JP2702325B2 - 顆粒状カルシウム組成物及びそれからなる錠剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な顆粒状カルシウム
組成物及びそれを含んでなる錠剤に関する。

【０００２】更に詳しくは本発明は口中で咀嚼される際
に感触の改善された、カルシウム補給に用いることので
きる、顆粒状カルシウム組成物及びそれを含んでなる錠
剤に関する。

【０００３】

【従来の技術】虚弱体質、腺病質の骨歯の発育促進や妊
娠授乳婦の骨歯の脆弱防止のためにカルシウム補給用と
してカルシウム含有化合物が経口投与されている。それ
らのカルシウム含有化合物としては無水リン酸水素カル
シウム、リン酸水素カルシウム２水塩リン酸２水素カル
シウム１水塩、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グル
クロン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、Ｌ−
アスパラギン酸カルシウム等があげられる。

【０００４】これらの化合物は通常他の賦形剤、色素、
香料等とともに錠剤あるいは顆粒、粉末等に成型されて
いるが、服用の対象者が小児、婦人、あるいは高年者で
あることが多く、コンプライアンスを高めるためには服
用しやすい剤形であることが重要である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかるに、無水リン酸
水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水塩、リン酸
２水素カルシウム１水塩、炭酸カルシウム、乳酸カルシ
ウム、グルクロン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシ
ウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム等は何れも通常の
粒径（通常錠剤や顆粒剤等に成型されるために必要な範
囲の粒径の粒子）、具体的には８０重量％が３７μｍ以
上の粒径の粒子では咀嚼時に口内で微小に崩壊しきれ
ず、その結果として粉っぽいとか、ザラザラするという
感触が残り、服用感が十分とはいえなかった。そこで、
この課題を解決するためにいくつかの工夫がなされてき
た。

【０００６】第一は、これらカルシウム化合物の粒径は
８０重量％が３７μｍ以上２００μｍ未満の範囲におい
たままで、すなわちこれらカルシウム化合物自体には手
を加えずに、他の溶解性の高い成分、例えばマンニトー
ル等の糖類で希釈して錠剤あるいは顆粒に成型する方法
である。これによってカルシウム組成物の“粉っぽさ”
は糖類等でうすめられ改善はされたが、当然一定カルシ
ウム量に対する賦形剤の量が増加し、錠剤の大型化又は
錠剤の個数増加あるいは顆粒等の全体量増加は避けられ
なかった。

【０００７】第二は、これらカルシウム化合物の粒径を
小さくする方法である。通常製剤に使用される８０重量
％が３７μｍ以上２００μｍ未満の範囲にあるこれらカ
ルシウム化合物の粉体を粉砕機等にかけて、９０重量％
が３７μｍ未満の範囲に入るように粉砕すれば、“粉っ
ぽさ”はほとんど解決された。しかし、このような微粉
化により、これらカルシウム化合物の流動性、結合性は
低下し、例えば錠剤に成型することはできても硬度が低
く、容易に欠けやすい機械的強度の低い錠剤となった。

【０００８】従って、錠剤の大型化、錠剤の個数増加、
あるいは顆粒の量の増加と、成型性の劣化を同時に解決
できる方法が求められている。すなわち、製剤の一投与
単位（例えば１錠、あるいは１包）でのカルシウム化合
物の重量％を比較的高く保ったままでの咀嚼時の感触を
改善する方法が求められている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら従
来技術の問題点について鋭意研究した結果、驚くべきこ
とに、ある種のカルシウム化合物と、このカルシウム化
合物に対して１〜１５重量％のポリビニルピロリドンと
からなる顆粒状組成物で、かつ該顆粒状組成物の平均粒
径を一定範囲とした場合にのみ速やかな崩壊が認めら
れ、その結果咀嚼時の口中の感触が良好であることを知
見した。

【００１０】しかして、本発明は、無水リン酸水素カル
シウム、リン酸水素カルシウム２水塩、リン酸２水素カ
ルシウム１水塩、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グ
ルクロン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、Ｌ
−アスパラギン酸カルシウムからなる群から選ばれた一
種又は二種以上のカルシウム化合物と該カルシウム化合
物に対して１〜１５重量％のポリビニルピロリドンとか
らなる顆粒状組成物であって、該顆粒状カルシウム組成
物の６０重量％以上が３７μｍ以上の粒径をもつ顆粒状
カルシウム組成物、及び該顆粒状カルシウム組成物から
なる錠剤である。

