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JP2818170B2 - 新規ベンズイミダゾール−誘導体及びその製法 - Google Patents

新規ベンズイミダゾール−誘導体及びその製法

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Publication number
JP2818170B2
JP2818170B2 JP63207486A JP20748688A JP2818170B2 JP 2818170 B2 JP2818170 B2 JP 2818170B2 JP 63207486 A JP63207486 A JP 63207486A JP 20748688 A JP20748688 A JP 20748688A JP 2818170 B2 JP2818170 B2 JP 2818170B2
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JP
Japan
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ethyl
dihydro
benzimidazolone
thienyl
benzimidazolethione
Prior art date
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Expired - Lifetime
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JP63207486A
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クラウス・シエルコプフ
ヘルムート・ヴアハテル
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Application granted granted Critical
Publication of JP2818170B2 publication Critical patent/JP2818170B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規ベンズイミダゾール−誘導体、その製
造および薬剤としてのその使用に関する。
〔発明の構成〕
本発明の化合物は、一般式I: 〔式中、R1およびR2は同一または異なるものであり、そ
れぞれ、水素または置換または非置換の炭化水素基を表
わし、Ｘは酸素または硫黄を表わす〕並びにその酸付加
塩である。
一般式Ｉの化合物は、可能な互変異性形をも包含す
る。
炭化水素基R1およびR2としては、炭素原子数６個まで
を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル基、さらに炭
素原子数３〜６個を有するシクロアルキル−およびシク
ロアルキル−アルキル基もこれに該当する。
例として、次の可能な基が挙げられる： メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、２−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチ
ル、シクロペンチルメチル等。
アルキル基は、任意の場所で、置換又は非置換の芳香
族基またはヘテロ芳香族基で置換されていてよい。置換
分が芳香族基である場合は、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシまたはハロゲン殊に塩素またはフツ素
の１個以上で芳香族基の所で置換されていてよいAr−C
1-2−アルキル基、例えばベンジル−およびフエネチル
基が有利であると見なされる。置換分がヘテロ芳香族基
である場合は、１個または２個のヘテロ原子、例えば硫
黄、酸素および／または窒素を有していてよい５員−ま
たは６員環−ヘテロ芳香族基例えば：チオフエン、フラ
ン、ピロール、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、
ピラゾールが好適である。
本発明による式Ｉの化合物の塩は、酸付加塩であり、
通常使用される無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、またはフマル酸か
ら誘導される。
ベンズイミダゾールは、ドーパミンおよびアドレナリ
ン系に影響を及ぼし、その作用は中枢神経系にも末梢作
用にも現れえる（PCT/DE85/00275）。
意外にも、本発明による化合物は、少ない用量でレボ
ドーパ（Levodopa）またはブロモクリプチン（Bromocri
ptin）よりも高いドーパミン作用を有し、同時に不所望
の副作用を低下させることが明らかになつた。
その作用特徴に基づき、本発明の化合物は、ドーパミ
ン作用物質により影響を受ける中枢神経系の疾病、例え
ばパーキンソン病、末端巨大症、および高プロラクチン
症の治療、並びに心臓−循環−疾患、例えば高血圧症、
心不全、狭心症および血行障害の治療殊に腎臓血行の上
昇に好適である。
一般式Ｉの化合物の製造は、公知方法で行なわれ、こ
の際、例えば、一般式II: 〔式中R1およびR2は前記のものを表わす〕の化合物を炭
酸誘導体またはチオ炭酸誘導体を用いて閉環させ、所望
の場合には、引続き酸付加塩を形成させる。
好適な炭酸誘導体としては、例えばホスゲン、尿素、
カルボニル−ジイミダゾール、炭酸エステルが挙げら
れ、好適なチオ炭酸誘導体としては、例えばチオホスゲ
ン、チオ尿素、チオカルボニル−ジイミダゾールおよび
