HU226137B1 - Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties - Google Patents
Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties Download PDFInfo
- Publication number
- HU226137B1 HU226137B1 HU9501825A HU9501825A HU226137B1 HU 226137 B1 HU226137 B1 HU 226137B1 HU 9501825 A HU9501825 A HU 9501825A HU 9501825 A HU9501825 A HU 9501825A HU 226137 B1 HU226137 B1 HU 226137B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 6
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical class C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 38
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 selenino group Chemical group 0.000 claims description 67
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 56
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical class C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 13
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTUQCFYOTBDBRF-NXEZZACHSA-N [(2r,5r)-5-hydroxy-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1[C@@H](O)CS[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 RTUQCFYOTBDBRF-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetaldehyde Chemical compound SCC=O FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UJUKBAHCTSSDBG-HTRCEHHLSA-N ethyl (2r,5r)-5-acetyloxy-1,3-oxathiolane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1O[C@@H](OC(C)=O)CS1 UJUKBAHCTSSDBG-HTRCEHHLSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- FNHOXBWIFBRJKI-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonyl-1,3-dihydroimidazole Chemical class O=S(=O)=C1NC=CN1 FNHOXBWIFBRJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OIWDXBQHMZOSFT-VXGBXAGGSA-N [(2r,5r)-5-acetyloxy-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1[C@@H](OC(=O)C)CS[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 OIWDXBQHMZOSFT-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- MIOSUJKKWREBDX-PHDIDXHHSA-N [(2r,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CS[C@H](CO)O1 MIOSUJKKWREBDX-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 3
- JLIQLHUWDHGBID-QWHCGFSZSA-N [(2r,5r)-5-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)CS[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 JLIQLHUWDHGBID-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 3
- FLOSINOZQMUICR-NWDGAFQWSA-N [(2r,5r)-5-ethoxycarbonyloxy-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1[C@@H](OC(=O)OCC)CS[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 FLOSINOZQMUICR-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 3
- ABYAIEWQTOXAAJ-WDEREUQCSA-N [(2r,5r)-5-methoxycarbonyloxy-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1[C@@H](OC(=O)OC)CS[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 ABYAIEWQTOXAAJ-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- GTCGWWGWLRXQSC-INEUFUBQSA-N ethyl (2R,5S)-5-iodo-1,3-oxathiolane-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)[C@@H]1O[C@H](CS1)I GTCGWWGWLRXQSC-INEUFUBQSA-N 0.000 claims description 3
- SSBYLEKIBQBQGF-INEUFUBQSA-N ethyl (2r,5r)-5-hydroxy-1,3-oxathiolane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1O[C@@H](O)CS1 SSBYLEKIBQBQGF-INEUFUBQSA-N 0.000 claims description 3
- GPGRCBSDJWSKRZ-CAHLUQPWSA-N ethyl (2r,5r)-5-methoxycarbonyloxy-1,3-oxathiolane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1O[C@@H](OC(=O)OC)CS1 GPGRCBSDJWSKRZ-CAHLUQPWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical group ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 27
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 5
- OQEDEGGYERFFGP-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl benzoate Chemical compound O=CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 OQEDEGGYERFFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical class OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde dimer Chemical compound OC1COC(O)CO1 ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2r,4r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound S1[C@H](CO)OC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylethanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.OCC(O)=O OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBICGOWICFMIX-POYBYMJQSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 OOBICGOWICFMIX-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVCHKXOSPQEAI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(O[ClH]P(Cl)(Cl)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(O[ClH]P(Cl)(Cl)=O)C=C1 NPVCHKXOSPQEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWUJGSRMXDBSPJ-UHFFFAOYSA-N O=C=C1NC=CN1 Chemical class O=C=C1NC=CN1 BWUJGSRMXDBSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- SWOOIHFMFZUHOC-CHWSQXEVSA-N [(2R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)SC1 SWOOIHFMFZUHOC-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- ILXFHVJMLNNYEM-HZPDHXFCSA-N [(2r,5s)-5-benzoyl-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C([C@@H]1O[C@H](SC1)COC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILXFHVJMLNNYEM-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical group NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N phenylselanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se]C1=CC=CC=C1 ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány vírusellenes hatással rendelkező szubsztituált 1,3-oxatiolán-származékok előállítási eljárásaira és az előállításuk során alkalmazott köztitermékekre vonatkozik.
A nukleozidok és különösen az 1,3-oxatiolánok, valamint analógjaik és származékaik a gyógyszerhatóanyagoknak egy igen lényeges osztályát alkotják. Például számos nukleozid esetén a korábbiakban már kimutatták, hogy a vegyületek vírusellenes hatással rendelkeznek a retrovírusokkal, így például a humán immunhiányt okozó vírusokkal (HÍV), a hepatitis B vírussal (HBV) és a humán T-lymphotrop vírussal (HTLV) szemben.
Az eddigiekben ismertetett leghatásosabb HlV-ellenes vegyületek közé tartoznak a 2',3’-didezoxi-nukleozidok, közelebbről a 2',3'-didezoxi-citidin (DDC) és a 3’-azido-2’,3’-didezoxi-timidin (AZT). Ezek a vegyületek más típusú retrovírusokkal, például a Moloney murine (egér/patkány) leukémiavírussal szemben is aktívak. Ugyanakkor azonban klinikailag mindkét vegyület toxikus.
A közelmúltban ismertettek egy olyan, eltérő szerkezetű vegyületcsoportot, nevezetesen 2-szubsztituált-5szubsztituált-1,3-oxatiolán-származékokat, amelyek kiváló vírusellenes és retrovírusellenes aktivitással rendelkeznek, ugyanakkor a vegyületeknek nincs sejtmérgező hatásuk. Lásd például az EP 0 382 526 számú európai szabadalmi bejelentést és a WO 91/17159 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést.
Az AIDS egyre növekvő gyakorisága és életveszélyes jellege miatt igen nagy szükség van a szubsztituált 1,3-oxatiolánok egy olyan, általánosan alkalmazható szintézisének a kifejlesztésére, amely eljárás magas kihozatalt biztosit, alkalmas nagy méretekben történő kivitelezésre, olcsó, továbbá könnyen előállítható, illetve hozzáférhető anyagokból indul ki. A jelen találmány szerinti megoldás egyszerűen megvalósítható eljárást biztosít a szubsztituált 1,3-oxatiolán-származékok szintéziséhez.
A találmány szerinti eljárásokat olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik előállítására alkalmazhatjuk, amelyek képletében
R2 jelentése egy purin- vagy pirimidinbázis, illetve ezeknek egy analógja vagy származéka; és
Z jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
Az ezen a területen jártas szakember számára egyértelmű, hogy az (I*) általános képletű vegyületek legalább két királis centrumot tartalmaznak [az (I) általános képletben ezeket *-gal jelöljük], és így a vegyületek két optikai izomerpár (azaz két enantiomerpár) formájában, illetve ezek keverékeinek, köztük a racém keverékek formájában léteznek. Ennek megfelelően az (Γ) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű c/sz-izomerek vagy a (III) általános képletű transz-izomerek, illetve ezek keverékeinek formájában lehetnek. A cisz- és a fransz-izomerek mindegyike egy vagy két enantiomer, illetve ezek keverékeinek, köztük a racém keverékeknek a formájában létezhet. A találmány oltalmi körébe tartozik valamennyi ilyen izomernek és izomerkeveréknek, köztük a racém keverékeknek az előállítási eljárása.
Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra is, hogy ha Z jelentése szulfinilcsoport, akkor a vegyületek két további, a (Ha) és (llb) általános képlettel ábrázolt izomerformában léteznek; a két izomer az oxid oxigénatomnak a 2,5-szubsztituensekhez viszonyított térállásában különbözik. A találmány szerinti eljárások magukban foglalják az ilyen izomerek és izomerkeverékek előállítását is.
Az R2 csoport jelentésében szereplő purin- vagy pirimidinbázisok, illetve analógjuk vagy származékuk a bázis bármelyik pozíciójában kapcsolódhatnak az 1,3oxatiolánhoz; a kapcsolódás purinbázisok esetén a előnyösen az N9-, illetve a pirimidinbázisok esetén az N1-helyzetben történik.
A „purin- vagy pirimidinbázis”, illetve analógja vagy származéka egy, a természetes nukleozidokban megtalálható purin- vagy pirimidinbázist jelent, illetve ezeknek egy olyan analógját, amely utánozza az ilyen bázisokat, azaz szerkezetileg (az atomok fajtáiban és elrendeződésükben) hasonlít a természetes bázisokhoz, azonban a natív bázisoktól eltérően, azokhoz képest több vagy kevesebb funkcionális jellemzőkkel rendelkezhet. Az ilyen analógok közé tartoznak például azok a vegyületek, amelyekben a természetes bázis egyik metiléncsoportja helyén egy nitrogénatom van (például az 5-aza-pirimidinek, így az 5-aza-citozin) vagy vice versa (például a 7-deaza-purinok, így a 7-deaza-adenozin vagy a 7-deaza-guanozin), illetve mindkettő (például a 7-deaza-8-aza-purinok). Az ilyen bázisok vagy analógjaik származékai közé az olyan vegyületek tartoznak, amelyekben a szakterületen ismert szokásos szubsztituensek, például halogénatomok, hidroxicsoportok, aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok vannak gyűrűszubsztituensekként beépülve, eltávolítva vagy módosítva. Az ilyen jellegű purin- és pirimidinbázisok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.
Az R2 csoportot általában a következő csoportok közül választjuk ki:
1. (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), fl) vagy (k) általános képletű csoport, amelyekben X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos acilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aromás acilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, hidroxi-, amino-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-csoport (például -CO2R4 általános képletű csoport), hidroxi-metil-, trifluormetil-, aril-tio-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamint adott
HU 226 137 Β1 esetben szubsztituált 1-10 szénatomos acil-oxicsoport; és
2.) (I), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (s) általános képletű csoport, amelyekben
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport (például -OR3 általános képletű csoport), merkapto-, alkil-tio-csoport (például -SR3 általános képletű csoport), adott esetben szubsztituált aminocsoport (például -NR3R4 általános képletű csoport), halogénatom, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-csoport (például -CO2R3 általános képletű csoport), karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos acil-oxi-csoport; és
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport (például -OR3 általános képletű csoport), adott esetben szubsztituált aminocsoport (például -NR3R4 általános képletű csoport), halogénatom, azidocsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos acil-oxi-csoport.
Előnyösen R2 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R3 és R6 jelentése hidrogénatom, valamint R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott.
Z jelentése előnyösen kénatom.
A „gyógyszerészetileg elfogadható só vagy észter kifejezés egy (I) általános képletű vagy más vegyületnek az olyan sóira, észtereire, illetve az ilyen észterek sóira vonatkozik, amelyek a kezelendő szervezetbe történő beadást követően képesek (közvetlenül vagy közvetett úton) egy (I) általános képletű vegyületté vagy ennek egy vírusellenes szempontból aktív metabolitjává vagy maradékává átalakulni.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható származékok előállítása érdekében az (I) általános képletű vegyületek egyaránt módosíthatók az R2 csoportnak megfelelő bázisrészen lévő funkciós csoportokon, illetve az oxatiolángyűrű hidroxi-metil-csoportján. Az ezeken a funkciós csoportokon végrehajtott valamennyi módosítás a jelen találmány szerinti eljárások oltalmi körébe tartozik. Különösen jelentősek az olyan gyógyszerészetileg elfogadható származékok (például észterek), amelyeket az oxatiolángyűrű 2-(hidroxi-metil)-csoportjának módosításával állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös észterei közé az olyan vegyületek tartoznak, amelyekben a hidroxicsoport helyén egy olyan, R(CO)O- általános képletű karboxicsoport van, amelyben az R nem karbonil jellegű rész a következő csoportból kerül kiválasztásra: hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, butilcsoport); alkoxialkil-csoport (például metoxi-metil-csoport); aralkilcsoport (például benzilcsoport); aril-oxi-alkil-csoport (például fenoxi-metil-csoport); arilcsoport (például adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenílcsoport); szubsztituált dihidropiridilcsoport (például W-metil-dihidropiridil-csoport); szulfonát-észterek, így alkil- vagy aralkil-szulfonil-csoport (például metánszulfonilcsoport); szulfát-észterek; aminosav-észterek: (például L-vaiil-csoport vagy L-izoleucil-csoport); valamint mono-, di- és trifoszfát-észterek. A találmány oltalmi körébe tartozik az olyan észterek előállítási eljárása is, amelyeket többértékű (polifunkciós) savakból, így egynél több karboxilcsoportot tartalmazó karbonsavakból, például HOOC(CH2)qCOOH általános képletű dikarbonsavakból - amelyek képletében q értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám - (például borostyánkősavból) vagy foszforsavakból állítunk elő.
