：（１）例えば
飲薬（水性または非水性溶液またはサスペンション）、
錠剤、巨丸剤、粉末、顆粒、飼料との混合用のペレッ
ト、舌に適用するためのペーストのような経口投与、
（２）例えば無菌溶液またはサスペンションのような皮
下、筋肉内、または静脈注射、または適切な場合にサス
ペンションまたは溶液をその乳頭を経て動物の乳房に導
入する乳腺内注射；（３）例えば皮膚に適用されるクリ
ーム、軟コウまたはスプレーのような局所適用；または
（４）例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームの
ような膣内投与への適したものを含む獣医学的製剤の形
態でも使用できる。
本発明の種々の態様をある程度詳細に本明細書に記載
したが、関係する技術における熟練者には、本発明の範
囲内に入る多くの改良および変法が認識できるであろ
う。これらの改良および変法は記載したような本発明お
よび請求の範囲の範囲内にある。
（６）例 次の例では、本発明の化合物の製造方法並びに本発明
の他の特徴およびそれによって得られる結果をさらに詳
細に記述する。本発明の種々の特徴の説明およびこれに
関する実際の方法の両者を適切な場合に記載する。これ
らの例は、本発明を単に例示するためのものであって、
本発明の範囲並びに精神を限定するものではない。当業
界の熟練者には、これらの例に記載されている調製方法
の条件および工程の公知の変法が本発明の化合物および
かような化合物を含む医薬品組成物の調製に利用できる
ことが容易に理解できるであろう。
例においては、すべての部は別記しない限り重量で示
す。
別記しない限り、例においては使用したすべての装置
は商用として入手できるものである。
例において使用するすべての出発物質は商用として入
手できるものである。これらの物質の入手源には、Sigm
a Chemical Co.（St.Louis.MO）.Aldrich Chemical Co.
（Milwaukee.WI）.Lancaster Synthesis（Windhan.N
H）.Fischer Sientific（Pittburgh.PA）.Boeringer Ma
nnheim Biochemicals（Indianapolis.IN）.Fluka Chemi
cal Corp.（Ronkonkoma.NY）．およびChemical Dynamic
s Corp.（South plainfield.NJ）が含まれる。大部分の
出発物質はAldrich Chemical Co.（Milwaukee.WI）から
入手した。
例および明細書全体を通じて引用したすべての特許お
よび刊行物は本明細書の参考になる。但しこれらを先行
技術として認めたわけではない。
例 １ ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）カルボン酸、ヒドラジド（１） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、ヒドラジド（１）は、U.S.P.No.
3,534,019に記載のように合成した。
40部のエタノール中の100％ヒドラジン水加物、7.3部
の溶液に、５〜10℃でかく拌しながら200容量部の1:1エ
ーテル−メチレンクロライド溶液中の13.0部の８−クロ
ロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−
カルボニルクロライド（２）の溶液を添加した。添加が
完了したとき、混合物を室温まで加温し、かつ、１時間
かく拌した。次に、混合物を濾過し、そして濾液から溶
剤を蒸発させた。次に、得られた残留物をクロロホルム
に溶解させ、得られたクロロホルム溶液を水で洗浄し、
かつ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。クロロホルム
溶剤を蒸発させ、得られた粗残留物を石油エーテルで粉
砕して白色固体を得て、これを次いでエタノールから再
結晶させた。
例 ２ ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボニルクロライド（２） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボニルクロライド（２）も、U.S.P.No.3,
534,019に記載の方法で合成した。45部のトルエン中の1
3部のホスゲンを、５〜10℃で２時間かく拌し、次いで7
0部のエーテルを添加した。次に、これに140部のエーテ
ル中の18.9部の８−クロロ−10,11−ジヒドロジベンゾ
〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピンおよび7.2部のトリエチル
アミンの溶液を添加した。添加完了後に、混合物を２時
間かく拌し、次いで濾過し、溶剤を濾液から蒸発させ
た。得られた残留物を次に200容量部の熱ヘキサン中に
溶解させ、この混合物を濾過し、冷却させた。
例 ３ エチル３−（２−ピリジニル）−E2−プロパノエート
（３） 0.54g（5mmol）の２−ピリジンカルボキシアルデヒド
の25mlのテトラヒドロフラン（THF）のかく拌溶液に、
1.74g（5mmol）の（カルベエトキシメチレン）トリフェ
ニルホスホランを添加した。反応物を24時間かく拌し
た。６時間後に、反応物は灰緑色から明るい黄色に変化
した。反応溶媒を真空下で除去した。残留物をヘキサン
で粉砕した。固体を焼結ガラス漏斗上に集めた。生成物
を含有する濾液を減圧下で濃縮した。エチル３−（２−
ピリジニル）−2E−プロパノエート（３）の定量的収量
が回収され、下記の例４に記載と同様な方法で直ちに使
用した。
例 ４ エチル３−（２−ピリジニル）プロパノエート（４） 上記の例３において合成したエチル３−（２−ピリジ
ニル）−2E−プロパノエート（３）を、エタノール（Et
OH）中の５％Pd/Cを使用する触媒使用水素化条件下で還
元した。エチル３−（２−ピリジニル）プロパノエート
（４）の収量は、0.68g（76％）であった。この生成物
を、下記の例５に記載のように直ちに使用した。
例 ５ ３−（２−ピリジニル）プロパン酸、ヒドラジド（５） 上記の例４に記載のように製造したエチル３−（２−
ピリジニル）プロパノエート（４）、0.58g（3.2mmol）
の5ml EtOHのかく拌溶液に、0.32g（6.5mmol）のヒドラ
ジン水和物を添加した。反応物を還流で３週間加熱し
た。反応はまだ不完結であったが、真空下で溶剤を除去
した。得られたガムをジエチルエーテル（Et2O）で粉砕
した。生成物はガムのままであった。３−（２−ピリジ
ニル）プロパン酸ヒドラジド（５）の収量は0.22g（42
％）であった。この生成物を、下記の例６に記載の方法
で直ちに使用した。
例 ６ ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピ
リジニル）プロピル〕ヒドラジド（６） 上記の例５に記載のように製造した３−（２−ピリジ
ニル）プロパン酸、ヒドラジド（５）、0.22g（1.3mmo
l）、および0.18ml（1.3mmol）のトリエチルアミン（TE
A）の5mlのトルエンかく拌溶液に、上記の例２において
製造した８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピ
ン−10（11H）カルボニルクロライド（２）の5mlトルエ
ン溶液を滴下添加した。反応物を還流で１時間加熱し、
次いで真空下で溶剤を除去した。残留物を、Still等、
J.org.Chem,43,2923（1978）によって記載の方法でカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、0.25g（57％）
の生成物を得た。この物質および次の例において合成さ
れた物質の性状を1HNMR,13CNMR、微量分析およびHPLCに
よって確認した。生成物の収量は0.34g（61％）であっ
た。生成物をメタノール（MeOH）中に溶解させ、活性炭
を通して濾過した。真空下で溶剤を除去し、生成物を得
た。C22H19N4O3Cl・H2O（M.W.427.37）に対する分析： 計算値:C,61.83;H,4.56;N,13.11. 分析値:C,61.71;H,4.44;N,12.98. 例6A ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−
ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（6A） 上記の例６において製造した８−クロロジベンゾ〔b,
f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、２
−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒ
ドラジド（６）、2.64gを25mlの3Aエタノール中に取り
上げ、濾過してすべての非溶解物質を除去した。この溶
液をかく拌しながら氷浴中において冷却した。これにエ
タノール中の9.5M塩酸、5.3mlを滴下添加した。氷浴中
で５分間かく拌後に幾らかの生成物が沈殿した。これを
275mlのかく拌ジエチルエーテル（Et2O）中に徐々に注
ぎ、得られた混合物を５分間かく拌した。得られた固体
生成物を濾過によって集め、20mlの3Aエタノール、次に
Et2Oで洗浄し、真空下、56℃で乾燥させ、2.20g（76.7
％）の白色粉末を得た。C22H20N4O3Cl2に対する分析： 計算値:C,57.53;H,4.39;N,12.20;Cl,15.44; 分析値:C,57.31;H,4.36;N,11.98;Cl,15.11. 例 ７ ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（３−
ピリジニル）−2E−プロペニル〕ヒドラジド（７） 氷浴中において冷却させた25mlのジメチルホルムアミ
ド（DMF）中の、上記の例１において製造した８−クロ
ロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−
カルボン酸、ヒドラジド（１）、2.82g（9.7mmol）のか
く拌溶液に、1.54g（9.7mmol）の３−（３−ピリジル）
アクリル酸を添加した。この不均質混合物に、1.74ml
（10mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび
1.92g（10mmol）のN,N−ジメチルアミノプロピルエチル
カルボジイミド塩酸塩を添加した。反応物を周囲温度で
一晩かく拌した。この反応物に、100mlのエチルアセテ
ート（EtOAc）および100mlのKHCO3の飽和溶液を添加し
た。得られた層を分離し、有機層を飽和KHCO3で３回、
そして水で２回洗浄した。次いで、有機層を無水Na2SO4
上で乾燥させ、かつ、濾過した。真空下で溶剤を除去
し、得られた固体をクロマトグラフ処理した。単離生成
物の収量は、2.16g（53％）であった。C22H17N4O3Cl
（M.W.420.86）に対する分析、 計算値:C,62.79;H,4.07;N,13.31;Cl,8.42. 分析値:C,62.72;H,4.27;N,12.78;Cl,8.21. 例 ８ ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（３−
ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（８） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）と３−（３−ピリジニル）−プロ
ピオン酸を使用して5mmol規模で例７に記載の実験を繰
返した。反応生成物の収量は0.75g（34％）であった。
遊離塩基を5mlの酢酸（AOAc）中に溶解させ、そして濾
過した。濾液に5mlの6N HCl/ジオキサンを添加した。E
t2Oの添加によって塩酸塩を反応物から沈殿させた。得
られた固体生成物を濾過によって集め、Abderhalden乾
燥ピストル中において乾燥させた。C22H20N4O3Cl2に対
する分析、 計算値:C,57.53;H,4.39;N,12.20;Cl,15.44. 分析値:C,57.35;H,4.45;N,12.08;Cl,15.58. 例 ９ ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−
チエニル）ブチル〕ヒドラジド（９） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）、0.29g（1mmol）と0.17g（1mmo
l）の４−（２−エチニル）酪酸の５℃に冷却した5mlの
かく拌ジクロロメタン（DCM）溶液に、0.23g（1.1mmo
l）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。室
温に暖まるに伴い反応物を18時間かく拌した。反応混合
物を焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を水アスピ
レーター真空下で乾燥させた。得られた固体生成物を前
記のようにクロマトグラフにかけた。C22H20N3O3SCl
（M.W.441.94）に対する分析： 計算値:C,59.79;H,4.56;N,9.51;Cl,8.02. 分析値:C,59.77;H,4.62;N,9.51;Cl,8.23. 例10 α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−３−（２−ピリ
ジニル）−プロパン酸、ヒドラジド（10） HallinanおよびFried,Tetrahedron Lett.25、2301（1
984）によって記載されているよう製造したエチル３−
（２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロ
プロパノエート、0.96g（4.1mmol）の8mlのEtOH中のか
く拌溶液に、0.41g（8.2mmol）のヒドラジン水和物を添
加した。16時間後に、黄色沈殿が形成した。反応物にH2
Oを添加した。沈殿を濾過し、最小量のH2Oで洗浄した。
水蒸気キャビネット中において乾燥後の生成物の収量
は、0.44g（49％）であった。C8H9N3O2F2（M.W.217.1
8）に対する分析： 計算値:C,44.24;H,4.18;N,19.35. 分析値:C,44.07;H,4.16;N,19.05. 例11 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−プロ
ピル〕ヒドラジド（11） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−プロピ
ル〕ヒドラジド（11）を上記の例６に記載のように、８
−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリ
ジニル）プロピル〕ヒドラジド（６）と同様な方法で0.
