JP2002513018A - セロトニン作動薬 - Google Patents
セロトニン作動薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(１)：
【化１】
［式中、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される；Ｒ 2は、出現するごとにＨまたは一緒になって＝Ｏ；Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは(ＣＨ2)nＡｒから選択され、該アルキルおよびＡｒ基は、所望により、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＨ、-ＯＲ3、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-Ｓ-Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは-ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい；ｎは０、１または２から選択される；ＸはＣＨまたはＣＨ2；Ｒ2はＨまたは一緒になって＝Ｏ；Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、これらの化合物をセロトニン摂取の阻害およびＣＮＳ障害(うつ病を含む)の治療に利用する方法および医薬組成物を提供する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本願は、米国特許法施行規則１.５３(ｃ)(２)(ｉ)に基いて提出された請願書
に従って、1998年4月29日付で出願された米国特許出願第09/069,041号から変更
された米国仮出願第60/100,434号の利益を主張する。
に従って、1998年4月29日付で出願された米国特許出願第09/069,041号から変更
された米国仮出願第60/100,434号の利益を主張する。
【０００２】 本発明は、新規なインドリル誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医
薬組成物およびそれらの治療での使用に関する。かかる新規化合物は、セロトニ
ン摂取を阻害するそれらの能力により、中枢神経系障害(特に、うつ病)の治療に
有用である。
薬組成物およびそれらの治療での使用に関する。かかる新規化合物は、セロトニ
ン摂取を阻害するそれらの能力により、中枢神経系障害(特に、うつ病)の治療に
有用である。
【０００３】 （背景技術） うつ病は、減少したセロトニン放出に関連すると考えられる精神医学的な状態
である。たいていの抗うつ薬は、セロトニンの効果を、その活性の終結を神経末
端への再摂取を通じて阻害することにより強化する。
である。たいていの抗うつ薬は、セロトニンの効果を、その活性の終結を神経末
端への再摂取を通じて阻害することにより強化する。
【０００４】 米国特許第5,565,447号(ホルナー(Forner)ら)は、偏頭痛および他の状態を治
療するのに有用なインドール誘導体を教示している。ここで、インドール核は、
３位において式-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ1Ｒ2［式中、Ｒ1およびＲ2は水素またはアル
キル基から選択される］で示される置換基で置換され、かつ５位において式-Ｃ
Ｈ2-ＳＯ2-Ｚ［式中、Ｚは、
療するのに有用なインドール誘導体を教示している。ここで、インドール核は、
３位において式-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ1Ｒ2［式中、Ｒ1およびＲ2は水素またはアル
キル基から選択される］で示される置換基で置換され、かつ５位において式-Ｃ
Ｈ2-ＳＯ2-Ｚ［式中、Ｚは、
【０００５】
【化２】
【０００６】 ［式中、ｎは４、５または６；Ｒ3はＨまたはアルキル；Ｒ4はアルキル、メトキ
シ、ベンジルまたはＲ5ＮＨＣＯ；ならびに、Ｒ5およびＲ6はアルキル基］ から選択される環を表す］で示される置換基で置換されている。
シ、ベンジルまたはＲ5ＮＨＣＯ；ならびに、Ｒ5およびＲ6はアルキル基］ から選択される環を表す］で示される置換基で置換されている。
【０００７】 米国特許第5,607,960(ウィシズ(Wythes))は、５-ヒドロキシトリプタミン受容
体に対して選択的作動薬として作用し、偏頭痛および関連する疾患(例えば、群
発性頭痛、慢性発作性偏頭痛、および血管障害に関連する頭痛)を治療するのに
有用である付加的な３,５-二置換インドール化合物を教示している。
体に対して選択的作動薬として作用し、偏頭痛および関連する疾患(例えば、群
発性頭痛、慢性発作性偏頭痛、および血管障害に関連する頭痛)を治療するのに
有用である付加的な３,５-二置換インドール化合物を教示している。
【０００８】 米国特許第5,607,961号(シポリナ(Cipollina)ら)は、抗うつ薬として有用な５
-シアノ-置換インドールの３-アミノ-シクロアルカニルおよびシクロアルケニル
誘導体を教示している。
-シアノ-置換インドールの３-アミノ-シクロアルカニルおよびシクロアルケニル
誘導体を教示している。
【０００９】 米国特許第5,639,752号(マコール(Macor))は、さらに、偏頭痛および関連する
障害を治療するのに有用な３,５-二置換インドール化合物を教示している。ここ
で、インドールの３位は、式：
障害を治療するのに有用な３,５-二置換インドール化合物を教示している。ここ
で、インドールの３位は、式：
【００１０】
【化３】
【００１１】 で示される基で置換され、かつ５位において、式：
【００１２】
【化４】
【００１３】 ［式中、ＸはＯ、ＮＨまたはＳ；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはＣ、Ｎ、ＯまたはＳ
］ から選択される基で置換されている。
］ から選択される基で置換されている。
【００１４】 米国特許第5,639,772号(ハンマーバーグ(Hammarberg)ら)は、５-ヒドロキシト
リプタミンに媒介される中枢神経系障害の治療に有用な３-アミノ-５-アリール-
および５-ヘテロアリールクロマンを開示している。
リプタミンに媒介される中枢神経系障害の治療に有用な３-アミノ-５-アリール-
および５-ヘテロアリールクロマンを開示している。
【００１５】 （発明の開示） 本発明の化合物は、一般式(１)：
【００１６】
【化５】
【００１７】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、-ＯＨ、-ＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される； Ｒ2は、出現するごとにＨまたは一緒になって＝Ｏ； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは(ＣＨ2)nＡｒから選
択され、該アルキルおよびＡｒ基は、所望により、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、-ＯＨ、-ＯＲ3、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-Ｓ-
Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは-ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていても
よい； ｎは、０、１または２から選択される整数； Ｘは、ＣＨまたはＣＨ2； Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール部分であり、各