Az ilyen észterek előállítási eljárásai jól ismertek. Lásd például: Hahn ef al., „Nucleotide Dimers as antiHuman Immunodeficiency Vírus Agents, Nucleotide Analogues, pp. 156-159 (1989); valamint Busso ef al., „Nucleotide Dimers Supress HÍV Expression In Vitro”, AIDS Research and Humán Retroviruses, 4 (6), pp. 449-455 (1989). Amennyiben az észterek ilyen savakból származnak, az (I) általános képletű vegyületek vagy más nukleozidok, illetve analógjaik vagy származékaik előnyösen valamennyi savas csoportot észteresítik, és így olyan (IV) általános képletű észtereket hoznak létre, amelyek képletében
W jelentése -OC-(CH2)n-CO- általános képletű csoport, amelyben n értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám, foszfátcsoport vagy tiofoszfátcsoport;
J jelentése bármely nukleozid vagy nukleozidanalóg vagy nukleozidszármazék; valamint
Z és R2 jelentése a fentiekben meghatározott.
Az előnyös nukleozidok vagy nukleozidanalógok vagy származékaik közé tartoznak - egyebek mellett például a következők: 3'-azido-2',3'-didezoxi-timidin; 2',3'-didezoxi-citidin; 2’,3’-didezoxi-adenozin; 2',3'-didezoxi-inozin; 2',3'-didezoxi-timidin; 2’,3’-didezoxi-2’,3'-didehidrocitidin és ribavirin, valamint azok a nukleozidok, amelyek az (a)-(s) általános képletű bázisokkal rendelkeznek. A legelőnyösebb dimer egy olyan homodimer, amely két (I) általános képletű nukleozidot tartalmaz.
Amennyiben másként nem jelöljük, a fentiekben ismertetett észterekben bármely jelen lévő alkilcsoport előnyösen 1-16 szénatomot, még előnyösebben 1-4 szénatomot tartalmaz, továbbá az alkilcsoportban egy vagy több kettős kötés is lehet. Az ezekben az észterekben lévő arilcsoportok előnyösen egy fenilcsoportból állnak.
Közelebbről az észterek 1-16 szénatomos alkilészterek vagy adott esetben legalább egy halogénatommal (bróm-, klór-, fluor- vagy jódatommal), 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoporttal, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzoil-észterek lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói magukban foglalják a gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen és szerves savakból és
HU 226 137 Β1 bázisokból származó sókat. Az alkalmas savak közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav (hidroxi-ecetsav), tejsav, szalicilsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav, 2-naftalinszulfonsav, valamint benzolszulfonsav. Más savakat, amelyek önmagukban ugyan gyógyszerészetileg nem elfogadhatóak, amilyen például az oxálsav, a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállításában intermedierekként alkalmazható sók előállítására használhatunk fel.
A megfelelő bázisokkal képezett sók magukban foglalják - egyebek mellett - például az alkálifémsókat (például a nátriumsókat), az alkáliföldfémsókat (például a magnéziumsókat), az ammóniumsókat, valamint az NR4 + általános képletű kvatemer ammóniumsókat, ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárásaiban alkalmazott jelölések definíciói a következők:
Rí jelentése hidroxi-védőcsoport, például egy
1-16 szénatomos, adott esetben heteroatommal szubsztituált acilcsoport (például benzoilcsoport) vagy egy szililcsoport, például egy trialkil-szililcsoport (így íerc-butil-dimetil-szilil-csoport);
R2 jelentése purin- vagy pirimidinbázis, illetve egy analógja vagy származéka;
Rw jelentése hidrogénatom vagy Rí csoport;
Rx jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Ry jelentése adott esetben szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 6-20 szénatomos arilcsoport; és
L jelentése kilépőcsoport.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott „kilépőcsoport” kifejezés egy olyan atomra vagy csoportra vonatkozik, amely a reakció során - Lewis-sav jelenlétében vagy Lewis-sav nélkül - egy megfelelő bázissal kicserélhető. Az alkalmas kilépőcsoportok körébe tartoznak - egyebek mellett - például a következők: alkoxi-karbonil-csoportok, például etoxi-karbonil-csoport; halogénatomok, például jód-, bróm-, klór- vagy fluoratom; adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alkil- vagy aril-tiolátok, például metil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport; adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen szelénvegyületek, például fenil-szelenid vagy alkil-szelenid; adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alifás vagy aromás ketonok, például metil-keton; vagy -OR általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alkilcsoport, például 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, így metilcsoport; telített vagy telítetlen alifás vagy aromás acilcsoport, például egy 1-6 szénatomos alifás acilcsoport, így acetilcsoport, vagy egy aromás acilcsoport, például benzoilcsoport; adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alkoxi-karbonil-csoport, például metil-karbonát és fenil-karbonát; telített vagy telítetlen szulfonil-imidazolid; telített vagy telítetlen karbonil-imidazolid; telített vagy telítetlen alifás vagy aromás karbamoilcsoport, például fenil-karbamát; adott esetben szubsztituált alkil-imidát-csoport, például triklór-acetimidát-csoport; adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen foszfinoilcsoport, például dietil-foszfinoil-csoport; telített vagy telítetlen alifás vagy aromás szulfonilcsoport, például tozilátcsoport.
Az egyik találmány szerinti eljárást az [A] reakcióvázlat mutatja be. Az [A] reakcióvázlat szerinti eljárást konkrét vegyületek és reagensek alkalmazásával például a [B] és a [C] reakcióvázlat ábrázolja.
Az [A] reakcióvázlaton bemutatott szintézis különböző lépéseit az alábbiakban foglaljuk össze:
1. lépés: Merkapto-acetaldehid-dimerből alkalmas inért oldószerben (előnyösen piridinben, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban) előállított merkapto-acetaldehid-monomert közvetlenül egy (VII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk egy (XIII) általános képletű oxatiolán-laktollá.
A (VII) általános képletű glikolaldehidszármazékot más módon a szakterületen ismert módszerek alkalmazásával a dimerből állíthatjuk elő.
2. lépés: Az igen jelentős, (XIV) általános képletű oxatiolán-intermedier előállítása érdekében a (XIII) általános képletű vegyület hidroxicsoportját megfelelő reagenssel, kompatibilis szerves oldószerben egy kilépőcsoporttá alakítjuk át.
3. lépés: A (XIV) általános képletű oxatiolán-köztiterméket egy előzetesen szililezett purin- vagy pirimidinbázissal egy Lewis-sav (előnyösen TMSOTf, TMSI, TiCI4 vagy SnCI4) jelenlétében egy olyan (IX) általános képletű, 9’-purinil-csoporttal vagy 1'-pirimidinil-csoporttal szubsztituált oxatiolánná reagáltatjuk, amelynek képletében
Z jelentése kénatom. A (IX) általános képletű vegyületek leggyakrabban túlnyomórészt a c/'sz-izomer formájában képződnek.
Az olyan vegyületek előállítása érdekében, amelyek képletében Z jelentése szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, a kénatomot tetszés szerint ebben a fázisban vagy bármely későbbi lépésben oxidálhatjuk.
4. lépés: A (IX) általános képletben lévő R2 bázist ecetsavanhidriddel, alkalmas oldószerben acilezzük, amelynek eredményeként olyan (X) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2' jelentése acilezett R2 csoport; az R2 csoport acilezése megkönnyíti az izomerek elválasztását.
Ebben a fázisban a (X) általános képletű vegyület adott esetben szétválasztható a cisz- és transzizomereire.
5. lépés: A (X) általános képletű vegyület R2’ szubsztituensének acetilcsoportját lúgos körülmények között hidrolizáljuk, és ennek eredményeként egy (XI) általános képletű oxatiolánt nyerünk.
[B] reakcióvázlat
1. lépés: Merkapto-acetaldehid-dimerből piridinben előállított merkapto-acetaldehid-monomert közvet4
HU 226 137 Β1 lenül (VII—A) képletű (benzoil-oxi)-acetaldehiddel reagáltatunk, és így a (XIII—A) képletű oxatiolánlaktolt állítjuk elő.
2. lépés: A (XIV-A) képletű intermedier előállításához a (XIII—A) képletű vegyület hidroxicsoportját acetilkloriddal, kompatibilis szerves oldószerben egy kilépőcsoporttá alakítjuk át.
3. lépés: A (XIV-A) képletű oxatiolán-köztiterméket előzetesen szililezett citozinnal reagáltatjuk, amelynek eredményeként a (IX-A) képletű 1 ’-citoziniloxatiolánt nyerjük (Z jelentése kénatom).
4. lépés: A (IX-A) képletű vegyületben lévő bázis aminocsoportját piridinben ecetsavanhidriddel acilezzük, amelynek eredményeként a (X-A) képletű vegyületet nyerjük; az aminocsoport acetilezése lehetővé teszi az izomerek egyszerű elválasztását.
5. lépés: A (X-A) képletű vegyület N-acetil-csoportját lúgos körülmények között hidrolizáljuk, és ennek eredményeként a (XI) képletű oxatiolánt nyerjük.
[C] reakcióvázlat
Glikolaldehid-forrásként a (VII—B) képletű glikolaldehid dimert alkalmazzuk.
Az oxatlolánszármazékok egy másik előnyös előállítási eljárását mutatjuk be a [D] reakcióvázlaton. A [D] reakcióvázlat szerinti eljárást konkrét vegyületek és reagensek alkalmazásával az [E] reakcióvázlat ábrázolja.
A [D] reakcióvázlaton bemutatott szintézis különböző lépéseit az alábbiakban foglaljuk össze:
1. lépés: Merkapto-acetaldehid-dimerből alkalmas oldószerben előállított merkapto-acetaldehid-monomert közvetlenül egy RyOOCCHO általános képletű szerves glioxiláttal reagáltatunk, és így egy (XV) általános képletű oxatiolán-laktolt nyerünk.
2. lépés: Az igen jelentős, (XVI) általános képletű oxatiolán-intermedier előállítása érdekében a (XV) általános képletű vegyület hidroxicsoportját megfelelő reagenssel, kompatibilis szerves oldószerben egy kilépőcsoporttá alakítjuk át.
3. lépés: A (XVI) általános képletű oxatiolán-köztiterméket Lewis-sav jelenlétében egy előzetesen szililezett purin- vagy pirimidinbázissal reagáltatjuk, amelynek eredményeként egy olyan (XVII) általános képletű, 9'-purinilcsoporttal vagy 1 '-pirimidinllcsoporttal szubsztituált oxatiolánt nyerünk, amelynek képletében Z jelentése kénatom. A (XVII) általános képletű vegyületek túlnyomórészt a c/sz-izomer formájában képződnek.
Az olyan vegyületek előállítása érdekében, amelyek képletében Z jelentése szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, a kénatomot tetszés szerint ebben a fázisban vagy bármely későbbi lépésben oxidálhatjuk.
4. lépés: A (XVII) általános képletű oxatiolán észtercsoportját alkalmas redukálószerrel, kompatibilis oldószerben szelektíven redukáljuk, és így egy (XVIII) általános képletű oxatiolán-nukleozidot állítunk elő.
Ebben a fázisban a (XVIII) általános képletű vegyület adott esetben szétválasztható a cisz- és fransz-izomereire.
5. lépés: A (XVII!) általános képletű vegyület hidroxicsoportját megfelelő oldószerben egy alkalmas szilil-védőcsoporttal védjük, amelynek eredményeként egy (XIX) általános képletű oxatiolánt nyerünk.
6. lépés: A (XIX) általános képletű vegyületben lévő R2 bázist megfelelő reagenssel átalakítjuk egy másik,
R2' bázissá, és így egy (XX) általános képletű oxatiolánt állítunk elő.
7. lépés: A (XX) általános képletű vegyület Rt védőcsoportját megfelelő reagenssel, alkalmas oldószerben, neutrális körülmények között eltávolítjuk, amelynek eredményeként az (Γ) általános képletű oxatiolánt nyerjük.
[E] reakcióvázlat
1. lépés: Merkapto-acetaldehid-dimerből piridinben előállított merkapto-acetaldehid-monomert közvetlenül etil-glioxiláttal reagáltatunk, és így egy (XV-A) általános képletű oxatiolán-laktolt nyerünk.
2. lépés: A (XVI-A) képletű intermedier előállítása érdekében a (XV-A) képletű vegyület hidroxicsoportját acetil-kloriddal, kompatibilis szerves oldószerben acetil-kilépőcsoporttá alakítjuk át.
3. lépés: A (XVI-A) oxatiolán-köztiterméket trimetilszilil-jodid jelenlétében előzetesen szililezett uracillal reagáltatjuk, amelynek eredményeként a (XVII—A) általános képletű, T-uracilil-oxatiolánt nyerjük. A (XVI l-A) vegyület túlnyomórészt a ciszizomer formájában képződik.
4. lépés: A (XVI l-A) általános képletű oxatiolán észtercsoportját nátrium-[tetrahidrido-borát](1-) alkalmazásával metanolban szelektíven redukáljuk, és így a (XVIII—A) képletű oxatiolán-nukleozidot állítjuk elő.