4mmol規模で製造し、0.12g（63％）の収量を得た。C22H
17N4O4F2Cl.0.25H2O（M.W.479.36）に対する分析： 計算値:C,55.12;H,3.68;N,11.69. 分析値:C,54.73;H,3.69;N,11.40. 例11A ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピ
ル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（11A） 上記の例11に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オ
キソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド
（11）を1N HClに溶解させて親油性にすることによって
８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕−オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−プロ
ピル〕ヒドラジド（11A）を製造した。C22H17N4O4F2Cl
・HCl・1.2H2O（M.W.532.94）に対する分析： 計算値:C,49.58;H,3.68;N,10.51;Cl,13.30. 分析値:C,49.27;H,3.65;N,10.53;Cl.13.01. 例12 ３−〔（２−フラニルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒド
ラジド（12） 4.29g（20mmol）のエチル３−（フリルチオ）−プロ
パノエートの10ml EtOH溶液に、0.71g（22ml）のヒドラ
ジン水和物を添加した。還流で24時間加熱後に、反応物
を室温で24時間かく拌した。次いで真空下で溶剤を除去
し、残留物をEtOH中に溶解させ、そして活性炭床を通し
て濾過した。無色粘稠の液体である生成物2.77g（69
％）が回収され、これを下記の例13に記載のように直ち
に使用した。
例13 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔３−〔（２−フラニルメ
チル）チオ〕−１−オキソプロピル〕ヒドラシド（13） 上記の例12に記載のように製造した３−〔（２−フラ
ニルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒドラジト（12）およ
び上記の例２に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボニ
ルクロライド（２）から上記の例６に記載のように８−
クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリ
ジニル）プロピル〕ヒドラジド（６）を製造したのと同
様の方法で10mmol規模で８−クロロジベンゾ〔b,f〕
〔1,4〕オキサゼピン−カルボン酸、２−〔３−〔（２
−フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル〕ヒド
ラジド（13）を製造した。収量は定量的であった。C22H
20N3O4SCl（M.W.457.94）に対する分析： 計算値:C,57.70;H,4.40;N,9.18;Cl,7.74;S,7.00. 分析値:C,57.59;H,4.36;N,9.01;Cl,7.95;S,7.07. 例14 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−
ピリジニル）−プロピル〕ヒドラジド、Ｎ−オキシド
（14） 上記の例６に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、２−〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−プロ
ピル〕ヒドラジド（６）のかく拌している6ml HOAC溶液
に、0.37ml（3.62mmol）の30％過酸化水素溶液を添加し
た。90℃で１時間加熱後に、0.25mlの追加の30％過酸化
水素溶液を添加した。反応物を18時間加熱した後、溶剤
を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフ処理し、
次に生成物をEtOHから再結晶させて0.083g（９％）の収
量を得た。
C22H19N4O4Cl（M.W.438.86）に対する分析： 計算値:C,60.21;H,4.36;N,12.77. 分析値:C,59.88;H,4.41;N,12.59. 例15 メチル３−〔（２−チエニルメチル）アミノ〕プロパノ
エート（15） 1.40g（10mmol）のメチルβ−アラニネート塩酸塩お
よび1.34g（12mmol）のチオフェンカルボキシアルデヒ
ドのかく拌されている25ml MeOH溶液に、1.26g（20mmo
l）のNaCNBH3を添加した。１時間後に、25mlの飽和KHCO
3を添加した。次いで、反応混合物を濾過し、得られた
濾液を50mlのDCMで抽出した。有機層を例７に記載のよ
うに処理し、残留物をクロマトグラフにかけ、0.60g（3
0％）の生成物を得た。
C9H13NO2S（M.W.199.27）に対する分析： 計算値:C,54.25;H,6.58;N,7.03. 分析値:C,54.02;H,6.63;N,6.77. 例16 ３−｛〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
（２−チエニルメチル）アミノ｝−プロパン酸（16） 上記の例15に記載のように製造した0.28g（1.4mmol）
のメチル３−〔（２−チエニルメチル）アミノ〕プロパ
ノエート（15）のかく拌されている2ml MeOH溶液に、2m
lのＮNaOHを添加した。４時間後に、反応物に6mlの追加
のＮNaOHを添加した。この反応混合物に、0.43g（2.0mm
ol）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した。16時
間後に、ＭKHSO３でpHを２に調製した。得られた溶液
を、３×10mlのEtOACで抽出した。有機層を無水Na2SO4
上で乾燥させ、かつ、濾過した。溶剤を減圧下で除去し
た。３−｛〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
（２−チエニルメチル）−アミノ｝プロパン酸（16）の
収量は0.34g（85％）であった。Cl3H19NO4S（M.W.185.2
4）に対する分析： 計算値:C,54.72;H,6.71;N,4.91. 分析値:C,54.55;H,6.69;N,4.95. 例17 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔〔（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕（２−チエニルメチル）−アミ
ノ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（17） 上記の例16に記載のように製造した３−｛〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕（２−チエニルメチ
ル）アミノ｝プロパン酸（16）、1.1mmolに上記の例１
に記載のように製造した８−クロロジベンゾ〔b,f〕
〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）カルボン酸、ヒドラジ
ド（１）を、例９に記載したのと同様に反応させた。生
成物の収量は、0.31g（51％）であった。
C27H29N4O5SCl・0.25H2O（M.W.561.57）に対する分析： 計算値:C,57.29;H,5.34;N,9.90. 分析値:C,57.42;H,5.40;N,9.96. 例18 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−
チエニルメチル）−アミノ〕プロピルヒドラジド、モノ
塩酸塩（18） 上記の例17に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、２−｛３−〔〔（１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕（２−チエニルメチル）アミノ１−オキソプロピ
ル〕−ヒドラジド（17）、0.29g（0.5mmol）の2ml HOAC
溶液に、2mlの6N HCl/ジオキサンを添加した。５分後
に、減圧下で溶剤を除去した。次いで得られたガムを、
Et2Oで粉砕した。白色固体を濾別し、水蒸気キャビネッ
ト中で一晩乾燥させた。生成物を熱H2O中に溶解させ、
溶液を濾過した。濾液を親液性にし、0.21g（81％）の
生成物を得た。
C21H21N4O3SCl・0.25H2O・HCl（M.W.502.42）に対す
る分析： 計算値:C,52.59;H,4.41;N,11.15. 分析値:C,52.57;H,4.66;N,11.11. 例19 メチル２−（２−チエニルメトキシ）アセテート（19） THF中の1.14g（10mmol）のチオフェンメタノールのか
く拌されている25ml溶液に、0.24g（10mmol）のNaHを添
加した。ガスの発生が止った後に、1.53g（10mmol）の
メチルブロモアセテートを反応物に添加した。15分後に
反応混合物を濾過した。減圧下に溶剤を除去した。次い
で、残留物を、50mlのEtOACに溶解させた。有機層を３
×50mlのH2Oで洗浄し、上記の例７に記載のように処理
した。残留物をクロマトグラフにかけ0.91g（49％）の
生成物を得た。
C8H10O3S（M.W.186.23）に対する分析： 計算値:C,51.60;H,5.41. 分析値:C,51.41;H,5.60. 例20 ２−（２−チエニルメトキシ）酢酸、ヒドラジド（20） ２−（２−チエニルメトキシ）酢酸、ヒドラジド（2
0）は、上記の例19に記載と同様な方法で製造したメチ
ル２−（２−チエニルメトキシ）酢酸塩（19）、（3.6m
mol）と上記の例12に記載のようにヒドラジン（3.6mmo
l）とから製造し、0.60g（90％）の生成物を得た。
例21 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔（２−チエニルメトキ
シ）アセチル〕ヒドラジド（21） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔（２−チエニルメトキ
シ）アセチル〕ヒドラジド（21）は、上記の例20に記載
のように製造した1mmolの２−（２−チエニルメトキ
シ）酢酸、ヒドラジド（20）および上記の例２に記載の
ように製造した1.0mmolの８−クロロジベンゾ〔b,f〕
〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）カルボニルクロライド
（２）から上記の例６に記載したのと同様にして製造
し、0.28g（64％）の生成物を得た。C21H18N3O4SCl（M.
