JP2519205B2

JP2519205B2 - 全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオ−ル誘導体

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Publication number: JP2519205B2
Application number: JP61018272A
Authority: JP
Inventors: ヴアルター・シユナイダー; イージドール・エルニ; ハンス・カスパル・ヘーゲチユヴアイラー
Original assignee: RABO HOSUMAN AG
Current assignee: RABO HOSUMAN AG
Priority date: 1985-02-02
Filing date: 1986-01-31
Publication date: 1996-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: US4794197A; AU589156B2; IN166368B; ES551485A0; AR242177A1; KR900006133B1; PT81955A; PT81955B; JPS61210058A; CA1289963C; EP0190676B1; ES8704446A1; AU5285986A; EP0190676A1; DE3662520D1; ATE41654T1; DE3503614C2; KR860006432A; DE3503614A1; GR860301B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,
4,6−シクロヘキサントリオール誘導体（シス−1,3,5−
トリアミノ−1,3,5−トリデオキシ−イノシトールとも
称する）、それらの製造方法、これらの誘導体および／
または既知の親物質（parent substance）である全−シ
ス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサントリオ
ールを含有する製剤、およびこれらの誘導体のおよび親
物質の、動物そして特に人体における過度に高い鉄分レ
ベルの症例に対し治療的に用いられる医薬の調製のため
の使用に関する。本発明はまた、前述の誘導体（配位
子）を他の望ましくない鉄沈着物の溶解に用いることに
関する。更に、本発明は、前述の配位子を他の金属イオ
ンに対し、特にイオン選択的電極におけるイオン担体と
して（「Ion-selective electrodes」,Cambridge Unive
rsity Press,Cambridge,（1983）参照）、または治療ま
たは診断用途に（Inorganic Chemistry in Biology and
Medicine,ACS Symposium Series 140,American Chemic
al Society,Washington,D.C.（1980）121〜140、91〜10
1および103〜119頁参照）使用することに関する。

鉄は生物系に広く分布しそして重要な生化学反応に関
与している。健康成人の体は約4gの鉄を含有している。
この量の半分以上（約2.6g）はヘモグロビンおよび赤血
球に存在している。ヒトの場合に様々な鉄代謝異常が生
じる。鉄分不足は比較的よくあることではあるが、重大
な不健康状態を招くことはまれである。鉄分レベル過剰
はそれ以上にまれにしかみられないが健康に対するその
影響は一段と深刻である。生体は（皮膚や腸壁から死細
胞をというように）細胞を脱落させることにより、また
失血により鉄分を除去し得るにすぎない。生物系内に吸
収された過剰量の鉄分は当初は特別な貯留部（depot）
に貯蔵され得るが、それらの容量を超えると鉄分は中毒
作用を有し始める。その結果生じる病理的状態は血色症
（haemchromatosis）またはヘモシデリン沈着症（haemo
siderosis）として知られている。その原因は例えば中
年以後（約40才以後）における過剰再吸収の形の鉄吸収
調節異常などである可能性がある。それは例えば、やは
り過剰鉄分レベルを招く頻繁な輸血によつてのみ従来よ
り治療されうるある種の血液病に罹患した患者にも生じ
うる。このような病気の一例はβ−地中海貧血である
（Inorganic Chemistry in Biology and Medicine,ACS
Symposium Series 140,American Chemical Society,Was
hington,D.C.（1980）,251〜261頁参照）。その場合、
連続的に供給される鉄分は各種臓器に不溶性水酸化鉄
（III）（または鉄水酸化物、鉄酸化物、銹（rust））
として沈着する。このような鉄水酸化物の沈着物は20〜
25才という年令においてさえ早死にを招くことがある。

これらの鉄水酸化物の沈着は鉄分を生体から可溶性の
形で除去することのできる錯体形成物質（配位子）を投
与することにより遅延させることができる。この目的の
ために30−アミノ−3,14,25−トリヒドロキシ−3,9,14,
20,25−ペンタアザ−2,10,13,21,24−トリアコンタン−
ペンタオン−メタンスルホネート（Deferoxamine）を投
与することが知られている（FR694MおよびInorganic Ch
emistry in Biology and Medicine,ACS Symposium Seri
es 140,American Chemical Society,Washington,D.C.
（1980）,279〜312頁参照）。

しかしながらこれには次のような欠点がある：既存の
沈着物が同時に溶解する可能性がある；薬物を非経腸的
に投与しなければならない；生体内半減期が極めて短
く、従つて連続注射が必要である；化合物を極めて得に
くい；持続投与後に重大な副作用の兆候がある（視力障
害）。

従つて本発明の目的は、可及的に次の条件を満たすべ
き配位子を見出すことにある。すなわち、 1.副作用を最小にとどめ、また生理学的媒質中で十分安
定な錯体を形成して鉄水酸化物の沈殿を妨げるためにFe
（III）に対する選択性が高いこと。

2.鉄水酸化物を十分迅速に溶解しうること。

3.配位子および錯体の毒性が低いこと。

4.排出を起こさせるのに十分な遅さで配位子および錯体
が分解すること。

5.経口投与が可能であること。

条件１を満たすための一般基準は最近の文献にやや詳
細に論じられている（Inorganic Chemistry in Biology
and Medicine,ACS Symposium Series 140,American Ch
emical Society,Washington,D.C.（1980）,279〜312頁
参照）。今般、後で定義されるシクロヘキサン誘導体が
条件１および２の両者を至適に、そして条件３〜５を高
度に満たすことを見出した。それらは錯体形成による鉄
およびその他の金属を溶解させるのに、そして特にそれ
らを人体および動物体から除去するのに極めて適してい
る。

次の要素が良好な錯体形成に決定的である：ａ）鉄の至適なO₆‐配位が官能基により置換された２
個または１個の配位子により達成されるようにシクロヘ
キサン環上の酸素原子が全てアキシヤル（全−アキシヤ
ル）位にあること。その全−アキシヤル位は３個のアン
モニウム基（アルキル化またはプロトン化されている）
によつてもたらされる。

ｂ）中性領域でプロトン化され、または四級化された
シクロヘキサン環上の窒素原子の正荷電により通常の脂
肪族アルコールに比べ約8pK単位だけ水酸基が酸性化さ
れていること。

これらの２条件が満たされないこと、三価またはより
多価のアルコールは中性領域で安定な鉄との錯体を与え
ない。

従つて本発明は特許請求の範囲に定義された新規化合
物に関する。

化学者に周知の如く、これらの化合物は、立体的理由
から可能である置換分組合せを有するのみである。

これら新規化合物の親物質である全−シス−1,3,5−
トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサントリオールは既知
である。1,3,5−トリアミノフロログルシノール（２）
の水素添加によるこの化合物の合成は繰返し記載されて
いる（G.Quadbeck,E.Rhm,Chem.Ber.89,1645〜1648（1
956）;F.W.Lichtenthaler,H.Leinert,Chem.Ber.99,903
〜907（1966）;G.Bracher,Diploma Work ETH Zrich
（1973）参照）。これら著者はまず不安定で爆発性のあ
るトリニトロソフロログルシノールを製造し、次いでそ
れを発煙硝酸で酸化してトリニトロソフロログルシノー
ルとした。この反応は、グラム単位の量で行いうるに過
ぎず、従つて大規模に用いるには不向きである。フロロ
グルシノールの直接ニトロ化は極く最近公表されたに過
ぎない（A.A.DeFusco,A.T.Nielson,R.L.Atkins,org.Pre
p.Proceed.Int.14,393〜424（1982）参照）。これは微
妙で不安定な反応である。しかしながら、この親化合物
の薬学的用途または応用は未だ開示されたことはない。
前述の既知の製造方法は、前掲のとおり極めて満足のい
かないものであるところ、この化合物およびその誘導体
の新規にしてかつ改良された、そして簡便な製造方法を
見出すことが本発明の一目的である。従つて本発明は、
特許請求の範囲に定義された製造方法にも関する。