5. lépés: A (XVIII—A) képletű vegyület hidroxicsoportját megfelelő Ν,Ν-dimetil-formamidban ferc-butil-dimetil-szilil-védőcsoporttal védjük, amelynek eredményeként a (XIX-A) képletű oxatiolánt nyerjük.
6. lépés: A (XIX-A) képletű vegyületben lévő uracilbázist (p-klór-fenoxi)-foszfor-oxi-kloriddal végzett reakcióval, majd ezt követően metanolban ammóniával végzett aminálással citozinná alakítjuk, és így a (XX-A) képletű oxatiolánt állítjuk elő.
7. lépés: A (XX-A) képletű vegyület szililcsoportját tetrahidrofuránban tetrabutil-ammónium-fluoriddal, neutrális körülmények között eltávolítjuk, amelynek eredményeként az (I”) általános képletű oxatiolánt nyerjük.
A [D] reakcióvázlat szerinti eljárás a nukleozidanalógokat általában túlnyomórészt azok c/'sz-formájában szolgáltatja. A pirimidinbázisok esetén a nagy cisz-szelektivitás miatt ez az eljárás a legelőnyösebb.
Purinok esetén a [D] reakcióvázlat szerinti eljárás ugyancsak több c/sz-izomert eredményez, mint transzizomert, azonban ebben az esetben az izomerek aránya befolyásolható. Annak érdekében, hogy a purinilnukleozidokat nagy cisz:transz izomerarány mellett állíthassuk elő, kidolgoztunk egy alternatív eljárást.
Eszerint a [D] reakcióvázlat 1. és 2. lépését változatlan formában végezzük el. Azonban a 3. lépést,
HU 226 137 Β1 azaz a (XVI) általános képletű vegyület és a bázis (előnyösen a purin) közötti kapcsolási eljárást a következőknek megfelelően módosítjuk:
3a. lépés: A (XVI) általános képletű oxatiolán-intermediert egy halogéntartalmú szililvegyület Lewis-savval, például trimetil-szilil-jodiddal reagáltatjuk, amelynek eredményeként egy (XXVI) általános képletű köztiterméket nyerünk. A (XXVI) általános képletű vegyület a (XVI) általános képletű vegyület jód-észtere.
3b. lépés: A (XXVI) általános képletű intermediert ezt követően bázikus körülmények között összekeverjük egy bázissal (előnyösen egy purinnal), és így túlnyomórészt a c/'sz-izomer formájában a (XVII) általános képletű köztiterméket nyerjük.
A [D] reakcióvázlat szerinti eljárás alternatívájaként kidolgoztunk egy harmadik találmány szerinti eljárást is az oxatiolánvegyületek előállítására; ezt az eljárást az [F] reakcióvázlat mutatja be. Az [F] reakcióvázlat szerinti eljárást konkrét vegyületek és reagensek alkalmazásával a [G] reakcióvázlat ábrázolja.
Az [F] reakcióvázlaton bemutatott szintézis különböző lépéseit az alábbiakban foglaljuk össze:
1. lépés: Hasonló a [D] reakcióvázlat 1. lépéséhez.
2. lépés: A (XV) általános képletű intermedier hidroxicsoportját egy alkalmas reagenssel, kompatibilis szerves oldószerben átalakítjuk egy kilépőcsoporttá, és így egy (XXI) általános képletű intermediert nyerünk.
3’. lépés: A (XXI) általános képletű intermedier észtercsoportját egy alkalmas redukálószerrel, kompatibilis szerves oldószerben szelektíven redukáljuk, és a kapott hidroxicsoportot egy megfelelő Rí védőcsoporttal közvetlenül védjük, amelynek eredményeként egy (XXII) általános képletű oxatiolánt állítunk elő.
4’. lépés: A (XXII) általános képletű oxatiolánt Lewissav jelenlétében egy előzetesen, szililezett purinvagy pirimidinbázissal reagáltatjuk, és így egy olyan (XXIII) általános képletű 1'-pirimidinil- vagy 9’-purinil-oxatiolánt állítunk elő, amelynek képletében Z jelentése kénatom (amit kívánt esetben szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá oxidálunk).
5’. lépés: A (XXIII) általános képletben látható R2 bázist ecetsavanhidriddel, alkalmas oldószerben acilezzük, amelynek eredményeként olyan (XXIV) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2’ jelentése acilezett R2 csoport; az R2 csoport acilezése megkönnyíti az izomerek elválasztását.
Ebben a fázisban a (XXIV) általános képletű vegyület adott esetben szétválasztható a cisz- és transz-izomereire.
6'. lépés: A (XXIV) általános képletű vegyület acetilcsoportját lúgos körülmények között hidrolizáljuk, és ennek eredményeként egy (XXV) általános képletű oxatiolánt nyerünk.
7’. lépés: Az R-i védőcsoportot kompatibilis oldószerben alkalmas reagensekkel eltávolítjuk, és így egy (I) általános képletű oxatiolánt állítunk elő.
[G] reakcióvázlat
2. lépés: A (XV-A) képletű intermedier hidroxicsoportját kompatibilis szerves oldószerben metil-klórformiáttal acetál-kilépőcsoporttá alakítjuk át, és így a (XXI-A) képletű intermediert nyerjük.
3'. lépés: A (XXI-A) képletű intermedier észtercsoportját metanolban nátrium-[tetrahidrido-borát](1-) alkalmazásával szelektíven redukáljuk, és a kapott hidroxicsoportot ferc-butil-difenil-szilil-csoporttal közvetlenül védjük, amelynek eredményeként a (XXII-A) képletű oxatiolánt állítjuk elő.
4'. lépés: A (XXII—A) képletű oxatiolánt trimetil-szililtriflát vagy trimetil-szilil-jodid jelenlétében előzetesen szililezett citozinnal reagáltatjuk, és így a (XXIII-A) képletű Γ-citozinil-oxatiolánt állítjuk elő.
5’. lépés: A (XXIII—A) képletű vegyület citozinjának aminocsoportját piridinben ecetsavanhidriddel acilezzük, amelynek eredményeként a (XXIV-A) képletű vegyületet nyerjük, és így el tudjuk választani a cisz- és a transz-izomert.
6’. lépés: A (XXIV-A) képletű vegyület acetilcsoportját lúgos körülmények között hidrolizáljuk, és ennek eredményeként a (XXV-A) képletű oxatiolánt állítjuk elő.
7’. lépés: A szililcsoportot tetrahidrofuránban tetrabutilammónium-fluorid alkalmazásával eltávolítjuk, és így a megfelelő (I”) általános képletű oxatiolánt állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárásokban a következő intermediereknek különösen lényeges szerepük van:
fransz-5-acetoxi-2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán; cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-hidroxi-1,3oxatiolán;
cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(3’,4’-diklórbenzoil)-oxi]-1,3-oxatiolán;
cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-(trimetilacetoxi)-1,3-oxatiolán;
cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-{[(2',2’,2'triklór-etoxi)-karbonil]-oxi}-1,3-oxatiolán;
cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(etoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán;
cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(metoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán;
cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-1,3oxatiolán;
cisz- és fransz-2-(etoxi-karbonil)-5-hidroxi-1,3oxatiolán;
cisz- és fransz-2-(etoxi-karbonil)-5-[(metoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán;
cisz- és fransz-2-(etoxí-karbonil)-5-acetoxi-1,3oxatiolán;
czsz-2-(etoxi-karbonil)-5-(N-4’-acetil-1 ’-citozinil)-1,3oxatiolán;
c/sz-2-(etoxi-karbonil)-5-(1 ’-citozinil)-1,3-oxatiolán;
c/'sz-2-(etoxi-karbonil)-5-(r-uracilil)-1,3-oxatiolán;
c/sz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-(1’-citozinil)-1,3oxatiolán;
cisz- és fransz-etil-5-jód-1,3-oxatiolán-2-karboxilát; cisz- és fransz-etil-5-(6’-klór-9’-purinil)-1,3-oxatiolán2-karboxilát; valamint
HU 226 137 Β1 cisz- és fransz-etil-5-(6'-klór-7’-purinil)-1,3-oxatiolán2-karboxilát.
A fentiekben ismertetett lépések közül néhányat a purin-nukleozidok szintézisével összefüggésben a korábbiakban már ismertettek, például a következő szakirodalmi helyen: „Nucleoside Analogues - Chemistry, Biology and Medical Applications, R. T. Walker ef al., Eds., Plenum Press, New York, N. Y„ U. S. (1979), pp. 193-223.
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett eljárások reakciólépései szükségessé tehetik olyan kiindulási anyagok alkalmazását, illetve egyszerűen csak kényelmi okokból felhasználhatók olyan kiindulási anyagok, amelyek védett funkciós csoportokkal rendelkeznek. Ez magától értetődően maga után vonja, hogy a kívánt vegyület kinyeréséhez szükség van egy olyan lépésre is, amelynek során az ilyen védőcsoportokat eltávolítjuk. Ez a védőcsoport-eltávolítás lehet egy köztes lépés, illetve megtörténhet az eljárás utolsó lépéseként is. A funkciós csoportok védését, illetve a védőcsoportok eltávolítását szokásos eljárások alkalmazásával végezhetjük el. így például az aminocsoportokat egyebek mellett - aralkilcsoporttal (például benzilcsoporttal), acilcsoporttal vagy arilcsoporttal (például 2,4dinitro-fenil-csoporttal) védhetjük; a védőcsoport későbbi eltávolítását standard körülmények között végzett hidrolízissel vagy hidrogenilízissel hajthatjuk végre. A hidroxicsoportokat bármilyen szokásos hidroxivédőcsoport alkalmazásával védhetjük; a szokásos hidroxi-védőcsoportokkal kapcsolatban lásd például: „Protective Groups in Organic Chemistry”, Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973); vagy Theodora W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, 1991). Az alkalmas hidroxi-védőcsoportok körébe tartoznak - egyebek mellett - például a következők: aralkilcsoportok (például benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport); heterociklusos csoportok, például tetrahidropiranilcsoport; acilcsoportok (például acetil- vagy benzoilcsoport); valamint szililcsoportok (például ferc-butil-dimetil-szilil-csoport). A hidroxi-védőcsoportokat hagyományos módszerek alkalmazásával távolíthatjuk el. fgy például az alkil-, szili!-, alcsoportokat és a heterociklusos csoportokat szolvolízissel, például savas vagy lúgos körülmények között végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Az aralkilcsoportokat, például a trifenil-metil-csoportot hasonlóképpen szolvolízissel, például savas körülmények között végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Az aralkilcsoportok, például a benzilcsoportok hidrogénül ízis útján hasíthatok. A szililcsoportokat egy fluoridion-forrás, például tetrabutil-ammónium-fluorid alkalmazásával egyszerűen eltávolíthatjuk.
A fenti eljárások eredményeként az (I) általános képletű vegyületeket általában a cisz- és a transz-izomerek keverékeként kapjuk. Azonban a [D] reakcióvázlaton bemutatott eljárásban a cisz:transz izomerarány elérheti a 15:1 értéket is pirimidinek esetén, míg purinokkal a [D] reakcióvázlaton bemutatott eljárás módosított változata 10:1 értékű cisz:transz izomerarány elérését teszi lehetővé.
Ezeket az izomereket például úgy választhatjuk el, hogy az izomerkeveréket például ecetsavanhidriddel acetilezzük, majd az így nyert keveréket frakcionált kristályosítással vagy fizikai eszközökkel, például szilikagélen végzett kromatográfiával szétválasztjuk, és ezt követően az egyes izomereket például metanolos ammóniaoldattal dezacetilezzük.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit például a 4,383,114. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. fgy például ha egy (I) általános képletű vegyületnek egy savaddíciós sóját kívánjuk előállítani, a fenti eljárások bármelyikével nyert terméket úgy alakíthatjuk át sóvá, hogy a kapott szabad bázist szokásos módszerek alkalmazása mellett egy alkalmas savval reagáltatjuk.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist adott esetben alkalmas oldószerben, így egy észterben (például etil-acetátban) vagy egy alkoholban (például metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban) egy megfelelő savval reagáltatjuk. A szervetlen bázisos sók előállítása során a szabad bázist adott esetben oldószer, így egy alkohol (például metanol) jelenlétében egy alkalmas bázissal reagáltatjuk. A gyógyszerészetileg elfogadható sókat szokásos módszerek alkalmazásával előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek más sóiból, így egyéb gyógyszerészetileg elfogadható sóiból is.
Az (I) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk gyógyszerészetileg elfogadható foszfátokká, illetve más észterekké is, amelynek során a vegyületet egy foszforilezőszerrel, például foszforil-kloriddal, illetve egy alkalmas észterezőszerrel, például egy acil-halogeniddel vagy egy anhidriddel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek észtereit vagy sóit például hidrolízissel átalakíthatjuk a szabad vegyületekké.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületet egyetlen izomer formájában kívánjuk előállítani, ezt úgy érhetjük el, hogy a végterméket rezolváljuk, illetve sztereospecifikus szintézist végzünk, amelynek során kiindulási anyagként vagy intermedierekként tiszta izomereket használunk.