一般式III: R4R5C＝Ｘ〔式中Ｘは酸素または硫黄であり、R4、R
5は、それぞれ塩素、NH2、イミダゾリンまたはC1-4−ア
ルコキシである〕のチオ炭酸エステルが挙げられる。
閉環は、溶剤の沸点までの高められた温度で行なわ
れ、一般に約３時間後に終結する。
溶剤としては、不活性溶剤、例えば炭化水素、環状お
よび非環状エーテルまたは脂肪族低級アルコール、例え
ばトルオール、ベンゾール、キシロール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパ
ノールが好適である。
造塩のためには、一般式Ｉの化合物を例えばアルコー
ルまたは塩化メチレン中に溶かし、室温で、アルコール
中の所望の酸の濃溶液を加える。
薬剤の製造は、（所望の適用形即ち経口、非経腸、静
注等に応じて）常法により行ない、この際、作用物質を
好適な添加剤、担持物質および矯味剤と共に所望の適用
形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液、注射液等に
変える。
出発化合物の製造は周知であるかまたは周知の方法で
行う。
〔実施例〕
次の実施例により、本発明方法を詳細に説明する。
出発化合物の製造 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−N,N
−ジプロピルアミン ａ）2,3−ジニトロトルオール5.5gをビス−ジプロピル
−アミノ−ｔ−ブトキシ−メタン13.0gと共に、60℃で
２時間加熱する。冷却後に、反応混合物から高真空下で
揮発性成分を除去する。β−ジプロピルアミノ−2,3−
ジニトロスチロール7.6gが油状物として得られる。
ｂ）ａ）で得た化合物7.6gを、メタノール80ml、テトラ
ヒドロフラン55ml、および氷酢酸11mlから成る混合物中
に溶かし、−20℃まで冷却する。この溶液にシアンホウ
水素化ナトリウム（Natriumcyanborhydrid）2.1gを少量
宛添加する。引続き、20℃で２時間後攪拌する。次い
で、この溶液に２−Ｎ塩酸45mlを加え、１時間後攪拌す
る。反応混合物を更に濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液
中に入れる。水相をジエチルエーテルで数回抽出する。
エーテル相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シユ
ウ酸を加える。沈澱を濾去し、ジエチルエーテルで後洗
浄する。引続き、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基
を遊離させ、ジエチルエーテルで抽出する。溶剤の除去
後に、Ｎ−〔２−（2,3−ジニトロフエニル）−エチ
ル〕−N,N−ジプロピルアミン1.5gが油状物として得ら
れる。
ｃ）ｂ）で得た化合物0.35gをメタノール40ml中に溶か
し、活性炭上のパラジウム0.05gの添加後に水素添加す
る。水素吸収の終了後に、触媒を濾去し、ろ液を濃縮さ
せる。Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチ
ル〕−N,N−ジプロピルアミン0.3gが油状物として得ら
れる。
Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エーテル〕−
Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン ａ）2,3−ジニトロトルオール9.1gをビス−ジメチル−
アミノ−ｔ−ブトキシ−メタン〔Chem.Ber.101,41（196
8）〕15.0gと共に、４時間70℃まで加熱する。冷却後
に、反応混合物から高真空下で揮発性成分を除去する。
β−ジメチルアミノ−2,3−ジニトロスチロール10.1gが
油状物として得られる。
ｂ）ａ）で得た化合物10.1gを、水250mlおよびメタノー
ル100mlから成る混合物中に溶かす。この溶液に、ヒド
ロキシルアミン−ｏ−スルホン酸14.0gを攪拌下に添加
する。12時間後に、反応混合物を濃縮し、ジクロルメタ
ンで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過する。濃縮後に、残分をエタノールから再結晶
させる。融点88〜90℃の2,3−ジニトロフエニルアセト
ニトリル5.4gが得られる。
ｃ）ｂ）で得た化合物5.4gを、60％硫酸30ml中で100℃
に４時間加熱する。冷却および濾過後に、融点209〜215
℃の2,3−ジニトロフエニル酢酸4.9gが得られる。
ｄ）ジクロルメタン50ml中のｃ）で得た化合物2.8gおよ
びＮ−プロピル−フエネチルアミン〔J.Am.Chem.Soc.7
5,4664（1953）〕2.0gの溶液に、ジクロルメタン30ml中
に溶かしたN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.6
gを０℃で添加する。20℃で５時間の攪拌の後に濾過す
る。この溶液を２−Ｎ塩酸、２−Ｎ苛性ソーダ液および
水で洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥後に濾過し、
濃縮させる。Ｎ−フエニルエチル−Ｎ−プロピル−（2,
3−ジニトロフエニル）−アセトアミド3.5gが油状物と
して得られる。
ｅ）ｄ）で得た化合物3.4gをテトラヒドロフラン40ml中
に溶かす。０℃で攪拌下にテトラヒドロフラン中の１モ
ルのボラン溶液13mlを滴加する。20℃で12時間後攪拌す
る。引続き、水で、次いで濃塩酸で加水分解する。反応
混合物を濃縮し、炭酸ナトリウム溶液で中和する。これ