本発明による新規化合物はその毒性が比較的低く、ま
た静脈内投与および場合によつては経口投与も可能であ
る。これまで薬学的物質として推奨されたことのない本
発明の新規化合物の前述の既知の親化合物もその毒性が
比較的低くまた錯体形成により、鉄を溶解させるのにも
有効である。

従つて、本発明は、活性成分として全−シス−1,3,5
−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサントリオールまた
は特許請求の範囲に記載の式Ｉ〜VIに相当する化合物を
所望により通常の薬学的希釈剤、添加剤または賦形剤と
共に含有する薬学的製剤に関する。

50×６×6nmの寸法のβ−FeO（OH）粒子は、一般式Ｉ
（式中R₁＝R₂＝R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝CH₃）に相当する本発
明化合物により、既知化合物のデフエロキサミン（defe
roxamine）よりも５倍の速さで溶解されうることが実験
的に示された。

本発明に用いられる化合物は、各々、体重1kgあたり
活性成分を１〜50mg含有する投与量で投与するのが適切
である。慢性解毒には１〜10mg/kgで十分であり、また
急性解毒には50mg/kg以下を投与しうる。

製剤は、１日あたり（または１週間あたり）１〜３回
投与すべきである。

前記化合物は必要に応じ、常法により適当な薬学的組
成物とすることができる。

1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサントリオー
ル類は、その窒素および酸素原子の位置に関し10種類の
異なるジアステレオマー型として存在しうる。本発明に
おいて重要なのは、特許請求の範囲に記載の式で示され
るいわゆる全−シス−1,3,5−トリアミノ−または−ト
リアルキルアミノ−2,4,6−シクロヘキサントリオール
である。これは、次のような簡略形で表現されうる。

本発明によれば、目的の全−シス−1,3,5−トリアミ
ノ−2,4,6−シクロヘキサントリオール類は、次の反応
スキームに従つて製造することができ、それによつて従
来の合成方法の欠点を除くことができる。

すなわち本発明は、Hellerの方法（Berichte 45,421
（1912）参照）によつて無水酢酸によりフロログルシノ
ール（５）を実質的に定量的にそのトリアセテート
（９）に転化することよりなる製造方法に関する。化合
物をこのように保護しておくと、NietzkiおよびMollの
方法（Berichte 26,2185〜2187（1893）参照）により発
煙硝酸中でのニトロ化過程を安全に行うことができる。
得られる中程度に水溶性の三カリウム塩は例えば難溶性
バリウム塩として沈殿させた後純粋な形で容易に得るこ
とができる。次いで化学量論量の酸例えば硫酸を添加す
ると、目的のトリニトロフロログルシノール（４）が遊
離する。

次にトリニトロフロログルシノールを水素添加する。
このように、従来は酸素に極めて鋭敏なトリアミノフロ
ログルシノールの単離が必要であつたが今般、純度また
は収率の低下を全く伴うことなくこれを不必要とするこ
とができる。遊離フエノール（４）に代えて、そのモノ
−アルカリ金属塩、特にアリウム塩を用いてもよい。

水素添加過程は、乱流を生じるのに十分な程度に激し
く撹拌しながら行われる。得られる様様なポリヒドロキ
シ−ポリアミノ−シクロヘキサン類の混合物から、例え
ば水−メタノールから再結晶を繰返すことにより目的の
全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサン
トリオールを塩、例えば硫酸塩（10a）の形で単離する
ことができる。

最初に得られたサルフエート（10a）から各種の塩、
例えばトリクロライド（10b）またはトリホルメート（1
0c）または遊離塩基（１）などを例えば陰イオン交換樹
脂を用いたイオン交換により製造することもできる。あ
るいはまた、そのサルフエート（10a）を水酸化バリウ
ムと化学量論的に反応させても（１）が得られる。

Ｎ−アルキル化およびＮ−アシル化化合物は、遊離ア
ミンのまたはその塩のアルキル化またはアシル化により
得ることができる。アミン類のアルキル化またはアシル
化に適した通常の物質を用いてもよい。

適当なアルキル化剤としては例えば１〜18個の炭素原
子を有するハロゲン化（例えば臭化および沃化）アルキ
ル（例えば沃化または臭化メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、およびt
ert−ブチル）が挙げられる。付加または縮合によるア
ルキル化に用いうるオレフインおよびアルコールとして
は例えば１〜18個の炭素原子を有するオレフイン（例え
ばニトリル基などの活性化置換分を含むもの、例えばア
クリロニトリル）、および１〜18個の炭素原子を有する
アルコール（例えばニトリル基などの活性化置換分を含
むもの、例えばグリコール酸ニトリル）が挙げられる。
１〜18個の炭素原子を含むアルデヒドおよびケトンを用
いた還元アルキル化を行うこともできる。

アシル化剤としては例えば、アルキル部分に１〜18個
の炭素原子を含むアルカン酸の反応性誘導体、例えば酸
ハライド、特に酸クロライド、酸無水物およびエステル
が挙げられる。具体例としては、アセチルクロライド、
プロピオニルクロライド、カプリル酸クロライドおよび
コハク酸無水物が挙げられる。

それらアルキル化剤およびアシル化剤は１個またはそ
れ以上の同じかまたは異なる官能基またはそれらの前駆
体、特に金属陽イオン特に鉄（III）に対し配位されう
るものによつて置換されていてもよい。このような官能
基は、特に使用アルキル化またはアシル化条件に影響さ
れたり、あるいは反応に参画してしまう危険がある場合
には、マスクされた形で存在してもよい。

かかる置換分の例としては次のものが挙げられる：水
酸基、カルボキシル基（およびそれらの誘導体、例えば
塩、アミドおよびエステル、およびそれらの前駆体とし
てのニトリル基）、−CON（OH）Ｒ（式中Ｒは１〜６
個、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）、−OPO₃Hおよびその塩およびエステル、−PO₃Hお
よびその塩およびエステル、−SR（式中Ｒは−CON（O
H）Ｒにおけるのと同じ意味を有する）、−CNおよびおよび／またはそれらの塩類。

一般式IIIに相当するジエーテル誘導体を製造するた
めに、全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−トリヒド
ロキシ−シクロヘキサノン化合物をそれらの四級化され
た誘導体（例えば式IIのもの）の形で、相当する二官能
性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキレン、例えば
ハロゲン化（例えば臭化または沃化）メチレンまたはエ
チレンと反応させてもよい。この反応は強塩基例えばア
ルコラート例えばアルカリ金属および／またはアルカリ
土類金属メトキサイドまたはエトキサイドの存在下に相
当するアルコールを溶媒として行うのが好ましい。

一般式IVに相当するジアミン誘導体の製造は、一般式
Ｉに相当する全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−ト
リヒドロキシシクロヘキサン誘導体を二官能性アルキル
剤、例えば、４〜８個のメチレン基を有するハロゲン化
アルキルでアルキル化することにより行われる。式Ｉの
アミンを用いる代わりに、その２分子と鉄（III）また
はクロム（III）との錯体を出発物質として用いてもよ
い。

短鎖アルキル基特にメチル基を有するアルキル化剤を
用いる場合には、遊離アミンまたはそれらの塩のアルキ
ル化により一般に第２級アミンが生じる。このアルキル
化は四級化の段階まで続けることもできる。より長鎖の
第２級または第３級アルキル基の導入のために、また崇
高の置換分を有するアルキル基の導入のために、アルキ
ル化剤を用いる場合には、相当する１級アミン誘導体が
一般に得られる。

トリス−（ジアルキルアミノ）化合物（11）の製造に
は、アルデヒドおよびケトンによる還元アルキル化が特
に適している。トリス−（ジアルキルアミノ）化合物
（11）は、例えば塩10（例えばサルフエート、トリクロ
ライドまたはトリホルメート）をアルキル化することに
より製造してもよい。例えば次のアルキル化方法を用い
てもよい：ａ） Leuckart-Wallachによるアルデヒドまたはケトン
（例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピ
オンアルデヒド、アセトンなど）および蟻酸を用いた還
元アルキル化。目的とするアミン（12）は、例えばアル
コール（例えばメタノール）から再結晶を繰返すことに
より50％までの収率で塩酸塩として単離することもでき
る。