A végtermék, illetve az intermedierek vagy a kiindulási anyag rezolválását a szakterületen ismert módszerek alkalmazásával végezhetjük el [lásd például: E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, 1962); valamint S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents.
A találmány további részleteit az alábbi példákon keresztül ismertetjük. Valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg.
Az 1-7. és a 19-23. példák az [A] reakcióvázlaton bemutatott eljárásra vonatkoznak. A 8-10. és a 13-18. példák a [D] reakcióvázlat szerinti eljárásnak felelnek meg. A 11., 12. és a 19-21. példák az [F] reakcióvázlatnak megfelelő eljárásra vonatkoznak. A 24. és a 25. példa a [D] reakcióvázlat szerinti eljárás módosított változatának gyakorlati megvalósítását ismerteti.
HU 226 137 Β1
Példák
1. példa cisz- és lransz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-hidroxi-1,3oxatiolán
216,33 g (1,32 mól) (benzoil-oxi)-acetaldehid és 100,31 g (0,66 mól) 2,5-dihidroxi-1,4-ditián 373 ml (4,61 mól) piridinnel készített keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 60-65 °C hőmérsékleten melegítettük. Miután az összes szilárd anyag feloldódott, az oldatot lehűtöttük, a piridint desztillációval eltávolítottuk, és a maradékot eluensként 1:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva szilikagél oszlopon tisztítottuk. A címvegyületet 2:1 arányú transz:cisz keverék formájában és 268,5 g mennyiségben nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,03 (m, CH2S), 4,40 (m, CH2O),
4,70 (széles s, 0,66H), 4,83 (széles s, 0.33H), 5,45 (m, 0.33H), 5,62 (t, 0,66H, J=5 Hz), 5,73 (széles s,
0,33H), 5,88 (széles s, 0,66H), 7,94 (d, 0,66H,
J=7,3 Hz), 7,98 (d, 1,33H, J=7,3 Hz), 7,49 (t, 1H,
J=7 Hz), 7,99 (d, 2H, J=7,3 Hz).
13C-NMR (CDCI3) fransz-izomer: δ 37,9, 65,9, 80,6,
99,6,129,5,129,3,128,2,133,0,166,2; c/sz-izomer: δ 38,5, 65,9, 82,1, 100,4, 128,3, 129,3,
133,0, 166,3.
2. példa cisz- és dansz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-1,3oxatiolán
29,76 g (0,132 mól) cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)metil]-5-hidroxi-1,3-oxatiolán (amelyet az 1. példa szerint állítottunk elő) 65 ml metilén-dikloriddal és 32 ml piridinnel készített oldatához 0,5 °C hőmérsékleten, 1,5-2 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 28,1 ml (0,395 mól) acetil-kloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, kevertettük, majd óvatosan jéghideg (0 °C hőmérsékletű), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd háromszor 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, és ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Szűrést követően az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, és így 32,1 g nyersterméket nyertünk, amelyet Kugelrohrdesztillációval vagy pedig eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva rövid szilikagél oszlopon végzett szűréssel tisztítottunk. A tisztított termék a transz- és c/sz-izomer 3:1 arányú keverékéből állt.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,09 (s, 0,75H), 2,10 (s, 2.25H),
3,22 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 6,64 (d,
0,25H, J=4,2 Hz), 6,72 (d, 0,75H, J=4,1 Hz), 7,45 (dd, 2H, J=7,6 Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,3 Hz), 8,05 (dd,
2H, J=7,4 Hz).
13C-NMR (CDCI3) fransz-izomer: δ 20,7, 37,3, 65,8,
83,1, 98,9, 128,2, 129,4, 129,5, 133,0, 165,7,
169,6;
c/sz-izomer: δ 20,7, 37,9, 67,5, 84,4, 99,1, 128,2,
129,4, 129,5, 133,0, 165,7, 169,5.
A fransz-vegyületet úgy állítottuk elő, hogy a keveréket etanollal mostuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Olvadáspont: 67-68 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,39 (dd, 1H), 4,48 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 6,65 (d, 1H),
7,56 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
3. példa transz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-1,3oxatiolán
Körülbelül 465 g (benzoil-oxi)-acetaldehid hozzávetőleg 2 liter toluollal készített oldatához 227,2 g (1,49 mól) 2,5-dihidroxi-ditiánt adtunk, majd a szuszpenziót 5 órán keresztül 75-80 °C hőmérsékleten kevertettük és melegítettük. A keveréket 25-30 °C hőmérsékletre hűtöttük, és a visszamaradt szilárd anyagot (azaz az el nem reagált ditiánt) kiszűrtük.
A szűrletet meghígítottuk 362 ml (4,48 mól) piridinnel, majd az így nyert oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, és ezt követően 20 perc alatt 316,8 ml (4,46 mól) ecetsavanhidridet adtunk hozzá, mégpedig olyan ütemben, ami lehetővé tette, hogy a keverék hőmérsékletének értékét 0 °C és 20 °C között tartsuk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 27-30 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd 5-10 °C-ra hűtöttük. Ezt követően 1,9 liter (1,9 mól) 1 M sósavoldatot adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5-20 °C közötti értéken tartottuk. A fázisokat szétválasztottuk, majd a vizes fázist 1,9 liter toluollal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 2,8 liter telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vákuum alatt, körülbelül 45 °C hőmérsékleten betöményítettük. A maradékként nyert olajat meghígítottuk 3 liter etanollal (IMS), majd ismételten betöményítettük. Maradékként olajat kaptunk, amihez 2,5 liter etanolt (IMS) adtunk, és a keveréket 3,5 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten kevertettük. Az így nyert szuszpenziót 17 órán keresztül 2 °C hőmérsékleten állni hagytuk. A terméket kiszűrtük, és így krémszínű szilárd anyag formájában és 147,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 67-68 °C.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,98 (m, 2H, aromások), 7,70 (m, 1H, aromások), 7,56 (m, 2H, aromások), 6,65 (d, 1H, C5-H), 5,67 (d, 1H, C2-H), 4,48 (d, 2H,
CH2-C2), 3,39 (dd, 1H, C4-H2), 3,18 (d, 1H,
C4-H2), 2,10 (s, 3H, OCO-CH3).
4. példa cisz- és transz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-[(3’,4’diklór-benzoil)-oxi]-1,3-oxatíolán
Az 1. példa szerinti eljárással előállított cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-hidroxi-1,3-oxatiolán 8,99 grammját (39,8 mmol) 30 ml metilén-dikloridban és 9,6 ml piridinben a 2. példában ismertetetteknek megfelelően 8,3 g (39,6 mmol) 3,4-diklór-benzoilkloriddal reagáltattuk. Ennek eredményeként a kívánt vegyületeket 1:1 arányú keverék formájában és 4,86 g mennyiségben nyertük.
HU 226 137 Β1 1H-NMR (CDCI3): δ 3,35 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 6,80 (m, 0,5H), 6,93 (m, 0,5H), 7,26 (d, 1H,
J=6,8 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3): δ 37,4, 38,1, 65,9, 67,3, 83,5, 84,9,
100.1, 100,4, 128,5, 129,5, 129,6, 129,7, 129,8,
130,7, 131,7, 133,1, 133,3, 133,4, 138,3, 163,5,
163.6, 166,0, 166,2.
5. példa cisz- és lransz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-(trirnetilacetoxi) -1,3-oxatiolán
Az 1. példa szerinti eljárással előállított cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-hidroxi-1,3-oxatiolán 8,9 grammját (39,6 mmol) 35 ml metilén-dikloridban és 9,6 ml piridinben a 2. példában ismertetetteknek megfelelően 14,6 ml (118,8 mmol) trimetil-acetil-kloriddal reagáltattuk. Ennek eredményeként a kívánt vegyületeket 1:1 arányú keverék formájában és 7,94 g mennyiségben nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,20 (s, 9H), 3,16 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 6,65 (d, 0,5H,
J=4,7 Hz), 6,68 (d, 0,5H, J=4,1 Hz), 7,43 (m, 2H),
7,53 (m, 1H), 8,05 (d, 2H, J=7,8 Hz).
13C-NMR (CDCI3): δ 26,6, 37,3, 37,9, 38,4, 38,7, 66,0,
68.1, 83,1, 84,5, 99,2, 9,7, 128,5, 129,7, 129,8,
129,9, 133,3, 166,2, 177,4.
6. példa cisz- és transz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-{[(2’,2’,2’triklór-etoxi)-karbonil]-oxi}-1,3-oxatiolán
Az 1. példa szerinti eljárással előállított cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-hidroxi-1,3-oxatiolán 4,47 grammját (19,8 mmol) 150 ml metilén-dikloridban és 4,8 ml piridinben a 2. példában ismertetetteknek megfelelően 8,2 ml (59,4 mmol) (triklór-etil)-klór-formiáttal reagáltattuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 2:1 arányú keverék formájában és 6,0 g mennyiségben nyertük. 1H-NMR (CDCI3): δ 3,32 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,55 (széles s, 0,33H), 6,62 (d, 0,66H), 7,41 (dd, 2H), 7,53 (t, 1H), 8,00 (d, 2H). 13C-NMR (CDCI3) fransz-izomer: δ 37,0, 65,6, 77,0,
83.6, 92,8, 102,9, 128,4, 129,6, 129,7, 133,3,
133,4, 153,1, 165,8;
c/sz-izomer: δ 37,6, 67,6, 85,0, 93,9, 102,9, 128,4,
129.6, 129,7, 133,3, 152,6, 165,8.
7. példa cisz- és trar\sz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-[(etoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán
Az 1. példa szerinti eljárással előállított cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-hidroxi-1,3-oxatiolán 1,49 grammját (6,6 mmol) 3,3 ml piridinben a 2. példában ismertetetteknek megfelelően 1,3 ml (13,2 mmol) etil-klór-formiáttal reagáltattuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 1,51 g mennyiségben nyertük. 1H-NMR (CDCI3): δ 1,19 (t, 3H, J=6,5 Hz), 3,16 (m,
2H), 4,10 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,43 (m, 2H), 5,61 (m,
1H), 6,45 (d, 0,33H, J=3,5 Hz), 6,54 (d, 0.66H,
J=4,1 Hz), 7,36 (dd, 2H, J=7,4 Hz), 7,46 (t, 1H,
J=7,6 Hz), 7,95 (d, 2H, J=7,2 Hz).
13C-NMR (CDCI3) fransz-izomer: δ 13,4, 36,7, 63,7,
65,5, 82,9, 101,6, 129,3, 129,4, 128,1, 132,8,
153,4, 165,6;
c/sz-izomer: δ 13,4, 37,3, 63,7, 67,0, 94,3, 101,7,
129,3, 129,4, 128,1, 132,8, 153,3, 165,6.
8. példa cisz- és transz-2-(Etoxi-karbonil)-5-hidroxi-1,3oxatiolán
5,1 g (33,65 mmol) merkapto-acetaldehid dimert, 8,58 g (2,5 ekvivalens) etil-glioxalátot és mágneses keverőrudat helyeztünk egy gömblombikba. A lombikot átöblítettük argonnal, majd a keveréket kevertetés közben fűtőpisztollyal addig melegítettük, amíg halványsárga olajat nyertünk (körülbelül 3-5 perc). A nyersterméket ezt követően eluensként 45:55 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva gyorsoszlopon (flash column) kromatografáltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet a C-5 epimer izomerek keverékének formájában és 7 g mennyiségben (58%-os kitermeléssel) nyertük.
Megjegyzés: az etil-glioxalátot a Kelly és munkatársai által ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő [Kelly ef al., Synthesis, 544 (1972)].
1H-NMR (CDCI3): δ 1,30 (m, 3H), 3, 11 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,56 (s, 0,5H), 5,59 (s, 0,5H), 5,89 (m,
0,5H), 6,02 (m, 0,5H).
13C-NMR (CDCI3): δ 13,7, 38,2, 40,0, 61,8, 62,5, 77,7,
79,8, 101,3, 103,0, 170,1.
9. példa cisz- és transz-2-(Etoxi-karbonil)-5-[(metoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán A 8. példa szerinti eljárással előállított nyers hidroxivegyület 10 grammjának 9,1 ml (0,113 mól) piridinnel és 20 ml metilén-dikloriddal készített, -25 °C hőmérsékletre hűtött oldatához argonatmoszféra alatt, kevertetés közben körülbelül 5 perc alatt lassan hozzáadtunk 8,7 ml (0,113 mól) metil-klór-formiátot. A beadagolás befejezése után a hűtöfürdőt eltávolítottuk, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül kevertettük. A keverékhez hozzáadtunk 20 ml vizet, és a kevertetést további 5 percen keresztül folytattuk. Az így nyert keveréket meghígítottuk 150 ml metilén-dikloriddal, és az oldatot háromszor 40 ml 1 M sósavoldattal, 40 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és az így nyert 9,2 g nyersterméket eluensként 25:75 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva gyorsoszlopon kromatografáltuk. A fransz-karbonátot 4,02 g mennyiségben és az anyag NMR-spektruma alapján tiszta formában nyertük. Ugyanakkor az oszlopról további 1,65 g anyagot nyertünk, amelyet az NMR-integrál alapján meghatározva körülbelül 20% transz-vegyület szennyezett.