を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、かつ濃縮させる。Ｎ−〔２−（2,3
−ジニトロフエニル）−エチル〕−Ｎ−（２−フエニル
エチル）−Ｎ−プロピルアミン2.3gが油状物として得ら
れる。
ｆ）ｅ）で得た化合物1.5gをメタノール100ml中に溶か
し、活性炭上のパラジウム0.2gの添加後に水素添加す
る。水素吸収の終了後に、触媒を濾去し、濾液を濃縮さ
せる。Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチ
ル〕−Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−プロピルアミ
ン1.1gが油状物として得られる。
Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−Ｎ
−メチル−Ｎ−ブチルアミン ａ）2,1,3−ベンズチアジアゾール−４−酢酸〔Zhurnal
Obshchei Khimii 34,1272（1964）〕9.0gをジクロルメ
タン100ml中に溶かし、塩化チオニル16.8mlを加える。
この混合物を、５時間加熱還流させ、冷却後に、真空中
で揮発性成分を除去する。残分をジクロルメタン50ml中
に入れ、氷冷却下に、ジクロルメタン50ml中のＮ−メチ
ル−ブチルアミン10.5mlの溶液に滴加する。１時間後
に、反応混合物を水上に加え、有機相を1N塩酸および1N
苛性ソーダ液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮後に、残分を0.025mバールおよび170℃
で蒸留させる。Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−2,1,3−ベン
ズチアジアゾール−４−アセトアミド11.2gが油状物と
して得られる。
ｂ）ａ）で得た化合物11.2gを、テトラヒドロフラン100
ml中に溶かす。この溶液を窒素雰囲気下にテトラヒドロ
フラン中のボラン１モル溶液を170mlに氷冷下に滴加す
る。反応混合物を20℃で20時間後攪拌する。引続き、63
％臭化水素酸100mlを注意深く加える。混合物を４時間
後攪拌し、真空状態で更に濃縮させる。残分を水中に入
れ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を分離し、濃縮
させる。残分をアセトンから再結晶させる。融点130℃
の４−〔２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチ
ル〕−2,1,3−ベンズチアジアゾール・臭化水素酸塩6.3
gが得られる。
ｃ）ｂ）で得た化合物2.0gをテトラヒドロフラン30ml中
に懸濁させる。冷却下にリチウムアルミニウムヒドリド
0.7gを添加する。２時間後に、このバツチを炭酸水素ナ
トリウム溶液上に加え、ジエチルエーテルで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。Ｎ
−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−Ｎ−
メチル−Ｎ−ブチルアミン1.3gが得られる。
同様にして次の化合物を製造する： Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−Ｎ
−〔２−（２−チエニル）−エチル〕−Ｎ−プロピルア
ミン、 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−Ｎ
−〔２−（３−チエニル）−エチル〕−Ｎ−プロピルア
ミン。
例１ ４−〔２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾールチオン
・臭化水素酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミン650mgおよびN,N′−チオ
カルボニルジイミダゾール600mgをテトラヒドロフラン3
0ml中に溶かし、３時間加熱還流させる。冷却後、充分
に濃縮する。残分を水中に入れ、酢酸エステルで抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。
残分をエタノールに溶かし、33％臭化水素酸を加える。
再度濃縮後に、残分をイソプロパノールから再結晶させ
る。融点264〜266℃の４−〔２−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ルアミノ−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミ
ダゾールチオン・臭化水素酸塩370mgが得られる。
例２ ４−〔２−〔Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイ
ミダゾールチオン・臭化水素酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−プロピルアミン370m
gおよびN,N′−チオカルボニルジイミダゾール230mgか
ら、例１に記載の方法により、融点198〜201℃の４−
〔２−〔Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−プロピルア
ミノ〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダ
ゾールチオン・臭化水素酸塩170mgが得られる。
