JP2924922B2

JP2924922B2 - イオン導入による投与デバイス

Info

Publication number: JP2924922B2
Application number: JP3507338A
Authority: JP
Inventors: リュー，パトリック・ジェイ; ジョーイ，ジェイ・リチャード
Original assignee: ARUZA CORP
Current assignee: ARUZA CORP
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-03-25
Publication date: 1999-07-26
Anticipated expiration: 2014-07-26
Also published as: NZ237560A; NO923591D0; DE69102699T2; PT97140B; ZA912227B; ATE107866T1; AU636744B2; KR930700179A; ES2056646T3; AU7588491A; DE69102699D1; FI924343A0; MX172532B; US5084006A; DK0522011T3; CA2038968A1; EP0522011B1; CA2038968C; IE64973B1; IE910977A1

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明はイオン導入法によって、皮膚または粘膜を通
して薬剤を投与するデバイスに関する。より詳細には、
本発明は、少なくとも一部分が疎水性ポリマーより成る
薬剤溜めを有する電気作動方式のイオン導入による投与
デバイスに関する。

背景技術 Dorland′s Illustrated Medical Dictionaryによれ
ば、イオン導入法（Iontophoresis）とは、「治療のた
めに、電流を用いて可溶性塩類のイオンを体の組織内に
導入」することと定義される。イオン導入デバイスは19
00年代の初めから公知となっている。英国特許明細書第
410,009号（1934年）は、当時技術的に公知であった初
期の該デバイスの１つの欠点、すなわち、患者をその傍
に固定しなければならないことになる特殊の低電圧電流
源の必要性を克服したイオン導入デバイスを記載してい
る。該英国特許明細書のデバイスは、電極および皮膚を
通して投与する薬剤または薬物を含有する物質から電池
を形成させることによって構成された。電池は薬剤をイ
オン導入によって投与するのに必要な電流を発生した。
従って、この移動可能なデバイスによって、患者の日常
活動には実質的にあまり支障にならないイオン導入によ
る薬剤投与が可能となった。

さらに最近になって、イオン導入法の分野に多数の米
国特許が出されて、この薬剤投与方式に対する関心が復
活したことを示している。たとえば、Vernonらに与えら
れた米国特許第3,991,755号;Jacobsenらに与えられた米
国特許第4,141,359号;Wilsonに与えられた米国特許第4,
398,545号；およびJacobsenに与えられた米国特許第4,2
50,878号は、イオン導入デバイスの例およびその適用を
開示している。イオン導入法は、塩酸リドカイン、ヒド
ロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン、リン酸デキサメ
タゾンナトリウム、インスリンおよび他の多くの薬剤を
含む薬剤または薬物の皮膚貫通投与に有効であることが
認められている。イオン導入法のもっとも一般的な用途
は、多分、ピロカルピン塩類をイオン導入により投与す
ることによって嚢包（のうほう）性線維症を診断するこ
とにあるであろう。ピロカルピンが発汗を刺激し、その
汗を集め、その塩化物含有を分析して、疾病の存在を検
知する。現在公知のイオン導入デバイスでは、少なくと
も２種類の電極が用いられる。これら両電極を体の皮膚
のある部分と密に電気的接触をするように置く。活性電
極またはドナー電極と呼ぶ一方の電極は、イオン性物
質、薬剤、薬物前駆物質または薬物をイオン導入法によ
って体内に投与する電極である。対電極または帰電極と
呼ぶ他方の電極は体を通って電気回路を閉じる働きをす
る。回路は、電極が接触する患者の皮膚と連結して、電
極を電気的エネルギー源、たとえば、電池に接続するこ
とによって完成する。たとえば、体内に投与するイオン
性物質が正に帯電しているならば（すなわち、カチオ
ン）、アノードが活性電極で、カソードは回路を完成す
るのに役立つ。投与するイオン性物質が負に帯電してい
るならば（すなわち、アニオン）、カソードが活性電極
で、アノードは対電極である。

もしくは、アノードとカソードとの両方を、反対荷電
の薬物を体内に投与するのに使用することができる。こ
のような場合には、両極が活性またはドナー電極と考え
られる。たとえば、アノードは正に帯電したイオン性物
質を体内に投与することができ、一方カソードは負に帯
電したイオン性物質を体内に投与することができる。

イオン導入による投与デバイスは、無電荷の薬物また
は薬剤を体内に投与するのに用いることができる。これ
は、電気浸透と呼ぶ方法によって行われる。電気浸透
は、ドナー電極により皮膚を通して付与される電界の存
在によって誘起される液体溶剤（たとえば、無荷電薬物
または薬剤を含有する液体溶剤）の皮膚貫通束である。