1H-NMR (CDCI3) fransz-izomer: δ 1,29 (t, 3H,
J=7,1 Hz), 3,24 (d, 1H, J=11,9 Hz), 3,44 (dublett dublettje, 1H, J=4,1 Hz, J=11,9 Hz), 3,82 (s, 3H),
HU 226 137 Β1
4,24 (q, 2H, J=7,1 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,69 (d, 1H,
J=4,1 Hz).
10. példa cisz- és transz-2-(Etoxi-karbonil)-5-acetoxi-1,3oxatiolán
A 8. példa szerinti eljárással előállított nyers hidroxivegyület 6,0 grammjának (33,7 mmol) 5,45 ml piridinnel és 25 ml metilén-dikloriddal készített, hideg (0 °C hőmérsékletre hűtött) oldatához argonatmoszféra alatt, kevertetés közben körülbelül 20 perc alatt lassan hozzáadtunk 3,60 ml (1,5 ekvivalens) acetil-kloridot. A kapott keveréket 105 percen keresztül kevertettük. A reakciókeverék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatta, hogy az összes kiindulási anyag átalakult. Az acetil-klorid feleslegét 2 ml metanol hozzáadásával elbontottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml dietil-éterrel, majd háromszor 40 ml vízzel, 4 ml 1 M sósavoldattal és 40 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így 4,67 g nyersterméket kaptunk. A vizes fázisokat egyesítettük, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktum bepárlása további 1 g mennyiségű nyersterméket eredményezett. A nyerstermékeket egyesítettük, majd eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva gyorsoszlopon kromatografáltuk, amelynek eredményeként először
2,2 g mennyiségben a fransz-acetátot (a kevésbé poláris komponenst) kaptuk. A megfelelő c/sz-acetátot kis mennyiségű fransz-izomerrel szennyezett keverék formájában és 1,71 g mennyiségben nyertük az oszlopról.
1H-NMR (CDCI3) fransz-izomer: δ 1,30 (t, 3H,
J=7,1 Hz), 2,10 (s, 3H), 3,17 (d, 1H, J=11,8 Hz),
3,44 (dd, 1H, J=9 Hz, J=11,8 Hz), 4,25 (q, 2H,
J=7,1 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J=4,0 Hz).
11. példa lransz-2-(Hidroxi-matil)-5-acetoxi-1,3-oxatiolán mg (0,236 mmol) fransz-2-(etoxi-karbonil)-5acetoxi-1,3-oxatiolán 1 ml metanollal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 27 mg (0,708 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-)-ot adtunk. Az így nyert oldatot 25 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciót 2 csepp telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd a reakciókeveréket meghígítottuk 4 ml dietil-éterrel. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 percen keresztül kevertettük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szárítószert vákuumszűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így nyert nyersterméket eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazva oszlopkromatografáltuk, amelynek eredményeként 21 mg mennyiségben (50%-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,11 (s, 3H), 2,22-2,35 (m, 1H),
3,16 (d, 1H, J=11,6 Hz), 3,3 (dublett dublettje, 1H,
J=4,2 Hz, J=11,6 Hz), 3,70-3,92 (m, 2H), 5,46-5,54 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J=4,2 Hz).
12. Példa cisz- és transz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-[(metoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán
17,93 g (0,118 mmol) merkapto-acetaldehid-dimer,
38,70 g (0,236 mmol) (benzoil-oxi)-acetaldehid és 57,3 ml (3 ekvivalens) piridin keverékét az összes szilárd anyag feloldódásáig melegítettük. Lehűtést követően 300 ml vízmentes metilén-dikloridot adtunk hozzá, majd az így nyert keveréket körülbelül 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten hűtöttük. Ehhez az oldathoz 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadtuk 57,3 ml (0,71 mmol) metil-klór-formiát 80 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 12 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk hozzávetőleg 200 ml metilén-dikloriddal, és az így nyert keveréket a piridiniumsó eltávolítása érdekében telített, vizes nátriumklorid-oldattal többször mostuk. Ezt követően a szerves fázist vízzel mostuk, majd 0 °C hőmérsékleten vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A visszamaradt piridint vákuum alatt eltávolítottuk, és a szerves maradékot eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva gyorskromatografáltuk. A tisztítást követően a transz- és c/'szkarbonát 2:1 arányú keverékét 56,3 g mennyiségben (80%-os kitermeléssel) nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,25 (d, 1H, J=3,1 Hz), 3,30 (dd, 1H, J=3,1 Hz), 3,73 (s, 0,1 H), 3,75 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 5,66 (m, 2H), 6,50 (széles d, 0.33H), 6,56 (d, 0,66H, J=3,81 Hz), 7,38 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,51 (t, 1H, J=7,2 Hz), 8,00 (dd, 2H, J=7,3 Hz).
13C-NMR (CDCI3) fransz-izomer: δ 36,9, 54,6, 65,7,
83,2, 101,9, 126,3, 128,4, 128,5, 133,1, 154,3, 166,0;
c/sz-izomer: δ 37,6, 54,6, 67,3, 84,7, 102,1, 126,3,
128,4, 128,5, 133,1, 154,3, 165,9.
13. példa cisz-2-(Etoxi-karbonil)-5-(1'-uracilil)-1,3-oxatiolán 468 mg (2,13 mmol), a 10. példa szerinti eljárással előállított acetát és 653 mg (1,2 ekvivalens) diszililezett uracil metilén-dikloriddal készített, kevertetett oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 303 μΙ (1 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot. Az így nyert sárga oldatot
6,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkor a szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy az összes kiindulási anyag átalakult. Telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és nátrium-tioszulfát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyének 5 ml-ét a reakciókeverékhez adva leállítottuk a reakciót. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd további 30 ml metilén-diklorid segítségével az egész keveréket átöntöttük egy elválasztótölcsérbe. A vizes fázist eltávolítottuk, és a szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és nátrium-tioszulfát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyének 10 ml-ével, és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítot10
HU 226 137 Β1 tűk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékként nyert nyersterméket 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy körülbelül 10 ml-e alatt eldörzsöltük. A csapadékot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként a nukleozidot kristályos, fehér szilárd anyag formájában és 346 mg mennyiségben (60%-os kitermeléssel) nyertük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy az anyag a kívánt terméket tartalmazta, azonban nem tettünk kísérletet ennek a vegyületnek az izolálására. A termék 300 MHz-es 1H-NMR-spektruma azt mutatta, hogy az anyag csak egyetlen izomerből áll. 1H-NMR (CDCI3): δ 1,34 (t, 3H, J=7,2 Hz), 3,16 (dd,
1H, J=7,7 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=4,8 Hz, J=12,0 Hz), 4,29 (q, 2H, J=7,1 Hz), 5,82 (dd, 1H, J=2,1 Hz, J=8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J=4,7 Hz, J=7,5 Hz), 8,32 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,53 (széles s, 1H).
13C-NMR (CDCI3): δ 14,2, 35,4, 62,8, 78,1, 89,5,
103,5, 140,8, 151,1, 163,9, 170,9.
14. példa c\sz-2-(Etoxi-karbonil)-5-( 1 ’-uracilil)-1,3-oxatiolán A 9. példa szerinti eljárással előállított cisz- és transz-karbonát NMR alapján 4:1 arányú keverékének 60 mg-ját (0,254 mmol) és 78 mg (1,2 ekvivalens) szililezett uracilt feloldottunk 1,5 ml metilén-dikloridban, majd a kevertetett oldathoz argonatmoszféra alatt 36 pl (1,0 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot adtunk. Az így nyert világossárga szuszpenziót szobahőmérsékleten 80 percen keresztül kevertettük, majd vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végeztünk, amely azt mutatta, hogy ekkorra már az összes kiindulási anyag átalakult. A reakciót 1 ml 1:1 térfogatarányú telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/nátrium-tioszulfát-oldat elegy hozzáadásával leállítottuk, majd a reakciókeveréket meghígítottuk 4 ml metilén-dikloriddal. Az így nyert keveréket addig kevertettük, amíg egy színtelen, kétfázisú szuszpenziót nyertünk. A szuszpenziót további 25 ml metilén-diklorid segítségével választótölcsérbe helyeztük, majd telített, vizes nátrium-tioszulfátoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és így a nyersterméket nyertük. Ezt az anyagot 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegy 3 ml-e alatt eldörzsöltük, és a kapott fehér szilárd anyagot vákuumszűréssel kinyertük. A terméket vákuum alatt szárítottuk (31 mg). Az anyag NMR-spektruma azt mutatta, hogy a termék kizárólag cisz-izomerből áll. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd az így nyert anyagot eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmazva gyorsoszlopon kromatografáltuk. Az így nyert anyag NMR-spektruma szerint ez a termék 5:2 arányban tartalmazta - az előbbi sorrendnek megfelelően a cisz- és a fransz-nukleozidot. A reakció teljes hozama 58% volt, és a sztereoszelektivitás körülbelül 13:1 értékű volt a c/sz-izomer javára. Ez a c/sz-izomer ugyanazokkal a fizikai állandókkal rendelkezett, mint amelyeket a 13. példában ismertettünk.
15. példa cisz-2-(Hidroxi-metil)-5-( 1 ’-uracilil)-1,3-oxatiolán
A 13. vagy a 14. példa szerinti eljárással előállított kondenzációs termék 33 mg-jának (0,107 mmol) 1,5 ml 2:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel készített, kevertetett oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 8 mg (2 ekvivalens) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-)-ot. Az így nyert keveréket egy órán keresztül kevertettük. A reakciókeverék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatta, hogy ekkor még jelentős mennyiségű kiindulási anyag volt jelen. További (körülbelül 10 mg) hidrídet adtunk a reakciókeverékhez, és a kevertetést újabb 1,5 órán keresztül folytattuk. A hidrid feleslegét egy csepp telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával elbontottuk. A keveréket meghígítottuk 3 ml tetrahidrofuránnal, majd a kocsonyás anyagot 30 percen keresztül kevertettük. A szervetlen sót celitrétegen keresztül végzett vákuumszűréssel eltávolítottuk. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és az így nyert nyersterméket tiszta etil-acetát eluens alkalmazásával oszlopkromatografáltuk. Ennek eredményeként a kívánt alkoholt fehér szilárd anyag formájában és 25 mg mennyiségben (90%-os kitermeléssel) nyertük.
Az így nyert vegyület 300 MHz 1H-NMR-spektrumát azonosnak találtuk az eltérő eljárásokkal előállított termékével. Ez megerősítette az új módon előállított nukleozid sztereokémiái hozzárendelését.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,23 (dublett dublettje, 1H,
J=4,4 Hz, J=12,0 Hz), 3,45 (dublett dublettje, 1H,
J=5,6 Hz, J=11,9 Hz), 3,75 (d, 2H, J=4,4 Hz), 5,20 (t, 1H, J=4,4 Hz), 5,36 (széles s, 1H), 5,65 (dublett dublettje, 1H, J=2,1 H, J=2,1 Hz, J=8,2 Hz), 6,21 (t, 1H, J=5,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J=8,2 Hz).
13C-NMR (DMSO): δ 36,02, 62,54, 85,91, 86,48,
101,82, 141,05, 150,63, 163,71.
