JP2724711B2 - 医薬品生成物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は抗ウイルス活性を有する医薬品生成物に関す
る。 ［従来の技術］ ヨーロッパ特許公開第141927号明細書（特開昭60−58
982号に相当）は式（Ａ） の化合物及びその塩、燐酸エステル及びアシル誘導体を
抗ウイルス剤として開示している。 式（Ａ）の化合物のプロドラッグは式（Ａ）の下で規
定された式（Ｂ） （式中ＸはC1-6アルコキシ、NH2又は水素である）の化
合物、及びその塩及び誘導体である。ＸがC1-6アルコキ
シ又はNH2である式（Ｂ）の化合物はヨーロッパ特許公
開第141927号明細書に開示されておりそしてＸが水素で
ある（Ｂ）の化合物はヨーロッパ特許公開第182024号明
細書（特開昭61−85388号に相当）に開示されている。
式（Ｂ）の化合物の特に好ましい例はヨーロッパ特許公
開第182024号明細書の実施例２に記載されたＸが水素で
ありそして２個のOH基がアセチル誘導基の形であるもの
である。 インターフェロンは種々のタイプのほ乳動物の細胞に
より又は遺伝子工学の方法により生成される蛋白質であ
る。それらの性質、化学的本性及び製法及び回収法はそ
れらの価値のある治療性の可能性のために最近広範囲に
研究されそして発表されてきている。［I.グレッサー
（Gressor）編「インターフェロン ２」1980、アカデ
ミック・プレス、ロンドンのE.ナイト（Knight）Jr.
「ピュリフィケーション・アンド・キャラクテリゼーシ
ョン・オブ・イターフェロンズ（Purification and cha
racterisation of Interferons）」；及び「アンチウイ
ラル・リサーチ（Antiviral Research）、６（1986）１
−17参照］ ［発明の概要］ インターフェロンそして式（Ａ）の化合物又はプロド
ラッグ又はこれらの何れかの製薬上許容しうる塩及び／
又は規定された誘導体の組み合わせは良好な抗ウイルス
活性を有することが分かった。組み合わせの有効性は個
々の成分の抗ウイルス活性の考慮から予言されうるのよ
りも大きくそして相乗作用が生成されるものと考えられ
る。 従って本発明は抗ウイルス治療において同時、分離又
は連続した使用のための組み合わされた製品としてのイ
ンターフェロン及び式（Ａ） の化合物、又はプロドラッグ、又は前述の何れかの製薬
上許容しうる塩、燐酸エステル及び／又はアシル誘導体
を含む医薬品生成物を提供する。 好ましい様相において生成物の活性成分は同時に投与
される。 本発明はさらに製薬上許容しうる担体と組み合わされ
たインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はそのプロ
ドラッグ、製薬上許容しうる塩及び／又は誘導体を含む
医薬品組成物を提供する。 本発明はその上抗ウイルス治療において同時、分離又
は連続した使用のための組み合わされた製品の製造にお
けるインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はそのプ
ロドラッグ、塩及び／又は規定された誘導体の用途を提
供する。 用語「アシル誘導体」は本明細書において１個以上の
アシル基が存在している式（Ａ）の化合物の全ての誘導
体を含むのに用いられる。このような誘導体はそれ自体
生物学的に活性なこれら誘導体に加えて式（Ａ）の化合
物のプロドラッグとして含まれる。 プロドラッグ、製薬上許容しうる塩及び誘導体の例は
前述のヨーロッパ特許の引例に記載された通りでありそ
れらの主題は参考文献として本明細書に引用される。式
（Ａ）の化合物は又ヨーロッパ特許公開第216459号明細
書に開示されている形の一つにありうる。 インターフェロンは数種のタイプ（α，β及びγ）で
存在することが知られている。全てのタイプのインター
フェロンが本発明の生成物及び組成物に使用しうる。イ
ンターフェロンの濃度は一般に標準「単位」として表さ