々は、所望により、-ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＨ、-ＯＲ3、Ｃ1-Ｃ6アル
キル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-Ｓ-Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは-ＮＨ2
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。
択され、該アルキルおよびＡｒ基は、所望により、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、-ＯＨ、-ＯＲ3、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-Ｓ-
Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは-ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていても
よい； ｎは、０、１または２から選択される整数； Ｘは、ＣＨまたはＣＨ2； Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール部分であり、各
々は、所望により、-ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＨ、-ＯＲ3、Ｃ1-Ｃ6アル
キル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-Ｓ-Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは-ＮＨ2
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。
【００１８】 ここで、Ａｒと呼ばれる好ましいアリールおよびヘテロアリール基としては、
フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニ
ル、ピロリル、インドリル、ナフチル、ベンゾジオキサニルまたはキノリルが挙
げられる。より好ましいＡｒ基としては、フェニル、ピリジニル、フリルおよび
ナフチル部分が挙げられ、所望により置換されていてもよい。
フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニ
ル、ピロリル、インドリル、ナフチル、ベンゾジオキサニルまたはキノリルが挙
げられる。より好ましいＡｒ基としては、フェニル、ピリジニル、フリルおよび
ナフチル部分が挙げられ、所望により置換されていてもよい。
【００１９】 医薬上許容される塩は、上記の一般式で示される化合物および医薬上許容され
る無機酸(例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、酢酸、乳酸またはメタンスルホン酸)から形成することができる酸付
加塩である。
る無機酸(例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、酢酸、乳酸またはメタンスルホン酸)から形成することができる酸付
加塩である。
【００２０】 本発明の化合物は、従来の方法を用いて製造すればよい。例えば、適当に置換
されたインドール(Ａ)を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、ク
ロロメチルアミド(Ｂ)とカップリングさせることができる。このように製造され
たアミドを用いて、医薬上許容される塩を形成することができ、また、所望によ
り、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物還元剤を用いて、アミンに還元
してもよい。
されたインドール(Ａ)を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、ク
ロロメチルアミド(Ｂ)とカップリングさせることができる。このように製造され
たアミドを用いて、医薬上許容される塩を形成することができ、また、所望によ
り、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物還元剤を用いて、アミンに還元
してもよい。
【００２１】
【化６】
【００２２】 適当に置換された３-(４-ピペリジニル)インドールおよび３-(４-テトラヒド
ロピリジニル)インドールの製造は、公知の従来法により達成することができる
。例えば、所望により置換されていてもよいインドール(Ｄ)を４-ピペリドン(Ｅ
)と反応させて、３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(Ｆ)を得る。標準
的な接触還元法を用いて、これを還元して、３-(４-ピペリジニル)インドール(
Ｇ)を得ることができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-1
310；ジェイ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；ジェイ・バーグマン(
J. Bergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heter
ocyclic. Chem.),1970,1071-1076；およびジェイ・グイラウメ(J. Guillaume)ら
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Eur. J. Med
. Chem.),1987,22(1),33-34に記載されている。
ロピリジニル)インドールの製造は、公知の従来法により達成することができる
。例えば、所望により置換されていてもよいインドール(Ｄ)を４-ピペリドン(Ｅ
)と反応させて、３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(Ｆ)を得る。標準
的な接触還元法を用いて、これを還元して、３-(４-ピペリジニル)インドール(
Ｇ)を得ることができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-1
310；ジェイ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；ジェイ・バーグマン(
J. Bergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heter
ocyclic. Chem.),1970,1071-1076；およびジェイ・グイラウメ(J. Guillaume)ら
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Eur. J. Med
. Chem.),1987,22(1),33-34に記載されている。
【００２３】
【化７】
【００２４】 適当に置換された３-(４-ピペリジニルメチル)インドール(Ｈ)および３-(４-
テトラヒドロピリジニルメチル)インドール(Ｉ)の製造も、公知の従来法により
達成することができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-131
0；ジェイ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；およびジェイ・バーグ
マン(J. Bergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J.
