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JP2705840B2 - フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン誘導体の不斉合成製造法 - Google Patents

フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン誘導体の不斉合成製造法

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JP2705840B2
JP2705840B2 JP2196391A JP19639190A JP2705840B2 JP 2705840 B2 JP2705840 B2 JP 2705840B2 JP 2196391 A JP2196391 A JP 2196391A JP 19639190 A JP19639190 A JP 19639190A JP 2705840 B2 JP2705840 B2 JP 2705840B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非ラセミ型のフロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導
体の製造法に関する。
本明細書では、“非ラセミ（non−racemic）”型とい
う用語は、単一の鏡像異性体を示すか又は１つの鏡像異
性体が圧倒的に優勢に多く存在（predominate）する鏡
像異性体混合物を示すものとして使用される。
現在、薬剤分子の２つの鏡像異性体は、生物学的環境
に投入された場合には、それらが互いに相異なる化学的
物質（chemical entity）であるかのように挙動するこ
とが一般的に認識されている。上記の２つの鏡像異性体
の差異は、次の（１）〜（６）における相違によって、
すなわち（１）蛋白結合、（２）代謝、（３）薬物動態
学、（４）組織分布、（５）レセプター（受容体）結合
及び（６）酵素阻害について起る相異として明らかにさ
れ、且つ立体配置の相異に基づいて惹起される。２つの
鏡像異性体は、それらを互いに区別するために一般的に
Ｒ又はＳあるいは（−）又は（＋）として表示される。
このような次第で、生体内では、何れものラセミ混合
物は、溶液中かあるいは固相構造体（細胞レセプター
等）に結合した場合でかいずれかのキラル（chiral）な
環境に遭遇することによって立体化学的分別化（stereo
differentiation）を絶えず受ける。この立体化学的分
別化の結果として、２つの鏡像異性体は治療活性が異な
ることがあり得るばかりでなく、拮抗的に挙動すること
もある。その結果、行政的な医薬承認のためにそれぞれ
個々の異性体及びその薬剤ラセミ化合物（racemate）
（すなわち、２つの立体異性体の1:1の混合物）ごとに
別々の毒性データ、薬理データ、安定データ及び活性デ
ータを提供する必要が多くなっている。このことは、光
学的に純粋な薬剤鏡像異性体の生成に利用できる方法も
必要とする。一般的には、純粋な立体異性体生成物を製
造するために次の３つの方法が使用できる。すなわち、 （１）所望の化合物のラセミ化合物を製造し、次いで該
ラセミ化合物をそれの夫々の鏡像異性体に分離する方
法； （２）所望の化合物のラセミ化合物を製造し、該ラセミ
化合物をラセミ誘導体に転化させ、該ラセミ誘導体をそ
れのそれぞれの鏡像異性体に分離し、次いでそれぞれ別
々の鏡像異性体を所望の化合物の１つの鏡像異性体に再
転化させる方法；及び （３）所望の化合物の個々の鏡像異性体の不斉合成法；
が使用できる。
代表的な有機合成法においては、鏡像異性体生成物
は、立体異性体の一方の型と他方の型の比率に関して制
御することなく得られ、統計学的には上記の２つの相異
なる鏡像異性体は1:1の割合で得られて所謂ラセミ混合
物を形成する。
本発明は特に、次の一般式（II）： （式中、R1、R2及びR3は後記の意義を有する）で示され
る非ラセミ化合物を、次の一般式（Ｉ）： ｛式中、R1は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状の飽和
もしくは不飽和炭化水素基、最大で６個までの環構成原
子を有する複素環式基、炭素単環式基、フェニル基、フ
ェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表わす
〔但し、前記の各々の基はそれぞれ、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１
〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキル
アミノ基（その２個のアルキル基はそれぞれ１〜５個の
炭素原子を有するものである）、ジアルキルアミノアル
コキシ基（その２個のアルキル基及びアルコキシ基はそ
れぞれ１〜５個の炭素原子を有するものである）、又は