れそれは国際的に認められそして発表されており標準の
条件下でウイルスの複製を阻止するインターフェロンの
所定の効力に関する。 インターフェロンは好ましくは合成的例えば遺伝子工
学法により製造されそして製薬上許容しうる形である。
製薬上許容しうる形により特に通常の製薬添加物例えば
希釈剤及び担体を除きそして正常の投与範囲で毒性があ
ると考えられる材料を含まない製薬上許容しうるレベル
の純度のものを意味する。製薬上許容しうるレベルの純
度は一般に通常の製薬添加物を除いて少なくとも50％好
ましくは75％さらに好ましくは90％そしてなお好ましく
は95％であろう。 上述の生成物及び組成物は抗ウイルス活性を有しそし
てヘルペス・ウイルス例えばへルペス・シンプレクッス
１型、ヘルペス・シンプレクッス２型、水痘ゾースター
ウイルス、エプシュタイン・バーウイルス及びサイトメ
ガウイルスにより生ずる感染の治療に有用な可能性があ
る。 式（Ａ）の化合物、プロドラッグ、塩及び誘導体は前
述のヨーロッパ特許の引例に記載されている通りであろ
う。 本発明の生成物はヒトに経口経路により投与され分
離、連続または同時の投与の何れかのためにシロップ、
錠剤又はカプセルの形にされうる。生成物又はその何れ
かの活性成分が錠剤の形のときには、このような固体組
成物を処方するのに適した任意の製薬担体例えばステア
リン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、
米粉及びチョークが用いられうる。生成物又はその何れ
かの活性成分は又化合物を含むために消化しうるカプセ
ル例えばゼラチンのカプセルの形又はシロップ、溶液又
は懸濁液の形でありうる。適当な液体製薬担体はエチル
アルコール、グルセリン、塩水及び水を含みそれに香味
剤又は着色剤が添加されてシロップを形成する。 非経口投与では液体単位投与の形（本発明の生成物又
はその活性成分及び滅菌媒体を含む）が製造される。生
成物又は成分は媒体及び濃度に応じて懸濁されるか又は
溶解されうるかの何れかである。非経口溶液は通常生成
物又はその成分を媒体中に溶解し滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに充填しそしてシールすることにより
製造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及
びバッファー剤も又媒体に溶解される。安定性を増すた
めに組成物（別々の成分又は混合された成分）はバイア
ルに充填後凍結されそして水が真空下に除去される。 非経口懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるが但
し生成物又はその成分は溶解される代わりに媒体中に懸
濁されそして滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシ
ドに曝すことにより滅菌される。有利には界面活性剤又
は湿潤剤が組成物に含まれて本発明の化合物の均一な分
布を助ける。 好ましい非経口処方は約7.4のpHの滅菌水又は通常の
塩水を用いる水性処方を含む。 普通の実際におけるように組成物は通常関係のある医
学の治療に用いられるための手書き又は印刷された能書
を有するだろう。 組成物は又皮膚又は目に対する局所の適用のために処
方されうる。皮膚に対する局所の適用では組成物はクリ
ーム、ローション又は軟膏の形でありうる。これらの処
方は例えば薬剤学及び化粧品学の標準の書籍例えばレオ
ナード・ヒル・ブックスにより出版されたハリーのコス
メチコロジー（Harry′s Cosmeticology）及び英国薬局
方に記載されている如き当業者に周知の従来の処方であ
ろう。皮膚に対する局所適用の特に有利な処方は追加の
成分として洗浄剤ナトリウムラウリルサルフェートを含
む。目に対する適用用の組成物は当業者に周知の従来の
点眼組成物又は追加の軟膏組成物であるだろう。 インターフェロンの量は前述した如く普通標準の単位
で示される。一般に式（Ａ）の化合物又はプロドラッグ
