JP3165181B2 - 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、選択的でかつ長期間の
中心セロトニンＳ₂（５−ヒドロキシトリプトアミン−
２；５−ＨＴ₂ ）拮抗活性を有している新規の３−アリ
ールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導
体、かゝる化合物の製造方法、活性化合物としてかゝる
化合物を含んでなる薬物およびこれらの誘導体を低い程
度の望ましくない副作用を有するＣＮＳ疾患、例えば不
安、攻撃、精神分裂の負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠
妨害、薬物誘発パーキンソン症候群またはパーキンソン
氏病の治療処置用の薬物として使用する方法に関するも
のである。

【０００２】

【発明の構成】本発明の新規のインドールおよびインダ
ゾール誘導体は、式

【０００３】

【化１９】

【０００４】〔式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ト
リフルオロメチル基およびシアノ基から選ばれる１個ま
たはそれ以上の置換基により置換されたフェニル基であ
るかあるいはＡｒは２−チエニル基、３−チエニル基、
２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピ
リジル基または４−ピリジル基であり、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は、
互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級ア
ルキル−またはジアルキル−アミノ基、シアノ基、トリ
フルオロメチル基またはトリフルオロメチルチオ基であ
り；環系におけるＸから生じる点線は任意の結合を表
し；上記点線が結合を示す場合には、Ｘは窒素原子また
は基ＣＲ⁶ （式中Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基または低級アルキル基である）であ
り； 上記点線が結合を示さない場合には、ＸはＣＨ₂ であ
り；Ｙから生じる点線は任意の結合を表し； 上記点線が結合を示さない場合には、ＹはＮまたはＣＨ
であり；上記点線が結合を示す場合には、ＹはＣであ
り； Ｒ⁵ は水素原子またはシクロアルキル基、シクロアルキ
ルアルキル基、低級アルキル基または低級アルケニル基
であって場合により１個または２個のヒドロキシ基で置
換され、あるいはＲ⁵ は、構造１ａおよび１ｂ：

【０００５】

【化２０】

【０００６】または

【０００７】

【化２１】

【０００８】｛式中、ｎは２〜６の整数であり；Ｗは酸
素原子または硫黄原子であり；Ｕは窒素原子またはＣＨ
基であり；Ｚは−（ＣＨ_２）_ｍ（ｍは２または３であ
る）であるか、あるいはＺは場合によりハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基で置換された１，２−フェニ
レン基であるか、あるいはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ
ＣＨ_２−または−ＣＳＣＨ_２−であり；Ｖは酸素原子、
硫黄原子、ＣＨ_２または基ＮＲ^７（式中Ｒ^７は水素原子
または低級アルキル基またはアルケニル基あるいは場合
により１個または２個のヒドロキシ基で置換されてもよ
いシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基で
ある）であり、Ｕ^１は酸素原子、硫黄原子、ＣＨ_２また
はＮＲ^８（式中Ｒ^８は水素原子または低級アルキル基ま
たはアルケニル基あるいは場合により１個または２個の
ヒドロキシ基で置換されてもよいシクロアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基である）であり、Ｖ^１はＮ
Ｒ^９Ｒ^１０、ＯＲ^１１、ＳＲ^１２またはＣＲ^１３Ｒ^１４
Ｒ^１５−式中、Ｒ^９〜Ｒ^１５は互いに独立して上記Ｒ^８
置換基から選択され得る）である、｝から選ばれる基で
あり、但し、Ｒ^１〜Ｒ^４が各々水素原子であり、Ｘおよ
びＹがＣＨであり、そしてＡｒがフェニル基である場合
にはＲ^５はメチル基であってはならない〕で表される。

【０００９】式Ｉの化合物の立体異性体、プロドラッグ
および薬学的に許容できる塩類も、本発明に包含され
る。

【００１０】用語「低級アルキル基」とは、１〜４個の
炭素原子を有している直鎖状または枝別れ鎖状のアルキ
ル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等
を意味するものである。低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルア
ミノ基および低級ジアルキルアミノ基は、同様にしてア
ルキル部分が上記に定義したとおりの低級アルキル基で
ある相当する基である。

【００１１】低級アルケニル基とは、２〜４個の炭素原
子を有しているアルケニル基を意味するものである。

【００１２】シクロアルキル基とは、３〜８個の炭素原
子を有しているシクロアルキル基を意味するものであ
る。

【００１３】用語「任意の結合を表し」とは、点線が結
合を表しても表さなくともよいということを意味するも
のであり、すなわち環が式Ｉにおける点線の部分におい
て二重結合を持っても持たなくともよいということを意
味するものである。

【００１４】Ｚ基であるＣＯＣＨ₂ −および−ＣＳＣＨ
₂ −は、両方向に式１ａの構造の環に取り込まれてもよ
い。

【００１５】本発明の酸付加塩類は、非毒性の酸により
形成された式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩類であ
る。かゝる有機酸塩類の例として、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボニン酸、琥珀
酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、酪酸、リン
ゴ酸、マンデリン酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラ
ギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グ
リコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベン
ゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸並びに８−ハロ
テオフィリン類、例えば８−ブロモテオフィリンとの塩
類が挙げられる。かゝる無機酸塩類の例として、塩酸、
臭酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸および硝酸との塩類
が挙げられる。

【００１６】本発明のプロドラッグは、Ａｒがヒドロキ
シ基で置換されたフェニル基、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のいずれかが
ヒドロキシ基あるいはＲ⁵ 、Ｒ⁷ 又はＲ⁸ がヒドロキシ
基で置換された基である式Ｉの化合物においてこのヒド
ロキシ基をエステル化することによって得られるアルキ
ル-,アリール- 及びアラルキル- エステルであることが
でき、そして特に化合物がＲ⁵ が構造１ａ（但し、Ｖは
ＮＨである）または構造１ｂ（但し、Ｕ¹ はＮＨである
かおよび／またはＶ¹ はＮＨＲ¹⁰であるかあるいはＵ¹
はＮＨである）である式Ｉを有する化合物である場合に
は、本発明のプロドラッグは、上記窒素原子が基

【００１７】

【化２２】

【００１８】〔式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^a（式中、
Ｒ^a は水素原子、低級アルキル基、またはハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基およびシアノ基よりなる
群から選ばれる置換基１個又はそれ以上で置換されてい
てもよいフェニル基である）であり、Ｂは基Ｒ^b （この
基は１〜２４個の炭素原子を有するアルキル基又はアル
ケニル基、あるいは１個または２個のヒドロキシ基で置
換されてもよいシクロアルキル基又はシクロアルキルア
ルキル基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基お
よびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基１個または
それ以上で置換されていてもよいフェニル基である）で
あるか、あるいはＢは基ＱＲ^b'（式中、ＱはＯまたはＳ
であり、そしてＲ^b'は上記のＲ^b で定義した置換基のう
ちの一つである）であるか、あるいはＢは基ＮＲ^c Ｒ^d
（式中、Ｒ^c およびＲ^d は互いに独立して水素原子また
は上記のＲ^b で定義した置換基のうちの一つである）で
ある〕の基によってアシル化されたプロドラッグとして
存在することができる。

【００１９】後者のプロドラッグは、エステルではない
が、かゝるプロドラッグは、適当な油、例えば落花生
油、胡麻油、綿実油、コーン油、大豆油、オリーブ油、
ココナッツ油〔例えば、ｖｉｓｃｏｅｏ（商標名）〕等
または脂肪酸とグリセロールまたはプロピレングリコー
ルとの合成エステル類中での蓄積配合物（ｄｅｐｏｔｅ
ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として非経口的に投与された
場合、所望とされる長期間に渡って本発明の化合物を放
出するために適当に分解するということが見出されてい
る。

【００２０】

【従来の技術】ただ１種類の１−位においてピペリジニ
ル基、ピレラジニル基またはテトラヒドロピペリジニル
基で置換された３−アリールインドールまたは３−アリ
ールインダゾール誘導体が従来の技術から公知である。

【００２１】１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
３−フェニルインドールは、アダチ等（Ａｄａｃｈｉ
ｅｔ ａｌ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３３
（５），第１８６２〜１８３５頁（１９８５年）におい
て２−アシル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）
アニリンの合成における中間体として開示されている。
上記化合物の薬学的性質については、何ら開示も示唆も
されていない。

【００２２】一方、１−においてアリール置換基を有し
ており、そして３−位においてピペラジニル基を有して
いるインドールまたはインダゾール誘導体は、数多くの
特許明細書に開示されている。

【００２３】ドイツ特許出願公開第２８１１０３１明細
書（ラボラトリーズ・サウバ Ｓ．Ａ（Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ Ｓａｕｂａ Ｓ．Ａ）は、抗炎症作用を有
していると述べられている１−（場合により置換された
フェニル）−３−（４−アルキルまたはアリール）−ピ
ペラジン−１−イル）−インドール誘導体に関するもの
である。

【００２４】ヨーロッパ特許出願公告第 ２２４９１９
号明細書〔フジサワ， ファーマシューティカル・コー
ポレイション（Ｆｕｊｉｓａｗａ， Ｐａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｃｏ．）は、１−フェニル−３−（４−チ
アゾイルアルキル）ピレラジン誘導体を抗アレルギー剤
として開示している。

【００２５】ドイツ特許出願公開第１６９５６０４号明
細書（ピツァー コーポレイション（Ｐｉｚｅｒ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、１−１６９５６０４号明細書
は、抗抑鬱低下作用を有している１−フェニル−３−
（場合により１−ベンジルまたは１−メチル置換された
４−ピペリジニル）−２−インドロン類を記載してい
る。

【００２６】ヨーロッパ特許第Ａ ０ １３５７８１号
明細書および米国特許第４，６７０，４７７号明細書、
同第４，６７０，４４７号明細書および同第４，８５
３，４７０号明細書は、全て総括的に無痛作用および抗
精神病作用を有しているといわれており、そしてそのう
ちのいくつかの特許明細書においては抗神経衰弱作用を
有しているといわれる１−アリール−３−ピペロジニル
インダゾール類に関するものである。抗神経衰弱作用
は、古典的な精神医学的活性についての試験であるアポ
モリフィン上昇検定によって示されており、すなわち、
ドーパミン拮抗作用および抗神経衰弱は、少しの化合物
についてテトラベンザジン下垂症試験で示されている。

【００２７】ヨーロッパ特許第Ａ０２８１３０９号明細
書および米国特許第４，８３１，０３１号明細書は、１
位においてトリフルオロメチルフェニルで置換された３
−〔４−（ヘテロサイクルエチル（または−ブチル）ピ
ペラジン−１−イル〕インダゾール類を開示しており、
アポモリフィン上昇試験で示されるとおりに抗精神病剤
として有効であるということを特許請求している。

【００２８】ヨーロッパ特許出願公告第０，３０２ ４
２３号明細書は、１−フェニル−３−（１−ピペラジニ
ル）−１Ｈ−インダゾール類に関するものであり、そし
て無痛作用、抗発作作用および抗抑鬱作用として有効で
あることが特許請求されており、そして再びテトラベン
ザジン下垂症試験で示されている。弱い作用しか示さな
い化合物についてのほんの少しの結果しか得られていな
い。

【００２９】本発明者等による米国特許出願第４，７１
０，５００号明細書（ヨーロッパ特許第０２００３２３
号明細書に相当する）からは、１−アリール−３−
（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
−、１−アリール−３−（４−ピペリジニル）−および
１−アリール−３−（１−ピペラジニル）−インドール
誘導体が公知である。かゝる化合物は、潜在的および長
期間のドーパミン拮抗作用であり、従って精神異常の処
置に有効であり、そして付加的に抑鬱、精神分裂症の負
の症状および精神異常誘発性巨大ピラミッド状副作用お
よび心臓欠陥症の処置に有効である効果を示す強い５−
ＨＴ₂ 拮抗性であることが特許請求されている。これら
の化合物のうちの数種類は、生体内で選択的５−ＨＴ₂
拮抗性である。