さらに、既存のイオン導入デバイスは、通常、イオン
導入によって体内に投与すなわち導入される薬効剤（好
ましくはイオン化されているかもしくはイオン化可能な
薬剤または該薬剤前駆物質）の溜めまたは源が必要であ
る。イオン化されているかまたはイオン化可能な薬剤の
前記溜めまたは源の例には、前記Jacobsenの米国特許第
4,250,878号に記載されているようなパウチまたはWebst
erの米国特許第4,383,529号およびAriuraらの米国特許
第4,474,570号に記載されているような成形ゲル体があ
る。このような薬物溜めはイオン導入デバイスのアノー
ドまたはカソードに電気的に接続されて、１つ以上の所
望の薬剤の固定的または更新可能な源となる。

さらに最近になって、ドナーおよび対電極集成体が
「多層」構造を有するイオン導入による投与デバイスが
開発された。該デバイスにおいては、ドナーおよび対電
極集成体は多層の（通常）ポリマーマトリックスからそ
れぞれ形成されている。たとえば、Parsiの米国特許第
4,731,049号は、親水性ポリマーを基材とする電解液溜
め層および薬物溜め層、皮膚に接触するヒドロゲル層、
ならびに任意に１つ以上の半透膜層を有するドナー電極
集成体を開示している。さらに、Ariuraらの米国特許第
4,474,570号は、電極集成体が、導電性樹脂フィルム電
極層、親水性ゲル溜め層、ならびにアルミ箔導体層およ
び絶縁支持層を含むデバイスを開示している。

イオン導入による投与デバイスの薬物および電解液溜
め層は親水性ポリマーで作られている。たとえば、Ariu
raらの米国特許第4,474,570号;Websterの米国特許第4,3
83,529号およびSasakiの米国特許第4,764,164号を参照
のこと。親水性ポリマーを使用するのにはいくつかの理
由がある。第１に、多くの薬物塩類をイオン化させるの
に水は好ましい溶媒である。第２に、親水性ポリマー成
分（すなわち、ドナー電極中の薬物溜めおよび対電極中
の電解液溜め）はその場で（すなわち、体に接触してい
る間に）皮膚から（すなわち、皮膚からの水分喪失また
は汗により）または粘膜から（たとえば、口腔粘膜の場
合には唾液の吸収によって）水分を吸収することによっ
て水和することができる。一旦水和すると、デバイスは
体にイオン化した薬剤を投与しはじめる。したがって、
薬物溜めは乾燥状態で作ることができ、それによってデ
バイスの貯蔵寿命を長くできる。

ヒドロゲルは、いくぶんかは、その高平衡水分含量お
よび水分迅速吸収能力とによってイオン導入による投与
デバイスの薬物溜めマトリックスおよび電解液溜めマト
リックスとしての使用がとくに好まれている。さらに、
ヒドロゲルは、皮膚ならびに粘膜との良好な生体適合性
を有する傾向がある。しかしながら、これらの利点にも
かかわらず、ヒドロゲルおよび他の親水性ポリマー成分
は投与系の他の成分に積層させにくい。たとえば、親水
性ポリマーより成る薬物溜めマトリックスまたは電解液
溜めマトリックスを利用する場合には、皮膚から水分を
吸収するにつれてマトリックスは膨潤しはじめる・ヒド
ロゲルの場合には、膨潤がかなり著しい。典型的には、
薬物または電解液溜めは電極と直接接触しているか、ま
たは導電性接着剤の薄層を介して接触している。典型的
には、電極は金属（たとえば金属箔または支持層上に析
出させた金属の薄層）または導電性充填剤を含む疎水性
ポリマー（たとえば、炭素繊維および／または金属微粒
子を配合した疎水性ポリマー）より成る。他方、電極
（すなわち、金属電極かまたは導電性充填剤を含有する
疎水性ポリマー）は水分を吸収せず、また膨潤もしな
い。親水性溜めと電極との異なる膨潤性はその接触面に
せん断作用を生じさせる。ひどい場合には、せん断作用
が、電極と溜めとの間の電気的接触の完全な消滅をきた
して、デバイスを作動不能にすることがある。

