JP3160291B2 - 抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法 - Google Patents
抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ウイルス特性を有する置換1,3−オキサ
チオランを調製する方法、およびこれらの調製に使用す
る中間体に関する。
チオランを調製する方法、およびこれらの調製に使用す
る中間体に関する。
発明の背景 ヌクレオシド、そして特に、1,3−オキサチオランな
らびにそれらのアナログおよび誘導体は、重要なクラス
の治療薬である。例えば、多数のヌクレオシドは、レト
ロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）およびヒトＴリンパ球ウイル
ス（Ｔ−lymphotropic virus）（HTLV））に対して抗ウ
イルス活性を示す。
らびにそれらのアナログおよび誘導体は、重要なクラス
の治療薬である。例えば、多数のヌクレオシドは、レト
ロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）およびヒトＴリンパ球ウイル
ス（Ｔ−lymphotropic virus）（HTLV））に対して抗ウ
イルス活性を示す。
これまでに報告された最も強力な抗HIV化合物は、
２′,3′−ジデオキシヌクレオシド、特に、２′,3′−
ジデオキシシチジン（DDC）および３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシチミジン（AZT）である。これらの化合
物はまた、他の種類のレトロウイルス（例えば、モロニ
ーマウス白血病ウイルス）に対しても活性である。しか
しながら、臨床的には両化合物とも毒性である。
２′,3′−ジデオキシヌクレオシド、特に、２′,3′−
ジデオキシシチジン（DDC）および３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシチミジン（AZT）である。これらの化合
物はまた、他の種類のレトロウイルス（例えば、モロニ
ーマウス白血病ウイルス）に対しても活性である。しか
しながら、臨床的には両化合物とも毒性である。
２−置換−５−置換−1,3,−オキサチオランとして知
られる構造的に異なるクラスの化合物が最近になって発
見され、そして細胞毒性がなく、優れた抗ウイルス活性
および抗レトロウイルス活性を有することが判明した。
例えば、本明細書中に参考として援用される、EP 03825
26AおよびWO 91/17159を参照のこと。
られる構造的に異なるクラスの化合物が最近になって発
見され、そして細胞毒性がなく、優れた抗ウイルス活性
および抗レトロウイルス活性を有することが判明した。
例えば、本明細書中に参考として援用される、EP 03825
26AおよびWO 91/17159を参照のこと。
AIDSの発生増加および生命を脅かす性質のために、能
率的で、大規模で扱いやすく、安価で、そして容易に入
手可能な出発物質をベースとする置換1,3−オキサチオ
ランの一般的な合成スキームを開発する必要性は大き
い。従って、本発明の利点は、容易に実現可能な置換1,
3−オキサチオランの合成法を提供することである。
率的で、大規模で扱いやすく、安価で、そして容易に入
手可能な出発物質をベースとする置換1,3−オキサチオ
ランの一般的な合成スキームを開発する必要性は大き
い。従って、本発明の利点は、容易に実現可能な置換1,
3−オキサチオランの合成法を提供することである。
発明の説明 本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬
学的に受容可能な塩またはエステルを調製するために使
用され得る： ここで、R2は、プリンまたはピリミジン塩基、あるいは
それらのアナログまたは誘導体であり；そしてＺはＳ、
Ｓ＝ＯまたはSO2である。
学的に受容可能な塩またはエステルを調製するために使
用され得る： ここで、R2は、プリンまたはピリミジン塩基、あるいは
それらのアナログまたは誘導体であり；そしてＺはＳ、
Ｓ＝ＯまたはSO2である。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つのキラル中心
（式（Ｉ）中の＊で示す）を含み、従って２組の光学異
性体（すなわち、エナンチオマー）、およびラセミ混合
物を含むそれらの混合物の形態で存在することが当業者
により理解される。従って、式（Ｉ）の化合物は、シス
異性体（式（II）で表される）またはトランス異性体
（式（III）で表される）、あるいはそれらの混合物の
いずれかであり得る。シスおよびトランス異性体の各々
は、２つのエナンチオマーのうちの１つとして、または
ラセミ混合物を含むそれらの混合物として存在し得る。
このような全ての異性体、およびラセミ混合物を含むそ
れらの混合物の調製は、本発明の範囲内に含まれる。
（式（Ｉ）中の＊で示す）を含み、従って２組の光学異
性体（すなわち、エナンチオマー）、およびラセミ混合
物を含むそれらの混合物の形態で存在することが当業者
により理解される。従って、式（Ｉ）の化合物は、シス
異性体（式（II）で表される）またはトランス異性体
（式（III）で表される）、あるいはそれらの混合物の
いずれかであり得る。シスおよびトランス異性体の各々
は、２つのエナンチオマーのうちの１つとして、または
ラセミ混合物を含むそれらの混合物として存在し得る。
このような全ての異性体、およびラセミ混合物を含むそ
れらの混合物の調製は、本発明の範囲内に含まれる。
ＺがＳ＝Ｏの場合、化合物は、式（II a）および（II
b）に示されるようにさらに２つの異性体として存在す
ることがまた理解され、これらは、2,5−置換基に対し
てオキシドの酸素原子の立体配置が異なる。本発明の方
法は、さらに、このような異性体およびそれらの混合物
の調製を包含する。
b）に示されるようにさらに２つの異性体として存在す
ることがまた理解され、これらは、2,5−置換基に対し
てオキシドの酸素原子の立体配置が異なる。本発明の方
法は、さらに、このような異性体およびそれらの混合物
の調製を包含する。
プリンまたはピリミジン塩基、あるいはそれらのアナ
ログまたは誘導体であるR2は、塩基の任意の位置、好ま
しくはそれぞれN9位またはN1位で結合する。
ログまたは誘導体であるR2は、塩基の任意の位置、好ま
しくはそれぞれN9位またはN1位で結合する。
「プリンまたはピリミジン塩基」あるいはそれらのア
ナログまたは誘導体とは、天然ヌクレオシド中に見出さ
れるプリンまたはピリミジン塩基、あるいはそのような
塩基と類似するそれらのアナログ（これらの構造（原子
の種類および配置）は天然の塩基と同様であるが、天然
塩基に加えてさらなる特定の機能特性を有し得るか、ま
たは天然塩基の特定の機能特性を欠き得る）を意味す
る。このようなアナログとしては、CH2部分を窒素原子
で置換して誘導したもの（例えば、５−アザシトシンの
ような５−アザピリミジン）、またはその反対（例え
ば、７−デアザアデノシンまたは７−デアザグアノシン
のような７−デアザプリン）、あるいは両方（例えば、
７−デアザ−８−アザプリン）が挙げられる。このよう
な塩基またはアナログの誘導体とは、環置換基が組み込
まれているか、除かれているか、または当該分野に公知
の通常の置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、C1-6アルキル）により修飾されているかのいずれ
かである化合物を意味する。このようなプリンまたはピ
リミジン塩基、アナログおよび誘導体は当業者に周知で
ある。
ナログまたは誘導体とは、天然ヌクレオシド中に見出さ
れるプリンまたはピリミジン塩基、あるいはそのような
塩基と類似するそれらのアナログ（これらの構造（原子
の種類および配置）は天然の塩基と同様であるが、天然
塩基に加えてさらなる特定の機能特性を有し得るか、ま
たは天然塩基の特定の機能特性を欠き得る）を意味す
る。このようなアナログとしては、CH2部分を窒素原子
で置換して誘導したもの（例えば、５−アザシトシンの
ような５−アザピリミジン）、またはその反対（例え
ば、７−デアザアデノシンまたは７−デアザグアノシン
のような７−デアザプリン）、あるいは両方（例えば、
７−デアザ−８−アザプリン）が挙げられる。このよう
な塩基またはアナログの誘導体とは、環置換基が組み込
まれているか、除かれているか、または当該分野に公知
の通常の置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、C1-6アルキル）により修飾されているかのいずれ
かである化合物を意味する。このようなプリンまたはピ
リミジン塩基、アナログおよび誘導体は当業者に周知で
ある。
好都合には、R2基は以下から選択される： ここで： Ｘは酸素または硫黄であり;Yは酸素または硫黄であり； R3およびR4は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミ
ノ、置換または未置換のC1-6アルキルまたはC1-6アルケ
ニルまたはC1-6アルキニル、および置換または未置換の
C1-10アシルまたはアラシル（aracyl）からなる群から
選択され； R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメ
チル、チオアリール、置換または未置換のC1-6アルキル
またはC1-6アルケニルまたはC1-6アルキニル、および置
換または未置換C1-10アシルオキシからなる群から選択
される； および ここで： R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキ
シ、チオール、チオアルキル、アミノ、置換アミノ、ハ
ロゲン、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、置換または未置換のC1-6アルキルまたは
アルケニルまたはアルキニル、および置換または未置換
のC1-10アシルオキシからなる群から選択され；そして R9およびR10は、独立して、水素、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アジド、置換
または未置換のC1-6アルキルまたはアルケニルまたはア
ルキニル、および置換または未置換C1-10アシルオキシ
からなる群から選択される。
ノ、置換または未置換のC1-6アルキルまたはC1-6アルケ
ニルまたはC1-6アルキニル、および置換または未置換の
C1-10アシルまたはアラシル（aracyl）からなる群から
選択され； R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメ
チル、チオアリール、置換または未置換のC1-6アルキル
またはC1-6アルケニルまたはC1-6アルキニル、および置
換または未置換C1-10アシルオキシからなる群から選択
される； および ここで： R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキ
シ、チオール、チオアルキル、アミノ、置換アミノ、ハ
ロゲン、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、置換または未置換のC1-6アルキルまたは
アルケニルまたはアルキニル、および置換または未置換
のC1-10アシルオキシからなる群から選択され；そして R9およびR10は、独立して、水素、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アジド、置換
または未置換のC1-6アルキルまたはアルケニルまたはア
ルキニル、および置換または未置換C1-10アシルオキシ
からなる群から選択される。
R2は、好ましくは、 であり、ここで、R3およびR6は水素であり、そしてR4お
よびR5は上記で定義したものである。
よびR5は上記で定義したものである。
Ｚは、好ましくは−Ｓ−である。
「薬学的に受容可能な塩またはエステル」とは、式
（Ｉ）の化合物、あるいはレシピエントへの投与により
式（Ｉ）の化合物またはその抗ウイルス活性な代謝物ま
たは残留物を（直接的または間接的に）提供し得る他の
任意の化合物の、薬学的に受容可能な任意の塩、エステ
ル、またはそのようなエステルの塩を意味する。
（Ｉ）の化合物、あるいはレシピエントへの投与により
式（Ｉ）の化合物またはその抗ウイルス活性な代謝物ま
たは残留物を（直接的または間接的に）提供し得る他の
任意の化合物の、薬学的に受容可能な任意の塩、エステ
ル、またはそのようなエステルの塩を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、それらの薬学的に受容可能な誘
導体を提供するために、塩基部分、R2の両方の官能基
で、およびオキサチオラン環のヒドロキシメチル基で修
飾され得ることが当業者に理解される。このような全て
の官能基での修飾は、本発明の方法の範囲内に含まれ
る。しかしながら、特に重要なのは、オキサチオラン環
の２−ヒドロキシメチル基の修飾により得られる薬学的
に受容可能な誘導体（例えば、エステル）である。
導体を提供するために、塩基部分、R2の両方の官能基
で、およびオキサチオラン環のヒドロキシメチル基で修
飾され得ることが当業者に理解される。このような全て
の官能基での修飾は、本発明の方法の範囲内に含まれ
る。しかしながら、特に重要なのは、オキサチオラン環
の２−ヒドロキシメチル基の修飾により得られる薬学的
に受容可能な誘導体（例えば、エステル）である。
本発明の方法により製造される式（Ｉ）の化合物の好
ましいエステルとしては、OHがカルボキシル官能基Ｒ
（CO）Ｏ−で置換された化合物が挙げられる。ここで、
非カルボニル部分Ｒは、水素；直鎖または分岐鎖のアル
キル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メ
トキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）；ア
リールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；
アリール（例えば、フェニルであり、必要に応じてハロ
ゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換され
る）；置換ジヒドロリジニル（例えば、Ｎ−メチルジヒ
ドロピリジニル）；アルキルまたはアラルキルスルホニ
ルのようなスルホネートエステル（例えば、メタンスル
ホニル）；硫黄エステル；アミノ酸エステル（例えば、
Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、および一、二ま
たは三リン酸エステルから選択される。さらに、このよ
うなエステルの範囲内に含まれるのは、１個より多いカ
ルボキシル基を含むカルボン酸（例えば、ジカルボン酸
HOOC（CH2）qCOOH（ｑは０から10の整数であり、例え
ば、コハク酸）またはリン酸のような多官能性の酸から
誘導されるエステルである。
ましいエステルとしては、OHがカルボキシル官能基Ｒ
（CO）Ｏ−で置換された化合物が挙げられる。ここで、
非カルボニル部分Ｒは、水素；直鎖または分岐鎖のアル
キル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メ
トキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）；ア
リールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；
アリール（例えば、フェニルであり、必要に応じてハロ
ゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換され
る）；置換ジヒドロリジニル（例えば、Ｎ−メチルジヒ
ドロピリジニル）；アルキルまたはアラルキルスルホニ
ルのようなスルホネートエステル（例えば、メタンスル
ホニル）；硫黄エステル；アミノ酸エステル（例えば、
Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、および一、二ま
たは三リン酸エステルから選択される。さらに、このよ
うなエステルの範囲内に含まれるのは、１個より多いカ
ルボキシル基を含むカルボン酸（例えば、ジカルボン酸
HOOC（CH2）qCOOH（ｑは０から10の整数であり、例え
ば、コハク酸）またはリン酸のような多官能性の酸から
誘導されるエステルである。
このようなエステルを調製する方法は周知である。例
えば、Hahnらの「抗ヒト免疫不全ウイルス剤としてのヌ
クレオチドダイマー」、Nucleotide Analogues、pp.156
−159（1989）、およびBussoらの「ヌクレオチドダイマ
ーはインビトロでHIVの発現を抑制する」、AIDE Resear
ch and Human Retroviruses、４（６）、pp.449−455
（1988）を参照のこと。エステルが上記の酸から誘導さ
れる場合、各酸基は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物ま
たは他のヌクレオシド、あるいはそれらのアナログおよ
び誘導体によりエステル化され、次式のエステルを提供
する： ここで、Ｗは、−OC−（CH2）ｎ−CO−（ｎは０〜10の
整数）、ホスフェート基、またはチオホスフェート基で
あり、 Ｊは、任意のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナロ
グ、あるいはそれらの誘導体であり、そしてＺおよびR2
は上記で定義したものである。好ましいヌクレオシドお
よびヌクレオシドアナログは、３′−アジド−２′,3′
−ジデオキシチミジン;2′,3′−ジデオキシシチジン;
2′,3′−ジデオキシアデノシン;2′,3′−ジデオキシ
イノシン;2′,3′−ジデオキシチミジン;2′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン;2′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジンおよびリバビリ
ン、ならびに塩基が本明細書の４〜５頁（日本文５〜７
頁）に示されるヌクレオシドである。最も好ましいダイ
マーは、式（Ｉ）をヌクレオシド２つからなるホモダイ
マーである。
えば、Hahnらの「抗ヒト免疫不全ウイルス剤としてのヌ
クレオチドダイマー」、Nucleotide Analogues、pp.156
−159（1989）、およびBussoらの「ヌクレオチドダイマ
ーはインビトロでHIVの発現を抑制する」、AIDE Resear
ch and Human Retroviruses、４（６）、pp.449−455
（1988）を参照のこと。エステルが上記の酸から誘導さ
れる場合、各酸基は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物ま
たは他のヌクレオシド、あるいはそれらのアナログおよ
び誘導体によりエステル化され、次式のエステルを提供
する： ここで、Ｗは、−OC−（CH2）ｎ−CO−（ｎは０〜10の
整数）、ホスフェート基、またはチオホスフェート基で
あり、 Ｊは、任意のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナロ
グ、あるいはそれらの誘導体であり、そしてＺおよびR2
は上記で定義したものである。好ましいヌクレオシドお
よびヌクレオシドアナログは、３′−アジド−２′,3′
−ジデオキシチミジン;2′,3′−ジデオキシシチジン;
2′,3′−ジデオキシアデノシン;2′,3′−ジデオキシ
イノシン;2′,3′−ジデオキシチミジン;2′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン;2′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジンおよびリバビリ
ン、ならびに塩基が本明細書の４〜５頁（日本文５〜７
頁）に示されるヌクレオシドである。最も好ましいダイ
マーは、式（Ｉ）をヌクレオシド２つからなるホモダイ
マーである。
上記のエステルに関して、他に特定しない限り、存在
する任意のアルキル部分は、有利には、１〜16個の炭素
原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして１
個またはそれ以上の２重結合を含み得る。上記エステル
中に存在する任意のアリール部分は有利にはフェニル基
を含む。
する任意のアルキル部分は、有利には、１〜16個の炭素
原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして１
個またはそれ以上の２重結合を含み得る。上記エステル
中に存在する任意のアリール部分は有利にはフェニル基
を含む。
特に、エステルは、C1-16のアルキルエステル、未置
換ベンゾイルエステル、または少なくとも１個のハロゲ
ン（臭素、塩素、フッ素またはヨウ素）、C1-6アルキル
またはアルケニル、飽和または不飽和C1-6アルコキシ、
ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されたベンゾ
イルエステルであり得る。
換ベンゾイルエステル、または少なくとも１個のハロゲ
ン（臭素、塩素、フッ素またはヨウ素）、C1-6アルキル
またはアルケニル、飽和または不飽和C1-6アルコキシ、
ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されたベンゾ
イルエステルであり得る。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、
薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から
誘導される塩が挙げられる。適切な酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マ
レイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、
コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン
酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスル
ホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ
ら自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物
およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得ること
において、中間体として有用な塩の調製に有用であり得
る。
薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から
誘導される塩が挙げられる。適切な酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マ
レイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、
コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン
酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスル
ホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ
ら自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物
およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得ること
において、中間体として有用な塩の調製に有用であり得
る。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属
（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、
マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ（Ｒ′）4 +（こ