16. példa c\sz-2-(Etoxi-karbonil)-5-(N-acetil-1'-citozinil)-1,3oxatiolán
237 mg (1,40 mmol) N-acetil-citozin 326 pl (1,40 mmol) 2,6-lutidin és 2,5 ml metilén-diklorid elegyével készített szuszpenziójához kevertetés közben lassan hozzáadtunk 540 μΙ (3,07 mmol) (trimetil-szilil)trifluor-metánszulfonátot. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül kevertettük, amelynek eredményeként homogén oldatot nyertünk. Ehhez az oldathoz hozzáadtuk a 9. példa szerinti eljárással előállított ciszés fransz-2-(etoxi-karbonil)-5-[(metoxi-karbonil)-oxij1,3-oxatiolán keverék 300 mg-jának (1,27 mmol) 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd az így nyert keverékhez ezt követően 181 μΙ (1,27 mmol) trimetilszilil-jodidot adtunk. A reakciókeveréket 100 percen keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd a reakció leállítása érdekében 2 ml vizet, 4 ml telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldatot és 6 ml metilén-dikloridot adtunk hozzá. A kapott keveréket 10 percen keresztül erőteljesen kevertettük, majd további 30 ml metilén-diklorid segítségével választótölcsérbe öntöttük. A vizes fázist el11
HU 226 137 Β1 távolítottak, és a szerves réteget egymást követően 10 ml telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 10 ml vízzel, 10 ml 1 M sósavoldattal, 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, és ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így halványsárga szilárd anyag formájában és 395 mg mennyiségben a nyersterméket nyertük. Az anyag 1H-NMRspektruma azt mutatta, hogy a kívánt, kapcsolt termék egy 7,5:1 arányú keverékből áll, amelyben a c/sz-izomer van túlsúlyban. 1,5 ml metilén-diklorid és 6 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyével eldörzsöltük az anyagot. A képződött fehér szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként a kívánt terméket fehér por formájában és 262 mg mennyiségben (63%-os kitermeléssel) nyertük. Az anyag 1H-NMR-spektruma szerint az izomertisztaság 95%-nál nagyobb volt. Az eldörzsölés után nyert szűrletet betöményítettük, majd a maradékot eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva gyorsoszlopon kromatografáltuk. Ily módon a nukleozid további 58 mg-ját (14%) nyertük, ami az 1H-NMR-spektrum alapján a cisz- és a transz-izomerek 1:1 arányú keverékéből állt. A címvegyület az alábbi spektrális jellemzőkkel rendelkezett:
1H-NMR (CDCI3): δ 1,34 (t, 3H, J=7,1 Hz), 2,28 (s, 3H), 3,23 (dublett dublettje, 1H, J = 12,3 Hz, J=5,6 Hz), 3,68 (dublett dublettje, 1H, J=12,4 Hz, J=4,8 Hz), 4,31 (q, 2H, J=7,1 Hz), 5,56 (s, 1H), 6,43 (t, 1H, J=5,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,76 (széles d, 1H, J=7,4 Hz), 8,30-9,00 (megoldatlan m, 1H).
17. példa c\sz-2-(Etoxi-karbonil)-5-( 1 '-citozinil)-1,3-oxatiolán 9,4 μΙ (0,25 mmol) trifluor-ecetsav és 1 ml etanol elegyéhez hozzáadtuk a 16. példa szerinti eljárással előállított c/'sz-2-(etoxi-karbonil)-5-(7\/-4’-acetil-1 '-citozinil)-1,3oxatiolán 20 mg-ját (0,061 mmol), majd a keveréket argonatmoszféra alatt 190 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A szobahőmérsékletre történő lehűtés során fehér szilárd anyag képződött. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként a kívánt terméket 15 mennyiségben (86%-os kitermeléssel) nyertük. A címvegyület az alábbi spektrális jellemzőkkel rendelkezett:
1H-NMR (DMSO): δ 1,23 (t, 3H, J=7,1 Hz), 3,32 (dublett dublettje, 1H, J=12,4 Hz, J=5,2 Hz), 3,63 (dublett dublettje, 1H, J=12,3 HZ, J=5,2 Hz), 4,21 (q, 2H, J=7,1 Hz), 5,80 (s, 1H), 6,08 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,32 (t, 1H, J=5,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,35 (széles s, 1H), 9,12 (széles s, 1H).
18. példa c\sz-2-(Hidroxi-metil)-5-(1 ’-citozinil)-1,3-oxatiolán (BCH-189)
A 17. példa szerinti eljárással előállított c/sz-2-(etoxi-karbonil)-5-(1’-citozinil)-1,3-oxatiolán 36 mg-jának (0,125 mmol) etanollal készített szuszpenziójához argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten, kevertetés közben hozzáadtunk 9,5 mg (0,250 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-)-ot. A kapott keveréket 150 percen keresztül kevertettük, miközben a keverék hőmérséklete 0 °C-ról szobahőmérsékletre emelkedett. A reakciót egy csepp tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket meghígítottuk 1 ml metanollal. Miután az így nyert keveréket 15 percen keresztül kevertettük, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott nyersterméket oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 26 mg mennyiségben (85%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket. A címvegyület spektrális jellemzői azonosak voltak a BCH-189 esetén megadottakkal.
19. példa cisz- és iransz-2-[(Benzoil-oxi)-matil]-5-(1 citozinil)-1,3-oxatiolán
A 7. példa szerinti eljárással előállított karbonát 2,14 g-ját (7,2 mmol) feloldottuk 10 ml frissen desztillált 1,2-diklór-etánban, majd - miközben az oldat hőmérsékletét 0 °C-on tartottuk - hozzáadtunk 0,37 g (0,36 mmol) megolvasztott cink-kloridot és 2,7 ml (2,7 mmol) titán(IV)-kloridot. A keveréket 5 percen keresztül kevertettük, majd fecskendővel, 10-15 perc alatt hozzáadtuk egy olyan szililezett citozin 25 ml frissen desztillált 1,2-diklór-etánnal készített oldatát, amely szililezett citozint 1 g citozinból állítottunk elő, 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánnal végzett szililezéssel. A reakciókeveréket 3 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a kevertetést 11 órán keresztül folytattuk. Ezt követően a reakciókeveréket rövid ideig (körülbelül 20 percen át) visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot ezután lehűtöttük, és a reakciót 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd a kétfázisú oldatot szétválasztottuk, és a szerves fázist az emulzióval együtt celiten szűrtük keresztül. A vizes réteget háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháltak, a szerves fázisokat egyesítettük és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az elválasztott szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szerves fázisból az oldószerek vákuum alatti eltávolítását követően nyert olajat szilikagél-kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során gradienselúciót alkalmaztunk (1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát-»9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol). Ennek eredményeként 1,32 g mennyiségben a transz- és c/'sz-izomerek keverékét nyertük. Az 1H-NMR-spektrum alapján a termékben a transz- és a c/’sz-izomerek aránya: 3,5:5.
A spektrális jellemzők megegyeztek a korábbiakban ismertetettekkel.
A Lewis-sav mennyiségének és típusának változtatásával a kitermelés, valamint a transz- és c/'sz-izomerek aránya a következők szerint módosult:
HU 226 137 Β1
| Lewis-sav | Kitermelés | transz/cisz arány |
| 0,25 ekvivalens TiCI4 | 31% | 1:1,2 |
| 0,40 ekvivalens TiCI4 | 50% | 1:1,3 |
| 0,3 ekvivalens TiCI4 0,2 ekvivalens ZnCI2 | 60% | 1:1,6 |
20. példa cisz- és transz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-(N-4’-acetil1 ’-citozinil)-1,3-oxatiolán
A 3. példa szerinti eljárással előállított transz-2[(benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-1,3-oxatiolán 2,14 g-ját (7,2 mmol) feloldottuk 10 ml frissen desztillált acetonitrilben, majd - miközben az oldat hőmérsékletét 0 °C-on tartottuk - fecskendővel, 10-15 perc alatt hozzáadtuk egy olyan szililezett W-acetil-citozin 25 ml frissen desztillált 1,2-diklór-etánnal készített oldatát, amely szililezett W-acetil-citozint 1,37 g A/-acetil-citozinból állítottunk elő, 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánnal végzett szililezéssel. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kevertetést 11 órán át szobahőmérsékleten folytattuk. Az oldatot ezután lehűtöttük, és a reakciót 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd a kétfázisú oldatot szétválasztottuk, és a szerves fázist az emulzióval együtt celiten szűrtük keresztül. A vizes réteget háromszor 20 ml metiléndikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az elválasztott szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szerves fázisból az oldószerek vákuum alatti eltávolítását követően nyert olajat szilikagél-kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során gradienselúciót alkalmaztunk (1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát->9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol). Ennek eredményeként 2,43 g mennyiségben a transz- és c/sz-izomerek keverékét nyertük. Az 1H-NMR-spektrum alapján a termékben a transz- és a c/sz-izomerek aránya: 3:7.
A fizikai jellemzők megegyeztek a korábbiakban ismertetettekkel.
Amikor a trimetil-szilil-jodid helyett metiléndikloridos oldatban trimetil-szilil-triflátot alkalmaztunk, a szobahőmérsékleten végzett reakció 2,43 g mennyiségben a transz- és c/sz-izomerek 1:1 arányú keverékét eredményezte (az izomerarányt az 1H-NMR-spektrum alapján határoztuk meg).
21. példa c\sz-2-(Hidroxi-metil)-5-(T-citozinil)-1,3-oxatiolán
200 g (0,54 mól) c/'sz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-(1’-citozinil)-1,3-oxatiolán és 600 g Amberlite IRA 400 (OH) anioncserélő gyanta IMS etanollal készített keverékét kevertetés közben 60-65 °C hőmérsékletre melegítettük, majd egy órán keresztül ebben a hőmérséklet-tartományban tartottuk. Ezt követően a keveréket forrón szűrtük. A gyantát 200 ml 60 °C hőmérsékletű IMS etanollal mostuk. Az egyesített szűrleteket kétszer átszűrtük J2 celiten, és a celitet előbb 200 ml 60 °C hőmérsékletű IMS etanollal, majd 100 ml 50-60 °C-os vízzel mostuk. A szűrleteket ismételten egyesítettük, és az így nyert keveréket atmoszferikus nyomáson végzett desztillációval 500 ml-es térfogatra töményítettük. A maradékhoz 500 ml abszolút etanolt adtunk, majd a desztillálást további 700 ml oldószer eltávolításáig folytattuk. A kapott szuszpenziót hagytuk lehűlni, és ezt követően egy éjszakán át 0-5 °C hőmérsékleten kevertettük. A szuszpenziót szűrtük, és a terméket 0 ’C hőmérsékleten kétszer 25 ml IMS etanollal mostuk, ezt követően pedig egy éjszakán át vákuum alatt, 45-50 ’C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 81,9 g mennyiségben állítottuk elő.
22. példa cisz- és dansz-2-(Acetoxi-metil)-5-acetoxi-1,3oxatiolán
1,2 g (0,01 mól) glikolaldehid dimer és 1,52 g (0,01 mól) merkapto-acetaldehid-dimer 20 ml vízmentes piridinnel készített keverékét 2 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten melegítettük. A tiszta oldatot ezt követően jégfürdőben 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük, majd 2,8 ml acetil-kloridot adtunk hozzá. A reakciókeveréket egy éjszakán át (16 órán keresztül) szobahőmérsékleten kevertettük, majd 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük. A terméket háromszor 100 ml metilén-dikloriddal kiextraháltuk, majd a szerves oldatot kétszer 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, és az olajos maradékot szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a cisz- és transz-izomerek 1:1 arányú keverékének formájában és 2,8 g mennyiségben (59%-os kitermeléssel) nyertük a terméket.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ ppm
6,68 (d, 1H, H-5, transz-izomer, J=4,1 Hz),
6,61 (d, 1H, H-5, c/sz-izomer, J=4,4 Hz),
5,52 (m, 2H, H-2, cisz- és transz-izomerek),
4,37 (dd, 1H, -CH2OAc, c/sz-izomer, J=8,0 Hz és J=11,7 Hz),
4,26 (m, 2H, -CH2OAc, transz-izomer),
4,13 (dd, 1H, -CH2OAc, c/'sz-ízomer, J=4,1 Hz és J=11,8 Hz),
3,33 (dd, 2H, H-4, cisz- és transz-izomerek),
3.11 (dd, 2H, H-4, c/sz- és transz-izomerek),
2.11 (s, 3H, CH3-),
2,08 (s, 3H, CH3-).
23. példa cisz- és transz-2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-benzoil-1,3oxatiolán
1,2 g (0,01 mól) glikolaldehid dimer és 1,52 g (0,01 mól) merkapto-acetaldehid-dimer 20 ml vízmentes piridinnel készített keverékét 2 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten melegítettük. A tiszta oldatot ezt köve13
HU 226 137 Β1 tőén jégfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd
4,6 ml benzoil-kloridot adtunk hozzá. A reakciókeveréket egy éjszakán át (16 órán keresztül) szobahőmérsékleten kevertettük, majd 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük. A terméket háromszor 100 ml metilén-dikloriddal kiextraháltuk, majd a szerves oldatot kétszer 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, és az olajos maradékot szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a cisz- és transz-izomerek 1:1 arányú keverékének formájában és 3,65 g mennyiségben (58%-os kitermeléssel) nyertük a terméket.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ ppm
8,05 (m, aromás),
7.57 (m, aromás),
7.45 (m, 4H, aromások),
6,98 (d, 1H, H-5, transz-izomer, J=3,9 Hz),
6,90 (d, 1H, H-2, c/sz-izomer, J=3,0 Hz),
5,79 (t, 1H, H-2, transz-izomer, J=5,2 Hz),
5,74 (dd, 1H, H-2, c/'sz-izomer, J=4,9 Hz és J=7,3 Hz),
4.58 (m, 4H, -CH2OBz, cisz- és transz-izomerek),
3.45 (m, 2H, H-4, cisz- és transz-izomerek),
3,35 (m, 2H, H-4, cisz- és transz-izomerek).