発明の開示本発明の目的は、イオン導入による投与デバイス用の
すぐれた薬物溜めマトリックスおよび電解液溜めマトリ
ックスを提供することにある。

本発明の別の目的は、従来技術のイオン導入による薬
物投与デバイスの離層問題を回避する改良されたイオン
導入による投与デバイスを提供することにある。

前記および他の目的は、ドナー電極集成体、対電極集
成体ならびにドナー電極集成体および対電極集成体に電
気的に接触するように使用される電源を含む電気作動方
式のイオン導入による薬剤投与デバイスによってかなえ
られる。ドナー電極集成体は、投与する薬剤を含有する
薬剤溜めを包含する。薬剤溜めは健全な皮膚または粘膜
のような体表面に対して薬剤を送る関係にあるように使
用される。ドナー電極集成体も、電源に電気的に接続す
るように使用されるドナー電極を包含する。ドナー電極
は、薬剤溜めに接触している表面を有している。薬剤溜
めは、約10ないし60重量％の親水性ポリマー、約10ない
し60重量％の疎水性ポリマー、および最高約50重量％の
薬剤から成る。該薬剤溜めは、積層によって、金属箔電
極または疎水性ポリマーを基材とする電極に固定するこ
とができ、薬剤溜めが水和した後でさえも電極から離層
する傾向は極めて少ない。

好適な態様においては、投与デバイスの対電極集成対
は、電源に電気的に接続するように使用される対電極お
よび体に対して電解液を送る関係にあるように使用され
る電解液溜めを包含する。対電極は電解液溜めと接触し
ている表面を有している。電解液溜めも、約10ないし60
重量％の親水性ポリマー、約10ないし60重量％の疎水性
ポリマーおよび最高約60重量％の電解液から成る。該電
解液溜めは、積層によって、金属箔電極または疎水性ポ
リマーを基材とする電極に固定することができ、電解液
溜めが水和した後でさえも、電極から離層する傾向は極
めて少ない。

図面の簡単な説明図１は、本発明によるイオン導入による薬剤投与デバ
イスの略図である。

図２は、本発明によるイオン導入による投与デバイス
の別の態様の略図である。

図３は、実施例IIに示す電極集成体の経時的な電流密
度のグラフである。

図４は、実施例IIに示す電極集成体の経時的な電気抵
抗のグラフである。

発明の実施態様図１は体表面22を貫通して薬効剤を投与するイオン導
入による投与デバイス10の略図である。体表面22は典型
的には健全な皮膚または粘膜である。イオン導入による
投与デバイス10はドナー電極集成体８および対電極集成
体９を包含する。電極集成体８および９は、典型的には
１つ以上の低電圧電池である電源27、および後に詳細に
説明する任意の制御回路19に直列に接続される。デバイ
ス10が蓄電状態にあるときは、デバイスは閉路を形成し
ないので電流は流れない。デバイス10を患者の皮膚また
は粘膜上に置き、電極集成体８および９を水和させる
と、電極間の回路が閉じて、電源はデバイスおよび患者
の体を通って電流を送り始める。ドナー電極集成体８お
よび対電極集成体９は通常、体表面22に電極集成体８お
よび９を当てる前に除去される剥離可能な剥離ライナー
を含んでいる。

ドナー電極集成体８はドナー電極11および薬剤溜め15
を包含する。薬剤溜め15は、デバイス10によりイオン導
入によって投与される薬効剤を含んでいる。ドナー電極
集成体８はイオン伝導接着層17によって体表面22に付着
する。

デバイス10は、電極集成体８から離間した位置にある
体表面22上に置かれる対電極集成体９を包含する。対電
極集成体９は対電極12および電解液溜め16を包含する。
対電極集成体９はイオン伝導接着層18によって体表面22
に付着する。図１および図２に示すイオン伝導接着層17
および18の代りとして、接着剤上塗層を用いて、イオン
導入による投与デバイス10および20を皮膚に付着させる
ことができる。受動的な皮膚を貫通して投与するデバイ
スを皮膚に固定するのに用いられる任意の通常の接着剤
上塗層を使用することができる。

電極11および12は導電性であり、金属、たとえば金属
箔もしくは適当な支持体上に析出させたかまたは塗布し
た金属で形成させることができる。適当な金属の例には
銀、亜鉛、銀／塩化銀、アルミニウム、白金、ステンレ
ス鋼、金およびチタンがある。もしくは、電極11および
12を、導電性充填剤、たとえば、金属粉、粉末黒鉛、炭
素繊維または他の公知の導電性充填剤物質を含有する疎
水性ポリマーマトリックスで形成させることができる。
疎水性ポリマーを基材とする電極は疎水性ポリマーマト
リックス中に導電性充填剤を混合することによって作る
ことができる。たとえば、亜鉛粉末、銀粉、銀／塩化銀
粉末、粉末炭素、炭素繊維およびそれらの混合物を疎水
性ポリマー（たとえば、エチレン酢酸ビニルコポリマ
ー）のマトリックス中混合することができ、導電性充填
剤の好ましい量は約30ないし90容量％の範囲にあり、残
りが疎水性ポリマーマトリックスである。

