JP2926749B2 - プロスタグランジン含有液状組成物 - Google Patents
プロスタグランジン含有液状組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （利用分野） 本発明はプロスタグランジンを含有し、安定性に優れ
た液状組成物に関する。
た液状組成物に関する。
（従来技術） プロスタグランジンは一般に薬理的な性質をもつこと
が知られている。例えば、それらは平滑筋を刺激し、血
圧を下げる作用と抗脂肪分解作用をもち、また血小板の
凝集を阻害する。そしてそれ故に、高血圧症、血栓症、
喘息、胃腸障害（例えば潰瘍）の治療や妊婦哺乳類の陣
痛誘発と中絶および動脈硬化の予防に有効である。それ
らは脂溶性物質で、生体内にプロスタグランジンを分泌
する動物の各器官からごく少量得られる。
が知られている。例えば、それらは平滑筋を刺激し、血
圧を下げる作用と抗脂肪分解作用をもち、また血小板の
凝集を阻害する。そしてそれ故に、高血圧症、血栓症、
喘息、胃腸障害（例えば潰瘍）の治療や妊婦哺乳類の陣
痛誘発と中絶および動脈硬化の予防に有効である。それ
らは脂溶性物質で、生体内にプロスタグランジンを分泌
する動物の各器官からごく少量得られる。
それぞれ子宮筋及び摘出小腸等の平滑筋収縮作用、降
圧作用、昇圧作用をはじめとして抗脂肪分解作用、胃液
分泌の阻止作用、中枢神経系への作用、血小板粘着性の
減少及び血小板凝集と血栓形成の阻止作用及び表皮増殖
作用と角質化の刺激作用等の生物学的作用を有する。
圧作用、昇圧作用をはじめとして抗脂肪分解作用、胃液
分泌の阻止作用、中枢神経系への作用、血小板粘着性の
減少及び血小板凝集と血栓形成の阻止作用及び表皮増殖
作用と角質化の刺激作用等の生物学的作用を有する。
（発明が解決しようとする課題） しかしながら、この有用なプロスタグランジンを医薬
へ適用する際、その化学的不安定性が障害となる。
へ適用する際、その化学的不安定性が障害となる。
本発明者らは上記の事情に鑑み、鋭意研究を行った結
果、非イオン系界面活性剤の一種である分子量1000〜20
000で、かつ分子中のエチレンオキサイドの割合が10〜3
0重量％、プロピレンオキサイドの割合が90〜70重量％
であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重
合体を添加することによりプロスタグランジンの液状で
の安定性が改善されることを見出し本発明を完成した。
果、非イオン系界面活性剤の一種である分子量1000〜20
000で、かつ分子中のエチレンオキサイドの割合が10〜3
0重量％、プロピレンオキサイドの割合が90〜70重量％
であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重
合体を添加することによりプロスタグランジンの液状で
の安定性が改善されることを見出し本発明を完成した。
（課題を解決するための手段） （ｉ）プロスタグランジン 本発明のプロスタグランジンとしては、プロスタグラ
ンジンＡシリーズ、Ｄシリーズ、Ｅシリーズ、Ｉシリー
ズ等が挙げられる。
ンジンＡシリーズ、Ｄシリーズ、Ｅシリーズ、Ｉシリー
ズ等が挙げられる。
具体的には PGA2 （5Z,13E,15S）−15−hydroxy−９−oxo−prosta
−10,13−dienoic acid PGD2 （5Z,13E,15S）−９α,15−dihydroxy−11−oxo
−prosta−5,13−dienoic acid PGE1 （13E,15S）−11α,15−dihydroxy−９−oxo−pr
osta−13−dienoic acid PGA1 （13E,15S）−15−hydroxy−９−oxo−prosta−1
0,13−dienoic acid PGI2 （5Z,13E,15S）−11α,15−dihydroxy−6,9α−e
poxy−prosta−5,13−dienoic acid PGE2 （5Z,13E,15S）−11α,15−dihydroxy−９−oxo
−prosta−5,13−dienoic acid 等が例示される。
−10,13−dienoic acid PGD2 （5Z,13E,15S）−９α,15−dihydroxy−11−oxo
−prosta−5,13−dienoic acid PGE1 （13E,15S）−11α,15−dihydroxy−９−oxo−pr
osta−13−dienoic acid PGA1 （13E,15S）−15−hydroxy−９−oxo−prosta−1
0,13−dienoic acid PGI2 （5Z,13E,15S）−11α,15−dihydroxy−6,9α−e
poxy−prosta−5,13−dienoic acid PGE2 （5Z,13E,15S）−11α,15−dihydroxy−９−oxo
−prosta−5,13−dienoic acid 等が例示される。
また、本発明のプロスタグランジンは、塩またはエス
テルの形態であってもよい。
テルの形態であってもよい。
塩としてはアルカリ土類金属塩（ナトリウム塩、カリ
ウム塩等）、アルカリ金属塩（カルシウム塩等）が挙げ