【００３０】先に、５−ＨＴ₂ 拮抗性の臨床学的効果の
証拠が与えられている。例えば、以下の参照がなされて
いる。

【００３１】選択的な５−ＨＴ₂ 拮抗性リタンセリン
が、抗抑制剤であり、そして精神異常の抑制症状を改善
するということが示されており（Ｅ．クリーザー，Ｗ．
Ｈ．ストラウス（Ｅ．Ｋｌｉｅｓｅｒ， Ｗ．Ｈ．Ｓｔ
ｒａｕｓｓ）：Ｐｈａｒｍａｃｏｐｙｓｙｃｈｉａｔ．
２１）（１９８８年），第３９１〜３９３頁）、そして
不安用薬剤活性の動物試験回想の作用を及ぼすというこ
とが示されている（Ｆ．Ｃ．コルパート等（Ｆ．Ｃ．Ｃ
ｏｌｐａｒｔ ｅｔ ａｌ）；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ（１９８５年）８６；第３０３〜３９３
頁）。更にまた、リタンセリンは、睡眠の質を改善する
ということが示されている（Ｐ．Ａ．Ｊ．ジャンセン
（Ｐ．Ａ．Ｊ．Ｊａｎｓｅｎ）；Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓ
ｙｃｈｉａｔ．２１（１９８８年）第３３〜３７頁）。

【００３２】更にまた、５−ＨＴが偏頭痛攻撃に含まれ
るということが一般に信じられている。５−ＨＴと偏頭
痛攻撃との繋がりは、度々であり、そしてかゝる繋がり
は、５−ＨＴが含まれ得る数多くのメカニズムを提案し
ている（スクリップ レポート（Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏ
ｒｔ）；“Ｍｉｇｒａｉｎｅ−Ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅ
ｎｄｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ”ＰＣＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔ
ｄ；１９９１年５月）。種々の５−ＨＴ₂ 拮抗性、例え
ばセルゴレキソール（ｓｅｒｇｏｌｅｘｏｌｅ）が抗偏
頭痛剤としての臨床的実験がある（Ｐｈａｒｍａ Ｐｒ
ｏｊｅｃｔｓ，１９９１年，５月，第１３５９〜１３６
５頁を参照されたい）。

【００３３】混合セロトニンおよびドーパミンレセプタ
ー拮抗セトペロンの研究は、５−ＨＴ₂ の閉塞が精神異
常の負の症状の改善に関連するということを示している
（シューレメンス等（Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａ
ｌ）；Ｐｓｙｃｈｉｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８
５年）８５，第３２９〜３３２頁）。

【００３４】最後に、リタンセリンは、精神異常誘発性
パーキンソン症候群を救助するということが見出されて
いる（バーサニー等（Ｂｅｒｓａｎｉ ｅｔ ａｌ）；
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，１３，Ｎｏ．６（１９９０年），第５００〜５０６
頁）。

【００３５】

【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、本発
明の新規のインドールまたはインダゾール誘導体が長期
間の活性を有している選択的５−ＨＴ₂ 拮抗剤であり、
従って不安、攻撃（ａｇｒｅｓｓｉｏｎ）、精神分裂の
負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠妨害、薬物誘発パーキ
ンソン症候群またはパーキンソン氏病の治療処置に有効
であるということを見出した。

【００３６】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、ドー
パミンＤ−２レセプターと５−ＨＴ₂ レセプター拮抗活
性との比率として測定すると、選択的であり、そして本
発明の化合物のほとんどは、非常に選択的である。かゝ
る選択性を有しているほんの少しの化合物しか、従来技
術から公知でない。かゝる化合物として、リタンセリ
ン、セガンセリン、ＩＣＩ １９６３６９、ＩＣＩ １
７０８０９、セルゴレキソールおよびＭＤＬ １１９３
９が挙げられるが、かゝる化合物は、本発明の化合物と
化学的構造について非常に異なっている。

【００３７】化合物の好ましいサブグループは、ＸがＣ
Ｒ⁶ 基であるものであり、最も好ましくは、Ｒ² および
／またはＲ⁶ が水素原子以外のものである。

【００３８】好ましくは、Ａｒは、ハロゲン原子で場合
により置換されたフェニル基であり、最も好ましくは４
−フルオロフェニル基である。

【００３９】Ｒ⁵ は、基：

【００４０】

【化２３】

【００４１】または

【００４２】

【化２４】

【００４３】（式中Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は互い
に独立して、水素原子、低級アルキル基またはアルケニ
ル基から選ばれる）である。

【００４４】Ｒ² は、ハロゲン原子、−ＣＦ₃ および−
ＣＨ₃ から選ばれ；Ｒ³ は、Ｈ、ハロゲン原子、ＣＦ₃
および−ＣＨ₃ から選ばれ；そしてＲ¹ およびＲ⁴ は、
Ｈである。

【００４５】特に好ましい化合物は、５−クロロ−３−
（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（３−メ
チルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、３−（４−フル
オロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−
２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５
−メチル−１Ｈ−インドール、３−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチル−１−〔１−〔２−〔３−（２−プ
ロピル）イミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、２，５−
ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−
〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチ
ル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イ
ル−１Ｈ−インドール、２，５−ジメチル−３−（４−
フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕
−１Ｈ−インドール、２，５−ジメチル−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−１Ｈ−インドールまたは１−〔１−〔２−（１，
３−ジメチル−１−ウレイド）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１
Ｈ−インドールである。

【００４６】別の態様において、本発明は、薬学的に許
容できるキャリヤーまたは希釈剤と一緒に活性成分とし
ての少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容できる塩類およびプロドラッグからなる薬学的調
合物を提供する。

【００４７】式Ｉの化合物およびその薬学的に許容でき
る酸付加塩は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形
態での経口投与または接種用の溶液の形態での非経口投
与等で投与できる。

【００４８】好適な薬学的調合物は、当該技術分野に周
知の方法によって調製できる。便利には、本発明の化合
物は、約０．１０〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０
ｍｇの量で本発明の化合物を含有する単位投与量で投与
される。

【００４９】総合的な１日の投薬量は、通常約０．１〜
５００ｍｇの本発明の活性化合物である。更に別の態様
において、本発明は、式Ｉの化合物をＣＮＳ障害の処置
用の薬学的調合物に使用する方法を提供する。

【００５０】本発明はまた、一般式Ｉ有している化合物
またはその薬学的に許容できる酸付加塩をＣＮＳ障害に
悩む患者に投与することからなるＣＮＳ障害の治療法を
提供する。

【００５１】最後に、本発明は、ａ） 以下の式

【００５２】

【化２５】

【００５３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｘ、
Ｙ、Ａｒおよび点線は上記に定義したとおりである）の
化合物を、低級アルキルハライド、アルキルメシレート
またはトシレートと、式

【００５４】

【化２６】

【００５５】（式中、Ｒ’は水素原子、メチル基または
エチル基である）のエポキシドとあるいは一般式

【００５６】

【化２７】

【００５７】または

【００５８】

【化２８】

【００５９】（式中、ｎ、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｖ¹ および
Ｕ¹は上記に定義したとおりである）のハライドと反応
させ； ｂ） 以下の式

【００６０】

【化２９】

【００６１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、
Ａｒおよび点線は上記に定義したとおりである）の化合
物を、一般式

【００６２】

【化３０】

【００６３】（式中、Ｒ⁵ は上記に定義したとおりであ
り、ｈａｌはハロゲンである）の化合物と反応させ； ｃ） 一般式

【００６４】

【化３１】

【００６５】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 、Ａｒ、Ｙおよび点線
は上記に定義したとおりである）の化合物を、ジヒドロ
インドールに還元し； ｄ） 式

【００６６】

【化３２】

【００６７】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 、Ｘ、Ａｒおよび点線
は上記に定義したとおりである）の化合物中のテトラヒ
ドロピリジル環中における二重結合を還元し； ｅ） 以下の式

【００６８】

【化３３】

【００６９】（式中、Ｒ⁵ が水素原子であってはならな
い以外は、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 、Ｘ、Ａｒおよび点線は上記に定
義したとおりであり、そしてｈａｌはハロゲンである）
の化合物におけるピリジニウム環を、テトラヒドロピリ
ジン環に還元し； ｆ） 上記式ＶＩＩＩの化合物におけるピリジニウム環
または式ＸＩＶの化合物のピリジル環を、ピペリジン環
に還元し； ｇ） 以下の式：

【００７０】

【化３４】

【００７１】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび
点線は上記に定義したとおりであり、そしてＲ¹⁶はハロ
ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であ
る）の化合物のカルボニル基を還元し； ｈ） 以下の式

【００７２】

【化３５】

【００７３】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、
Ｒ⁸ 、ｎおよび点線は上記に定義したとおりである）の
アミノアルキル誘導体を、アシル化剤、例えばカルボン
酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物、またはカルバミ
ルまたはチオカルバミルクロライド、イソシアネート、
イソチオシアネートまたは置換クロロホルマートでアシ
ル化し； ｉ） 以下の式：

【００７４】

【化３６】

【００７５】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、ｎ、Ｘ、Ｙ、
Ａｒおよび点線は上記に定義したとおりであり、そして
ｍは２または３である）の中間体エチレンまたはプロピ
レンジアミン誘導体をホスホゲン、チオホスホゲンまた
はカルボンジサルファイドで閉環反応して構造１ａを形
成し；または ｊ） 以下の式：

【００７６】

【化３７】

【００７７】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび
点線は上記に定義したとおりであり、Ｒ¹⁷は水素原子ま
たは低級アルキル基であり、そしてｐは１、２または３
である）のカルボン酸またはカルボン酸誘導体を還元
し；次いで場合によりプロドラッグを得るためにＲ⁵が
構造１ａまたは１ｂ（但し、ＶはＮＨであるかあるいは
Ｖ¹ はＮＨＲ¹⁰であるかあるいはＵ¹ はＮＨである）で
ある式Ｉを有する方法（ａ）〜（ｊ）のいずれか一つの
方法で製造された化合物を、アシル化剤でアシル化する
かあるいは式Ｉの化合物における有効なヒドロキシ基を
エステル化し；方法（ａ）〜（ｊ）のいずれか一つの方
法で製造された化合物を、その薬学的に許容できる酸付
加塩に転換し；あるいは方法（ａ）〜（ｊ）のいずれか
一つの方法で製造された光学的活性化合物を、その光学
的に活性な異性体に変化させることからなる一般式Ｉを
有している化合物の製造方法を提供する。

【００７８】方法（ａ）において、反応を、２０〜１２
０Ｃで、非極性溶剤、例えばアセトンまたはメチルイソ
ブチルケトン中で塩基（例えば、Ｋ₂ ＣＯ₃ またはトリ
エチルアミン）の存在下に行うのが便利であり、そして
式ＩＩの出発原料は、下記のとおりにして製造される。

【００７９】３−アリール−１−（４−ピペリジニル）
インドール類および３−アリール−１−（４−ピペリジ
ニル）インダゾール類は、以下の反応機構に示されると
おりにして製造される。

【００８０】

【化３８】

【００８１】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ａｒは上記に
に定義されたとおりである）。

【００８２】式ＸＩＩＩの３−アリールインドールまた
は３−アリールインダゾールは、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭ
ＰＡまたはＤＭＳＯ中の４−クロロ−または４−ブロモ
ピリジンとともに塩基として炭酸カルシウムを用いてア
リール化され、そして１５０〜２１０℃で銅、銅（Ｉ）
ヨーダイドまたは銅（Ｉ）ブロマイドにより触媒され
る。このようにして得られた式ＸＩＶの３−アリール−
１−（４−ピリジニル）インドールまたは３−アリール
−１−（４−ピリジニル）インダゾールは、式ＸＶの３
−アリール−１−（４−ピリジニル）インドールまたは
３−アリール−１−（４−ピリジニル）インダゾールに
まで、水素で低圧（３気圧）で白金の存在下に還元され
る。