電極11および12は、周知の手段、たとえばフレキシブ
ルプリント回路、金属箔、金属線、または直接接触とい
う周知の手段を用いて、電源27に電気的に接続される。
電源27としての電池の代りとして、異種の電気化学対を
構成し、かつ相互に電気的に接触するように置かれてい
るドナー電極11および対電極12によって形成されるガル
バニック対によって、デバイス10に電力を供給すること
ができる。カチオン性薬剤を投与する典型的なガルバニ
ック対物質には亜鉛ドナー電極11および銀／塩化銀対極
12がある。Zn−Ag/Agclガルバニック対は約１ボルトの
電位を与える。

電解液溜め16は適当な薬理的に許容しうる塩類を含有
する。適当な塩類には塩化ナトリウム、アルカリ金属
塩、アルカリ土金属塩、たとえば塩化物、硫酸塩、硝酸
塩、炭酸塩、リン酸塩、および有横酸塩、たとえばアス
コルヒシ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ならびにそれらの
混合物がある。溜め16は、また、緩衝剤を含むことがで
きる。塩化ナトリウムは、対電極12がカソードで、銀／
塩化銀で構成される場合に適当な電解液であって、任意
にリン酸ナトリウム緩衝剤とともに用いられる。

図２は数字20によって表わされる別のイオン導入によ
る投与デバイスを示す。デバイス20も、デバイス10と同
様に、電源27（たとえば、電池）および任意の制御回路
19を包含する。しかし、デバイス20では、ドナー電極集
成体８および対電極集成体９が絶縁体26と物理的に結び
ついて、単一の非分離型装置を形成する。絶縁体26は、
電極集成体８および９の間の電気的および／またはイオ
ン的輸送を阻止することによって、電極集成体８および
９が体を短絡させないようにする。絶縁体26は、イオン
および水のいずれも通さない疎水性の不導電ポリマー物
質より成るのが好ましい。好ましい絶縁材料は非多孔質
のエチレン酢酸ビニルおよび独立気泡のプラスチックで
ある。

本発明による薬剤溜めおよび電解液溜めはそれぞれ、
約10ないし60重量％の親水性ポリマーおよび約10ないし
60重量％の疎水性ポリマー、好ましくは、約20ないし40
重量％の親水性ポリマーおよび約30ないし50重量％の疎
水性ポリマー、もっとも好ましくは、約25重量％の親水
性ポリマーおよび約40重量％の疎水性ポリマーより成
る。薬剤溜めマトリックスは最高約60重量％の薬剤、好
ましくは約25ないし50重量％の薬剤、もっとも好ましく
は約35重量％の薬剤を含有する。電解液溜めマトリック
スは最高約60重量％の電解液、好ましくは約25ないし50
重量％の電解液、もっとも好ましくは約35重量％の電解
液を含有する。

本明細書で使用する親水性ポリマーは、相対湿度が約
90％を上回る雰囲気に長時間曝露した後に、平衡水分含
量が、少なくとも20重量％、好ましくは、少なくとも約
30重量％、もっとも好ましくは、少なくとも約40重量％
のポリマーである。また、本明細書で使用する疎水性ポ
リマーは、相対湿度が約90％を上回る雰囲気に長時間曝
露した後に、平衡水分含量が20重量％未満、好ましくは
約15重量％未満、もっとも好ましくは約10重量％未満の
任意のポリマーである。

親水性ポリマーの適正な最少量は、溜め全体に親水性
ポリマーの通路の相互連結網目を付与する量で、一般に
は少なくとも約10重量％の親水性ポリマーである。他
方、疎水性ポリマーの適正な最少量は、他の疎水性表面
に結合するだけの構造を与える量である。疎水性ポリマ
ーは熱融解可能で、ポリマーを基材とする電極または膜
のような他のポリマー表面に熱融着できるのが好まし
い。もしくは、電極が適当な支持体上の金属、たとえば
金属板、金属箔または金属化表面から成る場合には、疎
水性ポリマーは樹脂質の粘着付与剤を含有することが望
ましい。