W.443.91）に対する分析： 計算値:C,56.82;H,4.09;N,9.47. 分析値:C,56.55;H,4.08;N,9.28. 例22 メチル３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕プロパノ
エート（22） メチル３−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕プロパ
ノエート（22）は、上記の例15に記載のメチル３−
〔（２−チエニルメチル）アミノ〕プロパノエートを製
造したのと同様にして6.5mmol規模でメチルβ−アラニ
ネート塩酸塩とフルフラールとから製造し、0.28g（28
％）の生成物を得た。
例23 ３−｛〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕（２
−フラニルメチル）アミノ｝プロパン酸（23） ３−｛〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
（２−フラニルメチル）アミノ｝プロパン酸（23）は、
上記の例22のように製造されたメチル−〔（２−フラニ
ルメチル）アミノ〕プロパノエート（22）とジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートとから、上記の例16に記載されてい
る３−｛〔（1,1−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕
（２−チエニルメチル）アミノ｝−プロパン酸（16）と
同様に1.3mmol規模で製造し、0.17g（49％）の生成物を
得た。
例24 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔３−〔〔（1,1−ジメチル
エトキシ）−カルボニル〕（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕ヒドラジド（24） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔〔（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕−１−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（24）は、
上記の例17に記載のような８−クロロジベンゾ〔b,f〕
〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、２−
｛３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
（２−チエニルメチル）アミノ〕−１−オキソプロピ
ル｝−ヒドラジド（17）と同様な方法で、0.63mmolの規
模で上記例23に記載のように製造された３−｛〔（1,1
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−（２−フラニルメ
チル）アミノ｝プロパン酸と上記の例１に記載のように
製造された８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼ
ピン−10（11H）−カルボン酸、ヒドラジド（１）とか
ら製造し、0.24g（71％）の生成物を得た。
例25 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
チル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（2
5） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
チル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（2
5）は、上記の例24に記載のように製造された８−クロ
ロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−
カルボン酸、２−｛３−〔〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕（２−フラニルメチル）−アミノ〕−
１−オキソプロピル｝ヒドラジド（24）から0.37mmol規
模で上記の例18に記載のような８−クロロベンゾ〔b,
f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、２
−｛１−オキソ−３−〔（２−チエニルメチル）アミ
ノ〕｝プロピルヒドラジド、モノ塩酸塩（18）と同様な
方法で製造し、0.14g（78％）の生成物を得た。C22H21N
4O4Cl・HCl・0.25 H2O（M.W.481.86）に対する分析： 計算値:C,54.84;H,4.71;N,11.63. 分析値:C,54.56;H,4.60;N,11.33. 例26 α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−２−チオフェン
プロパン酸、ヒドラジド（26） α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−２−チオフェ
ンプロパン酸、ヒドラジド（26）は、1.4mmol規模で、
上記の例10に記載のα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキ
シ−３−（２−ピリジニル）−プロパン酸、ヒドラジド
（10）と同様な方法で、α，α−ジフルオロ−β−ヒド
ロキシ−２−チオフェンプロパノエートとヒドラジンと
から製造し、0.23g（74％）の生成物を得た。
C7H8N2O2F2S（M.W.222.21）に対する分析： 計算値:C,37.84;H,3.63;N,12.61. 分析値:C,37.72;H,3.51;N,12.42. 例27 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（２−チエニル）−プロピ
ル〕ヒドラジド（27） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（２−チエニル）−プロピ
ル〕ヒドラジド（27）は、0.9mmol規模で、上記の例26
に記載のように製造したα，α−ジフルオロ−β−ヒド
ロキシ−２−チオフェンプロパン酸、ヒドラジド（26）
および上記の例２に記載のように製造した８−クロロジ
ベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カル
ボニルクロライド（２）から上記の例11に記載の８−ク
ロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）
−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒ
ドラジド（11）と同様な方法で製造し、0.15g（39％）
の生成物を得た。
C21H16N3O4SF2Cl・H2O（M.W.497.91）に対する分析： 計算値:C,50.66;H,3.64;N,8.44. 分析値:C,50,89;H,3.33;N,8.24. 例28 （２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムク
ロライド（28） 5.4g（50mmol）の３−クロロプロピオン酸と13.1g（5
0mmol）のトリフェニルホスフィンの混合物を145℃で２
時間、そして95℃で２時間加熱した。ガラス状固体であ
る生成物を200mlのCHCl3に溶解させ、これに100mlのEt2
Oを添加した。容積を250mlに減少させた。溶液に5mlの
アセトンを添加した。２時間後に、10.98gの固体を集
め、下記の例29に記載のように直ちに使用した。
例29 ４−（３−チエニル）−３−ブタン酸（29） −60℃に冷却した20mlのTHF中の1.60g（67mmol）のNa
Hのかく拌サスペンションに、40mlのジメチルスルホキ
シド（DMSO）/THF（3:1）中の、上記の例28に記載のよ
うに製造した（２−カルボキシエチル）トリフェニルホ
スホニウムクロライド（28）、12.36g（33mmol）および
3.75g（33mmol）の３−チオフェンカルボキシアルデヒ
ドの溶液を添加した。反応物を−20℃で16時間、そして
０℃で６時間かく拌した。2N HClでpHを２に調整した。
有機層を４×200ml EtOAcで抽出した。有機層を上記の
例14に記載のように処理し、かつ、クロマトグラフにか
け、3.41g（61％）の４−（３−チエニル）−３−ブタ
ン酸（29）を得た。
例30および31 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（３−
チエニル）−3E−ブテニル〕ヒドラジド（30）（トラン
ス） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（３−
チエニル）−3Z−ブテニル〕ヒドラジド（31）（シス） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（３−
チエニル）−3E−ブテニル〕ヒドラジド（トランス）
（30）および８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサ
ゼピン−10（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−
４−（３−チエニル）−3Z−ブテニル〕ヒドラジド（シ
ス）（31）は、上記の例29のように製造した４−（３−
チエニル）−３−ブテン酸（29）および上記の例１に記
載のように製造した８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕
オキサゼピン−10（11H）カルボン酸、ヒドラジド
（１）から、5.2mmol規模で製造し、カラムクロマトグ
ラフィーで分離後に33％のトランスおよび14％のシス生
成物を得た。
Trans（30） C21H18N3O2SCl（M.W.439.92）に対する分析： 計算値:C,60.07;H,4.12;N,9.55;Cl,8.06;S,7.29. 分析値:C,59.72;H,4.17;N,9.40;Cl,8.18;S,7.35. Cis（31） C21H18N3O2SCl（M.W.439.92）に対する分析： 計算値:C,60.07;H,4.12;N,9.55;Cl,8.06;S,7.29. 分析値:C,59.83;H,4.12;N,9.55;Cl,8.17;S,7.38. 例32 ３−チオフェンブタン酸（32） ３−チオフェンブタン酸（32）は、上記の例29に記載
のように製造した４−（３−チエニル）−３−ブタン酸
（29）から20mmolの規模で、例４に記載と同様な方法で
製造し、3.23g（94％）の生成物を得た。
例33 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（３−
チエニル）ブチル〕ヒドラジド（33） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（３−
チエニル）ブチル〕ヒドラジド（33）は、上記の例32に
記載のように製造した３−チオフェンブタン酸（32）お
よび上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベ
ンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボ
ン酸、ヒドラジド（１）から、5.2mmolの規模で例７に
記載したのと同様な方法で製造し、0.87g（37％）の生
成物を得た。
C22H20N3O3SCl（M.W.441.94）に対する分析： 計算値:C,59.79;H,4.56;N,9.51;Cl,8.02. 分析値:C,59.76;H,4.58;N,9.54;Cl,8.06;S,7.25. 例34 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−（４−ピリジニルカルボニ
ル）ヒドラジド、モノ塩酸塩（34） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）（0.10g、3.5mmol）およびメチル
イソニコチネート（500mg、3.6mmol）のトルエン（250m
l）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（8.0mmol）を
添加した。得られた黄色溶液をN2雰囲気下で16時間還流
させた。得られた反応混合物を室温まで冷却させ、次に
メタノール（7ml）を添加した。反応混合物をNaOH（1
M、２×200ml）で抽出し、水性抽出物を一緒にし、EtOA
C（３×200ml）で抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥
させ（Na2SO4）かつ、蒸発させて1.62gの粗生成物を得
た。生成物をクロマトグラフ処理〔中圧液体クロマトグ
ラフィー（MPLC）、シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH、9
5:5:0.5〕し、1.0g（72.3％）の生成物を遊離塩基とし
て得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（1.0g）に、EtOH中のHCl
（9.5M、5ml）を添加し、溶剤容積を真空下で減少させ
た。形成した白色沈殿を濾過によって集め、８−クロロ
ジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カ
ルボン酸、２−（４−ピリジニルカルボニル）ヒドラジ
ド、モノ塩酸塩（34）（740mg）を得た。示差走査熱量
分析（DSC）146.58℃、 C20H15N4O3Cl・HClに対する分析： 計算値:C:55.70;H:3.74;N:12.99;Cl:16.44. 分析値:C:55.39;H:4.13;N:12.24;Cl:16.20. 例35 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−（３−ピリジニルカルボニ