【００８３】２−位において置換されていない３−アリ
ールインドール類は、相当する２−シアノ−３−アリー
ルインドール類または３−アリールインドール−２−カ
ルボン酸エステルから、アルカリまたは酸加水分解し、
次いでＮＭＰまたはキノリン中で銅触媒を用いて脱カル
ボン化することによって製造される。使用される２−シ
アノ−３−アリールインドール類または３−アリールイ
ンドール−２−カルボン酸エステルは、相当するアニリ
ンから、ジャップ−クリングマン反応（Ｊａｐｐ−Ｋｉ
ｎｇｅｍａｎｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）および引き続いて
のフィッシャーインドール合成（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｉｎ
ｄｏｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）によって、あるいは相
当する２−ベンゾイルアニリン類から、変更された文献
方法（モロオカ等（Ｍｏｒｏｏｋａ），Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，１９７８年，第４４５頁；フーグス等（Ｈｕｇｈ
ｅｓ ｅｔ ａｌ）；Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．
Ｎ．Ｓ．Ｗａｌｅｓ，１９３９年，７２，第２０９頁お
よびＣ．Ｄ．ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ），Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９７２年，３７，第３６２４頁）に従って
製造される。

【００８４】２−置換された３−アリールインドール類
は、相当する２−ベンゾイルアニリン類から、あるいは
フィッシャーインドール合成によって相当する置換され
たフェニルヒロラゾン類（例えば、（４−フルオロフェ
ニル）アセトン（４−メチルフェニル）ヒドラゾン）か
ら、変更された文献方法（グリューター等（Ｇｒｅｕｔ
ｅｒ ｅｔ ａｌ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，１
９７４年，５７，第２８１頁およびヤマモト等（Ｙａｍ
ａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，１９６８年，１６，第２３１３頁）に従って
製造される。

【００８５】３−アリールインドール類は、相当する２
−ベンゾイルアニリンから、あるいは相当する２−クロ
ロ−またはブロモベンゾフェノンヒドラゾンから、塩基
を用いて加熱することによって、変更された文献方法
（デゼバンスキー等（Ｄｚｅｉｅｗｏｎｓｋｉ ｅｔ
ａｌ），ＢｕｌｌｍＩｎｔｅｒｎ．Ａｃａｄ．Ｐｏｌｏ
ｎａｉｓｅ，Ｃａｓｓｅ Ｓｃｉ．Ｍａｔｈ．Ｎａｔ．
１９３５Ａ，３３３（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１９３
６，３０，１９７２）およびグラッドストーン等（Ｇｌ
ａｄｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９６５年，第３０４８頁）に従って製造され
る。

【００８６】２−ハロ−３−アリール−１−（４−ピペ
リジニル）インドール類は、ピペリジン窒素が好適なア
ミノ保護基（例えば、メチルまたは２，２，２−トリク
ロロエチルカルバメート）によって保護された相当する
３−アリール−１−（４−ピペリジニル）インドール類
から、ハロゲン化試薬、例えばＮ−ブロモサクシンアミ
ド、Ｎ−クロロサクシンアミドまたは臭素による不活性
溶剤（例えば、ＣＣｌ ₄ または酢酸）中で改良された文
献方法（ヒノ等（Ｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ），Ｔｅｔｒａ
ｈｅｕｄｒｏｎ，１９７４年，３０，第２１２３頁）に
従ってハロゲン化され、次いで当該技術分野の化学者に
明らかな方法によってピペリジン窒素の脱保護基するこ
とによって製造される。

【００８７】方法（ｂ）において、反応は、式ＩＶの化
合物を式Ｖの化合物および強塩基（例えば、ナトリウム
アミド）と一緒に不活性溶剤、例えばトルエン中で還流
することによって行われる。式ＩＶの出発化合物は、上
記のごとくして製造された相当する３−アリールインド
ール類を、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸および強
塩基（例えば、カリウムｔｅｔ−ブトキシド）と非極性
溶剤（例えば、ＤＭＦ）中で反応させることによって製
造される。

【００８８】方法（ｃ）において、還元は、複合ハライ
ド（例えば、ナトリウムボロハライド）を用いて酸性溶
剤（例えば、トリフルオロ酢酸）中で行われるのが便利
である。

【００８９】方法（ｄ）において、還元は、低い水素圧
（３気圧）で白金またはパラジウムの存在下にまたは式
ＶＩＩの化合物をアンモニウムホルメートおよびパラジ
ウムと一緒に水混和性溶剤（例えば、エタノール）中で
還流することによって行うのが好適である。

【００９０】方法（ｅ）において、還元は、複合ハライ
ド（例えば、メタノール中のナトリウムボロハライド）
を用いて行われるのが好都合であり、一方、方法（ｆ）
における還元は、触媒として白金を用いてハロゲン化す
るのが好ましい。式ＶＩＩＩの化合物は、上記のごとく
して製造された１−（４−ピリジニル）−３−アリール
インドールまたは１−（４−ピリジニル）−３−アリー
ルインダゾールを、低級アルキルハライドまたは一般式
ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのハライドを用いてＭＩＢＫま
たはアセトン中で４級化することによって製造される。

【００９１】方法（ｇ）における還元は、リチウムアル
ミニウムヒドリドを用いてテトラヒドロフランまたはジ
エチルエーテル中であるいはテトラヒドロフラン中でジ
ボランを用いて行われるのが便利である。

【００９２】式Ｘのアミノアルキル誘導体（方法ｈ）
は、式ＩＩの化合物を下記式：ｈａｌ（ＣＨ）₂ ＣＮの
ハロ−ニトリルを用いて、塩基（例えば、Ｋ₂ ＣＯ₃ ま
たはトリエチルアミン）の存在下に不活性溶剤、例えば
アセトン、ＭＩＢＫまたはトルエン中で高温（３０〜１
００℃）でアルキル化することによって製造される。シ
アノ基は、例えばＡｌＨ₃ 、ＬｉＡｌＨ₄ またはＢ₂ Ｈ
₆ を用いて標準方法に従って還元される。Ｒ⁹ 置換基
は、当業者に明らかな直接アルキル化によりあるいはア
シル化／還元方法によって導入される。このようにして
得られたアミノ誘導体のアシル化は、低温（−２０〜３
０℃）で、好ましくは塩素化溶剤（ジクロロエタン、ク
ロロホルム、１，１，１−トリ酢酸）中で、必要により
生成した酸性反応生成物を中和するための塩基の存在下
にアシル化剤を添加することによって達成される。

【００９３】方法（ｉ）における閉環方法のための中間
体としてのエチレンまたはプロピレンジアミン類は、好
適な試薬を用いて方法（ｈ）における出発原料として使
用されるアミノアルキル誘導体の製造方法を繰り返すこ
とによって製造される。一般に、加熱（８０〜１５０
℃）が、好適なカルボニル−またはチオカルボニル先駆
体化合物（ホスホゲン、チオホスホゲン、カルボンジサ
ルファイド、尿素またはチオ尿素）を用いて開環を行う
のに必要である。

【００９４】方法（ｊ）において、反応は、複合ハライ
ド（例えば、リチウムアルミニウムハライド）を用い
て、不活性溶剤（例えば、ジエチルエーテル）中で行わ
れるのが便利である。式ＸＩＩの出発化合物は、式ＩＩ
の化合物を、式ｈａｌ−（ＣＨ ₂ ）_p ＣＯ₂ Ｒ¹⁷のハロ
カルボン酸エステルと、塩基（例えば、Ｋ₂ ＣＯ₃ また
はトリエチルアミン）の存在下に、不活性溶剤、例えば
アセトン、ＭＩＢＫまたはトルエン中で、高温（３０〜
１００℃）にて反応させることによって製造される。

【００９５】方法（ｋ）におけるアシル化は、式ＸＩＩ
Ｉの化合物を、アシル化剤、例えばカルボン酸ハロゲニ
ド、無水物または混合無水物と、標準方法によって反応
させることによって行われる。

【００９６】ω−ハロアルキル−２−イミダゾリジオン
アルキル化試薬（構造ＩＩＩａの構造は、変更された文
献方法（例えば、ジョンストン，Ｔ．Ｐ（Ｊｏｈｎｓｔ
ｏｎ，Ｔ．Ｐ．）；マキャレブ，Ｇ．Ｓ（ＭｃＣａｌｅ
ｂ，Ｇ．Ｓ）；モンゴメリー，Ｊ．Ａ（Ｍｏｎｔｇｏｍ
ｅｒｙ，Ｊ．Ａ．），Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ
Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ． Ｘ
ＸＸＩＩ．Ｎ−Ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９６３年，６，第６６９〜６８１頁；エベ
チノ，Ｆ．Ｆ．（Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｆ．Ｆ）ベルギー特
許第６５３４２１号明細書，１９６５年；Ｃｈｅｍ．Ａ
ｂｓｔｒ．１９６６年，６４，第１２６８４頁；コステ
リ，Ｊ（Ｃｏｓｔｅｋｉ，Ｊ）；ツエスト，Ａ（Ｚｕｅ
ｓｔ，Ａ）；ドイツ特許公開第２０３５３７０号明細
書，１９７１年；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７１年，
７４，第８７９８５ｚ頁を参照されたい）に従って製造
される。その他の構造ＩＩＩａの側鎖は、上記の文献に
記載のとおりに製造された。

【００９７】本発明の化合物の酸付加塩は、当該技術分
野に周知の方法によって簡単に製造される。塩基を、計
算量の有機または無機酸と、水混和性溶剤、例えばアセ
トンまたはエタノール中で反応させ、濃縮および冷却に
より塩を単離するか、塩基を水−非混和性溶剤、例えば
ジエチルエーテルまたはクロロホルム中の過剰量の酸
と、反応させ、所望とされる塩を直接分離させるかのい
ずれかである。もちろん、これらの塩類は、好適な塩類
の二重分解の古典的方法によっても製造することができ
る。

【００９８】

【実施例】以下の、本発明を実施例によって更に説明す
る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限す
るものではない。

【００９９】実施例１ ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール
（１ａ）： メチル ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸（２２ｄ）（５９．６ｇ）を、メ
タノール（１．５リットル）および２規定ＮａＯＨ水溶
液（５００ｍｌ）の混合物中で、３．５時間還流した。
この反応生成物を室温にまで冷却し、溶剤を、減圧下に
蒸発させて、そして水（５０ｍｌ）を添加した。このア
ルカリ性溶液を酸性化し、そしてこのようにして生成さ
れた沈降物を、濾別し、そして酢酸エチル（７５０ｍ
ｌ）中に溶解させた。この酢酸エチル溶液を、鹸水（５
００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）させ
た。この溶剤を蒸発させると、粗製の４−フルオロフェ
ニル−１Ｈ−２−カルボン酸が得られ、そしてこれを更
に精製することなしに使用した。

【０１００】上記の粗製のインドール２−カルボン酸
（５５．０ｇ）と、Ｃｕ（２．０ｇ）とキノリン（１リ
ットル）との混合物を、２．５時間還流させ、冷却し、
そして濾過した。濾液を、水（８００ｍｌ）中に注ぎ、
そしてジエチルエーテル（２×８００ｍｌ）で抽出し
た。併せた有機相を、連続して、１規定塩酸（４×１．
０リットル）および鹸水（１．０リットル）で洗浄し、
そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）させた。この溶剤を減圧下
に蒸発させると、タイトル化合物が得られ、そしてこれ
をジエチルエーテルから沈降させた。収量：４３．６
ｇ，融点９８〜１００℃。

【０１０１】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を製造した。５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−インドール （１ｂ），融点８１〜８３
℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イ
ンドール （１ｃ），融点１２３〜１２６℃。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イ
ンドール （１ｄ），（オイル分）。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−
インドール （１ｅ），（オイル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−インドール（１ｆ），（オイル分）。 ５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール （１
ｇ），融点８４〜８６℃。

【０１０２】実施例２ ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジニ
ル）−１Ｈ−インドール（２ａ） ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（１
ａ）（３９．３ｇ）、４−クロロピリジンヒドロクロラ
イド（５５．８ｇ）、Ｋ₂ ＣＯ₃（１０２．８ｇ）、Ｃ
ｕＢｒ（１５ｇ）およびＮ−メチルピローリジノン
（１．２リットル）を、攪拌下に、１８時間還流した。
この反応混合物を、冷却し、水（１．０リットル）中に
注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×１リットル）で抽
出した。併せた有機相を、鹸水（３×１．５リットル）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）させ、そして活性炭で
処理した。この溶剤を蒸発させると、タイトル化合物が
得られ、そしてこれを、ジエチルエーテルから再結晶さ
せた。収量：４２．０ｇ，融点１１５〜１１８℃。