溜め15および16のマトリックス中に使用するのに適当
な疎水性ポリマーは、無制限に、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリイソプレン類およびポリアルケン類、ゴ
ム類、Kratonのようなコポリマー、ポリ酢酸ビニル、
エチレン酢酸ビニルコポリマー、ナイロン類のようなポ
リアミド類、ポリウレタン類、ポリ塩化ビニル、アクリ
ル酸またはメタクリル酸とアルコール類たとえばｎ−ブ
タノール、ｎ−ペタノール、イソペンタノール、２−メ
チルブタノール、１−メチルブタノール、１−メチルペ
ンタノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペン
タノール、２−エチルブタノール、イソ−オクタノー
ル、ｎ−デカノールまたはｎ−ドデカノールとのエステ
ル類単独またはエチレン性不飽和モノマー、たとえばア
クリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリル
アミド、Ｎ−アルコキシメチルアミド類、Ｎ−アルコキ
シメチルメタクリルアミド類、Ｎ−第三級ブチルアクリ
ルアミド、およびイタコン酸、Ｎ−分枝アルキルマレア
ミド酸（ただしアルキル基は炭素原子が10ないし24
個）、グリコールジアクリレート類、ならびにそれらの
混合物と共重合させたポリマーのようなアクリルもしく
はメタクリル樹脂を包含する。上記疎水性ポリマーのほ
とんどは熱融解可能である。これらの中では、エチレン
酢酸ビニルコポリマーが好ましい。

電極が金属箔または金属化ポリマーフィルムの場合に
は、付着性を高めるために、疎水性ポリマー成分に粘着
付与樹脂を添加する必要があるかもしれない。粘着付与
樹脂の添加によってさらに粘着性にすることができる適
当な疎水性ポリマーは、無制限に、セルロースアセテー
ト、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロー
ス、ポリ（スチレン−ブタジエン）およびポリ（スチレ
ン−イソプレン−スチレン）のブロックコポリマー、エ
チレン酢酸ビニルコポリマーのような米国特許第4,144,
317号に記載されているポリマー、可塑化または無可塑
化のポリ塩化ビニル、天然または合成ゴム、C₂-C₄ポリ
オレフィン類、たとえばポリエチレン、ポリイソプレ
ン、ポリイソブチレンおよびポリブタジエンを包含す
る。適当な粘着付与樹脂の例には、無制限に、完全水素
化芳香族炭化水素樹脂、ポリイソブチレンの水素化エス
テルおよび低分子量品がある。とくに適当であるのは、
デラウエア州.WilmingtonのHercules,Inc.からStaybeli
te Ester♯５および♯10、Regal−RezおよびPiccot
acという商標で市販されている粘着付与剤である。

溜め15および16のマトリックス中に使用するのに適当
な親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン類、ポリ
ビニルアルコール、Union Carbide Corp.製Polyox、
オハイオ州AkronのBFGoodrich製Carbopolのようなポ
リエチレンオキシド類、ポリオキシエチレンまたはポリ
エチレングリコール類とポリアクリル酸との配合物、た
とえばCarbopolを配合したPolyox、ポリアクリルア
ミド、Klucel、架橋デキストランたとえばSephadex
（スエーデン、UppsalaのPharmacia Fihe Chemicals,A
B）、デンプングラフトポリ（アクリル酸ナトリウム−c
o−アクリルアミド）ポリマーであるWater Lock（ア
イオワ州、MuscatineのGrain Processing Corp.）、セ
ルロース誘導体たとえばヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロースおよび架橋Na−カルボキシメチル
セルロースたとえばAc-Di-Sol（ペンシルバニア州.phil
adelphiaのFMC Corp）、ヒドロゲルたとえばポリヒドロ
キシエチルメタクリレート（National Patent Developm
ent CorP）、天然ゴム、キトサン、ペクチン、デンプ
ン、グアゴム、ロカストビーンゴム等、ならびにそれら
混合物がある。これらの中では、ポリビニルピロリドン
類が好ましい。

薬剤または電解液と疎水性および親水性ポリマー成分
との混合は、たとえば溶液状態か、または混練、押出も
しくは熱融混合により、機械的に行う。次に、得られた
溜め層は、たとえば溶液流延、押出または溶融加工によ
って調製することができる。

溜め15および16は、薬剤および電解液のほかに、他の
通常の物質、たとえば染料、顔科、不活性充填剤、およ
び他の賦形剤を含むこともできる。

本発明による２相の溜めマトリックスは、薬剤および
／または電解液（たとえば薬剤イオンまたは電解液イオ
ン）を電界の影響下に溜めを通過させるために親水性通
路を有している。すなわち、溜めは最小の物質輸送抵抗
を示す。溜めは、また、適切な水和速度を有しているの
で、水分（たとえば、体からの）を吸収して、電流を通
し始めるのに要する時間は満足できる。定常状態の水分
含量に達するのに適当な時間は約５時間未満、好ましく
は１時間未満、もっとも好ましくは10分未満である。さ
らに、溜めの層は、組織の損傷をもたらす恐れがある著
しい局部電流密度を避けるように一様な電流分布を与え
る。