又はその塩、燐酸エステル、アシル誘導体1mg当たり約5
0−500、000単位のインターフェロンを含む組成物が有
効である。好ましい組成物は式（Ａ）の化合物又はプロ
ドラッグ又はその塩、燐酸エステル、アシル誘導体1mg
当たり約１、000−200、000単位のインターフェロンを
含むものである。 好ましくは本発明の生成物は単位投与の形又は単一の
投与で投与されうる或る他の形である。好適な投与単位
は50mg−1g例えば100−500mgの全活性成分を含む。この
ような投与物は１日１−４回又はさらに普通には２−３
回投与されうる。化合物の有効な投与量は一般に１日当
たり体重1kg当たり0.2−40mgの全薬剤又はより普通には
１日当たり20mg/kgの範囲にあるだろう。 感染におけるウイルス耐性菌の出現のチャンスを制限
するために開始時に比較的多量の投与量の組み合わせ生
成物により感染を治療するのが好ましい。 局所の投与に当たって従来の不活性ベース（例えばワ
セリンなど）中の軟膏またはクリームが周知の方法によ
り処方されうる。約0.10−10重量％の全薬剤好ましくは
約0.5−５重量％の全薬剤の量が１日１−４回の局所投
与のために軟膏又はクリームに適当な濃度を提供する。
このような局所に適用される処方は感染された部位に対
して活性薬剤の溜りを有効に保持しそのため勿論周りの
皮膚に対して有害な量の投与量が用いられない限り処方
における薬剤の濃度は厳密を要しない。 本発明の生成物の各成分は異なる経路により投与され
よう。例えば式（Ａ）の化合物又はプロドラッグは経口
経路によりそしてインターフェロンは筋肉内の経路によ
り投与されうる。 本発明は又ヒト又はヒト以外の動物におけるウイルス
感染を治療する方法を提供しそれは動物に有効且つ非毒
性の量のインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はそ
のプロドラッグ又は前述の何れかの製薬上許容しうる
塩、燐酸エステル及び／又はアシル誘導体の組み合わせ
を投与することりなる。 本発明はさらにヒト及びヒト以外の動物のウイルス感
染を治療する方法を提供しそれは動物に抗ウイルス的に
有効且つ非毒性の量の製薬上許容しうる担体と組み合わ
されたインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はその
プロドラッグ又は前述の何れかの製薬上許容しうる塩、
燐酸エステル及び／又はアシル誘導体を含む医薬組成物
を投与することよりなる。 ［実施例］ 本発明の組み合わせの有効性は下記の生物学的テスト
のデータにより説明される。 生物学的テストのデータ MRC−５細胞におけるプラーク低下アッセイのヘルペス
・シンプレックス・ウイルス・タイプ１及び２に対する
式（Ａ）の化合物とヒト・インターフェロンとの間の相
乗作用のテスト MRC−５細胞を24穴マルチ皿（穴の直径−1.5cm）中で
生長させて群れとした。水気を切った細胞の単層にそれ
ぞれホスフェート・バッファー塩水100μｌ中の約50−1
00感染粒子のヘルペス・シンプレックス・ウイルス１又
は２（HSV−1,菌株SC16;HSV−2,菌株MS）を感染させ
た。ウイルスは室温で１時間吸着された。吸着後残存し
た接種物を各穴より除きそして５％新生ウシ血清及び0.
9％寒天（A37）を含む0.5mlのイーグルのMEMにより置換
した。寒天が硬化したならばテスト化合物の稀釈物［イ
ーグルのMEM（５％の新生ウシ血清を含む）中で生成さ
せた］を加え各穴は0.25mlの各成分を加えられ即ち全体
で0.5mlとなった。式（Ａ）の化合物は稀釈されて下記
の一連の濃度を与えた:12、４、1.2、0.4、0.4、0.12及
び0.04μg/ml;アッセイにおける最終の濃度はそれ故３
μ/ml及び0.01μg/mlの間にあった。ヒト・インターフ
ェロンを稀釈して下記の一連の濃度とした:4000、120
0、400、120及び40IU/ml;アッセイの最終濃度はそ故100
0及び10IU/mlの間にあった。プラークがはっきり見える