【０１０３】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を製造した。５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（２
ｂ），融点１６２〜１６４℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール （２ｃ），融点１
２５〜１２７℃。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−
（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール （２ｄ），融
点１２９〜１３４℃。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール （２ｅ），融点１
９４〜１９８℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジニ
ル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
（２ｆ），融点１６３〜１６５℃。 ５−クロロ−３−フェニル−１−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インドール （２ｇ），融点１３０〜１３２℃。

【０１０４】実施例３ （方法ａのための中間体）６−クロロ−３−（４−フル
オロフェニル）−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イン
ドール（３ａ） ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（２ｅ）（１．８
ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解させ、そしてＰｔＯ₂
（０．２ｇ）を添加した。３０分間３気圧で水素化した
後、上記触媒を、濾別し、酢酸を、減圧下に蒸発させ、
そして水（５０ｍｌ）を添加した。この酸性溶液を、濃
縮された水酸化ナトリウムでアルカリ性とし（ｐＨ＞
９）、そして酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。
併せた有機相を、希水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）およ
び鹸水で連続的に洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）
させた。溶剤を蒸発させると、タイトル化合物がオイル
として得られた。

【０１０５】相当する方法で、以下のインドールおよび
インダゾール誘導体を製造した。３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドー
ル（３ｂ），（オイル分）。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール （３ｃ），（オ
イル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール （３ｄ）（オイ
ル分）。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−
（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール （３ｅ），
（オイル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニ
ル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
（３ｆ），（オイル分）。 ５−クロロ−３−フェニル−１−（４−ピペリジニル）
−１Ｈ−インドール （３ｇ），（オイル）。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール （３ｈ），
（オイル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニ
ル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
（３ｉ），（オイル分）。

【０１０６】実施例４ （方法ａ） ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドー
ル，マレエート（４ａ） ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（３ａ）（１．５
ｇ）、１−（２−クロロエチル）−３−メチル−２−イ
ミダゾリジノン（１．１ｇ）、Ｋ₂ ＣＯ₃ （１．０
ｇ）、ＫＩ（０．５ｇ）およびメチルイソブチルケトン
（１００ｍｌ）の混合物を、１８時間還流した。この反
応混合物を、冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢
酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機相
を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、そしてこの溶剤を、減圧
下に蒸発させた。残ったオイル分を、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー（４％トリエチルアミンを含
有する酢酸エチル／イソプロパノール９：１で溶離）に
より、精製した。タイトル化合物が、酢酸エチルからそ
のマレエートとして沈降した。収量：１．４ｇ，融点１
１０〜１１２℃。

【０１０７】相当する方法で、以下のインドールおよび
インダゾール誘導体を製造した。６−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピリジニ
ル〕−１Ｈ−インドール，（４ｂ）融点１９２〜１９４
℃。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−
インドール，ヒドロクロライド （４ｃ）融点２５５〜
２５８℃。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−インドール，（４ｄ）
融点１７１〜１７４℃。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−
インドール， （４ｅ）融点１６１〜１６４℃。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−インドー
ル， （４ｆ）融点１２８〜１３３℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−５−メチル−１Ｈ−インドール，（４
ｇ）融点１８５〜１８７℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ
−インドール，オキサレート （４ｈ）融点１７５〜１
７７℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドー
ル，フマレート （４ｉ）融点１０３〜１０５℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−〔２−ピローリジノン−１−イル〕エチル〕−
４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，オキサレート
（４ｊ）融点１２０〜１２２℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−１Ｈ−インドール， （４ｋ）融点１７
２〜１７３℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドー
ル，ヒドロクロライド，ヒドレート （４ｌ）融点２４
２〜２４４℃。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕
エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，
（４ｍ）融点１５３〜１５６℃。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔１−〔２−〔３−（２−プロピル）（イミダゾリジン
−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕
−１Ｈ−インドール， （４ｎ）融点１４３〜１４５
℃。 ５−フルオロ−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−
〔２−オキサゾリジン−２−オン−３−イル〕エチル〕
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール， （４ｏ）
融点１２３〜１２５℃。 ５−クオロ−３−フェニル−１−〔１−（２−イミダゾ
リジン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−インドール， （４ｐ）融点１５５〜１
５７℃。 ５−クロロ−３−フェニル−１−〔１−〔３−（２−プ
ロピル）イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，（４
ｑ）融点１４６〜１４８℃。 ２，３−ジヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−１
−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドー
ル，（４ｒ）融点１８２〜１８６℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−（２−プロピル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イン
ドール，マレエート （４ｓ）融点１６２〜１６３℃。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）１−〔１−
〔２−イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インダゾール，（４ｔ）
融点１９５〜１９７℃。 ３−（４−フルオロフェニル）１−〔１−〔２−（イミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペ
リジニル〕−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾ
ール， （４ｕ）融点２１７〜２１９℃。 ３−（４−フルオロフェニル）１−〔１−〔２−〔３−
（２−プロピル）３−イミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−５−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−インダゾール， （４ｖ）融点１５６
〜１５８℃。２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニ
ル）１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１
−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インド
ール，（４ｘ）融点１９４〜１９６℃。

【０１０８】実施例５ 〔方法ｅおよびｆのための中間体）４−〔２，５−ジメ
チル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−イル〕−１−〔２−（イミダゾリジン−２−オ
ン−１−イル）エチル〕ピリジニウムヨーダイド （５
ａ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１７ａ）
（５ｇ）と１−（２−ヨードエチル）−２−イミダゾリ
ジノン（７．６ｇ）とメチルイソブチルケトン（５０ｍ
ｌ）との混合物を、６時間還流した。室温にまで冷却し
た後、沈降した生成物を濾別し、減圧下に７０℃で一晩
乾燥した。これにより、６．３ｇのタイトル化合物が得
られた。融点２１５〜２１７℃。 相当する方法で、以下のインドール誘導体を、製造し
た。４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−〔２−（イミダ
ゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕ピリジニウム
ヨーダイド （５ｂ），融点．＞２５０℃。 ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−〔２−
（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕ピリ
ジニウムヨーダイド （５ｃ），融点．＞２５０℃。

【０１０９】実施例６ （方法ｅ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン
−１−イル）エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−インドール（６ａ） ４−〔２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕ピリジニ
ウムヨーダイド（５ａ）（６．３ｇ）を、エタノール
（１００ｍｌ）に懸濁し、そしてナトリウムボロヒドリ
ド（２．１ｇ）を、３回にわけて３．５時間にわたって
添加した。次いで、この溶剤を、減圧下に蒸発させ、そ
して水（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、
ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有
機相を、鹸水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｍ
ｇＳＯ ₄ ）した。溶剤を蒸発させると、タイトル化合物
がオイル分として得られ、これをシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（４％トリエチルアミンを含有する
酢酸エチル／エタノール８：１で溶離）によって精製し
た。収量２．５ｇ，融点１５１〜１５３℃。

【０１１０】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。２，５−ジメチル−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−（１−メチル−１，２，３−６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル〕−１Ｈ−インドール（６
ｂ） 融点９８〜１００℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕−５−
メチル１Ｈ−インドール（６ｃ） 融点１２９〜１３１
℃。３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−
（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル〕−１Ｈ−インドール，マレエート（６ｄ）
融点１６８〜１７１℃。 ５−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕−３−フェ
ニル−１Ｈ−インドール，オキサレート（６ｅ）融点１
６５〜１６８℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕−−５
−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（６ｆ） 融
点１１３〜１１５℃。

【０１１１】実施例７ （方法ｄ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン
−１−イル）エチル〕−４−ピぺリジニル〕−１Ｈ−イ
ンドール（７ａ） アンモニウムホルメート（１２ｇ）を、少量ずつ、１８
時間かけて２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン
−１−イル）エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−インドール（６ａ）
（１．９ｇ）、活性炭（１ｇ）上の５％のパラジウムお
よびエタノール（５０ｍｌ）の還流混合物に添加した。
この反応混合物を、室温にまで冷却し、そして溶剤を、
減圧下に蒸発させた。水を添加した後、この混合物を、
濃ＮａＯＨでアルカリとし、そして酢酸エチル（２×５
０ｍｌ）で抽出した。これにより、タイトル化合物が得
られ、そしてこれを、ジエチルエーテルから再結晶させ
た。収量０．２ｇ、融点１８２〜１８６℃。

【０１１２】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）
エチル〕−４−ピぺリジニル〕−５−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−インドール （７ｂ），融点１８２〜１８６
℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピ
ぺリジニル〕−２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−イン
ドール （７ｃ），融点１７９〜１８３℃。

【０１１３】実施例８ （方法ｅおよびｆのための中間体）４−〔２，５−ジメ
チル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−イル〕−１−メチルピリジニウム，ヨーダイド
（８ａ） ４−〔２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１７
ａ）（５．０ｇ）、沃化メチル（５ｍｌ）およびアセト
ン（１００ｍｌ）を、４０℃で１８時間加熱した。室温
にまで冷却した後、沈降した生成物を、濾別し、そして
減圧下に７０℃で一晩乾燥した。収量６．２ｇ：融点２
１７〜２１９℃。

【０１１４】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。４−（５−クロロ−２−メチル−３−フ
ェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピ
リジニウム，ヨーダイド （８ｂ） 融点２２５〜２２
７℃。 ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１
Ｈ−インドール−１−イル〕−１−メチルピリジニウ
ム，ヨーダイド （８ｃ）融点＞２５０℃。

【０１１５】実施例９ （方法ｆ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ
−インドール （９ａ） ４−〔２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−メチルピリ
ジニウム，ヨーダイド（８ａ）（３．０ｇ）を、酢酸
（７５ｍｌ）に溶解し、そしてＰｔＯ₂ （０．４ｇ）を
添加した。２週間３気圧で水素化した後、触媒を、濾別
し、酢酸を、減圧下に蒸発させ、そして水（５０ｍｌ）
を、添加した。このようにして得られた酸性溶液を、濃
水酸化ナトリウムでアルカリ性（ｐＨ＞９．０）にし、
そして酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相
を、希水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）および鹸水で連続
して洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を
蒸発させると、オイル分としてタイトル化合物が得ら
れ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／エタノ
ール８：１で溶離）によって精製した。収量０．４ｇ，
融点１１０〜１１２℃。

【０１１６】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。

【０１１７】５−クロロ−２−メチル−３−フェニル−
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール （９ｂ），融点１３１〜１３６℃（分解）。

【０１１８】実施例１０ （方法ｇのための中間体）メチル−４−〔３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−１
−イル〕ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ａ） ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（３ｄ）（６．０
ｇ）、Ｋ₂ ＣＯ₃ （３．０ｇ）およびジクロロメタン
（５０ｍｌ）を、０〜５℃に冷却し、そしてメチルクロ
ロホルメート（２．２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）中の溶液を、０．５時間かけて添加した。更に２時
間室温で反応させた後、この混合物を、水（２×１００
ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）した。溶剤
を減圧下に蒸発させると、タイトル化合物が得られ、こ
れを更に精製することなしに使用した。収量：６．７ｇ
（オイル分）。

【０１１９】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。２，２，２−トリクロロエチル４−〔３
−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−
イル〕ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｂ），
（オイル分）。

【０１２０】実施例１１ （方法ｇ）３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール，フマレート（１１ａ） ドライテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の粗製のメチ
ル−４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル〕ピペリジン−１−カル
ボキシレート（１０ａ）（６．７ｇ）を、ドライテトラ
ヒドロフラン（７５ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド（４ｇ）の懸濁液に５時間かけて添加し、そして
この反応混合物を、１時間還流させた。氷浴上で冷却し
た後、水（５ｍｌ）、６規定ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）
および水（１０ｍｌ）を連続して添加した。沈降物を、
濾別し、濾液を、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、そして溶剤
を、減圧下に蒸発させた。これにより、オイル分として
タイトル化合物が得られ、そしてこれを、エタノールか
らそのフマレートの形態として沈降させた。収量：１．
４ｇ，融点：１７０〜１７２℃。