本発明の溜めマトリックスはすぐれたイオン伝導率を
示し、したがって溜めマトリックスは速度制限的ではな
く、また系の作動中著しい電圧は必要とせず、すなわち
溜めは最小の電気抵抗を示す。本発明の溜めは、親水性
ポリマー相を加えることによって、厚さが約３ミルの溜
めの場合には、約10Kohm-cm²未満、好ましくは約5Eohm
−cm2未満、もっとも好ましくは約1Kohm-cm²未満の面積
抵抗を示すことが知られている。

制御回路19が任意に設けられる。制御回路19は、「要
求に応じて」薬剤を投与する（たとえば、痛みを和げる
ために鎮痛剤を患者に対して規制して投与する）オン・
オフスイッチ、タイマー、固定または可変電気抵抗器、
体の正常なすなわち生物学的サイクルのパターンに合わ
せるようにデバイスをある望ましい周期で自動的に作動
させたり止めたりする制御装置、または技術的に公知の
他のさらにすぐれた電子制御装置の形をとることができ
る。たとえば、一定の電流レベルは薬物または薬剤が皮
膚から一定速度で投与されることを確実にもたらすの
で、デバイス10から所定の一定レベルの電流を送ること
が望ましいのであろう。電流レベルはいろいろの公知の
手段、たとえば抵抗器または抵抗器および電界効果トラ
ンジスタを使用する単純回路によって制御することがで
きる。制御回路19は、また、所定の投薬管理を維持する
ように投薬を規制するために、薬効剤の投与を制御する
か、さらにはセンサ信号に応答するように設計ができう
る集積回路を包含することもできる。比較的簡単な回路
が電流を時間の関数として制御することができ、必要に
応じて、パルスまたは正弦波のような複雑な電流波形を
生成させることができる。さらに、制御回路19は、生物
信号をモニターし、療法の評価を行い、さらにそれに応
じて薬剤の投与を調節する生物フィードバックシステム
を使用することができる。典型的な例は糖尿病患者にイ
ンスリンの規制的な投与を行うための血糖値のモニター
である。

もしくは、ドナー電極集成体８のみならず対電極集成
体９も、体表面22を通して種々の薬効剤をイオン導入に
よつて投与するのに用いることができる。たとえば、正
の薬剤イオンはアノード電極集成体から体表面22を通し
て投与することができ、一方負の薬剤イオンはカソード
電極集成体から投与することができる。もしくは、中性
薬物は電気浸透によっていずれかの電極集成体から導入
させることができる。

図２に示すドナー電極集成体８、絶縁体26および対電
極集成体９の並列配置に代るものとして、対電極集成体
を中心に配置し、絶縁体26およびドナー電極集成体で包
囲させて電極集成体を同心的に配列させることができ
る。必要な場合には、電極集成体を逆にして、中心に配
置したドナー電極集成体を対電極集成体で包囲させるこ
ともできる。電極集成体の同心的配置は、円形、だ円
形、矩形または任意のさまざまの幾何学形状であること
ができる。

電極集成体８および９の皮膚に接触する面積の合計は
１cm²未満から200cm²を超える大きさにわたることがで
きる。しかし、平均的なデバイス10は、電極集成体の皮
膚に接触する面積の合計が約５から50cm²の範囲にあ
る。

本発明は、体表面から導入させることができるような
薬剤の投与に関して効用がある。本明細書で用いる「薬
剤」および「薬物」という表現は相互に交換して使用す
ることができ、生物に投与して所望の、通常は有効な効
果を生じる任意の治療上効力がある物質として、もっと
も広義の解釈の仕方をとるつもりである。一般に、これ
には、以下に限定されないけれども、以下を含むあらゆ
る主要治療分野の治療薬剤が含まれる。すなわち、抗生
物質および抗ウイルス薬のような抗伝染病薬、鎮痛薬お
よび鎮痛剤配合物、麻酔薬、食欲抑制薬、抗不整脈薬、
抗喘息薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢
止め剤、抗ヒスタミン剤、消炎薬、抗偏頭痛薬、乗物酔
治療薬、制吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン薬、鎮痒
薬、抗精神病薬、下熱薬、胃腸および尿の抗興奮剤、抗
コリン薬、交感神経遮断剤、キサンチン誘導体、カルシ
ウムチャネル遮断剤を含む心血管作用薬、ベータ遮断
剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身性、冠状、
末梢および脳性を含む血管拡張薬、中枢神経興奮薬、せ
きおよびかぜの薬剤、充血除去薬、診断法、ホルモン、
催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副
交感神経性作動薬、たんぱく質、ペプチド、精神興奮
薬、鎮痛薬ならびに精神安定剤がある。電気浸透法によ
って投与デバイス10および20から非イオン化した薬剤を
投与することができるけれども、投与する薬物または薬
剤の水に溶解可能な塩を用いるのがもっとも好ましい。