Heterocyclic. Chem.),1970,1071-1076に記載されている。
テトラヒドロピリジニルメチル)インドール(Ｉ)の製造も、公知の従来法により
達成することができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-131
0；ジェイ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；およびジェイ・バーグ
マン(J. Bergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J.
Heterocyclic. Chem.),1970,1071-1076に記載されている。
【００２５】
【化８】
【００２６】 本発明の化合物は、非常に高い親和性で、セトロニントランスポーターに対す
るパロキセチン(paroxetine)の結合を阻害し、その結果として、抗うつ薬および
不安緩解薬および認識強化薬として、中枢神経系障害(例えば、うつ病、不安、
睡眠障害、性的機能不全、アルコールやコカインに対する嗜癖、認識強化および
関連する問題)の治療に有用であり、また、認識強化またはその減少阻害に有用
である。加えて、本発明の化合物は、セロトニン-１受容体(５-ＨＴ1)の作動薬
または拮抗薬と併用して、これらの化合物の生物学的性質を補助または強化して
もよい。かかる組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、肥
満および偏頭痛の治療に加えて、上記した５-ＨＴ1に関連する障害に有用である
。本発明は、これら疾患の各々を治療する方法、それを必要とする哺乳動物に医
薬上有効量の本発明の１種またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することからなる方法を包含する。
るパロキセチン(paroxetine)の結合を阻害し、その結果として、抗うつ薬および
不安緩解薬および認識強化薬として、中枢神経系障害(例えば、うつ病、不安、
睡眠障害、性的機能不全、アルコールやコカインに対する嗜癖、認識強化および
関連する問題)の治療に有用であり、また、認識強化またはその減少阻害に有用
である。加えて、本発明の化合物は、セロトニン-１受容体(５-ＨＴ1)の作動薬
または拮抗薬と併用して、これらの化合物の生物学的性質を補助または強化して
もよい。かかる組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、肥
満および偏頭痛の治療に加えて、上記した５-ＨＴ1に関連する障害に有用である
。本発明は、これら疾患の各々を治療する方法、それを必要とする哺乳動物に医
薬上有効量の本発明の１種またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することからなる方法を包含する。
【００２７】 特定の精神病の治療に用いるべき治療上有効な用量は、担当の医師が主観的に
決定しなければならないと理解される。関係する変数としては、特定の精神病ま
たは不安の状態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
セロトニン再摂取に関連するか、あるいは影響を受ける状態を治療する本発明の
新規な方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合
物またはその非毒性の医薬上許容される付加塩を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、あるいは、皮膚および粘膜に対して局
所的に投与すればよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、および治
療される状態に依存する。経口投与に用いうる有効な用量は、０.０１〜１００
０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与に用いう
る有効量は、０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである
。
決定しなければならないと理解される。関係する変数としては、特定の精神病ま
たは不安の状態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
セロトニン再摂取に関連するか、あるいは影響を受ける状態を治療する本発明の
新規な方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合
物またはその非毒性の医薬上許容される付加塩を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、あるいは、皮膚および粘膜に対して局
所的に投与すればよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、および治
療される状態に依存する。経口投与に用いうる有効な用量は、０.０１〜１００
０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与に用いう
る有効量は、０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである
。
【００２８】 本発明は、また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と１種または
それ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を包含す
る。
それ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を包含す
る。
【００２９】 適用可能な固形担体または賦形剤としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁
化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しう
る１種またはそれ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散
剤の場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効
成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよび
イオン交換樹脂が挙げられる。
化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しう
る１種またはそれ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散
剤の場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効
成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよび
イオン交換樹脂が挙げられる。
【００３０】 液状担体は、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を
製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁
することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透度調節剤な
どの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用
の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する
)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含
む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が
挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経
口投与用の無菌液状形態の組成物に用いられる。
製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁
することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透度調節剤な
どの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用
の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する
)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含
む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が
挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経
口投与用の無菌液状形態の組成物に用いられる。
【００３１】 無菌の溶液剤または懸濁液剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹
腔内または皮下注射により利用することができる。無菌の溶液剤は、静脈内に投
与することもできる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであっ
てもよい。
腔内または皮下注射により利用することができる。無菌の溶液剤は、静脈内に投
与することもできる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであっ
てもよい。
【００３２】 好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤で
ある。かかる形態では、当該組成物は適当量の有効成分を含有する単位用量に細
分されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル剤、
アンプル剤、充填済シリンジまたは液体含有小袋とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成
物を適当数だけ包装形態とすることもできる。
ある。かかる形態では、当該組成物は適当量の有効成分を含有する単位用量に細
分されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル剤、
アンプル剤、充填済シリンジまたは液体含有小袋とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成
物を適当数だけ包装形態とすることもできる。
【００３３】 セロトニントランスポーターに対する薬物の親和性は、ラット皮質膜から特異
的に結合した3Ｈ-パロキセチン結合を置換する薬剤の能力を評価することにより
測定した。この方法は、チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロ
ファーマコロジー(Neurophamacol.),32:737-743(1993)］の変法である。非特異
的な結合は、フルオキセチンを用いて測定した。このアッセイを用いて、一連の
標準的なセロトニン摂取阻害薬について、下記のＫｉを求めた。
的に結合した3Ｈ-パロキセチン結合を置換する薬剤の能力を評価することにより
測定した。この方法は、チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロ
ファーマコロジー(Neurophamacol.),32:737-743(1993)］の変法である。非特異
的な結合は、フルオキセチンを用いて測定した。このアッセイを用いて、一連の
標準的なセロトニン摂取阻害薬について、下記のＫｉを求めた。
【００３４】 セロトニントランスポーターに対する薬物の親和性を評価するための3Ｈ-パロ キセチン結合 チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロファーマコロジー(Neu
rophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロトニントラ
ンスポーターに対する化合物の親和性を測定した。簡単に説明すると、雄Ｓ.Ｄ.
ラットから調製された前頭皮質膜を3Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と共に２５℃
で６０分間インキュベートした。すべてのチューブには、また、賦形剤、試験化
合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な結合を規定する飽和濃度のフルオキセ
チン(１０μＭ)のいずれかが含まれていた。氷冷トリス緩衝液を加えることによ
り、すべての反応を停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾過装置を用いて
急いで濾過して、遊離3Ｈ-パロキセチンから結合物を分離する。結合物の放射活
性は、ウォラック(Wallac)１２０５ベータプレート(Beta PlateR)カウンターを
用いて定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ50値を求めた。これは、チェン
(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法［バイオケミカル・ファーマコロジー(B
iochem. Pharmacol.),22:3099(1973)］を用いて、Ｋｉ値に変換した；Ｋｉ＝Ｉ
Ｃ50/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。
rophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロトニントラ
ンスポーターに対する化合物の親和性を測定した。簡単に説明すると、雄Ｓ.Ｄ.
ラットから調製された前頭皮質膜を3Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と共に２５℃
で６０分間インキュベートした。すべてのチューブには、また、賦形剤、試験化
合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な結合を規定する飽和濃度のフルオキセ
チン(１０μＭ)のいずれかが含まれていた。氷冷トリス緩衝液を加えることによ
り、すべての反応を停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾過装置を用いて
急いで濾過して、遊離3Ｈ-パロキセチンから結合物を分離する。結合物の放射活
性は、ウォラック(Wallac)１２０５ベータプレート(Beta PlateR)カウンターを
用いて定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ50値を求めた。これは、チェン
(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法［バイオケミカル・ファーマコロジー(B
iochem. Pharmacol.),22:3099(1973)］を用いて、Ｋｉ値に変換した；Ｋｉ＝Ｉ
Ｃ50/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。
【００３５】 化合物 [3Ｈ]-パロキセチン結合の阻害 Ｋｉ(ｎＭ) クロミプラミン(Clomipramine) ０.１８ フルオキセチン(Fluoxetine) ４.４２ イミプラミン(Imipramine) １７.６ ジメリジン(Zimelidine) ７６.７
【００３６】 この標準的な実験的試験法における式１で示される化合物の数多くの実施例に
ついての結果を以下に示す。
ついての結果を以下に示す。