例３ ４−〔２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（２−チエニ
ル）−エチルアミノ）〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−
２−ベンゾイミダゾロン・フマル酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−〔２−（２−チエニル）−エチル〕−Ｎ−プロピル
アミン1.40gおよびN,N′−カルボニルジイミダゾール0.
70gをテトラヒドロフラン50ml中に溶かし、３時間加熱
還流させる。冷却後、充分濃縮する。残分を水中に入
れ、酢酸エステルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮させる。残分をエタノール中に入
れ、フマル酸を加える。再度濃縮後に、残分をイソプロ
パノールから再結晶させる。融点170〜173℃ ４−〔２
−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（２−チエニル）−エチ
ルアミノ〕〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンゾ
イミダゾロンフマル酸塩0.55gが得られる。
例４ ４−〔２−（N,N−ジプロピルアミノ）−エチル〕−2,3
−ジヒドロ−２−ベンゾイミダゾールチオン・臭化水素
酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
N,N−ジプロピルアミン360mgを、テトラヒドロフラン30
mgおよびN,N′−チオカルボニルジイミダゾール360mgと
共に３時間加熱還流させる。濃縮の後、残分を水および
メタノールを加える。沈澱物をエタノール中に溶かし、
かつ臭化水素酸を用いて臭化水素酸塩に変える。融点25
0〜255℃の４−〔２−（N,N−ジプロピルアミノ）−エ
チル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾールチオ
ン・臭化水素酸塩120mgが得られる。
例５ ４−〔２−（N,N−ジプロピルアミノ−エチル〕−2,3−
ジヒドロ−２−ベンゾイミダゾロン・臭化水素酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
N,N−ジプロピルアミン360mgを、テトラヒドロフラン30
mlおよびN,N′−カルボニルジイミダゾール300mgととも
に３時間加熱還流させる。濃縮後に、残分をアルコール
水溶液中に入れ、臭化水素酸を加える。再度濃縮後に、
残分をイソプロパノール／ジエチルエーテルから再結晶
させる。融点189〜192℃の４−〔２−（N,N−ジプロピ
ルアミノ）−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイ
ミダゾロン・臭化水素酸塩90mgが得られる。
例６ ４−〔２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロン・臭化
水素酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミン400mgおよびN,N′−カル
ボニルジイミダゾール350mgから、例１に記載の方法に
より、融点240〜242℃の４−〔２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−
メチルアミノ）−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベン
ズイミダゾロン・臭化水素酸塩185mgが得られる。
例７ ４−〔２−〔Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイ
ミダゾロン・フマル酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−（２−フエニル−エチル）−Ｎ−プロピルアミン25
0mgおよびN,N′−カルボニルジイミダゾール250mgか
ら、例３に記載の方法により、融点176〜177℃の４−
〔２−〔Ｎ−（２−フエニルエチル）−Ｎ−プロピルア
ミノ〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダ
ゾロン・フマル酸塩147mgが得られる。
例８ ４−〔２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（２−チエニ
ル）−エチルアミノ〕〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−
２−ベンズイミダゾールチオン・臭化水素酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−〔２−（２−チエニル）−エチル〕−Ｎ−プロピル
アミン450mgおよびN,N′−チオカルボニルジイミダゾー
ル400mgから、例１に記載の方法により、融点193〜195
℃の４−〔２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（２−チエ
ニル）−エチルアミノ〕〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ
−２−ベンズイミダゾールチオン・臭化水素酸塩260mg
が得られる。
例９ ４−〔２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（３−チエニ