ル）、ヒドラジド、モノ塩酸塩（35） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）、（1.0g、3.5mmol）およびメチ
ルイタコネート（500mg、3.6mmol）のトルエン（250m
l）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（8.0mmol）を
添加した。得られた黄色溶液をN2下で16時間還流させ
た。反応混合物を室温まで冷却させ、次いでメタノール
（7ml）を添加した。反応混合物をNaOH（1M、２×200m
l）で抽出し、水性抽出物を一緒にし、かつ、EtOAC（３
×200ml）で抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥させ
（Na2SO4）、そして蒸発させ、1.0gの粗生成物を得た。
生成物をクロマトグラフ処理し（MPLC、シリカゲル、CH
Cl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）、650mg（48％）の生成物
を遊離塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（650mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、5ml）を添加し、溶剤容積を減圧下で減
少させた。形成した白色沈殿物を濾過によって集め、８
−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−（３−ピリジニルカルボニル）
ヒドラジド、モノ塩酸塩（35）（540mg）を得た。
DSC 192.35℃。
C20H15N4O3Cl・HClに対する分析： 計算値:C:55.70;H:3.74;N:12.99;Cl:16.44. 分析値:C:55.76;H:3.71;N:12.96;Cl:16.18. 例36 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−（２−ピリジニルカルボニ
ル）、ヒドラジド、モノ塩酸塩（36） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）（1.0g、3.5mmol）およびメチル
ピコリネート（500mg、3.6mmol）のトルエン（250ml）
中の溶液に、トリメチルアルミニウム（8.0mmol）を添
加した。得られた黄色溶液をN2雰囲気下で16時間還流さ
せた。反応混合物を室温まで冷却させ、次いでエタノー
ル（7ml）を添加した。反応混合物をNaOH（1M、２×200
ml）で抽出し、水性抽出物を一緒にし、EtOAc（３×200
ml）で抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥させ（Na2S
O4）、かつ、蒸発させて1.0gの生成物を油として得た。
生成物をクロマトグラフ処理（MPLC、シリカゲル、CHCl
3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）し、500mgの白色発泡体（36
％）生成物を遊離塩基として得た。
EtOH（10ml）中の遊離塩基（500mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、2ml）を添加し、溶剤容積を減少させ
た。白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集め８−
クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−（２−ピリジニルカルボニル）
ヒドラジド、モノ塩酸塩（36）（35 3mg）を得た。
DSC 133.56℃。
C20H15N4O3Cl・HCl 0.1 EtOHに対する分析： 計算値:C:55.35;H:4.65;N:11.74;Cl:14.85. 分析値:C:55.29;H:4.72;N:11.76;Cl:14.90. 例37 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔（５−ブチル−２−ピリ
ジニル）カルボニル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（37） トルエン（50ml）中のフザリン酸（1.0g、5.6mmol）
の溶液に、オキサリルクロライド（1.0ml、7mmol）を添
加した。得られた溶液を１時間かく拌し、次いで減圧下
で溶剤を除去した。DCM（65ml）中の、上記の例１に記
載のように製造した８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕
オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、ヒドラジド
（１）（1.6g、5.5mmol）およびTEA（5ml）を残留物に
添加した。得られた溶液をN2下で16時間かく拌した。こ
の反応混合物に、CHCl3（300ml）を添加した。これに続
いて、NaHCO3（飽和、２×200ml）および塩水（飽和、
２×200mmol）で抽出し、Na2SO4上で乾燥、そして蒸発
させ、1.90gのかっ色固体を得た。生成物をクロマトグ
ラフ処理（MPLC、シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH、95:
5:0.5）し、1.0g（41％）の生成物を遊離塩基として得
た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（1.0g）の溶液に、EtOH中
のHCl（9.5M、5ml）を添加し、溶剤溶液を減少させた。
白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、８−ク
ロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）
−カルボン酸、２−〔（５−ブチル−２−ピリジニル）
カルボニル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（37）（960mg）
を得た。
DSC 96.97℃。
C24H23N4O3Cl・HClに対する分析： 計算値:C:59.15;H:4.96;N:11.50;Cl:14.55. 分析値:C:59.33;H:4.90;N:11.36;Cl:12.98. 例38 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−
ピリジニル）−2E−プロペニル〕ヒドラジド、モノ塩酸
塩（38） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）（1.5g、5.18mmol）および上記の
例３に記載のように製造したエチル３−（２−ピリジニ
ル）−2E−プロパノエート（３）（1.3g、7.34mmol）の
トルエン（250ml）中の溶液に、トリメチルアルミニウ
ム（12mmol）を添加した。得られた黄色溶液をN2雰囲気
下で16時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却さ
せ、次いでエタノール（7ml）を添加した。反応混合物
をNaOH（1M、２×200ml）で抽出し、水性抽出液を一緒
にし、そしてEtOAc（３×200ml）で抽出した。有機溶液
を一緒にし、乾燥（Na2SO4）させ、かつ、蒸発させて2.
48gの粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフ処理
（MPLC、シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）
し、900mg（41％）の生成物を遊離塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（900mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、5ml）を添加し、そして溶剤容積を減少
させた。白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集
め、８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−
10（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２
−ピリジニル）−2E−プロペニル〕ヒドラジド、モノ塩
酸塩（38）（830mg）を得た。
DSC 92.21℃、 C22H17N4O3Cl・HCl・0.25 H2Oに対する分析： 計算値:C:57.21;H:4.04;N:12.13;Cl:15.35. 分析値:C:57.02;H:4.09;N:11.75;Cl:15.26. 例39 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−（２−ピリジニルアセチ
ル）ヒドラジド、モノ塩酸塩（39） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）、（1.0g、3.5mmol）およびメチ
ル２−ピリジルアセテート（560mg、3.7mmol）のトルエ
ン（250ml）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（8.0
mmol）を添加した。得られた黄色溶液をN2雰囲気下で16
時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、メタ
ノール（7ml）を添加した。反応混合物をNaOH（1M、２
×200ml）で抽出し、そして水性抽出液を一緒にし、か
つ、EtOAc（３×200ml）で抽出した。有機溶液を一緒に
し、乾燥（Na2SO4）させ、かつ、蒸発させて2.12gの粗
生成物を得た。
粗生成物をクロマトグラフ処理（MPLC、シリカゲル、
CHCl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）し、520mg（36％）の生
成物を遊離塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（520mg）に、EtOH中のHCl
（9.5M、5ml）を添加し、溶剤溶液を減少させた。白色
沈殿物が形成し、これを濾過によって集め８−クロロジ
ベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カル
ボン酸、２−（２−ピリジニルアセチル）ヒドラジド、
モノ塩酸塩（39）（350mg）を得た。
DSC 194.85℃， C24H23N4O3Cl・HCl・0.25 H2Oに対する分析： 計算値:C:56.07;H:4.15;N:12.46;Cl:15.92. 分析値:C:55.76;H:4.28;N:12.07;Cl:15.76. 例40 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−（３−ピリジニルアセチ
ル）ヒドラジド、モノ塩酸塩（40） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）（1.0g、3.5mmol）およびエチル
３−ピリジルアセテート（570mg、3.6mmol）のトルエン
（250ml）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（8.0mm
ol）を添加した。得られた黄色溶液をN2雰囲気下で16時
間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、メタノ
ール（7ml）を添加した。反応混合物をNaOH（1M、２×2
00ml）で抽出し、水性抽出液を一緒にし、EtOAc（３×2
00ml）で抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥させ（Na
2SO4）、かつ、蒸発させ900mgの粗生成物を得た。
粗生成物をクロマトグラフ処理（MPLC、シリカゲル、
CHCl2:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）し、260mgの生成物を遊
離塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（260mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、5ml）を添加し、溶剤容積を減少させ
た。白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、８
−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−（３−ピリジニルアセチル）ヒ
ドラジド、モノ塩酸塩（40）（117mg）を得た。DSC 19
6.68℃ C21H17N4O3Cl・1.2HClに対する分析： 計算値:C:55.51;H:4.18;N:12.38;Cl:16.73. 分析値:C:55.73;H:4.05;N:12.38;Cl:17.23. 例41 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−（４−ピリジニルアセチ
ル）ヒドラジド、モノ塩酸塩（41） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕−10（11H）−カルボン酸、ヒドラジ
ド（１）（1.0g、3.5mmol）およびエチル４−ピリジル
アセテート（520mg、3.6mmol）のトルエン（250ml）中
の溶液に、トリメチルアルミニウム（8.0mmol）を添加
した。得られた黄色溶液をN2雰囲気下で16時間還流させ
た。反応混合物を室温まで冷却させ、メタノール（7m
l）を添加した。反応混合物をNaOH（1M、２×200ml）で
抽出し、水性抽出液を一緒にし、EtOAc（３×200ml）で
抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥（Na2SO4）させ、