24. példa cisz- és transz-Etil-5-jód-1,3-oxatiolán-2-karboxilát
21,5 mg (0,0976 mmol) cisz- és transz-etil-5-acetoxi-1,3-oxatiolán-2-karboxilát 1:1 arányú keverékét összekevertük 0,6 ml deuterált metilén-dikloriddal (metilén-diklorid-d2), majd az így nyert keveréket argonatmoszféra alatt -78 °C hőmérsékletre hűtöttük, és hozzáadtunk 0,014 ml (0,0976 mmol) trimetil-szilil-jodidot. A halványsárga oldatot 2 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A kiindulási acetoxi-oxatiolánvegyületek teljesen átalakultak a megfelelő jód-intermedierekké és trimetil-szilil-acetáttá. A 6,7:1 arányú cisz/transz izomerkeverék formájában lévő jódvegyületek a nedvesség hatására elbomlanak, ezért további tisztítás nélkül kellett a vegyületeket felhasználni. 1H-NMR (CD2CI2): δ 0,00 (s, 9H), 1,05 (t, 3H,
J=7,1 Hz), 1,80 (s, 3H), 3,25-3,50 (m, 2H), 4,00 (q,
2H, J=7,1 Hz), 5,43 (s, 0.13H), 5,48 (s, 0,87H), 6,64 (ddd, 0,13H, J=4,3 Hz, J=2,9 Hz, J=0,7 Hz), 7,00 (dt, 0,87H, J=4,0 Hz, J=0,7 Hz).
13C-NMR (CD2CI2): δ 0,3, 2,5, 14,8, 23,5, 47,7, 48,2,
63,1,65,5,69,7,81,6, 83,7, 168,6.
25. példa cisz- és lransz-Etil-5-(6’-klór-9'-purinil)-1,3oxatiolán-2-karboxilát; valamint cisz- és lransz-etil-5-(6'-klór-7'-purinil)-1,3oxatiolán-2-karboxilát mg (0,0976 mmol) 6-klór-purin 0,15 ml deuterált metilén-dikloriddal (metilén-diklorid-d2) készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 0,015 ml (0,0976 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec7-ént adtunk. Az így nyert oldatot -78 °C hőmérsékleten hozzáadtuk az előbbi példában előállított, deuterált metilén-dikloridos oldatban lévő jód-intermedierekhez. A keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd meghígítottuk 20 ml metilén-dikloriddal. A keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 1 M vizes sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot etil-acetát/metilén-diklorid oldószereleggyel szilikagélen kromatografáltuk, és így
11,6 mg mennyiségben (38%-os kitermeléssel) a c/'sz/íransz-izomerek 11:1 arányú keverékének formájában lévő N-9 kötésű izomert, valamint 4,4 mg mennyiségben (14,3%-os kitermeléssel) a cisz/transzizomerek 8,4:1 arányú keverékének formájában lévő N-7 kötésű izomert nyertük.
1H-NMR (CDCI3) az N-9 izomerekre: δ 1,26 (t, 3H,
J=7,1 Hz), 3,65 (m, 2H), 4,26 (q, 2H, J=7,1 Hz), 5,62 (s, 0,92H), 5,80 (s, 0,08H), 6,75 (t, 0,92H, J=5,4 Hz), 7,02 (dd, J=6,2 Hz, J=2,0 Hz), 8,39 (s, 0.08H), 8,73 (s, 0,92H), 8,89 (s, 0,92H).
1H-NMR (CDCI3) az N-7 izomerekre: δ 1,30 (t, 3H,
J=7,1 Hz), 3,38 (d, 0,12H, J=12,5 Hz), 3,54 (dd, 0.88H, J=12,5 Hz, J=4,5 Hz), 3,75 (dd, 0,88H, J=14,5 Hz, J=4,5 Hz), 3,96 (dd, 0.12H, J=12,5 Hz, J=4,5 Hz), 4,29 (q, 2H, J=7,1 Hz), 5,69 (s, 0,88H), 5,90 (s, 0.12H), 7,07 (t, 0.88H, J=4,5 Hz), 7,35 (d, 0,12H, J=4,5 Hz), 8,45 (s, 0.12H), 8,92 (s, 1H), 9,20 (s, 0.88H).
Claims (44)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (XIII) általános képletű oxatiolánok amely képletbenRw jelentése hidrogénatom vagy egy Rt csoport, ésRí jelentése hidroxi-védőcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy inért oldószerben oldott merkapto-acetaldehid-dimerből nyert merkapto-acetaldehidet semleges vagy bázikus körülmények között egy RWOCH2CHO általános képletű vegyülettel egy (XIII) általános képletű vegyületté reagáltatunk.
- 2. Eljárás (XIV) általános képletű vegyületek amely képletbenRw jelentése hidrogénatom vagy egy Rt csoport, ésRt jelentése hidroxi-védőcsoport;L jelentése alkoxi-karbonil-csoport; halogénatom;szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen fiolát; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen szeleninocsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alifás vagy aromás keton; vagy -OR általános képletű csoport, aholR jelentése hidrogénatom; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen 2-6 szénatomos alkenilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás acilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alko14HU 226 137 Β1 xi-karbonil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-imidazolid-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbonil-imidazolidcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás amino-karbonil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-imidát-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen foszfinoilcsoport; vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan, alifás vagy aromás szulfonilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (XIII) általános képletű vegyület hidroxicsoportját alkalmas L kilépőcsoporttá alakítva egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk.
- 3. Eljárás (IX) általános képletű vegyületek - amely képletbenRw jelentése hidrogénatom vagy egy R·] csoport, ésRí jelentése hidroxi-védőcsoport;Z jelentése kénatom; ésR2 jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) és (k) általános képletű csoportok - amely képletekbenX jelentése oxigén- vagy kénatom;Y jelentése oxigén vagy kénatom;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, amino-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos acilvagy aril-acil-csoport közül választható csoport;R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, amino-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-, hidroximetil-, trifluor-metil-, tioaril-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport - és (I), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (s) általános képletű csoportok - amely képletekbenR7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, tiol-, tioalkil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport; ésR9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, azido-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-16 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport közül választható csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított (XIV) általános képletű vegyületet egy szililezett pirimidinbázissal, egy szililezett purinbázissal vagy egy pirimid in- vagy purinbázis szililezett analógjával, adott esetben egy Lewis-sav jelenlétében egy (IX) általános képletű vegyületté reagáltatunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XIV) általános képletű vegyülettel végzett reakciót Lewis-sav nélkül hajtjuk végre.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XIV) általános képletű vegyülettel végzett reakciót egy Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre.
- 6. Eljárás olyan (IX) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében Rw és R2 jelentése a 3. igénypontban megadottakkal azonos, és Z jelentése =S=O vagy -SO2- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy 3-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (IX) általános képletű vegyületet olyan (IX) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében Z jelentése =S=O vagy -SO2- képletű csoport.
- 7. Eljárás (X) általános képletű vegyületek - amely képletbenRí jelentése hidroxi-védőcsoport; ésR2' jelentése acilezett R2 csoport, ahol R2 a 3. igénypontban megadottakkal azonos jelentésű előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 3-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (IX) általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel acilezünk egy (X) általános képletű vegyületté.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (X) általános képletű vegyületet továbbá szétválasztjuk cisz- vagy fransz-izomereire.
- 9. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, geometriai izomereik vagy optikai izomereik előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (X) általános képletű vegyületet a 7. vagy 8. igénypont szerint, és a (X) általános képletű vegyület R2’ és R1COOCH2- acil funkciós csoportjait hidrolizálva egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R1 jelentése 1-16 szénatomos, szubsztituálatlan vagy egy heteroatommal szubsztituált acilcsoport vagy egy szililcsoport.
- 11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piridin, toluol és dimetilformamid közül választott inért oldószert használunk.
- 12. Eljárás (XV) általános képletű oxatiolánvegyületek - amely képletbenRy jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan1-12 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 6-20 szénatomos arilcsoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy egy merkaptoacetaldehidet egy RyOCH2CHO általános képletű vegyülettel - amely képletbenHU 226 137 Β1Ry jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk.
- 13. Eljárás (XVI) általános képletű vegyületek amely képletbenRy jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 6-20 szénatomos arilcsoport;L jelentése alkoxi-karbonil-csöport; halogénatom; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen tiolát; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen szeleninocsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás keton; vagy -OR általános képletű csoport; és R jelentése hidrogénatom; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen1- 6 szénatomos alkilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen2- 6 szénatomos alkenilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás acilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alkoxi-karbonil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonilimidazolid-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbonil-imidazolid-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás amino-karbonil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-imidát-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen foszfinoilcsoport; vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan, alifás vagy aromás szulfonilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy 12. igénypont szerinti (XV) általános képletű vegyületet, és a (XV) általános képletű vegyület hidroxicsoportját átalakítjuk egy alkalmas kilépőcsoporttá.
- 14. Eljárás (XVII) általános képletű vegyületek amely képletbenZ jelentése kénatom;Ry jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 6-20 szénatomos arilcsoport; ésR2 jelentése egy purin- vagy pirimidinbázis vagy annak analógja vagy származéka előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy 13. igénypont szerinti (XVI) általános képletű vegyületet, és a (XVI) általános képletű vegyületet egy Lewis-sav jelenlétében egy szililezett bázissal vagy analógjával egy (XVII) általános képletű vegyületté - amely képletben R2 jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (I), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (s) általános képletű csoportok - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;Y jelentése oxigén- vagy kénatom;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, amino-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos acil- vagy aril-acil-csoport közül választható csoport;R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, amino-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-, hidroximetil-, trifluor-metil-, tioaril-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport;R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, tiol-, tioalkil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport; ésRg és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, azido-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-16 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport közül választható csoport reagáltatjuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XVII) általános képletű vegyületet túlnyomórészt a cisz-izomer formájában kapjuk.
- 16. Eljárás olyan (XVII) általános képletű vegyületek - amely képletbenZ jelentése =S=O vagy -SO^ képletű csoport;Ry jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan1-12 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 6-20 szénatomos arilcsoport; ésR2 jelentése egy purin- vagy pirimidinbázis vagy annak analógja vagy származéka előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XVII) általános képletű vegyületet - amelynek képletébenZ jelentése kénatom a 14. vagy 15. igénypont szerint, és a Z csoportot oxidálva olyan (XVII) általános képletű vegyületté alakítjuk - amelynek képletébenZ jelentése =S=O vagy -SO2- képletű csoport.
- 17. Eljárás (XVIII) általános képletű vegyületek amely képletbenZ és R2 jelentése a 14. igénypontban megadottakkal azonos előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XVII) általános képletű vegyületet a 14-16. igénypon16HU 226 137 Β1 tok bármelyike szerint, és a (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyületté redukáljuk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XVIII) általános képletű vegyületet továbbá szétválasztjuk cisz- vagy transz-izomereire.
- 19. Eljárás (XXVIA) általános képletű vegyületek amely képletbenRy jelentése a 13. igénypontban megadottakkal azonos; ésHal jelentése halogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XVI) általános képletű vegyületet a 13. igénypont szerint, és a (XVI) általános képletű vegyületet egy halogéntartalmú szilil lewis-sawal (XXVIA) általános képletű vegyületté reagáltatjuk.
- 20. Eljárás olyan (XVII) általános képletű vegyületek - amely képletbenRy jelentése a 13. igénypontban megadottakkal azonos; ésR2 jelentése az alábbiakban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XXVIA) általános képletű vegyületet a 19. igénypont szerint, és a (XXVI) általános képletű vegyületet egy bázissal vagy analógjával bázikus körülmények között egy (XVII) általános képletű vegyületté - amely képletbenR2 jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), ü), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (s) általános képletű csoportok - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;Y jelentése oxigén- vagy kénatom;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, amino-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos acil- vagy aril-acil-csoport közül választható csoport;R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, amino-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-, hidroximetil-, trifluor-metil-, tioaril-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport;R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, tiol-, tioalkil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport; ésRg és Ri0 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, azido-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-16 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport közül választható csoport reagáltatjuk.
- 21. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trimetil-szilil-jodidot alkalmazunk Lewis-savként.
- 22. A 19. vagy 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet reagáltatunk, amelyben Hal jelentése jódatom.
- 23. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet reagáltatunk, amelyben R2 jelentése egy purinbázis.
- 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet reagáltatunk, amelyben a purinbázis 6-klór-purin.
- 25. A 12-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy inért oldószerben oldott merkapto-acetaldehid-dimerből nyert merkaptoacetaldehidet reagáltatunk.
- 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piridin, toluol és dimetil-formamid közül választott inért oldószert használunk.