α−もしくはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（そ
のアルコキシ基は１〜５個の炭素原子を有するものであ
る）の中から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換され
ていてもよい〕;R2は水素原子又はハロゲン原子を表わ
し;R3は最大で６個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状のアルキル基又はアルケニル基を表わす
（但し、これらの基はそれぞれ水酸基、シアノ基、アミ
ノ基又は置換アミノ基で置換されていてもよいし、ある
いは最大で４個までの炭素原子を有するアルキル基又は
アルケニル基で置換されていてもよい）｝で示される対
応する非ラセミ型のフロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体に
転化する方法に関する。
かかる転化に関する一つの合成過程は公知であるが煩
雑であって次の反応工程図に示すように５工程を含む。
すなわち、この合成過程においては、水酸基を先ず保
護しなければならない。次いでアセトニド（acetonid
e）遮蔽（blocking）基を除去することも行わねばなら
ず、次いで得られた４−ヒドロキシメチル基をトシル化
して次後のより容易なSN1置換反応に供する。次いでア
セトキシ保護基を除去し、塩基触媒による環化反応によ
り所望の化合を得る。
本発明によれば、前記一般式（II）の非ラセミ化合物
を、対応する前記一般式（Ｉ）の非ラセミ型フロ〔3,4
−ｃ〕ピリジン誘導体に転化させることによる非ラセミ
型フロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体の製造法であって、
該方法が前記一般式（II）で示される非ラセミ化合物の
溶液に脱保護／脱水環化（cyclodehydration）反応を触
媒的に促進させるのに脱水性の濃強酸を加えることから
なることを特徴とする前記非ラセミ型フロ〔3,4−ｃ〕
ピリジン誘導体の製造法が提供される。このような次第
で、従来は５工程を必要としていた合成過程が、単一の
工程で達成される。
前記の一般式（II）で示される非ラセミ化合物（II）
は、水と共沸混合物を合成する溶媒に溶解するのが好ま
しい。種々のかかる溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル及びクロロホルムが挙げられる。
前記の濃強酸は、硫酸又は過塩素酸であり得る。
好ましい実施態様においては、一般式（II）で示され
る出発原料を最初に、前記溶媒に溶解する前にアルコー
ル又は酢酸エチルから結晶化させることによって精製す
る。一般式（II）で示される出発原料が光学的に富化し
ている（enriched）、すなわち80/20である場合には、
酢酸エチルからの結晶化によって代表的には95％よりも
高い光学純度の生成物が収得し得る。
前記の非ラセミ型フロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体は
前記脱水環化反応によって生成させた残留物から未反応
の一般式（II）で示される化合物を含む過剰の溶液をデ
カント（decant）し、該残留物をアルコールに溶解して
混合物を生成させ、該アルコール混合物のうちのどの部
分が前記一般式（Ｉ）で示される化合物であるかを決定
し、次いで該化合物を上記アルコール混合物から単離す
ることによって回収し得る。
本発明の製造法の出発原料である前記一般式（II）で
示される非ラセミ化合物は、対応するラセミ化合物か
ら、これを酸化して次の一般式（III）： （式中、R1、R2及びR3は前記の意義を有する）で示され
るケトンとし、次いでこのケトンを立体特異的に還元す
ることによって製造し得る。詳細には、この方法は、
（ａ）前記一般式（II）で示される化合物のラセミ体を
有機溶媒に溶解して溶液を形成させ；（ｂ）前記溶液に
一般式（II）で示される化合物のラセミ化合物全部と完
全に反応させるのに十分な量の酸化剤を滴加し；（ｃ）
過剰の酸化剤をアルコールで失活させ；（ｄ）得られた
液体を冷却して固体化合物の沈澱を生成させ；（ｅ）該
固体化合物（結晶）をテトラヒドロフランに溶解して混
合物を形成させ；（ｆ）該混合物にキラル還元剤を転化
して上記固体化合物を一般式（II）で示される所望の非
ラセミ化合物に還元し；（ｇ）次いで一般式（II）で示
される該非ラセミ化合物を単離してそれを溶媒に溶解す
ることからなり得る。
前記の有機溶媒はアセトンであり得る。適当な酸化剤
はジョーンズ（Jones）試薬（CrO3/H2SO4/H2O）であ
る。過剰の酸化剤を失活させるのに使用するアルコール
は、イソプロパノールが適当である。
キラル水素化金属試薬又は水素化硼素試薬から選ばれ
る水素化物を非環式ケトンに添加する最初の立体構造制
御工程は、光学的に活性な第二級アルコールの製造に広
範に使用されている〔例えば、Brown,H.C.らの論文「J.