【０１２１】実施例１２ （方法ｈのための中間体）１−〔１−（２−アミノエチ
ル）−４−ピペリジニル〕−３−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−１−インドール（１２ａ） ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（３ｄ）（２０
ｇ）およびトリメチルアミン（７．５ｍｌ）のＮ−メチ
ルピロリドン（２００ｇ）中の溶液を、６０℃で２時間
加熱した。この反応混合物を、氷（２００ｇ）中に注
ぎ、そしてジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出
した。併せた有機相を、鹸水（３×２５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、そして溶剤を、減圧下に
蒸発させた。これにより、１−〔１−（２−シアノメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−３−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−１Ｈ−インドールがオイル分として
得られ、そしてこれを、更に精製することなしに使用し
た。収量２２．２ｇ。

【０１２２】塩化アルミニウム（５．０ｇ）のドライジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）中の溶液に、リチウムア
ルミニウムヒドリド（５．０ｇ）を、１０〜１５℃で添
加した。次いで、上記の粗製シアノメチル化合物のドラ
イテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の溶液を、０．
５時間かけて１０〜１５℃で滴下した。この反応混合物
を、２時間還流し、氷浴上で冷却し、そして濃縮された
ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）を添加した。無機塩を、濾
別し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。残ったオイ
ル分を、ジクロロメタンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
し、そして溶剤を、蒸発させた。これにより、オイル分
としてタイトル化合物が得られた。収量：１８．９ｇ。

【０１２３】実施例１３ （方法ｈ）１−〔１−〔２−（３，３−ジメチル−１−
チオウレイド）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インド
ール（１３ａ） １−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−イ
ンドール（１２ａ）（５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルクロライド（２．１ｇ）およびトリエチ
ルアミン（５ｍｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中
の溶液を、１８時間還流した。室温にまで冷却した後、
この反応混合物を、水洗し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
した。溶剤を蒸発させると、タイトル化合物がオイル分
として得られ、これを、酢酸エチルからシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（４％トリエチルアミンを含
有する酢酸エチル／エタノール８：１で溶離）によって
精製した。タイトル化合物を、酢酸エチルから沈降し、
そしてジエチルエーテルから再結晶させた。収量：０．
８ｇ，融点１０６〜１０８℃。

【０１２４】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。

【０１２５】１−〔１−〔２−（３，３−ジメチル−１
−ウレイド）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール
（１３ｂ） 融点１２６〜１２８℃。

【０１２６】実施例１４ （方法ｈのための中間体）１−〔１−（Ｎ−メチル−２
−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール（１
４ａ） １−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−イ
ンドール（１２ａ）（８．９ｇ）、Ｋ₂ ＣＯ₃ （４．２
ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）の混合物を、０
〜５℃に冷却し、そしてメチルクロロホルメート（２．
９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液１５分間
かけて添加した。更に室温で２時間反応させた後、この
反応混合物を、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。こ
れにより、１−〔１−（Ｎ−メトキシカルボニル−２−
アミノエチル）−２−ピペリジニル〕−３−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドールがオイ
ル分として得られ、そしてこれを更に精製することなし
に使用した。収量：８．８ｇ。

【０１２７】ドライテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中
の上記粗製の１−〔１−（Ｎ−メトキシカルボニル−２
−アミノエチル）−２−ピペリジニル〕−３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール
（８．８ｇ）を、ドライテトラヒドロフラン（７５ｍ
ｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（２ｇ）の懸濁
液に添加し、そしてこの反応混合物を、１．５時間還流
した。氷浴上で冷却した後、水（４ｍｌ）、４規定Ｎａ
ＯＨ水溶液（２．５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を、連
続して添加した。沈降物を、濾別し、溶液を乾燥（Ｎａ
₂ ＳＯ₄ ）し、そして溶剤を蒸発させた。これにより、
タイトル化合物がオイル分として得られた。収量：６．
９ｇ。

【０１２８】実施例１５ （方法ｈ）１−〔１−〔２−（１，３−ジメチル−１−
ウレイド）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−
フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール，
ヒドロクロライド（１５ａ） １−〔１−（Ｎ−メチル−２−アミノエチル）−４−ピ
ペリジニル〕−３−（４−フルオロフェニル）−５−メ
チル−１Ｈ−インドール（１４ａ）（６．９）、メチル
イソシアネート（２．１ｇ）およびＫ₂ ＣＯ₃ （４ｇ）
のメチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）中の混合物
を、６時間還流した。室温にまで冷却した後、水（１０
０ｍｌ）を、添加し、そしてこの混合物を、酢酸エチル
（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機相を、鹸水
で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）した。溶剤の蒸発
により、タイトル化合物がオイル分として得られ、そし
てこれを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／エタノ
ール４：１で溶離）によって精製した。タイトル化合物
を、ヒドロクロライド形態でジエチルエーテルから沈降
した。収量：０．９ｇ，融点８８〜９０℃。

【０１２９】実施例１６ （方法ｊ）３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−
（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル〕−５−
メチル−１Ｈ−インドール，オキサレート（１６ａ） エチルブロモアセテートのアセトン中の容器を、１５分
間かけて３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（３ｄ）
（５．０ｇ）、Ｋ₂ ＣＯ₃ （２．５ｇ）およびアセトン
（１００ｍｌ）の混合物に室温で添加した。更に２時間
後に、溶剤を、蒸発させ、水を、添加し、そしてこの混
合物を、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。併
せた有機相を、鹸水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）した。溶剤を蒸発させると、４−〔３−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−
イル〕−１−ピペリジンアセテートが得られ、これを更
に精製することなしに使用した。

【０１３０】テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の粗製
のメチルエステル（６．０ｇ）の溶液を、リチウムアル
ミニウムヒドリド（１．２ｇ）のドライテトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そしてこの混合
物を、１時間還流させた。氷浴上で冷却した後、水
（１．５ｍｌ）および４規定ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍ
ｌ）を添加した。沈降物を、濾別し、そして濾液を、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）した。溶剤を蒸発させると、タイト
ル化合物が得られ、これを、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（４％トリエチルアミンを含有する酢酸
エチルで溶離）によって精製した。タイトル化合物は、
そのシュウ酸塩としてアセトンから沈降した。収量：
０．０９ｇ，融点８１〜８３℃。

【０１３１】実施例１７ ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１７ａ） ２，５−ジメチル−（４−フルオロフェニル）−１−
（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール（２４ａ）（５０
ｇ）、４−ブロモピリジン、塩酸（８０ｇ）、Ｋ ₂ ＣＯ
₃ （９０ｇ）、ＣｕＢｒ（１０ｇ）およびＮ−メチルピ
ロリドン（７５０ｍｌ）を、攪拌下に１８時間還流し
た。この反応混合物を、冷却し、水（１．０リットル）
に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×７５０ｍｌ）で
抽出した。併せた有機相を、鹸水（３×１リットル）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、そして活性炭で処理
した。ジエチルエーテルを蒸発させると、タイトル化合
物（２９．８ｇ）が得られ、これを、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘプタン３：１で
溶離）によって精製した。タイトル化合物は、ジエチル
エーテルから再結晶させた。収量：２０．５ｇ，融点１
７２〜１７４℃。

【０１３２】相当する方法で、以下のインドールおよび
インダゾールを、製造した。５−クロロ−２−メチル−
３−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドー
ル（１７ｂ），融点１５８〜１６０℃。６−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）−
１Ｈ−インダゾール（１７ｃ），（オイル分）。３−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）−５
−トリフルオロ−１Ｈ−インダゾール（１７ｄ），（オ
イル分）。

【０１３３】実施例１８ （方法ｃ）２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−（４
−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−
インダゾール（１８ａ） ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−
（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（３ｅ）（２
ｇ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中の溶液に、ナト
リウムシアノボロヒドリド（１ｇ）を添加した。２時間
室温で反応させた後、溶剤を減圧下に下に蒸発させ、そ
して酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。この混合物
を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄
し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を減圧下に
下に蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、更に
精製することなしに使用した。収量：１．５ｇ（オイル
分）。

【０１３４】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。２，３−ジヒドロ−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−〔１−〔２−イミダゾリン−２−オン
−１−イル〕−４−ピリジル）−５−メチル−１Ｈ−イ
ンダゾール（１８ｂ），融点１８０〜１８５℃。

【０１３５】実施例１９ （方法ｂのための中間体） １−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−１Ｈ−インダゾール（１９ａ） カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ｇ）を、３−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インド
ール（１ｃ）（１５ｇ）のＤＭＦ中の溶液に、０〜５℃
で１５分間かけて、添加した。次いで、ＤＭＦ中のカリ
ウムヒドロキシアミン−Ｏ−スルホネートの懸濁液（カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ｇ）を、ヒドロキ
シアミン−Ｏ−スルホン酸（７．６ｇ）のＤＭＦ（１０
０ｍｌ）の懸濁液に、０〜５℃で０．５時間かけて添加
することによって製造）を、ゆっくりと、０〜５℃で添
加した。０℃で１時間反応させた後、この混合物を、氷
中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）
で抽出した。併せた有機相を、鹸水（３×２５０ｍｌ）
で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を蒸
発させると、タイトル化合物が得られ、そしてこれを、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（アセトン／
ヘプタン３：１で溶離）によって精製し、そしてじエチ
ルエーテルから再結晶させた。収量：４．３ｇ，融点１
１６〜１２０℃。

【０１３６】実施例２０ （方法ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１−（１−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イ
ンドール（２０ａ） １−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ）とトルエン（２０ｍ
ｌ）の混合物に、キシレン（１．０ｍｌ）中のナトリウ
ムアミドの５０％懸濁液を添加した。１５分間室温で反
応させた後、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）メチル
アミン（０．８ｇ）のトルエン中の溶液を、ゆっくりと
添加し、そしてこの混合物を、３時間還流した。室温に
まで冷却した後、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして水
（１００ｍｌ）を添加した。この混合物を、酢酸エチル
（２×５００ｍｌ）で抽出し、そして併せた有機相を、
乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を減圧下に蒸発させる
と、タイトル化合物が得られ、そしてこれを、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（４％トリエチルアミ
ンを含有する酢酸エチル／エタノール４：１で溶離）に
よって精製し、そしてヘプタンから再結晶させた。収
率：０．５ｇ，融点１０５〜１０７℃。

【０１３７】実施例２１ １−〔１−（２−アセチルイミダゾリン−２−オン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール，オ
キサレート（２１ａ）（プロドラッグ） ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピ
リジニル〕−５−メチル−１Ｈ−インドール（４ｇ）
（３ｇ）、Ｋ₂ ＣＯ₃ （１．３ｇ）およびトルエン（５
０ｍｌ）の混合物に、塩化アセチル（０．６ｍｌ）のト
ルエンの溶液を、１５分間かけて０〜５℃で添加した。
更に１８時間室温で反応させた後、この反応混合物を、
濾過し、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして酢酸エチル
（５０ｍｌ）を、添加した。このようにして形成された
溶液を、鹸水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。これによ
り、オイル分としてタイトル化合物が得られ、そしてこ
れを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（４％
トリエチルアミンを含有する酢酸エチルで溶離）によっ
て精製した。タイトル化合物を、そのシュウ酸塩の形態
でアセトンから沈降させた。収量：２．０ｇ，融点１７
５〜１７６℃。

【０１３８】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。１−〔１−〔２−（３−デカノイルイミ
ダゾリン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−インドール，オキサレート（２１ｂ），融点１
７５〜１７６℃。

【０１３９】実施例２２ メチル ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２２ａ） ｐ−トルイジン（１１９．４ｇ）の濃塩酸（５７５ｍ
ｌ）中の溶液に、ＮａＮＯ₂ （８４．６ｇ）の水（５０
０ｍｌ）中の溶液を、０〜５℃で１．５時間かけて添加
した。この反応混合物を、１度でメチル ２−（４−フ
ルオロベンジル）−３−オキソ−ブタノエート（２５０
ｇ）、ＫＯＨ（２２０ｇ）、エタノール（１．１５リッ
トル）および氷（２ｋｇ）に、攪拌下に添加した。２時
間室温で反応させた後、この反応混合物を、ジエチルエ
ーテル（２×２リットル）で抽出した。併せた有機相
を、水（３リットル）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）した。溶剤を蒸発させると、粗製のメチル ２−
オキシ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパネート
の４−トルイルヒドラゾン（３３０ｇ）が得られ、そし
てこれを、更に精製することなしに使用した。