かつ、蒸発させて粗生成物600mgを得た。
生成物をクロマトグラフ処理（MPLC、シリカゲル、CH
Cl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）し、260mgの生成物を遊離
塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（260mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、5ml）を添加し、溶剤容積を減少させ
た。白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、８
−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−（４−ピリジニルアセチル）ヒ
ドラジド、モノ塩酸塩（41）（70mg）を得た。DSC 18
6.14℃。
C21H17N4O3Cl・1.1HCl・0.75H2Oに対する分析： 計算値:C:54.54;H:4.27;N:12.12;Cl:16.10. 分析値:C:55.76;H:3.71;N:12.96;Cl:16.18. 例42 エチル３−（４−ピリジニル）−2E−プロパノエート
（42） 0.54g（5mmol）の４−ピリジンカルボキシアルデヒド
の25ml THFかく拌溶液に、1.74g（5mmol）の（カルブエ
トキシメチレン）トリフェニルホスホランを添加した。
反応物を24時間かく拌した。６時間後に、反応物は灰緑
色から明るい黄色に変化した。反応溶剤を真空下に除去
した。残留物をヘキサンで粉砕し、固体を焼結ガラス漏
斗上で濾過した。濾液を減圧に処し生成物から溶剤を除
去した。エチル３−（４−ピリジニル）−2E−プロパノ
エート（42）の定量的収量が回収された。
例43 エチル４−ピリジンプロパノエート（43） 例42において製造したエチル３−（４−ピリジニル）
−2E−プロパノエート（42）を５％Pd/cを使用て接触水
素化条件下で還元した。得られたエチル４−ピリジンプ
ロパノエート（43）の収量は0.68g（76％）であった。
例44 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−
ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（44） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）（1.0g、3.5mmol）および４−ピ
リジルプロパノエート（614mg、3.6mmol）のトルエン
（250ml）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（8.0mm
ol）を添加した。得られた黄色溶液をN2雰囲気下で16時
間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、次にメ
タノール（7ml）を添加した。反応混合物をNaOH（1M、
２×200ml）で抽出し、水性抽出液を一緒にし、かつ、E
tOAc（３×200ml）で抽出した。次いで有機溶液を一緒
にし、乾燥（Na2SO4）させ、かつ、蒸発させた。
得られた生成物をクロマトグラフ処理（MPLC、シリカ
ゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）し、350mg（24
％）の生成物を遊離塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（350mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、5ml）を添加し、溶剤容積を減少させ
た。白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、８
−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−ピリ
ジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（44）（21
7mg）を得た。DSC 183.75℃。
C21H17N4O3Cl・HCl・H2Oに対する分析： 計算値:C:55.24;H:4.59;N:11.71;Cl:15.57. 分析値:C:54.86;H:4.65;N:12.21;Cl:15.97. 例45 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−
ピリジニル）−2E−プロペニル〕ヒドラジド、モノ塩酸
塩（45） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）（1.0g、3.5mmol）、およびエチ
ル４−ピリジルプロパノエート（620mg、3.5mmol）のト
ルエン（250ml）中の溶液に、トリメチルアルミニウム
（8.0mmol）を添加した。得られた黄色溶液を、N2雰囲
気下で16時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却さ
せ、メタノール（7ml）を添加した。反応混合物をNaOH
（1M、２×200ml）で抽出し、水性抽出液を一緒にし、
かつ、EtOAc（３×200ml）で抽出した。有機溶液を一緒
にし、乾燥（Na2SO4）させ、かつ、蒸発させて1.29gの
粗生成物を得た。生成物をクロマトグラフ処理（MPLC、
シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）し、330mg
（23％）の生成物を遊離塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（330mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、5ml）を添加し、溶剤容積を減少させ
た。白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、８
−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−（４−ピリジニ
ル）−2E−プロペニル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（45）
（290mg）を得た。DSC 113.49℃。
C22H17N4O3Cl・1 HClに対する分析： 計算値:C:57.78;H:3.97;N:12.25. 分析値:C:57.28;H:4.01;N:12.17. 例46 ４−（２−ピリジル）ブタン酸（46） ジエチルβ−（２−ピリジル）−エチルマロネート
は、V.BoekelheideおよびS.Rothchild.JACS.71.879（19
49）に記載されているように製造した。簡単に説明する
と、ジエチルマロネート（375g、2.35mol）を、ナトリ
ウムエトキシド（225mlの無水アルコール中の23gのナト
リウム）の溶液を添加した。沸騰溶液に175mlの無水ア
ルコール中の新しく蒸留した２−ビニルピリジン（106
g、1.0mol）を徐々に添加した。混合物を還流下で２時
間沸騰させた後に、アルコールを蒸留によって除去し、
そして、残留物を稀塩酸で稀釈した。未反応のマロン酸
エステルをエーテルで抽出し、水性相を稀水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、塩基性有機層をエーテルで抽出し
た。エーテル性溶液をDrierite上で乾燥させ、エーテル
および回収２−ビニルピリジン（bp.58℃、16mm）を真
空で除去した。
エタノール（100ml）およびNaOH（1M、200ml）中のジ
エチルβ−（２−ピリジル）−エチルマロネート（35
g、94mmol）の溶液を２時間還流させた。エタノールを
蒸留によって除去し、溶液を濃H2SO4で酸性にした。得
られた溶液を30分間還流させ、次いでpHを４に調整し
た。溶剤を除去し、残留物を真空乾燥させた。残留物を
エタノール中に懸濁させ、そして濾過した。エタノール
を除去して４−（２−ピリジル）ブタン酸（46）（12
g）を得た。
例47 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−
ピリジニル）ブチル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（47） 上記の例46のように製造した４−（２−ピリジル）ブ
タン酸（46）（1.0g、6mmol）のDMF（50ml）中、Ar雰囲
気下のかく拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（1.1
g、6.8mmol）を添加した。反応混合物を15分間かく拌
し、次に、上記の例１に記載のように製造した８−クロ
ロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−
カルボン酸、ヒドラジド（１）（1.43g、5mmol）を添加
した。反応溶液を16時間かく拌し、次いで溶剤を除去
し、残留物をEtOAc（250ml）中に取上げ、次に、塩水
（125ml）、飽和NaHCO3（125ml）そしてHCl（1M、125m
l）で抽出した。HCl抽出液をNaOH（1M）でアルカリ性に
し、EtOAc（２×125ml）で抽出し、乾燥させ（Na2S
O4）、かつ、蒸発させて500mgの白色固体を得た。生成
物をクロマトグラフ処理（MPLC、シリカゲル、CHCl3:Me
OH:NH4OH、95:5:0.5）し、400mg（15％）の生成物を遊
離塩基として得た。
EtOH（25ml）中の遊離塩基（400mg）の溶液に、EtOH
中のHCl（9.5M、5ml）を添加し、溶剤容積を減少させ
た。白色沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、８
−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11
H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−ピリ
ジニル）ブチル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（47）（320m
g）を得た。DSC 216.77℃。
C23H22N4O3Cl・HCl・3.5H2Oに対する分析： 計算値:C:51.50;H:5.45;N:10.45. 分析値:C:51.32;H:4.95;N:10.94. 例48 メチル４−（４−ピリジル）ブタノエート（48） ジエチルβ−（４−ピリジル）エチルマロネートを、
上記の例46に記載のようにV.BoekelheideおよびS.Rothc
hild.JACS.71、879（1949）の方法によって製造した。
エタノール（100ml）およびNaOH（1M、200ml）中のジ
エチルβ−（４−ピリジル）−エチルマロネートの溶液
を、２時間還流させた。蒸留によってエタノールを除去
し、溶液を濃H2SO4によって酸性にした。得られた溶液
を30分間還流させ、pHを４に調整した。溶剤を除去し、
残留物を真空下で乾燥させた。残留物を、メタノール
（300ml）、トリメチルオルトホルメート（10ml）およ
びH2SO4（5ml）中に取上げ、得られた溶液を３時間還流
させた。溶剤を除去し、残留物をCHCl3中に取上げ、そ
してNaOH（1M）および飽和塩水で抽出し、乾燥させ（Na
2SO4）、かつ、蒸発させてメチル４−（４−ピリジル）
ブタノエート（48）（15g）を得た。
例49 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（４−
ピリジニル）−ブチル〕ヒドラジド（49） 上記の例１に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、ヒドラジド（１）（1.5g、5mmol）および上記の例4
8において製造したメチル４−（４−ピリジル）ブタノ
エート（48）（2.4g、13mmol）のトルエン（250ml）中
の溶液にジメチルアルミニウムクロライド（20.0mmol）
を添加した。得られた黄色溶液をN2雰囲気下で16時間還
流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、メタノール
（7ml）を添加した。反応混合物を水酸化ナトリウム（1
M、２×200ml）で抽出し、水性抽出液を一緒にし、そし
てエチルアセテート（３×200ml）で抽出した。有機溶
液を一緒にし、乾燥させ（Na2SO4）、かつ、蒸発させて
1.8gの粗生成物を粘稠な油として得た。
粗生成物をクロマトグラフ処理（MPLC、シリカゲル、
CHCl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）し、1.3g（57％）の生成
物を遊離塩基として得た。生成物をEtOHから再結晶させ
て1.1gの８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピ
ン−10（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−
（４−ピリジニル）ブチル〕ヒドラジド（49）の白色結
晶を得た。DSC 173.33℃ C23H22N4O3Clに対する分析： 計算値:C:63.23;H:4.85;N:12.82;Cl:8.12. 分析値:C:62.83;H:4.97;N:12.59;Cl:7.85. 例50 α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−３−（４−ピリ
ジニル）−プロパン酸、ヒドラジド（50） α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−３−（４−ピ
リジニル）−プロパン酸、ヒドラジド（50）を、エチル
α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−３−（４−ピリ
ジニル）−プロパノエートおよびヒドラジンを使用し、
20mmol規模で例10に記載のようにして製造し、2.7g（62