【００１１】本発明においては無水リン酸水素カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム２水塩、リン酸２水素カルシ
ウム１水塩、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルク
ロン酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、グ
リセロリン酸カルシウムからなる群から選ばれる一種又
は二種以上をカルシウム化合物として用いる。これらの
中でも無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、乳
酸カルシウムが好ましく、なかでも無水リン酸水素カル
シウムが特に好適である。

【００１２】本発明のポリビニルピロリドンとは、通常
医薬品製剤に結合剤として用いられるものをいい、例え
ば、その平均分子量が１０，０００〜１，２００，００
０であるものを挙げることができる。

【００１３】かかるポリビニルピロリドンの量は、上記
のカルシウム化合物に対して１〜１５重量％である。１
重量％未満では結合力が弱く造粒できず、また１５重量
％を越えると巨大塊が生じ適当な顆粒を得られにくい。
なかでもポリビニルピロリドンの量としては３〜１０重
量％が好ましい。

【００１４】本発明の顆粒状組成物は上記カルシウム化
合物とポリビニルピロリドンとからなる顆粒状カルシウ
ム組成物であるが、この顆粒状カルシウム組成物は例え
ば以下のようにして造粒することができる。

【００１５】本発明に使用される上記のカルシウム化合
物は造粒される前にその８０重量％以上が３７μｍ未満
の粒径をもつように微粉化するのが望ましい。微粉化は
通常の粉砕機、例えばハンマーミルで粉砕すればよい。
次いで微粉化されたカルシウム化合物はポリビニルピロ
リドンと均一に混合される。この場合のポリビニルピロ
リドンの粒度は全体の９０重量％以上が２５０μｍ未満
の粒度分布にあるようなものであるのが望ましい。

【００１６】混合機としては、後記の造粒工程と同一装
置で行うのが収率の点から好適であり、流動層造粒乾燥
機あるいは高速混合撹拌造粒機が通常使用される。これ
らの装置内で均一に混合撹拌されたカルシウム化合物と
ポリビニルピロリドンとの混合物に水を噴霧し、顆粒状
組成物に造粒される。これらは通常均一に混合されたカ
ルシウム化合物とポリビニルピロリドンとの混合物を装
置内にとりその約１０重量％の水を２０ml／分の速度で
噴霧し、全量を噴霧した後、装置内排気温度が４０℃を
超えるまで造粒物を乾燥する、という条件で行なわれ
る。次いで得られた顆粒状組成物を目開き３５０μｍの
篩で篩過したのちに、電磁式ミクロ型篩振とう機（筒井
理化学器械（株）製）で粒度分布を測定するとき、その
６０％以上が、３７μｍ以上の粒径をもつ顆粒状カルシ
ウム組成物を得る。

【００１７】こうして本発明により提供された顆粒状カ
ルシウム組成物は、そのままの形態で、咀嚼前の粉っぽ
さ、硬さが改善されたカルシウム化合物の顆粒状製剤
（顆粒剤）として提供される。この場合、顆粒剤の矯味
矯臭のために若干量の着香料、矯味料を添加されてもよ
い。

【００１８】また本発明においては、このようにして提
供された顆粒状カルシウム組成物を、崩壊剤、滑沢剤、
着香料、矯味剤等とともに打錠して錠剤とすることも本
発明の態様に含まれる。この場合、顆粒状カルシウム組
成物以外の成分ができるだけ少い方が好適であり、通常
４０％以下、より好ましくは３０％以下である。

【００１９】又、錠剤として機械的強度を保つために、
通常硬度４．０kg以上の錠剤として成型されるのが好ま
しい。

【００２０】かくして、本発明により、カルシウム化合
物の含量が多く、機械的強度の十分で、かつ咀嚼時に粉
っぽさ、硬さ等を感じない、つまり口中の感触が改善さ
れたカルシウム化合物の顆粒剤、錠剤が提供され、カル
シウムの補給剤としてコンプライアンスの向上が期待さ
れることから医療に大きく貢献することが可能となる。

【００２１】

【実施例】以下に、実施例により本発明を更に詳しく説
明するが、本発明がこれらにより限定されるものではな
い。

【００２２】

【実施例１，比較例１〜６】微粉末無水リン酸水素カシ
ルウム（協和化学工業製標準品：粒度分布３７μｍ以上
１６．３％、３７μｍ未満８３．７％）６６５ｇとポリ
ビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製，Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
Ｋ−３０）３５ｇとをとり、流動層造粒機にいれ空気流
で均一に混合した。次いで、この均一混合物に対して約
１０重量％の水を２０ml／分の速度で噴霧しながら造粒
した後、更に装置内排気温度が４０℃を超えるまで乾燥
して本発明の顆粒状無水リン酸水素カルシウムを得た
（実施例１）。得られた顆粒の粒度分布は３７μｍ以上
６８．５％、３７μｍ未満３１．５％であった。