本発明は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およ
び他の巨大分子の規制投与にも有効である。これら巨大
分子の物質は、典型的には、少なくとも約300ダルトン
の分子量を、より典型的には約300から40,000ダルトン
の範囲の分子量を有している。この大きさの範囲のペプ
チドおよびタンパク質の特定の例には、これに制限され
ないけれども、LHRH、ブセレリン、ゴナドレリン、ナフ
タリン、およびロイプロリドのようなLHRH類似体、GHR
H、インスリン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフ
ィン、TRH、NT-36（化学名:N＝［［（ｓ）−４−オキソ
−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、甲状腺ホルモン
（たとえば、HGH、HMG、HCG、酢酸デスモプレシン
等）、卵胞ルテオイド類、αANF、成長因子放出因子（G
FRF）、βMSH、ソマトスタチン、ブラディキニン、ソマ
トトロピン、血小板誘導成長因子、アスパラギナーゼ、
硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレストキニン、
コリオニックゴナドトロピン、コルチコトロピン（ACT
H）、エリスロポイエチレン、エポプロステノール（血
小板凝集阻害薬）、グルカゴン、ヒアルロニダーゼ、イ
ンターフェロン、インターロイキン−２、メノトロピン
類（ウロフォリトロピン（FSH）およびLH）、オキシト
シン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化
因子、ウロキナーゼ、バソプレシン、ACTH類似体、AN
P、ANPクリアランス抑制剤、アンジオテンシンII拮抗
薬、抗利尿ホルモン主働薬、抗利尿ホルモン拮抗薬、ブ
ラジキニン拮抗薬、CD4、セレダーゼ、CSF類、エンケフ
ァリン、FABフラグメント、IgEペプチドサプレッサ、IG
F−１、神経栄養性要素、上皮小体ホルモンおよび主動
筋、上皮小体ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗
薬、ペンチゲチド、タンパ質Ｃ、タンパク質Ｓ、レニン
抑制剤、チモシンアルファ−１、血栓溶解薬、TNF、ワ
クチン、バソプレシン拮抗薬類似体、アルファ−１抗ト
リプシン（組換え形）がある。

以上のように本発明を概説したけれども、下記の実施
例は本発明の好適な態様を示す。

実施例Ｉ以下の材料を混合して、イオン導入による投与デバイ
スの薬物溜めをつくった:25重量部の親水性ポリビニル
ピロリドン（ニュージャージー州、WayneのGAFCorp.販
売のRolyplasdone XL‐10）;35重量部のイオン化可能
なモデル薬物塩（正に帯電した薬物イオンおよび負に帯
電した対イオン）；および40重量部の酢酸ビニル含量が
28％の疎水性エチレン酢酸ビニルコポリマー（EVA2
8）。材料は50cm³のブラベンダーミキサー（ニュージャ
ージー州、South HackensackのC.W.Brabender Instrume
nts,Inc.販売のModel 0040/SB）中で混合した。ミキサ
ーボールは70℃の温度に過熱し、ブレードの速度は40rp
mであった。材料は約20分間混合した。

混合物は、つぎに、油圧プレス（カルフォルニア州、
EL MonteのPasaclenta Hydraulics,Inc.製、Model No.P
M-220）で、圧力30,000Psig、温度85℃で溶融加圧し
た。フィルムの厚さは約12ミルであった。フィルムはさ
らに疎水性ポリマーを基材とする電極に積層させた。電
極は、電気化学的に酸化可能な物質および炭素繊維を配
合した酢酸ビニル含量が９％のエチレン酢酸ビニルポリ
マー（EVA9）より構成された。フィルムおよびポリマー
を基材とする電極を、次に、加熱したホットプレート
（約80ないし100°の温度）の上に置き、ローラーを用
いて手で加圧しながら相互に接層させた。積層電極溜め
集成体は、さらに、室温のNa₂HPO₄・7H₂O飽和溶液を含
有するガラスのデシケーターチャンバー内で相対湿度95
％の雰囲気に曝露して、一夜間水和させた。EVA9を基材
とする電極と薬物溜めとは、水和中のみならず水和後も
申し分のない密着が保たれた。