【０１４０】上記の粗製のヒドラゾン、メタノール
（２．２５リットル）およびＨ₂ ＳＯ₄ 水溶液（１００
ｍｌ）を、１８時間還流した。この反応混合物を、室温
に冷却し、そして溶剤の一部を、減圧下に蒸発させた。
このようにして得られた溶液を、０℃に冷却し、そして
沈降した化合物を、濾別し、そして減圧下に一晩６０℃
で乾燥した。収量：１８０ｇ，融点１５１〜１５５℃。

【０１４１】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。メチル ５−クロロ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレー
ト （２２ｂ）融点１８４〜１８６℃。 メチル ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （２２
ｃ）（オイル分）。 メチル ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキシレート （２２ｄ）融点１４８〜
１５０℃。 メチル ３−（４−フルオロフェニル）−５−フルオロ
メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
（２２ｅ）融点１３６〜１３９℃。 メチル ５−クロロ−３−フェニル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキシレート （２２ｆ）（オイル分）。

【０１４２】実施例２３ メチル ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−
１Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（２３ａ） 鉱油（５２．５ｇ）（ドライヘプタンで抽出）中のナト
リウムヒドリドの５０％懸濁液とドライテトラヒドロフ
ラン（２５０ｍｌ）との混合物に、Ｎ−ベンゾイル ５
−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）アニリン
（１２９ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の
溶液を０．５時間かけて２０℃（氷浴）で添加した。１
時間後、メチル ２−ブロモアセテート（１０１ｍｌ）
を、０．５時間かけて２０℃（氷浴）で添加し、そして
この混合物を、更に１時間攪拌した。溶剤を、減圧下に
蒸発させた。残ったオイル分を、メタノール（２５０ｍ
ｌ）で抽出し、そしてメタノール（６７０ｍｌ）中の
５．４Ｍナトリウムメトキシドを注意深く添加した。室
温で１時間後、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして水
（０．５リットル）を、添加した。このようにして得ら
れた混合物を、酢酸エチル（２×０．７５リットル）で
抽出し、そして併せた有機相を、鹸水で洗浄し、そして
乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を減圧下に蒸発させる
と、タイトル化合物が得られ、そしてこれをシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン
１：３で溶離）によって精製し、そしてヘプタンから再
結晶させた。収量：３３ｇ，融点１７２〜１８３℃。

【０１４３】実施例２４ ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
Ｈ−インドール（２４ａ） エタノール（６００ｍｌ）中の４−フルオロフェニルア
セトン（６０ｇ）、４−トルイルヒドラジン、ＨＣｌ
（６８．８ｇ）およびトリエチルアミン（１６５ｍｌ）
の溶液を、１８時間還流した。この反応混合物を、室温
にまで冷却し、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして水
（５００ｍｌ）を、残ったオイル分に添加した。このよ
うにして得られた混合物を、酢酸エチル（２×２５０ｍ
ｌ）で抽出した。併せた有機相を、鹸水で洗浄し、そし
て乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を蒸発させると、粗
製のフルオロフェニルアセトン トルイルヒドラゾン
（１００ｇ）がオイル分として得られ、そしてこれを、
更に精製することなしに使用した。

【０１４４】上記の粗製のヒドラゾン（１００ｇ）、エ
タノール（７００ｍｌ）およびＨ₂ ＳＯ₄ 濃縮水溶液
（４０ｍｌ）を、１８時間還流した。室温に冷却した
後、水（０．５リットル）を、添加した。このようにし
て得られた溶液を、酢酸エチル（２×７００ｍｌ）で抽
出し、そして併せた有機相を、鹸水で洗浄し、乾燥し、
そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。これにより、タイ
トル化合物が得られ、そしてこれをシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：４で
溶離）によって精製し、そしてヘプタンから再結晶させ
た。収量：７５．５ｇ，融点１２４〜１２８℃。

【０１４５】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。５−クロロ−３−フェニル−２−メチル
−１Ｈ−インドール（２４ｂ），（オイル分）。

【０１４６】実施例２５ ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イ
ンダゾール（２５ａ）６ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）
中の５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）アニリ
ン（５ｇ）の溶液に、ＮａＮＯ₂ （２．５ｇ）の水（５
ｍｌ）中の溶液を、０〜５℃にて、攪拌下に、１５分間
かけて添加した。更に、０．５時間０℃で攪拌した後、
濃縮されたＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）中のＳｎＣｌ
₂ （２０ｇ）の溶液を、添加した。この反応混合物を、
室温にまで加熱し、そして５時間後に、沈降物を、濾別
し、そして２規定ＮａＯＨに懸濁させた。この懸濁液
を、濾過し、そしてジクロロメタンを、沈降物に添加し
た。このようにして得られた溶液を、鹸水で洗浄し、そ
して乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）した。溶剤を蒸発させると、タ
イトル化合物（２．５ｇ）が得られ、そしてこれを、更
に精製することなしに使用した。

【０１４７】相当する方法で、以下のインダゾール誘導
体を、製造した。３−（４−フルオロフェニル）−５−
トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール（２５ｂ），
（オイル分）。

【０１４８】実施例２６ ２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピ
ペリジニル）−１Ｈ−インドール（２６ａ） ２，２，２−トリエチル ４−〔３−（４−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕ピペリジン−
１−カルボキシレート（１０ｂ）（４．０ｇ）、Ｎ−ブ
ロモサクシンイミド（１．５ｇ）およびテトラクロロメ
タン（６０ｍｌ）の混合物を、２時間還流させた。この
反応混合物を、室温に冷却し、そして沈降物を、濾別し
た。溶剤を蒸発させると、粗製の２，２，２−トリクロ
ロエチル２−ブロモ−４−〔３−（４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕ピペリジン−１−
カルボキシレート（４．４ｇ）がオイル分として得ら
れ、そしてこれを、更に精製することなしに使用した。
上記の粗製２−ブロモ−インドール（４．４ｇ）、亜鉛
粉末（４．４ｇ）および水（１５０ｍｌ）中の９０％酢
酸の混合物を、４０℃で３０分間加熱した。この反応混
合物を、濾過し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。
残ったオイル分に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、
そしてこのようにして得られた溶液を、水、４規定Ｎａ
ＯＨ水溶液および鹸水で連続して洗浄した。溶剤を蒸発
させると、オイル分としてタイトル化合物（２．９ｇ）
が得られた。

【０１４９】実施例２７ ２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−１−〔１−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾ
リジン−２−オン−１イル〕エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−インドール（２７ａ） ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ
−インドール（４ｈ）（３．０ｇ）、ジメチルスルホキ
シド（０．５１ｇ）およびＨＣｌ濃縮水溶液（１ｍｌ）
の混合物を、６０℃で０．５時間攪拌下に加熱した。こ
の反応混合物を、室温に冷却し、そして水を、添加し
た。この溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し
た。併せた有機相を、４規定ＮａＯＨ水溶液および鹸水
で洗浄した。溶剤を蒸発させると、オイル分が得られ、
そしてこれを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘプタン１：３で溶離）によって精製
した。これにより、タイトル化合物が得られ、そしてこ
れを、ジエチルエーテルから再結晶させた。収量：０．
４ｇ，融点１２７〜１３０℃。

【０１５０】薬学的試験 本発明の化合物を、充分に認識され且つ信頼性のある方
法で試験した。この試験は、以下の通りであり、そして
その結果を、表１に示す。周知の５ＨＴ₂ 拮抗性リタン
セリンおよびＩＣＩ １６９３６９を、比較の目的で試
験した。

【０１５１】生体外においてラット皮質中でセロトニン
Ｓ₂ （５ＨＴ₂ ）レセプターに結合する³ Ｈ−ケタンセ
リンこの方法によって、ラットからの膜における³ Ｈ−
ケタンセリン（０．５ｎＭ）のセロトニンＳ₂ （５ＨＴ
₂ ）レセプターへの結合を、生体外測定する（Ｍｅｔｈ
ｏｄ ｉｎ Ｈｙｔｔｅｌ，Ｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
＆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，６１，第１２６〜１２９
頁，１９８７年）。

【０１５２】方法： 雄ウィスターシャ（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５
〜２５０ｇ）を、殺し、そして皮質組織を、分離し、そ
して秤量する。この組織を、１０ｍｌの氷冷５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ７．７）（２５℃）中で均質化する
（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ，１０秒）。段階的に使用
された遠心用ガラス製品を、エタノール中で１０分間超
音波処理することによって濯ぐ。上記ホモジネートを、
１０ｍｌの氷冷緩衝液中でペレットを再ホモジネートし
ながら、２０，０００ｇで１０秒間４℃において２回遠
心する。最終ペレットを、５００容量（ｗ／ｖ）の氷冷
緩衝液中で均質化する。

【０１５３】３倍氷上に保持されたインキュベーション
管は、の水（または総合結合用の水）中の１００μｌの
薬物および２０００μｌの組織懸濁液（最終組織含有量
は４ｍｇの元の組織に相当する）を受ける。結合実験
は、まず１００μｌの³ Ｈ−ケタンセリン（最終濃度
０．５ｎＭ）を添加するによってそして管を３７℃水浴
中に配置することによって開始される。３０分間インキ
ュベートした後、サンプルを、真空下（０〜５０ｍＢ
ｒ）に、スルーワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍ
ｍ）により濾過する。管を、５ｍｌの氷冷緩衝液で濯
ぎ、次いでこれを、フィルターに注ぐ。しかる後、フィ
ルターを、２×５ｍｌの緩衝液で洗浄する。フィルター
を、カウント用小ビンに配置し、そして４ｍｌの好適な
センシチレーション液（例えば、Ｐｉｃｏｆｌｏｕｒ
（商標名）１５）を添加する。１時間振盪し、そして２
時間暗所で保存した後、放射線活性含量を、液体センシ
チレーションカウント法により測定する。特異結合が、
１μＭミアンセリンの存在下に非−特異結合を引き抜く
ことによって得られる。

【０１５４】結合の禁止を測定するために、３０組をカ
バーする５種類の濃度の薬物が使用される。

【０１５５】測定されたｃｐｍは、片対数紙上に濃度に
対してプロットされ、そしてベストフィットするＳ字曲
線を描く。ＩＣ₅₀値を、結合が対照サンプルマイナス１
μＭミアンセリンの存在の下の非特異結合における全結
合の５０％である濃度として測定される。

【０１５６】³ Ｈ−ケタンセリン＝ニュー・イングラン
ド・ヌクレアー（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅ
ａｒ），特異活性６０〜８０Ｃｉ／ｍモル）からの〔エ
チル−³ Ｈ〕−ケタンセリンヒドロクロライド。

【０１５７】生体外におけるラット線状体中のドーパミ
ンＤ−２レセプターへの³ Ｈ−スピペロン結合の禁止 この方法によって、ラット線状体からの膜中のドーパミ
ンＤ−２レセプターへの³ Ｈ−スピペロン（＝³ Ｈ−ス
ピロペリドール）結合の禁止を、生体外で測定する（Ｍ
ｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｈｙｔｔ
ｅｌ ＆ Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，４
４，第１６１５〜１６２２頁，１９８５年）。

【０１５８】方法 雄ウィスターシャ（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５
〜２５０ｇ）を、殺し、そして線状体組織を、分離し、
そして秤量する。この組織を、１０ｍｌの氷冷５０ｍＭ
トリス緩衝液（ｐＨ７．４）（２５℃）中で均質化する
（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ，１０秒）。このホモジネー
トを、１０ｍｌの氷冷緩衝液中でペレットを再ホモジネ
ートしながら、２０，０００ｇで１０秒間４℃において
２回遠心する。最終ペレットを、１３００容量（ｗ／
ｖ）の氷冷緩衝液中で均質化する。