まで（HSV−１では２−３日;HSV−２では普通１日）感
染された培養物を空気中５％CO2の含湿雰囲気中で37℃
でインキュベートした。培養物をホルマリン塩水に固定
し寒天上層を注意しつつ洗い流し次に細胞の単層をカル
ボール・フクシンにより染色した。立体顕微鏡を用いて
プラークを数えた。ウイルス対照単層（未処理培養物）
のプラークの数を参考にして各組み合わせに関するプラ
ークの数の減少％を計算した。 特開昭60−58982号公報および特開昭61−85388号公報
に示されるとおり、本願発明において使用される式
（Ａ）の化合物の、塩、燐酸エステル、アシル誘導体お
よびそのプロドラッグの式（Ｂ）の化合物またはその製
薬上許容しうる塩、燐酸エステルまたはアシル誘導体は
生体内で式（Ａ）の化合物である９−（４−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンに転
換され、インターフェロンと組み合わされて使用された
場合に、生体内で式（Ａ）の化合物とインターフェロン
との組み合わせが存在するようになる。
る。 ［従来の技術］ ヨーロッパ特許公開第141927号明細書（特開昭60−58
982号に相当）は式（Ａ） の化合物及びその塩、燐酸エステル及びアシル誘導体を
抗ウイルス剤として開示している。 式（Ａ）の化合物のプロドラッグは式（Ａ）の下で規
定された式（Ｂ） （式中ＸはC1-6アルコキシ、NH2又は水素である）の化
合物、及びその塩及び誘導体である。ＸがC1-6アルコキ
シ又はNH2である式（Ｂ）の化合物はヨーロッパ特許公
開第141927号明細書に開示されておりそしてＸが水素で
ある（Ｂ）の化合物はヨーロッパ特許公開第182024号明
細書（特開昭61−85388号に相当）に開示されている。
式（Ｂ）の化合物の特に好ましい例はヨーロッパ特許公
開第182024号明細書の実施例２に記載されたＸが水素で
ありそして２個のOH基がアセチル誘導基の形であるもの
である。 インターフェロンは種々のタイプのほ乳動物の細胞に
より又は遺伝子工学の方法により生成される蛋白質であ
る。それらの性質、化学的本性及び製法及び回収法はそ
れらの価値のある治療性の可能性のために最近広範囲に
研究されそして発表されてきている。［I.グレッサー
（Gressor）編「インターフェロン ２」1980、アカデ
ミック・プレス、ロンドンのE.ナイト（Knight）Jr.
「ピュリフィケーション・アンド・キャラクテリゼーシ
ョン・オブ・イターフェロンズ（Purification and cha
racterisation of Interferons）」；及び「アンチウイ
ラル・リサーチ（Antiviral Research）、６（1986）１
−17参照］ ［発明の概要］ インターフェロンそして式（Ａ）の化合物又はプロド
ラッグ又はこれらの何れかの製薬上許容しうる塩及び／
又は規定された誘導体の組み合わせは良好な抗ウイルス
活性を有することが分かった。組み合わせの有効性は個
々の成分の抗ウイルス活性の考慮から予言されうるのよ
りも大きくそして相乗作用が生成されるものと考えられ
る。 従って本発明は抗ウイルス治療において同時、分離又
は連続した使用のための組み合わされた製品としてのイ
ンターフェロン及び式（Ａ） の化合物、又はプロドラッグ、又は前述の何れかの製薬
上許容しうる塩、燐酸エステル及び／又はアシル誘導体
を含む医薬品生成物を提供する。 好ましい様相において生成物の活性成分は同時に投与
される。 本発明はさらに製薬上許容しうる担体と組み合わされ
たインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はそのプロ
ドラッグ、製薬上許容しうる塩及び／又は誘導体を含む
医薬品組成物を提供する。 本発明はその上抗ウイルス治療において同時、分離又
は連続した使用のための組み合わされた製品の製造にお
けるインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はそのプ
ロドラッグ、塩及び／又は規定された誘導体の用途を提