【００３７】 化合物 [3Ｈ]-パロキセチン結合の阻害 Ｋｉ(ｎＭ) 実施例１ ０.０９ 実施例２ ２.７２
【００３８】 以下の非限定的な特定の実施例は、式１で示される化合物を製造するのに用い
うる合成法を例示するために包含される。これらの実施例において、すべての化
学薬品および中間体は、市販品を利用可能であるか、あるいは文献に見出される
標準的な方法により製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に
公知である。
うる合成法を例示するために包含される。これらの実施例において、すべての化
学薬品および中間体は、市販品を利用可能であるか、あるいは文献に見出される
標準的な方法により製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に
公知である。
【００３９】 実施例１ ２-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル] -Ｎ-ピリジン-２-イル-アセトアミド 粉砕した炭酸カリウムを、ＤＭＦ５０ｍＬ中における４-(５-フルオロ-１Ｈ-
インドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.５８ｇ、２.５ミリモル)および２-(
２-クロロアセトアミド)ピリジン(０.４３ｇ、２.５ミリモル)の混合物に加えた
。得られた溶液を８０℃で１５時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水
とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーに付した。かくして、必要な化合物を白色の固形物(０.８
４ｇ、９２％、２.３ミリモル)として得た。遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶
解し、フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性
固体を得た。これをさらにエタノールから再結晶して、表題化合物をそのフマル
酸塩として得た。 融点１９４℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.６７Ｃ2Ｈ6Ｏとして)
： 計算値：Ｃ，６４.２０；Ｈ，６.４２；Ｎ，１２.３０ 実測値：Ｃ，６４.２４；Ｈ，６.３８；Ｎ，１２.０２。
インドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.５８ｇ、２.５ミリモル)および２-(
２-クロロアセトアミド)ピリジン(０.４３ｇ、２.５ミリモル)の混合物に加えた
。得られた溶液を８０℃で１５時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水
とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーに付した。かくして、必要な化合物を白色の固形物(０.８
４ｇ、９２％、２.３ミリモル)として得た。遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶
解し、フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性
固体を得た。これをさらにエタノールから再結晶して、表題化合物をそのフマル
酸塩として得た。 融点１９４℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.６７Ｃ2Ｈ6Ｏとして)
： 計算値：Ｃ，６４.２０；Ｈ，６.４２；Ｎ，１２.３０ 実測値：Ｃ，６４.２４；Ｈ，６.３８；Ｎ，１２.０２。
【００４０】 実施例２ {２-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル ]-エチル}-ピリジン-２-イル-アミン 乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)中における水素化リチウムアルミニウム(０.２１ｇ、５
.５ミリモル)を窒素雰囲気下で３ツ口フラスコに入れた。２-[４-(５-フルオロ-
１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル]-Ｎ-ピリジン-２-イル-
アセトアミド(０.４ｇ、１.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、得られ
た溶液を０℃で上記の攪拌懸濁液に徐々に滴下した。次いで、この混合物を穏や
かに加熱還流し、１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、０℃でＴＨＦ
および水の１：１混合物５ｍＬを加えることにより、過剰の水素化物を分解した
。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍＬを加えて、水酸化アルミニウムの沈殿を凝集さ
せながら、攪拌を続けた。この混合物を濾過し、塩化メチレンの２５％イソプロ
パノール溶液で洗浄し、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチルの５％メタノール溶
液を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、期待さ
れた生成物０.２６ｇ(６７％、０.７ミリモル)を油状の液体として得た。遊離塩
基をエタノール１０ｍＬに溶解し、ＨＣｌの１Ｍエーテル溶液１.４ｍＬ(１.４
ミリモル、遊離塩基の２当量)で処理して、白色の固形物を得た。これをさらに
エタノールから再結晶して、表題化合物を得た。 融点２２３〜２２４℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ25ＦＮ4・２ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.６７；Ｈ，６.４５；Ｎ，１３.０３ 実測値：Ｃ，５８.７７；Ｈ，６.３９；Ｎ，１２.６０。
.５ミリモル)を窒素雰囲気下で３ツ口フラスコに入れた。２-[４-(５-フルオロ-
１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル]-Ｎ-ピリジン-２-イル-
アセトアミド(０.４ｇ、１.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、得られ
た溶液を０℃で上記の攪拌懸濁液に徐々に滴下した。次いで、この混合物を穏や
かに加熱還流し、１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、０℃でＴＨＦ
および水の１：１混合物５ｍＬを加えることにより、過剰の水素化物を分解した
。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍＬを加えて、水酸化アルミニウムの沈殿を凝集さ
せながら、攪拌を続けた。この混合物を濾過し、塩化メチレンの２５％イソプロ
パノール溶液で洗浄し、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチルの５％メタノール溶
液を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、期待さ
れた生成物０.２６ｇ(６７％、０.７ミリモル)を油状の液体として得た。遊離塩
基をエタノール１０ｍＬに溶解し、ＨＣｌの１Ｍエーテル溶液１.４ｍＬ(１.４
ミリモル、遊離塩基の２当量)で処理して、白色の固形物を得た。これをさらに
エタノールから再結晶して、表題化合物を得た。 融点２２３〜２２４℃。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ25ＦＮ4・２ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.６７；Ｈ，６.４５；Ｎ，１３.０３ 実測値：Ｃ，５８.７７；Ｈ，６.３９；Ｎ，１２.６０。