【０１５９】３倍氷上に保持されたインキュベーション
管は、の水（または総合結合用の水）中の１００μｌの
薬物および４０００μｌの組織懸濁液（最終組織含有量
は３．０８ｍｇの元の組織に相当する）を受ける。結合
実験は、まず１００μｌの³ Ｈ−スピペロン（最終濃度
０．５ｎＭ）を添加するによってそして管を３７℃水浴
中に配置することによって開始される。１０分間インキ
ュベートした後、サンプルを、真空下（０〜５０ｍＢ
ｒ）に、スルーワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍ
ｍ）により濾過する。管を、５ｍｌの氷冷緩衝液で濯
ぎ、次いでこれを、フィルターに注ぐ。しかる後、フィ
ルターを、２×５ｍｌの緩衝液で洗浄する。フィルター
を、カウント用小ビンに配置し、そして４ｍｌの好適な
センシチレーション液（例えば、Ｐｉｃｏｆｌｏｕｒ
（商標名）１５）を添加する。１時間振盪し、そして２
時間暗所で保存した後、放射線活性含量を、液体センシ
チレーションカウント法により測定する。特異結合が、
１０μＭの６，７−ＡＤＴＮの存在下に非−特異結合を
引き抜くことによって得られる。

【０１６０】結合の禁止を測定するために、３０組をカ
バーする５種類の濃度の薬物が使用される。

【０１６１】測定されたｃｐｍは、片対数紙上に濃度に
対してプロットされ、そしてベストフィットするＳ字曲
線を描く。ＩＣ₅₀値を、結合が対照サンプルマイナス１
０μＭ６，７−ＡＤＴＮの存在の下の非特異結合におけ
る全結合の５０％である濃度として測定される。

【０１６２】³ Ｈ−スピペロン＝アマーシャム・インタ
ナショナル．プロプライエトリィ（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｉｎｒｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．）英国），特異
活性１５〜２５Ｃｉ／ｍモルからの〔フェニル−４−³
Ｈ〕−スピペロン。 表１ 化合物 ³H-ケタンセリン(IC₅₀nM) ³H-スピペロン(IC₅₀nM) 4a 1.5 46 4b 1.9 37 4c 3.7 42 4d 5.7 410 4e 5.4 570 4f 1.4 550 4g 1.6 920 4h 2.7 1100 4i 1.4 680 4j 4.5 1200 4k 3.1 120 4l 3.3 74 4m 3.2 250 4n 3.1 190 4o 37 790 4p 29 2800 4q 25 3000 4r 3.4 230 4s 12 330 4t 38 1900 4u 220 42000 4v 11 >1000 4x 11 650 6a 2.8 6300 6b 3.8 710 6c 1.4 320 6d 4.4 32 6e 9.4 1000 6f 3.6 440 7a 3.4 6900 7b 6.2 >1000 7c 7.8 5300 9a 5.3 2600 9b 17 2900 11a 4.5 540 13a 3.7 250 13b 2.3 260 15a 1.8 >1000 16a 22 1500 18b 4.3 1100 20a 13 3900 21a 18 890 27a 10 3200 リタンセリン 0.4 12 ICI 169369 15.0 490 上記の表から見られるとおり、試験された本発明の誘導
体が全て選択的５−ＨＴ₂ リガンドであることを示して
おり、³ Ｈ−ケタンセリン結合結果により示されるとお
り５−ＨＴ₂ に対する親和性が³ Ｈ−スピロピリドール
結合試験で測定されたドーパミンＤ−２レセプターに対
する親和性と比較して高い。公知の標準５−ＨＴ₂ 拮抗
性リタンセリンおよびＩＣＩ １６９３６９と比較し
て、本発明の化合物は、一般により選択性であるという
ことが見出された。

【０１６３】従って、本発明の化合物は、以下の公知
で、かつ信頼性のある生体試験で試験された。

【０１６４】キパジン禁止 キパジンは、ラットにおける頭単収縮を誘発する５−Ｈ
Ｔ₂ 作用薬である。この試験は、頭単収縮を禁止する能
力を試験する５−ＨＴ₂ 拮抗作用についての試験であ
る。方法およびいくつかの関連物質に対する試験結果
は、アーント等（Ａｒｎｔ ｅｔ ａｌ）（Ｄｒｕｇ
ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ，１６，第５
９〜７０頁）により出版されている。

【０１６５】ラットにおける片側６−オーダ６−（ＯＨ
ＤＡ）障害によるペルゴリド−誘発循環挙動の拮抗性 ドーパミンＤ−２作用剤は、ラットにおける片側６−オ
ーダ６−障害による対側循環挙動を誘発する。ペルゴリ
ド−誘発循環は、ドーパミン拮抗剤により拮抗される
（アーント，Ｊ．およびＪ．ヒッテル（Ａｒｎｔ Ｊ．
ａｎｄ Ｊ．Ｈｙｔｔｅｌ），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１０２，第３４９〜３５４頁，１９８４
年；アーント，Ｊ．およびＪ．ヒッテル，Ｊ．Ｎｅｕｒ
ａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．６７，第２２５〜２４０頁，１９
８６年）。この試験は、生体内におけるドーパミンＤ−
２拮抗活性に対する極めて選択的な試験である。

【０１６６】これらの生体内試験は、本発明の化合物が
生体内において長時間のドーパミンＤ−２拮抗活性を有
する強力で選択的な５−ＨＴ₂ 拮抗剤であることを示し
ており、そして本発明の化合物がペルゴリド−誘発循環
挙動の拮抗性に対する試験で示されるように生体内にお
けるドーパミンＤ−２拮抗活性が実質的にないというこ
とを示している。

【０１６７】従って、本発明の化合物は、生体内外で選
択的な５−ＨＴ₂ 拮抗剤であり、従って不安、攻撃、精
神分裂の負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠妨害、薬物誘
発パーキンソン症候群またはパーキンソン氏病の治療処
置に、古典的神経弛緩から知られているような神経学的
副作用なしに有効である。

【０１６８】配合例 本発明の薬学的配合物は、当該技術分野の従来方法によ
って製造することができる。

【０１６９】例えば、タブレットは、活性成分を通常の
アジュバントおよび／または希釈剤と混合し、次いで該
混合を常套の圧縮機で圧縮することによって製造するこ
とができる。アジュバントまたは希釈剤の例として、コ
ーンスターチ、ポテトスターチ、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガム類等が挙げ
られる。かゝる目的に使用されているいかなる別のアジ
ュバントまたは添加剤、例えば着色剤、風味着加剤、保
存剤等は、上記活性成分と相溶性である限り使用でき
る。

【０１７０】接種用の溶液は、上記活性成分および可能
な添加剤を接種用の溶液の一部、好ましくは滅菌水に溶
解し、溶液を所望とされる容量に調整し、溶液を滅菌
し、そして好適なアンプルまたは小ビンに充填すること
によって製造することができる。当該技術分野で使用さ
れているいかなる好適な添加剤、例えば張度剤、保存
剤、抗酸化剤等を添加してもよい。

【０１７１】本発明の配合物のためのレシピの典型例
は、以下のとおりである。

【０１７２】１）遊離塩基として計算して５０ミリグラ
ムの化合物４ｃを含有するタブレット 化合物４ｃ ５ｍｇ ラクトース １８ｍｇ ポテトスターチ ２７ｍｇ シュクロース ５８ｍｇ ソルビトール ３ｍｇ タルク ５ｍｇ ゼラチン ２ｍｇ ポビドン １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ２） 遊離塩基として計算して５０ミリグラムの化合物
４ｂを含有するタブレット 化合物４ｂ ５０ｍｇ ラクトース １６ｍｇ ポテトスターチ ４５ｍｇ シュクロース １０６ｍｇ ソルビトール ６ｍｇ タルク ９ｍｇ ゼラチン ４ｍｇ ポビドン ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ ３） １ミリリットル当たり以下の成分を含有するシロ
ップ化合物４ｈ １０ｍｇ ソルビトール ５００ｍｇ トラガント ７ｍｇ グリセロール ５０ｍｇ メチル−パラベン １ｍｇ プロピル−パラベン ０．１ｍｇ エタノール ０．００５ｍｇ 水 ａｄ１ｍｇ ４）１ミリリットル当たり以下の成分を含有する接種用
の溶液化合物４ｃ ５０ｍｇ 酢酸 １７．９ｍｇ 滅菌水 ａｄ１ｍｇ ５）１ミリリットル当たり以下の成分を含有する接種用
の溶液化合物４ｈ １０ｍｇ ソルビトール ４２．９ｍｇ 酢酸 ０．６３ｍｇ 水酸化ナトリウム ２２ｍｇ 滅菌水 ａｄ１ｍｇ