％）の生成物を得た。この生成物を下記の例51に記載の
ように直ちに使用した。
例51 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（４−ピリジニル）−プロ
ピル〕ヒドラジド（51） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピ
ル〕ヒドラジド（51）の遊離塩基を、上記の例50に記載
したのと同様な方法で製造したα，α−ジフルオロ−β
−ヒドロキシ−３−（４−ピリジニル）プロパン酸、ヒ
ドラジド（50）および上記の例２に記載のように製造し
た８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボニルクロライド（２）から、1.75mmol
規模で上記の例６に記載の８−クロロジベンゾ〔b,f〕
〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、２−
〔１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒド
ラジド（６）と同様な方法で製造し0.098g（12％）の生
成物を得た。遊離塩基を酢酸（1.5ml）および1M HCl
（1.5ml）中に取上げた。生成物を親液性にし0.049mgの
塩酸塩を得た。C22H17N4O4F2Cl・HCl・0.25H2O（M.W.51
4.83）に対する分析： 計算値:C,51.23;H,3.62;N,10.86. 分析値:C,50.85;H,3.67;N,10.94. 例52 メチル３−〔（２−ピリジルメチル）チオ〕プロパノエ
ート（52） メチル３−〔（２−ピリジルメチル）チオ〕プロパノ
エート（52）の製造における出発物質の一つである２−
ピリジルメチルメルカプタンは、U.S.P.No.3,069,472に
記載と同様な方法で製造した。簡単に説明すると、1/3
モルの２−ブロモエチルピリジンを1/6モルのカルシウ
ムジ−（ｔ−ブチル）メルカプチドと反応させて２−ピ
リジルメチルｔ−ブチルサルファイドを製造した。２−
ピリジルメチルｔ−ブチルサルファイドを25％水性硫酸
で加水分解すると、２−ピリジルメチルメルカプタンが
生成する。
11.5g（92mmol）の２−ピリジルメチルメルカプタン
と7.94g（92mmol）のメチルアクリレートとのかく拌溶
液に3mlのピペリジンおよび3mlのトライトンＢを添加し
た。16時間かく拌後に、生成物を高真空下に蒸留した。
得られた生成物を下記の例53に記載のように直ちに使用
した。
例53 ３−〔（２−ピリジルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒド
ラジド（53） ３−〔（２−ピリジルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒ
ドラジド（53）は、上記の例52に記載のように製造した
メチル３−〔（２−ピリジルメチル）−チオ〕プロパノ
エート（52）から14mmol規模で例12に記載と同様に製造
し、2.5g（97％）の生成物を得た。
例54 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔２−（ピリジルメ
チル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（54） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔２−（ピリジルメ
チル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（54）
は、上記の例53に記載のように製造した３−〔（２−ピ
リジルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒドラジド（53）お
よび上記の例２に記載のように製造した８−クロロジベ
ンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボ
ニルクロライドから4.8mmol規模で例６に記載と同様な
方法で製造し、0.47g（25％）の遊離塩基を得た。
遊離塩基を、酢酸および1M HCl（1.5ml）中に取上げ
た。物質を親油化し0.49gの塩酸塩を得た。
C23H27N4O3SCl・0.9HCl・1H2O（M.W.519.79）に対する
分析： 計算値:C,53.14;H,4.63;N,10.78;Cl,12.96;S,6.17. 分析値:C,53.01;H,4.72;N,10.92;Cl,12.83;S,5.89. 例55 メチル３−〔（２−エチニルメチル）チオ〕プロパノエ
ート（55） メチル３−〔（２−エチニルメチル）チオ〕プロパノ
エート（55）は、メチルアクリレートおよび２−チエニ
ルメチルメルカプタンから上記の例52に記載のように製
造した。
例56 ３−〔（２−チエニルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒド
ラジド（56） ３−〔（２−チエニルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒ
ドラジド（56）は、メチル３−〔（２−チエニルメチ
ル）チオ〕プロパノエートから23mmol規模で、３−
〔（２−フラニルメチル）チオ〕プロパン酸、ヒドラジ
ド（12）を製造したのと同様に（例12）製造した。真空
下で溶剤を除去後に、無色粘稠な液体である2.77g（69
％）の生成物を回収し、下記の例57に記載と同様な方法
で直ちに使用した。
例57 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−チエニルメ
チル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（57） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔２−（チエニルメ
チル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド（57）
は、上記の例56のように製造した３−〔（２−チエニル
メチル）チオ〕プロパン酸、ヒドラジド（56）と上記の
例２に記載のように製造した８−クロロジベンゾ〔b,
f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボニルクロ
ライド（２）とから23mmol規模で、例６に記載と同様な
方法で製造し、4.58g（42％）の生成物を得た。
C22H20N3O3S2Cl（M.W.473.99）に対する分析： 計算値:C,57.75;H,4.25;N,8.86;Cl,7.48. 分析値:C,55.78;H,4.40;N,8.77;Cl,7.73. 例58 ５−（２−チエニル）ペンタン酸（58） ５−（２−チエニル）ペンタン酸（58）は、５−（２
−チエニル）−４−ペンタン酸から20mmol規模で、上記
の例32に記載の３−チオフェンブタン酸（32）と同様な
方法で合成した。
例59 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−５−（２−
チエニル）ペンチル〕ヒドラジド（59） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−５−（２−
チエニル）ペンチル〕ヒドラジド（59）は、例58に記載
のように製造した５−（２−チエニル）ぺンタン酸（5
8）および上記の１に記載のように製造した８−クロロ
ジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カ
ルボン酸、ヒドラジド（１）から7.6mmol規模で、例７
に記載の方法で製造した。
C23H22N3O3SCl（M.W.455.95）に対する分析： 計算値:C,60.58;H,4.86;N,9.22;Cl,7.78;S,7.03. 分析値:C,60.72;H,4.94;N,9.22;Cl,7.97;S,7.08. 例60 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
チル）−スルフィニル〕−１−オキソプロピル｝ヒドラ
ジド（60） 上記の例13に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）チオ〕−１−
オキソプロピル｝ヒドラジド（13）、0.69g（1.5mmol）
の5ml HOAc中のかく拌溶液に、0.13ml（1.5mmol）の30
％過酸化水素溶液を添加した。１時間後に反応混合物を
親液性にした。生成物をEtOAc−ヘキサンから再結晶さ
せた。８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン
−10（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニ
ルメチル）スルフィニル〕−１−オキソプロピル｝ヒド
ラジド（60）の収量は0.56g（79％）であった。
C22H20N3O5SCl（M.W.473.93）に対する分析： 計算値:C,55.76;H,4.25;N,8.87;Cl,7.48;S,6.77. 分析値:C,55.67;H,4.30;N,8.79;Cl,7.47;S,6.56. 例61 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
チル）スルホニル〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド
（61） 上記の例13に記載のように製造した８−クロロジベン
ゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン
酸、２−｛３−〔（２−フラニルメチル）チオ〕−１−
オキソプロピル｝ヒドラジド（13）、0.76g（1.7mmol）
の35mlのHOAc中のかく拌溶液に、0.30ml（3.4mmol）の3
0％過酸化水素溶液を添加した。60℃で２時間かく拌後
に、0.30mlの追加の30％過酸化水素溶液を添加した。反
応混合物を55℃で19時間加熱した。溶剤を真空下で除去
した。生成物はカラムクロマトグラフによって精製し
た。８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−
10（11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニル
メチル）−スルホニル〕−１−オキソプロピル｝ヒドラ
ジド（61）の収量は、0.27g（33％）であった。
C22H20N3O5SCl（M.W.473.93）に対する分析： 計算値:C,55.76;H,4.25;N,8.87;Cl,7.48;S,6.77. 分析値:C,55.67;H,4.30;N,8.79;Cl,7.47;S,6.56. 例62 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔５−（２−ピリジル）チ
エニルカルボニル｝ヒドラジド（62） ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔５−（２−ピリジル）チ
エニルカルボニル〕ヒドラジド（62）は、上記の例１に
記載のように製造した８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,
4〕オキサゼピン−10（11H）−カルボン酸、ヒドラジド
（１）および５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カ
ルボン酸から上記の例７に記載と同様な方法で10mmol規
模で製造した。生成物の収量は、1.33g（28％）であっ
た。
C24H17N4O3SCl（M.W.476.95）に対する分析： 計算値:C,60.44;H,3.59;N,11.75;Cl,7.43;S,6.72. 分析値:C,60.18;H,3.66;N,11.69;Cl,7.79;S,6.63. 例63 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−3R−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピ
ル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩（左化合物）および ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−3S−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピ
ル〕ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩（右化合物） 例11に記載の異性体混合物中に含まれている異性体
を、商用として入手できるChiralcel ADカラム上のキラ
ルカラムクロマトグラフィーによって分離した。旋光度
は、それぞれ〔α〕589＝−8.70±2.80（上記の左に示
した化合物）および＋18.9±2.80（上記の右に示した化
合物）であった。キラル分析用HPLCによって、滞留時間
がそれぞれ16.44分（上記の左に示した化合物）および2
6.0分（上記の右に示した化合物）を有する生成物は単
一異性体である。塩酸塩は、例11Aに記載と同様な方法
で調製した。
例64 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔（１−オキソ−３−（４
−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、Ｎ−オキシド 本例においては、例44の生成物をその相当するＮ−オ
キシド誘導体に転化した。
（１）例44の生成物のその遊離塩基への転化 例44の生成物、50g（110mmol）を２リットルの脱イオ
ン水中に溶解させた。一定のかく拌下で、1N NaOH溶液1
10ml（110mmol）の滴下添加によって塩酸塩を中和し
た。この中和によって最終的に遊離塩基の水性サスペン
ションが得られた。得られた白色沈殿を濾過し、0.5ml
の水で洗浄し、かつ、50℃で一晩乾燥させた。収量:44.