Org.Chem.」，52,5406−5412（1987）参照〕。
キラル還元剤はテトラヒドロフラン（THFと略記す
る）に溶解したN,B−Enantride （登録商標、Aldrich
Chemical Co.製）又はMDBH2（Expansia製、欧州特許第
0,061,408号）であり得る。かかる還元剤は水素化金属
及び水素化硼素金属の錯体のキラル改質（modificatio
n）によって製造される〔Brown,H.C.らの論文「J.Org.c
hem.」，52,5406−5412（1987）〕。
N,B−Enantride はリチウム・ヒドリド（hydrido）
（９−BBN−ノポールベンジルエーテル付加物）の0.5m
THF溶液である。本発明に使用するのに適当な試薬とし
ては以下の試薬が挙げられる。すなわち、Ｂ−Ipc−９
−BBN（Alpine−borane,Aldrich社製）、N,B−Entrane
（Aldrich社製）、Ipc2BCl（Aldrich社製）、BM3−ANDP
B（2:1）（S.Itsunoの論文「J.Chem.Soc.」,Chem.Comm,
1981,315参照）、（R,R）−2,5−ジメチルボロラン（bo
rolane）〔S.Masamuneの論文「J.Am.Chem.Soc.」，108,
7402（1986）参照〕、N,B−Enantride（Aldrich社
製）、LiBH4−DBC−ｔ−BuOH（K.Soalの論文「J.Chem.S
oc.」,Chem.Comm.1984,413参照）、NaBH4−IBA−DIPGF
（S.Itsnoの論文「J.Chem.Soc.」,Perkin Trans.1,198
1,900参照）、Ｋ−Glucoride〔H.Moskerの論文「J.Am.C
hem.Soc.」，94、9254（1972）参照〕、LiAlH4−MEP−A
rOH〔J.P.Vigneronの論文「Tetrahedron」，32,939（19
76）参照〕、LiAlH4−ジアミン〔M.Asamiの論文「Heter
ocycles」，12,499（1979）参照〕,LiAlH4−アミノブタ
ノール〔T.Satoの論文「Tet.Letters」，23,411（198
2）参照〕、Binal H 〔R.Noyoriの論文「J.Am.Chem.So
c.」，101,3129（1979）参照〕、LiAlH4−DBP−EtOH
（K.Yamamotoの論文「J.Chem.Soc.」,Chem.Comm.1984,1
490参照）、LiAlH4−MEP−NEA（K.J.Kogaの論文「J.Che
m.Soc.Chem.Comm.1980,1026参照）、LiAlH4−MEP−EAP
（S.Terashimaの論文「Chem.Letters」,1984,239参
照）、TBADH〔サーモアナエロビウム・ブロキイ（therm
oanaerobium brockii）・アルコール・デヒドロゲナー
ゼ・Sigm Chem Co.製〕である。
別法として、前記の一般式（II）で示される非ラセミ
化合物は、前記の一般式（III）で示されるケトンか
ら、それを激しく撹拌した酵母、水及び炭水化物からな
る醗酵スラリーに溶解し；（ｂ）追加の炭水化物と酵母
を加えて、所望の前記一般式（II）で示されるキラル化
合物を生成させるために継続した激しい醗酵を行なわ
せ；（ｃ）前記の一般式（II）で示されるキラル化合物
の生成が停止するまで前記醗酵を継続し；（ｄ）次いで
前記の一般式（II）で示されるキラル化合物を単離し且
つ該化合物を溶媒に溶解することによって製造し得る。
以下の参考例及び実施例により、本発明の方法による
対応する一般式（II）で示されるラセミ型アルコールか
らのR1＝４−クロロフェニル、R2＝Ｈ、R3＝CH3の前記
一般式（III）で示されるケトンの製造（参考例１）、
該ケトン（III）からの対応する一般式（II）で示され
る非ラセミ型アルコールの製造（参考例２）及び該ラセ
ミ型アルコール（II）からのR1＝４−クロロフェニル、
R2＝Ｈ、R3＝CH3の対応する一般式（Ｉ）で示される非
ラセミ・フロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体の製造を説明
する。
参考例１ ラセミ型2,2,8−トリメチル−５−（４−クロロ−α−
ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオ
キサンの酸化による前記一般式（III）で示されるケト
ンの製造 ラセミ型2,2,8−トリメチル−５−（４−クロロ−α
−ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,3−ｅ〕−1,3−ジ
オキサン2.16g（6.7ミリモル）をエルレンマイヤーフラ
スコに入れ、アセトン150mlに溶解した。この撹拌溶液
に、TLC（薄層クロマトグラフィン）で測定して出発原
料が完全に消費されるまでジョーンズ試薬（CrO3/H2SO4
/H2O）を滴加した。過剰の酸化剤をイオプロパノールで
失活させた。得られた反応混合物を氷冷した水に注加
し、生成した固体を濾過して除去した。反応混合物を水
で数回洗滌した。得られた粗生成物をメタノールに溶解
し、わきに置いておき結晶化させた。板状結晶の２つの
塊り（crop）（1.7g）を採取し、窒素雰囲気下で十分に
乾燥した。得られた最終生成物はTLC（溶離溶媒：ジク
ロロメタンとメタノールが容量比で10:1の混合溶媒;Rf
＝0.8）とHPLCでの分析によれば均質であった。
参考例２ （＋）−2,2,8−トリメチル−５（４−クロロ−α−ヒ
ドロキシベンジル）−ピリド〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキ
サンの製造 参考例１で製造したケトン1.1g（3.5ミリモル）を50m
l丸底フラスコに入れ、無水THF（テトラヒドロフラン）
35mlに溶解した。このフラスコを隔膜で密封し、窒素雰
囲気下に置き、次いでドライアイス／アセトン浴中に設
置した。次いで〔1S〕−N,B−Enantride （Aldrich Ch
emical Co.製のキラル還元剤、13.3ml、6.65ミリモル）
を１度に加え、還元の速度をHPLC（高速液体クロマトグ
ラフィー）により０時間、１時間及び２時間時に追跡し
た。代表的には、２時間後には、大部分のケトンが
（＋）−2,2,8−トリメチル−５−（４−クロロ−α−
ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオ
キサンに還元された。得られた反応混合物をroto−vac
（ロータリーエバポレーター）上で蒸発させて乾燥し、
残留物をジクロロメタンに再び溶解し、シリカゲルカラ
ム（42g）の頂部に充填し、次いでジクロロメタンで溶
離した。分離液をTLCで検定し、画分No.131〜160を一緒
にした。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得
られた残留物（1.05g）を酢酸エチル12mlに再溶解し
た。これを冷却するとふわふわした白色の結晶塊を沈殿
し、これを採取した（0.25g）。この試料はTLC（溶離溶
媒：ジクロロメタンとメタノールが容量比で10:1の混合
溶媒）とHPLCで分析すると均質であり、高い鏡像異性濃
度（enantiomeric enrichment）（7.86％）の（＋）−
2,2,8−トリメチル−５−（４−クロロ−α−ヒドロキ
シベンジル）−ピリド〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサンが
得られた。
実施例 （＋）−2,2,8−トリメチル−５−（４−クロロ−α−
ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオ
キサンの脱保護／脱水環化反応による（＋）−３−（４
−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−６−メチルフロ〔3,4−ｃ〕ピリジンの製造 参考例２に記載のようにした製造して（＋）−2,2,8
−トリメチル−５−（４−クロロ−α−ヒドロキシベン
ジル）−ピリド〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン317mg
（１ミリモル）を100ml丸底フラスコに入れ、ベンゼン6
0mlに溶解した。濃硫酸２滴を加え、ディーン−スター
クアダプターを取り付け、反応混合物を２時間還流し
た。このベンゼン溶液（これは未反応の出発原料を含
む）を、フラスコの底に生成した黄緑色固体から分離さ
せて注ぎ出した。得られた不溶物をメタノールに溶解
し、2000μのシリカゲルTLC板上に点滴として置き（spo
t）、次いでジクロロメタンとメタノールが容量比で7:1
の混合溶媒で溶離した。
既知の（＋）−３（４−クロロフェニル）−1,3−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ〔3,4−ｃ〕
ピリジンのスポットと一緒に溶離した。主U.V可視帯領
域（band）をTLC板から削り取り、次いでシリカゲルか
ら有機物をメタノールで洗滌した。ロータリーエバポレ
ーターでメタノールを除去して、標準試料と分光比較及
びクロマトグラフ比較によって（＋）−３−（４−クロ
ロフェニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−
メチルフロ〔3,4−ｃ〕−ピリジンであることが示され
た固体生成物を得た。
単離した生成物のキラル相HPLCによると、該生成物
は、出発原料である（＋）−2,2,8−トリメチル−５−
（４−クロロ−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,
3−ｅ〕−1,3−ジオキサンの割合と同一の割合の（−）
−３−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−６−メチルフロ〔3,4−ｃ〕−ピリジンと
（＋）−３−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ
キシ−６−メチルフロ〔3,4−ｃ〕−ピリジンの混合物
であることが判明した。
本発明の方法によって製造されたフロ〔3,4−ｃ〕ピ
リジン誘導体化合物は、英国特許第2,092,586号、第2,1
37,618号、第2,148,292号、第2,149,782号、第2,153,82
4号及び第2,166,136号各明細書に記載の種々の医薬分野
において有用である。
本発明の方法によって製造されたフロ〔3,4−ｃ〕ピ
リジン誘導体化合物を医薬組成物の有効成分として使用
する場合の、該組成物の適切な投与形式は前記の各特許
明細書に記載されており、選択した鏡像異性体又は鏡像
異性体が圧倒的に多い鏡像異性体混合物の増強された活
性によって必要とされる投与量はより少ない。
投与方法 好ましい投与形態は錠剤及びカプセル剤である。錠剤
の場合には、各投薬量単位は、適当な不活性担体例えば
デンプンと一緒にした有効成分を５〜100mg好ましくは1
0〜25mgを含有する。
薬 量 人間の治療には、使用すべき投薬量は少なくとも１週
間好ましくはそれよりも長期間50〜150mg/日である。

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： ｛式中、R1は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状の飽和
    もしくは不飽和炭化水素基、最大で６個までの環構成原
    子を有する複素環式基、炭素単環式基、フェニル基、フ
    ェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表わす
    〔但し、前記の各々の基はそれぞれ、ハロゲン原子、ト
    リフルオロメチル基、１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１
    〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキル
    アミノ基（その２個のアルキル基はそれぞれ１〜５個の
    炭素原子を有するものである）、ジアルキルアミノアル
    コキシ基（その２個のアルキル基及びアルコキシ基はそ
    れぞれ１〜５個の炭素原子を有するものである）、又は
    α−もしくはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（そ
    のアルコキシ基は１〜５個の炭素原子を有するものであ
    る）の中から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換され
    ていてもよい〕;R2は水素原子又はハロゲン原子を表わ
    し;R3は最大で６個までの炭素原子を有する直鎖状もし
    くは分岐鎖状のアルキル基又はアルケニル基を表わす
    （但し、これらの基はそれぞれ水酸基、シアノ基、アミ
    ノ基又は置換アミノ基で置換されていてもよいし、ある
    いは最大で４個までの炭素原子を有するアルキル基又は
    アルケニル基で置換されていてもよい）｝で示される化