ｂ）水性アルデヒドまたはケトン溶液（例えば、ホル
ムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒ
ドまたはアセトン溶液）および白金／水素を還元剤とし
て用いる還元アルキル化。この反応は専ら、目的とする
立体異性体（11）を高収率で生じる。例えば全−シス−
1,3,5−トリス−（ジメチルアミノ）−2,4,6−シクロヘ
キサントリオールがあらゆる場合に塩酸塩（12a）また
はサルフエート（12b）として単離された。遊離トリア
ミン（11）はOHとのイオン交換により１水和物の形で得
ることができた。この形では、多くの有機溶媒への溶解
度はわずかに過ぎない。ヘキサン中で還流下に沸騰させ
ると、おそらく特別な構造上の特性（水素橋）のため
に、すべての通常の溶媒に易溶性の無水生成物が得られ
る。

得られたアルキル化生成物はアルキル化により四級化
してもよい。例えばハロゲン化アルキル例えばハロゲン
化（例えば沃化、臭化および塩化）メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルまたはブチルと反応させると、次
の反応スキームにより相当するモノ−、ジ−およびトリ
−四級生成物が生成する。

例えば、全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアミ
ノ）−2,4,6−シクロヘキサントリオール（11）は四級
化剤としての沃化メチルとの反応によりジ−およびトリ
四級生成物（18）および（19a）に転化することができ
た。モノ四級化合物（17）も単離することができた。

トリ四級ヨーダイド（19a）は例えば、（17）および
（18）の弱アルカリ性水性溶液から再結晶することによ
り沈殿混合物から分離することができる。

トリ四級化は例えば、過剰のブロモヒドリンまたはエ
ポキシド（例えばブロモエタノールまたはエチレンオキ
サイド）を用いて全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチ
ルアミノ）−2,4,6−シクロヘキサントリオールのアル
カリ性水性溶液中で行うこともできる。この反応のpHは
アルカリの添加により約10に調整するのが好ましい。

本発明の化合物、特にR₁〜R₆またはR₇〜R₉が−CO−ア
ルキルを表わすものは、F.W.LichtenthalerおよびH.Lei
nertの方法（Chem.Ber.99,903〜907（1966）、そこには
一般式ＩでR₁＝R₃＝R₅＝−COCH₃およびR₂＝R₄＝R₆＝Ｈ
にあたる化合物が記載されている）により製造すること
もできる。

本発明化合物の薬学的に適切な塩としては、有機酸と
で形成される塩類（例えばアセテート、マレエート、タ
ータレート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネー
ト、ホルメートまたはトルエンスルホネート）または無
機酸とで形成される塩類（例えばクロライド、ブロマイ
ド、サルフエートまたはホスフエート）が挙げられる。

１またはそれ以上の本発明化合物を含む本発明の薬学
的組成物は例えば固体または液体であつてよく、また人
間または動物の医療に通常用いられる種類の薬学的剤形
として、例えば単純または被覆錠剤、ゲルカプセルを含
むカプセル、顆粒、坐剤および注射に適した製剤として
提供してもよい。それらは常法により製造される。（単
一または複数の）活性成分は、かかる薬学的組成物に常
用される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、タクト
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココア
油、水性または非水性担体、動物油または植物性脂肪物
質、パラフイン誘導体、グリコール、各種湿潤化剤、分
散剤または乳化剤および保存剤などを用いて導入しても
よい。

特許請求の範囲第１項記載の化合物および／または全
−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサント
リオールを前述のとおり用いることのできる金属イオン
例としてはアルカリ土類イオン、特にマグネシウムのほ
かカルシウム、ストロンチウムおよびバリウムが挙げら
れる。その他の例としては、希土類イオン、特にガドリ
ニウムのイオンが挙げられる。もう一つのイオン群はア
ルミニウム、ガリウム、インジウムおよびテクネチウム
イオンである。本発明により用いられる配位子は、これ
ら金属と特に容易に結合して著しく安定な、および／ま
たは著しく容易に可溶性の錯体化合物を形成する。同時
に、前述の金属は前述の応用分野において極めて重要で
ある。

一般式Ｖのジアミノ誘導体および一般式VIのその第４
級誘導体は一般式Ｉの全−シス−1,3,5−トリアミノ−
2,4,6−トリヒドロキシシクロヘキサン誘導体から出発
して製造することができる。原則として脱アミノ化反応
が行なわれ、その際例えば第１級アミノ基は対応するジ
アゾニウムイオンを形成することで除かれる。一般的に
Ward Pigmanの「Carbohydrates」（ニユーヨークアカデ
ミツク出版社1972年刊行）第1A巻562頁の方法を用いる
ことが可能である。例えば対応する1,3,5−トリアミノ
誘導体についてこれにアミノ基への保護基を挿入し、ヒ
ドロキシル基をアシル化し、アミノ基の保護基を消去
し、亜硝酸を用いる反応でジアゾニウムイオンを経由し
て脱アミノし、更にｏ−アシル基を加水分解する方法に
より、上記トリアミノ誘導体の第１級アミノ基を除去す
ることが可能である。ヒドロキシル基の保護によつて脱
アミノ化反応の収率が向上する。一般式VIの第４級化さ
れた生成物は一般式Ｉの誘導体について先に述べたよう
に一般式Ｖの誘導体を第４級化することによつて得るこ
とができる。

実施例１全−シス−1,3,5−トリス（ジメチルアミノ）−シクロ
ヘキサントリオールの合成Ａ）出発物質の製造遊離物： −フロログルシノール、Fluka puriss.,無水。

乾燥庫中100℃で12時間乾燥。

−酢酸ナトリウム、無水。

乾燥庫中160℃で12時間乾燥。

磁気攪拌器およびジムロー（Dimroth）還流冷却器を備
えた3l容量の丸底フラスコ中で、300g（2.85モル）のフ
ロログルシノールおよび300g（3.66モル）の酢酸ナトリ
ウムを1.7l（18モル）の無水酢酸に懸濁する。その懸濁
液をシリコーン油浴中で130℃に加熱する。その懸濁液
をこの温度で２時間攪拌し次いで放冷する。白色ペース
トに固化した内容物を10kgの氷上に注ぐ。次にその懸濁
液をガラス棒で数回激しく攪拌しそして最後に吸引過
する。固体生成物を5l容量のガラスビーカー内の2lの水
に懸濁させ、それをガラス棒で十分攪拌し、次いで吸引
過器を通すことにより２回にわたり十分洗浄する。

粗製生成物を2lの沸騰エタノールに溶解し、それを少
くとも12時間０℃に放置し次いでそれを吸引過器に通
すことにより２回再結晶する。精製物を室温および0.01
Torrで１日放置乾燥する。収量は570g（2.26モル＝95
％）を超える。その母液から更なる量の生成物を得るこ
とができる。この方法により得られるフロログルシノー
ルアセテートは106℃で融解する（文献記載値:105〜106
℃）。

防護スクリーンの背後の砂浴内で１ガラスビーカー
に磁気攪拌器、温度計および冷却浴を備える。次に400m
l（600g、9.5モル）の発煙硝酸（発煙硝酸100％、密度
約1.52）をこのビーカー内で氷と塩の寒剤を用いて０℃
に冷却する。100g（0.4モル）の微粉状フロログルシノ
ールトリアセテートを少量ずつ温度が決して15〜20℃を
超えないように導入しながら前記酸を注意深く冷却し続
ける。約２時間を要するこの添加中含窒素ガスが放散す
る。

次に透明で茶色がかつた赤色の溶液を3l容量のガラス
ビーカー内の1kgの氷上に注ぐ。黄色がかつた緑色の固
体（トリニトロフロログルシノールトリアセテート）が
沈殿する。次に50％KOH溶液（1.3kg、水650ml中650g（1
1.6モル）のKOHに相当）を冷却およびガラス棒で攪拌し
ながら、黄金色がかつた黄色から深い赤褐色に変色しそ
して強アルカリ性反応（pH＞10）が検出できるまで添加
する。中和過程の途上で、温度は約60℃に上がり、そし
て物質は含窒素ガスを放出しながら泡立つ。