【００２３】同時に比較のため表１に記載した各種の結
合剤をとり実施例１と同様に造粒して顆粒を得た（比較
例１〜６）。なお、比較例１は市販品（リカミット（登
録商標）Ｕ−１００、協和化学工業（株）製）を用い
た。

【００２４】これら実施例１及び比較例１〜６につい
て、得られた顆粒の粒度分布とボランティア２０人によ
り咀嚼時の感触を試験した結果を表１に記載した。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１より、結合剤にポリビニルピロリドン
を使用すると粉っぽさを感じない感触のすぐれた顆粒が
得られたが、その他の通常よく使用される結合剤では顆
粒が得られないか、得られても粉っぽさを感じる感触の
劣った顆粒しか得られなかったことがわかる。

【００２７】

【実施例２〜４，比較例７〜１０】実施例１と同様に微
粉末無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製 標準
品）をとり、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製，Ｋ
ｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ−３０）の量を表２に記載した如く
変えて、実施例１と同様の方法で造粒した（実施例２〜
４，比較例７〜１０）。得られた顆粒の粒度分布とボラ
ンティア２０人により咀嚼時の感触を試験した結果を表
２に記載した。

【００２８】

【表２】

【００２９】表２より、ポリビニルピロリドン量が１〜
１５重量％の場合に高感触の顆粒を製造できるが、１重
量％未満では造粒できず、１５重量％を越える場合は巨
大塊が生じ適当な顆粒が得られないことがわかる。

【００３０】

【実施例５】実施例１で製造した顆粒を用いて次のよう
な方法で錠剤を製造した（実施例５）。 顆粒状無水リン酸水素カルシウム ７２．０％ Ｄ−ソルビトール １０．０％ Ｄ−マンニトール １６．８％ 香料 ０．２％ ステアリン酸マグネシウム １．０％

【００３１】上記処方にて直径１０mmの臼杵で重量５０
０mgの錠剤をエルウェカ単発打錠機にて製造した。得ら
れた錠剤の平均硬度（ｎ＝２０）は５．２kgであった。

【００３２】次いで、この錠剤を咀嚼した時の感触をボ
ランティア２０人について調べその結果を表３に示し
た。

【００３３】比較のため、ポリビニルピロリドンのかわ
りにポリアクリル酸ナトリウムを結合剤として用いた市
販品（比較例１）を用いて上と同様の方法で錠剤に成型
した（比較例１１）。この錠剤の平均硬度は５．０kgで
あった。この錠剤についても上と同様に咀嚼時の感触を
ボランティア２０人について調べその結果を表３に示し
た。

【００３４】

【表３】

【００３５】表３により、本発明の錠剤の咀嚼前の感触
が著しく改善されているのがわかる。

【００３６】

【実施例６】実施例１で製造した顆粒に１重量％のステ
アリン酸マグネシウムを混合した後、直径１０mmの臼機
で重量５００mgの錠剤をエルウェカ単発打錠機により製
造した。

【００３７】この錠剤を咀嚼した時の感触をボランティ
ア２０人について調べた所、一人も粉っぽい等の感触の
悪さを訴えなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 33/10 33/10 47/32 47/32 Ｂ Ｚ

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カ
   ルシウム２水塩、リン酸２水素カルシウム１水塩、炭酸
   カルシウム、乳酸カルシウム、グルクロン酸カルシウ
   ム、グリセロリン酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸カ
   ルシウムからなる群から選ばれた一種又は二種以上のカ
   ルシウム化合物と該カルシウム化合物に対して１〜１５
   重量％のポリビニルピロリドンとからなる顆粒状カルシ
   ウム組成物であって、該顆粒状カルシウム組成物の６０
   重量％以上が３７μｍ以上の粒径をもつ顆粒状カルシウ
   ム組成物。
2. 【請求項２】請求項１記載の顆粒状カルシウム組成物か
   らなる錠剤。
3. 【請求項３】請求項２の錠剤において、該顆粒状カルシ
   ウム組成物が該錠剤の６０重量％以上含まれてなる錠
   剤。