こで、Ｒ′はC1-4のアルキル）塩が挙げられる。
（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、
マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ（Ｒ′）4 +（こ
こで、Ｒ′はC1-4のアルキル）塩が挙げられる。
本発明の化合物を調製する方法において、以下の定義
を用いる： R1は、未置換またはヘテロ原子で置換された１〜16個
の炭素原子を有するアシル基のようなヒドロキシル保護
官能基（例えば、ベンゾイル）、またはトリアルキルシ
リル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）のようなシ
リル官能基である； R2は、プリンまたはピリミジン塩基、あるいはそれら
のアナログまたは誘導体である； Rwは、水素落またはR1である； Rxは、置換または未置換C1-6アルキルである； Ryは、置換または未置換C1-12アルキル、あるいは置
換または未置換C6-20アリールである；そして Ｌは、脱離基である。
を用いる： R1は、未置換またはヘテロ原子で置換された１〜16個
の炭素原子を有するアシル基のようなヒドロキシル保護
官能基（例えば、ベンゾイル）、またはトリアルキルシ
リル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）のようなシ
リル官能基である； R2は、プリンまたはピリミジン塩基、あるいはそれら
のアナログまたは誘導体である； Rwは、水素落またはR1である； Rxは、置換または未置換C1-6アルキルである； Ryは、置換または未置換C1-12アルキル、あるいは置
換または未置換C6-20アリールである；そして Ｌは、脱離基である。
本発明の方法に使用されるように、「脱離基」は、ル
イス酸の存在下または非存在下で、適切な塩基との反応
により置換可能な原子または基である。適切な脱離基と
しては、アルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカ
ルボニル）；ハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素または塩
素、フッ素）；置換または未置換の飽和または不飽和チ
オレート（例えば、チオメチルまたはチオフェニル）；
置換または未置換の飽和または不飽和セレニノ化合物
（例えば、フェニルセレニドまたはアルキルセレニ
ド）；置換または未置換の飽和または不飽和の脂肪族ま
たは芳香族ケトン（例えば、メチルケトン）；または−
ORZ（ここで、RZは、水素、あるいは置換または未置換
の飽和または不飽和アルキル基（例えば、メチルのよう
なC1-6アルキルまたはアルケニル基））；置換または未
置換の脂肪族または芳香族アシル基（例えば、アセチル
のようなC1-6脂肪族アシル基、およびベンゾイルのよう
な芳香族アシル基）；置換または未置換の飽和または不
飽和アルコキシカルボニル基（例えば、メチルカルボネ
ートおよびフェニルカルボネート）；置換または未置換
のスルホニルイミダゾリド；置換または未置換のカルボ
ニルイミダゾリド；置換または未置換の脂肪族または芳
香族アミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバメー
ト）；置換または未置換のアルキルイミデート基（例え
ば、トリクロロアセタミデート（trichloroacetamidet
a））；置換または未置換の飽和または不飽和ホスフィ
ノイル（例えば、ジエチルホスフィノイル）；置換また
は未置換の脂肪族または芳香族スルホニル基（例えば、
トシレート）が挙げられる。
イス酸の存在下または非存在下で、適切な塩基との反応
により置換可能な原子または基である。適切な脱離基と
しては、アルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカ
ルボニル）；ハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素または塩
素、フッ素）；置換または未置換の飽和または不飽和チ
オレート（例えば、チオメチルまたはチオフェニル）；
置換または未置換の飽和または不飽和セレニノ化合物
（例えば、フェニルセレニドまたはアルキルセレニ
ド）；置換または未置換の飽和または不飽和の脂肪族ま
たは芳香族ケトン（例えば、メチルケトン）；または−
ORZ（ここで、RZは、水素、あるいは置換または未置換
の飽和または不飽和アルキル基（例えば、メチルのよう
なC1-6アルキルまたはアルケニル基））；置換または未
置換の脂肪族または芳香族アシル基（例えば、アセチル
のようなC1-6脂肪族アシル基、およびベンゾイルのよう
な芳香族アシル基）；置換または未置換の飽和または不
飽和アルコキシカルボニル基（例えば、メチルカルボネ
ートおよびフェニルカルボネート）；置換または未置換
のスルホニルイミダゾリド；置換または未置換のカルボ
ニルイミダゾリド；置換または未置換の脂肪族または芳
香族アミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバメー
ト）；置換または未置換のアルキルイミデート基（例え
ば、トリクロロアセタミデート（trichloroacetamidet
a））；置換または未置換の飽和または不飽和ホスフィ
ノイル（例えば、ジエチルホスフィノイル）；置換また
は未置換の脂肪族または芳香族スルホニル基（例えば、
トシレート）が挙げられる。
本発明による１つの方法をスキーム１に例示する。特
定の試薬および化合物を使用するスキーム１のプロセス
を、例えば、スキーム1Aおよび1Bに示す。
定の試薬および化合物を使用するスキーム１のプロセス
を、例えば、スキーム1Aおよび1Bに示す。
スキーム１に例示されるような合成に包含される種々
の工程は、以下のように簡潔に記載され得る： 工程1:適切な不活性溶媒（好ましくは、ピリジン、トル
エンまたはDMSO）中でダイマーから生成されたメルカプ
トアセトアルデヒドモノマーを、式RwOCH2CHO（VII）で
表される任意のアルデヒドと直接反応させ、式（XIII）
のオキサチオランラクトール（oxathiolane lactol）を
生成する。
の工程は、以下のように簡潔に記載され得る： 工程1:適切な不活性溶媒（好ましくは、ピリジン、トル
エンまたはDMSO）中でダイマーから生成されたメルカプ
トアセトアルデヒドモノマーを、式RwOCH2CHO（VII）で
表される任意のアルデヒドと直接反応させ、式（XIII）
のオキサチオランラクトール（oxathiolane lactol）を
生成する。
あるいは、式（VII）のグリコアルデヒド誘導体は、
当該分野に公知の任意の手段により、ダイマーから生成
し得る。
当該分野に公知の任意の手段により、ダイマーから生成
し得る。
工程2:式（XIII）の化合物のヒドロキシル基を、適合す
る有機溶媒中で適切な試薬により脱離基に変換し、式
（XIV）で表される重要なオキサチオラン中間体を生成
する。
る有機溶媒中で適切な試薬により脱離基に変換し、式
（XIV）で表される重要なオキサチオラン中間体を生成
する。
工程3:式（XIV）のオキサチオラン中間体を、ルイス酸
（好ましくは、TMSOTf、TMSI、TiCl4またはSnCl4）の存
在下で、予めシリル化したプリンまたはピリミジン塩基
と反応させ、式（IX）のプリン−９′−イルまたはピリ
ミジン−１′−イル置換オキサチオランを得る。ここ
で、Ｚは硫黄である。式（IX）の化合物は、たいてい優
先的に、シス異性体として得られる。
（好ましくは、TMSOTf、TMSI、TiCl4またはSnCl4）の存
在下で、予めシリル化したプリンまたはピリミジン塩基
と反応させ、式（IX）のプリン−９′−イルまたはピリ
ミジン−１′−イル置換オキサチオランを得る。ここ
で、Ｚは硫黄である。式（IX）の化合物は、たいてい優
先的に、シス異性体として得られる。
必要に応じて、硫黄は、この段階または以下の他の任
意の段階で酸化され得、ＺがＳ＝ＯまたはSO2である化
合物が得られる。
意の段階で酸化され得、ＺがＳ＝ＯまたはSO2である化
合物が得られる。
工程4:式（IX）で示される塩基R2を、適切な溶媒中にて
無水酢酸でアシル化し、式（Ｘ）の化合物を生成する。
ここで、R2′はアシル化されたR2であり、このため異性
体の分離がさらに容易となる。
無水酢酸でアシル化し、式（Ｘ）の化合物を生成する。
ここで、R2′はアシル化されたR2であり、このため異性
体の分離がさらに容易となる。
従って、この段階で、式（Ｘ）の化合物は必要に応じ
てシスまたはトランス異性体に分離される。
てシスまたはトランス異性体に分離される。
工程5:式（Ｘ）の化合物のR2′のアセチル官能基を、塩
基性条件下で加水分解し、式（XI）のオキサチオランを
生成する。
基性条件下で加水分解し、式（XI）のオキサチオランを
生成する。
スキーム1a: 工程1:ピリジン中でダイマーから生成したメルカプトア
セトアルデヒドモノマーをベンゾイルオキシアセトアル
デヒド（VII−Ａ）と直接反応させ、式（XIII−Ａ）の
オキサチオランラクトールを生成する。
セトアルデヒドモノマーをベンゾイルオキシアセトアル
デヒド（VII−Ａ）と直接反応させ、式（XIII−Ａ）の
オキサチオランラクトールを生成する。
工程2:式（XIII−Ａ）の化合物のヒドロキシル基を、適
合する有機溶媒中で塩化アセチルにより脱離基に変換
し、式（XIV−Ａ）の中間体を生成する。
合する有機溶媒中で塩化アセチルにより脱離基に変換
し、式（XIV−Ａ）の中間体を生成する。
工程3:式（XIV−Ａ）のオキサチオラン中間体を、予め
シリル化したシトシンと反応させ、式（IX−Ａ）のシト
シン−１′−イルオキサチオランを得る。ここで、Ｚは
硫黄である。
シリル化したシトシンと反応させ、式（IX−Ａ）のシト
シン−１′−イルオキサチオランを得る。ここで、Ｚは
硫黄である。
工程4:式（IX−Ａ）の化合物中の塩基のアミン官能基
を、ピリジン中にて無水酢酸でアシル化し、式（Ｘ−
Ａ）の化合物を生成する。このため、異性体の分離がさ
らに容易となる。
を、ピリジン中にて無水酢酸でアシル化し、式（Ｘ−
Ａ）の化合物を生成する。このため、異性体の分離がさ
らに容易となる。
工程5:式（Ｘ−Ａ）の化合物のＮ−アセチル官能基を、
塩基性条件下で加水分解し、式（XI−Ａ）のオキサチオ
ランを生成する。
塩基性条件下で加水分解し、式（XI−Ａ）のオキサチオ
ランを生成する。
スキーム1b: グリコアルデヒドダイマー（VII−Ｂ）をグリコアル
テヒドの原料として使用する。
テヒドの原料として使用する。
オキサチオラン化合物を調製する第二の、かつ好まし
い方法をスキーム２に例示する。このプロセスは、スキ
ーム2Aにおいて特定の試薬および化合物を使用して例示
される。
い方法をスキーム２に例示する。このプロセスは、スキ
ーム2Aにおいて特定の試薬および化合物を使用して例示
される。
スキーム２に例示されるような合成に包含される種々
の工程は、以下のように簡潔に記載され得る： 工程1:適切な溶媒中でダイマーから生成されたメルカプ
トアセトアルデヒドモノマーを、式RyOOCCHOで表される
任意の有機グリオキシレートと直接反応させ、式（XV）
のオキサチオランラクトールを生成する。
の工程は、以下のように簡潔に記載され得る： 工程1:適切な溶媒中でダイマーから生成されたメルカプ
トアセトアルデヒドモノマーを、式RyOOCCHOで表される
任意の有機グリオキシレートと直接反応させ、式（XV）
のオキサチオランラクトールを生成する。
工程2:式（XV）の化合物のヒドロキシル基を、適合する
有機溶媒中で適切な試薬により脱離基に変換し、式（XV
I）で表される重要なオキサチオラン中間体を生成す
る。
有機溶媒中で適切な試薬により脱離基に変換し、式（XV
I）で表される重要なオキサチオラン中間体を生成す
る。
工程3:式（XVI）のオキサチオラン中間体を、ルイス酸
の存在下で、予めシリル化したプリンまたはピリミジン
塩基と反応させ、式（XVII）のプリン−９′−イルまた
はピリミジン−１′−イル置換オキサチオラン（ここ
で、ＺはＳである）を主にシス異性体として得る。
の存在下で、予めシリル化したプリンまたはピリミジン
塩基と反応させ、式（XVII）のプリン−９′−イルまた
はピリミジン−１′−イル置換オキサチオラン（ここ
で、ＺはＳである）を主にシス異性体として得る。
必要に応じて、硫黄は、この段階または以下の他の任
意の段階で酸化され得、ＺがＳ＝ＯまたはSO2である化
合物が得られる。
意の段階で酸化され得、ＺがＳ＝ＯまたはSO2である化
合物が得られる。
工程4:式（XVII）のオキサチオランのエステル基を、適
合する有機溶媒中にて適切な還元剤で選択的に還元し、
式（XVIII）のオキサチオランヌクレオシドを生成す
る。
合する有機溶媒中にて適切な還元剤で選択的に還元し、
式（XVIII）のオキサチオランヌクレオシドを生成す
る。
この段階で、式（XVIII）の化合物は必要に応じてシ
スおよびトランス異性体に分離される。
スおよびトランス異性体に分離される。
工程5:式（XVIII）の化合物のヒドロキシル基を、適切
な溶媒中にて適切なシリル保護基で保護し、式（XIX）
のオキサチオランを生成する。
な溶媒中にて適切なシリル保護基で保護し、式（XIX）
のオキサチオランを生成する。
工程6:式（XIX−Ａ）のR2塩基を適切な試薬との反応に
より別の塩基R2′へ分子内変換（interconverted）し
得、式（XX）のオキサチオランを生成する。
より別の塩基R2′へ分子内変換（interconverted）し
得、式（XX）のオキサチオランを生成する。
工程7:式（XX）の化合物の保護基R1を、適切な溶媒中で
適切な試薬を用いて中性条件下で除去し、式（Ｉ）のオ
キサチオランを生成する。
適切な試薬を用いて中性条件下で除去し、式（Ｉ）のオ
キサチオランを生成する。
スキーム2a: 工程1:ピリジン中のメルカプトアセトアルデヒドダイマ
ーをエチルグリオキシレートと直接反応させ、式（XV−
Ａ）のオキサチオランラクトールを生成する。
ーをエチルグリオキシレートと直接反応させ、式（XV−
Ａ）のオキサチオランラクトールを生成する。
工程2:式（XV−Ａ）の化合物のヒドロキシル基を、適合
する有機溶媒中で塩化アセチルによりアセタール脱離基
に変換し、式（XVI−Ａ）の中間体を生成する。
する有機溶媒中で塩化アセチルによりアセタール脱離基
に変換し、式（XVI−Ａ）の中間体を生成する。
工程3:式（XVI−Ａ）のオキサチオラン中間体を、ヨウ
化トリメチルシリルの存在下で、予めシリル化したウラ
シルと反応させ、式（XVII−Ａ）のウラシル−１′−イ
ルオキサチオランを主にシス異性体として得る。
化トリメチルシリルの存在下で、予めシリル化したウラ
シルと反応させ、式（XVII−Ａ）のウラシル−１′−イ
ルオキサチオランを主にシス異性体として得る。
工程4:式（XVII−Ａ）のオキサチオランのエステル基
を、メタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで選択的
に還元し、式（XVIII−Ａ）のオキサチオランヌクレオ
シドを生成する。
を、メタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで選択的
に還元し、式（XVIII−Ａ）のオキサチオランヌクレオ
シドを生成する。
工程5:式（XVIII−Ａ）の化合物のヒドロキシル基を、
ジメチルホルムアミド（DMF）中にてｔ−ブチルジメチ
ルシリル基で保護し、式（XIX−Ａ）のオキサチオラン
を生成する。
ジメチルホルムアミド（DMF）中にてｔ−ブチルジメチ
ルシリル基で保護し、式（XIX−Ａ）のオキサチオラン
を生成する。
工程6:式（XIX−Ａ）のウラシル塩基を、ｐ−クロロフ
ェノキシオキシ塩基リンと反応させ、次いでメタノール
中でのアンモニアによるアミノ化により、シトシンへ分
子内変換し得、式（XX−Ａ）のオキサチオランを生成す
る。
ェノキシオキシ塩基リンと反応させ、次いでメタノール
中でのアンモニアによるアミノ化により、シトシンへ分
子内変換し得、式（XX−Ａ）のオキサチオランを生成す
る。
工程7:式（XX−Ａ）の化合物のシリル基を、テトラヒド
ロフラン中でフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを用
いて中性条件下で除去し、式（Ｉ）のオキサチオランを
生成する。
ロフラン中でフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを用
いて中性条件下で除去し、式（Ｉ）のオキサチオランを
生成する。
スキーム２の方法は、一般に、主にシス形態のヌクレ
オシドアナログを提供するが、このような方法は高いシ
ス選択性のためにピリミジン塩基にとって最も好まし
い。
オシドアナログを提供するが、このような方法は高いシ
ス選択性のためにピリミジン塩基にとって最も好まし
い。
プリンについては、スキーム２の方法はトランスより
もシス異性体を多く生成するのだが、得られる比は中程
度である。高いシス：トランス比のプリン−イルヌクレ
オシドを得るために、代替方法が立案されている。
もシス異性体を多く生成するのだが、得られる比は中程
度である。高いシス：トランス比のプリン−イルヌクレ
オシドを得るために、代替方法が立案されている。
すなわち、スキーム２の工程１および２はそのままで
ある。しかしながら、式（XVI）の化合物と塩基（好ま
しくはプリン）とのカップリング手順（工程３）が以下
のように変更される： 工程3a:式（XVI）のオキサチオラン中間体をハロゲン含
有シリルルイス酸（例えば、ヨウ化トリメチルシリル）
と反応させ、式（XXVI）の中間体を得る： これは、式（XVI）の中間体のヨードエステルである。
ある。しかしながら、式（XVI）の化合物と塩基（好ま
しくはプリン）とのカップリング手順（工程３）が以下
のように変更される： 工程3a:式（XVI）のオキサチオラン中間体をハロゲン含
有シリルルイス酸（例えば、ヨウ化トリメチルシリル）
と反応させ、式（XXVI）の中間体を得る： これは、式（XVI）の中間体のヨードエステルである。
工程3b:次いで、式（XXVI）の中間体を塩基性条件下で
塩基（好ましくはプリン）と混合し、式（XVII）の中間
体を主にシス異性体として生成する。
塩基（好ましくはプリン）と混合し、式（XVII）の中間
体を主にシス異性体として生成する。
方法２の代替法として、オキサチオラン化合物を生成
するための本発明の第三の方法をスキーム３に例示す
る。この方法は、特定の試薬および化合物を使用し、例
えばスキーム3Aに例示される。
するための本発明の第三の方法をスキーム３に例示す
る。この方法は、特定の試薬および化合物を使用し、例
えばスキーム3Aに例示される。
スキーム３に例示されるような合成に包含される種々
の工程は、以下のように簡潔に記載され得る： 工程1:スキーム２と同様。
の工程は、以下のように簡潔に記載され得る： 工程1:スキーム２と同様。
工程2:式（XV）の中間体のヒドロキシル基を、適合する
有機溶媒中で適切な試薬により脱離基に変換し、式（XX
I）の重要な中間体を生成する。
有機溶媒中で適切な試薬により脱離基に変換し、式（XX
I）の重要な中間体を生成する。
工程３′：式（XXI）の中間体のエステル基を、適合す
る有機溶媒中にて適切な還元剤で選択的に還元し、そし
て得られたヒドロキシル基を適切な基R1で直接保護し、
式（XXII）のオキサチオランを生成する。
る有機溶媒中にて適切な還元剤で選択的に還元し、そし
て得られたヒドロキシル基を適切な基R1で直接保護し、
式（XXII）のオキサチオランを生成する。
工程４′：式（XXII）のオキサチオランを、ルイス酸
（好ましくは、TMSOTf、TMSI、TiCl4またはSNCl4）の存
在下で、予めシリル化したプリンまたはピリミジン塩基
と反応させ、式（XXIII）のピリミジン−１′−イルま
たはプリン−９′−イルオキサチオランを得る。ここ
で、ＺはＳであり、必要に応じてＳ＝ＯまたはS02まで
酸化される。
（好ましくは、TMSOTf、TMSI、TiCl4またはSNCl4）の存
在下で、予めシリル化したプリンまたはピリミジン塩基
と反応させ、式（XXIII）のピリミジン−１′−イルま
たはプリン−９′−イルオキサチオランを得る。ここ
で、ＺはＳであり、必要に応じてＳ＝ＯまたはS02まで
酸化される。
工程５′：式（XXIII）中に示される塩基R2を、溶媒中
で無水酢酸によりアシル化し、式（XXIV）の化合物を生
成する。ここで、R2′はアシル化されたR2である。この
ため、異性体の分離がさらに容易となる。
で無水酢酸によりアシル化し、式（XXIV）の化合物を生
成する。ここで、R2′はアシル化されたR2である。この
ため、異性体の分離がさらに容易となる。
従って、この段階で、式（Ｘ）の化合物は必要に応じ
てシスまたはトランス異性体に分離される。
てシスまたはトランス異性体に分離される。
工程６′：式（XXIV）の化合物のアセチル官能基を塩基
性条件下で加水分解し、式（XXV）のオキサチオランを
生成する。
性条件下で加水分解し、式（XXV）のオキサチオランを
生成する。
工程７′:R1保護基の除去を、適合する溶媒中にて適切
な試薬により行い、式（Ｉ）のオキサチオランを生成す
る。
な試薬により行い、式（Ｉ）のオキサチオランを生成す
る。
スキーム3a: 工程2:式（XV−Ａ）の中間体のヒドロキシル基を、適切
な有機溶媒中でクロロギ酸メチルによりアセタール脱離
基に変換し、式（XXI−Ａ）の中間体を生成する。
な有機溶媒中でクロロギ酸メチルによりアセタール脱離
基に変換し、式（XXI−Ａ）の中間体を生成する。
工程３′：式（XXI−Ａ）の中間体のエステル基を、メ
タノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで選択的に還元
し、そして得られたヒドロキシル基をｔ−ブチルジフェ
ニルシリルで直接保護し、式（XXII−Ａ）のオキサチオ
ランを生成する。
タノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで選択的に還元
し、そして得られたヒドロキシル基をｔ−ブチルジフェ
ニルシリルで直接保護し、式（XXII−Ａ）のオキサチオ
ランを生成する。
工程４′：式（XXII−Ａ）のオキサチオランを、トリメ
チルシリルトリフレートまたはヨードトリメチルシラン
の存在下で、予めシリル化したシトシンと反応させ、式
（XXIII−Ａ）のシトシン−１′−イルオキサチオラン
を得る。
チルシリルトリフレートまたはヨードトリメチルシラン
の存在下で、予めシリル化したシトシンと反応させ、式
（XXIII−Ａ）のシトシン−１′−イルオキサチオラン
を得る。
工程５′：化合物（XXIII−Ａ）のシトシンのアミン官
能基を、ピリジン中で無水酢酸によりアシル化し、式
（XXIV−Ａ）の化合物を生成する。このため、シスおよ
びトランス異性体が分離され得る。
能基を、ピリジン中で無水酢酸によりアシル化し、式
（XXIV−Ａ）の化合物を生成する。このため、シスおよ
びトランス異性体が分離され得る。
工程６′：式（XXIV−Ａ）の化合物のアセチル官能基を
塩基性条件下で加水分解し、式（XXV−Ａ）のオキサチ
オランを生成する。
塩基性条件下で加水分解し、式（XXV−Ａ）のオキサチ
オランを生成する。
工程７′：シリル基の除去を、テトラヒドロフラン中で
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて行い、
式（Ｉ）のオキサチオランを生成する。
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて行い、
式（Ｉ）のオキサチオランを生成する。
本発明の方法において、以下の中間体が特に重要であ
る： トランス−２−ヒドロキシメチル−５−アセトキシ−1,
3−オキサチオラン； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−ヒドロキシ−
1,3−オキサチオラン、トランス−２−ベンゾイルオキ
シメチル−５−ヒドロキシ−1,3−オキサチオランおよ
びそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（４′,5′−
ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−オキサチオラン、
トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（４′,
5′−ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−オキサチオラ
ンおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−トリメチルア
セトキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−ベン
ゾイルオキシメチル−５−トリメチルアセトキシ−1,3
−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（２′,2′,
2′−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−1,3−オ
キサチオラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチル
−５−（２′,2′,2′−トリクロロエトキシカルボニル
オキシ）1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−エトキシカル
ボニルオキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−
ベンゾイルオキシメチル−５−エトキシカルボニルオキ
シ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−メトキシカル
ボニルオキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−
ベンゾイルオキシメチル−５−メトキシカルボニルオキ
シ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−キシ−1,3−
オキサチオラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチ
ル−５−オキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの
混合物； シス−２−カルボエトキシ−５−メトキシカルボニルオ
キシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−カルボエ
トキシ−５−メトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサ
チオランおよびそれらの混合物； シス−２−カルボエトキシ−５−アセトキシ−1,3−オ
キサチオラン、トランス−２−カルボエトキシ−５−ア
セトキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合
物； シス−２−カルボエトキシ−５−（N4′−アセチルシト
シン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−カルボエトキシ−５−（シトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−カルボエトキシ−５−（ウラシル−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−
１′−イル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−エチル−５−ヨード−1,3−オキサチオラン
−２−カルボキシレート、トランス−２−エチル−５−
ヨード−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレート
およびそれらの混合物； シス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン−９′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレー
ト、トランス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン
−９′−イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキ
シレートおよびそれらの混合物；および シス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン−７′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレー
ト、トランス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン
−７′−イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキ
シレートおよびそれらの混合物；および シス２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−1,3−オキ
サチオラン、トランス２−カルボエトキシ−５−ヒドロ
キシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物；お
よび シス２−ベンゾイルオキシメチル−５−ベンゾイルオキ
シ−1,3−オキサチオラン、トランス２−ベンゾイルオ
キシメチル−５−ベンゾイルオキシ−1,3−オキサチオ
ランおよびそれらの混合物；および シス２−アセトキシメチル−５−アセトキシ−1,3−オ
キサチオラン、トランス−アセトキシメチル−５−アセ
トキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物。
る： トランス−２−ヒドロキシメチル−５−アセトキシ−1,
3−オキサチオラン； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−ヒドロキシ−
1,3−オキサチオラン、トランス−２−ベンゾイルオキ
シメチル−５−ヒドロキシ−1,3−オキサチオランおよ
びそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（４′,5′−
ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−オキサチオラン、
トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（４′,
5′−ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−オキサチオラ
ンおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−トリメチルア
セトキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−ベン
ゾイルオキシメチル−５−トリメチルアセトキシ−1,3
−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（２′,2′,
2′−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−1,3−オ
キサチオラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチル
−５−（２′,2′,2′−トリクロロエトキシカルボニル
オキシ）1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−エトキシカル
ボニルオキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−
ベンゾイルオキシメチル−５−エトキシカルボニルオキ
シ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−メトキシカル
ボニルオキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−
ベンゾイルオキシメチル−５−メトキシカルボニルオキ
シ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−キシ−1,3−
オキサチオラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチ
ル−５−オキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの
混合物； シス−２−カルボエトキシ−５−メトキシカルボニルオ
キシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−カルボエ
トキシ−５−メトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサ
チオランおよびそれらの混合物； シス−２−カルボエトキシ−５−アセトキシ−1,3−オ
キサチオラン、トランス−２−カルボエトキシ−５−ア
セトキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合
物； シス−２−カルボエトキシ−５−（N4′−アセチルシト
シン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−カルボエトキシ−５−（シトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−カルボエトキシ−５−（ウラシル−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−
１′−イル）−1,3−オキサチオラン； シス−２−エチル−５−ヨード−1,3−オキサチオラン
−２−カルボキシレート、トランス−２−エチル−５−
ヨード−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレート
およびそれらの混合物； シス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン−９′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレー
ト、トランス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン
−９′−イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキ
シレートおよびそれらの混合物；および シス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン−７′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレー
ト、トランス−２−エチル−５−（６′−クロロプリン
−７′−イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキ
シレートおよびそれらの混合物；および シス２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−1,3−オキ
サチオラン、トランス２−カルボエトキシ−５−ヒドロ
キシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物；お
よび シス２−ベンゾイルオキシメチル−５−ベンゾイルオキ
シ−1,3−オキサチオラン、トランス２−ベンゾイルオ
キシメチル−５−ベンゾイルオキシ−1,3−オキサチオ
ランおよびそれらの混合物；および シス２−アセトキシメチル−５−アセトキシ−1,3−オ
キサチオラン、トランス−アセトキシメチル−５−アセ
トキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物。
上記のいくつかの工程はプリンヌクレオシドの合成に
関して報告されており、例えば、「Nucleoside Analogu
es−Chemistry,Biology and Medical Applications」、
R.T.Walkerら編、Plenum Press、New York（1979）,193
−223頁に記載されており、この文献は本明細書中に参
考として援用されている。
関して報告されており、例えば、「Nucleoside Analogu
es−Chemistry,Biology and Medical Applications」、
R.T.Walkerら編、Plenum Press、New York（1979）,193
−223頁に記載されており、この文献は本明細書中に参
考として援用されている。
上記の方法の反応は、保護された官能基を有する出発
物質の使用を必要とし得るか、または好都合にはそれに
適用し得、従って所望の化合物を生成するために、脱保
護が中間工程または最終工程で必要とされ得ることが理
解される。官能基の保護および脱保護は通常の手段を用
いて行われ得る。従って、例えば、アミノ基は、アラル
キル（例えば、ベンジル）、アシルまたはアリール（例
えば、2,4−ジニトロフェニル）から選択される基によ
り保護され得る；次いで、所望であれば、通常の条件を
用いて適切な加水分解または水素化分解により保護基の
除去が行われる。ヒドロキシル基は、任意の通常のヒド
ロキシル保護基を使用して保護され得、このことは、例
えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」、
J.F.W.McOmie編（Plenum Press,1973）、または「Prote
ctive Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Gr
eene（John Wiley and Sons,1991）に記載される。適切
なヒドロキシル保護基の例としては、アラルキル（例え
ば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメ
チル）、複素環基（例えば、テトラヒドロピラニル）、
アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）、および
トリアルキルシリルのようなシリル基（例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリル）から選択される基が挙げられる。
ヒドロキシル保護基は通常の技法により除去され得る。
従って、例えば、アルキル、シリル、アシルおよび複素
環基は、加溶媒分解により（例えば、酸性または塩基性
条件下における加水分解により）除去され得る。トリフ
ェニルメチルのようなアラルキル基も同様に加溶媒分解
により（例えば、酸性条件下における加水分解により）
除去され得る。ベンジルのようなアラルキル基は、例え
ば水素化分解により開裂し得る。シリル基もまた好都合
にはフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのようなフッ
化物イオン源を使用して除去され得る。
物質の使用を必要とし得るか、または好都合にはそれに
適用し得、従って所望の化合物を生成するために、脱保
護が中間工程または最終工程で必要とされ得ることが理
解される。官能基の保護および脱保護は通常の手段を用
いて行われ得る。従って、例えば、アミノ基は、アラル
キル（例えば、ベンジル）、アシルまたはアリール（例
えば、2,4−ジニトロフェニル）から選択される基によ
り保護され得る；次いで、所望であれば、通常の条件を
用いて適切な加水分解または水素化分解により保護基の
除去が行われる。ヒドロキシル基は、任意の通常のヒド
ロキシル保護基を使用して保護され得、このことは、例
えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」、
J.F.W.McOmie編（Plenum Press,1973）、または「Prote
ctive Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Gr
eene（John Wiley and Sons,1991）に記載される。適切
なヒドロキシル保護基の例としては、アラルキル（例え
ば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメ
チル）、複素環基（例えば、テトラヒドロピラニル）、
アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）、および
トリアルキルシリルのようなシリル基（例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリル）から選択される基が挙げられる。
ヒドロキシル保護基は通常の技法により除去され得る。
従って、例えば、アルキル、シリル、アシルおよび複素
環基は、加溶媒分解により（例えば、酸性または塩基性
条件下における加水分解により）除去され得る。トリフ
ェニルメチルのようなアラルキル基も同様に加溶媒分解
により（例えば、酸性条件下における加水分解により）
除去され得る。ベンジルのようなアラルキル基は、例え
ば水素化分解により開裂し得る。シリル基もまた好都合
にはフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのようなフッ
化物イオン源を使用して除去され得る。
上記の方法において、式（Ｉ）の化合物は、一般に、
シスおよびトランス異性体の混合物として得られる。し
かしながら、スキーム２に示す方法において、シス：ト
ランスの比はピリミジンでは15:1付近まで達し得、プリ
ンではスキーム２の改変法を用いた場合で10:1付近まで
達し得る。
シスおよびトランス異性体の混合物として得られる。し
かしながら、スキーム２に示す方法において、シス：ト
ランスの比はピリミジンでは15:1付近まで達し得、プリ
ンではスキーム２の改変法を用いた場合で10:1付近まで
達し得る。
これらの異性体は、アセチル化（例えば、無水酢酸に
よる）、次いで物理的手段（例えば、シリカゲルクロマ
トグラフィー）による分離および脱アセチル化（例え
ば、メタノール性アンモニアによる）により、あるいは
分別晶出により分離され得る。
よる）、次いで物理的手段（例えば、シリカゲルクロマ
トグラフィー）による分離および脱アセチル化（例え
ば、メタノール性アンモニアによる）により、あるいは
分別晶出により分離され得る。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、米国特許
第4,383,114号に記載されるように調製され得、この文
献の開示は本明細書中に参考として援用されている。従
って、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製する
ことを所望であれば、上記手順の任意の生成物が、得ら
れる遊離の塩基を通常の方法を用いて適切な酸で処理す
ることにより、塩に変換され得る。
第4,383,114号に記載されるように調製され得、この文
献の開示は本明細書中に参考として援用されている。従
って、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製する
ことを所望であれば、上記手順の任意の生成物が、得ら
れる遊離の塩基を通常の方法を用いて適切な酸で処理す
ることにより、塩に変換され得る。
薬学的に受容可能な酸付加塩は、必要に応じてエステ
ル（例えば、酢酸エチル）またはアルコール（例えば、
メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）のよ
うな適切な溶媒の存在下で、遊離の塩基と適切な酸とを
反応することにより調製され得る。無機塩基の塩は、必
要に応じてアルコール（例えば、メタノール）のような
溶媒の存在下で、遊離の塩基とアルコキシド（例えば、
ナトリウムメトキシド）のような適切な塩基とを反応さ
せることにより調製され得る。薬学的に受容可能な塩は
また、通常の方法を用い、式（Ｉ）の化合物の他の塩
（他の薬学的に受容可能な塩を含む）からも調製され得
る。
ル（例えば、酢酸エチル）またはアルコール（例えば、
メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）のよ
うな適切な溶媒の存在下で、遊離の塩基と適切な酸とを
反応することにより調製され得る。無機塩基の塩は、必
要に応じてアルコール（例えば、メタノール）のような
溶媒の存在下で、遊離の塩基とアルコキシド（例えば、
ナトリウムメトキシド）のような適切な塩基とを反応さ
せることにより調製され得る。薬学的に受容可能な塩は
また、通常の方法を用い、式（Ｉ）の化合物の他の塩
（他の薬学的に受容可能な塩を含む）からも調製され得
る。
式（Ｉ）の化合物は、ホスホリル化剤（例えば、POCl
3）または適切なエステル化剤（例えば、酸ハロゲン化
物または酸無水物）との反応により、薬学的に受容可能
なリン酸エステルまたは他のエステルに適宜変換され得
る。式（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加
水分解により、元の化合物に変換され得る。
3）または適切なエステル化剤（例えば、酸ハロゲン化
物または酸無水物）との反応により、薬学的に受容可能
なリン酸エステルまたは他のエステルに適宜変換され得
る。式（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加
水分解により、元の化合物に変換され得る。
式（Ｉ）の化合物を単一の異性体として所望であれ
ば、これは、最終生成物の分割により、あるいは異性体
的に純粋な出発物質または任意の好都合な中間体からの
立体特異的な合成により得られ得る。
ば、これは、最終生成物の分割により、あるいは異性体
的に純粋な出発物質または任意の好都合な中間体からの
立体特異的な合成により得られ得る。
最終生成物、あるいは中間体または出発物質の分割
は、従って、当該分野に公知の任意の適切な方法により
行われ得る：例えば、Stereochemistry of Carbon Comp
ounds、E.L.Eliel（McGraw Hill,1962）、およびTables
of Resolving Agents、S.H.Wilenを参照のこと。
は、従って、当該分野に公知の任意の適切な方法により
行われ得る：例えば、Stereochemistry of Carbon Comp
ounds、E.L.Eliel（McGraw Hill,1962）、およびTables
of Resolving Agents、S.H.Wilenを参照のこと。
本発明は以下の実施例によりさらに説明され、これら
はいかなる場合も本発明を限定することを意図しない。
温度は全て摂氏である。
はいかなる場合も本発明を限定することを意図しない。
温度は全て摂氏である。
実施例１〜７および19〜23は、スキーム１に示すよう
な方法に関する。実施例８〜10および13〜18は、スキー
ム２に示すような方法に関し、そして実施例11、12、お
よび19〜21は、スキーム３に示すような方法に関する。
実施例24および25は、スキーム２（好ましくは、プリン
について）示し、本明細書の20頁（日本文22頁）に要約
するような改変法に関する。
な方法に関する。実施例８〜10および13〜18は、スキー
ム２に示すような方法に関し、そして実施例11、12、お
よび19〜21は、スキーム３に示すような方法に関する。
実施例24および25は、スキーム２（好ましくは、プリン
について）示し、本明細書の20頁（日本文22頁）に要約
するような改変法に関する。
実施例 実施例１ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン 216.33g（1.32mol）のベンゾイルオキシアセトアルデ
ヒドおよび100.31g（0.66mol）の1,4−ジチアン−2,5−
ジオールのピリジン373ml（4.61mol）の溶液を、全ての
固体が溶解するまで、窒素雰囲気下にて60〜65℃で１時
間加熱した。冷却後、ピリジンを蒸留により除去し、そ
して溶出液としてEtOAc:ヘキサン（1:2）を用いてシリ
カゲルカラムにより、残渣を精製し、268.5gの表題化合
物を得た（2:1、トランス：シス）；1 H NMR（CDCl3）δ3.03（m,CH2S）,4.40（m,CH2O）,4.