約20℃の温度にあり、そしてかすかにアンモニア臭を
有する冷懸濁液をガラス吸引過器（G4）を通して過
する。液を捨て、そしてトリカリウムトリニトロフロ
ログルシネートと硝酸カリウムよりなる固体残留物を5l
容量の丸底フラスコ内の3lの熱水に溶解する。250g（1.
2モル）の塩化バリウム（BaCl₂・2H₂O）の水１中の溶
液を磁気攪拌器で激しく攪拌しながらその熱溶液に滴加
する。塩化バリウムの添加は５〜10分間にわたつて行
い、そして微結晶性黄色固体が沈殿する。懸濁液の攪拌
を更に10分間続け、次にその懸濁液を吸引過する。残
留物を2lの水に懸濁し、15分間攪拌し、そして再度吸引
過する。生成物をエタノールで洗浄しそして室温で0.
01Torrの高度真空下に乾燥する。一定重量となるまで乾
燥するのに約24時間を要する。バリウム塩の収量は100
〜125g（0.11〜0.13モル）である。

100g（0.11モル）のトリ−バリウム−ビス−（トリニ
トロフロログルシネート）を、磁気攪拌器を備えた5l容
量の丸底フラスコ内の2.5lの水に懸濁する。340ml（0.3
4モル）の1M水性硫酸をその懸濁液に攪拌しながら添加
する。その混合物を少くとも更に６時間攪拌し続け、そ
して次にセライト（Celite）を通して過する。その残
留物を洗浄することによりわずかに収量向上を得ること
ができる。このために、去ずみの硫酸バリウムを前記
セライトと共にガラスビーカー内の500mlの水に懸濁
し、そして15分間攪拌する。固体を遠心分離して除去
し、上清溶液をセライトで被覆された吸引過器に通
す。残留物を再び水に懸濁し、そしてその過程を、遠心
分離後に得られる上清溶液が実質的に無色となるまで
（２〜３回）繰返す。

合一した液を30〜40℃の浴温で回転蒸発器を用いて
100mlまで蒸発させると黄色固体が沈殿する。その懸濁
液を１容量の洋ナシ形フラスコに移しそして水浴で98
℃に加熱する。その懸濁液が完全に溶解する丁度その時
まで水を少量ずつ添加する。その熱溶液を熱風で予熱し
た吸引過器を通しそして４℃まで徐冷する。大型の黄
色針状晶として晶析するトリニトロフロログルシノール
水和物を吸引過により母液から分離しそして室温で水
ジエツト真空下に乾燥する。

収量:60g（0.21モル）のトリニトロフロログルシノール母液から付加的な生成物を得ることもできるが、この
付加的生成物の後処理は比較的大量を扱う場合に価値が
あるに過ぎない。10M KOH溶液を反応が強アルカリ性（p
H＞13）となるまでその溶液に攪拌しながら添加する。
固体の黄金色を帯びた黄色のトリカリウムトリニトロフ
ロログルシネートが沈殿する。その懸濁液を12時間４℃
に放置し次いで過する。その固体物質を熱水（＜80
℃）に溶解し、そして沈殿が完了するまで塩化バリウム
溶液を添加する。得られるトリ−バリウム−ビス−（ト
リニトロフロログルシネート）を前述の如く水性硫酸と
反応させる。トリニトロフロログルシノールが純粋な形
で得られる。

約4.4g（18ミリモル）の用時調製二酸化白金水和物を
プラスチツク攪拌器を備えた2l容量のガラスオートクレ
ーブ内の255mlの1M水性硫酸に導入する。予備水素添加
は、激しく攪拌しながら10バールの水素圧下に行う。こ
の還元には数分を要し、そしてその完了は白金黒の凝固
により示される。

次にそのオートクレーブを開放しそして47g（168ミリ
モル）の固体トリニトロフロログルシノールを添加す
る。その懸濁液を冷却および激しく攪拌しながら10バー
ルの水素圧下に水素添加する。第１段階（ニトロ基の還
元）は比較的迅速にそして相当量の熱を放出しながら進
行する。第２段階（芳香族化合物の水素添加）では冷却
はもはや要しない。第１段階の終点は黄色の消失でわか
る。

還元に要する時間は大方攪拌の強度に依存する。1200
回転／分の速度で運転される機械駆動式攪拌器を用いて
得られるものである。しばらくすると白色固体物質が沈
殿する。反応を10日後に止め、そしてその懸濁液を5l容
量の丸底フラスコに移す。その懸濁液を3.5lの容量とな
るまで水で希釈しそして白色固体が完全に溶解するまで
攪拌する。G4吸引過器を通しての過により触媒を分
離しそして実質的に無色の液を回転蒸発器を用いて50
0mlまで蒸発、濃縮させる。その懸濁液に1M硫酸をpHが
約２に調節されるまで添加する。1.2lのメタノールを添
加しそしてその懸濁液を４℃に少くとも12時間放置した
後それを吸引過する。生成物を次の如く６回再結晶す
る：それを最少量（約1.6l）の水（25℃）に溶解し、G4
吸引過器を通して過し、そして750mlのメタノール
をその溶液に攪拌しながら徐々に添加する。その懸濁液
を４℃に一夜放置しそして吸引過により固体を母液か
ら分離する。生成物をまず80℃の乾燥庫で、次いで80℃
で0.01Torrの真空下に一定重量となるまで乾燥する。

収量は27g（84ミリモル）であるが、これはその過程
で仕込まれたトリニトロフロログルシノールの50％に相
当する。

前述の必要とされる水和された二酸化白金は、例え
ば、各反応の前に、アンモニウムヘキサクロロプラチネ
ート（IV）からOrganic Syntheses（Adams（1964））の
改変法により次のとおり製造してもよい： 100gの硝酸ナトリウムと8gのアンモニウムヘキサクロ
ロプラチネートの混合物をパイレツクス（Pyrex）ガラ
スの250ml容量のビーカーに秤取する（Organic Synthes
es（1964）に記載されている硝酸カリウムを用いると反
応中にガラスビーカーにひびが入る）。その混合物を砂
浴内の開放るつぼ中で加熱する。温度は検定されたChro
mel-Alumel-Thermoelectric要素（Handbook 1974）を用
いて調節してもよい。混合物は褐色となりそしてガスを
激しく発生させながら溶融する。泡立ちおよび噴霧はガ
ラス棒で攪拌することにより防ぐことができる。最終的
に得られる高流動性の溶融物を500〜540℃（19.8〜21.5
mV,Ref＝20℃）に30分間加熱する。引き続き冷却すると
液体が固化する。少くとも150mlの水を冷内容物に添加
しそれを次に、すべての硝酸ナトリウムが溶解するまで
攪拌する。暗褐色固体物質を、G4吸引過器を通して
過することにより硝酸塩溶液から分離し、そして乾燥ま
たは特徴付けを行うことなく用いる。

白金触媒を水素と接触させる前および接触させた後に
窒素による洗浄を数回行わねばならない。

反応混合物を（ステンレス）スチール製の装置の一部
と接触させてはならない。何故ならば、反応中に腐蝕に
より溶解した鉄が更に得られた目的生成物と共に錯体を
形成するからである。かかる金属錯体を後で分離するこ
とは困難となろう。

実施例２全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアンモニオ）−
シクロヘキサントリオール−トリクロライド二水和物約2.2g（9.0ミリモル）の用時調製二酸化白金水和物
を200mlの水に懸濁する。その懸濁液を2l容量のガラス
オートクレーブ内で激しく攪拌しながら（1200回転／
分）10バール圧の下に室温で15分間予備水素添加する。