供する。 用語「アシル誘導体」は本明細書において１個以上の
アシル基が存在している式（Ａ）の化合物の全ての誘導
体を含むのに用いられる。このような誘導体はそれ自体
生物学的に活性なこれら誘導体に加えて式（Ａ）の化合
物のプロドラッグとして含まれる。 プロドラッグ、製薬上許容しうる塩及び誘導体の例は
前述のヨーロッパ特許の引例に記載された通りでありそ
れらの主題は参考文献として本明細書に引用される。式
（Ａ）の化合物は又ヨーロッパ特許公開第216459号明細
書に開示されている形の一つにありうる。 インターフェロンは数種のタイプ（α，β及びγ）で
存在することが知られている。全てのタイプのインター
フェロンが本発明の生成物及び組成物に使用しうる。イ
ンターフェロンの濃度は一般に標準「単位」として表さ
れそれは国際的に認められそして発表されており標準の
条件下でウイルスの複製を阻止するインターフェロンの
所定の効力に関する。 インターフェロンは好ましくは合成的例えば遺伝子工
学法により製造されそして製薬上許容しうる形である。
製薬上許容しうる形により特に通常の製薬添加物例えば
希釈剤及び担体を除きそして正常の投与範囲で毒性があ
ると考えられる材料を含まない製薬上許容しうるレベル
の純度のものを意味する。製薬上許容しうるレベルの純
度は一般に通常の製薬添加物を除いて少なくとも50％好
ましくは75％さらに好ましくは90％そしてなお好ましく
は95％であろう。 上述の生成物及び組成物は抗ウイルス活性を有しそし
てヘルペス・ウイルス例えばへルペス・シンプレクッス
１型、ヘルペス・シンプレクッス２型、水痘ゾースター
ウイルス、エプシュタイン・バーウイルス及びサイトメ
ガウイルスにより生ずる感染の治療に有用な可能性があ
る。 式（Ａ）の化合物、プロドラッグ、塩及び誘導体は前
述のヨーロッパ特許の引例に記載されている通りであろ
う。 本発明の生成物はヒトに経口経路により投与され分
離、連続または同時の投与の何れかのためにシロップ、
錠剤又はカプセルの形にされうる。生成物又はその何れ
かの活性成分が錠剤の形のときには、このような固体組
成物を処方するのに適した任意の製薬担体例えばステア
リン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、
米粉及びチョークが用いられうる。生成物又はその何れ
かの活性成分は又化合物を含むために消化しうるカプセ
ル例えばゼラチンのカプセルの形又はシロップ、溶液又
は懸濁液の形でありうる。適当な液体製薬担体はエチル
アルコール、グルセリン、塩水及び水を含みそれに香味
剤又は着色剤が添加されてシロップを形成する。 非経口投与では液体単位投与の形（本発明の生成物又
はその活性成分及び滅菌媒体を含む）が製造される。生
成物又は成分は媒体及び濃度に応じて懸濁されるか又は
溶解されうるかの何れかである。非経口溶液は通常生成
物又はその成分を媒体中に溶解し滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに充填しそしてシールすることにより
製造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及
びバッファー剤も又媒体に溶解される。安定性を増すた
めに組成物（別々の成分又は混合された成分）はバイア
ルに充填後凍結されそして水が真空下に除去される。 非経口懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるが但
し生成物又はその成分は溶解される代わりに媒体中に懸
濁されそして滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシ
ドに曝すことにより滅菌される。有利には界面活性剤又
は湿潤剤が組成物に含まれて本発明の化合物の均一な分
布を助ける。 好ましい非経口処方は約7.4のpHの滅菌水又は通常の
塩水を用いる水性処方を含む。 普通の実際におけるように組成物は通常関係のある医