実施例II イオン導入による薬物投与デバイスの薬物溜めのみな
らず電解液溜めに、実施例Ｉの溜めマトリックス材料を
使用した。薬物溜めマトリックス材料の中に35重量％の
量の塩酸メトクロプラミドを混合して、厚さ６ミルのシ
ート状に押出した。ドナー電極は実施例Ｉに述べたEVA9
を基材とする電極と同じ組成であった。ドナー電極は、
熱および圧力を用いて電極を溜めに積層させることによ
って薬物溜めに固定した。

ドナー電極／薬物溜め集成体の４つの試料を積層品か
ら切り取って、浸透セルに入れた。積層物の薬物溜め側
をDulbeccoのリン酸塩緩衝食塩水を含有する区画と接触
させるように置いた。Dulbecco溶液中にAg/Agcl電極を
入れた。100μA/cm²の直流を送出する電源を積層物のポ
リマー電極とAg/Agcl電極との間に接続した。各積層物
を流れる電流を時間の関数として測定し、そのデータを
図３に示す。４個の供試試料の場合には、薬物溜めは、
僅か約１ないし２分後に、実質的にすべての電流を通す
ほど水和した。図３は、本発明の薬物溜めマトリックス
物質が、迅速に水和して、僅か数分以内に（溜めからの
モデル薬物塩のイオン導入によって示されるように）薬
物を投与しはじめることができることを示す。

積層物の抵抗も、電圧計を用いて標準の10 Kohm抵抗
器前後の電圧低下を測定し、さらにオームの法則を用い
て抵抗を計算する（Ｒ＝I/V）ことにより経時的にモニ
ターした。結果を図４に示す。４個の供試試料すべてに
ついて、積層物は、Dulbecco溶液に曝露してから数分後
に、僅か約1 kohm・cm²の抵抗しか示さなかった。

対電極および電解液溜めを含む対電極集成体もつくっ
た。対電極は電気化学的に還元可能な物質および炭素繊
維を配合したEVA9より構成された。電解液溜めマトリッ
クス物質中に35重量％の量の塩化ナトリウを混合して、
厚さ６ミルのシート状に押出した。対電極は、勲と圧力
とを用いる積層法により電解液溜めに固定した。

上記ドナーおよび対電極集成体は低電圧電池に電気的
に接続させることができ、該デバイスは皮膚を通してメ
トクロプラミドを投与するのに効果的である。

以上のように本発明を概説し、ある好ましい態様を詳
細に述べたけれども、本発明の範囲を逸脱せずに本発明
に種々の変更が可能なことおよび本発明が以下のクレー
ムによってのみ限定されることは当業者にとって容易に
明らかなことであろう。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61N 1/30

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ドナー電極集成体、対電極集成体ならびに
ドナー電極集成体および対電極集成体に電気的に接続す
るように使用される電源を含み、ドナー電極集成体が薬
剤を含有する薬剤溜めを含み、薬剤溜めが体表面に対し
て薬剤を送る関係にあるように使用され、かつドナー電
極が電源に電気的に接続するように使用され、ドナー電
極が薬剤溜めに接触している表面を有する電気作動方式
のイオン導入による薬剤投与デバイスにおいて、薬剤溜
めが約10ないし60重量％の親水性ポリマー、約10ないし
60重量％の疎水性ポリマーおよび最高約50重量％の薬剤
を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項２】ドナー電極が金属箔を含む請求項１のデバ
イス。
【請求項３】金属が銀および亜鉛からなる群から選ばれ
る請求項２のデバイス。
【請求項４】ドナー電極が導電性充填剤を含有する疎水
性ポリマーマトリックスを含む請求項１のデバイス。
【請求項５】該導電性充填剤が金属粒子を含む請求項４
のデバイス。
【請求項６】該導電性充填剤が炭素繊維を含む請求項４
のデバイス。
【請求項７】疎水性ポリマーがエチレン酢酸ビニルコポ
リマーを含む請求項１のデバイス。
【請求項８】親水性ポリマーがポリビニルピロリドンを
含む請求項１のデバイス。
【請求項９】薬剤溜めおよびドナー電極がそれぞれフィ
ルム状である請求項４のデバイス。
【請求項１０】ドナー電極および薬剤溜めが相互に積層
されている請求項９のデバイス。
【請求項１１】積層フィルムがイオンで機能する導電性
接着剤で相互に接着されている請求項10のデバイス。
【請求項１２】電源に電気的に接続するように使用され
る対電極および体表面に対して電解液を送る関係にある
ように使用される電解液溜めを含み、対電極が電解液溜
めに接触している表面を有する対電極集成体において、
電解液溜めが約10ないし60重量％の親水性ポリマー、約
10ないし60重量％の疎水性ポリマーおよび最高約50重量
％の電解液を含むことを特徴とする請求項１〜11のいず
れかに記載のデバイス。