- 27. Eljárás (XXII) általános képletű vegyületek amely képletbenL és R1 jelentése az alábbiakban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XVI) általános képletű vegyületet a 13. igénypont szerint, és a (XVI) általános képletű vegyület észtercsoportját redukáljuk, majd a kapott hidroxi-metil-csoportot egy hidroxi-védőcsoporttal védve olyan (XXII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Rí jelentése hidroxi-védőcsoport;L jelentése alkoxi-karbonil-csoport; halogénatom; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen fiolát; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen szeleninocsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás keton; vagy -OR általános képletű csoport; és R jelentése hidrogénatom; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen 2-6 szénatomos alkenilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alkoxi-karbonil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-imidazolid-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbonil-imidazolid-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás amino-karbonil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen foszfinoilcsoport; vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan, alifás vagy aromás szulfonilcsoport.HU 226 137 Β1
- 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet állítunk elő, amelyben R·, jelentése szubsztituálatlan vagy egy heteroatommal szubsztituált 1-16 szénatomos acilcsoport vagy egy szililcsoport.
- 29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet állítunk elő, amelyben R.| jelentése terc-butil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenilszilil-csoport.
- 30. Eljárás (XXIII) általános képletű vegyületek amely képletbenR-ι és R2 jelentése az alábbiakban megadottelőállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XXII) általános képletű vegyületet a 27-29. igénypontok bármelyike szerint, és (XXII) általános képletű vegyületet egy szililezett pirimidinbázissal, egy szililezett purinbázissal vagy egy pirimidinbázis vagy egy purinbázis szililezett analógjával, adott esetben egy Lewissav jelenlétében egy olyan (XXIII) általános képletű vegyületté - amelynek képletébenRí jelentése a 27-29. igénypontok bármelyikében megadottakkal azonos;R2 jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (s) általános képletű csoportok - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;Y jelentése oxigén- vagy kénatom;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, amino-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos acilvagy aril-acil-csoport közül választható csoport;R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, amino-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-, hidroximetil-, trifluor-metil-, tioaril-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport;R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, tiol-, tioalkil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport; ésR9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, azido-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-16 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos aciloxi-csoportok közül választható csoport közül választható csoport reagáltatjuk.
- 31. Eljárás olyan (XXIII) általános képletű vegyületek amely képletbenZ jelentése =S=O vagy -SO2- képletű csoport; és R1 és R2 jelentése a 30. igénypontban megadottakkal azonos előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XXIII) általános képletű vegyületet a 30. igénypont szerint, és a (XXIII) általános képletű vegyületet olyan (XXIII) általános képletű vegyületté - amely képletben Z jelentése =S=O vagy -SO^ képletű csoport oxidáljuk.
- 32. Eljárás (XXIV) általános képletű vegyületek amely képletbenRí jelentése a 30. igénypontban megadottakkal azonos;R2’ jelentése egy acilezett R2 csoport; és Z jelentése =S=O vagy -SO^ képletű csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XXIII) általános képletű vegyületet a 30. vagy 31. igénypont szerint, és a (XXIII) általános képletű vegyület R2 csoportját egy oldószerben ecetsavanhidriddel acilezve (XXIV) általános képletű vegyületet kapunk.
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületet továbbá szétválasztjuk cisz- vagy transz-izomereire.
- 34. Eljárás (XXV) általános képletű vegyületek amely képletbenR-ι és R2 jelentése a 30. igénypontban megadottakkal azonos előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XXIV) általános képletű vegyületet a 32. vagy 33. igénypont szerint, és a (XXIV) általános képletű vegyület R2' csoportját bázikus körülmények között hidrolizálva (XXV) általános képletű vegyületet kapunk.
- 35. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletbenR2 jelentése a 30. igénypontban megadottakkal azonoselőállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (XXIII) általános képletű vegyületet a 31. igénypont szerint vagy egy (XXV) általános képletű vegyületet a34. igénypont szerint, és az Rí hidroxi-védőcsoportot eltávolítva egy (I) általános képletű vegyületet kapunk.
- 36. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletbenZés R2jelentése a 9., 17. és 35. igénypont bármelyikében megadottakkal azonos sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet a 9., 17. és 35. igénypont bármelyike szerint, és az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.HU 226 137 Β1
- 37. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletbenZés R2jelentése a 9., 17. és 35. igénypont bármelyikében megadottakkal azonos észtereinek előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet a 9., 17. és35. igénypont bármelyike szerint, és az (I) általános képletű vegyületet észterezzük úgy, hogy az -OH csoportot egy olyan R-CO-O- csoporttal helyettesítjük, amelyben R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi-alkil-, aril-alkil-, aril-alkoxivagy szubsztituált dihidropiridinilcsoport.
- 38. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletbenZ és R2 jelentése a 9., 17. és 35. igénypont bármelyikében megadottakkal azonos észtereinek előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet a 9., 17. és 35. igénypont bármelyike szerint, és az (I) általános képletű vegyületet észterezzük úgy, hogy az -OH csoportot egy alkil-szulfonoxi-észter-, aralkil-szulfonilészter-, szulfát-észter-, aminosav-észter-, monofoszfát-észter-, difoszfát-észter-, trifoszfát-észter-csoporttal vagy egy HOOC(CH2)qCOOH-ból - ahol q jelentése O-tól 10-ig terjedő szám - származtatható észtercsoporttal helyettesítjük.
- 39. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletbenZés R2jelentése a 9., 17. és 35. igénypont bármelyikében megadottakkal azonos észtereinek előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet a 9., 17. és 35. igénypont bármelyike szerint, és az (I) általános képletű vegyületet észterezzük úgy, hogy az -OH csoportot 1-16 szénatomos alkil-észterré, szubsztituálatlan benzil-észterré vagy legalább egy halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro- és trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-észterré alakítjuk át.
- 40. A 27-39. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy inért oldószerben oldott merkapto-acetaldehid-dimerből nyert merkaptoacetaldehidet reagáltatunk.
- 41. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piridin, toluol és dimetil-formamid közül választott inért oldószert használunk.
- 42. Oxatiolánvegyületek előállítására alkalmazható intermedier, amely az alábbi vegyületek által alkotott csoportból választható:fransz-5-acetoxi-2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán; cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-hidroxi-1,3oxatiolán;cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(3’,4’-diklórbenzoil)-oxi]-1,3-oxatiolán;cisz- és íransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-(trimetilacetoxi)-1,3-oxatiolán;cisz- és íransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-{[(2’,2’,2'triklór-etoxi)-karbonil]-oxi}-1,3-oxatiolán;cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(etoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán;cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(metoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán;cisz- és fransz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-1,3oxatiolán;cisz- és fransz-2-(etoxi-karbonil)-5-hidroxi-1,3oxatiolán;cisz- és fransz-2-(etoxi-karbonil)-5-[(metoxikarbonil)-oxi]-1,3-oxatiolán;cisz- és fransz-2-(etoxi-karbonil)-5-acetoxi-1,3oxatiolán;c/sz-2-(etoxi-karbonil)-5-(N-4'-acetil-1 ’ -citozin il)-1,3oxatiolán;c/sz-2-(etoxi-karbonil)-5-(1 ’-citozinil)-1,3-oxatiolán; c/sz-2-(etoxi-karbonil)-5-( 1 ’-uracilil)-1,3-oxatiolán; c/sz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-( 1 ’-citozini I)-1,3oxatiolán;cisz- és fransz-etil-5-jód-1,3-oxatiolán-2-karboxilát; cisz- és fransz-etil-5-(6’-klór-9'-purinil)-1,3-oxatiolán2-karboxilát; és cisz- és íransz-etil-5-(6’-klór-7’-purinil)-1,3-oxatiolán2-karboxilát.
- 43. Oxatiolánvegyületek előállítására alkalmazható (XIII) általános képletű köztitermék, amelynek képletébenRw jelentése hidrogénatom vagy R1 csoport, aholRj jelentése aralkil-, heterociklusos, acil- és szililcsoportok közül választható hidroxi-védőcsoport.
- 44. A 43. igénypont szerinti köztitermék, amelynek képletébenRí jelentése benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, tetrahidropiranil-, acetil-, benzoil- vagy terc-butil-dimetilszilil-csoport.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/308,101 US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1989-02-08 | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US56416090A | 1990-08-07 | 1990-08-07 | |
| CA002152269A CA2152269C (en) | 1989-02-08 | 1992-12-21 | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| PCT/CA1992/000557 WO1994014802A1 (en) | 1989-02-08 | 1992-12-21 | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501825D0 HU9501825D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT73655A HUT73655A (en) | 1996-09-30 |
| HU226137B1 true HU226137B1 (en) | 2008-05-28 |
Family
ID=27170036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501825A HU226137B1 (en) | 1989-02-08 | 1992-12-21 | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0674634B1 (hu) |
| JP (1) | JP3160291B2 (hu) |
| AT (1) | ATE237613T1 (hu) |
| AU (1) | AU3154993A (hu) |
| CA (1) | CA2152269C (hu) |
| DE (1) | DE69233014T2 (hu) |
| DK (1) | DK0674634T3 (hu) |
| ES (1) | ES2196004T3 (hu) |
| HU (1) | HU226137B1 (hu) |
| PT (1) | PT674634E (hu) |
| WO (1) | WO1994014802A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| AU7954694A (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| JP4413996B2 (ja) | 1995-06-07 | 2010-02-10 | エモリー・ユニバーシティ | 抗ｂ型肝炎ウィルス活性を有するヌクレオシド |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| IT1290447B1 (it) | 1997-03-28 | 1998-12-03 | Zambon Spa | Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale |
| JP2001518899A (ja) | 1997-04-07 | 2001-10-16 | トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用 |
| OA11741A (en) | 1998-12-23 | 2005-05-13 | Iaf Biochem Int | Antiviral nucleoside analogues. |
| US20030162992A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-08-28 | Watanabe Kyoichi A. | Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides |
| DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
| DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| SI2225232T1 (sl) | 2007-11-29 | 2012-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov |
| US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| AP2011005672A0 (en) | 2008-09-08 | 2011-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders. |
| WO2010112437A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| NZ603725A (en) | 2010-08-12 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | 6-cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| CN104059057A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-09-24 | 石家庄龙泽制药有限公司 | 拉米夫定杂质3-tu的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2095613C (en) * | 1990-11-13 | 2001-01-02 | Bernard Belleau | Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties |
| WO1992010496A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2-Hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-l-yl)-1,3-oxathiolane its resolution and pharmaceutical compositions containing it |
| DK1142891T3 (da) * | 1991-03-06 | 2007-08-27 | Univ Emory | Salte og amider af (-)cis-5-fluor-2'-deoxy-thiacytidin der er egnede til behandling af hepatitis B |
| WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
-
1992
- 1992-12-21 JP JP51462194A patent/JP3160291B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 CA CA002152269A patent/CA2152269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 WO PCT/CA1992/000557 patent/WO1994014802A1/en not_active Ceased
- 1992-12-21 HU HU9501825A patent/HU226137B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 EP EP93900063A patent/EP0674634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 AU AU31549/93A patent/AU3154993A/en not_active Abandoned
- 1992-12-21 ES ES93900063T patent/ES2196004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-21 AT AT93900063T patent/ATE237613T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 PT PT93900063T patent/PT674634E/pt unknown
- 1992-12-21 DK DK93900063T patent/DK0674634T3/da active
- 1992-12-21 DE DE69233014T patent/DE69233014T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2196004T3 (es) | 2003-12-16 |
| DK0674634T3 (da) | 2003-08-04 |
| JPH08504212A (ja) | 1996-05-07 |
| DE69233014T2 (de) | 2004-01-08 |
| EP0674634A1 (en) | 1995-10-04 |
| CA2152269A1 (en) | 1994-07-07 |
| PT674634E (pt) | 2003-09-30 |
| DE69233014D1 (de) | 2003-05-22 |
| HUT73655A (en) | 1996-09-30 |
| CA2152269C (en) | 1999-09-21 |
| AU3154993A (en) | 1994-07-19 |
| JP3160291B2 (ja) | 2001-04-25 |
| EP0674634B1 (en) | 2003-04-16 |
| WO1994014802A1 (en) | 1994-07-07 |
| ATE237613T1 (de) | 2003-05-15 |
| HU9501825D0 (en) | 1995-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226137B1 (en) | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| US6831174B2 (en) | Processes for preparing substituted 1, 3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| US5466806A (en) | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| FI106377B (fi) | Menetelmiä nukleosidien diastereoselektiiviseen synteesiin | |
| EP0757684B1 (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| JP2960164B2 (ja) | 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類 | |
| US6350753B1 (en) | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof | |
| EP0970074B1 (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with beta-configuration | |
| EP2322518B1 (en) | Method of manufacture of 1,3-dioxolane and 1,3-oxathiolane nucleosides | |
| JP2001019690A (ja) | Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物 | |
| US7122693B2 (en) | Acetaldehyde acetal compounds, their synthesis, and uses thereof | |
| US7119202B1 (en) | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties | |
| US5763606A (en) | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate | |
| FI102279B (fi) | Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin | |
| HK1008673B (en) | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: SHIRE CANADA INC., CA Free format text: FORMER OWNER(S): BIOCHEM PHARMA INC., CA |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |