IT9021093A1 - Sintesi assimetrica di derivati di furo /3, 4-c/ piridina - Google Patents
Sintesi assimetrica di derivati di furo /3, 4-c/ piridina Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione industriale
L’invenzione riguarda un metodo per la preparazione di derivati di furo|3,4-c|piridina non racemici.
In questa descrizione il termine "non racemico" viene usato per indicare un singolo enantiomero oppure una miscela di enantiomeri in cui predomina un enantiomero.
E’ ora generalmente riconosciuto che due enantiomeri di una molecola farmaceutica, quando sono introdotti in un ambiente biologico, si comportano come se fossero entità chimiche differenti. Queste variazioni possono essere dimostrate come differenze in:
1. formazione di legami con proteine,
2. metabolismo,
3. farmacocinetica,
4. distribuzione nei tessuti,
5. formazione di legame con recettori, e
6. inibizione di enzimi;
e sono provocate da una differenza di stereoconfigurazione. I due enantiomeri sono generalmente contrassegnati come R oppure S oppure (-) oppure (+) per distinguerli.
Cosi’, in vivo, qualsiasi miscela racema è constantemente sottoposta ad una stereodifferenziazione ad opera degli ambienti chirali che incontra in soluzione oppure quando è legata a strutture in fase solida (recettori cellulari, ecc.). Come risultato di questa stereodifferenziazione, gli enantiomeri possono differire non soltanto come attività terapeutica, ma possono comportarsi come antagonisti.
Di conseguenza sta diventando sempre più necessario per l'approvazione regolamentare fornire dati di tossicità, farmacologia, disponibilità ed attività per ciascun singolo isomero nonché per il racemato del farmaco (ossia una miscela 1:1 degli stereoisomeri). Ciò rende necessaria la disponibilità di metodi per la preparazione di enantiomeri otticamente puri del farmaco. In generale, si possono usare tre strategie per preparare prodotti isomeri puri: 1. preparazione di un racemato del composto desiderato e separazione del racemato nei suoi enantiomeri;
2. preparazione di un racemato del composto desiderato, conversione del racemato in un derivato racemo, separazione del derivato racemo nei suoi enantiomeri e riconversione di ciascun enantiomero separatamente in un enantiomero del composto desiderato; e
3. sintesi asimmetrica dei singoli enantiomeri del composto desiderato.
In una tipica sintesi organica i prodotti enantiomeri sono ottenuti senza controllo per quanto riguarda il rapporto tra un tipo di stereoisomero e l’altro e statisticamente questi diversi enantiomeri vengono ottenuti in un rapporto di 1:1 per formare una miscela racema.
L'invenzione riguarda più particolarmente la conversione di un composto non racemo di formula generale II
II
in cui R1 rappresenta un gruppo idrocarburico saturo o insaturo a catena diritta avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo eterociclico fino a 6 atomi di anello, un gruppo carbomonociclico, un gruppo fenilico, un gruppo fenilalchilico oppure un gruppo fenilalchenilico, ciascuno di detti gruppi essendo eventualmente sostituito con uno o più atomi di alogeno, gruppi trifluorometilici, gruppi alchilici aventi da 1 a 5 atomi di carbonio, gruppi alcossilici aventi da 1 a 5 atomi di carbonio, gruppi dialchiltiolici aventi da 1 a S atomi di carbonio, gruppi dialchilammìnici in cui ciascuno dei due gruppi alchilici contiene da 1 a 5 atomi di carbonio, gruppi dialchilaminoalcossilici in cui ciascuno dei due gruppi alchilici ed il gruppo alcossilico contiene da 1 a 5 atomi di carbonio oppure un gruppo a- oppure B-alcossi-N-pirrolidinilico in cui il gruppo alcossilico contiene da 1 a 5 atomi di carbonio;
R2 rappresenta un atomo di idrogeno o di alogeno; e
R3 rappresenta un gruppo alchilico od àlchenilico a catena lineare o ramificata avente fino a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituito con un gruppo ossidrilico, ciano, amminico oppure ammino sostituito oppure con un gruppo alchilico od àlchenilico avente fino a 4 atomi di carbonio,
nel corrispondente derivato di furo |3,4-c|piridina non racemo di formula generale I
I
in cui R1, R2 ed R3 sono come sopra definiti.
E’ nota una strada per questa conversione, ma è laboriosa, in quanto comporta cinque stadi come mostrato nel seguente schema di reazione:
Il gruppo ossidrilico deve anzitutto essere protetto, il gruppo bloccante acetonuro può quindi essere allontanato e il gruppo 4-idrossimetilico risultante viene quindi tosilato per consentire successivamente un più facile spostamento SN2. Il gruppo protettivo acetossilico viene quindi allontanato e una ciclizzazione catalizzata da una base dà luogo al composto desiderato. L’invenzione fornisce un metodo per la conversione di un composto non racemo di formula generale II come qui definito nel corrispondente derivato di furo |3,4-c| piridina corrispondente non racemo avente formula generale I come sopra definito, il metodo comprendendo le operazioni di aggiungere un acido forte concentrato ad una soluzione del composto II in quantità sufficiente a catalizzare la reazione di deprotezione-ciclodeidratazione. In un singolo stadio si consegue cosi’ quanto finora rendeva necessari cinque stadi. Preferibilmente il composto non racemo II viene disciolto in un solvente che forma un azeotropo con acqua. Tra svariati solventi siffatti si possono menzionare benzene, toluene, etilacetato e cloroformio.
L’acido forte concentrato può essere acido cloridrico, acido solforico, acido perclorico oppure acido trifluoroacetico.
In una forma di realizzazione preferita, il materiale di partenza II viene purificato inizialmente mediante cristallizzazione da alcool o etilacetato prima di essere disciolto nel solvente. Quando il materiale di partenza di formula generale II è arricchito otticamente, ossia 80/20, la cristallizzazione da etilacetato può fornire un prodotto che è tipicamente otticamente puro per più del 95%.
Il derivato di furo |3,4-c| piridina non racemo può essere ricuperato decantando la soluzione in eccesso, che include il composto non reagito di formula generale II, da un residuo prodotto dalla reazione di ciclodeidratazione, disciogliendo il residuo in alcool per produrre una miscela, determinando quale parte della miscela alcoolica è un composto della formula generale I ed isolando lo stesso dalla miscela alcoolica.
Il composto non racemo II che è il materiale di partenza per il metodo dell’invenzione può essere ottenuto dal corrispondente composto racemo per ossidazione a chetone di formula generale III
dove R1, R2 ed R3 sono come sopra definiti, seguita da una riduzione stereospecifica del chetone. In dettaglio, questo metodo può comprendere: (a) disciogliere la forma racema del composto di formula generale II in un solvente organico per formare una soluzione;
(b) aggiungere a gocce un agente ossidante alla detta soluzione in quantità sufficiente a reagire completamente con tutti i racemi del composto di formula generale II;
(c) raffreddare rapidamente l’eccesso di agente ossidante con un alcool;
(d) raffreddare il liquido per produrre un precipitato solido del composto; (e) disciogliere detti cristalli solidi in tetraidrofurano per formare una miscela;
(f) aggiungere alla detta miscela un agente riduttore di chirali per ridurre detto composto solido al composto non racemo non desiderato di formula generale II e
(g) isolare il composto non racemo di formula generale II e discioglierlo in un solvente.
II solvente organico può essere acetone. Un conveniente agente ossidante è il reattivo di Jones (CrO3H2/H2SO4/H2O). L’alcool usato nel raffreddamento rapido è convenientemente isopropanolo.
Lo stadio iniziale stereocontrollato di aggiungere un idruro scelto tra un idruro metallico chirale oppure un boroidruro a chetoni aciclici è stato largamente usato per la preparazione di alcool secondari otticamente attivi, si
veda per esempio Brown H C ed altri J Ore Chem 52:5406 - 12 (1987)
Γ1 composto non racemo II può alternativamente essere ottenuto dal chetone III sciogliendo in una poltiglia in fermentazione sotto agitazione vigorosa di lievito, acqua ed un carboidrato;
(b) aggiungendo altro carboidrato e lievito per la continuazione della vigorosa fermentazione per formare il composto chiralico desiderato di formula generale II;
(c) continuare detta fermentazione fino a che cessa la formazione del composto di formula generale II e
(d) isolare il composto di formula generale II.
Gli esempi che seguono descrivono la preparazione del chetone III: R1 = 4-clorofenile, R = H, R3 = CH3 dal corrispondente alcool racemo II (Esempio 1), la preparazione del corrispondente alcool II non racemo dal chetone III (Esempio 2) e la preparazione del corrispondente derivato di furo [3,4-c| piridina non racemo I : Rj = 4-clorofenile, R = H, R3 = CH^ dall'alcool II non racemo con il metodo deU'invenzione.
ESEMPIO I
Sintesi del chetone III per ossidazione di 2.2.8-trimetil-S-(-cloro--idrossibenzil)-pirido-f4.3-él- 1.3-diossano
2,16 g (6,7 millimoli) di 2,2,8-trimetil-5-(4-cloro- -idrossibenzil)-piridof4,3-é| -1, 3-diossano sono stati versati in un matraccio di Erlenmeyer e disciolti in ISO mi di acetone. E' stato aggiunto reattivo di Jones (CrO3H2/H2SO4/H2) O a gocce alla soluzione sottoposta ad agitazione fino a che il materiale di partenza era completamente consumato come determinato mediante TLC (cromatografia in strato sottile). L’eccesso di agente ossidante è stato raffreddato rapidamente in isopropanolo. La miscela di reazione è stata versata in acqua ghiacciata ed il solido formato è stato rimosso mediante filtrazione. La miscela di reazione è stata lavata diverse volte con acqua. Il prodotto grezzo è stato disciolto in metanolo e posto da parte per cristallizzare. Due raccolte di cristalli simili a piastre sono state effettuate (1,7 g) essicate e del tutto sotto azoto. Il prodotto finale era omogeneo alla TLC (diclorometano : metanolo, 10:1 in volume, Rf = 0,8) ed HPLC.
ESEMPIO 2
Sintesi di (+) -2.2.8-trimetil-5-(4-cloro--idrossibenzil)-pirido-f4.3-e]- 1.3-diossano
1,1 g (3,5 millimoli) del chetone preparato nell’esempio 1 sono stati versati in un matraccio a fondo rotondo da 50 mi e disciolti in 35 mi di THF secco (tetraidrof urano). II matraccio è stato sigillato con un setto, posto sotto atmosfera di azoto e messo in un bagno di ghiaccio secco/acetone.
[1]-N,B-Enantride®(12 ml, 6,65 millimoli) è stato aggiunto in un’unica porzione e la velocità di riduzione è stata eseguita mediante HPLC (cromatografia liquida ad alta pressione) ai tempi T - 0, T - I ora e T - 2 ore. Tipicamente la maggior parte del chetone veniva ridotta a (+)-2,2,8-trimetil-5(4-cloro — idrossibenzil)-pirido-|4,3-e|- 1 ,3 diossano dopo due ore. La miscela di reazione veniva evaporata a secchezza in roto-vac, il residuo veniva ridisciolto in diclorometano, caricato in testa di una colonna di gel di silice (42 g) ed eluito con diclorometano. La separazione veniva saggiata mediante TLC e si combinavano le frazioni Ni. 131-160. Il solvente veniva allontanato mediante evaporazione rotativa ed il residuo (1,05 g) veniva ridisciolto in 12 mi di etilacetato. In seguito a raffreddamento precipitava un raccolto bianco fioccoso di cristalli e veniva raccolto (0,25 g). Questo campione era omogeneo a TLC (diclorometano : metanolo, 10:1 in volume) ed HPLC e forniva (+)-2,2,8-trimetil-5-(4-cloro--idrossibenzil)-pirido-|4,3-e|-l,3-diossano con elevato arricchimento di enantiomero ( 86%).