【００４１】 実施例３ ２-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-Ｎ-ピリジン-２-イ ル-アセトアミド ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中における４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ピ
ペリジン(１ｇ、５.０ミリモル)、２-(２-クロロアセトアミド)ピリジン(０.９
３ｇ、５.５ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６４ｇ、５ミリモ
ル)の溶液を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間攪拌した。この溶液を室温に冷却
し、水(１００ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(４×６０ｍＬ)に抽出した。合
わせた有機溶液を水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、真空中で濃縮して、粗生成物１.３５ｇを得た。これを、酢酸エチルを溶
離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製した。こうして得
られた生成物を１当量の１Ｎ-ＨＣｌで処理して、表題化合物を淡黄褐色の固形
物して得た。 融点１６１℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.７７；Ｈ，６.４８；Ｎ，１４.４１ 実測値：Ｃ，６１.４８；Ｈ，６.０６；Ｎ，１４.２９。
ペリジン(１ｇ、５.０ミリモル)、２-(２-クロロアセトアミド)ピリジン(０.９
３ｇ、５.５ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６４ｇ、５ミリモ
ル)の溶液を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間攪拌した。この溶液を室温に冷却
し、水(１００ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(４×６０ｍＬ)に抽出した。合
わせた有機溶液を水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、真空中で濃縮して、粗生成物１.３５ｇを得た。これを、酢酸エチルを溶
離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製した。こうして得
られた生成物を１当量の１Ｎ-ＨＣｌで処理して、表題化合物を淡黄褐色の固形
物して得た。 融点１６１℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.７７；Ｈ，６.４８；Ｎ，１４.４１ 実測値：Ｃ，６１.４８；Ｈ，６.０６；Ｎ，１４.２９。
【００４２】 実施例４ ２-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１ -イル] -Ｎ-ピリジン-２-イル-アセトアミド ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中における４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-
３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン(１.９８ｇ、１０.０ミリモル)、２-(２-クロロ
アセトアミド)ピリジン(１.８３ｇ、１１.０ミリモル)およびジイソプロピルエ
チルアミン(１.２９ｇ、１０ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下、７０℃で１６時
間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水(１００ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エ
チル(４×１００ｍＬ)に抽出した。合わせた有機溶液を水(２×５０ｍＬ)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物３
.２ｇを得た。これを、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーで精製した。こうして得られた生成物のエタノール溶液を０.５
当量のフマル酸で処理して、表題化合物の塩を黄色の固形物して得た。 融点１７４℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６７.６８；Ｈ，５.６８；Ｎ，１４.３５ 実測値：Ｃ，６７.４６；Ｈ，５.６３；Ｎ，１４.６８。
３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン(１.９８ｇ、１０.０ミリモル)、２-(２-クロロ
アセトアミド)ピリジン(１.８３ｇ、１１.０ミリモル)およびジイソプロピルエ
チルアミン(１.２９ｇ、１０ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下、７０℃で１６時
間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水(１００ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エ
チル(４×１００ｍＬ)に抽出した。合わせた有機溶液を水(２×５０ｍＬ)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物３
.２ｇを得た。これを、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーで精製した。こうして得られた生成物のエタノール溶液を０.５
当量のフマル酸で処理して、表題化合物の塩を黄色の固形物して得た。 融点１７４℃。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６７.６８；Ｈ，５.６８；Ｎ，１４.３５ 実測値：Ｃ，６７.４６；Ｈ，５.６３；Ｎ，１４.６８。
【００４３】 実施例５ ２-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル] -Ｎ-２,６-ジメチルフェニルアセトアミド 表題化合物は、粉砕された炭酸カリウムをＤＭＦ５０ｍＬ中における４-(５-
フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.５８ｇ、２.５ミリモ
ル)およびＮ-クロロアセチル-２,６-ジメチルアニリン(０.４９ｇ、２５ミリモ
ル)の混合物に加えることにより製造される。次いで、得られた溶液を７５℃で
１５時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。油状の残渣
を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付
す。かくして、必要な化合物を白色の固形物(０.８１ｇ、８６％)として得る。
次いで、遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶解し、フマル酸の０.２５Ｍエタノ
ール溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性固体を得る。これをさらにエタノー
ルから再結晶して、表題化合物をそのフマル酸塩として得る。
フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.５８ｇ、２.５ミリモ
ル)およびＮ-クロロアセチル-２,６-ジメチルアニリン(０.４９ｇ、２５ミリモ