    合物の非ラセミ体（すなわち単一の鏡像異性体であるか
    又は一方の鏡像異性体が圧倒的に優勢に多い鏡像異性体
    混合物である）の製造法であって、該方法が次の一般式
    （II）： （式中、R1、R2及びR3は前記の意義を有する）で示され
    る非ラセミ化合物の溶液に、脱保護／脱水環化反応を触
    媒的に促進させるのに十分な量の脱水性の濃強酸を加え
    て反応させることからなることを特徴とする前記一般式
    （Ｉ）で示される化合物の非ラセミ体の製造法。
  2. 【請求項２】前記の一般式（II）で示される化合物の溶
    液が、水と共沸混合物を形成する有機溶媒の溶液である
    請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】前記溶媒がベンゼン、トルエン、酢酸エチ
    ル又はクロロホルムである請求項２記載の製造法。
  4. 【請求項４】前記の強酸が硫酸又は過塩素酸である請求
    項１〜３のいずれかに記載の製造法。
  5. 【請求項５】前記の一般式（II）で示される化合物を前
    記溶媒に溶解する前にアルコールから結晶化させるか又
    は酢酸エチルから結晶化させることによって精製する請
    求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
  6. 【請求項６】さらに、前記の一般式（Ｉ）で示される化
    合物を反応混合物から回収することからなることを特徴
    とする請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
  7. 【請求項７】前記の脱水環化反応によって生成させた残
    留物から未反応の一般式（II）で示される化合物を含む
    過剰の溶液をデカントし、該残留物をアルコールに溶解
    して混合物を生成させ、得られたアルコール混合物のう
    ちのどの部分が前記の一般式（Ｉ）で示される化合物で
    あるかを分析により決定し、次いで一般式（Ｉ）で示さ
    れる化合物を上記アルコール混合物から単離することに
    よって前記の一般式（Ｉ）で示される化合物を回収する
    請求項６記載の製造法。
  8. 【請求項８】前記の一般式（II）で示される化合物のラ
    セミ体を有機溶媒に溶解して溶液を形成させ；前記溶液
    に一般式（II）で示される化合物のラセミ化合物と完全
    に反応させるのに十分な量の酸化剤を滴加し；過剰の酸
    化剤をアルコールで失活させ；得られた液体を冷却して
    固体化合物を沈殿させ；該固体化合物をテトラヒドロフ
    ランに溶解して混合物を形成させ；該混合物にキラル還
    元剤を添加して上記固体化合物を所望の一般式（II）で
    示される非ラセミ化合物に還元し；次いで該非ラセミ化
    合物を単離してそれを溶媒に溶解することによって前記
    の一般式（II）で示される非ラセミ化合物の溶液を調製
    する請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
  9. 【請求項９】前記の有機溶媒がアセトンであり、前記の
    酸化剤がジョーンズ（Jones）試薬であり；前記のアル
    コールがイソプロパノールであり且つ前記のキラル還元
    剤がリチウム・ヒドリド（９−BBN−ノポールベンジル
    エーテル付加物）である請求項８記載の製造法。
  10. 【請求項１０】次式（III）： （式中、R1、R2及びR3は請求項１記載の意義を有する）
    で示される化合物を、激しく撹拌した酵母と水と炭水化
    物とからなる醗酵スラリーに溶解し；追加の炭水化物と
    酵母を加えて、所望の前記一般式（II）で示される非ラ
    セミ化合物を生成させるために継続した激しい醗酵を行
    なわせ；前記の一般式（II）で示される非ラセミ化合物
    の生成が停止するまで前記醗酵を継続し；次いで前記の
    一般式（II）で示される非ラセミ化合物を単離し且つ該
    化合物を溶媒に溶解することによって前記の一般式（I
    I）で示される非ラセミ化合物の溶液を調製する請求項
    １〜７のいずれかに記載の製造法。
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