ESEMPIO 3
Deprotezione/ciclodeidratazione di (+)-2.2.8-trimetil-5-(4-cIoro--idrossibenzil)-DÌrido-l4.3-el- 1.3-diossano a
(+)-3-(4-clorofeniI)-1.3-diidro-7-idrossi-6-metilfuro f3.4-cl-piridina 317 mg (l millimoli) di (+)-2,2,8-trÌmetil-5-(4-cloro- -idrossibenziI)-pirido--|4,3-e|-l, 3-diossano, preparato come descritto nell'esempio 2, sono stati versati in un matraccio a fondo rotondo da 100 mi e disciolti in 60 mi di benzene. Sono state aggiunte due gocce di acido solforico concentrato, è stato attaccato un adattatore Dean-Stark e la miscela di reazione è stata riportata a ricadere per due ore. La soluzione benzenica (che conte neva materiale di partenza non reagito) è stata versata via dal solido giallo verde che si era formato sul fondo del matraccio. II materiale insolubile veniva disciolto in metanolo, spruzzato su una piastra per TLC di gel di silice da 2000 micron ed eluito con diclorometano:metanolo, 7:1 in volume.
La principale banda visibile ad U.V. che veniva co-eluita con una macchia di (+)-3-(4-clorofenil)-l,3-diidro-7-idrossi-6-metil-furo-|3,4-c|piridina nota veniva tagliata via dalla piastra e si lavava il materiale organico dalla silice con metanolo.
L'allontanamento con metanolo mediante evaporazione rotativa forniva un prodotto solido che si è dimostrato essere (+)-3-(4-clorofenil)-l,3-diidro-7--idrossi-6-metilfuro-|3,4-c|piridina mediante confronto spettroscopico e cromatografico con un campione autentico.
La HPLC di fase chiralica del prodotto isolato dimostrava che si tratta di una miscela di (-) e (+)-3-(4-clorofenil)-l,3-diidro-7-idrossi-6-metÌlfuro-(3,4-c) -piridina in un rapporto che è identico a quello del (+)-2,2,8-trimetil-5-(4-cloro- -idrossibenzil)-pirido-(4,3-é)- 1 ,3-diossano di partenza.
I derivati di furo |3,4-c|piridina ottenuti secondo questa invenzione sono utili nei diversi campi farmaceutici descritti nei brevetti inglesi No. 2.092.586, 20137.618, 2.148.292, 2.149.782, 2.153.824 e 2.166.136. Pertanto questa invenzione riguarda anche composizioni terapeutiche in cui un ingrediente attivo è un enantiomero oppure una miscela di enantiomeri in cui un enantiomero è sostanzialmente predominante.
Le modalità appropriate di somministrazione sono descritte nei brevetti sopra menzionati, ma il dosaggio richiesto è inferiore a causa della maggiore attività dell’enantiomero selezionato oppure della miscela di enantiomeri in cui detto enantiomero è predominante.
PRESENTAZIONE
Il modo di somministrazione preferito è in compresse e capsule. Per le compresse ciascuna dose unitaria contiene da 5 a 100 mg ovvero preferibilmente, da 10 a 25 mg del principio attivo associato con un opportuno veicolo inerte, come amido.
POSOLOGIA
In terapia umana le dosi da usare vanno da 50 a 150 mg/giorno per almeno una settimana e preferibilmente per periodi di tempo più lunghi.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione in forma non racema (cioè come enantiomero singolo oppure come miscela enantiomero in cui predomina un enantiomero) di un composto di formula generale Iin cui R1 rappresenta un gruppo idrocarburico saturo o insaturo a catena diritta avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo eterociclico avente fino a 6 atomi di anello, un gruppo carbomonociclico, un gruppo fenilico, un gruppo fenilalchilico oppure un gruppo fenilalchenilico, ciascuno di detti gruppi essendo eventualmente sostituito da uno o più atomi di alogeno, gruppi trifluorometilici, gruppi alchilici aventi da 1 a 5 atomi di carbonio, gruppi alcossilici aventi da 1 a 5 atomi di carbonio, gruppi alchiltiolici aventi da I a 5 atomi di carbonio, gruppi dialchilamminici in cui ciascuno dei gruppi alchilici contiene da 1 a 5 atomi di carbonio, gruppi dialchilamminoalcossilici in cui ciascuno dei due gruppi alchilici ed il gruppo alcossilico contengono da 1 a 5 atomi di carbonio oppure un gruppo a- oppure β-alcossi-N-pirrolidinilico in cui il gruppo alcossilico contiene da 1 a 5 atomi di carbonio; R2 rappresenta idrogeno oppure un atomo di alogeno e R3 rappresenta un gruppo alchilico od alchenilico a catena diritta 0 ramificata avente fino a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituito da un gruppo ossidrilico, ciano, aminico, oppure aminico sostituito oppure da un gruppo alchilico od alchenilico avente fino a quattro atomi di carbonio; il metodo comprendendo raggiungere un acido forte concentrato ad una soluzione di un composto non racemo di formula generale II II dove R1 R2 ed R3 sono come definiti in questa rivendicazione, in quantità sufficiente a catalizzare una reazione di deprotezione/ciclodeidratazione.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui la soluzione del composto II è una soluzione in un solvente che forma un azeotropo con acqua.
- 3. Metodo secondo la rivendicazione 2 in cui il solvente è benzene, toluene, etilacetato oppure cloroformio.
- 4. Metodo secondo ogni rivendicazione precedente in cui l'acido forte è acido cloridrico, acido solforico, acido perclorico oppure acido trifluoroacetico.
- 5. Metodo secondo ogni rivendicazione precedente in cui il composto II viene purificato mediante cristallizzazione da un alcool o da etilacetato prima della dissoluzione.
- 6. Metodo secondo ogni rivendicazione precedente comprendente inoltre il ricupero del composto I dalla miscela di reazione.
- 7. Metodo secondo la rivendicazione 6 in cui il composto I viene ricuperato mediante decantazione della soluzione in eccesso, contenente tutto il composto II non reagito, da un residuo prodotto dalla reazione di ciclodeidratazione, dissoluzione del residuo in un alcool per produrre una miscela, determinazione di quale parte della miscela di alcool è il composto (I) ed isolamento dello stesso dalla miscela di alcool.
- 8. Metodo secondo ogni rivendicazione precedente^ in cui la soluzione del composto non recemo II viene preparata mediante: dissoluzione della forma racema del composto II in un solvente organico per formare una soluzione; aggiunta a gocce di un agente ossidante alla detta soluzione in quantità sufficiente a reagire completamente con il racemo del composto II; raffreddamento rapido dell'agente ossidante in eccesso con un alcool; raffreddamento del liquido per precipitare un composto solido; dissoluzione del composto solido in tetraidrof urano per formare una miscela; aggiunta alla miscela di un agente riducente chiralico per ridurre il composto solido al composto non racemo desiderato (II); e isolamento del composto non racemo II e sua dissoluzione in un solvente.
- 9. Metodo secondo la rivendicazione 8, in cui il solvente organico è acetone, l'agente ossidante è reattivo di Jones, l'alcool è isopropanolo e l'agente riduttore chiralico è addotto di litio idruro (9-BBN-nopolbenzilico) etere.
- 10. Metodo secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui la soluzione del composto non racemo II viene preparata disciogliendo un composto di formula III: III in cui R1, R2 ed sono come definiti nella rivendicazione 1 in una poltiglia in fermentazione e sottoposta a vigorosa agitazione, di lievito, acqua ed un carboidrato; aggiunta di carboidrato addizionale e lievito per continuare la fermentazione vigorosa allo scopo di formare il composto non racemo desiderato (II); continuare detta fermentazione fino a quando cessa la formazione di composto non racemo (II); e isolamento del composto non racemo II e sua dissoluzione in un solvente.
- 11. Composizione farmaceutica comprendente un composto non racemo di formula generale I preparato secondo ogni rivendicazione precedente in mescolanza con un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabile.
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