られる。
ウム塩等）、アルカリ金属塩（カルシウム塩等）が挙げ
られる。
エステルとしてはアルキルエステル等が例示される
（特開昭59−216820、同59−206349、同60−13779
等）。
（特開昭59−216820、同59−206349、同60−13779
等）。
（ii）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重
合体 本発明のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体はその平均分子量が1000〜20000より好ましく
は1000〜5000のものであれば特に限定されないが、好ま
しくは、その分子中、エチレンオキサイドの割合が10〜
30％程度であることが例示され、特に20％程度であるこ
とが好ましい。一方、プロピレンオキサイドの割合は90
〜70％程度であることが好ましく、特に80％程度である
ことが最も良い。
合体 本発明のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体はその平均分子量が1000〜20000より好ましく
は1000〜5000のものであれば特に限定されないが、好ま
しくは、その分子中、エチレンオキサイドの割合が10〜
30％程度であることが例示され、特に20％程度であるこ
とが好ましい。一方、プロピレンオキサイドの割合は90
〜70％程度であることが好ましく、特に80％程度である
ことが最も良い。
このような化合物としては、一般的に商品名プルロニ
ックと呼ばれているものが例示される。好ましい例とし
ては、 プルロニックL62〔平均分子量2500、エチレンオキサ
イド：プロピレンオキサイド20:80、旭電化工業
（株）〕 プルロニックL72〔平均分子量2850、エチレンオキサ
イド：プロピレンオキサイド20:80、旭電化工業
（株）〕 プルロニックL122〔平均分子量4900、エチレンオキサ
イド：プロピレンオキサイド20:80、旭電化工業
（株）〕 等が挙げられる。
ックと呼ばれているものが例示される。好ましい例とし
ては、 プルロニックL62〔平均分子量2500、エチレンオキサ
イド：プロピレンオキサイド20:80、旭電化工業
（株）〕 プルロニックL72〔平均分子量2850、エチレンオキサ
イド：プロピレンオキサイド20:80、旭電化工業
（株）〕 プルロニックL122〔平均分子量4900、エチレンオキサ
イド：プロピレンオキサイド20:80、旭電化工業
（株）〕 等が挙げられる。
（iii）医薬組成物の形態 本発明の組成物においては（ｉ）のプロスタグランジ
ンと（ii）のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体が含まれておればその形態は何ら限定される
ものではない。具体的には、水溶液、リポソーム溶液、
脂肪乳剤等が挙げられる。
ンと（ii）のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体が含まれておればその形態は何ら限定される
ものではない。具体的には、水溶液、リポソーム溶液、
脂肪乳剤等が挙げられる。
本発明の組成物中でのプロスタグランジン量は0.1〜1
00μg/ml、好ましくは１〜10μg/ml、ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体の添加量は0.1〜10
％（w/v）、好ましくは１〜５％（w/v）である。
00μg/ml、好ましくは１〜10μg/ml、ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体の添加量は0.1〜10
％（w/v）、好ましくは１〜５％（w/v）である。
また、本発明の組成物には公知の添加剤を添加しても
よい。
よい。
（ａ） 水溶液 水溶液とはプロスタグランジン、ポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレン共重合体および適当な水性溶媒
からなる形態である。
−ポリオキシプロピレン共重合体および適当な水性溶媒
からなる形態である。
水性溶媒としては注射用蒸溜水、生理食塩水、電解質
溶液、緩衝液等が挙げられる。
溶液、緩衝液等が挙げられる。
（ｂ） リポソーム溶液 リポソーム溶液とはプロスタグランジン、ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、リン脂質お
よび適当な水性溶媒からなる形態である。
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、リン脂質お
よび適当な水性溶媒からなる形態である。
リン脂質としては 大豆リン脂質または卵黄リン脂質 ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシ
トールまたはスフィンゴミエリン の混合物 等が例示される。水性溶媒については（ａ）と同様であ
る。
アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシ
トールまたはスフィンゴミエリン の混合物 等が例示される。水性溶媒については（ａ）と同様であ
る。
リポソーム溶液の調製は公知の手段により行われる
（特開昭60−208910、ケミカルアブストラクト93巻 11
36f（1980））。
（特開昭60−208910、ケミカルアブストラクト93巻 11
36f（1980））。
リン脂質およびプロスタグランジンは、有機溶媒、た
とえばクロロホルム、エタノールなどに溶解して十分に
混合し、容器を減圧乾燥して溶媒を留去し、容器の内面
にリン脂質を薄く付着させてリン脂質のフイルムを形成
させる。この場合、リン脂質の安定化のために抗酸化
剤、たとえばトコフエロール（ビタミンＥ）を、添加す
ることもできる。
とえばクロロホルム、エタノールなどに溶解して十分に
混合し、容器を減圧乾燥して溶媒を留去し、容器の内面
にリン脂質を薄く付着させてリン脂質のフイルムを形成
させる。この場合、リン脂質の安定化のために抗酸化
剤、たとえばトコフエロール（ビタミンＥ）を、添加す
ることもできる。
形成されたフイルムは、適当な水性溶媒、例えばpH5.
5〜８好ましくはpH6〜７に調整した緩衝液（例えば、ク
エン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、生理食塩溶
液など）に加えて溶解し、ただちに振とう又は撹拌をお
こない、破壊して粒子を形成させる。粒子は、好ましく
は次いで、超音波処理を施し、粒子径を0.3μ以下に調
整する。
5〜８好ましくはpH6〜７に調整した緩衝液（例えば、ク
エン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、生理食塩溶
液など）に加えて溶解し、ただちに振とう又は撹拌をお
こない、破壊して粒子を形成させる。粒子は、好ましく
は次いで、超音波処理を施し、粒子径を0.3μ以下に調
整する。
かくして、リポソームが形成される。その単離・精製
は遠心分離など公知の手段にて行うことができる。
は遠心分離など公知の手段にて行うことができる。
（ｃ） 脂肪乳剤 脂肪乳剤とはプロスタグランジン、ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体、大豆油、リン脂質
および適当な水性溶媒からなる形態である。
ン−ポリオキシプロピレン共重合体、大豆油、リン脂質
および適当な水性溶媒からなる形態である。
大豆油は高純度の精製大豆油であることが好ましい。
特に好ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気蒸留法に
より更に精製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリ
グリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして
99.9％以上含有）である。
特に好ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気蒸留法に
より更に精製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリ
グリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして
99.9％以上含有）である。
リン脂質、水性溶媒については（ｂ）と同様である
が、リン脂質は卵黄リン脂質などの精製品であることが
好ましく、常法の有機溶媒による分画法によって調製す
ることができる。すなわち、たとえば粗卵黄リン脂質を
冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、撹拌下、徐々にア
セトンを添加し、不溶物を別回収し、この操作を更に
もう１回繰返した後溶媒を留去することによって精製リ
ン脂質を得ることができる。
が、リン脂質は卵黄リン脂質などの精製品であることが
好ましく、常法の有機溶媒による分画法によって調製す
ることができる。すなわち、たとえば粗卵黄リン脂質を
冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、撹拌下、徐々にア
セトンを添加し、不溶物を別回収し、この操作を更に
もう１回繰返した後溶媒を留去することによって精製リ
ン脂質を得ることができる。
乳脂肪剤の調製は公知の手段により行われる（特開昭
58−222014）。
58−222014）。
すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、プロスタグラ
ンジンおよびその他の前記の添加剤などを混合、加熱し
て溶液となし、常用のホモジナイザー（たとえば、加圧
噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなど）を
用いて均質化処理することにより油中水型分散液を作
り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジナ
イザーで均質化を行なって水中油型乳剤に変換すること
により本発明の脂肪乳剤を製造することができる。製造
上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等
張剤などの添加剤を加えてもよい。
ンジンおよびその他の前記の添加剤などを混合、加熱し
て溶液となし、常用のホモジナイザー（たとえば、加圧
噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなど）を
用いて均質化処理することにより油中水型分散液を作
り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジナ
イザーで均質化を行なって水中油型乳剤に変換すること
により本発明の脂肪乳剤を製造することができる。製造
上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等
張剤などの添加剤を加えてもよい。
本発明の組成物はさらに公知の手法を用いて製剤化す
ることができる。すなわち、所望により、加熱滅菌、除
菌過、小分け、分注等の処理を施すことができる。
ることができる。すなわち、所望により、加熱滅菌、除
菌過、小分け、分注等の処理を施すことができる。
本発明の組成物は経口または非経口で投与することが
できる。その投与量は患者の性別、年令、体重、症状に
応じて適宜変えることができるが、一般的には１日当た
りプロスタグランジンとして１〜100μｇ程度が例示さ
れる。
できる。その投与量は患者の性別、年令、体重、症状に
応じて適宜変えることができるが、一般的には１日当た
りプロスタグランジンとして１〜100μｇ程度が例示さ
れる。
（効果） 本発明組成物はポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレン共重合体を添加したことによりプロスタグランジ
ンの安定性（具体的には液状での安定性、熱に対する安
定性、保存時の安定性等）に優れた効果を有する。
ピレン共重合体を添加したことによりプロスタグランジ
ンの安定性（具体的には液状での安定性、熱に対する安
定性、保存時の安定性等）に優れた効果を有する。
従って、本発明組成物は医薬上、極めて有用なものと
考える。
考える。
（実施例） 本発明をより詳細に説明するために実施例および実験
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。
実施例１ PGE15×10-4％（w/v）およびポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体〔平均分子量2850、エチレ
ンオキサイド：プロピレンオキサイド＝20:80、商品名
プルロニックＬ−72、旭電化工業（株）〕1.2％（w/v）
を含む5mM酢酸緩衝液（pH4.5）を調製した。
リオキシプロピレン共重合体〔平均分子量2850、エチレ
ンオキサイド：プロピレンオキサイド＝20:80、商品名
プルロニックＬ−72、旭電化工業（株）〕1.2％（w/v）
を含む5mM酢酸緩衝液（pH4.5）を調製した。
実施例２ PGE1の代わりにPGE2,PGA1,PGA2,PGD2またはPGI2を用
いて実施例１と同様に操作し、液状組成物を調製した。
いて実施例１と同様に操作し、液状組成物を調製した。
実施例３ PGE10.25g、精製卵黄リン脂質10g、ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体〔平均分子量2850、
エチレンオキサイド：プロピレンオキサイド＝20:80、
商品名プルロニックＬ−72、旭電化工業（株）〕5gおよ
びα−トコフェロール10mgをクロロホルム100mlに溶解
した後、ロータリーエバポレータをもらいて減圧で加温
してクロロホルムを留去し、リン脂質の薄膜を形成させ
た。この薄膜に50mM塩化ナトリウム含有50mMリン酸緩衝
液（pH7.0）100mlを添加し、ガラスビーズを入れ、直ち
に室温で20分間激しく振盪させた後、ソニケータ（Bran
son Sonic Power社製、Cell Disrutor＃350、出力60W）
を用いて、氷冷しながら１時間超音波処理を行った。さ
らに室温で遠心分離（25000g、１時間）を行って得られ
た沈渣を回収し、上述の緩衝液を用いて数回遠心洗浄し
て、除菌過を行い、ペレット状のリポソームを得た。
ン−ポリオキシプロピレン共重合体〔平均分子量2850、
エチレンオキサイド：プロピレンオキサイド＝20:80、
商品名プルロニックＬ−72、旭電化工業（株）〕5gおよ
びα−トコフェロール10mgをクロロホルム100mlに溶解
した後、ロータリーエバポレータをもらいて減圧で加温
してクロロホルムを留去し、リン脂質の薄膜を形成させ
た。この薄膜に50mM塩化ナトリウム含有50mMリン酸緩衝
液（pH7.0）100mlを添加し、ガラスビーズを入れ、直ち
に室温で20分間激しく振盪させた後、ソニケータ（Bran
son Sonic Power社製、Cell Disrutor＃350、出力60W）
を用いて、氷冷しながら１時間超音波処理を行った。さ
らに室温で遠心分離（25000g、１時間）を行って得られ
た沈渣を回収し、上述の緩衝液を用いて数回遠心洗浄し
て、除菌過を行い、ペレット状のリポソームを得た。
実施例４ 精製大豆油30gに卵黄レシチン3.6g、PGE1900μｇ、オ
レイン酸ナトリウム0.15gおよびポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレン共重合体〔平均分子量2850、エチ
レンオキサイド：プロピレンオキサイド＝20:80、商品
名プルロニックＬ−72、旭電化工業（株）〕3gを加え、
40〜75℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加
え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5gを加え、20〜40
℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホモミキサーで
粗乳化した。
レイン酸ナトリウム0.15gおよびポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレン共重合体〔平均分子量2850、エチ
レンオキサイド：プロピレンオキサイド＝20:80、商品
名プルロニックＬ−72、旭電化工業（株）〕3gを加え、
40〜75℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加
え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5gを加え、20〜40
℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホモミキサーで
粗乳化した。
これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用い、
１段目120kg/cm2、合計圧500kg/cm2の加圧下で10回通過
させ乳化した。これにより均質化された極めて微細なPG
E1を含有する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は
0.2〜0.4μであり、１μ以上の粒子を含有しなかった。
１段目120kg/cm2、合計圧500kg/cm2の加圧下で10回通過
させ乳化した。これにより均質化された極めて微細なPG
E1を含有する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は
0.2〜0.4μであり、１μ以上の粒子を含有しなかった。
実験例１ PGE1の安定性に対する各種乳化剤の影響を調べた。コ
ントロールは5mM酢酸緩衝液（pH4.5）を用い、乳化剤使
用時は1.2％（w/v）乳化剤/5mM酢酸緩衝液（pH4.5）を
用いた。
ントロールは5mM酢酸緩衝液（pH4.5）を用い、乳化剤使
用時は1.2％（w/v）乳化剤/5mM酢酸緩衝液（pH4.5）を
用いた。
乳化剤として用いるプルロニックＬ−62は平均分子量
2500、エチレンオキサイド：プロピレンオキサイド＝2
0:80、プルロニックＦ−68は平均分子量8350、エチレン
オキサイド：プロピレンオキサイド＝80:20、プルロニ
ックＦ−108は平均分子量15500、エチレンオキサイド：
プロピレンオキサイド＝80:20（いずれも旭電化工業
（株）製）である。処理条件は90℃で４時間とした。PG
E1量はHPLCにより定量した。
2500、エチレンオキサイド：プロピレンオキサイド＝2
0:80、プルロニックＦ−68は平均分子量8350、エチレン
オキサイド：プロピレンオキサイド＝80:20、プルロニ
ックＦ−108は平均分子量15500、エチレンオキサイド：
プロピレンオキサイド＝80:20（いずれも旭電化工業
（株）製）である。処理条件は90℃で４時間とした。PG
E1量はHPLCにより定量した。
結果を第１表に示す。
実験例２ 実施例３において調製したPGE1含有脂肪乳剤におい
て、乳化剤の添加量と、PGE1の安定化効果の関係を調べ
た。
て、乳化剤の添加量と、PGE1の安定化効果の関係を調べ
た。
乳化剤としてプルロニックＬ−72 添加量は０〜５％（w/v） 処理条件は90℃で４時間 PGE1量はHPLCにより定量した。
結果を第２表に示す。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/557 A61K 47/34 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】プロスタグランジンおよび分子量1000〜20
000で、かつ分子中のエチレンオキサイドの割合が10〜3
0重量％、プロピレンオキサイドの割合が90〜70重量％
であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重
合体を含んでなる液状組成物。
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|---|---|---|---|
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