ル)の混合物に加えることにより製造される。次いで、得られた溶液を７５℃で
１５時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。油状の残渣
を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付
す。かくして、必要な化合物を白色の固形物(０.８１ｇ、８６％)として得る。
次いで、遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶解し、フマル酸の０.２５Ｍエタノ
ール溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性固体を得る。これをさらにエタノー
ルから再結晶して、表題化合物をそのフマル酸塩として得る。
【００４４】 実施例６ ２-[４-(２-メチル- ５-フルオロ-１Ｈ-インドール -３-イルメチル)-ピペリジ
ン-１-イル]-Ｎ-２-ニトロフェニルアセトアミド 表題化合物は、粉砕された炭酸カリウムをＤＭＦ５０ｍＬ中における４-(２-
メチル-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.５９ｇ、
２.５ミリモル)およびα-クロロ-２-ニトロアセトアニリド(０.５４ｇ、２.５ミ
リモル)の混合物に加えることにより製造される。次いで、得られた溶液を８０
℃で１６時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水とに分配する。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。油状の
残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
に付す。かくして、必要な化合物を明るい黄色の固形物(０.８７ｇ、８８％)と
して得る。次いで、遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶解し、フマル酸の０.２
５Ｍエタノール溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性固体を得る。これをさら
にエタノールから再結晶して、表題化合物をそのフマル酸塩として得る。
ン-１-イル]-Ｎ-２-ニトロフェニルアセトアミド 表題化合物は、粉砕された炭酸カリウムをＤＭＦ５０ｍＬ中における４-(２-
メチル-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.５９ｇ、
２.５ミリモル)およびα-クロロ-２-ニトロアセトアニリド(０.５４ｇ、２.５ミ
リモル)の混合物に加えることにより製造される。次いで、得られた溶液を８０
℃で１６時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水とに分配する。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。油状の
残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
に付す。かくして、必要な化合物を明るい黄色の固形物(０.８７ｇ、８８％)と
して得る。次いで、遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶解し、フマル酸の０.２
５Ｍエタノール溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性固体を得る。これをさら
にエタノールから再結晶して、表題化合物をそのフマル酸塩として得る。
【００４５】 実施例７ {２-[４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル ]-エチル}-(４-フルオロフェニル )-アミン 乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)中における水素化リチウムアルミニウム(０.２１ｇ、５
.５ミリモル)を窒素雰囲気下で３ツ口フラスコに入れる。２-[４-(５-メトキシ-
１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル]-Ｎ-(４-フルオロフェニ
ル)-アセトアミド(０.５ｇ、１.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、得
られた溶液を０℃で上記の攪拌懸濁液に徐々に滴下する。次いで、この混合物を
穏やかに加熱還流し、１５時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、０℃でＴ
ＨＦおよび水の１：１混合物５ｍＬを加えることにより、過剰の水素化物を分解
する。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍＬを加えて、水酸化アルミニウムの沈殿を凝
集させながら、攪拌を続ける。この混合物を濾過し、塩化メチレンの２５％イソ
プロパノール溶液で洗浄し、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチルの５％メタノー
ル溶液を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、期
待された生成物０.３３ｇ(６８％、０.８６ミリモル)を油状の液体として得る。
遊離塩基をエタノール１０ｍＬに溶解し、ＨＣｌの１Ｍエーテル溶液１.４ｍＬ(
１.７ミリモル)で処理して、白色の固形物を得る。これをさらにエタノールから
再結晶して、表題化合物を得る。
.５ミリモル)を窒素雰囲気下で３ツ口フラスコに入れる。２-[４-(５-メトキシ-
１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-イル]-Ｎ-(４-フルオロフェニ
ル)-アセトアミド(０.５ｇ、１.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、得
られた溶液を０℃で上記の攪拌懸濁液に徐々に滴下する。次いで、この混合物を
穏やかに加熱還流し、１５時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、０℃でＴ
ＨＦおよび水の１：１混合物５ｍＬを加えることにより、過剰の水素化物を分解
する。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍＬを加えて、水酸化アルミニウムの沈殿を凝
集させながら、攪拌を続ける。この混合物を濾過し、塩化メチレンの２５％イソ
プロパノール溶液で洗浄し、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチルの５％メタノー
ル溶液を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、期
待された生成物０.３３ｇ(６８％、０.８６ミリモル)を油状の液体として得る。
遊離塩基をエタノール１０ｍＬに溶解し、ＨＣｌの１Ｍエーテル溶液１.４ｍＬ(
１.７ミリモル)で処理して、白色の固形物を得る。これをさらにエタノールから
再結晶して、表題化合物を得る。
【００４６】 実施例８ ２-[４-(１-メチル- ５-メトキシインドール-３-イルメチル)-ピペリジン-１-
イル]-Ｎ-２,６-ジクロロフェニルアセトアミド 表題化合物は、粉砕された炭酸カリウムをＤＭＦ５０ｍＬ中における４-(１-
メチル-５-メトキシインドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.６１ｇ、２.５ミ
リモル)および２-クロロ-Ｎ-(２,６-ジクロロフェニル)アセトアミド(０.５９ｇ
、２.５ミリモル)の混合物に加えることにより製造される。得られた溶液を７５