【０１７３】

【発明の効果】本発明により、選択的でかつ長期間の中
心セロトニンＳ₂ 拮抗活性を有している新規の３−アリ
ールインドールおよび３−アリールインドール誘導体、
かゝる化合物の製造方法、活性化合物としてかゝる化合
物を含んでなる薬物およびこれらの誘導体を低い程度の
望ましくない副作用を有するＣＮＳ疾患、例えば不安、
攻撃、精神分裂の負の症状、抑鬱症、片頭痛、睡眠妨
害、薬物誘発パーキンソン症候群またはパーキンソン氏
病の治療処置用の薬物として使用する方法が提供され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 401/04 401/04 401/14 401/14 403/12 403/12 405/04 405/04 405/12 405/12 405/14 405/14 409/04 409/04 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/08 A61K 31/454 A61K 31/496 A61P 25/00 C07D 209/10 C07D 231/56 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 405/04 C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 409/04 C07D 409/12 C07D 409/14 C07D 413/12 C07D 413/14 C07D 417/12 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基お
   よびシアノ基から選ばれる１個またはそれ以上の置換基
   により置換されたフェニル基であるかあるいはＡｒは２
   −チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フ
   リル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピ
   リジル基であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
   基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
   ホニル基、低級アルキル−またはジアルキル−アミノ
   基、シアノ基、トリフルオロメチル基またはトリフルオ
   ロメチルチオ基であり； 環系におけるＸから生じる点線は任意の結合を表し； 上記点線が結合を示す場合には、Ｘは窒素原子または基
   ＣＲ⁶ （式中Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、トリフル
   オロメチル基または低級アルキル基である）であり； 上記点線が結合を示さない場合には、ＸはＣＨ₂ であ
   り； Ｙから生じる点線は任意の結合を表し； 上記点線が結合を示さない場合には、ＹはＮまたはＣＨ
   であり； 上記点線が結合を示す場合には、ＹはＣであり； Ｒ⁵ は水素原子またはシクロアルキル基、シクロアルキ
   ルアルキル基、低級アルキル基または低級アルケニル基
   であって場合により１個または２個のヒドロキシ基で置
   換され、あるいはＲ⁵ は、構造１ａおよび１ｂ： 【化２】 または 【化３】 ｛式中、ｎは２〜６の整数であり； Ｗは酸素原子または硫黄原子であり； Ｕは窒素原子またはＣＨ基であり； Ｚは−（ＣＨ₂ ）_m （ｍは２または３である）である
   か、あるいはＺは場合によりハロゲン原子またはトリフ
   ルオロメチル基で置換された１，２−フェニレン基であ
   るか、あるいはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ₂ −ま
   たは−ＣＳＣＨ₂ −であり； Ｖは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ₂ または基ＮＲ⁷ （式中
   Ｒ⁷ は水素原子または低級アルキル基またはアルケニル
   基あるいは場合により１個または２個のヒドロキシ基で
   置換されてもよいシクロアルキル基またはシクロアルキ
   ルアルキル基である）であり、 Ｕ¹ は酸素原子、硫黄原子、ＣＨ₂ またはＮＲ⁸ （式中
   Ｒ⁸ は水素原子または低級アルキル基またはアルケニル
   基あるいは場合により１個または２個のヒドロキシ基で
   置換されてもよいシクロアルキル基またはシクロアルキ
   ルアルキル基である）であり、 Ｖ¹ はＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、ＯＲ¹¹、ＳＲ¹²またはＣＲ¹³Ｒ¹⁴Ｒ
   ¹⁵−式中、Ｒ⁹ 〜Ｒ¹⁵は互いに独立して上記Ｒ⁸ 置換基
   から選択され得る）である｝から選ばれる基であり、 但し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ が各々水素原子であり、ＸおよびＹが
   ＣＨであり、そしてＡｒがフェニル基である場合にはＲ
   ⁵ はメチル基であってはならない〕を有する３−アリー
   ルインドールまたは３−アリールインダゾール誘導体、
   その薬学的に容認された酸付加塩類又はプロドラッグ
   ｛このプロドラッグは、式Ｉの化合物において、Ｒ⁵ が
   構造１ａ（式中、ＶはＮＨである）または構造１ｂ（式
   中、Ｕ¹ はＮＨであるかおよび／またはＶ¹ はＮＨＲ¹⁰
   である）である場合、上記窒素原子が次式 【化４】 〔式中、 ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^a（式中、Ｒ^a は水素原子、低級
   アルキル基、またはハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
   チオ基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基１
   個又はそれ以上で置換されていてもよいフェニル基であ
   る）であり、 Ｂは基Ｒ^b （この基は１〜２４個の炭素原子を有するア
   ルキル基又はアルケニル基、あるいは１個または２個の
   ヒドロキシ基で置換されてもよいシクロアルキル基又は
   シクロアルキルアルキル基；ハロゲン原子、トリフルオ
   ロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
   アルキルチオ基およびシアノ基よりなる群から選ばれる
   置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよいフェ
   ニル基である）であるか、あるいはＢは基ＱＲ^b'（式
   中、ＱはＯまたはＳであり、そしてＲ^b'は上記のＲ^b で
   定義した置換基のうちの一つである）であるか、あるい
   はＢは基ＮＲ^c Ｒ^d （式中、Ｒ^c およびＲ^d は互いに独
   立して水素原子または上記のＲ^b で定義した置換基のう
   ちの一つである）である〕の基によってアシル化されて
   いる｝。
2. 【請求項２】 Ａｒが場合によりハロゲン原子で置換さ
   れてもよいフェニル基、好ましくは４−フルオロフェニ
   ル基である請求項１の誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ⁵ が式 【化４】 または 【化５】 （式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は互いに独立し
   て、水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基
   から選択される）の基である請求項１または２の誘導
   体。
4. 【請求項４】 ＸがＣＲ⁶ である請求項１ないし３のい
   ずれか一つの誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ² および／またはＲ⁶ が水素原子以外
   である請求項１ないし４のいずれか一つの誘導体。
6. 【請求項６】 Ｒ² がハロゲン原子、−ＣＨ₃ および−
   ＣＦ₃ から選ばれおよび／またはＲ³ がハロゲン原子、
   −ＣＨ₃ および−ＣＦ₃ から選ばれる請求項１ないし５
   のいずれか一つの誘導体。
7. 【請求項７】 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ
   ル）−１−〔１−〔２−（３−メチルイミダゾリジン−
   ２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−１
   Ｈ−インドール、 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
   ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピ
   ペリジル〕−５−メチル−１Ｈ−インドール、 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
   −〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
   オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−
   インドール、 ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
   −〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イ
   ル）エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
   −４−イル−１Ｈ−インドール、 ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
   −〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イ
   ル）エチル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、 ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
   −（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール
   または１−〔１−〔２−（１，３−ジメチル−１−ウレ
   イド）エチル〕−４−ピペリジル〕−３−（４−フルオ
   ロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドールである請
   求項１の誘導体。
8. 【請求項８】 薬学的に許容できるキャリヤーまたは希
   釈剤と一緒に有効（活性）成分としての請求項１ないし
   ７のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容でき
   る塩類およびプロドラッグからなることを特徴とする不
   安、攻撃、精神分裂の負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠
   妨害、薬物誘発パーキンソン症候群またはパーキンソン
   氏病用医薬組成物。
9. 【請求項９】式 【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび
   点線は請求項１記載の意味を有する）の化合物を、低級
   アルキルハライド、アルキルメシレートまたはトシレー
   トと、式 【化７】 （式中、Ｒ’は水素原子、メチル基またはエチル基であ
   る）のエポキシドとあるいは一般式 【化８】 または 【化９】 （式中、ｎ、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｖ¹ およびＵ¹ は請求項
   １記載の意味を有する）のハライドと反応させ、次いで
   場合によりプロドラッグを得るために、Ｒ⁵ が構造１ａ
   または１ｂ（但し、ＶはＮＨであるかあるいはＶ¹ はＮ
   ＨＲ¹⁰であるかあるいはＵ¹ はＮＨである）である式Ｉ
   の化合物を、アシル化剤でアシル化するかあるいは式Ｉ
   の化合物におけるヒドロキシ基をエステル化するか、式
   Ｉの化合物を、その薬学的に許容できる酸付加塩に転換
   するかあるいは光学的活性化合物を、その光学的に活性
   な異性体に変化させることからなる、請求項１記載の誘
   導体の製造方法。
10. 【請求項１０】式 【化１０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ａｒおよび点
    線は請求項１記載の意味を有する）の化合物を、一般式 【化１１】 （式中、Ｒ⁵ は請求項１記載の意味を有し、ｈａｌはハ
    ロゲンである）の化合物と反応させ、次いで場合により
    プロドラッグを得るために、Ｒ⁵ が構造１ａまたは１ｂ
    （但し、ＶはＮＨであるかあるいはＶ¹ はＮＨＲ¹⁰であ
    るかあるいはＵ¹はＮＨである）である式Ｉの化合物
    を、アシル化剤でアシル化するかあるいは式Ｉの化合物
    におけるヒドロキシ基をエステル化するか、式Ｉの化合
    物を、その薬学的に許容できる酸付加塩に転換するかあ
    るいは光学的活性化合物を、その光学的に活性な異性体
    に変化させることからなる、請求項１記載の誘導体の製
    造方法。
11. 【請求項１１】一般式 【化１２】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 、Ａｒ、Ｙおよび点線は請求項１記
    載の意味を有する）の化合物を、ジヒドロインドールに
    還元し、次いで場合によりプロドラッグを得るために、
    Ｒ⁵ が構造１ａまたは１ｂ（但し、ＶはＮＨであるかあ
    るいはＶ¹ はＮＨＲ¹⁰であるかあるいはＵ¹ はＮＨであ
    る）である式Ｉの化合物を、アシル化剤でアシル化する
    かあるいは式Ｉの化合物におけるヒドロキシ基をエステ
    ル化するか、式Ｉの化合物を、その薬学的に許容できる
    酸付加塩に転換するかあるいは光学的活性化合物を、そ
    の光学的に活性な異性体に変化させることからなる、請
    求項１記載の誘導体の製造方法。
12. 【請求項１２】式 【化１３】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 、Ｘ、Ａｒおよび点線は請求項１記
    載の意味を有する）の化合物中のテトラヒドロピリジル
    環中における二重結合を還元し、次いで場合によりプロ
    ドラッグを得るために、Ｒ⁵ が構造１ａまたは１ｂ（但
    し、ＶはＮＨであるかあるいはＶ¹ はＮＨＲ¹⁰であるか
    あるいはＵ¹ はＮＨである）である式Ｉの化合物を、ア
    シル化剤でアシル化するかあるいは式Ｉの化合物におけ
    るヒドロキシ基をエステル化するか、式Ｉの化合物を、
    その薬学的に許容できる酸付加塩に転換するかあるいは
    光学的活性化合物を、その光学的に活性な異性体に変化
    させることからなる、請求項１記載の誘導体の製造方
    法。
13. 【請求項１３】式 【化１４】 （式中、Ｒ⁵ が水素原子であってはならない以外は、Ｒ
    ¹ 〜Ｒ⁵ 、Ｘ、Ａｒおよび点線は請求項１記載の意味を
    有し、そしてｈａｌはハロゲンである）の化合物におけ
    るピリジニウム環を、テトラヒドロピリジン環に還元
    し、次いで場合によりプロドラッグを得るために、Ｒ⁵
    が構造１ａまたは１ｂ（但し、ＶはＮＨであるかあるい
    はＶ¹ はＮＨＲ¹⁰であるかあるいはＵ¹ はＮＨである）
    である式Ｉの化合物を、アシル化剤でアシル化するかあ
    るいは式Ｉの化合物におけるヒドロキシ基をエステル化
    するか、式Ｉの化合物を、その薬学的に許容できる酸付
    加塩に転換するかあるいは光学的活性化合物を、その光
    学的に活性な異性体に変化させることからなる、請求項
    １記載の誘導体の製造方法。
14. 【請求項１４】請求項１３に記載した式ＶＩＩＩの化合
    物におけるピリジニウム環または式ＸＩＶ 【化１５】 の化合物のピリジル環を、ピペリジン環に還元し、次い
    で場合によりプロドラッグを得るために、Ｒ⁵ が構造１
    ａまたは１ｂ（但し、ＶはＮＨであるかあるいはＶ¹ は
    ＮＨＲ¹⁰であるかあるいはＵ¹ はＮＨである）である式
    Ｉの化合物を、アシル化剤でアシル化するかあるいは式
    Ｉの化合物におけるヒドロキシ基をエステル化するか、
    式Ｉの化合物を、その薬学的に許容できる酸付加塩に転
    換するかあるいは光学的活性化合物を、その光学的に活
    性な異性体に変化させることからなる、請求項１記載の
    誘導体の製造方法。
15. 【請求項１５】式： 【化１６】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび点線は請求項
    １記載の意味を有し、Ｒ¹⁶はハロゲン原子、低級アルキ
    ル基または低級アルコキシ基である）の化合物のカルボ
    ニル基を還元し、次いで場合によりプロドラッグを得る
    ために、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ基をエステル
    化するか、式Ｉの化合物を、その薬学的に許容できる酸
    付加塩に転換するかあるいは光学的活性化合物を、その
    光学的に活性な異性体に変化させることからなる、請求
    項１記載の誘導体の製造方法。
16. 【請求項１６】式 【化１７】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ⁸ 、ｎおよび点
    線は請求項１記載の意味を有する）のアミノアルキル誘
    導体を、アシル化剤、例えばカルボン酸ハロゲン化物、
    無水物、混合無水物、またはカルバミルまたはチオカル
    バミルクロライド、イソシアネート、イソチオシアネー
    トまたは置換クロロホルマートでアシル化し、次いで場
    合によりプロドラッグを得るために、式Ｉの化合物にお
    けるヒドロキシ基をエステル化するか、式Ｉの化合物
    を、その薬学的に許容できる酸付加塩に転換するかある
    いは光学的活性化合物を、その光学的に活性な異性体に
    変化させることからなる、請求項１記載の誘導体の製造
    方法。
17. 【請求項１７】式： 【化１８】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび点
    線は請求項１記載の意味を有し、ｍは２または３であ
    る）の中間体エチレンまたはプロピレンジアミン誘導体
    をホスホゲン、チオホスホゲンまたはカルボンジサルフ
    ァイドで閉環反応して構造１ａの置換基を形成させ、次
    いで場合によりプロドラッグを得るために、Ｒ⁵ が構造
    １ａ（但し、ＶはＮＨであるかあるいはＶ¹ はＮＨＲ¹⁰
    であるかあるいはＵ¹ はＮＨである）である式Ｉの化合
    物を、アシル化剤でアシル化するかあるいは式Ｉの化合
    物におけるヒドロキシ基をエステル化するか、式Ｉの化
    合物を、その薬学的に許容できる酸付加塩に転換するか
    あるいは光学的活性化合物を、その光学的に活性な異性
    体に変化させることからなる、請求項１記載の誘導体の
    製造方法。
18. 【請求項１８】式： 【化１９】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび点線は請求項
    １記載の意味を有し、Ｒ¹⁷は水素原子または低級アルキ
    ル基であり、そしてｐは１、２または３である）のカル
    ボン酸またはカルボン酸誘導体を還元し、次いで場合に
    よりプロドラッグを得るために、Ｒ⁵ が構造１ａまたは
    １ｂ（但し、ＶはＮＨであるかあるいはＶ¹ はＮＨＲ¹⁰
    であるかあるいはＵ¹ はＮＨである）である式Ｉの化合
    物を、アシル化剤でアシル化するかあるいは式Ｉの化合
    物におけるヒドロキシ基をエステル化するか、式Ｉの化
    合物を、その薬学的に許容できる酸付加塩に転換するか
    あるいは光学的活性化合物を、その光学的に活性な異性
    体に変化させることからなる、請求項１の誘導体の製造
    方法。