70（brs,0.66H）,4.83（brs,0.33H）,5.45（m,0.33H）,
5.62（t,0.66H,J＝5Hz）,5.73（brs,0.33H）,5.88（br
s,0.66H）,7.94（d,0.66H,J＝7.3Hz）,7.98（d,1.33H,J
＝7.3Hz）,7.49（t,1H,J＝7Hz）,7.99（d,2H,J＝7.3H
z）13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ37.9,65.9,80.6,9
9.6,129.5,129.3,128.2,133.0,166.2; シス異性体δ38.5,65.9,82.1,100.4,128.3,129.3,133.
0,166.3. 実施例２ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
アセトキシ−1,3−オキサチオラン 29.76g（0.132mol）のシスおよびトランス２−ベンゾ
イルオキシメチル−５−ヒドロキシ−1,3−オキサチオ
ラン（実施例１で調製）のジクロロメタン（65mL）およ
びピリジン（32mL）の溶液に、28.1mL（0.395mol）の塩
化アセチルを０〜５℃で1.5〜２時間にわたって滴下し
た。反応混合物を０〜５℃で30分間撹拌し、次いでこれ
を飽和重炭酸ナトリウムの冷溶液（０℃）に注意深く注
いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン
（３×20mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸
ナトリウム（３×20mL）およびブライン（20mL）で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を
減圧下で除去し、32.1gの粗生成物を得、これをKugelro
hr蒸留または短いシリカゲルカラム（溶出液、ヘキサ
ン:EtOAc、3:1による濾過により精製した。精製した生
成物は、トランス：シス異性体の3:1の混合物からなっ
ていた。1 H NMR（CDCl3）δ2.09（s,0.75）,2.10（s,2.25）,3.
22（m,2H）,4.54（m,2H）,5.68（m,1H）,6.64（d,0.25
H,J＝4.2Hz）,6.72（d,0.75H,J＝4.1Hz）,7.45（dd,2H,
J＝7.6Hz）,7.55（t,1H,J＝7.3Hz）,8.05（dd,2H,J＝7.
4Hz）．13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ20.7,37.3,65.8,8
3.1,98.9,128.2,129.4,129.5,133.0,165.7,169.6. シス異性体δ20.7,37.9,67.5,84.4,99.1,128.2,129.4,1
29.4,133.0,165.7,169.5. トランス化合物は、混合物をエタノールで洗浄し、そ
して溶媒を減圧下で除去することにより単離され得る。
ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン 216.33g（1.32mol）のベンゾイルオキシアセトアルデ
ヒドおよび100.31g（0.66mol）の1,4−ジチアン−2,5−
ジオールのピリジン373ml（4.61mol）の溶液を、全ての
固体が溶解するまで、窒素雰囲気下にて60〜65℃で１時
間加熱した。冷却後、ピリジンを蒸留により除去し、そ
して溶出液としてEtOAc:ヘキサン（1:2）を用いてシリ
カゲルカラムにより、残渣を精製し、268.5gの表題化合
物を得た（2:1、トランス：シス）；1 H NMR（CDCl3）δ3.03（m,CH2S）,4.40（m,CH2O）,4.
70（brs,0.66H）,4.83（brs,0.33H）,5.45（m,0.33H）,
5.62（t,0.66H,J＝5Hz）,5.73（brs,0.33H）,5.88（br
s,0.66H）,7.94（d,0.66H,J＝7.3Hz）,7.98（d,1.33H,J
＝7.3Hz）,7.49（t,1H,J＝7Hz）,7.99（d,2H,J＝7.3H
z）13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ37.9,65.9,80.6,9
9.6,129.5,129.3,128.2,133.0,166.2; シス異性体δ38.5,65.9,82.1,100.4,128.3,129.3,133.
0,166.3. 実施例２ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
アセトキシ−1,3−オキサチオラン 29.76g（0.132mol）のシスおよびトランス２−ベンゾ
イルオキシメチル−５−ヒドロキシ−1,3−オキサチオ
ラン（実施例１で調製）のジクロロメタン（65mL）およ
びピリジン（32mL）の溶液に、28.1mL（0.395mol）の塩
化アセチルを０〜５℃で1.5〜２時間にわたって滴下し
た。反応混合物を０〜５℃で30分間撹拌し、次いでこれ
を飽和重炭酸ナトリウムの冷溶液（０℃）に注意深く注
いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン
（３×20mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸
ナトリウム（３×20mL）およびブライン（20mL）で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を
減圧下で除去し、32.1gの粗生成物を得、これをKugelro
hr蒸留または短いシリカゲルカラム（溶出液、ヘキサ
ン:EtOAc、3:1による濾過により精製した。精製した生
成物は、トランス：シス異性体の3:1の混合物からなっ
ていた。1 H NMR（CDCl3）δ2.09（s,0.75）,2.10（s,2.25）,3.
22（m,2H）,4.54（m,2H）,5.68（m,1H）,6.64（d,0.25
H,J＝4.2Hz）,6.72（d,0.75H,J＝4.1Hz）,7.45（dd,2H,
J＝7.6Hz）,7.55（t,1H,J＝7.3Hz）,8.05（dd,2H,J＝7.
4Hz）．13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ20.7,37.3,65.8,8
3.1,98.9,128.2,129.4,129.5,133.0,165.7,169.6. シス異性体δ20.7,37.9,67.5,84.4,99.1,128.2,129.4,1
29.4,133.0,165.7,169.5. トランス化合物は、混合物をエタノールで洗浄し、そ
して溶媒を減圧下で除去することにより単離され得る。
m.p.67−68℃1 H NMR（DMSO−d6）δ2.10（s,3H）,3.18（d,1H）,3.3
9（dd,1H）,4.48（d,2H）,5.67（d,1H）,6.65（d,1H）,
7.56（m,2H）,7.70（m,1H）,7.98（m,2H）． 実施例３ トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−アセトキ
シ−1,3−オキサチオラン ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（約465g）のトル
エン（約21）溶液を1,4−ジチアン−2,5−ジオール（22
7.2g、1.49mol）で処理し、そしてこの懸濁液を75〜80
℃で５時間撹拌および加熱した。混合物を25〜30℃まで
冷却し、そして残留固形物（未反応のジチアン）を濾過
により回収した。
9（dd,1H）,4.48（d,2H）,5.67（d,1H）,6.65（d,1H）,
7.56（m,2H）,7.70（m,1H）,7.98（m,2H）． 実施例３ トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−アセトキ
シ−1,3−オキサチオラン ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（約465g）のトル
エン（約21）溶液を1,4−ジチアン−2,5−ジオール（22
7.2g、1.49mol）で処理し、そしてこの懸濁液を75〜80
℃で５時間撹拌および加熱した。混合物を25〜30℃まで
冷却し、そして残留固形物（未反応のジチアン）を濾過
により回収した。
濾液をピリジン（362mL、4.48mol）で希釈し、そして
得られた溶液を０〜５℃に冷却した。温度を０〜20℃の
範囲に維持しながら、塩化アセチル（316.8mL、4.46mo
l）を20分にわたり添加した。次いで、混合物を27〜30
℃で30分間撹拌した。反応混合物を５〜10℃に冷却し、
そして温度を５〜20℃の範囲に維持して1M塩酸（1.91、
1.9mol）を加えた。相を分離し、そして水相をトルエン
（1.91）で抽出した。合せた有機相を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で（2.81）で洗浄した。有機相を減圧下にて
約45℃で濃縮し、油状物を得た。この油状物をエタノー
ル（IMS、31）で希釈し、そして再度濃縮し油状物を得
た。これをエタノール（IMS、2.51）で処理し、混合物
を０〜５℃で3.5時間撹拌し、そして得られた懸濁液を
２℃で17時間保存した。生成物を濾過により単離し、表
題化合物を黄白色の固体として得た（147.3g;m.p.67−6
8℃）；1 H NMR（DMSO−d6）δ7.98（m,2H,芳香環）,7.70（m,1
H,芳香環）,7.56（m,2H,芳香環）,6.65（d,1H,C5−
Ｈ）,5.67（d,1H,C2−Ｈ）,4.48（d,2H,CH2−C2）,3.39
（dd,1H,C2−H2）,3.18（d,1H,C2−H2）,2.10（s,3H,OC
O−CH3）． 実施例４ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（３′,4′−ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−オキ
サチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン（実施例１で調
製）（8.99g、39.8mmol）の混合物を、実施例２に記載
されるように、ジクロロメタン（30mL）およびピリジン
（9.6mL）中で、8.3g（39.6mmol）の塩化3,4−ジクロロ
ベンゾイルと反応させ、4.86gの所望の化合物を1:1の比
で生成した。1 H NMR（CDCl3）δ3.35（m,2H）,4.55（m,2H）,5.72
（m,1H）,6.80（m,0.5H）,6.93（m,0.5H）,7.26（d,1H,
J＝6.8Hz）,7.38（m,1H）,7.82（m,2H）13 C NMR（CDCl3）δ,37.4,38.1,65,9,67.3,83.5,84.9,
100.1,100.4,128.5,129.5,129.6,129.7,129.8,130.7,13
1.7,133.1,133.3,133.4,138.3,163.5,163.6 166.0,16
6.2. 実施例５ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
トリメチルアセトキシ−1,3−オキサチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン（8.9g、39.6mmo
l）（実施例１で調製）の混合物を、実施例２に記載さ
れるように、ジクロロメタン（35mL）およびピリジン
（9.6mL）中で、14.6mL（118.8mmol）の塩化トリメチル
アセチルと反応させ、7.94gの所望の化合物を1:1の比で
生成した。1 H NMR（CDCl3）δ1.20（s,9H）,3.16（dd,1H）,3.30
（m,1H）,4.50（m,2H）,5.60（m,1H）,6.65（d,0.5H,J
＝4.7Hz）,6.68（d,0.5H,J＝4.1Hz）,7.43（m,2H）、7.
53,（m,1H）,8.05（d,2H,J＝7.8Hz）．13 C NMR（CDCl3）δ,26.6,37.3,37.9,38.4,38.7,66.0,
68.1,83.1,84.5,99.2,99.7,128.5,129.7,129.8,129.9,1
33.3,166.2,177.4. 実施例６ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（２′,2′,2′−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シ）−1,3−オキサチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン4.47g（19.8mmol）
（実施例１で調製）の混合物を、実施例２に記載される
ように、ピリジン（4.8mL）およびジクロロメタン（150
mL）中で、8.2mL（59.4mmol）の２′,2′,2′−トリク
ロロエチルクロロホルメートと反応させ、6.0gの表題化
合物を2:1の比で得た。1 H NMR（CDCl3）δ3.32（m,2H）,4.74（m,2H）,4.80
（s,2H）,5.71（m,1H）,6.55（brs,0.33H）,6.62（d,0.
66H）,7.41（dd,2H）,7.53（t,1H）、8.00（d,2H）．13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ37.0,65.6,77.0,8
3.6,93.8,102.9,128.4,129.6,129.7,133.3,133.4,153.
1,165.8. シス異性体δ37.6,67.6,85.0,93.9,102.9,128.4,129.6,
129.7,133.3,152.6,165.8. 実施例７ シスおよびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５
−エトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン1.49g（6.6mmol）
（実施例１で調製）の混合物を、実施例２に記載される
ように、エチルクロロホルメート1.3mL（13.2mmol）お
よびピリジン（3.3mL）と反応させ、1.51gの表題化合物
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.19（t,3H,J＝6.5Hz）,3.16（m,2
H）,4.10（q,2H,J＝6.5）,4.43（m,2H）,5.61（m,1H）,
6.45（d,0.33H,J＝3.5Hz）,6.54（d,0.66H、Ｊ＝7.1,H
z）,7.36（dd,2H,J＝7.4Hz）,7.46（t,1H,7.6Hz）,7.95
（d,2H,J＝7.2Hz）．13 C NMR（CDCl3）トランスδ13.4,36.7,63.7,65.5,82.
9,101.6,129.3,129.4,128.1,132.8,153.4,165.6 シスδ13.4,37.3,63.7,67.0,84.3,101.7,129.3,129.4,1
28.1,132.8,153.3,165.6. 実施例８ シスおよびトランス−２−カルボエトキシ−５−ヒドロ
キシ−1,3−オキサチオラン メルカプトアセトアルデヒドタイマー（5.1g、33.65m
mol）、エチルグリオキシレート（8.58g、2.5当量）、
およびマグネット撹拌子の混合物を丸底フラスコに入れ
た。アルゴンを流した（flushing）後、混合物を撹拌し
ながらヒートガンで加熱し、淡黄色油状物を得た（約３
〜５分）。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中45％酢酸エチル）により精製
し、所望の物質（7g、収率58％）をＣ−５についてエピ
マーの異性体混合物として得る。
得られた溶液を０〜５℃に冷却した。温度を０〜20℃の
範囲に維持しながら、塩化アセチル（316.8mL、4.46mo
l）を20分にわたり添加した。次いで、混合物を27〜30
℃で30分間撹拌した。反応混合物を５〜10℃に冷却し、
そして温度を５〜20℃の範囲に維持して1M塩酸（1.91、
1.9mol）を加えた。相を分離し、そして水相をトルエン
（1.91）で抽出した。合せた有機相を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で（2.81）で洗浄した。有機相を減圧下にて
約45℃で濃縮し、油状物を得た。この油状物をエタノー
ル（IMS、31）で希釈し、そして再度濃縮し油状物を得
た。これをエタノール（IMS、2.51）で処理し、混合物
を０〜５℃で3.5時間撹拌し、そして得られた懸濁液を
２℃で17時間保存した。生成物を濾過により単離し、表
題化合物を黄白色の固体として得た（147.3g;m.p.67−6
8℃）；1 H NMR（DMSO−d6）δ7.98（m,2H,芳香環）,7.70（m,1
H,芳香環）,7.56（m,2H,芳香環）,6.65（d,1H,C5−
Ｈ）,5.67（d,1H,C2−Ｈ）,4.48（d,2H,CH2−C2）,3.39
（dd,1H,C2−H2）,3.18（d,1H,C2−H2）,2.10（s,3H,OC
O−CH3）． 実施例４ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（３′,4′−ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−オキ
サチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン（実施例１で調
製）（8.99g、39.8mmol）の混合物を、実施例２に記載
されるように、ジクロロメタン（30mL）およびピリジン
（9.6mL）中で、8.3g（39.6mmol）の塩化3,4−ジクロロ
ベンゾイルと反応させ、4.86gの所望の化合物を1:1の比
で生成した。1 H NMR（CDCl3）δ3.35（m,2H）,4.55（m,2H）,5.72
（m,1H）,6.80（m,0.5H）,6.93（m,0.5H）,7.26（d,1H,
J＝6.8Hz）,7.38（m,1H）,7.82（m,2H）13 C NMR（CDCl3）δ,37.4,38.1,65,9,67.3,83.5,84.9,
100.1,100.4,128.5,129.5,129.6,129.7,129.8,130.7,13
1.7,133.1,133.3,133.4,138.3,163.5,163.6 166.0,16
6.2. 実施例５ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
トリメチルアセトキシ−1,3−オキサチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン（8.9g、39.6mmo
l）（実施例１で調製）の混合物を、実施例２に記載さ
れるように、ジクロロメタン（35mL）およびピリジン
（9.6mL）中で、14.6mL（118.8mmol）の塩化トリメチル
アセチルと反応させ、7.94gの所望の化合物を1:1の比で
生成した。1 H NMR（CDCl3）δ1.20（s,9H）,3.16（dd,1H）,3.30
（m,1H）,4.50（m,2H）,5.60（m,1H）,6.65（d,0.5H,J
＝4.7Hz）,6.68（d,0.5H,J＝4.1Hz）,7.43（m,2H）、7.
53,（m,1H）,8.05（d,2H,J＝7.8Hz）．13 C NMR（CDCl3）δ,26.6,37.3,37.9,38.4,38.7,66.0,
68.1,83.1,84.5,99.2,99.7,128.5,129.7,129.8,129.9,1
33.3,166.2,177.4. 実施例６ シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（２′,2′,2′−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シ）−1,3−オキサチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン4.47g（19.8mmol）
（実施例１で調製）の混合物を、実施例２に記載される
ように、ピリジン（4.8mL）およびジクロロメタン（150
mL）中で、8.2mL（59.4mmol）の２′,2′,2′−トリク
ロロエチルクロロホルメートと反応させ、6.0gの表題化
合物を2:1の比で得た。1 H NMR（CDCl3）δ3.32（m,2H）,4.74（m,2H）,4.80
（s,2H）,5.71（m,1H）,6.55（brs,0.33H）,6.62（d,0.
66H）,7.41（dd,2H）,7.53（t,1H）、8.00（d,2H）．13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ37.0,65.6,77.0,8
3.6,93.8,102.9,128.4,129.6,129.7,133.3,133.4,153.
1,165.8. シス異性体δ37.6,67.6,85.0,93.9,102.9,128.4,129.6,
129.7,133.3,152.6,165.8. 実施例７ シスおよびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５
−エトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン1.49g（6.6mmol）
（実施例１で調製）の混合物を、実施例２に記載される
ように、エチルクロロホルメート1.3mL（13.2mmol）お
よびピリジン（3.3mL）と反応させ、1.51gの表題化合物
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.19（t,3H,J＝6.5Hz）,3.16（m,2
H）,4.10（q,2H,J＝6.5）,4.43（m,2H）,5.61（m,1H）,
6.45（d,0.33H,J＝3.5Hz）,6.54（d,0.66H、Ｊ＝7.1,H
z）,7.36（dd,2H,J＝7.4Hz）,7.46（t,1H,7.6Hz）,7.95
（d,2H,J＝7.2Hz）．13 C NMR（CDCl3）トランスδ13.4,36.7,63.7,65.5,82.
9,101.6,129.3,129.4,128.1,132.8,153.4,165.6 シスδ13.4,37.3,63.7,67.0,84.3,101.7,129.3,129.4,1
28.1,132.8,153.3,165.6. 実施例８ シスおよびトランス−２−カルボエトキシ−５−ヒドロ
キシ−1,3−オキサチオラン メルカプトアセトアルデヒドタイマー（5.1g、33.65m
mol）、エチルグリオキシレート（8.58g、2.5当量）、
およびマグネット撹拌子の混合物を丸底フラスコに入れ
た。アルゴンを流した（flushing）後、混合物を撹拌し
ながらヒートガンで加熱し、淡黄色油状物を得た（約３
〜５分）。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中45％酢酸エチル）により精製
し、所望の物質（7g、収率58％）をＣ−５についてエピ
マーの異性体混合物として得る。
注：エチルグリオキシレートは、T.R.Kellyおよび共同
研究者らにより報告された方法［Synthesis,544（197
2）］に従って調製した。1 H NMR（CDCl3）δ1.30（m,3H）,3.11（m,2H）,4.21
（m,2H）,5.56（s,0.5H）,5.59（s,0.5H）,5.89（m,0.5
H）,5.89（m,0.5H），13 C NMR（CDCl3）δ13.7,38.2,40.0,61.8,62.5,77.7,7
9.8,101.3,103.0,170.1. 実施例９ シスおよびトランス２−カルボエトキシ−５−メトキシ
カルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、乾燥ジクロロメタン（20mL）中の粗ヒ
ドロキシ化合物（10g）（実施例８で調製）およびピリ
ジン（9.1mL、0.113mmol）の冷撹拌溶液（−25℃）に、
メチルクロロホルメート（8.7mL、0.113mmol）を５分間
にわたりゆっくりと添加した。添加を終了すると、冷却
バスを取り除き、そして反応混合物を３時間撹拌した。
混合物に水（20mL）を加え、そして撹拌をさらに５分間
続けた。得られた混合物をジクロロメタン（150mL）で
希釈し、そして1M塩酸（３×40mL）、飽和重炭酸ナトリ
ウム（40mL）、ブライン（40mL）で洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、9.2gの
粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中25％酢酸エチル）により精製した。ト
ランスカルボネートを純粋な形態で得（4.02g）、これ
はこの物質のNMRスペクトルより示される。しかしなが
ら、さらに1.65gを得、そしてNMRの積分値により決定さ
れるように、トランス化合物（20％）が混ざっているこ
とが判明した。1 H NMR（CDCl3）トランスδ1.29（t,3H,J＝7.1Hz）,3.
24（d,1H,J＝11.9Hz）,3.44（ｄのd,1H,J＝4.1,11.9H
z）,3.82（s,3H）,4.24（q,2H,J＝7.1Hz）,5.65（s,1
H）,6.69（d,1H,J＝4.1Hz）． 実施例10 シスおよびトランス２−カルボエトキシ−５−アセトキ
シ−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、乾燥ジクロロメタン（25mL）中の実施
例８で得たヒドロキシ化合物（6.0g、33.7mmol）および
ピリジン（5.45mL）の冷撹拌溶液（０℃）に、塩化アセ
チル（3.60mL、1.5当量）を20分間にわたりゆっくりと
添加した。得られた混合物を１時間45分撹拌した。TLC
による反応混合物の分析は、全ての出発物質が消費され
たことを示した。メタノール（2mL）を加えて過剰の塩
化アセチルをクエンチした。混合物をエーテル（150m
L）で希釈し、そして水（３×40mL）、1M塩酸（40m
L）、飽和重炭酸ナトリウム（40mL）で洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去
し、4.67gの粗生成物を得た。合わせた洗浄水を酢酸エ
チル（３×50mL）で抽出した。抽出液の濃縮によりさら
に1gの粗生成物を得た。合わせた粗生成物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中25％酢酸エチ
ル）にかけ、2.2gのトランス酢酸エステル（極性の小さ
い成分）を得た。対応するシス酢酸エステルを、少量の
トランス異性体が混ざった混合物（1.71g）として得
た。1 H NMR（CDCl3）トランスδ1.30（t,3H,J＝7.1Hz）,2.
10（s,3H）,3.17（d,1H,J＝11.8Hz）,3.44（dd,1H,J＝
9,11.8Hz）,4.25（q,2H,J＝7.1Hz）,5.65（s,1H）,6.80
（d,1H,J＝4.0Hz）． 実施例11 トランス−２−ヒドロキシメチル−５−アセトキシ−1,
3−オキサチオラン アルゴン下で、メタノール（1mL）中のトランス−２
−カルボエトキシ−５−アセトキシ−1,3−オキサチオ
ラン（52mg、0.236mmol）のマグネティックスターラー
で撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（27mg、0.
708mmol）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で25
分間撹拌した。反応を２滴の飽和塩化アンモニウム溶液
でクエンチし、次いでジエチルエーテル（4mL）で希釈
した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を吸引濾過により除
去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（50％、EtOAc−ヘキサ
ン）にかけ、21mg（50％）の表題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:2.11（s,3H）,2.22−2.35（m,1
H）,3.16（d,1H,J＝11.6Hz）,3.33（ｄのd,1H,J＝4.2,1
1.6Hz）,3.70−3.92（m,2H）,5.46−5.54（m,1H）,6.69
（d,1H,J＝4.2Hz）． 実施例12 シスおよびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５
−メトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン 17.93g（0.118mmol）のメルカプトアセトアルデヒド
ダイマーおよび38.70g（0.236mmol）のベンゾイルオキ
シアセトアルデヒドの57.3mL（３当量）ピリジン溶液
を、全ての固形物が溶解するまで加熱した。冷却後、30
0mLの無水塩化メチレンを加え、そして混合物を０℃で
約30分間冷却した。０℃のこの溶液に、メチルクロロホ
ルメート（57.3mL、0.71mmol）の塩化メチレン80mL溶液
をゆっくりと加えた。混合物を12時間撹拌し、そして約
200mLの塩化メチレンで希釈し、そしてブラインで数回
洗浄してピリジニウム塩を除去した。次いで、有機層を
水洗した。有機層を０℃で硫酸マグネシウムにより乾燥
し、次いで濾過した。残留ピリジンを減圧下で除去し、
そして有機残渣を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル
（2:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、2:1のトランス：シスカルボネートの混合物（5
6.3g、80％）を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ3.25（d,1H,J＝3.1Hz）,3.30（dd,1
H,J＝3:1Hz）,3.73（s,0.1H）,3.75（s,2H）,4.47（m,2
H）,5.66（m,2H）,6.50（brd,0.33H）,6.56（d,0.66H,J
＝3.81Hz）,7.38（d,2H,J＝7.3Hz）,7.51（t,1H,J＝7.2
Hz）,8.00（dd,2H,J＝7.3Hz）．13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ36.9,54.6,65.7,8
3.2,101.9,126.3,128.4,128.5,133.1,154.3,166.0, シス異性体δ37.6,54.6,67.3,84.7,102.1,126.3,128.4,
128.5,133.1,154.3,165.9. 実施例13 シス−２−カルボエトキシ−５−（ウラシル−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、実施例10で得られた酢酸エステル（46
8mg、2.13mmol）およびビス−シリル化ウラシル（653m
g、1.2当量）のジクロロメタン撹拌溶液に、ヨウ化トリ
メチルシリル（303μＬ、１当量）を添加した。得られ
た黄色溶液を室温で6.5時間撹拌した。TLC（シリカゲ
ル）で示されるように、全ての出発物質は消費された。
反応を、1:1混合の重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナ
トリウムの飽和溶液（5mL）でクエンチした。15分間の
撹拌後、さらにジクロロメタン（30mL）を用いて混合物
を分液漏斗に移した。水相を除去し、そして有機層を飽
和重炭酸ナトリウム−チオ硫酸ナトリウム1:1溶液10m
L、水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、
粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンの1:1混合
物（約10mL）で粉砕した。沈殿物を吸引濾過により採取
し、次いで減圧下で乾燥し、白色結晶固体として346mg
（60％）のヌクレオシドを得た。この粉砕物（triturat
e）のTLCによる分析は、それが所望の生成物を含むこと
を示したが、これらの化合物を単離する試みはなされな
かった。生成物の30MHzプロトンNMRスペクトルは、これ
が１種の異性体だけからなることを示した。1 H NMR（CDCl3）δ1.34（t,3H,J＝7.2Hz）,3.16（dd,1
H,J＝7.7Hz）,3.42（dd,1H,J＝4.8,12.0Hz）,4.29（q,2
H,J＝7.1Hz）,5.82（dd,1H,J＝2.1,8.2Hz）,6.46（dd,1
H,J＝4.7,7.5Hz）,8.32（d,1H,J＝8.2Hz）,8.53（brs,1
H）13 C NMR（CDCl3）δ14.2,35.4,62.8,78.1,89.5,103.5,
140.8,151.1,163.5,170.9 実施例14 シス−２−カルボエトキシ−５−（ウラシル−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、シスおよびトランスカルボネート（実
施例９）（NMRより、4:1）（60mg、0.254mmol）および
シリル化ウラシル（78mg、1.2当量）の混合物の乾燥ジ
クロロメタン（1.5mL）撹拌溶液に、TMS−Ｉ（36μＬ、
1.0当量）を添加した。得られた薄黄色懸濁液を室温で8
0分間撹拌し、この時点で全ての出発物質は消費されて
いた（TLC）。飽和重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナ
トリウムの1:1混合物（1mL）で反応をクエンチし、次い
でジクロロメタン（4mL）で希釈した。混合物を無色の
二相懸濁液から得られるまで撹拌した。この懸濁液をさ
らにジクロロメタン（25mL）を用いて分液漏斗に移し、
そして飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次
いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除
去し、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンおよ
び酢酸エチルの1:1混合物（3mL）で粉砕し、白色固体を
得、これを吸引濾過により採取し、そして減圧下で乾燥
した（31mg）。この物質のNMRスペクトルは、これがシ
スのヌクレオシドだけからなることを示した。粉砕物を
減圧下で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（1:1の酢酸エチル−ジクロルメタン）にかけ、
さらに8mgの白色固体を得た。この物質のNMRスペクトル
は、これがシス異性体に偏ったシスおよびトランスヌク
レオシドの2.5:1混合物であることを示した。この反応
の総収率は58％であり、立体選択性はシス異性体に偏っ
て約13:1であった。これは、実施例13に報告されたのと
同様の物理的データを示した。
研究者らにより報告された方法［Synthesis,544（197
2）］に従って調製した。1 H NMR（CDCl3）δ1.30（m,3H）,3.11（m,2H）,4.21
（m,2H）,5.56（s,0.5H）,5.59（s,0.5H）,5.89（m,0.5
H）,5.89（m,0.5H），13 C NMR（CDCl3）δ13.7,38.2,40.0,61.8,62.5,77.7,7
9.8,101.3,103.0,170.1. 実施例９ シスおよびトランス２−カルボエトキシ−５−メトキシ
カルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、乾燥ジクロロメタン（20mL）中の粗ヒ
ドロキシ化合物（10g）（実施例８で調製）およびピリ
ジン（9.1mL、0.113mmol）の冷撹拌溶液（−25℃）に、
メチルクロロホルメート（8.7mL、0.113mmol）を５分間
にわたりゆっくりと添加した。添加を終了すると、冷却
バスを取り除き、そして反応混合物を３時間撹拌した。
混合物に水（20mL）を加え、そして撹拌をさらに５分間
続けた。得られた混合物をジクロロメタン（150mL）で
希釈し、そして1M塩酸（３×40mL）、飽和重炭酸ナトリ
ウム（40mL）、ブライン（40mL）で洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、9.2gの
粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中25％酢酸エチル）により精製した。ト
ランスカルボネートを純粋な形態で得（4.02g）、これ
はこの物質のNMRスペクトルより示される。しかしなが
ら、さらに1.65gを得、そしてNMRの積分値により決定さ
れるように、トランス化合物（20％）が混ざっているこ
とが判明した。1 H NMR（CDCl3）トランスδ1.29（t,3H,J＝7.1Hz）,3.
24（d,1H,J＝11.9Hz）,3.44（ｄのd,1H,J＝4.1,11.9H
z）,3.82（s,3H）,4.24（q,2H,J＝7.1Hz）,5.65（s,1
H）,6.69（d,1H,J＝4.1Hz）． 実施例10 シスおよびトランス２−カルボエトキシ−５−アセトキ
シ−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、乾燥ジクロロメタン（25mL）中の実施
例８で得たヒドロキシ化合物（6.0g、33.7mmol）および
ピリジン（5.45mL）の冷撹拌溶液（０℃）に、塩化アセ
チル（3.60mL、1.5当量）を20分間にわたりゆっくりと
添加した。得られた混合物を１時間45分撹拌した。TLC
による反応混合物の分析は、全ての出発物質が消費され
たことを示した。メタノール（2mL）を加えて過剰の塩
化アセチルをクエンチした。混合物をエーテル（150m
L）で希釈し、そして水（３×40mL）、1M塩酸（40m
L）、飽和重炭酸ナトリウム（40mL）で洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去
し、4.67gの粗生成物を得た。合わせた洗浄水を酢酸エ
チル（３×50mL）で抽出した。抽出液の濃縮によりさら
に1gの粗生成物を得た。合わせた粗生成物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中25％酢酸エチ
ル）にかけ、2.2gのトランス酢酸エステル（極性の小さ
い成分）を得た。対応するシス酢酸エステルを、少量の
トランス異性体が混ざった混合物（1.71g）として得
た。1 H NMR（CDCl3）トランスδ1.30（t,3H,J＝7.1Hz）,2.
10（s,3H）,3.17（d,1H,J＝11.8Hz）,3.44（dd,1H,J＝
9,11.8Hz）,4.25（q,2H,J＝7.1Hz）,5.65（s,1H）,6.80
（d,1H,J＝4.0Hz）． 実施例11 トランス−２−ヒドロキシメチル−５−アセトキシ−1,
3−オキサチオラン アルゴン下で、メタノール（1mL）中のトランス−２
−カルボエトキシ−５−アセトキシ−1,3−オキサチオ
ラン（52mg、0.236mmol）のマグネティックスターラー
で撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（27mg、0.
708mmol）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で25
分間撹拌した。反応を２滴の飽和塩化アンモニウム溶液
でクエンチし、次いでジエチルエーテル（4mL）で希釈
した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を吸引濾過により除
去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（50％、EtOAc−ヘキサ
ン）にかけ、21mg（50％）の表題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:2.11（s,3H）,2.22−2.35（m,1
H）,3.16（d,1H,J＝11.6Hz）,3.33（ｄのd,1H,J＝4.2,1
1.6Hz）,3.70−3.92（m,2H）,5.46−5.54（m,1H）,6.69
（d,1H,J＝4.2Hz）． 実施例12 シスおよびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５
−メトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン 17.93g（0.118mmol）のメルカプトアセトアルデヒド
ダイマーおよび38.70g（0.236mmol）のベンゾイルオキ
シアセトアルデヒドの57.3mL（３当量）ピリジン溶液
を、全ての固形物が溶解するまで加熱した。冷却後、30
0mLの無水塩化メチレンを加え、そして混合物を０℃で
約30分間冷却した。０℃のこの溶液に、メチルクロロホ
ルメート（57.3mL、0.71mmol）の塩化メチレン80mL溶液
をゆっくりと加えた。混合物を12時間撹拌し、そして約
200mLの塩化メチレンで希釈し、そしてブラインで数回
洗浄してピリジニウム塩を除去した。次いで、有機層を
水洗した。有機層を０℃で硫酸マグネシウムにより乾燥
し、次いで濾過した。残留ピリジンを減圧下で除去し、
そして有機残渣を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル
（2:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、2:1のトランス：シスカルボネートの混合物（5
6.3g、80％）を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ3.25（d,1H,J＝3.1Hz）,3.30（dd,1
H,J＝3:1Hz）,3.73（s,0.1H）,3.75（s,2H）,4.47（m,2
H）,5.66（m,2H）,6.50（brd,0.33H）,6.56（d,0.66H,J
＝3.81Hz）,7.38（d,2H,J＝7.3Hz）,7.51（t,1H,J＝7.2
Hz）,8.00（dd,2H,J＝7.3Hz）．13 C NMR（CDCl3）トランス異性体δ36.9,54.6,65.7,8
3.2,101.9,126.3,128.4,128.5,133.1,154.3,166.0, シス異性体δ37.6,54.6,67.3,84.7,102.1,126.3,128.4,
128.5,133.1,154.3,165.9. 実施例13 シス−２−カルボエトキシ−５−（ウラシル−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、実施例10で得られた酢酸エステル（46
8mg、2.13mmol）およびビス−シリル化ウラシル（653m
g、1.2当量）のジクロロメタン撹拌溶液に、ヨウ化トリ
メチルシリル（303μＬ、１当量）を添加した。得られ
た黄色溶液を室温で6.5時間撹拌した。TLC（シリカゲ
ル）で示されるように、全ての出発物質は消費された。
反応を、1:1混合の重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナ
トリウムの飽和溶液（5mL）でクエンチした。15分間の
撹拌後、さらにジクロロメタン（30mL）を用いて混合物
を分液漏斗に移した。水相を除去し、そして有機層を飽
和重炭酸ナトリウム−チオ硫酸ナトリウム1:1溶液10m
L、水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、
粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンの1:1混合
物（約10mL）で粉砕した。沈殿物を吸引濾過により採取
し、次いで減圧下で乾燥し、白色結晶固体として346mg
（60％）のヌクレオシドを得た。この粉砕物（triturat
e）のTLCによる分析は、それが所望の生成物を含むこと
を示したが、これらの化合物を単離する試みはなされな
かった。生成物の30MHzプロトンNMRスペクトルは、これ
が１種の異性体だけからなることを示した。1 H NMR（CDCl3）δ1.34（t,3H,J＝7.2Hz）,3.16（dd,1
H,J＝7.7Hz）,3.42（dd,1H,J＝4.8,12.0Hz）,4.29（q,2
H,J＝7.1Hz）,5.82（dd,1H,J＝2.1,8.2Hz）,6.46（dd,1
H,J＝4.7,7.5Hz）,8.32（d,1H,J＝8.2Hz）,8.53（brs,1
H）13 C NMR（CDCl3）δ14.2,35.4,62.8,78.1,89.5,103.5,
140.8,151.1,163.5,170.9 実施例14 シス−２−カルボエトキシ−５−（ウラシル−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、シスおよびトランスカルボネート（実
施例９）（NMRより、4:1）（60mg、0.254mmol）および
シリル化ウラシル（78mg、1.2当量）の混合物の乾燥ジ
クロロメタン（1.5mL）撹拌溶液に、TMS−Ｉ（36μＬ、
1.0当量）を添加した。得られた薄黄色懸濁液を室温で8
0分間撹拌し、この時点で全ての出発物質は消費されて
いた（TLC）。飽和重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナ
トリウムの1:1混合物（1mL）で反応をクエンチし、次い
でジクロロメタン（4mL）で希釈した。混合物を無色の
二相懸濁液から得られるまで撹拌した。この懸濁液をさ
らにジクロロメタン（25mL）を用いて分液漏斗に移し、
そして飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次
いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除
去し、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンおよ
び酢酸エチルの1:1混合物（3mL）で粉砕し、白色固体を
得、これを吸引濾過により採取し、そして減圧下で乾燥
した（31mg）。この物質のNMRスペクトルは、これがシ
スのヌクレオシドだけからなることを示した。粉砕物を
減圧下で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（1:1の酢酸エチル−ジクロルメタン）にかけ、
さらに8mgの白色固体を得た。この物質のNMRスペクトル
は、これがシス異性体に偏ったシスおよびトランスヌク
レオシドの2.5:1混合物であることを示した。この反応
の総収率は58％であり、立体選択性はシス異性体に偏っ
て約13:1であった。これは、実施例13に報告されたのと
同様の物理的データを示した。
実施例15 シス−２−ヒドロキシメチル−５−（ウラシル−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、ジクロロメタン−メタノール（1.5m
L）の溶媒混合物（2:1）中の実施例13または14で得られ
る縮合生成物（33mg、0.107mmol）の撹拌溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム（8mg、２当量）を室温で導入し
た。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物のTL
Cによる分析は、かなりの量の出発物質が存在すること
を示した。水素化物（約10mg）をさらに添加し、そして
撹拌をさらに1.5時間続けた。１滴の飽和塩化アンモニ
ウム溶液を添加することにより、過剰の水素化物をクエ
ンチした。テトラヒドロフラン（3mL）で希釈した後、
ゼラチン状混合物を30分間撹拌した。セライトのパッド
を通して吸引濾過することにより、無機塩を除去した。
減圧下で濾液を濃縮し、粗組成物を得、これをカラムク
ロマトグラフィー（100％酢酸エチル、シリカゲル）に
かけ、所望のアルコールを白色固体として得た（25mg、
90％）。
イル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、ジクロロメタン−メタノール（1.5m
L）の溶媒混合物（2:1）中の実施例13または14で得られ
る縮合生成物（33mg、0.107mmol）の撹拌溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム（8mg、２当量）を室温で導入し
た。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物のTL
Cによる分析は、かなりの量の出発物質が存在すること
を示した。水素化物（約10mg）をさらに添加し、そして
撹拌をさらに1.5時間続けた。１滴の飽和塩化アンモニ
ウム溶液を添加することにより、過剰の水素化物をクエ
ンチした。テトラヒドロフラン（3mL）で希釈した後、
ゼラチン状混合物を30分間撹拌した。セライトのパッド
を通して吸引濾過することにより、無機塩を除去した。
減圧下で濾液を濃縮し、粗組成物を得、これをカラムク
ロマトグラフィー（100％酢酸エチル、シリカゲル）に
かけ、所望のアルコールを白色固体として得た（25mg、
90％）。
こうして得られた化合物の300MHzプロトンNMRスペク
トルは、異なる方法に従って調製したものと同一である
ことが判明した。従って、この新しい経路により合成さ
れるヌクレオシドの立体化学が確立された。1 H NMR（DMSO）δ3.23（ｄのd,1H,J＝4.4,12.0Hz）,3.
45（ｄのd,1H,J＝5.6,11.9Hz）,3.75（d,2H,J＝4.4H
z）,5.20（t,1H,J＝4.4Hz）,5.36（brs,1H）,5.65（ｄ
のd,1H,J＝2.1,8.2Hz）,6.21（t,1H,J＝5.1Hz）,7.92
（d,1H,J＝8.2Hz）．13 C NMR（DMSO）＝δ36.02,62.54,85.91,86.48,101.8
2,141.05,150.63,163.71. 実施例16 シス−２−カルボエトキシ−５−（Ｎ−アセチルシトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン 2,6−ルチジン（326μＬ、1.40mmol）を含有するジク
ロロメタン（2.5mL）中のＮ−アセチルシトシン（237m
g、1.40mmol）の撹拌懸濁液に、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（540μＬ、3.07mmol）を
ゆっくりと添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、
均一な溶液を得た。シスおよびトランス−２−カルボエ
トキシ−５−メトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサ
チオラン（実施例９）（300mg、1.27mmol）の混合物を
ジクロロメタン（2mL）に溶解し、これを上記の溶液に
導入し、次いでヨードトリメチルシラン（181μＬ、1.2
7mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間40分維
持した。水（2mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム（4mL）お
よびジクロロメタン（6mL）を加え、反応をクエンチし
た。得られた混合物を10分間激しく撹拌し、次いでさら
にジクロロメタン（30mL）を用いて分液漏斗に移した。
水相を除去し、そして有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム（10mL）、水（10mL）、1M塩酸（10mL）、飽和重炭酸
ナトリウム（10mL）、ブライン（10mL）で順次洗浄し、
次いで乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を減圧下でエ
バポレートし、粗生成物を薄黄色固体として得た（395m
g）。この物質の1H NMRスペクトルは、予想したカップ
リング生成物の7.5:1（シス異性体に偏る）混合物が得
られたことを示した。この物質をジクロロメタン（1.5m
L）および酢酸エチル−ヘキサン（1:1）（6mL）溶液の
混合液で粉砕した。形成した白色固体を吸引濾過により
採取し、そして減圧下で乾燥し、白色粉末として262mg
（63％収率）の所望の生成物を得た。この物質の1H NMR
スペクトルは、95％を超える異性体の純度を示した。粉
砕物を濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（５％MeOH−EtOAc）にかけ、シスおよびトランス
異性体の1:1混合物（1H NMR）としてさらに58mgのヌク
レオシドを得た（収率14％）。表題化合物は以下のスペ
クトル特性を示した：1 H NMR（CDCl3）δ1.34（t,3H,J＝7.1Hz）,2.28（s,3
H）,3.23（ｄのd,1H,J＝12.3,5.6Hz）,3.68（ｄのd,1H,
J＝12.4,4.8Hz）,4.31（q,2H,J＝7.1Hz）,5.56（s,1
H）,6.43（t,1H,J＝5.2Hz）,7.47（d,1H,J＝7.5Hz）,8.
76（br.d,1H,J＝7.4Hz）,8.30−9.00（分解不能m,1
H）． 実施例17 シス−２−カルボエトキシ−５−（シトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、トリフルオロ酢酸（9.4μＬ、0.25mmo
l）を含有するエタノール（1mL）中の、シス−２−カル
ボエトキシ−５−（N4′−アセチルシトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン（実施例16）（20mg、0.061
mmol）の混合物を３時間10分還流した。室温に冷却する
と、結晶性の白色固体を形成した。この固体を吸引濾過
により採取し、そして減圧下で乾燥し、15mg（86％）の
所望の生成物を得た。表題化合物は以下のスペクトル特
性を示した：1 H NMR（DMSO）δ1.23（t,3H,J＝7.1Hz）,3.32（ｄのd,
1H,J＝12.4,5.2Hz）,3.63（ｄのd,1H,J＝12.3,5.2Hz）,
4.21（q,2H,J＝7.1Hz）,5.80（s,1H）,6.08（d,1H,J＝
7.7Hz）,6.32（t,1H,J＝5.1Hz）,8.19（d,1H,J＝7.7H
z）,8.35（brs,1H）,9.12（brs,1H）． 実施例18 シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン（BCH−189） アルゴン下で、０℃のエタノール中のシス−２−カル
ボエトキシ−５−（シトシン−１′−イル）−1,3−オ
キサチオラン（実施例17）（36mg、0.125mmol）の撹拌
懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（9.5mg、0.250mmo
l）を添加した。得られた混合物を０℃から室温で２時
間30分撹拌した。１滴の濃水酸化アンモニウムの添加に
より反応をクエンチし、次いでメタノール（1mL）で希
釈した。混合物を15分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除
去した。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（25％、MeOH−EtOAc）にかけ、26mg（85％）
の所望の生成物を得た。表題化合物は、BCH−189につい
て報告されたものと同一のスペクトル特性を示した。
トルは、異なる方法に従って調製したものと同一である
ことが判明した。従って、この新しい経路により合成さ
れるヌクレオシドの立体化学が確立された。1 H NMR（DMSO）δ3.23（ｄのd,1H,J＝4.4,12.0Hz）,3.
45（ｄのd,1H,J＝5.6,11.9Hz）,3.75（d,2H,J＝4.4H
z）,5.20（t,1H,J＝4.4Hz）,5.36（brs,1H）,5.65（ｄ
のd,1H,J＝2.1,8.2Hz）,6.21（t,1H,J＝5.1Hz）,7.92
（d,1H,J＝8.2Hz）．13 C NMR（DMSO）＝δ36.02,62.54,85.91,86.48,101.8
2,141.05,150.63,163.71. 実施例16 シス−２−カルボエトキシ−５−（Ｎ−アセチルシトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン 2,6−ルチジン（326μＬ、1.40mmol）を含有するジク
ロロメタン（2.5mL）中のＮ−アセチルシトシン（237m
g、1.40mmol）の撹拌懸濁液に、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（540μＬ、3.07mmol）を
ゆっくりと添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、
均一な溶液を得た。シスおよびトランス−２−カルボエ
トキシ−５−メトキシカルボニルオキシ−1,3−オキサ
チオラン（実施例９）（300mg、1.27mmol）の混合物を
ジクロロメタン（2mL）に溶解し、これを上記の溶液に
導入し、次いでヨードトリメチルシラン（181μＬ、1.2
7mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間40分維
持した。水（2mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム（4mL）お
よびジクロロメタン（6mL）を加え、反応をクエンチし
た。得られた混合物を10分間激しく撹拌し、次いでさら
にジクロロメタン（30mL）を用いて分液漏斗に移した。
水相を除去し、そして有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム（10mL）、水（10mL）、1M塩酸（10mL）、飽和重炭酸
ナトリウム（10mL）、ブライン（10mL）で順次洗浄し、
次いで乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を減圧下でエ
バポレートし、粗生成物を薄黄色固体として得た（395m
g）。この物質の1H NMRスペクトルは、予想したカップ
リング生成物の7.5:1（シス異性体に偏る）混合物が得
られたことを示した。この物質をジクロロメタン（1.5m
L）および酢酸エチル−ヘキサン（1:1）（6mL）溶液の
混合液で粉砕した。形成した白色固体を吸引濾過により
採取し、そして減圧下で乾燥し、白色粉末として262mg
（63％収率）の所望の生成物を得た。この物質の1H NMR
スペクトルは、95％を超える異性体の純度を示した。粉
砕物を濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（５％MeOH−EtOAc）にかけ、シスおよびトランス
異性体の1:1混合物（1H NMR）としてさらに58mgのヌク
レオシドを得た（収率14％）。表題化合物は以下のスペ
クトル特性を示した：1 H NMR（CDCl3）δ1.34（t,3H,J＝7.1Hz）,2.28（s,3
H）,3.23（ｄのd,1H,J＝12.3,5.6Hz）,3.68（ｄのd,1H,
J＝12.4,4.8Hz）,4.31（q,2H,J＝7.1Hz）,5.56（s,1
H）,6.43（t,1H,J＝5.2Hz）,7.47（d,1H,J＝7.5Hz）,8.
76（br.d,1H,J＝7.4Hz）,8.30−9.00（分解不能m,1
H）． 実施例17 シス−２−カルボエトキシ−５−（シトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン アルゴン下で、トリフルオロ酢酸（9.4μＬ、0.25mmo
l）を含有するエタノール（1mL）中の、シス−２−カル
ボエトキシ−５−（N4′−アセチルシトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン（実施例16）（20mg、0.061
mmol）の混合物を３時間10分還流した。室温に冷却する
と、結晶性の白色固体を形成した。この固体を吸引濾過
により採取し、そして減圧下で乾燥し、15mg（86％）の
所望の生成物を得た。表題化合物は以下のスペクトル特
性を示した：1 H NMR（DMSO）δ1.23（t,3H,J＝7.1Hz）,3.32（ｄのd,
1H,J＝12.4,5.2Hz）,3.63（ｄのd,1H,J＝12.3,5.2Hz）,
4.21（q,2H,J＝7.1Hz）,5.80（s,1H）,6.08（d,1H,J＝
7.7Hz）,6.32（t,1H,J＝5.1Hz）,8.19（d,1H,J＝7.7H
z）,8.35（brs,1H）,9.12（brs,1H）． 実施例18 シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン（BCH−189） アルゴン下で、０℃のエタノール中のシス−２−カル
ボエトキシ−５−（シトシン−１′−イル）−1,3−オ
キサチオラン（実施例17）（36mg、0.125mmol）の撹拌
懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（9.5mg、0.250mmo
l）を添加した。得られた混合物を０℃から室温で２時
間30分撹拌した。１滴の濃水酸化アンモニウムの添加に
より反応をクエンチし、次いでメタノール（1mL）で希
釈した。混合物を15分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除
去した。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（25％、MeOH−EtOAc）にかけ、26mg（85％）
の所望の生成物を得た。表題化合物は、BCH−189につい
て報告されたものと同一のスペクトル特性を示した。
実施例19 シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン 10mLの新たに蒸留した1,2−ジクロロエタン中の2.14g
（7.2mmol）のカルボネート（実施例７のように）の０
℃に維持した溶液に、0.37g（0.36mmol）の溶融ZnCl2お
よび2.7mL（2.7mmol）のTiCl4を添加した。５分間の撹
拌後、25mLの新たに蒸留した1,2−ジクロロエタン中の
シリル化シトシン（1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザンでシリル化した1gのシトシン）の溶液を、カニュー
レを通じて加えた（10〜15分）。反応液を室温まで温め
（３時間）、そして撹拌を11時間続け、次いで短時間の
還流を行った（20分）。次いで溶液を冷却し、そして飽
和重炭酸ナトリウム（30mL）でクエンチした。
（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン 10mLの新たに蒸留した1,2−ジクロロエタン中の2.14g
（7.2mmol）のカルボネート（実施例７のように）の０
℃に維持した溶液に、0.37g（0.36mmol）の溶融ZnCl2お
よび2.7mL（2.7mmol）のTiCl4を添加した。５分間の撹
拌後、25mLの新たに蒸留した1,2−ジクロロエタン中の
シリル化シトシン（1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザンでシリル化した1gのシトシン）の溶液を、カニュー
レを通じて加えた（10〜15分）。反応液を室温まで温め
（３時間）、そして撹拌を11時間続け、次いで短時間の
還流を行った（20分）。次いで溶液を冷却し、そして飽
和重炭酸ナトリウム（30mL）でクエンチした。
15分間の撹拌後、二相溶液を分離し、そして有機相を
そのエマルジョンと共にセライトを通して濾過した。水
層をCH2Cl2で抽出（３×20mL）し、そして合わせた有機
層をブラインで洗浄し、分離し、そしてMgSO4で乾燥し
た。溶媒を減圧下でエバポレートすることにより、有機
層から得られた油状物を、勾配溶出液（1:1ヘキサン:Et
OAc−9:1EtOAc:MeOH）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、1.32gのトランスおよびシス異性
体を生成したトランス／シス＝3.5/5（1H NMRにより決
定した））。
そのエマルジョンと共にセライトを通して濾過した。水
層をCH2Cl2で抽出（３×20mL）し、そして合わせた有機
層をブラインで洗浄し、分離し、そしてMgSO4で乾燥し
た。溶媒を減圧下でエバポレートすることにより、有機
層から得られた油状物を、勾配溶出液（1:1ヘキサン:Et
OAc−9:1EtOAc:MeOH）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、1.32gのトランスおよびシス異性
体を生成したトランス／シス＝3.5/5（1H NMRにより決
定した））。
スペクトル特性は先に報告したものと同一であった。
ルイス酸の量および性質を変化することによる、トラ
ンスおよびシス異性体の収率および比は以下のようであ
った： 実施例20 シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（N4′−アセチルシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン 10mLの新たに蒸留したアセトニトリル中の2.14g（7.2
mmol）のトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−ア
セトキシ−1,3−オキサチオラン（実施例３のように）
の０℃に維持した溶液に、25mLの新たに蒸留した1,2−
ジクロロエタン中のシリル化シトシンＮ−アセチルシト
シン（1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンでシリル
化した1.37gのＮ−アセチルシトシン）の溶液をカニュ
ーレを通じて加え（10〜15分）、さらに0.2mLのヨード
トリメチルシランを加えた。反応液を０℃で３時間撹拌
し、そして撹拌を室温で11時間続けた。次いで溶液を冷
却し、そして飽和重炭酸ナトリウム（30mL）でクエンチ
した。15分間の撹拌後、二相溶液を分離し、そして有機
層をそのエマルジョンと共にセライトを通して濾過し
た。水層をCH2Cl2で抽出（３×20mL）し、そして合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、分離し、そしてMgSO4で
乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートすることによ
り、有機層から得られた油状物を、勾配溶出液（1:1ヘ
キサン:EtOAc−9:1EtOAc:MeOH）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、2.43gのトランスおよ
びシス異性体を生成した（トランス／シス＝3/7（1H NM
Rにより決定した））物理特性は先に報告したものと同
一であった。
ンスおよびシス異性体の収率および比は以下のようであ
った： 実施例20 シスおよびトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（N4′−アセチルシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン 10mLの新たに蒸留したアセトニトリル中の2.14g（7.2
mmol）のトランス２−ベンゾイルオキシメチル−５−ア
セトキシ−1,3−オキサチオラン（実施例３のように）
の０℃に維持した溶液に、25mLの新たに蒸留した1,2−
ジクロロエタン中のシリル化シトシンＮ−アセチルシト
シン（1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンでシリル
化した1.37gのＮ−アセチルシトシン）の溶液をカニュ
ーレを通じて加え（10〜15分）、さらに0.2mLのヨード
トリメチルシランを加えた。反応液を０℃で３時間撹拌
し、そして撹拌を室温で11時間続けた。次いで溶液を冷
却し、そして飽和重炭酸ナトリウム（30mL）でクエンチ
した。15分間の撹拌後、二相溶液を分離し、そして有機
層をそのエマルジョンと共にセライトを通して濾過し
た。水層をCH2Cl2で抽出（３×20mL）し、そして合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、分離し、そしてMgSO4で
乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートすることによ
り、有機層から得られた油状物を、勾配溶出液（1:1ヘ
キサン:EtOAc−9:1EtOAc:MeOH）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、2.43gのトランスおよ
びシス異性体を生成した（トランス／シス＝3/7（1H NM
Rにより決定した））物理特性は先に報告したものと同
一であった。
室温において、ジクロロメタン中のヨードトリメチル
シランをトリメチルシリルトリフレートに置き換える
と、2.43gのトランスおよびシス異性体を11の比（1H NM
Rにより決定した）で生成した。
シランをトリメチルシリルトリフレートに置き換える
と、2.43gのトランスおよびシス異性体を11の比（1H NM
Rにより決定した）で生成した。
実施例21 シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イ
ル）−1,3−オキサチオラン IMS中のシス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（200
g、0.54mol）およびAmberlite IRA 400（OH）イオン交
換樹脂（600g）の懸濁液を撹拌し、そして60〜65℃に加
熱した。懸濁液をこの温度範囲で１時間維持し、そして
熱時濾過した。樹脂を60℃のIMS（200mL）で洗浄した。
合わせた濾液をセライトJ2を通して２回濾過し、そして
セライトを60℃のIMS（200mL）および50〜60℃の水（10
0mL）で順次洗浄した。合わせた濾液を500mLの容積にな
るまで常圧下で蒸留した。無水エタノールを加え、そし
てさらに700mLが除去されるまで蒸留を続けた。得られ
た懸濁液を冷却し、次いで０〜５℃で一晩撹拌した。懸
濁液を濾過し、生成物を０℃のIMS（２×25mL）で洗浄
し、そして45〜50℃の減圧下で一晩乾燥し、表題化合物
81.9gを得た。
ル）−1,3−オキサチオラン IMS中のシス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（200
g、0.54mol）およびAmberlite IRA 400（OH）イオン交
換樹脂（600g）の懸濁液を撹拌し、そして60〜65℃に加
熱した。懸濁液をこの温度範囲で１時間維持し、そして
熱時濾過した。樹脂を60℃のIMS（200mL）で洗浄した。
合わせた濾液をセライトJ2を通して２回濾過し、そして
セライトを60℃のIMS（200mL）および50〜60℃の水（10
0mL）で順次洗浄した。合わせた濾液を500mLの容積にな
るまで常圧下で蒸留した。無水エタノールを加え、そし
てさらに700mLが除去されるまで蒸留を続けた。得られ
た懸濁液を冷却し、次いで０〜５℃で一晩撹拌した。懸
濁液を濾過し、生成物を０℃のIMS（２×25mL）で洗浄
し、そして45〜50℃の減圧下で一晩乾燥し、表題化合物
81.9gを得た。
実施例22 シスおよびトランス−２−アセトキシメチル−５−アセ
トキシ−1,3−オキサチオラン 乾燥ピリジン（20mL）中のグリコアルデヒド（1.2g、
0.01mol）およびメルカプトアセトアルデヒドダイマー
（1.52g、0.01mol）の混合物を90℃で２時間加熱した。
次いで、透明な溶液をアイスバス中で０℃まで冷却し、
次に塩化アセチル（2.8ml）を添加した。混合物を室温
で一晩撹拌し（16時間）、そして飽和NaHCO3水溶液（10
0ml）に注いだ。生成物を塩化メチレン中に抽出（３×1
00ml）し、これを水洗（２×100ml）し、MgSO4で乾燥
し、そして濾過した。溶媒をエバポレーターで除去し、
そして油状残渣をシリカゲルで精製し（溶出液としてヘ
キサン:EtOAc、9:1）、生成物（2.8g）を収率59％で1:1
のシス：トランス異性体混合物として得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δin ppm 6.68（d,1H,H−5,トランス異性体,J＝4.1Hz） 6.61（d,1H,H−5,シス異性体,J＝4.4Hz） 5.52（m,2H,H−2,シスおよびトランス異性体） 4.37（dd,1H,−CH2OAc,シス異性体,J＝8.0および11.7H
z） 4.26（m,2H,−CH2OAc,トランス異性体） 4.13（dd,1H,−CH2OAc,シス異性体,J＝4.1および11.8H
z） 3.33（dd,2H,H−4,シスおよびトランス異性体） 3.11（dd,2H,H−4,シスおよびトランス異性体） 2.11（s,3H,CH3−） 2.08（s,3H,CH3−） 実施例23 シスおよびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ベンゾイル−1,3−オキサチオラン 乾燥ピリジン（20mL）中のグリコアルデヒド（1.2g、
0.01mol）およびメルカプトアセトアルデヒドダイマー
（1.52g、0.01mol）の混合物を90℃で２時間加熱した。
次いで、透明な溶液をアイスバス中で０℃まで冷却し、
次に塩化ベンゾイル（4.6ml）を添加した。混合物を室
温で一晩撹拌し（16時間）、そして飽和NaHCO3水溶液
（100ml）に注いだ。生成物を塩化メチレン中に抽出
（３×100ml）し、これを水洗（２×100ml）し、MgSO4
で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレーターで除
去し、そして油状残渣をシリカゲルで精製し（溶出液と
してヘキサン:EtOAc、9:1を用いる）、生成物（3.65g）
を収率53％で1:1のシスおよびトランス異性体の混合物
として得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δin ppm 8.05（m,芳香環） 7.57（m,芳香環） 7.45（m,4H,芳香環） 6.98（d,1H,H−5,トランス異性体,J＝3.9Hz） 6.90（d,1H,H−2,シス異性体,J＝3.0Hz） 5.79（t,1H,H−2,トランス異性体,J＝5.2Hz） 5.74（dd,1H,H−2,シス異性体,J＝4.9および7.3Hz） 4.58（m,4H,−CH2OBz,シスおよびトランス異性体） 3.45（m,2H,H−4,シスおよびトランス異性体） 3.35（m,2H,H−4,シスおよびトランス異性体）． 実施例24 シスおよびトランス−エチル５−ヨード−1,3−オキサ
チオラン−２−カルボキシレート ジクロロメタン−d2（0.6mL）中の出発物質（21.5m
g、0.0976mmol、シス：トランス＝1:1）を−78℃アルゴ
ン雰囲気下で、ヨードトリメチルシラン（0.014mL、0.0
976mmol）で処理した。この微黄色溶液を室温で２時間
放置した。最初のアセトキシオキサチオラン化合物は、
ヨード中間体およびトリメチルシリルアセテートに完全
に変換された。ヨード化合物（シスとトランスと異性体
比が6.7:1）は水分に不安定であり、いかなる精製も行
うことなく使用しなければならなかった。1 H NMR（CD2Cl2）：δ0.00（s,9H）,1.05（t,3H,J＝7.1
Hz）,1.80（s,3H）,3.25−3.50（m,2H）,4.00（q,2H,J
＝7.1Hz）,5.43（s,0.13H）,5.48（s,0.87H）6.64（dd
d,0.13H,J＝4.3,2.9,0.7Hz）,7.00（dt,0.87H,J＝4.0,
0.7Hz）；13 C NMR（CD2Cl2）：δ0.3,2.5,14.8,23.5,47.7,48.2,6
3.1,65.5,69.7,81.6,83.7,168.6. 実施例25 シスおよびトランス−エチル５−（６′クロロプリン−
９′イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレ
ート；およびシスおよびトランス−エチル５−（６′ク
ロロプリン−７′イル）−1,3−オキサチオラン−２−
カルボキシレート ジクロロメタン−d2（0.15mL）中の６−クロロプリン
（15mg、0.0976mmol）に、室温アルゴン雰囲気下で、1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデカ−７−エン（0.01
5mL、0.0976mmol）を加えた。こうして形成した溶液
を、−78℃のジクロロメタン−d2中で調製した上記のヨ
ード中間体に加えた。混合物を室温で４時間放置し、次
いでジクロロメタン（20mL）で希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液、1N塩化水素水溶液、水、およびブライン
で洗浄し、乾燥し、そして濃隙した。残渣を酢酸エチル
−ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフに
かけ、Ｎ−９結合異性体（11.6mg、38％、シス：トラン
ス＝11:1）およびＮ−７結合異性体（4.4mg、14.3％、
シス：トランス＝8.4:1）を得た。1 H NMR Ｎ−９異性体（CDCl3）：δ1.26（t,3H,J＝7.1
Hz）,3.65（m,2H）,4.26（q,2H,J＝7.1Hz）,5.62（s,0.
92H）,5.80（s,0.08H）,6.75（t,0.92H,J＝5.4Hz）,7.0
2（dd,J＝6.2,2.0Hz）,8,39（s,0.08H）,8.73（s,0.92H
z）,8.89（s,0.92Hz）；1 H NMR Ｎ−７異性体（CDCl3）：δ1.30（t,3H,J＝7.1
Hz）,3.38（d,0.12H,J＝12.5Hz）,3.54（dd,0.88H,J＝1
2.5,4.5Hz）,3.75（dd,0.88H,J＝14.5,4.5Hz）,3,96（d
d,0.12H,J＝12.5,4.5Hz）,4.29（q,2H,J＝7.1Hz）,5.69
（s,0.88H）,5.90（s,0.12H）,7.07（t,0.88H,J＝4.5H
z）、7.35（d,0.12H,J＝4.5Hz）,8.45（s,0.12H）,8.92
（s,1H）,9.20（s,0.88H）
トキシ−1,3−オキサチオラン 乾燥ピリジン（20mL）中のグリコアルデヒド（1.2g、
0.01mol）およびメルカプトアセトアルデヒドダイマー
（1.52g、0.01mol）の混合物を90℃で２時間加熱した。
次いで、透明な溶液をアイスバス中で０℃まで冷却し、
次に塩化アセチル（2.8ml）を添加した。混合物を室温
で一晩撹拌し（16時間）、そして飽和NaHCO3水溶液（10
0ml）に注いだ。生成物を塩化メチレン中に抽出（３×1
00ml）し、これを水洗（２×100ml）し、MgSO4で乾燥
し、そして濾過した。溶媒をエバポレーターで除去し、
そして油状残渣をシリカゲルで精製し（溶出液としてヘ
キサン:EtOAc、9:1）、生成物（2.8g）を収率59％で1:1
のシス：トランス異性体混合物として得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δin ppm 6.68（d,1H,H−5,トランス異性体,J＝4.1Hz） 6.61（d,1H,H−5,シス異性体,J＝4.4Hz） 5.52（m,2H,H−2,シスおよびトランス異性体） 4.37（dd,1H,−CH2OAc,シス異性体,J＝8.0および11.7H
z） 4.26（m,2H,−CH2OAc,トランス異性体） 4.13（dd,1H,−CH2OAc,シス異性体,J＝4.1および11.8H
z） 3.33（dd,2H,H−4,シスおよびトランス異性体） 3.11（dd,2H,H−4,シスおよびトランス異性体） 2.11（s,3H,CH3−） 2.08（s,3H,CH3−） 実施例23 シスおよびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５
−ベンゾイル−1,3−オキサチオラン 乾燥ピリジン（20mL）中のグリコアルデヒド（1.2g、
0.01mol）およびメルカプトアセトアルデヒドダイマー
（1.52g、0.01mol）の混合物を90℃で２時間加熱した。
次いで、透明な溶液をアイスバス中で０℃まで冷却し、
次に塩化ベンゾイル（4.6ml）を添加した。混合物を室
温で一晩撹拌し（16時間）、そして飽和NaHCO3水溶液
（100ml）に注いだ。生成物を塩化メチレン中に抽出
（３×100ml）し、これを水洗（２×100ml）し、MgSO4
で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレーターで除
去し、そして油状残渣をシリカゲルで精製し（溶出液と
してヘキサン:EtOAc、9:1を用いる）、生成物（3.65g）
を収率53％で1:1のシスおよびトランス異性体の混合物
として得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δin ppm 8.05（m,芳香環） 7.57（m,芳香環） 7.45（m,4H,芳香環） 6.98（d,1H,H−5,トランス異性体,J＝3.9Hz） 6.90（d,1H,H−2,シス異性体,J＝3.0Hz） 5.79（t,1H,H−2,トランス異性体,J＝5.2Hz） 5.74（dd,1H,H−2,シス異性体,J＝4.9および7.3Hz） 4.58（m,4H,−CH2OBz,シスおよびトランス異性体） 3.45（m,2H,H−4,シスおよびトランス異性体） 3.35（m,2H,H−4,シスおよびトランス異性体）． 実施例24 シスおよびトランス−エチル５−ヨード−1,3−オキサ
チオラン−２−カルボキシレート ジクロロメタン−d2（0.6mL）中の出発物質（21.5m
g、0.0976mmol、シス：トランス＝1:1）を−78℃アルゴ
ン雰囲気下で、ヨードトリメチルシラン（0.014mL、0.0
976mmol）で処理した。この微黄色溶液を室温で２時間
放置した。最初のアセトキシオキサチオラン化合物は、
ヨード中間体およびトリメチルシリルアセテートに完全
に変換された。ヨード化合物（シスとトランスと異性体
比が6.7:1）は水分に不安定であり、いかなる精製も行
うことなく使用しなければならなかった。1 H NMR（CD2Cl2）：δ0.00（s,9H）,1.05（t,3H,J＝7.1
Hz）,1.80（s,3H）,3.25−3.50（m,2H）,4.00（q,2H,J
＝7.1Hz）,5.43（s,0.13H）,5.48（s,0.87H）6.64（dd
d,0.13H,J＝4.3,2.9,0.7Hz）,7.00（dt,0.87H,J＝4.0,
0.7Hz）；13 C NMR（CD2Cl2）：δ0.3,2.5,14.8,23.5,47.7,48.2,6
3.1,65.5,69.7,81.6,83.7,168.6. 実施例25 シスおよびトランス−エチル５−（６′クロロプリン−
９′イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレ
ート；およびシスおよびトランス−エチル５−（６′ク
ロロプリン−７′イル）−1,3−オキサチオラン−２−
カルボキシレート ジクロロメタン−d2（0.15mL）中の６−クロロプリン
（15mg、0.0976mmol）に、室温アルゴン雰囲気下で、1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデカ−７−エン（0.01
5mL、0.0976mmol）を加えた。こうして形成した溶液
を、−78℃のジクロロメタン−d2中で調製した上記のヨ
ード中間体に加えた。混合物を室温で４時間放置し、次
いでジクロロメタン（20mL）で希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液、1N塩化水素水溶液、水、およびブライン
で洗浄し、乾燥し、そして濃隙した。残渣を酢酸エチル
−ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフに
かけ、Ｎ−９結合異性体（11.6mg、38％、シス：トラン
ス＝11:1）およびＮ−７結合異性体（4.4mg、14.3％、
シス：トランス＝8.4:1）を得た。1 H NMR Ｎ−９異性体（CDCl3）：δ1.26（t,3H,J＝7.1
Hz）,3.65（m,2H）,4.26（q,2H,J＝7.1Hz）,5.62（s,0.
92H）,5.80（s,0.08H）,6.75（t,0.92H,J＝5.4Hz）,7.0
2（dd,J＝6.2,2.0Hz）,8,39（s,0.08H）,8.73（s,0.92H
z）,8.89（s,0.92Hz）；1 H NMR Ｎ−７異性体（CDCl3）：δ1.30（t,3H,J＝7.1
Hz）,3.38（d,0.12H,J＝12.5Hz）,3.54（dd,0.88H,J＝1
2.5,4.5Hz）,3.75（dd,0.88H,J＝14.5,4.5Hz）,3,96（d
d,0.12H,J＝12.5,4.5Hz）,4.29（q,2H,J＝7.1Hz）,5.69
（s,0.88H）,5.90（s,0.12H）,7.07（t,0.88H,J＝4.5H
z）、7.35（d,0.12H,J＝4.5Hz）,8.45（s,0.12H）,8.92
（s,1H）,9.20（s,0.88H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 マンサー，タレック カナダ国 ケベック エイチ３エイ ２ ビー１，モントリオール，エイピーティ ー．102，ユニバーシティー ストリー ト 3555 (72)発明者 ツセ，アラン エイチ． エル. カナダ国 ケベック エイチ４エヌ １ ブイ７，ビル サン―ローラン，エイピ ーティー． 302，クイーンビル 1420 (72)発明者 エバンズ，コリーン エイ. カナダ国 ケベック エイチ３エイ ２ ビー１，モントリオール，エイピーティ ー．102，ユニバーシティー ストリー ト 3555 (72)発明者 ジン，ホールン カナダ国 ケベック エイチ８ワイ ３ エイチ３，ピエールフォンズ，エイピー ティー． 308，ブールバード ゴウイ ン オウエスト 9880 (72)発明者 ザチャリー，ブロス カナダ国 ケベック エイチ７エヌ ４ エイ１，ラバル，ラバル デ ラピズ, エイピーティー． 301 ドゥ ラルガ ンティエール 595 (72)発明者 ヌギューイェン−バ，ヌゲ カナダ国 ケベック ジェイ５アール ５エム５，ラプレイリー，プレイス レ オタブル デュブック 175 (56)参考文献 特開 平３−7282（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開515157（ＥＰ，Ａ １) 国際公開91／11186（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／8717（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，（1992），33（32），ｐ．4625− ８ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 411/04 C07D 327/04 C07D 473/00 C07D 473/40 C07B 53/00 C07M 7:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (40)
- 【請求項１】メルカプトアセトアルデヒドと、式RWOCH2
CHOの化合物とを中性または塩基性条件下で反応させ、
式（XIII）の化合物を得る工程を包含する、オキサチオ
ラン化合物を製造する方法： 【化１】 ［式中、RWは水素またはヒドロキシル保護基であ
る。］。 - 【請求項２】式（XIII）の化合物のヒドロキシルを、適
切な脱離官能基Ｌに変換して、式（XIV）の化合物を得
る工程に更に包含する、請求項１に記載の方法： 【化２】 ［式中、Ｌはアルコキシカルボニル；ハロゲン；置換ま
たは未置換、飽和または不飽和チオレート；置換または
未置換、飽和または不飽和セレニノ；置換または未置
換、飽和または不飽和脂肪族または芳香族ケトン；また
は−OR;そしてＲは水素；置換または未置換、飽和また
は不飽和C1-6アルキル；置換または未置換脂肪族または
芳香族アシル；置換または未置換、飽和または不飽和ア
ルコキシカルボニル；置換または未置換スルホニルイミ
ダゾリド；置換または未置換カルボニルイミダゾリド；
置換または未置換脂肪族または芳香族アミノカルボニル
基；置換または未置換アルキルイミデート基；置換また
は未置換、飽和または不飽和ホスフィノイル；または置
換または未置換脂肪族または芳香族スルホニル基であ
る。］。 - 【請求項３】式（XIV）の化合物と、シリル化ピリミジ
ン塩基、シリル化プリンあるいはピリミジンまたはプリ
ン塩基のシリル化アナログとを所望によりルイス酸の存
在下で反応させて、式（IX）の化合物を生成させる工程
をさらに包含する、請求項２に記載の方法： 【化３】 ［式中、ＺはS;およびR2は 【化４】 （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｙは酸素または硫
黄であり、R3およびR4は独立して水素、ヒドロキシル、
アミノ、置換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6ア
ルケニルまたはC2-6アルキニル、および置換または未置
換のC1-10アシルまたはアラシルからなる群から選択さ
れたものであり、R5およびR6は独立して水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カ
ルバモイル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチ
ル、トリフルオロメチル、チオアリール、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものであり、R7およびR8は
独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チ
オアルキル、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、シアノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置
換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルま
たはC2-6アルキニル、および置換または未置換のC1-10
アシルオキシからなる群から選択されたものであり、R9
およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アジド、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものである。］。 - 【請求項４】式（IX）の化合物の基Ｚを酸化して、Ｚが
Ｓ＝ＯまたはSO2である式（IX）の化合物を得る工程を
更に包含する、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】式（IX）の化合物をアシル化して、式
（Ｘ）の化合物を得る工程を更に包含する、請求項３ま
たは４に記載の方法： 【化５】 ［式中、R1はヒドロキシル保護基およびＲ′２はアシル
化R2基であり、Ｚは硫黄である。］。 - 【請求項６】R1が１〜16個の炭素原子を有する、未置換
またはヘテロ原子で置換されたアシルであるか、または
シリル基である、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】化合物をシスまたはトランス異性体に分け
ることを更に包含する、請求項５または６に記載の方
法。 - 【請求項８】式（Ｘ）のアシル官能基Ｒ′２およびR1CO
OCH2を更に加水分解し、式Ｉの化合物で、その幾何学異
性体またはその光学異性体を得る工程を更に含む、請求
項５から７のいずれかに記載の方法： 【化６】 ［式中、R2およびＺは上記て定義の通りである。］。 - 【請求項９】メルカプトアセトアルデヒドと、式RyOOCC
HOの化合物とを反応させ、式（XV）の化合物を得る工程
を包含する、オキサチオラン化合物を製造する方法： 【化７】 ［式中、Ryは置換または未置換のC1-12アルキルあるい
は置換または未置換のC6-20アリールである。］。 - 【請求項１０】式（XV）の化合物のヒドロキシルを適切
な離脱官能基Ｌに変換して式（XVI）の化合物を得る工
程を更に包含する、請求項９に記載の方法： 【化８】 ［式中、Ｌはアルコキシカルボニル；ハロゲン；置換ま
たは未置換、飽和または不飽和チオレート；置換または
未置換、飽和または不飽和セレニノ；置換または未置
換、飽和または不飽和脂肪族または芳香族ケトン；また
は−OR;そしてＲは水素；置換または未置換、飽和また
は不飽和C1-6アルキル；置換または未置換脂肪族または
芳香族アシル；置換または未置換、飽和または不飽和ア
ルコキシカルボニル；置換または未置換スルホニルイミ
ダゾリド；置換または未置換カルボニルイミダゾリド；
置換または未置換脂肪族または芳香族アミノカルボニル
基；置換または未置換アルキルイミデート基；置換また
は未置換、飽和または不飽和ホスフィノイル；または置
換または未置換脂肪族または芳香族スルホニル基であ
る。］。 - 【請求項１１】式（XVI）の化合物と、シリル化ピリミ
ジン塩基、シリル化プリン塩基またはピリミジン塩基も
しくはプリン塩基のシリル化アナログを、ルイス酸存在
下でカップリングさせて式（XVII）の化合物を得る工程
を更に包含する、請求項10に記載の方法： 【化９】 ［式中、ＺはS;およびＲ′は 【化１０】 （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｙは酸素または硫
黄であり、R3およびR4は独立して水素、ヒドロキシル、
アミノ、置換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6ア
ルケニルまたはC2-6アルキニル、および置換または未置
換のC1-10アシルまたはアラシルからなる群から選択さ
れたものであり、R5およびR6は独立して水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カ
ルバモイル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチ
ル、トリフルオロメチル、チオアリール、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものであり、R7およびR8は
独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チ
オアルキル、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、シアノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置
換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルま
たはC2-6アルキニル、および置換または未置換のC1-10
アシルオキシからなる群から選択されたものであり、R9
およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アジド、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものである。］。 - 【請求項１２】式（XVII）の化合物のシス異性体を優勢
に得る、請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】式（XVII）の化合物のＺを酸化して、Ｚ
がＳ＝ＯまたはSO2である式（XVII）の化合物を得る工
程を更に包含する、請求項11または12に記載の方法。 - 【請求項１４】式（XVII）の化合物のRyO2C基を適当な
還元剤で還元し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を更に包
含する、請求項11から13のいずれかに記載の方法： 【化１１】 ［式中、Ｒ′およびＺは上記で定義の通りである。］。 - 【請求項１５】化合物をシスまたはトランス異性体に分
けることを更に含む、請求項14に記載の方法。 - 【請求項１６】式（XVI）の化合物と、ハロゲン含有シ
リルルイス酸とを反応させて、式（XXVI）の化合物を得
る工程を更に包含する、請求項10記載の方法： 【化１２】 ［式中、Halはハロゲンである。］。 - 【請求項１７】式（XXVI）の化合物と、R2を含む塩基ま
たはそのアナログとを、塩基性条件下でカップリング
し、式（XVII）の化合物を得る工程を更に包含する、請
求項16記載の方法： 【化１３】 ［式中、R2は 【化１４】 （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｙは酸素または硫
黄であり、R3およびR4は独立して水素、ヒドロキシル、
アミノ、置換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6ア
ルケニルまたはC2-6アルキニル、および置換または未置
換のC1-10アシルまたはアラシルからなる群から選択さ
れたものであり、R5およびR6は独立して水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カ
ルバモイル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチ
ル、トリフルオロメチル、チオアリール、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものであり、R7およびR8は
独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チ
オアルキル、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、シアノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置
換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルま
たはC2-6アルキニル、および置換または未置換のC1-10
アシルオキシからなる群から選択されたものであり、R9
およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アジド、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものである。］。 - 【請求項１８】ルイス酸がトリメチルシリルアイオダイ
ドである、請求項17に記載の方法。 - 【請求項１９】Halがヨウ素である、請求項17または18
に記載の方法。 - 【請求項２０】R2がプリン塩基である、請求項17から19
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２１】プリンが６−クロロプリンである、請求
項20記載の方法。 - 【請求項２２】式（XVI）の化合物のエステル基を還元
し、得られたヒドロキシメチルを適切な保護官能基R1で
保護し、式（XXII）の化合物を得る工程を更に包含す
る、請求項10記載の方法： 【化１５】 ［式中、Ｌはアルコキシカルボニル；ハロゲン；置換ま
たは未置換、飽和または不飽和チオレート；置換または
未置換、飽和または不飽和セレニノ；置換または未置
換、飽和または不飽和脂肪族または芳香族ケトン；また
は−OR;そしてＲは水素；置換または未置換、飽和また
は不飽和C1-6アルキル；置換または未置換脂肪族または
芳香族アシル；置換または未置換、飽和または不飽和ア
ルコキシカルボニル；置換または未置換スルホニルイミ
ダゾリド；置換または未置換カルボニルイミダゾリド；
置換または未置換脂肪族または芳香族アミノカルボニル
基；置換または未置換アルキルイミデート基；置換また
は未置換、飽和または不飽和ホスフィノイル；または置
換または未置換脂肪族または芳香族スルホニル基であ
る。］。 - 【請求項２３】R1が１〜16個の炭素原子を有する、未置
換またはヘテロ原子で置換されたアシルであるか、また
はシリル基である、請求項22記載の方法。 - 【請求項２４】式（XXII）の化合物と、シリル化ピリミ
ジン塩基、シリル化プリン塩基あるいはピリミジン塩基
またはプリン塩基のシリル化アナログとを、ルイス酸の
存在下で反応させて、式（XXIII）の化合物を得る工程
をさらに包含する、請求項22または23に記載の方法： 【化１６】 ［式中、Ｚは硫黄，そしてR2は 【化１７】 （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｙは酸素または硫
黄であり、R3およびR4は独立して水素、ヒドロキシル、
アミノ、置換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6ア
ルケニルまたはC2-6アルキニル、および置換または未置
換のC1-10アシルまたはアラシルからなる群から選択さ
れたものであり、R5およびR6は独立して水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カ
ルバモイル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチ
ル、トリフルオロメチル、チオアリール、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものであり、R7およびR8は
独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チ
オアルキル、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、シアノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置
換または未置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルま
たはC2-6アルキニル、および置換または未置換のC1-10
アシルオキシからなる群から選択されたものであり、R9
およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アジド、置換または未
置換のC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルまたはC2-6ア
ルキニル、および置換または未置換のC1-10アシルオキ
シからなる群から選択されたものである。］。 - 【請求項２５】式（XXIII）の化合物の基Ｚを酸化し
て、ＺがＳ＝ＯまたはSO2である式（XXIII）の化合物を
得ることを更に包含する、請求項24に記載の方法。 - 【請求項２６】式（XXIII）の化合物のR2を、溶媒中酢
酸無水物でアシル化し、式（XXIV）の化合物を得ること
を包含する、請求項25記載の方法： 【化１８】 ［式中、R2′はアシル化R2基である。］。 - 【請求項２７】化合物をシスまたはトランス異性体に分
離する工程を更に包含する、請求項26記載の方法。 - 【請求項２８】式XXIVの化合物のR2′を加水分解し、式
XXVの化合物を得る工程を更に包含する、請求項26また
は27記載の方法： 【化１９】 ［式中、R1、R2およびＺは上記で定義の通りであ
る。］。 - 【請求項２９】式（XXIII）の化合物からヒドロキシ保
護官能基R1を除去し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を更
に包含する、請求項28のに記載の方法： 【化２０】 ［式中、R2およびＺは上記で定義の通りである。］。 - 【請求項３０】式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容され
る塩に変換する工程を更に含む、請求項８、14および29
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３１】OH基を−Ｒ−CO−Ｏ−（式中、ＲはＨ、
直鎖または分枝鎖アルキル、アルコキシアルキル、アリ
ールアルキル、アリールオキシアルキル、または置換ジ
ヒドロキシピリジニル）で置換する、式（Ｉ）の化合物
をエステル化する工程を更に包含する、請求項８、14お
よび29のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３２】OHをアルキルスルホニルエステル、アラ
ルキルスルホニルエステル、硫酸エステル、アミノ酸エ
ステル、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三酸リ
ン酸エステル、またはHOOC（CH2）ｑのエステル誘導体
（式中、ｑは０から10）で置換する、式（Ｉ）の化合物
をエステル化する工程を更に包含する、請求項８、14お
よび29のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３３】OH基をエステルに変換し、該エステルが
C1-16アルキルエステル、未置換ベンジルエステル、も
しくは少なくとも一つのハロゲン、C1-6アルキル、C2-6
アルケニル、飽和または不飽和C1-6アルコキシ、ニトロ
およびトリフルオロメチル基で置換されているベンジル
である、式（Ｉ）の化合物をエステル化する工程を更に
包含する、請求項８、14および29のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項３４】メルカプトアセトアルデヒドが、不活性
溶媒中に溶解されたメルカプトアセトアルデヒドダイマ
ーから得られたものである、請求項１から33のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項３５】不活性溶媒が、ピリジン、トルエンおよ
びジメチルスルフォキシドからなる群から選択されたも
のである、請求項34に記載の方法。 - 【請求項３６】オキサチオラン化合物の調製に有用な中
間体であって、以下からなる群から選択される化合物： （ａ）トランス−２−ヒロキシメチル−５−アセトキシ
−1,3−オキサチオラン； （ｂ）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−ヒドロ
キシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−ベンゾイ
ルオキシメチル−５−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラ
ンおよびそれらの混合物； （ｃ）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（４′,5′−ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−オキ
サチオラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−
５−（４′,5′−ジクロロベンゾイルオキシ）−1,3−
オキサチオランおよびそれらの混合物； （ｄ）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−トリメ
チルアセトキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２
−ベンゾイルオキシメチル−５−トリメチルアセトキシ
−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； （ｅ）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−
（２′,2′,2′−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シ）−1,3−オキサチオラン、トランス−２−ベンゾイ
ルオキシメチル−５−（２′,2′,2′−トリクロロエト
キシカルボニルオキシ）−1,3−オキサチオランおよび
それらの混合物； （ｆ）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−エトキ
シカルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン、トランス
−２−ベンゾイルオキシメチル−５−エトキシカルボニ
ルオキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合
物； （ｇ）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−メトキ
シカルボニルオキシ−1,3−オキサチオラン、トランス
−２−ベンゾイルオキシメチル−５−メトキシカルボニ
ルオキシ−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合
物；および （ｈ）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−ベンゾ
イルオキシ−1,3−オキサチオラン、トランス−２−ベ
ンゾイルオキシメチル−５−ベンゾイルオキシ−1,3−
オキサチオランおよびそれらの混合物。 - 【請求項３７】式（XIII）を有する、オキサチオラン化
合物の調製に有用な中間体： 【化２１】 ［式中、RWは水素またはヒドロキシル保護基であ
る。］。 - 【請求項３８】式（XIV）の化合物の反応をルイス酸の
非存在下に行う、請求項３に記載の方法。 - 【請求項３９】式（XIV）の化合物の反応をルイス酸の
存在下に行う、請求項３に記載の方法。 - 【請求項４０】RWが水素、未置換またはヘテロ原子で置
換された１〜16個の炭素原子を有するアシルまたはシリ
ルである、請求項１から35のいずれかに記載の方法。
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