℃で１４時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水とに分配する。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。油状の
残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
に付す。かくして、必要な化合物を白色の固形物(０.９２ｇ、８２％)として得
る。遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶解し、フマル酸の０.２５Ｍエタノール
溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性固体を得る。これをさらにエタノールか
ら再結晶して、表題化合物をそのフマル酸塩として得る。
イル]-Ｎ-２,６-ジクロロフェニルアセトアミド 表題化合物は、粉砕された炭酸カリウムをＤＭＦ５０ｍＬ中における４-(１-
メチル-５-メトキシインドール-３-イルメチル)ピペリジン(０.６１ｇ、２.５ミ
リモル)および２-クロロ-Ｎ-(２,６-ジクロロフェニル)アセトアミド(０.５９ｇ
、２.５ミリモル)の混合物に加えることにより製造される。得られた溶液を７５
℃で１４時間加熱し、冷却した混合物を塩化メチレンと水とに分配する。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。油状の
残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
に付す。かくして、必要な化合物を白色の固形物(０.９２ｇ、８２％)として得
る。遊離塩基をエタノール２０ｍＬに溶解し、フマル酸の０.２５Ｍエタノール
溶液１０ｍＬで処理して、白色の結晶性固体を得る。これをさらにエタノールか
ら再結晶して、表題化合物をそのフマル酸塩として得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ヤン・ヒー・カン アメリカ合衆国08691ニュージャージー州 ロビンズビル、アンドーバー・プレイス 324番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 CC10 CC11 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA12 ZA16 ZA18 ZC14
Claims (16)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される； Ｒ2は、出現するごとにＨまたは一緒になって＝Ｏ； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは(ＣＨ2)nＡｒから選
択され、該アルキルおよびＡｒ基は、所望により、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、-ＯＨ、-ＯＲ3、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-Ｓ-
Ｃ1-Ｃ6アルキルまたは-ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていても
よい； ｎは、０、１または２から選択される； Ｘは、ＣＨまたはＣＨ2； Ｒ2は、Ｈまたは一緒になって＝Ｏ； Ａｒは、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリ
ル、チエニル、ピロリル、インドリル、ナフチル、ベンゾジオキサニルまたはキ
ノリルであり、各々は、所望により、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＨ、-Ｏ
Ｒ3、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-Ｓ-Ｃ1-Ｃ6アル
キルまたは-ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 ２-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピ
ペリジン-１-イル]-Ｎ-ピリジン-２-イル-アセトアミドである請求項１記載の化
合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 {２-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピ
ペリジン-１-イル]-エチル}-ピリジン-２-イル-アミンである請求項１記載の化
合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 ２-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-
Ｎ-ピリジン-２-イル-アセトアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬
上許容される塩。 - 【請求項５】 ２-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-
ピペリジン-１-イル]-Ｎ-ピリジン-２-イル-アセトアミドである請求項１記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】 ２-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピ
ペリジン-１-イル]-Ｎ-(２,６-ジメチルフェニル)アセトアミドである請求項１
記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項７】 ２-[４-(２-メチル-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル
メチル)-ピペリジン-１-イル]-Ｎ-２-ニトロフェニルアセトアミドである請求項
１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 {２-[４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ピ
ペリジン-１-イル]-エチル}-(４-フルオロフェニル)-アミンである請求項１記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項９】 ２-[４-(１-メチル-５-メトキシインドール-３-イルメチル)
-ピペリジン-１-イル]-Ｎ-２,６-ジクロロフェニルアセトアミドである請求項１
記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医
薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物。 - 【請求項１１】 哺乳動物の不安またはうつ病を治療する方法であって、そ
れを必要とする哺乳動物に、不安またはうつ病を軽減するのに有効な量の請求項
１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１２】 哺乳動物の認識障害を治療する方法であって、それを必要
とする哺乳動物に、認識障害を軽減するのに有効な量の請求項１記載の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１３】 認識障害がアルツハイマー病である請求項１２記載の方法
。 - 【請求項１４】 認識障害がパーキンソン病である請求項１２記載の方法。
- 【請求項１５】 認識障害が精神分裂病である請求項１２記載の方法。
- 【請求項１６】 哺乳動物の認識強化を誘発する方法であって、それを必要
とする哺乳動物に、認識障害を軽減するのに有効な量の請求項１記載の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。
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