次にそのオートクレーブを開放し、そして15g（46.3
ミリモル）の全−シス−トリアミニオ−シクロヘキサン
トリオールサルフエートと40g（533ミリモル）の40％水
性ホルムアルデヒド溶液を添加する。次に水素添加を室
温で10バール下に24時間続ける。次にオートクレーブを
再び開放しそしてその溶液のpHを試験する。反応液が明
確に酸性（pH＞４）である場合には、水素添加を更に24
時間続けなければならない。明確には酸性でないとき
は、反応混合物を2l容量のガラスビーカーに移し、そし
て触媒をG4吸引過器により分離除去する。その液を
回転蒸発器で蒸発乾涸させ、100mlの水に溶解しそして
イオン交換カラムDowex 1、Cl^-型にかける（カラム寸
法：長さ30cm、直径3cm、イオン交換樹脂:Dowex 1、×
４。50/100メツシユ、クロライド型；活性化および再
生:2lの2M HClで溶出し、次いで溶出液が中性反応を呈
するまで水で溶出する）。液にクロライドが含まれな
くなるまで溶出を続け、そして液を希塩化バリウム溶
液を用いてサルフエートについて試験する。硫酸バリウ
ムの沈殿が認められたら再生されたカラムでイオン交換
を繰返さなければならない。次にその溶液を回転蒸発器
で蒸発乾涸させ、そして無色残留物を最少量の沸騰メタ
ノール（約300ml）から再結晶する。母液からはそれを
蒸発乾涸させそして残留物を沸騰メタノールから再結晶
することにより付加的な量の生成物が得られる。両画分
をエーテル洗浄しそして0.01Torrおよび室温で12時間乾
燥させる。収量:12g（29.5ミリモル）＝63.7％。

実施例３全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアミノ）−2,4,6
−シクロヘキサントリオール 100mlの水に溶解した12g（29.5ミリモル）のトリス−
（ジメチルアンモニオ）−シクロヘキサントリオール−
トリ−クロライド二水和物をイオン交換カラムDowex
1、OH型にかける（カラム寸法：長さ30cm、直径3cm;イ
オン交換樹脂:Dowex 1、×４、50/100メツシユ；活性化
および再生:2lの2M塩酸で溶出し、溶出液が中性反応を
呈するまで水洗する;2lの0.2M NaOH溶液で溶出する（CO
₂を含有しない水を用いる）（溶出液は最終的にアルカ
リ性を呈さなければならない）；溶出液が中性反応を呈
するまでCO₂不含の水で溶出する）。溶出液が中性反応
を呈するまで水による溶出を続ける。回転蒸発器で蒸発
させることにより濃縮した後、白色固体が得られる（全
−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアミノ）−シクロ
ヘキサン−トリオール−水和物C₁₂H₂₇N₃O₃・H₂O）。こ
の固体を30分間還流下に500mlのヘキサン中で煮沸させ
る。次に200mlの溶媒を留去し（水−ヘキサンの共沸混
合物）、そしてその熱溶液を紙を通して過する。次
に更なる150mlを留去する。

液を４℃で24時間放置する。無色固体が晶折し、そ
してこの固体を150mlの沸騰ヘキサンから再び再結晶す
る。その生成物を吸引過しそして0.01Torrおよび室温
で一定重量となるまで乾燥する。

7g（26.8ミリモル）の無水トリス−（ジメチルアミ
ノ）シクロヘキサントリオールが得られる。

上記実施例で得られた生成物の物理的パラメータフロロ
グルシノールトリアセテート（９）融点:106℃ 分析：C₁₂H₁₂O₆ C H 計算値 57.14％ 4.80％実測値 57.07％ 4.79％ ¹ H‐NMR（90 MHz,CDCl₃）： 6.84 ppm（s,3H）、2.23ppm（s,9H）¹³ C‐NMR（62.9MHz,CDCl₃．デカツプリングされた幅広
帯）： 168.4ppm、151.1ppm、112.7ppm、20.8ppm。

トリニトロフロログルシノール（４）融点:167℃（分解、Defusco（1982）参照）。

全−シス−1,3,5−トリアンモニオ−2,4,6−シクロヘキ
サントリオールサルフエート（10a）分析：C₆H₁₅N₃O₃1.5H₂SO₄ ＣＨＮＳ計算値 22.22 5.59 12.96 14.83 実測値 22.22 5.69 12.80 14.91 ¹ H‐NMR（90MHz,D₂O）： 4.8ppm（s,HDO）、4.5ppm（m,3H）、3.8ppm（m,3
H）。¹³ C‐NMR（62.9MHz,C₂O，デカツプリングされた幅広
帯）： 65.6ppm、50.5ppm。

実施例４全−シス−1,3,5−トリアンモニオ−2,4,6−シクロヘキ
サントリオールトリクロライド（10b）サルフエート（10a）の水性飽和溶液を陰イオン交換
樹脂（Dowex 1、Cl型）でのクロマトグラフイにかけ
た。その溶液を回転蒸発器で蒸発乾涸しそして最少量の
水に溶解した。塩化水素を導入すると目的とするクロラ
イド（10b）が晶析した。収量は実質的に定量的であつ
た。¹ H‐NMR（90MHz,D₂O）：（10a）と同じ。

実施例５全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサン
トリオール（１）（ａ） 303mg（0.93ミリモル）のサルフエート（10a）
の水性飽和溶液を陰イオン交換カラム（Dowex 1、OH
型）に導入した。その溶液を、溶出液が中性反応を呈す
るまで水で溶出した。回転蒸発器で蒸発することにより
濃縮して得られる無色固体を50mlの沸騰エタノールから
再結晶した。70mg（0.36ミリモル、38％）のアミンが得
られた。

（ｂ） 5.93g（18.3ミリモル）のサルフエート（10a）
を１の水に溶解した。281mlの9.76×10^-2Ｍ水酸化バ
リウム溶液を添加し、そしてその混合物を12時間放置
し、次いでセライトを通して過した。無色溶液を回転
蒸発器で蒸発乾涸した。無色固体が得られた。これら２
種類の生成物は通常の特徴付け方法により区別すること
ができなかつた。

融点：約150℃から変色、200〜210℃で炭化（Lichtenth
aler（1966）:203〜204℃）。¹ H‐NMR（90mHz,D₂O）： 4.8ppm（s,HDO）、3.83ppm（m,3H）、2.80ppm（m,3
H）。¹³ C‐NMR（62.9MHz,D₂O，デカツプリングした幅広
帯）： 73.7ppm、51.7ppm。

実施例６全−シス−1,3,5−トリアンモニオ−2,4,6−シクロヘキ
サントリオールトリホルメート（10c） 6.75g（20.8ミリモル）のサルフエート（10a）を１
の水に溶解しそして陰イオン交換樹脂（Dowex 1、ホル
メート型）でのクロマトグラフイにかけた。

溶出液を回転蒸発器で蒸発させて得られる油状物（突
沸および沸騰遅延の傾向あり）とし、それを少量の水に
とつた。次に濁りが現れるまでアセトンを添加した。無
色の結晶化物が４℃で得られた。

収量:4.63g（14.7ミリモル、71％）。

分析：C₉H₂₁N₃O₉ C H N 計算値 34.29％ 6.71％ 13.33％実測値 34.00％ 6.84％ 13.00％上記実施例で製造された生成物の物理的パラメータ：全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアンモニオ）−
2,4,6−シクロヘキサントリオールトリクロライド二水
和物（12a）分析：C₁₂H₂₇N₃O₃・3HCl・2H₂O C H N Cl 計算値 35.43％ 8.42％ 10.33％ 26.15％実測値 35.28％ 8.04％ 10.23％ 26.40％ ¹ H‐NMR（90MHz,D₂O）： 5.0ppm（m,3H）、4.8ppm（s,HDO）、3.6ppm（m,3
H）、3.2ppm（s,18H）。¹³ C‐NMR（62.9MHz,D₂O，デカツプリングした幅広
帯）： 64.6ppm、61.8ppm、42.4ppm。

全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアミノ）−2,4,6
−シクロヘキサントリオール（11）融点:118〜119℃ 分析：C₁₂H₂₂N₃O₃ C H N 計算値 55.15％ 10.41％ 16.08％実測値 55.08％ 10.34％ 15.96％ ¹ H‐NMR（90MHz,CDCl₃）： 4.35ppm（m,3H）、3.8ppm（m,3H）、2.47ppm（s,18
H）、1.73ppm（m,3H）。