4g（95.5％）。
（２）例44の生成物の遊離塩基の酸化による本例の生成
物の製造 例44の生成物の遊離塩基、22g（52mmol）を、1.5リッ
トルのCH2Cl2中に懸濁させた。このサスペンションに、
135mlのCH2Cl2中の13.3gのｍ−モノクロロパーオキシ安
息香酸（87mmol）の溶液を30分間にわたり滴下添加し
た。添加の間、出発物質の完全溶解が観察された。反応
の進行は、CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 25％（v/v）で溶解させ
たシリカゲル上でのThin Layer Chromatography（TLC）
によって制御した（例44の生成物:Rf0.58;本例の生成
物:Rf0.72）。
反応混合物を室温で一晩かく拌することによって、出
発物質は完全に消費された。有機相を３％Na2CO3の水性
溶液600mlで処理し、600mlの水で逐次洗浄した。この操
作の間に、有機相は濁ってきた。60％のMgSO4と共にか
く拌することによってこれを乾燥させた。濾過後に、CH
2Cl2:CH3OH（90:10、v/v）の混合物、２リットルでケー
キを洗浄した。この洗浄は、MgSO4ケーキ中に捕捉され
た反応生成物の脱着をTLCによって監視することによっ
て制御した。溜った有機相を蒸発乾燥させ、残留物を得
た。この残留物を150mlのエタノール中で２時間かく拌
することによって懸濁させた。濾過によって結晶を集
め、10mlのエタノールで洗浄し、減圧下、50℃で一晩乾
燥させた。収量：本例の生成物、19.65g（86％）。
（３）本例の生成物の再結晶化 上記の工程（２）からの37.45gの結晶（２個の逐次バ
ッチのプールからの）を、40℃で2.4リットルのメタノ
ールに溶解させたものを6gの活性炭と共に15分間かく拌
下で処理した。ミリポア上で濾過後に、得られた濾液を
減圧下で濃縮（浴温度50℃）し、500mlの無水アルコー
ルで取上げ、減圧下で約250gの残留結晶性サスペンショ
ンになるまで再び濃縮した。このサスペンションを室温
で２時間かく拌下に置き、結晶化させた。濾過によって
結晶を集め、20mlのエタノールで洗浄し、減圧下、45℃
で一晩乾燥させた（mp193.7℃）。収量:32.2g（86
％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ（ppm）:8.9−9.5（1H,s,−NH−Ｃ＝Ｏ）,8.5−8.8
（1H,s,−NH−Ｃ＝Ｏ）,8.07（2H,d,＝CH−Ｎ−Ｏ）,7.
25（2H,d,−CH＝CH−Ｎ−Ｏ）,7.0−7.4（7H,マツシ
ブ、芳香族プロトン）,4.8（2H,s,−CH2−Ｎ）,2.8（2
H,t,−CH2−Ｃ＝Ｏ）,2.3（2H,t,−CH2−CH2−Ｃ＝
Ｏ）． C22H19N4O4Cl（MW.438.87）に対する元素分析： 計算値:C,60.21;H,4.36;N,12.77;Cl,8.08. 分析値:C,59.88;H,4.26;N,12.49;Cl,8.27. 例65 1H−イミダゾール−１−カルボチオン酸、ｏ−〔2,2−
ジフルオロ−１−（２−ピリジニル）−３−エトキシ−
３−オキソプロピル〕エステル 10mlのエチレンジクロライド中の、例10に記載のエス
テル、1.16g（5mmol）を、1.78g（10mmol）のチオカル
ボニルイミダゾールおよび0.06g（0.5mmol）のジメチル
アミノピリジンで処理する。１時間後に、反応混合物を
シリカのカラムに通し、精製して1.04g（59％）の生成
物を得る。この生成物を次の例において直ちに使用す
る。
例66 エチルα，α−ジフルオロ−２−ピリジンプロパノエー
ト 10mlのトルエン−DCM（4:1）中に例65の生成物（0.51
g、1.5mmol）を、トリ−ｎ−ブチル錫水素化物（0.88
g、3.0mmol）の10mlの還流トルエン溶液に滴下添加し
た。２時間後に、反応混合物をシリカゲルのパッドを通
して濾過し、これをDCMおよびEtOAcで洗浄した。生成物
はEtOAc洗浄液中にあった。収量は0.18g（56％）であっ
た。
例67 α，α−ジフルオロ−２−ピリジンプロパン酸、ヒドラ
ジド 例66の生成物（0.18g、0.84mmol）を5mlのEtOH中に溶
解させた。溶液にNH2NH2・H2O（0.084g、1.7mmol）を添
加した。反応は１時間で完了した。溶剤を真空下に除去
した。構造は1H NMRによって確認した。
例68 ８−クロロベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゾリン−10（11
H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−１−オキソ
−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド 例67の生成物（0.31g、1.5mmol）を、5mlのジメチル
アセトアミド中に溶解させた。このかく拌溶液に、例２
の生成物（0.45g、1.5mmol）およびトリエチルアミン
（0.42g、3.0mmol）を添加した。室温で20時間かく拌後
に、反応物に25mlのEtOAcおよび25mlのH2Oを添加した。
相に分離した。有機相を25mlのH2Oおよび25mlの塩水で
洗浄した。有機相の乾燥およびストリッピング後に、生
成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、51％の
生成物を得た。塩酸塩は、例11Aに記載と同様な方法で
製造した。
C22H17N4O3ClF2・0.75HCl・0.5H2O（M.W.495.21）に対
する分析： 計算値:C,53.36;H,3.82;N,11.31;Cl,12.53. 分析値:C,53.53;H,3.47;N,11.00;Cl,12.80. 例69 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−3R−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−（４−ピリジニル）プロピル〕
ヒドラジド ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−3S−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−（４−ピリジニル）プロピル〕
ヒドラジド 例51中に含まれている異性体混合物を、商用として入
手できるChiralcel ADカラム上のキラルカラムクロマト
グラフィーによって分離する。
例70 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
（11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−１−オ
キソ−３−（４−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド 本例の生成物は、例67の生成物の代りにα，α−ジフ
ルオロ−４−ピリジンプロパン酸を使用したのを除い
て、例68の生成物と同様な方法で製造した。
前記の例は、関連する技術の熟練者が本発明を実施で
きるように提供したものである。これらの例は単に説明
のためのものであって、本明細書および請求の範囲を限
定するものと解釈すべきではない。
（７）効力検定の説明 （ａ）ライジング検定（Writhing Assay） ライジング検定は、異なる麻酔性および非麻酔性鎮痛
薬の鎮痛活性の測定用の最も広く使用される実験方法で
あって、マウスまたはラットのような動物に対する内蔵
起源の連続的、化学的に誘発された疼痛が含まれる。
〔Gyires等、Arch.int Pharmacody、267、131〜140（19
84）;C.Vander Wende等、Fed.Proc.15、494（1956）;Ko
ster等、Fed.Proc.18、412（1959）；およびWitken等、
J.Pharmacol.exp.Ther.133、400〜408（1961）〕。この
疼痛を誘発させるのに使用される薬剤には、フェニルベ
ンゾキノン（PBQ）および酢酸が含まれる。動物に対化
学的刺激の結果として、動物の特徴のある緊張および苦
悶（動物の背中の背屈、その後肢の伸張およびその腹部
筋組織の強い収縮）が一般的に起こる。この苦悶反応の
強さは、一定の時間の間に動物によって示される苦悶の
数によって測定される。動物の苦悶の数を減少させる薬
物は、動物の通常の痛覚限界値を回復させるようであ
る。
本発明の化合物は、下記の表Ｉに示すライジング検定
の結果に証明されるようにマウスに鎮痛活性を現わす。
体重20〜30gのCharles River雄白色モルモットをこの
検定に使用した。
本発明の化合物（“試験化合物）の30mg/体重を10匹
のマウスに皮下または胃内投与30分後に、0.1mg/10gの
体重のPBQの0.025％w/vのPBQを各マウスに腹腔内注射を
した。対照群として試験化合物の代りに食塩を与えた10
匹のマウスを使用した。
５分後に各マウスを個々にガラスビーカー中に観察用
として入れ、次の10分間に起る苦悶の数を計えた。Tabe
rが「Predictive Value of Analgesic Assay in Mice a
nd Rats」Advances in Biochemical Pharmacology、
８、191（1974）に記載のように、上記に示した条件に
従い、かつ、この検定に使用した試験判断基準に基づい
て本発明の化合物の30mg/Kg体重のマウスへの投与後
に、PBQを注射したマウスによって誘発される苦悶の数
が、その日にマウスの塩水投与対照群に記録された苦悶
の平均値の1/2に等しいかまたはこの値以下である場合
には、試験化合物はマウスに対して鎮痛効果を有すると
考えられる。
この検定において分析し、かつ、下記に示す例におい
て論議する本発明の特定の化合物に関する結果を下記の
表Ｉに示す。
この検定に使用した試験化合物の標準初期選別投薬量
は、投与の両経路共に30mpk/g体重であった。試験化合
物のこの初期選別投薬量が10匹のうち７匹のマウスに鎮
痛効果を生じた場合には、ライジング反応に及ぼす試験
化合物の追加投薬量の効果を評価し、かつ、ED50投薬量
を全般に計算した。〔分析した全試験化合物に関する投
薬量−反応曲線の勾配は、TallaridaおよびMurry、Manu
al of Pharmacologic Caluculations、11頁（Springer
Verlag、New York、1981）〕によって記載されているよ
うに比較した。
計算したすべてのED50投与量も表Ｉに示してある。表
Ｉに示されているように、ライジング試験において試験
した本発明の比較的有効な化合物の効力のランク順位
は：（化合物の製造方法を記載している特定の例を参
照）例13＞例９および44＞例６および6A＞例11Aであっ
た。従って、８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕−オキ
サゼピン−10（11H）−カルボン酸、２−〔３−（２−
フラニルメチル）チオ〕−１−オキソプロピル〕ヒドラ
ジド（13）（例13）が試験した本発明の最も効力ある化
合物と決定され、従って本発明の最も好ましい化合物で
ある。
（ｂ）プロスタグランジン（PGE）拮抗作用検定 プロスタグランジンE2拮抗薬としての数種の本発明化
合物（「試験化合物」）の効果を測定するために、下記
のようにプロスタグランジン拮抗作用検定を行いこれら
の化合物のモルモット回腸断片のプロスタグランジンE2
によって誘発された収縮を阻止する能力を測定した。試
験化合物がプロスタグランジン誘発収縮を阻止するなら
ば、その化合物はプロスタグランジンE2に拮抗すること
が示唆される。
体重200〜500gの雄白色モルモットの頚部脱臼によっ
て犠牲にした。
次いで回腸をモルモットから迅速に取出し、関係する
技術の熟練者には公知の溶液であり通常量の1/2のマグ
ネシウムイオンを含有する改質Tyrode溶液中に入れた。
長さ約2cmの回腸断片を切断し、改良Tyrode溶液を含
有する10ml浴中に入れた。溶液を37℃に維持し、そして
95％の酸素および５％の二酸化炭素の気体混合物を通気
した。
次いで、浴中にプロスタグランジンE2を注入すること
によって回腸断片の最大下の収縮を起こさせ、等張的に
検出した。次に、発生する収縮の数に対するプロスタグ
ランジン濃度をプロットした対照プロスタグランジン投
薬量反応曲線に関するデータを、関係する技術の熟練者
には公知のように組織浴中へ注入されるプロスタグラン
ジンE2の投与量の実験的に調整することによって得た。
改質Tyrode溶液中における試験化合物の初期量を含有
する溶液またはサスペンション（「試験溶液／サスペン
ション」）を、次いで、個々に、組織浴に置き換えた。
次に、新しい試験溶液／サスペンションですすぎ洗い用
の準備として浴を空にする短時間を除いては、各試験溶
液／サスペンションは回腸組織との一定の接触を保持し
た。プロスタグランジンE2の異なる投与量を再び試験溶
液／サスペンションに注入した。
次いで、試験化合物の存在下でのプロスタグランジン
E2に対するプロスタグランジンE2投薬量反応曲線を生成
した。
次に、関係する技術の熟練者には公知の方法で各試験
の結果からEC50投与量値の投与量比を計算した。試験化
合物の濃度が一連のブランク処理において得られるのよ
り有意に大きい投与量を生成する場合には、試験化合物
の濃度は「活性」であると測定される。試験化合物の各
濃度毎に２回の試験を行った。
試験化合物の最初の濃度が「活性」であると測定され
た場合には、次に、試験化合物の濃度を変化させて検定
した。下記の表Ｉに示されるように、この検定において
分析した全試験化合物は最初の濃度でプロスタグランジ
ンE2拮抗薬として「活性」であることが測定された。
PA2値（競争的拮抗薬としての特定の薬物の効力を表
わす共通の尺度である統計的定数）を、H.O.Schild、
「PA.A New Scale for the Measurement of Drug Antag
nism」Br.J.Pharmacol.2、189（1947）に記載のようにS
childプロット計算によって各試験化合物について計算
した、すなわち、プロスタグランジンE2拮抗薬としての
試験化合物の有効性を定量化するために次の数式： pA2＝−log〔試験化合物〕 を使用する。pA2に関して計算した値が高ければ、それ
に応じてプロスタグランジンE2拮抗薬としての特定の化
合物の効力は大きくなる。
このプロスタグランジン拮抗作用検定の結果も下記の
表Ｉに示す。この検定において試験した本発明の化合物
および表Ｉに示した特定の例の相当する化合物の結果も
表Ｉに示す。
表Ｉにおける結果には、この検定において試験した本
発明の化合物全部が、プロスタグランジンE2拮抗薬とし
て活性であることが示されている。合成が上記の例13に
示されている８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサ
ゼピン−10（11H）−カルボン酸、２−〔３−〔（２−
フラニル−メチル）チオ〕−１−オキソプロピル〕ヒド
ラジドは、驚くべきことに、かつ、予想外に、文献に報
告されているプラスタグランジンE2拮抗薬よりプロスタ
グランジンE2拮抗薬として80倍も有効なことが見出され
ている。
本明細書において、本発明を幾分か特殊性を持させ
て、かつ、好ましい態様を参照にして説明してきたが、
関係する技術の通常の技術を有する者には、本明細書に
記載した事項から可能であり、かつ、本発明の範囲およ
び精神の範囲内にある変法、改良法および変形も認識で
きるであろう。例えば、本明細書に前記した好ましい範
囲以外の有効投与量も、無痛覚を引起こすために治療さ
れた動物の反応性の変化、存在する場合の投与量関連の
不利な影響および類似の配慮の結果として適用できるで
あろう。同様に、観察された特定の薬学的反応も、選択
された特定の活性化合物またはある種の医薬品用担体が
存在するか否か、並びに使用される製剤の種類および投
与方式によって変化するであろう。結果におけるかよう
な予想される変化および（または）相違は、本発明の目
的および実施によって考えられる。従って、これらの改
良および変法のすべては、本明細書および請求の範囲に
記載されている本発明の範囲内にあり、かつ、本発明は
次に記載の請求の範囲によってのみ限定されるものであ
り、かような請求の範囲はできるだけ広範囲に解釈する
ことが合理的であると考えている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 15/00 15/00 19/10 19/10 25/00 25/00 43/00 43/00 (72)発明者 フサ，ロバート，ノル アメリカ合衆国60061 イリノイ州バー ノン ヒルズ，ウィンフィールド コー ト 207 (72)発明者 ツィンバロブ，ソフヤ アメリカ合衆国60016 イリノイ州デス プレインズ，グレゴリー レーン 8651 (72)発明者 リー，アルバート，シー. アメリカ合衆国80525 コロラド州フォ ート コリンズ，イースト ドレイク ロード 515，アパートメント 201エイ (72)発明者 バン ホエック，ジャン − ピエール ベルギー国ビー − 1450 シャスト ル，リュ ガストン デルボウ，76 (56)参考文献 特開 昭62−89670（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−53879（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−85183（ＪＰ，Ａ) 特公 昭56−5746（ＪＰ，Ｂ２) 英国特許1522003（ＧＢ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式： 〔式中、R1は：水素、ハロゲンまたは−CF3であり； R2は：水素、ハロゲン、−OHまたは−OCH3であり； Ｚは：酸素、硫黄、 Ｘは：−CH＝CH−、−CF2−、−CHF−、−（CH2）ｎ−
    または−（CH2）ｐ−CH＝CH−であり； Ｙは： または酸素であり； ｑは:0または１であり； ｒは:0または１であり； ｍは:0〜６の整数であり； ｎは:1〜６の整数であり； ｐは:1〜６の整数であり； R3は：水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；
    そして Arは：ピリジル、チエニルまたはフラニルである〕 を有する化合物または医薬として受入れられるその塩。
  2. 【請求項２】R1がハロゲンである請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素である請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】Ｚが酸素である請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】R1が塩素である請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】構造式： を有する請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】構造式： を有する請求項１の化合物。
  8. 【請求項８】構造式： を有する請求項１の化合物。
  9. 【請求項９】構造式： を有する請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】構造式： を有する請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】構造式： を有する請求項１の化合物。
  12. 【請求項１２】構造式： を有する請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】構造式： を有する請求項１の化合物。
  14. 【請求項１４】医薬として受入れられる担体および治療
    有効量の請求項１の化合物を含む中枢神経疾患、疼痛、
    喘息、遺尿、不整脈、下痢、月経困難または骨粗鬆症治
    療用医薬組成物。
  15. 【請求項１５】化合物が、 ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−
    ピリジニル）−プロピル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−
    ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−４−（２−
    チエニル）ブチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
    ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピ
    ル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
    ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピ
    ル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
    チル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（２−
    チエニルメチル）アミノ〕プロピルヒドラジド、モノ塩
    酸塩； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔（２−チエニルメトキ
    シ）アセチル〕−ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
    チル）アミノ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−３−ヒ
    ドロキシル−１−オキソ−３−（２−チエニル）プロピ
    ル〕ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔１−オキソ−３−（４−
    ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−｛３−〔２−（ピリジルメ
    チル）チオ〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
    チル）スルフィニル〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジ
    ド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−｛３−〔（２−フラニルメ
    チル）スルホニル〕−１−オキソプロピル｝ヒドラジ
    ド； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−3R−ヒ
    ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピ
    ル〕ヒドラジド、モノ塩酸塩； ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−3S−ヒ
    ドロキシ−１−オキソ−３−（２−ピリジニル）プロピ
    ル〕ヒドラジド、アセテート、モノ塩酸塩；および ８−クロロジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−10
    （11H）−カルボン酸、２−〔2,2−ジフルオロ−１−オ
    キソ−３−（２−ピリジニル）プロピル〕ヒドラジド から成る群から選ばれる請求項14の医薬組成物。
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