ル）−エチルアミノ〕〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−
２−ベンズイミダゾロン・フマル酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−〔２−（３−チエニル）−エチル〕−Ｎ−プロピル
アミン450mgおよびN,N′−カルボニルジイミダゾール23
0mgから、例３に記載の方法により、融点114〜117℃の
４−〔２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（３−チエニ
ル）−エチルアミノ〕〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−
２−ベンズイミダゾロン・フマル酸塩173mgが得られ
る。
例10 ４−〔２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（３−チエニ
ル）−エチルアミノ〕〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ−
２−ベンズイミダゾールチオン・フマル酸塩 Ｎ−〔２−（2,3−ジアミノフエニル）−エチル〕−
Ｎ−〔２−（３−チエニル）−エチル〕−Ｎ−プロピル
アミン900mgおよびN,N′−チオカルボニルジイミダゾー
ル500mgから、例３に記載の方法により、融点207〜209
℃の４−〔２−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（３−チエ
ニル）−エチルアミノ〕〕−エチル〕−2,3−ジヒドロ
−２−ベンズイミダゾールチオン・フマル酸塩455mgが
得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｂ 409/12 ２３５ 409/12 ２３５ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 235/26 C07D 235/28 C07D 409/12 235 A61K 31/415 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中、R1およびR2は同一または異なるものであり、そ
    れぞれ、水素または置換または非置換の炭化水素基を表
    わし、Ｘは酸素または硫黄を表わす］のベンズイミダゾ
    ール誘導体またはその酸付加塩。
  2. 【請求項２】４−［２−（N,N−ジプロピルアミノ）−
    エチル］−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾールチ
    オン、４−［２（N,N−ジプロピルアミノ）−エチル］
    −2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロン、４−［２
    −（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル］−2,3
    −ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロン、４−［２−［Ｎ
    −（２−フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ］−エ
    チル］−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロン、４
    −［２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）
    −エチル］−アミノ］−エチル］−2,3−ジヒドロ−２
    −ベンズイミダゾールチオン、４−［２−（Ｎ−ブチル
    −Ｎ−メチルアミノ）−エチル］−2,3−ジヒドロ−２
    −ベンズイミダゾールチオン、４−［２−［Ｎ−（２−
    フェニルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ］−エチル］−
    2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾールチオン、４−
    ［２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−チエニル）−
    エチル］−アミノ］−エチル］−2,3−ジヒドロ−２−
    ベンズイミダゾロン、４−［２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−
    ［２−（３−チエニル）−エチル］−アミノ］−エチ
    ル］−2,3−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロンまたは
    ４−［２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（３−チエニ
    ル）−エチル］−アミノ］−エチル］−2,3−ジヒドロ
    −２−ベンズイミダゾールチオンである、請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】一般式Ｉの化合物を製造するため、 一般式II: ［式中、R1およびR2は前記のものを表わす］の化合物
    を、炭酸誘導体またはチオ炭酸誘導体を用いて閉環し、
    かつ所望の場合は引続き酸付加塩を形成させることを特
    徴とする、請求項１記載の化合物の製法。
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