学の治療に用いられるための手書き又は印刷された能書
を有するだろう。 組成物は又皮膚又は目に対する局所の適用のために処
方されうる。皮膚に対する局所の適用では組成物はクリ
ーム、ローション又は軟膏の形でありうる。これらの処
方は例えば薬剤学及び化粧品学の標準の書籍例えばレオ
ナード・ヒル・ブックスにより出版されたハリーのコス
メチコロジー（Harry′s Cosmeticology）及び英国薬局
方に記載されている如き当業者に周知の従来の処方であ
ろう。皮膚に対する局所適用の特に有利な処方は追加の
成分として洗浄剤ナトリウムラウリルサルフェートを含
む。目に対する適用用の組成物は当業者に周知の従来の
点眼組成物又は追加の軟膏組成物であるだろう。 インターフェロンの量は前述した如く普通標準の単位
で示される。一般に式（Ａ）の化合物又はプロドラッグ
又はその塩、燐酸エステル、アシル誘導体1mg当たり約5
0−500、000単位のインターフェロンを含む組成物が有
効である。好ましい組成物は式（Ａ）の化合物又はプロ
ドラッグ又はその塩、燐酸エステル、アシル誘導体1mg
当たり約１、000−200、000単位のインターフェロンを
含むものである。 好ましくは本発明の生成物は単位投与の形又は単一の
投与で投与されうる或る他の形である。好適な投与単位
は50mg−1g例えば100−500mgの全活性成分を含む。この
ような投与物は１日１−４回又はさらに普通には２−３
回投与されうる。化合物の有効な投与量は一般に１日当
たり体重1kg当たり0.2−40mgの全薬剤又はより普通には
１日当たり20mg/kgの範囲にあるだろう。 感染におけるウイルス耐性菌の出現のチャンスを制限
するために開始時に比較的多量の投与量の組み合わせ生
成物により感染を治療するのが好ましい。 局所の投与に当たって従来の不活性ベース（例えばワ
セリンなど）中の軟膏またはクリームが周知の方法によ
り処方されうる。約0.10−10重量％の全薬剤好ましくは
約0.5−５重量％の全薬剤の量が１日１−４回の局所投
与のために軟膏又はクリームに適当な濃度を提供する。
このような局所に適用される処方は感染された部位に対
して活性薬剤の溜りを有効に保持しそのため勿論周りの
皮膚に対して有害な量の投与量が用いられない限り処方
における薬剤の濃度は厳密を要しない。 本発明の生成物の各成分は異なる経路により投与され
よう。例えば式（Ａ）の化合物又はプロドラッグは経口
経路によりそしてインターフェロンは筋肉内の経路によ
り投与されうる。 本発明は又ヒト又はヒト以外の動物におけるウイルス
感染を治療する方法を提供しそれは動物に有効且つ非毒
性の量のインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はそ
のプロドラッグ又は前述の何れかの製薬上許容しうる
塩、燐酸エステル及び／又はアシル誘導体の組み合わせ
を投与することりなる。 本発明はさらにヒト及びヒト以外の動物のウイルス感
染を治療する方法を提供しそれは動物に抗ウイルス的に
有効且つ非毒性の量の製薬上許容しうる担体と組み合わ
されたインターフェロン及び式（Ａ）の化合物又はその
プロドラッグ又は前述の何れかの製薬上許容しうる塩、
燐酸エステル及び／又はアシル誘導体を含む医薬組成物
を投与することよりなる。 ［実施例］ 本発明の組み合わせの有効性は下記の生物学的テスト
のデータにより説明される。 生物学的テストのデータ MRC−５細胞におけるプラーク低下アッセイのヘルペス
・シンプレックス・ウイルス・タイプ１及び２に対する
式（Ａ）の化合物とヒト・インターフェロンとの間の相
乗作用のテスト MRC−５細胞を24穴マルチ皿（穴の直径−1.5cm）中で
生長させて群れとした。水気を切った細胞の単層にそれ
ぞれホスフェート・バッファー塩水100μｌ中の約50−1
00感染粒子のヘルペス・シンプレックス・ウイルス１又
は２（HSV−1,菌株SC16;HSV−2,菌株MS）を感染させ
た。ウイルスは室温で１時間吸着された。吸着後残存し
た接種物を各穴より除きそして５％新生ウシ血清及び0.