D₂Oと共に振盪すると次の信号変化が生じた： 4.7ppm（ｓ）新,4.35ppm（m,3H）、3.5〜4.0ppmの範
囲には信号なし。¹ H‐NMR（90MHz,D₂O）： 4.80ppm（s,HDO）、4.63ppm（m,3H）、2.45ppm（s,18
H）、2.05ppm（m,3H）。¹³ C‐NMR（62.9MHz,D₂O，デカツプリングされた幅広
帯）： 66.6ppm、66.3ppm、42.3ppm。

実施例７全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアンモニオ）−
2,4,6−シクロヘキサントリオールサルフエート（12b）アミン（11）を希硫酸と化学量論的に反応させること
によりサルフエート（12b）が得られた。クロライド（1
2a）とは対照的にそれは沸騰メタノールに実質的に不溶
である。¹ H‐NMR（90MHz,D₂O）：（12a）に同じ。

実施例８ホルムアルデヒドと蟻酸とによる全−シス−1,3,5−ト
リアンモニオ−2,4,6−シクロヘキサントリオールトリ
ホルメートのメチル化全−シス−1,3,5−トリス−（ジメチルアンモニオ）−
2,4,6−シクロヘキサントリオールトリクロライド二水
和物（12a） 13g（38ミリモル）のホルメート（10c）、25g（約0.5
モル）の蟻酸（98〜100％）および25g（0.33モル）の水
性40％ホルムアルデヒド溶液を70mlの水に溶解した。そ
の溶液を18時間還流下に120℃に加熱した。開始５時間
後に更に10g（0.13モル）のホルムアルデヒド溶液を添
加した。次に透明溶液を回転蒸発器で蒸発することによ
り濃縮し、そして残留物を200mlのエタノールにとつ
た。次に無水塩化水素を１時間導入し、そして白色固体
を晶析させた。反応混合物を４℃で一夜放置しそして吸
引過した。晶析物をアルコールおよびエーテルで洗浄
し、そして高度の真空下に乾燥した。

収量:4.5g（11ミリモル、29％）（12a）。

この生成物の機器分析特徴は実施例６に記載の製造の
場合のそれらと一致した。

実施例９ 1,3,5−トリス−（ジメチルアミノ）−2,4,6−シクロヘ
キサトリオール（11）の四級化沃化メチルによる四級化四級化は、メタノール、アセトニトリルおよびニトロ
メタン中室温でまたは還流下に行つた。トリ四級化合物
は再結晶により純粋な形で得られた。

モノ四級化合物（17）の¹H‐NMRスペクトル：（90MHz,D
₂O）： 5.0ppm（m,2H）、4.8ppm（s,HDO）、4.7ppm（m,H）、
3.5ppm（s,9H）、3.4ppm（t,1H）、2.5ppm（s,12H）、
2.2ppm（m,2H）。

ジ四級化合物（18）の¹H‐NMRスペクトル：（90MHz,D
₂O）： 5.45ppm（m,1H）、5.1ppm（m,2H）、4.8ppm（s,HD
O）、3.55ppm（s,18H）、3.45ppm（m,2H）、2.6ppm（s,
6H）、2.35ppm（m,1H）。

実施例10 全−シス−1,3,5−トリス−（トリメチルアンモニオ）
−2,4,6−シクロヘキサントリオールトリヨーダイド（1
9a）（ａ） 200mg（0.77ミリモル）の無水トリアミン（1
1）を2mlのニトロメタンに溶解し、そして500mg（3.5ミ
リモル）の沃化メチルを次に添加した。白色固体が晶析
した。反応混合物を室温で24時間攪拌し続け、次いで回
転蒸発器で蒸発乾涸した。高度の真空下に乾燥後、生成
物は純粋な（19a）であることがみとめられた。

（ｂ） 10g（18ミリモル）のジ四級物（18）を80mlの
メタノールおよび20mlの水に懸濁した。10g（70ミリモ
ル）の沃化メチルを添加しそしてその反応混合物を還流
下に24時間煮沸した。次にそれを回転蒸発器で蒸発乾涸
しそして次のとおり再結晶させた：固体を40mlの水に懸
濁させた。次に0.1M NaOH溶液をpHが約８〜９となるま
で添加した。その反応混合物をそれが完全に溶解するま
で加熱し、そして100mlのメタノールを添加した。０℃
で無色結晶を得た。この化合物はまた、沸騰水から再結
晶することもできる。

分析：C₁₅H₃₆I₃N₃O₃・0.5H₂O C H N 計算値 25.88％ 5.36％ 6.04％実測値 25.63％ 5.10％ 6.03％ ¹ H‐NMR（90MHz,D₂O）： 5.6ppm（m,3H）、4.8ppm（s,HDO）、3.7ppm（m,3
H）、3.6ppm（s,27H）。

実施例11 全−シス−1,3,5−トリス−（アンモニオメタンホスホ
ン酸）−2,4,6−シクロヘキサントリオールトリクロラ
イド 0.468ml（３ミリモル）のクロロメタンホスホン酸ジ
エチルエステルを、177mg（１ミリモル）の全−シス−
1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサントリオール
の水25ml中の溶液に添加し、そして反応混合物を暗所で
６日間窒素下に還流煮沸した。全−シス−1,3,5−トリ
ス（アンモニオメタンホスホン酸ジエチルエステル）−
2,4,6−シクロヘキサントリオールトリクロライドが約8
0％の収率で得られた。¹ H‐NMR（250MHz,D₂O,pD4）： 1.17ppm（ｔ）、3.19ppm（ｍ）、3.41ppm（ｄ）、3.8
8ppm（ｍ）、4.45ppm（ｍ）。³¹ P‐NMR（100MHz,D₂O,pD4）： 15.5ppm¹³ C‐NMR（02.9MHz,D₂O,pD4）： 15.9ppm、34.6ppm、50.4ppm、62.0ppm、65.2ppm。

濃HCl中で数時間還流沸騰させることにより全−シス
−トリス−（アンモニオメタンホスホン酸）−2,4,6−
シクロヘキサントリオールトリクロライドが得られる。

pK−値（近似値）:5.2、6.0、6.5、7.0、8.0、9.5 鉄に対する反応： pH7.5において、この配位子は鉄（III）を溶解状態に
保つ（１配位子あたり最大2Fe（III））。

Fe（III）：配位子＝0.9:1を含む溶液は２〜12のpH域で
透明である。錯体はpH3〜４では比較的溶解しにくい。

実施例12 全−シス−1,3,5−トリス−（２′−アンモニオプロピ
オン酸）−2,4,6−シクロヘキサントリオールトリクロ
ライド 3mlの1Mアクリロニトリル溶液（３ミリモル）を、0.1
77g（１ミリモル）の全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,
4,6−シクロヘキサントリオールの水40ml中の溶液に添
加し、次いでそれを暗所でN₂下に１週間放置した。回転
蒸発器で蒸発させることにより濃縮すると中間生成物で
ある全−シス−1,3,5−トリス−（２′−アミノプロピ
オニトリル）−2,4,6−シクロヘキサントリオールが得
られた。¹ H‐NMR（90MHz,D₂O,pD2）： 4.54ppm（m,3H）、3.60ppm（m,3H）、3.49ppm（t,6
H）、2.98ppm（t,6H）。¹³ C‐NMR（62.9MHz,D₂O,pD3）： 14.9ppm、40.6ppm、57.0ppm、63.2ppm、117.4ppm。

pK−値（近似値）:3.0、4.5、6.3。

そのニトリルを濃HCl中で３時間還流下に沸騰させる
ことにより加水分解した。回転蒸発器で蒸発させること
により濃縮すると全−シス−1,3,5−トリス−（２′−
アンモニオプロピオン酸）−2,4,6−シクロヘキサント
リオールトリクロライドが得られた。¹³ C‐NMR（62.9MHz,D₂O,pD4）： 32.1ppm、42.3ppm、56.4ppm、63.1ppm、178.2ppm。

pK−値（近似値）:6.2、8.2、9.7。

鉄（III）に対する反応： pH7.5では配位子１分子は最高2Fe（III）を溶解状態
に保つ。Fe（III）：配位子＝1:1を含む溶液は全pH域に
わたり透明である。pH3〜６の範囲では錯体は比較的難
溶性である。