9％寒天（A37）を含む0.5mlのイーグルのMEMにより置換
した。寒天が硬化したならばテスト化合物の稀釈物［イ
ーグルのMEM（５％の新生ウシ血清を含む）中で生成さ
せた］を加え各穴は0.25mlの各成分を加えられ即ち全体
で0.5mlとなった。式（Ａ）の化合物は稀釈されて下記
の一連の濃度を与えた:12、４、1.2、0.4、0.4、0.12及
び0.04μg/ml;アッセイにおける最終の濃度はそれ故３
μ/ml及び0.01μg/mlの間にあった。ヒト・インターフ
ェロンを稀釈して下記の一連の濃度とした:4000、120
0、400、120及び40IU/ml;アッセイの最終濃度はそ故100
0及び10IU/mlの間にあった。プラークがはっきり見える
まで（HSV−１では２−３日;HSV−２では普通１日）感
染された培養物を空気中５％CO2の含湿雰囲気中で37℃
でインキュベートした。培養物をホルマリン塩水に固定
し寒天上層を注意しつつ洗い流し次に細胞の単層をカル
ボール・フクシンにより染色した。立体顕微鏡を用いて
プラークを数えた。ウイルス対照単層（未処理培養物）
のプラークの数を参考にして各組み合わせに関するプラ
ークの数の減少％を計算した。 特開昭60−58982号公報および特開昭61−85388号公報
に示されるとおり、本願発明において使用される式
（Ａ）の化合物の、塩、燐酸エステル、アシル誘導体お
よびそのプロドラッグの式（Ｂ）の化合物またはその製
薬上許容しうる塩、燐酸エステルまたはアシル誘導体は
生体内で式（Ａ）の化合物である９−（４−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンに転
換され、インターフェロンと組み合わされて使用された
場合に、生体内で式（Ａ）の化合物とインターフェロン
との組み合わせが存在するようになる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 マルコム・リチャード・ボイド
イギリス国，サリ州ケイティ18・５エッ
クスキュー，エプソン，ユートリーボト
ムロード，グレートバー，ビーチャムフ
ァーマシューチカルズ（番地なし），ビ
ーチャムファーマシューチカルズ（番地
なし)
(72)発明者 デビット・サットン
イギリス国，サリ州ケイティ18・５エッ
クスキュー，エプソン，ユートリーボト
ムロード，グレートバー，ビーチャムフ
ァーマシューチカルズ（番地なし），ビ
ーチャムファーマシューチカルズ（番地
なし)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．抗ウイルス治療において同時、分離又は連続した使
用のための組み合わされた製品としての、インターフェ
ロン及び式（Ａ） の化合物、又はプロドラッグ、又は前述の何れかの製薬
上許容しうる塩、燐酸エステル及び／又はアシル誘導体
を含む医薬品生成物。 ２．生成物がインターフェロン及び特許請求の範囲第
（１）項記載の式（Ａ）の化合物又はそのナトリウム塩
を含む特許請求の範囲第（１）項記載の生成物。 ３．生成物がインターフェロン及び式（Ａ）の化合物の
プロドラッグの式（Ｂ）：（式中Ｘは水素である）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩、燐酸エステル又はアシル誘導体を含む特許請求
の範囲第（１）項記載の生成物。 ４．式（Ｂ）の化合物がＸが水素でありそして２個のOH
基がアセチル誘導基の形であるものである特許請求の範
囲第（３）項記載の生成物。 ５．インターフェロンが合成的に製造される特許請求の
範囲第（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の生成
物。 ６．ウイルス感染の治療に用いられる特許請求の範囲第
（１）〜（５）項の何れか一つの項記載の生成物。 ７．製薬上許容しうる担体と組み合わされたインターフ
ェロン及び式（Ａ） の化合物、又はプロドラッグ、又は前述の何れかの製薬
上許容しうる塩、燐酸エステル及び／又はアシル誘導体
を含むウイルス感染の治療に用いられる医薬組成物。 ８．組成物がインターフェロン及び特許請求の範囲第
（７）項記載の式（Ａ）の化合物又はそのナトリウム塩
を含む特許請求の範囲第（７）項記載の組成物。 ９．組成物がインターフェロン及び式（Ａ）の化合物の
プロドラッグの式（Ｂ）： （式中Ｘは水素である）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩、燐酸エステル又はアシル誘導体を含む特許請求
の範囲第（７）項記載の組成物。 １０．式（Ｂ）の化合物がＸが水素でありそして２個の
OH基がアセチル誘導基の形であるものである特許請求の
範囲第（９）項記載の組成物。 １１．組成物が皮膚への局所適用用に処方され、そして
追加の成分としてナトリウムラウリルサルフェートを混
合する特許請求の範囲第（７）〜（10）項の何れか一つ
の項記載の組成物。 １２．組成物が特許請求の範囲第（７）〜（10）項の何
れか一つの項記載の式（Ａ）の化合物又はそのプロドラ
ッグ又は製薬上許容しうる塩及び／又は誘導体の1mg当
たり1000〜200000単位のインターフェロンを含む特許請
求の範囲第（７）〜（12）項の何れか一つの項記載の組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
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