実施例13 全−シス−1,3,5−トリス−（アンモニオ酢酸）−2,4,6
−シクロヘキサントリオールトリクロライド 0.0975gの全−シス−1,3,5−トリアンモニオ−2,4,6
−シクロヘキサントリオールサルフエート（0.3ミリモ
ル）を60mlの水に溶解し、そして4.5mlの0.2M KOH（0.9
ミリモル）で中和した。0.0514gの用時調製グリコール
酸ニトリル（0.903ミリモル）を添加し、そしてその透
明な溶液を暗所で窒素下に６日間放置した。淡黄色溶液
を回転蒸発器で蒸発乾涸した。¹³ C‐NMR（62.9MHz,D₂O）： 33.8ppm、57.7ppm、68.9ppm、119ppm（幅広）。

pK−値（近似値）:6.5、次に低いのが約３。

生成物を20mlの濃HCl中で還流下に一夜沸騰させた。
蒸発により生成物を濃縮させた後、それを一定重量とな
るまで乾燥させた。

pK−値（近似値）:3より小さい３つの値、5.7、7.8、8.
9 鉄（III）に対する反応： 1:1の鉄：配位子比を有する溶液は２〜約11のpH値にお
いて透明のままである。それより高いpH値では水酸化鉄
が沈殿する。

実施例14 全−シス−1,3,5−（Ｎ−メチルアンモニオ酢酸）−2,
4,6−シクロヘキサントリオールトリクロライド 0.5ミリモルの全−シス−1,3,5−トリス−（アミノ酢
酸ニトリル）−2,4,6−シクロヘキサントリオール（実
施例13よりの中間生成物）を20mlのメタノールに溶解し
た。282mgの沃化メチル（２ミリモル）、２ミリモルのK
HCO₃および２ミリモルのK₂CO₃を添加した。その混合物
を一夜還流下に沸騰させた。蒸発乾涸しそしてHNO₃でpH
1の酸性となした後、AgNO₃で滴定したところ、全−シス
−1,3,5−トリ−（Ｎ−メチルアンモニオアセトニトリ
ル）−2,4,6−シクロヘキサントリオールトリヨーダイ
ドに対する理論値の80％というヨーダイド含量が示され
た。このことは、メチル化が完全でなかつたことを示し
ている。そのニトリルを次に20mlの濃HCl中で還流下に
沸騰させることにより酸に加水分解した。

β−FeO（OH）に対する反応；この化合物はこのさびを
1:1の割合で溶解する。

実施例15 全−シス−1,3,5−（Ｎ−ブチルアンモニオ酢酸）−2,
4,6−シクロヘキサントリオールトリクロライド沃化メチルに代えて0.27gの臭化ｎ−ブチルを用いる
ほかは実施例14と同様にして製造する。AgNO₃による滴
定は理論値に近い値を与えた。

β−FeO（OH）に対する反応；実施例13および14と同
じ。

実施例16 全−シス−1,3,5−トリス−（スクシノイルアミノ）−
2,4,6−シクロヘキサントリオールの合成 10g（0.057モル）の全−シス−トリアミノ−シクロヘ
キサントリオールを100mlの水に溶解する。18.7g（0.18
7モル）のコハク酸無水物を最少量の水に溶解しそして
徐々に添加する。その反応混合物を30分間攪拌し次いで
蒸発により約20mlまで濃縮する。pHは約6.0である。300
mlのDMSOを添加し、そして残留量の水を真空蒸発させ
る。すべての水が除かれたらDMSOは沈殿中に残される。
この沈殿を別しそして物質がDMSOを含まなくなるまで
乾燥する（高度の真空下に約16時間）。

収量第１画分:7.3g（0.015）の生成物 28％母液を蒸発、過することにより更なる量の生成物
を得ることもできる。

融点：＞300℃ 溶解度：水、水/MeOH、水/EtOHに易溶シクロヘキサンに
難溶 UV:212nmに極大 IR:CONH:1650、1555 実施例17 全−シス−1,3,5−トリス−（オクタノイルアミノ）−
シクロヘキサントリオール 6g（0.018モル）の全−シス−トリアミノ−シクロヘ
キサントリオールをガラスビーカー内の最少量の水に溶
解する。20ml（0.123モル）のカプリル酸クロライドを
添加しその混合物を攪拌する。好収量を得るには1:2.3
の過剰が必要である。次に10N−水酸化ナトリウム溶液
を、白色沈殿が形成されるまで（一部はNaCl、一部は生
成物）激しく攪拌しながら添加する。塩化ナトリウムは
水を添加することにより溶解されるが、生成物は沈殿と
して残る。生成物は水に不溶である。沈殿を別しそし
て再び水洗する。更に精製するために、生成物をMeOHに
溶解しそして再び水から沈殿させる。

収量：生成物6.0g。0.011モル 60％に相当する。

融点：＞300℃ 溶解度:EtOH、CHCl₃、ツイーン（Tween）およびMeOHに
易溶。

H₂Oに不溶 UV:212nmに極大 IR:CONH:1630および1530。

薬理作用全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサ
ントリオール（10）、全−シス−1,3,5−トリス−（ジ
メチルアミノ）−2,4,6−シクロヘキサントリオール塩
酸塩（12a）、全−シス−1,3,5−トリス−（トリメチル
アンモニオ）−2,4,6−シクロヘキサンチオール（19c）
および全−シス−1,3,5−トリス−（スクシノイルアミ
ノ）−2,4,6−シクロヘキサントリオールは、白マウス
に対する見当付け（orientating）LD₅₀−毒性試験にお
いて、158、440、235および＞1000を静脈内注射後に次
の値（mg/kg体重単位）を有することが認められる。過
剰に高い鉄レベルを有するラツトからの、静脈内投与後
の尿および糞への排泄による鉄分の除去をデスフエラル
（Desferal）について得られた数値と比較したものを次
の表に示されている。排泄速度は適用後72時間にわたつ
て測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/66 Ａ６１Ｋ 31/66 31/675 31/675 Ｃ０７Ｃ 233/41 Ｃ０７Ｃ 233/41 Ｃ０７Ｄ 213/46 Ｃ０７Ｄ 213/46 233/64 １０５ 233/64 １０５Ｃ０７Ｆ 9/38 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/38 Ｃ 9/40 9450−4Ｈ 9/40 Ｃ (72)発明者イージドール・エルニスイス国ツエー・ハー−8092チユーリヒ．ウニヴエアジテーツシユトラーセ６．アイトゲネシシエ・テヒニシエ・ホホシユーレ・チユーリヒ−エーテーハー −ツエントルム内 (72)発明者ハンス・カスパル・ヘーゲチユヴアイラースイス国ツエー・ハー−8092チユーリヒ．ウニヴエアジテーツシユトラーセ６．アイトゲネシシエ・テヒニシエ・ホホシユーレ・チユーリヒ−エーテーハー −ツエントルム内

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式｛式中、記号R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は同一かまた
は異なり、そして水素原子、アルキル基または−CO−ア
ルキル基〔そのアルキルおよび−CO−アルキル基におけ
るアルキルは１〜18個の炭素原子を有し、またそのアル
キルおよび−CO−アルキル基は相互に独立的に、１個ま
たはそれ以上の同一のまたは異なる金属イオンと配位し
うる官能基であって、OH、COOHまたはその塩、CONH₂、C
ON（OH）Ｒ（式中Ｒは１〜６、特に１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす）、OPO₃H₂またはその塩、
PO₃H₂またはその塩、SR（式中Ｒは前述の意味を有す
る）、または前述の酸のエステル、CN、またはそれらの塩からなる群から選択される基を含んで
もよい〕を表わし、そして基R₁〜R₆のうちの少なくとも
１つは前述の未置換または置換アルキル基である｝に相当する全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−トリ
ヒドロキシシクロヘキサン誘導体、およびそれらの薬学
的に通常用いられる無機または有機酸との塩、およびそ
れらの薬学的に適切な陰イオンを伴う一般式II、IIaま
たはIIb （式中、R₁〜R₆およびR₇、R₈およびR₉は相互に独立的
に、前記定義に係る未置換または置換アルキル基または
−CO−アルキル基を表わす）に相当する四級アンモニウム塩。
【請求項２】アルキルが１〜12個の炭素原子を有する特
許請求の範囲第１項記載の誘導体。
【請求項３】アルキルが１〜６個の炭素原子を有する特
許請求の範囲第１項記載の誘導体。
【請求項４】アルキルが１〜４個の炭素原子を有し、そ
して好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルおよび／またはtert−ブチルである
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
【請求項５】すべての記号R₁〜R₉のうち各窒素原子上の
せいぜい１個の記号が第２級または第３級アルキル置換
または−CO−アルキル基を表わす特許請求の範囲第１〜
４項のいずれかに記載の誘導体。
【請求項６】１個の窒素原子上またはいくつかの窒素原
子の各々の上の１個の記号が第２級または第３級アルキ
ル置換分または−CO−アルキル基を表わし、そしてその
他の記号が特許請求の範囲第１項に定義したものと同じ
意味を有する特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
【請求項７】その他の記号が水素またはCH₃を表わす特
許請求の範囲第６項記載の誘導体。
【請求項８】すべての基R₁〜R₆またはR₁〜R₉が同一であ
りそして第１級炭素原子を通して結合したアルキル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
【請求項９】すべての基R₁〜R₆またはR₁〜R₉がメチル基
である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
【請求項１０】アルキル基またはCO−アルキル基が１個
またはそれ以上の鉄（III）に配位できる官能基を含む
特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の誘導体。
【請求項１１】アルキル基またはCO−アルキル基上の官
能基がCOOHもしくはその塩、PO₃H₂もしくはその塩また
はCNである特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載
の誘導体。
【請求項１２】記号R₁〜R₉のうちの１つ、いくつかまた
はすべてが相互に独立的に以下の意味、すなわちａ） −Ｈｂ） −アルキル（１〜12個の炭素原子を有する）また
は−CO−アルキル（アルキル部分に１〜12個の炭素原子
を有する）ｃ） −(CH₂)_nOH ｄ） −(CH₂)_nCO₂ ^- ｅ） −(CH₂)_nCONH₂ ｆ） −(CH₂)_nCON(OH)R Ｒ＝１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルｇ） −(CH₂)_nOPO₃ ^2- ｈ） −(CH₂)_nPO₃ ^2- ｉ） −(CH₂)_nSR Ｒ＝１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル（式中ｎは１、２または３の値を有する）およびそれら
の塩を有する特許請求の範囲第１〜11項のいずれかに記
載の誘導体。
【請求項１３】記号R₁〜R₉のうちの１つ、いくつかまた
はすべてが相互に独立的に以下の意味、すなわちａ） −CO-(CH₂)_nOH ｂ） −CO-(CH₂)_nCO₂ ^- ｃ） −CO-(CH₂)_nCONH₂ ｄ） −CO-(CH₂)_nCON(OH)R Ｒ＝１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルｅ） −CO-(CH₂)_nOPO₃ ^2- ｆ） −CO-(CH₂)_nPO₃ ^2- ｇ） −CO-(CH₂)_nSR Ｒ＝１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル（式中ｎは１、２または３である）およびそれらの塩を
有する特許請求の範囲第１〜11項のいずれかに記載の誘
導体。
【請求項１４】一般式｛式中、記号R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は同一かまた
は異なり、そして水素原子、アルキル基または−CO−ア
ルキル基〔そのアルキルおよび−CO−アルキル基におけ
るアルキルは１〜18個の炭素原子を有し、またそのアル
キルおよび−CO−アルキル基は相互に独立的に、１個ま
たはそれ以上の同一のまたは異なる金属イオンと配位し
うる官能基であって、OH、COOHまたはその塩、CONH₂、C
ON（OH）Ｒ（式中Ｒは１〜６、特に１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす）、OPO₃H₂またはその塩、
PO₃H₂またはその塩、SR（式中Ｒは前述の意味を有す
る）、または前述の酸のエステル、CN、またはそれらの塩からなる群から選択される基を含んで
もよい〕を表わし、そして基R₁〜R₆のうちの少なくとも
１つは前述の未置換または置換アルキル基である｝に相当する全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−トリ
ヒドロキシシクロヘキサン誘導体、およびそれらの薬学
的に通常用いられる無機または有機酸との塩、およびそ
れらの薬学的に適切な陰イオンを伴う一般式II、IIaま
たはIIb （式中、R₁〜R₆およびR₇、R₈およびR₉は相互に独立的
に、前記定義に係る未置換または置換アルキル基または
−CO−アルキル基を表わす）に相当する四級アンモニウム塩を通常の助剤担体と共に
含有する、動物体および人体における過度に高い鉄レベ
ルの治療に用いるための医薬。
【請求項１５】ａ）トリニトロフロログルシノールま
たはそのモノアルカリ金属塩を接触水素添加し、ｂ）遊離アミンまたはその塩として得られる生成物を
所望によりアルキル化またはアシル化し、そしてｃ）得られた生成物、特にアルキル化生成物を所望に
より相当するモノ−、ジ−またはトリ四級化合物にアル
キル化することを特徴とする、一般式｛式中、記号R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は同一かまた
は異なり、そして水素原子、アルキル基または−CO−ア
ルキル基〔そのアルキルおよび−CO−アルキル基におけ
るアルキルは１〜18個の炭素原子を有し、またそのアル
キルおよび−CO−アルキル基は相互に独立的に、１個ま
たはそれ以上の同一のまたは異なる金属イオンと配位し
うる官能基であって、OH、COOHまたはその塩、CONH₂、C
ON（OH）Ｒ（式中Ｒは１〜６、特に１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす）、OPO₃H₂またはその塩、
PO₃H₂またはその塩、SR（式中Ｒは前述の意味を有す
る）、または前述の酸のエステル、CN、またはそれらの塩からなる群から選択される基を含んで
もよい〕を表わし、そして基R₁〜R₆のうちの少なくとも
１つは前述の未置換または置換アルキル基である｝に相当する全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−トリ
ヒドロキシシクロヘキサン誘導体、およびそれらの薬学
的に通常用いられる無機または有機酸との塩、およびそ
れらの薬学的に適切な陰イオンを伴う一般式II、IIaま
たはIIb （式中、R₁〜R₆およびR₇、R₈およびR₉は相互に独立的
に、前記定義に係る未置換または置換アルキル基または
−CO−アルキル基を表わす）に相当する四級アンモニウム塩の製造方法。
【請求項１６】トリニトロフロログルシノールの接触水
素添加ａ）を白金の存在下に水素を用いて行う特許請求
の範囲第15項記載の方法。
【請求項１７】アルキル化ｂ）をハロゲン化アルキル、
またはオレフィンまたはアルコールを用いて付加または
縮合反応により行う特許請求の範囲第15または16項記載
の方法。
【請求項１８】接触水素化を乱流を生じる激しい動きを
伴って行う特許請求の範囲第15〜17項のいずれかに記載
の方法。
【請求項１９】工程ｂ）のアルキル化をアルデヒドまた
はケトンを用いて還元的に行う特許請求の範囲第15また
は16項に記載の方法。
【請求項２０】還元アルキル化を蟻酸を用いるかまたは
水性溶液中でH₂/Ptを用いて行う特許請求の範囲第19項
記載の方法。
【請求項２１】工程ｃ）のアルキル化をハロゲン化アル
キル、特に沃化メチルを用いて行う特許請求の範囲第15
〜20項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】ａ）フロログルシノールを無水酢酸と
反応させ、そしてｂ）得られたトリアセテートを発煙硝酸でニトロ化す
ることにより得られたトリニトロフロログルシノールを用
いる特許請求の範囲第15〜21項のいずれかに記載の方
法。